Автореферат и диссертация по медицине (14.01.20) на тему:Прогнозирование ранних исходов интенсивной терапии у новорожденных детей в критическом состоянии

На правах рукописи

ПАРШИН Евгений Владимирович

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАННИХ ИСХОДОВ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ В КРИТИЧЕСКОМ СОСТОЯНИИ

14.01. 20 - Анестезиология и реаниматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

- ?СЕН 2015

Санкт-Петербург 2015

005561954

Работа выполнена на кафедре анестезиологии, реаниматологии и неотложной педиатрии факультета послевузовского и дополнительного профессионального образования государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Александрович Юрий Станиславович Официальные оппоненты:

Щеголев Алексей Валерианович, доктор медицинских наук, федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации (г. Санкт-Петербург), кафедра анестезиологии и реаниматологии, начальник.

Саввина Ирина Александровна, доктор медицинских наук, профессор, федеральное государственное бюджетное учреждение «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Санкт-Петербург), филиал «Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт имени профессора А. Л. Поленова», главный научный сотрудник, группа реанимации и интенсивной терапии 1 нейрохирургического отделения с палатами реанимации и интенсивной терапии, заведующий.

Шмаков Алексей Николаевич, доктор медицинских наук, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, лечебный факультет, кафедра анестезиологии и реаниматологии, профессор. Ведущая организация:

государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Москва).

Защита диссертации состоится «_»_2015 года в_:_часов на заседании совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 208.087.02 при государственном образовательном бюджетном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2 и на сайте: https://gpma.ru/.

С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России по адресу: 194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, д. 16.

Автореферат разослан__2015 года.

Ученый секретарь совета Д 208.087.02 доктор медицинских наук, профессор

Мазур Виктор Григорьевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Клинические последствия жизнеугрожающих состояний у новорожденных детей являются темой острых дискуссий реаниматологов, педиатров, нео-натологов и неврологов на протяжении многих десятилетий. В последнее время отмечается значительное повышение выживаемости недоношенных новорожденных детей с ЭНМТ и НМТ. Одновременно происходят ухудшение состояния здоровья беременных, снижение числа нормальных родов, а также существенный рост заболеваемости новорожденных детей. Возрастающие финансовые затраты на внедрение новейших диагностических и терапевтических медицинских технологий в неонатальной реаниматологии, а также значительная актуализация этических проблем определили прогнозирование исходов жизнеугрожающих состояний у новорожденных детей одним из основных направлений развития современной клинической медицины [Александрович Ю.С. и др., 1995; Бойко Г.В. 2004; Ковтун О.П. 2008; Александрович Ю.С. и др., 2012; Kilbride H.W. et al., 2004; Kuschel C.A. et al., 2004; Rattihalli R.R. et al., 2011].

Анализ литературы показал высокую активность исследований по вопросам математического моделирования исходов неонатального периода и, кроме того, приводит к следующим выводам:

• Наиболее развитые в прошлом столетии подходы к прогнозированию исходов критического состояния оказались малоэффективными для решения задач современной неонатальной реаниматологии [Smith S.D. et al., 1991; Glass K.G. et al., 2002].

• Возрастание потребности в медицинском прогнозировании чрезвычайно обострило методологические проблемы этого направления [Hermida R.C. et al., 1992].

• Проблемы принятия решений в современной неонатальной реаниматологии актуализировали разработку индивидуального прогнозирования, в котором ведущая роль принадлежит математическому моделированию [Glass K.G. et al., 2002; Gilbert W.M. et al., 2003; Profit J. et al., 2010; Van Calster B. et al., 2012].

Большинством авторов острая необходимость в разработке эффективных механизмов индивидуального предсказания ранних исходов критического состояния в неонатальной реаниматологии обсуждается с позиций целесообразности проведения интенсивной терапии при ряде патологических состояний новорожденных детей при неясном прогнозе и априорно высокой вероятности инвалидизации [Synnes А., 1997; Escobar G.J. et al., 2002; Meadow W. et al., 2002; Marshall G. et al., 2005; da Silva L.F. et al., 2006; Moratti S. et al., 2010]. Кроме того, возросшие требования к качеству жизни пациентов в постреанимационном периоде потребовали коренного изменения методологии прогнозного анализа [Wang R. et al., 2007; Perel P. et al., 2008; Roozenbeek B. et al., 2009]. Стала крайне актуальной проблема определения индивидуального прогноза, что необходимо, прежде всего, для планирования мероприятий интенсивной терапии [Holtkamp M. et al., 2005; Foglia E. et al., 2005; Curry L.A. et al., 2009; van der Lugt A. et al., 2010; Dong Yue et al., 2012] и оптимизации финансовых

затрат на лечение [Goodman D.C. et al., 2002; Seidel J. et al., 2006; Profit J. et al., 2010]. Велико значение индивидуального прогнозирования в решении вопроса целесообразности продолжения интенсивной терапии при тяжелом перинатальном поражении головного мозга [Goedhuis I.H. et al., 1995; Meadow W. et al., 2002; April C., Parker M., 2007]. Групповой прогноз выживания при критическом состоянии, определяемый на основе использования громоздких и трудно настраиваемых прогностических оценочных шкал, быстро теряющих свою эффективность при внедрении новых диагностических и терапевтических методик, стал менее востребованным в практической медицине [Nascimentoa L.F. et al., 2002; Prasanta D.K. et al., 2006; Kominiarek M.A. et al., 2011; Oygur N. et al., 2012; Lin C.Y. et al., 2013].

Индивидуальное прогнозирование различных аспектов критического состояния обозначило задачу формирования иерархии прогнозных приоритетов, базирующейся на принципах поэтапности и полиаспектности предсказаний [Клименко Н.Б., 2001; Драгун И.А. и др., 2007; Richardson D.K. et al., 2001; Profit J. et al., 2013]. Однако методология этой области медицинского прогнозирования еще не разработана, и данных практического применения оперативного индивидуального прогнозирования в этом контексте в настоящее время не имеется.

Таким образом, проблема прогнозирования ранних исходов критического состояния у новорожденных, несмотря на свою чрезвычайную актуальность и большую практическую значимость, растущий интерес широкого круга исследователей (практические врачи, эпидемиологи, математики, IT-специалисты и т.д.), остается нерешенной. По-прежнему не разработаны методологические подходы в медицинском прогнозировании: нет общепринятых определений и четких верификаций для обозначения таких понятий, как прогноз индивидуальный и групповой, клинический, эмпирический и статистический прогноз [Soares М. et al., 2010].

Все вышеперечисленное определяет чрезвычайную актуальность и практическую значимость исследования прогноза ранних исходов критического состояния у новорожденных детей на основе построения математических моделей.

Степень разработанности темы.

Диссертационная работа спланирована на основе анализа научно-монографического материала отечественных и зарубежных ученых. Теоретическую базу диссертационного исследования составляют труды ученых, положивших начало разработке математического принципа отражения тяжести состояния больных через цифровое обозначение (сумма баллов или вычисляемый индекс) с последующим расчетом значения «прогнозируемой летальности» [В.Ю. Урбах (1964), П.К. Анохин (1976), Е.В. Гублер (1978), V. Apgar (1966), W.A. Knaus (1985), М.М. Pollack (1988), D.J. Cullen (1989), J.E. Gray (1992), D.K. Richardson (1993),A.C. Fenton (1993), S. Lemeshow (1994),]. Однако, научные публикации по вопросу прогнозирования раннего исхода критического состояния именно у новорожденных на основе математического моделирования практически отсутствуют. Исследования, связанные с этим направлением

[Е.В. Аронскинд (2007), Г.С. Бердиярова (2009), Г.В. Бойко (2004), W. Meadow (2002)] затрагивают лишь отдельные аспекты проблемы и не позволяют сформировать системно-целостного представления о предмете исследования.

Таким образом, в настоящее время отсутствуют комплексные исследования по вопросу прогнозирования раннего исхода критического состояния у новорожденных детей на основе математического моделирования, что и определило выбор темы диссертационного исследования.

Цель исследования

Улучшить результаты интенсивной терапии новорожденных детей на основе построения прогностических моделей ранних исходов критического состояния и использования их для коррекции лечебно-тактических действий.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность автоматизированной системы оценки тяжести состояния новорожденного ребенка в реальном времени для прогнозирования раннего исхода критического состояния путем создания временных шкал.

2. Определить решающие факторы прогноза ранних исходов критического состояния у новорожденных детей на основе разработанной системы клинико-лабораторного мониторинга.

3. Создать прогностическую модель ранних исходов критического состояния у новорожденных детей.

4. Установить факторы, свидетельствующие о готовности новорожденного к отлучению от респиратора и позволяющие минимизировать осложнения искусственной вентиляции легких.

5. Определить ранние признаки острого повреждения почек и риска развития острой почечной недостаточности у новорожденных детей в критическом состоянии в соответствии с критериями стратифицированной системы pRIFLE.

6. Определить наиболее информативные показатели для мониторирования СПОН у новорожденных детей в критическом состоянии.

Научная новизна работы

Впервые предложена и апробирована концепция клинического прогнозирования исходов критического состояния у новорожденных.

Разработанная автоматизированная система динамического клинико-лабораторного мониторинга тяжести состояния новорожденных впервые позволила обосновать введении концепции «индивидуальных временных шкал», описывающей индивидуальные особенности течения критического состояния у этой группы больных.

Определены параметры и впервые создана прогностическая модель исходов критического состояния у новорожденных детей на основе нелинейной бинарной логистической модели.

Впервые продемонстрирована значимость интегральной оценки кислородного статуса для ранней диагностики синдрома полиорганной недостаточности, поражения почек и прогнозирования исхода критического состояния у новорожденного.

Впервые исследована взаимосвязь скорости клубочковой фильтрации по

клиренсу эндогенного креатинина с показателями оценки новорожденного ребенка в критическом состоянии для изучения возможности ранней диагностики острого повреждения почек, определения степени дисфункции почек в соответствии со стратифицированной системой pRIFLE и оценки прогностического значения ОПП.

Концепция, основанная на индивидуализации подходов к терапии, впервые была положена в основу составления индивидуальных планов ведения новорожденных детей в отделениях реанимации и интенсивной терапии.

Практическая значимость работы

В ходе проведения исследования, на основании обобщения большого массива медицинских данных, впервые были получены следующие результаты:

1. Определены параметры и созданы прогностические модели исходов критического состояния по первым 3 суткам пребывания новорожденного ребенка в отделении реанимации и интенсивной терапии.

2. Обоснованы лечебно-тактические мероприятия по ведению новорожденных детей с учетом вероятности исходов, определенных на основе построения математических моделей пребывания новорожденного ребенка в отделении реанимации и интенсивной терапии.

3. Выявлена роль параметров кислородного статуса артериальной крови в оценке тяжести состояния новорожденных детей в отделении реанимации и интенсивной терапии.

4. На основании результатов математического моделирования исходов критического состояния с использованием параметров кислородного статуса предложены способ стратификации и система ведения новорожденных детей групп риска.

5. Предложена программа динамического интенсивного наблюдения за состоянием новорожденных детей в ОРИТ с учетом разработанных «групповых и индивидуальных временных шкал».

Полученные результаты и накопленный опыт позволили оптимизировать алгоритмы диагностики и терапии в ОРИТ новорожденных. В клиническую практику внедрены научно обоснованные принципы прогнозирования исхода лечения в ОРИТ с учетом зрелости ребенка, формы патологии, тяжести состояния при поступлении, оснащенности отделения и эффективности проводимой терапии в течение первых 3 суток.

Внедрение в практику результатов работы

Материалы работы включены в пособие для врачей (в соавторстве с Ю.С. Александровичем) - «Постоянное положительное давление в дыхательных путях через носовые канюли (назальный CPAP) в профилактике и лечении респираторного дистресса у новорожденных» и в руководство для врачей (в соавторстве с В.И. Гордеевым и Ю.С. Александровичем) - «Респираторная поддержка у детей».

Результаты исследования внедрены: в работу анестезиолого-реанимационного отделения № 1 ЛОГБУЗ «ДКБ», отделения неонатальной реанимации и интенсивной терапии клинической больницы СПбГПМУ, в курс преподавания «Неонатальная реаниматология и интенсивная терапия» кафедры

анестезиологии, реаниматологии и неотложной педиатрии факультета послевузовского и дополнительного профессионального образования СПбГПМУ.

С целью внедрения результатов исследования в практику изданы учебные пособия и рекомендации для анестезиологов-реаниматологов и неонатологов отделений реанимации и интенсивной терапии 3-го уровня.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Нарушение кислородзависимых путей метаболизма в организме новорожденного ребенка, определяемое длительностью и тяжестью гипоксии до начала реанимационных мероприятий, является решающим фактором для раннего прогноза исхода критического состояния вне зависимости от нозологии и степени морфо-функциональной зрелости ребенка.

2. Комплекс показателей кислородного статуса артериальной крови информативен в оценке тяжести состояния новорожденных детей с декомпенсацией жизненно важных функций организма, что позволяет использовать его как индикатор тонкой настройки интенсивной терапии.

3. Использование минимально достаточного числа доступных клинико-лабораторных показателей для прогнозирования вероятности наступления летального исхода у новорожденных детей в критическом состоянии на основе бинарной логистической регрессии и дискриминантного анализа позволяет стратифицировать пациентов по группам риска возникновения летального исхода.

4. Обоснованное решение об отлучении новорожденного ребенка от респиратора может быть принято на основе модели прогнозирования вероятности продолжения искусственной вентиляции легких, что позволяет предотвратить осложнения респираторной терапии.

Личный вклад автора

Автором проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, разработан дизайн исследования.

Составлена программа исследования, проведено клиническое исследование 80% больных, создана электронная база данных и заполнены 85% формализованных карт в электронном виде.

Автором усовершенствована методика забора проб артериальной крови у новорожденных в критическом состоянии, в том числе с НМТ и ЭНМТ при рождении, для дальнейшего исследования показателей кислородного статуса.

В соавторстве разработана программа первичного статистического анализа многомерных медицинских данных.

Проведены статистическая обработка материала и анализ полученных результатов, сформулированы выводы и практические рекомендации.

Апробация диссертационного исследования

Материалы диссертации представлены и обсуждены на III Международном конгрессе по респираторной поддержке, г. Красноярск, 2009 г.; V Российском конгрессе «Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия. Ми-хельсоновские чтения», г. Москва, 2009 г.; на VI Российском конгрессе «Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия. II Михельсоновские чтения», г. Москва, 2011 г.; на IV Международном конгрессе по респираторной

поддержке, г. Красноярск, 2013 г.; на VII Российском конгрессе «Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия. III Михельсоновские чтения», г. Москва, 2013 г.

Диссертация апробирована на совместном заседании кафедры анестезиологии, реаниматологии и неотложной педиатрии и кафедры анестезиологии, реаниматологии и неотложной педиатрии ФП и ДПО ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ 06 марта 2014 г.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 42 научные работы, из них 13 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объём и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 7 глав, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа изложена на 374 страницах формата A4 компьютерного набора, включает библиографический список из 362 источника (в том числе 295 — иностранный), 109 рисунков, 58 таблиц, 7 клинических примеров.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Работа выполнена на базе ОРИТ ЛОГБУЗ «ДКБ» в 2006 - 2009 г. Создана электронная база данных из 836 пациентов, из которых в обследование отобраны 229 новорожденных методом случайной выборки из множества уникальных персональных номеров больного на основе функции Random sample of cases (случайная выборка) статистического пакета программ SPSS 20.0.

В динамике обследованы 229 новорожденных детей (2550 наблюдений) со сроком гестации от 25 до 42 нед. Среди наблюдавшихся мальчики составили 134 человека (58,5%), девочки - 95 человек (41,5%). Отбор больных в обследование осуществляли только в соответствии с установленными критериями включения и исключения из исследования по порядку поступления в ОРИТ.

Таблица 1

Сведения об обследованной группе новорожденных детей_

Показатель группы Группы новорожденных по массе тела при рождении (г)

Менее 1000 1001 - 1500 1501 -2000 2001 - 2500 Более 2501

Количество больных в группе 13 70 55 24 67

Диапазон массы тела при рождении, г 800- 1000 1050- 1500 1510-2000 2020 - 2500 2600 - 5030

мальчики 6 38 31 17 42

девочки 7 32 24 7 25

Возраст матерей в группе, годы 27,5 26,8 27,0 25,0 27,0

Срок гестации, нед 27,4 29,7 31,0 34,0 40,0

Средняя оценка по шкале Апгар на 1-й минуте, баллы 4,6 4,7 5,1 5,0 5,2

продолжение таблицы 1

Средняя оценка по шкале Апгар на 5-й минуте, баллы 6,4 6,1 7,0 7,0 6,0

Естественные роды 13 41 24 16 42

Кесарево сечение - 29 31 8 25

Усредненная исходная оценка по шкале БЫАР-РЕН, баллы 53,6 38,1 39,0 38,1 41,0

Усредненная исходная оценка по шкале N1188, баллы 22,9 22,8 24,0 23,0 22,0

Количество больных, получивших куросурф в родильном доме 1 28 23 8 3

Средняя длительность нахождения в ОРИТ, ч 603,2 366,3 368,5 227,1 282,1

Средняя длительность ИВЛ, ч 516,2 226,1 242,7 126,4 181,5

Умерли больных в группе 1 2 2 0 1

Состояние детей оценивали ежедневно в течение всего периода лечения в отделении реанимации (всего 2550 наблюдений) по 105 признакам до перевода в другое отделение, окончания неонатального периода или наступления летального исхода. В исследованной группе 6 пациентов умерли, 223 — выжили.

В отдельной группе новорожденных детей, состоящей из 30 человек, в комплексе с другими показателями была исследована скорость клубочковой фильтрации по клиренсу эндогенного креатинина для изучения возможности ранней диагностики острого повреждения почек и определения его прогностической роли. Дизайн исследования представляет собой проспективное клиническое исследование в одной группе.

Репрезентативность выборки достигалась обеспечением необходимой численности и чисто случайного отбора объектов исследования - когда больного включали в обследование только в соответствии с критериями включения и исключения, по порядку поступления в ОРИТ. Сведения о больных исследованной группы отражены в таблице 1.

Методы обследования пациентов: 1. Клинический:

• Данные анамнеза (возраст матери, хронические заболевания матери, инфицирование урогенитальной сферы матери, течение беременности и родов, пособия в родах, порядковый номер беременности и родов, масса и длина тела ребенка при рождении, оценка по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах, первичный диагноз, информация о применении сурфактанта).

• Данные исхода лечения в ОРИТ (выбор варианта исхода, возраст ребенка в часах на момент исхода, динамика массы тела с рождения и с момента поступления в ОРИТ, длительность нахождения в ОРИТ в часах, длительность проведения ИВЛ в часах, результаты оценки по шкалам БКАР-РЕП и ТчГПБЗ,

оценка зависимости от кислорода при поступлении и на момент перевода, заключительный клинический диагноз).

• Общеклинические показатели ежедневного наблюдения: масса тела, частота сердечных сокращений, неинвазивное артериальное давление (систолическое, диастолическое, среднее), общий и почасовой диурез за сутки, цвет кожного покрова, наличие и выраженность отечного синдрома, чрескожно определяемая сатурация (насыщение) гемоглобина кислородом, характер самостоятельного дыхания, температура тела.

• Неврологическая оценка по профилю «Раздражение-угнетение».

• Показатели проводимой интенсивной терапии: тип и параметры респираторной поддержки, седатация, инотропная поддержка, темп внутривенных ин-фузий.

• Показатели экспертной оценки полиорганной недостаточности: шоковый индекс, индекс оксигенации, индекс эффективности вентиляции, экспертная оценка недостаточности неврологической, дыхательной, сердечно-сосудистой, гематологической почечной и гастроэнтерологических систем организма.

• Ежедневная балльная оценка состояния полиорганной недостаточности по шкале NEOMOD.

2. Лабораторный:

• Клинические лабораторные показатели: эритроциты, гемоглобин, лейкоциты и лейкоцитарная формула, тромбоциты, абсолютное число нейтрофилов, регенеративный ядерный сдвиг нейтрофилов влево в лейкоцитарной формуле крови.

• Биохимические лабораторные показатели крови: электролиты (калий, натрий, кальций, хлор), глюкоза, билирубин, мочевина, креатинин, анионный промежуток, лактат в артериальной крови.

• Показатели кислотно-основного состояния и газов крови: рН, РаОг, РаСОг, ABE, бикарбонат.

• Показатели кислородного статуса артериальной крови: парциальное давление экстракции кислорода из артериальной крови, артериальная концентрация общего кислорода, артериовенозная разница по кислороду, системная доставка кислорода, индекс системной доставки кислорода, системное потребление кислорода, индекс системного потребления кислорода, напряжение кислорода в крови при десатурации наполовину, относительный физиологический шунт.

3. Инструментальный:

• Допплерэхокардиография: определение величины сердечного выброса.

• Нейросонография: верификация внутрижелудочкового кровоизлияния в головном мозге.

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по формуле Швартца (Schwartz).

Исследование показателей кислотно—основного состояния крови и кислородного статуса артериальной крови проводили на анализаторе «ABL800 FLEX» «Radiometer», Дания.

Значения расчетных показателей кислородного статуса артериальной крови, а также показателей системной доставки (DO2) и системного потребления кислорода (VO2) генерировались автоматически на основе формул, заложенных в программном обеспечении анализатора «ABL800 FLEX» «Radiometer», (Дания) после внесения в меню дополнительных параметров, необходимых для расчета (температура тела пациента, величина сердечного выброса, парциальное давление кислорода в пробе венозной крови и др.).

Сердечный выброс (Qt, л/мин) исследовали при проведении кардиосоно-графии с допплерографией на ультразвуковом сканнере «M-Turbo» «SonoSite», (США) оснащенным широкополосным фазированным датчиком Р10/4-8 (апертура - 10 мм, полоса частот - 4-8 МГц, глубина сканирования - 14 см). Величину сердечного выброса определяли допплерэхокардиографическим измерением объемной скорости кровотока в восходящей аорте.

Респираторную поддержку, которая включала в себя применение традиционных режимов конвекционной вентиляции и высокочастотной ИВЛ, проводили всем обследованным новорожденным с момента поступления. В ОРИТ респираторную поддержку, включавшую применение специальных режимов защиты легких у новорожденных детей, например, режим Volume Guarantee, проводили с использованием аппаратов ИВЛ «Babylog 8000 plus» «Drâger», (Германия) и «Babylog VN 500» «Drâger», (Германия).

Для обеспечения адекватного температурного гомеостаза у новорожденных детей использовали систему контроля и поддержания температуры тела «ThermoMonitoring ®» «Drâger», Германия.

Информационная карта исследования была разработана и реализована автором диссертационного исследования без привлечения профессиональных специалистов в системе управления базами данных (СУБД) Microsoft Access 2000. Данная система использовалась в отделении реанимации и интенсивной терапии ЛОГБУЗ «Детская клиническая больница» с 2001 года и получила название «Клинический регистр новорожденных детей отделения реанимации и интенсивной терапии».

Статистическая обработка материала

Исследование прошло через 5 взаимосвязанных этапов: этап планирования исследования, этап статистического наблюдения, статистическая группировка и сводка материалов наблюдения, этап первичной статистической обработки данных, этап научно-статистического анализа, графического и литературного оформления результатов исследования.

Программа первичного статистического анализа данных была разработана в центре «БИОСТАТИСТИКА» совместно с доцентом факультета информатики Томского государственного университета, кандидатом технических наук В.П. Леоновым.

Процедуры статистического анализа выполняли с помощью статистических пакетов STATISTICA 10 и SPSS 20. Использовали следующие статистические методы: оценка дескриптивных статистик (среднее, ошибка среднего, коэффициент вариации); проверка нормальности распределения (критерии Шапи-ро-Уилка и Колмогорова-Смирнова); для сравнения центральных параметров

групп - непараметрические методы (тест Краскела-Уоллиса, медианный тест, критерии ван дер Вардена и Краскела-Уоллиса) и однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA); для поиска связи между переменными - ранговый корреляционный анализ Спирмена; методы многомерного статистического анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Разработка экспресс-алгоритма исходной оценки тяжести состояния новорожденных детей при поступлении в ОРИТ

Изучена прогностическая ценность результатов исходной оценки по шкалам SNAP-PEII, NTISS и NEOMOD и показателя лактата в артериальной крови на момент поступления в ОРИТ. В качестве показателей прогноза были оценены длительность нахождения пациента в отделении (ч), длительность проведения аппаратной ИВЛ (ч), а также классы раннего исхода критического состояния у новорожденных, представленные кодами дискретного признака Outcome (исход лечения в ОРИТ).

В группах новорожденных, разделенных по массе тела при рождении, проведена проверка различий средних значений показателей оценочных шкал и концентрации лактата в артериальной крови на момент поступления в ОРИТ, так как a priori предполагалось, что новорожденные дети с ЭНМТ и НМТ при рождении могут иметь большую исходную тяжесть состояния. Наибольшие различия в группах выявлены у показателя оценки по шкале SNAP-PEII (дисперсионный анализ Фридмана - %2 = 167,5; р=0,000, коэффициент конкордации Кендалла W = 0,21). Это объяснено тем, что масса тела ребенка при рождении при рождении от 750 до 999 г по данной шкале добавляет к оценке 10 баллов, а при массе тела менее 749 г — 30 баллов. По другим показателям исходной оценки тяжести состояния (значение оценок в шкалах NTISS и NEOMOD, концентрация лактата в артериальной крови при поступлении) различий средних значений в группах, разделенных по массе тела при рождении, выявлено не было.

При проверке влияния дискретного признака Outcome, отражающего ранние исходы критического состояния у новорожденных детей на показатели исходной тяжести состояния (ANOVA, статистика Фишера, F) было выявлено значимое различие средних величин на кодах признака Outcome у показателя концентрации лактата в артериальной крови на момент поступления (F = 140,4; р=0,000) и оценки по шкале NEOMOD в первые 12 ч после поступления в ОРИТ (F = 18,8; р=0,000).

Проведено формирование однородных групп больных (кластеров) по показателям оценки тяжести состояния при поступлении в ОРИТ. Успешной кластеризации удалось добиться при предположении о 2 кластерах. Количественными переменными-критериями, определяющими эти кластеры оказались концентрация лактата в артериальной крови на момент поступления, оценка по шкале NEOMOD в первые 12 ч после поступления в ОРИТ и показатель оценки по шкале Апгар на 1-й минуте.

Условно данные кластеры были обозначены как «группа более тяжелых пациентов» (пунктирная линия на графике) и «группа менее тяжелых пациентов» (сплошная линия на графике) при поступлении в ОРИТ. Клинико-

физиологическая интерпретация полученных результатов следующая: тяжесть состояния новорожденных детей в обследованной группе больных при поступлении в ОРИТ в первую очередь определяют анте- и интранатальная гипоксия (оцениваемая по шкале Апгар на 1-й минуте), последующий гипоксический ги-поэргоз и лактатный метаболический ацидоз (оцениваемые по концентрации лактата в артериальной крови на момент поступления), а также глубина и распространенность полиорганных нарушений определяемых в результате оценки по шкале NEOMOD в первые 12 ч после поступления. Другие переменные не включились как признаки-критерии в кластеры тяжести состояния новорожденных детей при поступлении в ОРИТ.

Следует отметить, что показатели оценки в шкалах SNAP-PEII и NTISS также не включились как признаки-критерии в кластеры тяжести состояния новорожденных детей при поступлении.

Таким образом, из 4 параметров исходной оценки тяжести новорожденных детей в критическом состоянии - оценка в шкалах SNAP-PEII, NTISS, NEOMOD и концентрации лактата в артериальной крови при поступлении прогностическую информативность показали только оценка по шкале NEOMOD и концентрация лактата в артериальной крови при поступлении. Показатели оценки в шкалах SNAP-PEII и NTISS оказались слабо подвержены влиянию дискретного признака Outcome, отражающего исходы критического состояния у новорожденных детей, что явилось свидетельством их низкой прогностической информативности в исследованной группе больных.

По данным корреляционного анализа не выявлено отчетливой взаимосвязи между показателями оценок по шкалам SNAP-PEII и NTISS, длительностью нахождения пациента в ОРИТ и длительностью проведения ИВЛ. Результаты исследования показали, что использование оценок по шкалам SNAP-PEII и NTISS для определения исходной тяжести состояния новорожденных детей при поступлении в ОРИТ нецелесообразно из-за их низкой прогностической эффективности для решения задач индивидуального прогноза.

Для анализа исходной тяжести состояния, построения прогноза и принятия решения об отнесения пациента к одному из кластеров тяжести состояния оказалось целесообразными оценка по шкале NEOMOD в первые 12 ч после поступления, исследование концентрация лактата в артериальной крови и включение в анализ оценки по шкале Апгар на 1-й минуте жизни ребенка. Данный подход может быть рекомендован как экспресс-алгоритм исходной оценки состояния детей, поступающих детей в неонатальные отделения реанимации и интенсивной терапии.

2. Оценка значения показателей кислородного статуса артериальной крови в объективизации тяжести состояния и прогнозе исхода лечения новорожденных детей в критическом состоянии

По результатам корреляционного анализа (ранговая корреляция Спирмена) 11 из 13 переменных — показателей кислородного статуса артериальной крови продемонстрировали достоверные корреляционные связи от умеренной до заметной силы по шкале Чеддока с другими количественными признаками базы

данных. Наибольшее количество достоверных корреляционных связей с другими количественными признаками базы данных показали уровень лактата в сыворотки крови, а также комплексные расчетные параметры кислородного статуса артериальной крови: индекс оксигенации (OI, %), системная доставка кислорода (D02, мл/мин), индекс системной доставки кислорода [DC^ind, мл/(минхм2)], респираторный индекс Horowitz (PaCh/FiCh, усл. ед.).

Обнаруженная обратная достоверная корреляционная связь между показателем концентрации лактата в сыворотке крови и величиной почасового диуреза была использована в критериях ранней диагностики класса «Риск» острого повреждения почек (рисунок 1). Исследование взаимосвязи скорости клу-бочковой фильтрации по клиренсу эндогенного креатинина, уровня лактата в крови и величины почасового диуреза позволило выявить ранние признаки угрозы развития класса «Недостаточность» острого повреждения почек у новорожденных детей в критическом состоянии.

Гиперлактатемия, сочетающаяся со снижением диуреза у новорожденных детей, находящихся в критическом состоянии, означает состояние тканевой гипоксии паренхимы почек, трактуемое как ОПП. Сниженный почасовой диурез и высокий уровень лактата в артериальной крови требуют незамедлительных действий по скорейшему устранению тканевой гипоксии почек и предупреждению развития класса «Недостаточность» по pRIFLE, что существенно ухудшает прогноз для выживания новорожденных детей в критическом состоянии. По результатам исследования установлено, что показатель лактата в крови образовал достоверную заметную прямую корреляционную связь с показателем креатинина в сыворотке крови, а также достоверную заметную обратную корреляционную связь с показателем СКФ, рассчитанной по формуле Швартца (Schwartz), что отразило поражение почек при лактат-ацидозе у новорожденных детей в критическом состоянии. Было выявлено, что гиперлактатемия >7,1 ммоль/л и снижение почасового диуреза за предшествующие сутки наблюдения <0,5 мл/(кгхчас) в обследованной группе новорожденных детей связаны со значительным снижением СКФ (снижение на 75% и более от возрастной нормы) и могут рассматриваться как ранние признаки угрозы развития класса ОПП «Недостаточность» по критериям pRIFLE.

Таким образом, мониторинг значений и динамики изменений лактата в крови и почасового диуреза, особенно при гиперлактатемии выше 7 ммоль/л и олигурии 0,5 мл/(кгхчас) и менее чрезвычайно важен для профилактики развития ОПН у новорожденных детей с СПОН.

Обнаружена достоверная корреляционная связь умеренной силы между уровня лактата в артериальной крови и значением бальной оценки по шкале NEOMOD (R = 0,449; р<0,05), что отражает прогрессирование полиорганных нарушений у новорожденных детей в критическом состоянии на фоне углубляющейся тканевой гипоксии.

и 12

Я е

Z3

1.

I

I « I

а

I 2

сг

О

-2

-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Лзгтат е артериальном rpoen (cLactate) ммопь^п

Рис. 1. Обратная корреляционная связь между переменными cLactate (а,Т) и HourUrOut (почасовой диурез). Коэффициент ранговой корреляции Спирмена (R) =-0,317; р <0,05.

Исследование выявило (по результатам медианного теста — у}, теста Краскела-Уоллиса — Н, статистики Фишера - F), что показатели VOjind, РаОг/ИЮз, cLactate (а, Т), рОЬ (а, Т), р50(Т), сЮг (a-v, Т) оказались подверженными сильному влиянию признака DsAdmFst (первый основной диагноз при поступлении), отражающего диагностические классы у новорожденных детей при поступлении в ОРИТ, что свидетельствуют об их высокой диагностической ценности.

Наибольшее различие средних на кодах дискретного признака Outcome показали следующие переменные: DO2, D02ind, сЮг (а, Т), рОг (х, Т), рОг (v, Т), VO2, 01. Соответственно в группе летального исхода значения средних переменных DO2, DOiind, сЮг (а, Т), рОг (х, Т), VO2 более низкие, а значения средних переменных рОг (v, Т) и 01 - более высокие.

По результатам исследования выявлены достоверные различия значений показателя системного потребления кислорода в группах раннего исхода критического состояния у новорожденных детей (результат рангового дисперсионного анализа Фридмана - %2= 31,1; р=0,000).

Таким образом, выявлено, что показатели кислородного статуса крови у новорожденных детей имеют высокую диагностическую ценность, особенно в ситуациях снижения диуреза, наличия отечного синдрома и СПОН. Снижение почасового диуреза в сочетании с повышенным уровнем лактата в артериальной крови является ранним проявлением развивавшегося острого повреждения почек.

3. Оценка значения показателей характеристик биомеханических свойств легких в объективизации тяжести состояния и прогнозе исхода критического состояния у новорожденных детей с НМТ при рождении

При сравнения значений показателей биомеханических свойств легких в группах, разделенных по массе тела при рождении наибольшие различия выяв-

лены у переменных Compliance (динамический комплайнс респираторной систем) (х2 = 24,8; р=0,000; W = 0,18), Resistance (х2 = 38,7; p=0,000;W = 0,29) и Тс (постоянная времени респираторной систем) (х2 = 21,8; р=0,000; W = 0,16), что, вероятнее всего, обусловлено анатомо-физиологическими различиями у больных из-за разницы в растяжимости альвеолярной ткани и диаметре дыхательных путей (в том числе искусственных).

По результатам проведенного корреляционного анализа наибольшее число корреляционных связей с другими показателями умеренной силы показал признак Compliance (динамический комплайнс респираторной системы) - 7.

Показатель динамического комплайнса респираторной системы показал достоверную корреляционную связь с показателем длительности проведения ИВЛ в часах (R = -0,365; р<0,05), показателем длительности нахождения в ОРИТ в часах (R = -0,342; р<0,05). Интерпретация выявленных закономерностей: чем величина показателя динамического комплайнса респираторной системы ближе к нормальному значению, тем меньше потребность в ИВЛ и, соответственно, длительность нахождения в ОРИТ. Выявленная взаимосвязь открывает возможность моделирования длительности проведения ИВЛ.

Показатель динамического комплайнса респираторной системы показал также прямую умеренную корреляционную связь с показателями величины сердечного выброса (R = 0,433; р<0,05), системной доставки кислорода (R = 0,449; р<0,05) и системного потребления кислорода (R= 0,327; р<0,05).

Выявленные закономерности позволяют сделать заключение о том, что нормализация процессов системной доставки и потребления кислорода способствует нормализации динамического комплайнса респираторной системы.

Выявлена достоверная обратная корреляционная связь между показателем динамического комплайнса респираторной системы и переменными частоты аппаратных дыханий (R = -0,441; р<0,05) и среднего давления в дыхательных путях (R = -0,417; р<0,05). Выявленную закономерность можно трактовать следующим образом: при исходно сниженном динамическом комплайнсе респираторной системы в исследованной группе больных требовалось проведение ИВЛ с высокими значениями среднего давления в дыхательных путях. Учитывая выявленную взаимосвязь между коэффициентом перерастяжения легких и показателями F и MAP, можно говорить и о том, что высокие значения частоты аппаратных дыханий и среднего давления в дыхательных путях приводят к перерастяжению легких и снижению комплайнса респираторной системы.

Найденная прямая корреляционная связь между переменными постоянная времени респираторной системы (Тс) и коэффициентом перерастяжения легких (С20/С) - R = 0,389; р<0,05) отражает ситуацию резкого снижения податливости респираторной системы и умеренного возрастания аэродинамического сопротивления дыхательных путей при перерастяжении легких (С20/С <1).

Выявлены обратные корреляционные связи между коэффициентом перерастяжения легких (С20/С), частотой аппаратных дыханий в 1 мин (R = - 0,432; р<0,05) и показателем среднего давления в дыхательных путях (R = - 0,468; р<0,05). Между коэффициентом перерастяжения легких (С20/С) и значением

пикового давления в дыхательных путях (R = - 0,516; р<0,05) найдена обратная корреляционная заметная связь по шкале Чеддока.

Таким образом, характеристики биомеханических свойств легких, а именно - динамический комплайнс респираторной системы, аэродинамическое сопротивление дыхательных путей, постоянная времени респираторной системы, коэффициент перерастяжения легких и отношение «скорость — объем» у новорожденных детей с НМТ при рождении в исследованной группе пациентов отражают степень поражения легких (их растяжимость и сопротивление дыхательных путей), а также влияние на легкие параметров искусственной вентиляции.

Наибольшие различия в группах раннего исхода критического состояния новорожденных детей у исследованных больных продемонстрировали коэффициент перерастяжения легких и отношение «скорость - объем».

4. Оценка значимости показателей состояния центральной нервной системы у новорожденных с жизнеугрожающими расстройствами в прогнозировании ранних исходов критического состояния

Произведено исследование статистической связи между выборками показателя усредненной оценки в профиле «Раздражение-угнетение» в группах новорожденных детей, сформированных по массе тела при рождении (ранговый дисперсионного анализа (ANOVA) Фридмана (%2) и коэффициента конкорда-ции Кендалла (W). В оценке конкордации исходили из того, что близость коэффициента конкордации (W) к 1 означает сильную степень согласия между средними значениями количественных признаков в группах. Для определения значимости коэффициента конкордации использовали критерий Пирсона при числе степеней свободы п-1, сравнивая расчетное значение критерия Пирсона с критическим.

Выявлены достоверные различия значений показателя усредненной оценки в профиле «Раздражение-угнетение» в группах новорожденных детей, разделенных по массе тела при рождении. Результат рангового дисперсионного анализа (ANOVA) Фридмана - у}= 28,4; р=0,000; коэффициент конкордации Кендалла - W = 0,04.

Проведен анализ парных корреляционных связей показателя усредненной оценки в профиле «Раздражение-угнетение» (X) с другими признаками по всему массиву данных с последующим анализом коэффициентов корреляции Спирмена. Дальнейшему анализу и интерпретации подвергнуты связи между признаками со значениями коэффициентов ранговой корреляции Спирмена (R) >0,30 при критическом значении уровня статистической значимости, р <0,05. Исследование выявило значимые корреляционные связи от умеренной силы до высокой показателя усредненной оценки в профиле «Раздражение-угнетение» с переменными, характеризующими параметры ИВЛ, а именно с: PEEP (величина давления в конце вдоха, мбар) коэффициент корреляции Спирмена (R) = -0,32; р<0,05, Tin (время аппаратного вдоха, с), R = -0,56; р<0,05, PIP (величина пикового давления, мбар), R = -0,74; р<0,05, MAP (среднее давление в дыхательных путях, мбар), R = -0,76; р<0,05, F (частота аппаратных дыханий в мин), R = -0,77; р<0,05.

По результатам однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) выявлено сильное влияние качественных ординарных (дискретных) признаков Cut Dropsy (выраженность отечного синдрома, коды) и Sedat (объем медикаментозной седатации за последние 6 часов, коды) на показатель усредненной оценки в профиле «Раздражение-угнетение» (баллы).

Обнаружена достоверная корреляционная связь между показателем усредненной оценки в профиле «Раздражение-угнетение» и оценкой по шкале NEOMOD (R = -0,67; р<0,05). Выявленная взаимосвязь между показателями отражает процесс угнетения центральной нервной системы (снижение отрицательных значений показателя усредненной оценки в профиле «Раздражение-угнетение») при углублении полиорганных расстройств (увеличение значений балльной оценки по шкале NEOMOD).

Исследована прогностическая информативность показателем усредненной оценки в профиле «Раздражение-угнетение». С этой целью проведена проверка гипотезы о равенстве групповых средних показателя усредненной оценки в профиле «Раздражение-угнетение» с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) и непараметрических критериев ван дер Вардена и Краскела-Уоллиса при группирующем дискретным признаке Outcome (исход лечения в ОРИТ).

Выявлены достоверные различия значений показателя усредненной оценки в профиле «Раздражение—угнетение» в группах раннего исхода критического состояния у новорожденных детей. Результат рангового дисперсионного анализа (ANOVA) Фридмана - х2 ~ 49,7; р=0,000. В группе пациентов с летальным исходом значения показателя усредненной оценки в профиле «Раздражение-угнетение» достоверно заметно ниже, чем при благоприятном исходе.

Таким образом результаты исследования доказали, что более низкие значения показателя усредненной оценки в профиле «Раздражение-угнетение» выявлены при лабораторных (концентрация лактата в артериальной крови) и клинических (выраженность отечного синдрома) признаках тканевой гипоксии у новорожденных детей в критическом состоянии.

Данная закономерность отмечена как в совокупной матрице наблюдений, так и в группах детей, сформированных по массе тела при рождении. Показатель усредненной оценки в профиле «Раздражение-угнетение» обладает высокой прогностической значимостью, так как его значения достоверно отличались у новорожденных детей в группах раннего исхода критического состояния. 5. Оценка прогностического значения показателей полиорганной недостаточности при критическом состоянии у новорожденных детей

Диагностика СПОН строилась на ежедневной балльной оценке состояния ребенка по шкале NEOMOD с момента поступления в ОРИТ. Результат оценки по шкале NEOMOD был представлен в базе данных непрерывной количественной переменной NEOMOD. Оценка по данной шкале 4 балла и более означает наличие у пациента СПОН. При достижении пациентом оценки по шкале NEOMOD с суммой баллов >9 госпитальная летальность достигает 100%, в то же время при достижении суммы баллов 6 - не более 30%. В обследованной

группе новорожденных детей максимальное значение оценки в баллах по шкале NEOMOD составило 10, минимальное - 0.

Выявлены достоверные различия значений показателя оценки по шкале NEOMOD в группах новорожденных детей, сформированных по массе тела при рождении (ANOVA Фридмана - %2 = 71,2; р=0,000; коэффициент конкордации Кендалла - W = 0,09). Особенно заметно отличие средних значений показателя оценки по шкале NEOMOD в группе новорожденных с ЭНМТ при рождении от значений этого показателя в других группах.

В совокупной матрице наблюдений обнаружена значимая прямая корреляционная связь умеренной силы между показателем оценки по шкале NEOMOD и ординарными (дискретными) признаками CutDropsy (выраженность отечного синдрома) - R = 0,374; р<0,05 и Ver IVH (верифицированное внутрижелудочковое кровоизлияние) - R = 0,474; р<0,05. В предыдущих разделах данной главы было показано, что выраженность отечного синдрома (переменная Cut Dropsy) коррелирует с индексом оксигенации (переменная 01), показателем усредненной оценки в профиле «Раздражение-угнетение» (переменная X).

Показатель оценки по шкале NEOMOD в совокупной матрице наблюдений оказался взаимосвязан с показателем величины диуреза за прошедшие сутки (R = -0,398; р<0,05); показателем объема энтерально усвоенного питания за прошедшие сутки (R = -0,695; р<0,05); показателем почасового диуреза (R = -0,333; р<0,05); величиной тромбоцитов в периферической крови (R = -0,341; р<0,05). Необходимо отметить, что все из представленных показателей, обнаруживших достоверную корреляционную взаимосвязь с балльной оценкой по шкале NEOMOD, относятся к традиционным показателям диагностики СПОН.

Выявлены значимые корреляционные связи от умеренной силы до высокой показателя оценки по шкале NEOMOD с переменными, характеризующими параметры ИВЛ (Tin, PIP, MAP, F). Выявленную взаимосвязь можно объяснить тем, что необходимость в предельных параметрах ИВЛ возникает, как правило, при СПОН при задействованных 3 и более функциональных систем организма, когда очень сложно нормализовать газовый состав крови, особенно на фоне развивающегося отечный синдром.

Выявлены корреляционные связи умеренной силы между показателем оценки по шкале NEOMOD и показателями кислородного статуса артериальной крови: концентрацией лактата в артериальной крови (R = 0,451; р<0,05); респираторным индексом Horowitz (R = -0,307; р<0,05); индексом оксигенации (R = 0,604; р<0,05).

Между показателем усредненной неврологической оценки в профиле «Раздражение-угнетение» (X, баллы) и показателем оценки по шкале NEOMOD найдена обратная корреляционная связь заметной силы (R = 0,663; р<0,05).

Выявлена высокая прогностическая значимость показателя оценки по шкале NEOMOD (отсутствие по результатам однофакторного дисперсионного анализа равенства групповых средних на кодах переменной Outcome).

Исследована временная динамика балльной оценки по шкале КЕОМОБ в группах больных по раннему исходу критического состояния.

Рисунок 2 демонстрирует выявленные различия в стартовых значениях показателя оценки по шкале ЫЕОМСЮ, а также разнонаправленные временные тенденции динамики этого показателя в группах раннего исхода критического состояния у обследованных новорожденных детей.

По результатам ежедневной регистрации недостаточности по каждой из следующих систем органов - кардиоваскулярной, респираторной, ЦНС, системы крови, почечной, печеночной и гастроинтестинальной на основе выбранных критериев с помощью кластерного анализа удалось сформировать наиболее часто представленные однородные группы пациентов по набору качественных бинарных признаков, отражающих функциональную недостаточность систем органов.

О 100 200 300 ¿00 500 600 700 800

Время жизни новорожденных н Щ Динамика оценил по шкале ^еомоо при благоприятном исходе {■ Динамика оценки по шкапе Neoмoo при неблагоприятном исходе

й Динамика оценки по шкале N£0^00 при летальном исходе 'р-0,05

Рис. 2. Динамика оценок по шкале КЕОМСШ в группах раннего исхода критического состояния у обследованных новорожденных детей.

Как показано на рис. 3, в обследованной группе новорожденных наиболее часто встречались кардиоваскулярная, неврологическая, респираторная, гематологическая и почечная недостаточность. Наиболее частым сочетанием недостаточности систем органов (кластер 2) стало сочетание респираторной, неврологической и почечной недостаточности. Вторым по встречаемости стало сочетание кардиоваскулярной, респираторной, гематологической и почечной недостаточности (кластер 3).

У новорожденных детей в исследованной группе при поступлении в ОРИТ в 82,5% случаев диагностировали СПОН с задействованием 3 систем органов и более. Наиболее частым сочетанием недостаточностей систем органов стало сочетание респираторной, неврологической и почечной недостаточности. СПОН с наличием кардиоваскулярной, респираторной, неврологической и почечной недостаточности в 21 наблюдении из 26 был связан с летальным исхо-

дом. Вероятность наступления летального исхода в таком варианте СПОН составила 81 %.

Кэрдиоеэск мед Невролог мед Почемм мед

Pet пи р .нед Гематоп кед

■е- Кластер 1

Рис. 3. Линейный график средних значений признаков - критериев для каждого из 3 кластеров полиорганной недостаточности.

СПОН с наличием кардиоваскулярной, респираторной, неврологической и почечной недостаточностью в 21 наблюдении из 26 было был связан с летальным исходом (вероятность летального исхода 21/26 = 0,81).

Таким образом, ежедневная оценка в баллах состояния новорожденных детей по шкале NEOMOD более предпочтительна, чем анализ по функциональным системам органов, для диагностики и мониторирования синдрома полиорганной недостаточности, так как имеет надежную взаимосвязь с традиционными показателями органной недостаточности в неонатологии, носит интегратив-ный характер, доступна для применения в неонатальных ОРИТ разного уровня и обладает высокой значимостью для решения задачи прогнозирования ранних исходов критического состояния у новорожденных детей. НМТ и ЭНМТ при рождении у новорожденного ребенка являются предрасполагающими факторами развития синдрома полиорганной недостаточности.

6. Нелинейность выявленных закономерностей как основа формулировки

концепции временных шкал

Проведенное исследование позволило выявить не только нелинейность взаимосвязи между информативными параметрами оценки состояния новорожденного ребенка в критическом состоянии, но различную скорость изменений (флюктуаций) этих параметров у разных пациентов, что позволило сформулировать концепцию временных шкал.

Ниже продемонстрировано как в режиме «blow up», нелинейно увеличивается ЧСС при росте концентрации лактата в крови и снижении значений рН, развивается депрессия ЦНС при уменьшении содержания кислорода в артери-

альной крови и нарастании лактат-ацидоза, сокращается диурез при снижении системной доставки кислорода и нарастании гиперлактатемии.

Выявленные нелинейные взаимосвязи между ключевыми показателями оценки состояния новорожденных детей в критическом состоянии продемонстрированы на графиках поверхностей, на которых анализируемый показатель представлен на оси Ъ, ключевой показатель, имеющий значимую корреляционную связь с анализируемым на оси У, и показатель последовательных наблюдений, продемонстрировавший значимую корреляционную связь с ключевым показателем на оси X.

□ < -20 I 1 -70 ■I < -120

Рис. 4. Нелинейная связь между частотой сердечных сокращений, показателем рН и концентрацией лактата в артериальной крови (синие окружности, соединенные линиями - ряды данных).

На рис. 4 продемонстрирована взаимосвязь между анализируемым показателем (частота сердечных сокращений), который представлен на оси Ъ, выбранным показателем (лактат в артериальной крови), представленным на оси У, и последовательными наблюдениями (рН) на оси X. Поверхность подогнана под значения частоты сердечных сокращений. На данном графике поверхности отчетливо визуализируются, изменения частоты сердечных сокращений в зависимости от сдвигов рН и концентрации лактата в артериальной крови носят нелинейный характер.

Полученные результаты сформулировали новые научно-практические задачи, требующие дальнейшего решения:

• Разработка методологии оперативной визуализации ключевых показателей состояния новорожденных детей, находящихся в критическом состоянии,

для текущего мониторинга, прогнозирования исходов и оптимизации терапии в ОРИТ.

600

с

<У 600

0

п

1

g 400 i ~ m £

Я % 300

а ъ

<3 2

'X

| 200 Ф

X

i юо ?

х

0

0 100 200 300 400 500 600 700 800

Время жизни, v

Mean * 0.95 Cant Interval

Ш Динамика индекса системной доставки кислорода при благоприятном исходе

Динамика индекса системной доставки кислорода при неблагоприятном исходе J Динамика индекса системной доставки кис порода при летальном исходе

Рис. 5. Групповые временные шкалы, демонстрирующие динамику изменений индекса системной доставки кислорода (DCb ind) в группах раннего исхода критического состояния у новорожденных детей.

• Создание системы обнаружения индивидуальных точек бифуркации и путей (траекторий) динамики функционального состояния жизненно важных систем органов.

• Формулировка новых временных характеристик изменений основных параметров физиологических систем организма у новорожденных детей, находящихся в критическом состоянии.

Решение этих задач лежит в основе концепции временных шкал в неона-тальной реанимации и интенсивной терапии.

Временная шкала (англ.: time line, provisional scale, scale of time) в наиболее распространённом понимании — метод визуализации данных, предназначенный для графического представления периода времени или хронологической связи между событиями, необходимый для процесса обучения или исследования интересующей темы, позволяющий глубже заглянуть в суть событий и получить целостную картину длительного процесса.

Динамическая оценка наиболее информативных в прогностическом плане показателей помогает хорошо стратифицировать группы раннего исхода критического состояния у новорожденных детей (рисунок 5), что не всегда позволяют сделать «статические» методы математического анализа. Вероятно, масштабирование и калибровка временных шкал позволят увидеть различную динамику показателей в группах раннего исхода критического состояния у новорож-

Благопрнягный исхср

Неблагоприятный исход

к

■Ж

Летальный исход

денных детей, а возможно и определить подгруппы в каждой из групп раннего исхода.

Разработка временных шкал началась на этапе создания электронного варианта информационной карты исследования СУБД «Клинический регистр новорожденных детей ОРИТ». Первой задачей решения разрабатываемых временных шкал стал персональный оперативный мониторинг лабораторных показателей пациента. Всего разработано более 30 автоматически формируемых индивидуальных временных шкал, помогающих анестезиологу-реаниматологу в ведении пациентов.

Таким образом, для прогнозирования раннего исхода критического состояния у новорожденных целесообразно использовать автоматизированные системы оценки, позволяющие создавать групповые и индивидуальные временные шкалы, призванными решать задачу оценки тяжесть состояния ребенка как в данный момент, так и в динамике.

7. Формулировка целей моделирования и прогнозирование ранних исходов критического состояния новорожденных детей на основе бинарной

логистической модели

Предметом исследования и математического моделирования явился прогноз ранних исходов критического состояния у новорожденных детей, поступивших в неонатальное ОРИТ 3-го уровня. В основу формулировки ранних исходов критического состояния у новорожденных детей были положены принципы, предложенные ранее, а именно:

• Ранний исход критического (жизнеугрожающего) состояния у новорожденных детей, обозначаемый как short-term outcome, проецирован на неона-тальный период жизни.

• Для определений ранних исходов критического состояния у новорожденных детей использованы подходы и термины счетной оценочной шкалы FATES (Feeding, Apgar, tone, extubation, seizures) HIS score:

Критерии благоприятного раннего исхода критического состояния были следующие:

— Прекращение ИВЛ, экстубация трахеи до 7 суток жизни (168 часов жизни).

— Перевод из ОРИТ до 7-х суток жизни (168 ч жизни).

— Восстановление мышечного тонуса, в соответствии со степенью зрелости и стабильное усвоение энтерального (в том числе зондового) питания до 7-х суток жизни (168 ч жизни).

— Отсутствие необходимости в оксигенотерапии на момент перевода из ОРИТ.

— Отсутствие судорог и другой выраженной патологической неврологической симптоматики на момент перевода из ОРИТ.

Критерии неблагоприятного раннего исхода критического состояния были следующие:

— Необходимость продолжения ИВЛ и (или) эндотрахеальной интубации после 7-х суток жизни.

— Отсутствие восстановления мышечного тонуса в соответствии со степенью зрелости и отсутствие стабильного усвоения энтерального (в том числе зон-дового) питания после 7-х суток жизни (168 ч жизни).

— Необходимость в оксигенотерапии (Fi02 >0,3) после 7 суток жизни.

— Наличие судорог и (или) другой выраженной патологической неврологической симптоматики.

Продолжение нахождения ребенка в ОРИТ по окончанию неонаталь-ного периода расценивалось как наступление неблагоприятного исхода.

Для регистрации ранних исходов критического состояния в базу данных был введен дискретный (качественный) признак Outcome (исход лечения в ОРИТ) со следующими кодами (градациями): благоприятный исход, неблагоприятный исход, смерть.

Анализ базы данных показал, что благоприятный исход имел место у 7 новорожденных детей (52 наблюдения), неблагоприятный исход - у 216 детей (2414 наблюдений), смерть наступила у 6 детей (84 наблюдения).

Целями моделирования явились основные параметры краткосрочного исхода критического состояния у новорожденных детей:

• Вероятность наступления летального исхода.

• Вероятности одного из трех вариантов раннего исхода критического состояния.

• Длительность нахождения в ОРИТ.

• Длительность проведения ИВЛ.

Использован метод математического моделирования с применением бинарной логистической регрессии, представляющей собой нелинейную функцию распределения вероятностей. Метод бинарной логистической регрессии позволяет получать прогноз альтернативного исхода (имеющего два варианта: успех и неудачу) в виде вероятности одного из вариантов исхода, выраженного в долях единицы. Вычисление вероятности альтернативного варианта исхода рассчитывали по формуле:

Ра=1-РВ, где Ра — вероятность исхода варианта А; Рв— вероятность исхода варианта В.

Цель анализа - изучение оценки совместного влияния нескольких факторов на бинарную переменную отклика Bin_Out, отражающую ранние исходы критического состояния в двух вариантах - «выжил» или «умер» (код 0 - летальный исход; код 1 - пациент выжил). Для изучения взаимосвязи между результативными признаками и переменной отклика Bin_Out, а также для отбора переменных в бинарную логистическую регрессию, была проведена проверка гипотез о равенстве групповых средних 105 показателей базы данных с помощью непараметрических критериев: критерия серий Вальда-Вольфовица, U критерия Манна-Уитни и двух выборочного критерия Колмогорова-Смирнова, при этом переменная Bin_Out выступала в качестве группировочного признака.

Из 13 количественных признаков, оказывающих наибольшее влияние на бинарную переменную Вт_ОШ, 8 относятся к показателям кислородного статуса артериальной крови.

Использован метод пошагового включения предикторов в соответствии с их вкладом в модель. Относительный вклад отдельных предикторов оценивали по величине статистики Вальда %2, использующей распределение хи-квадрат и представляющей собой квадрат отношения соответствующего коэффициента к его стандартной ошибке, а также по величине стандартизованного коэффициента регрессии (В).

Из 13 потенциальных предикторов, продемонстрировавших сильное влияние на бинарную переменную ВтОШ в логистическую модель включилось только 4. Это оценка по шкале Апгар на 1-й минуте, индекс оксигенации, показатель артериальной концентрация общего кислорода в крови, оценка по шкале МЮМОО (таблица 2).

Таблица 2

Признаки, включенные в логистическую регрессионную модель вероятно-

сти выживания новорожденных детей в критическом состоянии

Признак базы данных Код признака в базе данных Коэффициенты модели (В) Уровень значимости (р)

Оценка по шкале Апгар на 1-й минуте, баллы Apgar_l 0,698 0,000

Индекс оксигенации, % 01 -0,101 0,000

Артериальная концентрация общего кислорода в крови, ммоль/л сЮ2 (а, Т) 0,993 0,000

Оценка по шкале ЫЕОМОЭ, баллы ЫЕОМОЭ -0,599 0,000

Вероятность выживания пациента тем больше, чем коэффициент логистической регрессии модели (В) в числовом значении больше 0,5 и приближается к 1; вместе с тем вероятность летального исхода тем больше, чем коэффициент логистической регрессии меньше.

Таким образом, вероятность выживания пациента (р) рассчитывается по формуле:

где е — математическая константа, основание натурального логарифма, трансцендентное число;

ъ = В0+В1х XI +В2х Х2 + ...+ Вп х Хп; XI, Х2...Хп - значения независимых переменных, включенных в логистическую регрессионную модель;

В1, В2,... Вп - коэффициенты модели, расчёт которых является задачей бинарной логистической регрессии; ВО - константа.

Значение г в полученной методом логистического регрессионного анализа статистически значимой (р<0,001) модели рассчитывают по формуле:

г = -6,51 + 0,698 Apgar_l - 0,101 О! + 0,993 сЮ2 (а, Т) - 0,599 ЫЕОМОО

Рис. 6. Характеристическая кривая Рис. 7. Характеристическая кривая

(ROC), демонстрирующая (ROC), демонстрирующая диагности-

диагностическую эффективность ческую эффективность бинарной ло-

бинарной логистической регрессионной гистической регрессионной модели

модели при предсказании исхода при предсказании исхода «умер»

«выжил» (AUC - 0,864). (AUC - 0,835).

По данным ROC анализа (рис. 6), качество модели при предсказании исхода «выжил» можно охарактеризовать как очень хорошее (AUC = 0,864). Таким образом, прогностическую способность модели при предсказании исхода «выжил» можно охарактеризовать как очень хорошую.

Также по данным ROC-анализа (рис. 7) качество модели при предсказании исхода «умер» можно охарактеризовать как очень хорошее (AUC = 0,835). Прогностическую способность модели при предсказании исхода «умер» также можно охарактеризовать как очень хорошую.

Таким образом, удалось разработать компактную (состоящую из 4 показателей) прогностическую модель с высокой диагностической эффективностью. Таким образом, решена задача получения экспресс-прогноза, строящегося на основании минимально достаточного числа доступных клинико-лабораторных показателей, получаемых при поступлении новорожденного ребенка в ОРИТ 3-го уровня. У лечащего врача появился надежный инструмент быстрой прогностической оценки, позволяющий с высокой долей достоверности стратифицировать больных по группам риска развития летального исхода и, следовательно, индивидуализировать лечебно-тактические действия.

8. Прогнозирование ранних исходов лечения новорожденных детей в ОРИТ по показателям оценки 1-х и 3-х суток

При прогнозировании ранних исходов лечения новорожденных детей в ОРИТ по показателям оценки 1-х и 3-х суток задачей математического моделирования явилась разработка позволяющих отнести больного к определенному классу прогноза на основе расчета линейных дискриминантных функций.

Формирование обучающей информационной матрицы строилось путем отбора из совокупной матрицы данных показателей оценки состояния 1-х и 3-х

суток нахождения в ОРИТ, продемонстрировавших значимую связь с результирующим признаком при расчете рангового коэффициента корреляции Спирме-на.

При использовании частного F-критерия включения со значением 4,0 в линейную дискриминантную функцию включилось 6 показателей (4 - количественных и 2 - дискретных) с уровнями значимости р<0,01: это концентрация лактата в сыворотке крови [cLactate (а, Т)], зависимость от процента кислорода (Dep_Oxy), оценка по шкале Апгар на 1-й минуте (Apgar l), срок гестации (Gest), пол ребенка (Sex) и значение среднего неинвазивного артериального давления (MNBP). Если прогностическое значение срока гестации, оценки по шкале Апгар и пола ребенка хорошо известны, то высокое прогностическое значение гиперлактатемии 1 -х суток в ОРИТ для такой полиморфной исследованной группы по срокам гестации (от 25 до 42 нед) и длительностью жизни в часах на момент поступления (от 2 до 335) принципиально важно. После получения по результатам статистического анализа значений коэффициентов линейных классификационных функций были составлены формулы расчета линейные классификационные функций, а также определен вклад канонических линейных дискриминантных функций в дисперсию канонических переменных.

Для решения задачи прогнозирования по показателям оценки 1-х суток использовали первые две канонические линейные дискриминантные функции (уровень значимости р<0,001) с суммарным вкладом в дисперсию показателей 100%. Канонические линейные дискриминантные функции Fl (первая функция) и F2 (вторая функция) рассчитывали по формулам:

F1 = -3,03 + 0,39 cLactate (а, Т) + 0,99öep_0xy - 0,19Apgar_l - 0,04Gest +

0,66Sex + 0.03MNBP;

F2=-6,16 + 0,27 cLactate (а, T) - 0,76Dep_Oxy + 0,13Apgar_l + 0,14Gest-

0,13Sex + 0,03MNBP.

Rcot 1 vs. Root 2

□

♦

-3

4

-2

Рис. 8. Положение больных трех прогнозируемых классов ранних исходов критического состояния в координатах первой и второй канонической линейной

дискриминантной функции по результатам оценки состояния в 1-е сутки нахождения в ОРИТ.

На рисунке 8 показано положение больных прогнозируемых классов в координатах первой (Root 1) и второй (Root 2) канонической линейной дискриминантной функции. Решение прогностической задачи выполняли на основе данного рисунка, на котором представлены центроиды трех диагностических классов. Процедура прогнозирования строили следующим образом: по прогностическим показателям первых суток нахождения в ОРИТ у конкретного пациента определяли Fl и F2 (Rootl и Root2). Этого больного относили к классу прогноза по минимальному расстоянию от соответствующего центроида.

Точность диагностики по решающим правилам по результатам оценки состояния в 1-е сутки нахождения в ОРИТ в среднем характеризуется достоверностью 96,5%, для 1-го класса - 28,6%, для 2-го - 99,1%, для 3-го - 87,5%. Недостаточную точность прогноза для первого класса ранних исходов критического состояния новорожденных детей можно объяснить значительным перекрытием значений прогностических показателей (рисунок 8).

Таким образом, включение в линейные дискриминантные функции по результатам оценки состояния в 1-е сутки нахождения в ОРИТ показателей, отражающих значения лактата в сыворотке крови, экспертного определения зависимости от процента кислорода, оценки по шкале Апгар на 1 -й, срока гестации, пола ребенка и значение среднего неинвазивного артериального давления при поступлении в ОРИТ свидетельствует о том, что решающим для раннего прогноза исхода критического состояния у новорожденных детей являются длительность и глубина предшествующей гипоксии вне зависимости от нозологии конкретного заболевания.

По результатам оценки состояния на 3-й сутки нахождения в ОРИТ при использовании частного F-критерия включения со значением 4,0 в линейную дискриминантную функцию встроились 5 показателей (3-количественных и 2-дискретных) с уровнями значимости р<0,01: это показатель зависимость от процента кислорода (Dcp Oxy), процент всех нейтрофилов (Pct Nneutr), значение среднего давления в дыхательных путях (MAP), верифицированное внут-рижелудочковое кровоизлияние (Ver IVH), срок гестации (Gest). В линейные дискриминантные функции уверенно включился показатель процента нейтрофилов не продемонстрировавший значимой связи с результирующим признаком при расчете рангового коэффициента корреляции Спирмена.

Для решения задачи прогнозирования по показателям оценки 3-х суток использовали первые две канонические линейные дискриминантные функции (уровень значимости р<0,001) с суммарным вкладом в дисперсию показателей 100%. Канонические линейные дискриминантные функции Fl и F2 рассчитывали по формулам:

F1= -1,91 +1,19öep_0xy+0,11М АР+0,49 Ver_I VH-0,04Gest;

F2= 7,66-0,26Dep_Oxy-0,04Pct_Nneutr -0,02MAP-0,58Ver_IVH-

0,12Gest.

б 4

2 О

г» -2

S -4 -6 -8 •10

.12 * GJ:1 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 ° Q-jj

Root 1

Рис. 9. Положение больных трех прогнозируемых классов ранних исходов критического состояния в координатах первой и второй канонической линейной дискриминантной функции по результатам оценки состояния на 3-й сутки нахождения в ОРИТ.

На рисунке 9 показано положение больных прогнозируемых классов в координатах первой и второй канонической линейной дискриминантной функции. Решение прогностической задачи выполняли на основе данного рисунка, на котором представлены центроиды 3 диагностических классов. Процедура прогнозирования строилась следующим образом: по прогностическим показателям третьих суток нахождения в ОРИТ у конкретного пациента определяли F1 и F2 (Rootl и Root2). Больного относили к классу прогноза по минимальному расстоянию от соответствующего центроида.

Точность диагностики по решающим правилам по результатам оценки состояния на 3-й сутки нахождения в ОРИТ в среднем характеризуется достоверностью 96,1%, для 1-го класса - 14,3%, для 2-го - 99,5%, для 3-го - 66,7%.

Включение в линейную дискриминантную функцию показателей, отражающих значения экспертной оценки зависимости от процента кислорода и величины среднего давления в дыхательных путях при проведении ИВЛ свидетельствует о том, что ведущее прогностическое значение на 3-й сутки нахождения новорожденного ребенка в ОРИТ приобретает тяжесть поражения легких, определяющая, в том числе необходимость терапевтической инвазивности.

9. Построение моделей вероятности длительности нахождения в ОРИТ у выживших и умерших новорожденных детей

Для построения модели использован анализ выживаемости - статистический метод, позволивший оценить вероятность длительности нахождения в ОРИТ в группе выживших детей (мониторируемое событие) от момента поступления пациента в отделение (начало отсчёта времени) до перевода из отделения (событие). В группе умерших детей событием было наступление летального исхода. Зависимой переменной при построении модели выступила коли-

чественная переменная Stay Hours (длительность нахождения новорожденного в часах в ОРИТ от момента поступления до перевода из отделения или наступления летального исхода), независимыми переменными - факторы, влияющие на нее. После отбора 5 наиболее значимых факторов и расчета их коэффициентов построена модель пропорционального риска Кокса вероятности нахождения в ОРИТ в группе выживших новорожденных детей:

h(t;x) = hO(t;x) exp (0,038Hb - 0/747RBC - 0.002PLT - 1,452X -0,27HourUrOut),

где

Hb - концентрация гемоглобина, г/л

RBC - число эритроцитов в 1 мкл периферической крови, х1012/л PLT - число тромбоцитов в мкл периферической крови, хЮ'/л X - оценка в профиле «Раздражение-угнетение», баллы HourUrOut - почасовой диурез, мл/(кгхчас).

В формуле представлены центрированные значения факторов, т.е. разности текущих и средних значений этих факторов. По знакам коэффициентов модели видно, что увеличение отрицательных значений всех факторов, за исключением НЬ (концентрация гемоглобина), ведет к возрастанию вероятности нахождения в ОРИТ в группе выживших новорожденных детей.

После отбора 6 наиболее значимых факторов и расчета их коэффициентов построена модель пропорционального риска Кокса вероятности нахождения в ОРИТ в группе умерших новорожденных детей: h (t;x) = hO(t;x) exp (-0,239 TotalSNAPPEIIScore + 0.023HR - 2,213Potas + 0,126 cLactate (a, T) - 0,272 p50a + 0,04001),

где

TotalSNAPPEIIScore - оценка по шкале SNAP-PEII, баллы

HR - частота сердечных сокращений, в мин

Potas - уровень калия в сыворотке крови, ммоль/л

cLactate (а, Т) - уровень лактата в артериальной крови, ммоль/л

р50 (а, Т) - парциальное давление Ог в крови при ее десатурации наполовину,

мм рт.ст.

OI - индекс оксигенации, у.е.

В данной формуле представлены центрированные значения факторов, т.е. разности текущих и средних значений этих факторов. По знакам коэффициентов модели видно, что увеличение отрицательных значений всех факторов TotalSNAPPEIIScore, Potas, р50 (а, 7) и положительных значений факторов HR, cLactate (а, Т) и 01 ведет к снижению вероятности нахождения в ОРИТ умерших новорожденных детей.

Таким образом, тяжелое исходное перинатальное поражение организма новорожденного ребенка, сочетающееся с выраженными нарушениями кисло-родзависимых путей метаболизма, тяжелым поражением легких, требующим ИВЛ с инвазивными параметрами, нарушением доставки кислорода тканям организма в постнатальном периоде, является прогностически неблагоприятным состоянием для жизни ребенка.

Ю.Построение модели вероятности продолжения ИВЛ у новорожденных детей с НМТ при рождении

При построении модели проведение ИВЛ рассматривалось как монитори-руемое событие, момент поступления пациента в ОРИТ - как начало отсчёта времени, а прекращения проведения ИВЛ - как наступление события. Под периодом проведения ИВЛ подразумевали промежуток времени, измеряемый в часах, в ходе которого больному требовалось проведения аппаратных вдохов через эндотрахеальную трубку вне зависимости от их количества в минуту и вида респираторной поддержки (полная ИВЛ - IPPV/IMV, вспомогательная искусственная вентиляция - SIMV, PSV).

После отбора 4 наиболее значимых факторов и расчета их коэффициентов построена модель пропорционального риска Кокса вероятности продолжения ИВЛ у новорожденных детей с НМТ при рождении:

h(t;x) = hO(t;x) exp (0,225Surf + 0,364RBC + l,5CompIiance-0,720X),

где

Surf - введение сурфактанта куросурф в родильном доме, коды RBC - количество эритроцитов в 1 мкл периферической крови, х1012/л Compliance - динамический комплайнс, мл/мбар

X - оценка неврологического статуса в профиле «Раздражение-угнетение», баллы.

В данной формуле представлены центрированные значения факторов, т.е. разности текущих и средних значений этих факторов. По знакам коэффициентов модели видно, что все факторы при возрастании уровней снижают вероятность продолжения ИВЛ, кроме фактора X (оценка неврологического статуса в профиле «Раздражение-угнетение», баллы), с увеличением отрицательного значения которого вероятность продолжения ИВЛ возрастает.

Оценка значимых факторов модели вероятности продолжения ИВЛ у новорожденных детей с НМТ в ОРИТ и расчет вероятности наступления прогнозируемого события, призваны помочь врачу в принятии решения по оптимизации респираторной поддержки и своевременного прекращения аппаратной ИВЛ.

Несмотря на очевидные успехи использования математических методов анализа и прогноза в точных науках, в медицине их эффективность оказывается недостаточной. Попытки точного описания приводят к чрезвычайно сложным для анализа математическим моделям, а данные, полученные в отдельных исследованиях, не позволяют из-за описанных выше проблем получать надежные прогнозные оценки. Практическое применение математических моделей и алгоритмов для количественной оценки состояния больных зачастую приводит к широкому разбросу в величине и надежности получаемых оценок.

Разработанный алгоритм прогнозирования ранних исходов критического состояния у новорожденных детей на основе системы математико-статистических моделей максимально оптимизирован для решения практических задач неонатальной реанимации (рисунок 10).

11 .Объединение в блок-схему разработанных математических моделей

Поступление новорожденного в ОРИТ

Поступление в ОРИТ

Неотложные лечебно-тактические мероприятия Введение данных в электронную историю болезни

Конец 1* суток в ОРИТ

Прогнозирование вероятности летального исхода на основе бинарной логистической модели

Расчет канонических линейных дискриминантных функций

Предварительный прогноз

Коррекция лечебно-тактических действий

Прогнозирование вероятности летального исхода на основе

бинарной логистической модели

Расчет каноническим линейных дискриминантных функций

Прогнозирование длительности нахождения в ОРИТ

Конец 5" суток в ОРИТ

--

/ Формирование раннего прогноза

I Коррекция и планирование дальнейших I лечебно-диагностических мероприятий \ Информирование родителей

V __:

Рис. 10. Алгоритм прогнозирования ранних исходов критического состояния у новорожденных детей.

Врач получает прогностические оценки, выраженные в цифровом формате, которые позволяют ему верифицировать тяжесть состояния пациента, отследить ее динамику по результатам лечения в течение нескольких первых суток нахождения в ОРИТ, а также планировать дальнейшие лечебно-тактические мероприятия.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Перспективой дальнейшего развития исследования представляется создание системы прогнозирования неблагоприятных исходов критических состояний у новорожденных на нозологической основе.

ВЫВОДЫ

1. Длительность и тяжесть перенесенной гипоксии до начала реанимационных мероприятий являются основными факторами прогноза раннего исхода критического состояния у новорожденных, независимо от нозологии. Оценка по шкале Апгар на первой минуте, концентрация лактата в крови и суммарная оценка по шкале КЕОМОО в первые сутки пребывания в ОРИТ отражают тяжесть перенесенной гипоксии и обладают высокой прогностической ценностью.

2. Созданная модель прогнозирования ранних исходов критического состояния у новорожденных, основанная на бинарной логистической регрессии, имеет высокую чувствительность и специфичность, что подтверждает ее прогностическую ценность.

3. Достоверными критериями отлучения новорожденного от респиратора являются: нормальная податливость легких, адекватная кислородтранспортная функция крови и отсутствие угнетения центральной нервной системы. Мониторинг коэффициента перерастяжения легких позволяет предотвратить развитие синдрома утечки воздуха при высоком среднем давлении в дыхательных путях.

4. Острое повреждение почек у новорожденных детей в критическом состоянии отражают взаимосвязь показателей: лактата, уровня креатинина в крови и скорость клубочковой фильтрации. Гиперлактатемия >7,1 ммоль/л и снижение почасового диуреза за предшествующие сутки наблюдения <0,5 мл/(кгхчас) связаны со значительным снижением скорости клубочковой фильтрации (снижение на 75% и более от возрастной нормы) и могут рассматриваться как признаки угрозы развития класса ОПП «Недостаточность» по критериям рЯШЬЕ.

5. Наиболее информативными показателями для мониторирования динамики синдрома полиорганной недостаточности у новорожденных детей в критическом состоянии являются концентрация лактата в крови, оценка состояния по шкале КЕОМОО и показатель интегральной оценки в профиле «Раздражение-угнетение».

6. Контроль за одновременным изменением концентрации лактата в крови, оценки по шкале ЫЕОМОБ и интегральным показателем профиля «Раздражение-угнетение» на объемном графике поверхности позволяет определить вектор изменений СПОН у новорожденных детей в критическом состоянии.

7. Подтверждено, что индивидуальные и групповые временные шкалы, отражающие ключевые показатели витальных функций организма, должны быть основой мониторинга состояния новорожденных детей с жизнеугрожающи-ми расстройствами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для прогнозирования раннего исхода критического состояния у новорожденных целесообразно использовать автоматизированные системы оценки, позволяющие создавать групповые и индивидуальные временные шкалы, призванные решать задачу оценки тяжести состояния ребенка как в данный момент, так и в динамике.

2. Для прогнозирования ранних исходов критического состояния у новорожденных с учетом тяжести состояния на момент оценки целесообразно предусмотреть в электронной системе динамического наблюдения автоматический расчет вероятности выживания пациента на основе бинарной логистической модели и линейных дискриминантных функций по предложенным формулам.

3. Для оценки комплекса показателей кислородного статуса, отражающего диффузию кислорода легкими, транспорт кровью и отдачу тканям у новорожденных в критическом состоянии, целесообразно использовать исследование артериальной и венозной проб крови. Пробу артериальной крови при этом оптимально получать из лучевой артерии по предложенной в исследовании методике, а пробу венозной крови - из венозной линии, дистальный конец которой расположен на границе верхней полой вены и правого предсердия.

4. Для улучшения результатов прогнозирования ранних исходов интенсивной терапии новорожденных в критическом состоянии целесообразно внедрить методологию «Анализ по месту лечения», включающую оснащение современным газоанализатором, максимально приближенным к койкам реанимации и интенсивной терапии, а также получение проб крови и проведение всех экспресс-лабораторных исследований персоналом ОРИТ.

5. С целью оценки эффективности инфузионной терапии и гемодинамиче-ской поддержки у новорожденных в критическом состоянии целесообразно рутинное исследование сердечного выброса в практической деятельности неона-тальных ОРИТ путем допплерэхокардиографического измерения объемной скорости кровотока в восходящей аорте, методикой которого должен владеть каждый анестезиолог-реаниматолог.

6. Для скрининговой оценки состояния новорожденного ребенка при поступлении в ОРИТ целесообразно использовать экспресс-алгоритм, основанный на оценке по шкале Апгар на 1 -й минуте жизни, концентрации лактата в крови на момент поступления и оценки по шкале ИЕОМОО. Оценка по шкале Апгар на 1-й минуте жизни 3 балла и менее, уровень лактата в крови более 4,5 ммоль/л и оценка по шкале №ЮМОБ 6 баллов и более свидетельствуют о тяжелом исходном состоянии пациента и высоком риске неблагоприятного исхода. Использование для определения тяжести состояния новорожденных детей при поступлении в ОРИТ оценок по шкалам БКАР-РЕН и 1ЧТ185 нецелесообразно.

7. Прогнозирование вероятности выживания пациента, на основе бинарной логистической модели целесообразно проводить в 1-е сутки пребывания новорожденного в ОРИТ после стабилизации состояния по описанной формуле расчета.

8. Для диагностики глубины полиорганных нарушений и мониторирования динамики СПОН в неонатальных ОРИТ целесообразно использовать ежедневную балльную оценку состояния пациентов по шкале NEOMOD.

9. С целью профилактики развития ОПН у новорожденных детей в критическом состоянии при СПОН необходимо тщательно мониторировать почасовой диурез, концентрацию лактата в крови и СКФ, рассчитанную по формуле Швартца (Schwartz), а в оценке класса ОПП руководствоваться критериями стратифицированной системы pRIFLE.

10. Для проведения ИВЛ у новорожденных с НМТ и ЭНМТ при рождении необходимо использовать респираторы экспертного класса, позволяющие оценивать показатели биомеханических свойств дыхательной системы и предотвратить как гиповентиляцию, так и развитие синдрома утечки воздуха.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Опыт межгоспитальной транспортировки новорожденных в критических состояниях / Иванеев М.Д., Паршин Е.В. // Вопросы охраны материнства и детства. - 1991. -№6.-С.46 -47.

2. Оценка деятельности педиатрических отделений реанимации и интенсивной терапии / Иванеев М.Д., Паршин Е.В., Мисюра Л.В. // Анестезиология и реаниматология. - 1993.-№2 -С. 70-72.

3. Система информационного контроля за состоянием новорожденных детей в отделении реанимации и интенсивной терапии / Паршин Е.В., Цыбулькин

3.К., Шахматенко Г.Н., Филатов Г.И., Мальчукова Е.Л., Воронович С.Э. // Информационные технологии в здравоохранении. - 2001. - № 8-9 - С. 20 - 21.

4. Система мониторинго-информационного контроля за состоянием новорожденных детей, требующих оказания реанимационной помощи и проведения длительной интенсивной терапии / Паршин Е.В. // Тезисы II съезда Межрегиональной ассоциации общественных объединений анестезиологов и реаниматологов Северо-Запада. - Архангельск, 2003 - С.76.

5. Система электронного контроля движения больных отделения реанимации и интенсивной терапии как воплощение внедрения информационных технологий в практическую медицину / Паршин Е.В., Воронович С.Э., Иванов В.В., Гришманов В.Ю. // Сборник «Областная детская клиническая больница. Клинико-диагностические и организационные проблемы». - Санкт-Петербург, 2003 - С. 226-234.

6. Медицинская информационная система «Регистр новорожденных детей отделения реанимации» (опыт разработки и внедрения, проблемы, перспективы развития) / Паршин Е.В., Гришманов В.Ю., Шахматенко Г.Н., Воронович С.Э. // Сборник «Областная детская клиническая больница. Клинико-диагностические и организационные проблемы». - Санкт-Петербург, 2003 - С. 234-241.

7. Система информационного контроля за состоянием новорожденных детей в отделении реанимации и интенсивной терапии / Паршин Е.В., Гришманов В.Ю., Шахматенко Г.Н., Воронович С.Э., Середняков К.В. // Тезисы конференции посвященной памяти профессора Э.К. Цыбулькина. - Санкт-Петербург,

2004 - С.59.

8. Использование электронной истории болезни в отделение реанимации новорожденных / Паршин Е.В. //Тезисы Российской научной конференции «Педиатрия из XIX в XX век». - Санкт-Петербург, 2005 - С.52.

9. Медицинская информационная система регистр новорожденных детей отделения реанимации (опыт разработки и внедрения, проблемы, перспективы) / Паршин Е.В., Кушнерик JI.A, Середняков К.В., Гришманов В.Ю. // Тезисы III Российского конгресса «Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия». - Москва, 2005 - С. 218-219.

10. Медицинская информационная система регистр новорожденных детей отделения реанимации (опыт разработки и внедрения, проблемы, перспективы) / Паршин Е.В., Кушнерик JI.A., Середняков К.В. // Тезисы ежегодной междисциплинарной научно-практической конференции стран СНГ «Перспективы и пути развития неотложной педиатрии». - Санкт-Петербург, 2006 - С. 166 - 167.

11. Значение исследования глубокой картины кислородного статуса в неона-тальном отделение реанимации и интенсивной терапии / Паршин Е.В., Кушнерик JI.A., Блинов С.А. // Клиническая анестезиология и реаниматология. - 2006. -№ 6 -С. 37-45.

12. Влияние течения беременности и соматического статуса матери на развитие полиорганной недостаточности у новорожденного / Александрович Ю.С., Нурмагамбетова Б.К., Карин Б.Т., Александрович И.В., Паршин Е.В. // Материалы конференции «Актуальные проблемы здоровья детей». - Алматы, 2007. -С.275 - 277.

13. Динамика поражения систем организма у новорожденных с полиорганной недостаточностью / Александрович Ю.С., Нурмагамбетова Б.К., Александрович И.В., Карин Б.Т., Паршин Е.В. // Тезисы IV съезда анестезиологов-реаниматологов Северо-Запада России. - Санкт-Петербург, 2007 - С.149 - 150.

14. Реанимационная служба Ленинградской области как модель организации реанимационной помощи детям, проживающим в регионах Крайнего Севера / Александрович Ю.С., Лясковик А.Ц., Паршин Е.В. // Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Здоровье детей Севера» - Якутск, 2008. - С. 34-35.

15. Сравнительная характеристика доношенных и недоношенных новорожденных с полиорганной недостаточностью / Паршин Е.В., Александрович Ю.С., Нурмагамбетова Б.К., Пшениснов К.В., Череватенко Р.И. // Сборник «Областная детская клиническая больница. Клинико-диагностические и организационные проблемы». - Санкт-Петербург, 2008 - С. 123-127.

16. Значение исследования глубокой картины кислородного статуса в неона-тальном отделении реанимации и интенсивной терапии / Паршин Е.В., Кушнерик Л.А., Блинов С.А. // Сборник «Областная детская клиническая больница. Клинико-диагностические и организационные проблемы». - Санкт-Петербург, 2008-С. 128-141.

17. Синдром полиорганной недостаточности у новорожденных / Александрович Ю.С., Нурмагамбетова Б.К., Пшениснов К.В., Паршин Е.В., Гордеев В.И. // Анестезиология и реаниматология. - 2008. — №1. — С. 11-14.

18. Значение исследования кислородного статуса у новорожденных, находящихся в критическом состоянии / Паршин Е.В., Александрович Ю.С., Кушне-рик Л.А., Блинов С.А. // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2008. - №4 (63) - С 91-96.

19. Предикторы полиорганной недостаточности у новорожденных, нуждающихся в межгоспитальной транспортировке / Александрович Ю.С., Пшениснов К.В., Паршин Е.В., Нурмагамбетова Б.К. // Скорая медицинская помощь -

2008.-№ 4-С. 29-34.

20. Респираторная терапия у новорожденных с полиорганной недостаточностью / Нурмагамбетова Б.К., Александрович Ю.С., Паршин Е.В. // Тезисы научно-практической конференции «Проблемы развития высокоспециализированной медицинской помощи» - Алматы, 2008 - С.296-297.

21. Постоянное положительное давление в дыхательных путях через носовые канюли (назальный CPAP) в профилактике и лечении респираторного дистресса у новорожденных / Александрович Ю.С. // Пособие для врачей - Петрозаводск, 2008. - 42 с.

22. Роль реанимационно-консультационных центров в снижении младенческой смертности / Александрович Ю.С., Пшениснов К.В., Паршин Е.В., Черева-тенко Р.И., Гордеев В.И. // Анестезиология и реаниматология. - 2009. - №1. -С. 48-51.

23. Искусственная вентиляция легких у новорожденных в зависимости от причины респираторного дистресса / Паршин Е.В., Александрович Ю.С., Блинов С.А. Кушнерик Л.А. // Тезисы V Российского конгресса «Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия. Михельсоновские чтения».- Москва,

2009,-С. 71-72.

24. Оптимизация региональной выездной реанимационно-консультативной помощи / Череватенко Р.И., Пшениснов К.В., Андреев В.В., Паршин Е.В. // Тезисы V Российского конгресса «Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия. Михельсоновские чтения» - Москва, 2009 - С. 87-88.

25. Дыхательная недостаточность как основной компонент синдрома полиорганной недостаточности у новорожденных, нуждающихся в межгоспитальной транспортировке / Александрович Ю.С., Пшениснов К.В., Нурмагамбетова Б.К., Паршин Е.В. // Тезисы III Международного конгресса по респираторной поддержке. - Красноярск, 2009. - С. 153-155.

26. Кислородный статус как показатель адекватности оксигенации и тканевого метаболизма у новорожденных в критическом состоянии / Паршин Е.В., Александрович Ю.С., Кушнерик Л.А., Пшениснов К.В., Блинов С.А. // Тезисы III Международного конгресса по респираторной поддержке. - Красноярск, 2009. - С. 95-96.

27. Межгоспитальная транспортировка новорожденных с полиорганной недостаточностью / Александрович Ю.С., Пшениснов К.В., Паршин Е.В., Нурмагамбетова Б.К., Череватенко Р.И. // Скорая медицинская помощь -2009. - № 1 - С. 9 - 14.

28. Особенности течения синдрома полиорганной недостаточности у доношенных и недоношенных новорожденных / Александрович Ю.С., Нурмагамбе-

това Б.К., Пшениснов К.В., Паршин Е.В. // Вопросы практической педиатрии -2009.-Т. 4, № 1-С. 19-21.

29. Респираторная поддержка у детей / Гордеев В.И., Александрович Ю.С. // Руководство для врачей - Санкт-Петербург, Элби. — 2009. — 171 с.

30. Показатели кислородного статуса как маркеры дисфункции почек у новорожденных в критическом состоянии / Паршин Е.В., Александрович Ю.С., Кушнерик Л.А., Блинов С.А., Пшениснов К.В., Нурмагамбетова Б.К. // Общая реаниматология - 2010. - Т. VI, № 2 - С. 62 - 67.

31. Прогнозирование ранних исходов полиорганной недостаточности у новорожденных / Александрович Ю.С., Нурмагамбетова Б.К., Пшениснов К.В., Паршин Е.В. // Сибирский медицинский журнал. - 2010 - № 4 - С.65-69.

32. Особенности кислородного статуса у новорожденных детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при респираторном дистресс-синдроме / Александрович Ю.С., Кушнерик Л. А., Блинов С.А., Паршин Е.В., Пшениснов К.В. // Тезисы XII съезда анестезиологов и реаниматологов - Москва, 2010. - С. 88-89.

33. Диагностическая и прогностическая роль показателей глубокой картины кислородного статуса артериальной крови у новорожденных детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении с респираторным дистресс синдромом недоношенных / Паршин Е.В., Александрович Ю.С., Кушнерик Л.А., Блинов С.А.//Детская медицина Северо-Запада - 2010. -Т1, №1 -С. 41-45.

34. Факторы риска развития синдрома полиорганной недостаточности у новорожденных / Александрович Ю.С., Орел В.И., Нурмагамбетова Б.К., Пшениснов К.В., Паршин Е.В. // Тольяттинский медицинский консилиум - 2011 -№3-4.-С. 7-12.

35. Оценка тяжести состояния новорожденных, нуждающихся в межгоспитальной транспортировке / Александрович Ю.С., Пшениснов К.В., Андреев В.В., Череватенко Р.И., Паршин Е.В. // Скорая медицинская помощь. - 2011Т. 12, № 4 — С.31—37.

36. Принципы оказания новорожденным в критическом состоянии на этапе межгоспитальной транспортировке / Александрович Ю.С., Пшениснов К.В., Андреев В.В., Череватенко Р.И., Паршин Е.В., Рижко Н.И., Нурмагамбетова Б.К. // Скорая медицинская помощь. - 2011. - № 2 - С. 31 - 37.

37. Особенности кислородного статуса у новорожденных детей в зависимости от этиологии критического состояния / Александрович Ю.С., Пшениснов К.В., Кушнерик Л.А., Паршин Е.В., Блинов С.А., Андреев В.В. // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2011. - Т. 8, № 6 - С. 41 - 47.

38. Влияние сроков межгоспитальной транспортировки на исход критического состояния у новорожденных / Александрович Ю.С., Пшениснов К.В., Андреев В.В., Череватенко Р.И., Паршин Е.В., Нурмагамбетова Б.К. // Российский вестник детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии — 2012 — Т II, № 3-С. 104-113.

39. Анализ мероприятий интенсивной терапии у новорожденных в критическом состоянии на этапе межгоспитальной транспортировки / Александрович

Ю.С., Пшениснов К.В., Андреев В.В., Череватенко Р.И., Паршин Е.В., Кушне-рик Л.А. // Скорая медицинская помощь. - 2012. - № 4 - С. 11-18.

40. Прогнозирование ранних исходов критических состояний у новорожденных / Александрович Ю.С., Паршин Е.В., Пшениснов К.В. // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2012. - Т. 9, № 4, - С. 36 - 42.

41. Особенности респираторной поддержки и биомеханических свойств легких у новорожденных в критическом состоянии / Александрович Ю.С., Пше-нис-нов К.В., Блинов С.А., Паршин Е.В., Андреев В.В. // Вестник интенсивной терапии. - 2013. - №2. - С. 3-11.

42. Особенности кислородного статуса у новорожденных детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при респираторном дистрес-синдроме / Паршин Е.В, Александрович Ю.С., Кушнерик Л.А., Блинов С.А., Пшениснов К.В., Нурмагамбетова Б.К. // Вестник анестезиологии и реаниматологии. -2014.-Т. 11,№ 1-С. 25-31.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ИВЛ искусственная вентиляция легких

НМТ низкая масса тела

ОПП острое повреждение почек

ОРИТ отделение реанимации и интенсивной терапии

СКФ скорость клубочковой фильтрации

СПОН синдром полиорганной недостаточности

ЭНМТ экстремально низкая масса тела

ANOVA (Analysis of variance) - дисперсионный анализ

AUC (Area Under Curve) - площадь под кривой

F (Frequency) - частота аппаратных дыханий

MAP (Mean Airway Pressure) - среднее давление в дыхательных пу-

тях

NEOMOD (Neonatal Multiple Organ Dysfunction) - неонатальная шкала полиорганной недостаточности

NTISS (Neonatal Therapeutic Intervention Scoring System) - неонатальная шкала эффективности лечения

01 (Oxygenation Index) - индекс оксигенации

PIP (Peak Inspiratory Pressure) - пиковое давление вдоха

pRIFLE (pediatric RIFLE) - педиатрическая модификация стратифицированной системы оценки почечной дисфункции

ROC (Receiver Operating Characteristic) - график, позволяющий оце-

нить качество бинарной классификации SNAP-PEII 2-я генерация шкалы SNAP-PE

Подписано в печать « 20 » апреля 2015 г. Формат 60x84/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 2,0 Тираж 40 экз. Заказ № 470577

Типография «Восстания -1» 191036, Санкт-Петербург, Восстания, 1.