Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Прогностические факторы и модели в резекционной хирургии печени

На правах рукописи

БЕДЖАНЯН АРКАДИЙ ЛАВРЕНТЬЕВИЧ

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ И МОДЕЛИ В РЕЗЕКЦИОННОЙ ХИРУРГИИ ПЕЧЕНИ

14.01.17- хирургия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

005561330

МОСКВА 2015

1 АПР 2015

005561330

Работа выполнена в ФГБНУ "Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского"

Научный консультант

Профессор, доктор медицинских наук Скипенко Олег Григорьевич Офгщиачьные оппоненты:

Чжао Алексей Владимирович, профессор, доктор медицинских наук, руководитель отдела абдоминальной хирургии , заместитель директора ФГБУ «Институт хирургии им. A.B. Вишневского» Минздравсоцразвития России

Загайнов Владимир Евгеньевич, профессор, доктор медицинских наук, руководитель центра гепатопанкреатобилиарной хирургии на базе Федерального бюджетного учреждения здравоохранения «Приволжский окружной медицинский центр» Федерального медико-биологического агентства России, заведующий кафедрой хирургических болезней ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России

Цвиркун Виктор Викторович, профессор, доктор медицинских наук, заместитель главного врача по научной работе, ГБУЗ Московский Клинический Научный Центр ДЗМ

Ведун/ее учреждение:

ФГБУ ГНЦ Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И.Бурназяна Федерального медико-биологического агентства России

Защита состоится « 28 » апреля 2015г. в 15 часов на заседании Диссертационного совета Д.001.027.02 ФГБНУ "Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского" по адресу: 119991, г. Москва, ГСП 2, Абрикосовский пер., д.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБНУ "Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского" и на сайте vwvw.med.ru Автореферат разослан«_» марта2015 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук

Э.А. Годжелло

Общая характеристика работы

Актуальность.

Гепатопаикреатобилиарная хирургия в настоящее время является динамично развивающейся частью современной хирургической науки. Рост заболеваемости опухолей печени в последние десятилетия обусловлены усовершенствованием современного диагностического оборудования вместе со скрининговыми программами, позволяющими значительно улучшить диагностику на ранних стадиях заболевания, ростом вирусных гепатитов «В» и «С», широким использованием гормональных контрацептивов, кортикостероидной и андрогенной терапии (Biecker Е. et al, 2003; Cobey F.C. et al, 2004). На момент диагностики колоректального рака, как наиболее частой злокачественной опухоли желудочно-кишечного тракта, в половине случаев выявляются метастазы в печень, как в наиболее частую «мишень». (Вишневский В.А., Ефанов М.Г., Икрамов Р.Г., 2007; Готье C.B., Филин A.B., КимЭ.Ф., 2004; Патютко Ю.И., Сагайдак И.В., Котельников А.Г., 2009; Трякин H.A., 2009, Цвиркун В.В. с соавт., 2010). В России частота метастазов колоректального рака (мКРР) в печень превышает частоту первичного рака печени в 20-30 раз, составляя 79,3-119,0 человек на 100 тыс. населения (Патютко Ю.И., 2005). Современный уровень хирургии и значительные успехи в лекарственном лечении мКРР дают возможность рассматривать больных с IV стадией заболевания как потенциально курабельных. Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР), являясь одним из наиболее распространенных опухолей желудочно-кишечного тракта, занимает 5 место по частоте встречаемости и 3 место по частоте летальных исходов от рака и часто развивается на фоне хронических заболеваний печени (Parkin D.M., 2001). Заболеваемость ГЦР по всему миру около 700 000 случаев в год, а по России этот показатель составляет около 8 000 случаев (Каприн А.Д. с соавт 2014).

Резекция печени является оптимальным и единственным методом лечения, ассоциированным с продолжительной выживаемостью у пациентов

с первичными и метастатическими образованиями в печени. К сожалению, потенциально резектабельными являются только 10-30% больных с метастатическим раком печени на момент выявления опухоли (Скипенко О.Г с соавт., 2006, Шелыгин Ю.А. с соавт., 2014, ЧжаоА.В. с соат., 2010, Гранов Д.А. с соавт., 2007). 5-летняя выживаемость при колоректальных метастазах в печень после комбинированного лечения в современных исследованиях выше 50% (Загайнов В.Е. с соавт., 2010, Болотина JI.B. с соавт., 2011, Гранов Д.А. с соавт., 2007). Резектабельность при ГЦР на момент постановки диагноза варьирует от 8% в африканских странах до 37% в европейских (Foster J.H. et al, 1977, Okuda К. et al, 1985, Maraj R. et al, 1988).

Неуклонный рост количества выполняемых резекций печени, как за счет улучшения диагностического комплекса, так и за счет расширения показаний и повышения резектабельности, приводит к снижению частоты летальных исходов и послеоперационных осложнений. Однако, успехи в диагностике, хирургии, анестезиологии и реаниматологии, позволившие делать резекционные вмешательства у ранее нерезектабельных, более сложных и тяжелых пациентов, увеличивают долю обширных, этапных резекций, что, в свою очередь, негативно влияет на общую частоту послеоперационных осложнений. Ранние и отсроченные осложнения в сочетании с ростом судебных разбирательств и ограниченных ресурсов здравоохранения, диктуют поиск снижения этих последствий, а также выявление факторов, влияющих на послеоперационное течение с целью предупреждения и улучшения результатов лечения возникших осложнений.

Пациенты, объединенные в одну группу по международным классификациям, как показывают результаты многочисленных исследований, имеют различную продолжительность жизни, что свидетельствует о наличии факторов, влияющих на прогноз заболевания. Данные ряда исследований свидетельствуют о зависимости выживаемости от многих факторов. Среди наиболее частых факторов, анализируемых исследователями, являются размеры очагов, метастатическое поражение лимфоузлов, уровни

онкомаркеров, время появления метастазов, их количество и объем поражения. Выделяют также патоморфологические и молекулярные факторы, влияющие на отдаленные результаты. Определение значимости факторов, достоверно влияющих на продолжительность жизни, разными авторами оценивается неоднозначно (Aoki Т. et al, 2008; Elias D. et al., 2005; Malik Y.Z. et al., 2007; Roberts K.J. et al., 2014). С целью более точной прогностической оценки некоторые авторы объединили несколько факторов в прогностические модели. Эти модели выдают количественную оценку и имеют некоторые преимущества по сравнению с отдельно взятыми факторами. Прогноз рецидива заболевания и выживаемости, в рамках этих моделей, делается на основании факторов, связанных с опухолью и пациентом. Стратификация пациентов по группам риска является полезной для сравнения когорты пациентов в различных исследованиях и учреждениях, однако все прогностические факторы и модели не лишены недостатков и имеют множество ограничений. Так, в различных протоколах и моделях переменные отличаются значениями количества и размера очагов, уровнем онкомаркеров, сроком появления метастазов, что ограничивает прямое сравнение полученных результатов. Наконец, химиотерапия в составе комбинированного лечения способна повлиять на традиционные факторы прогноза, усложняя и искажая их интерпретацию. Так, пациенты с одинаковыми прогностическими факторами разнятся по выживаемости, что свидетельствует о недостаточной чувствительности этих детерминантов для прогнозирования отдельных пациентов.

Таким образом, в современном научном представлении пока нет универсальных и идеальных факторов и прогностических моделей, позволяющих предсказать исход заболевания у конкретного пациента, но совершенно очевиден отчетливый тренд поиска таких моделей в хирургическом сообществе.

Цель работы: разработать оптимальную лечебную тактику для улучшения результатов лечения больных после резекций печени.

Задачи

1. Изучить ближайшие результаты лечения у пациентов после резекций печени по поводу первичных и вторичных очаговых поражений и установить факторы, влияющие на частоту общих и специфических послеоперационных осложнений.

2. Проанализировать отдаленные результаты хирургического лечения первичных и вторичных злокачественных новообразований печени.

3. Исследовать влияние различных предиктов на общую и безрецидивную выживаемость после резекций печени по поводу первичных и вторичных новообразований.

4. Провести многофакторный анализ основных прогностических показателей после резекций печени у пациентов с первичными и метастатическими опухолями.

5. Оценить эффективность международных, наиболее цитируемых, моделей прогнозирования метастатического колоректального рака печени после резекции печени на основании материалов настоящего исследования.

6. Сравнить результаты лечения колоректального метастатического рака печени, полученные в нашей работе, с данными международного регистра «ЫуегМйВшл'еу».

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые обобщен значительный опыт лечения первичных и вторичных новообразований печени в условиях специализированного гепатопанкреатобилиарного отделения, где представлены все современные возможности комбинированного лечения на основе системного подхода.

Произведен всесторонний анализ непосредственных результатов после различных вариантов резекций печени, сочетанных вмешательств и комбинированных операций.

Выявлены факторы, оказывающие достоверное влияние на ближайший послеоперационный период после резекций печени по поводу доброкачественных и злокачественных новообразований. Уточнена зависимость и уровень значимости выявленных факторов.

Дана оценка различным техническим средствам и приемам в предотвращении пострезекционных осложнений.

На большом материале доказано, что при колоректалыюм метастатическом раке печени повторные резекции печени не отличаются по частоте осложнений и отдаленным результатам от первичных резекций.

Впервые на большом клиническом материале произведена сравнительная оценка большого количества факторов, связанных с пациентом, диагностическими и предоперационными параметрами, а также интра- и постоперационными показателями, достоверно влияющими на общую и безрецидивную выживаемость пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой и метастатическим колоректальным раком печени.

Впервые выполнена оценка эффективности международных, наиболее цитируемых моделей прогнозирования колоректального метастатического рака печени на пациентах отечественного хирургического центра.

Впервые проведен сравнительный анализ наибольшей российской когорты больных, включенных в международный регистр метастатического колоректального рака печени с данными международного регистра 1луегМе18игуеу.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

На основе глубокого статистического анализа данных выявлены факторы, влияющие на частоту общих и специфических осложнений. Показана возможность воздействия на ряд интра- и послеоперационных

факторов, что способствует снижению осложнений и летальности. Воздействие на прогностические факторы там, где это осуществимо, позволяет увеличить общую и безрецидивную выживаемость после резекций печени у пациентов с первичными и вторичными опухолями печени.

Настоящее исследование представляет большой практический интерес, поскольку на основании выявленных в ходе исследования прогностических факторов непосредственных и отдаленных результатов можно оптимизировать отбор пациентов для операции и прогнозировать безрецидивную и общую выживаемость.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Основные положения, результаты и рекомендации настоящего исследования используются в практической деятельности ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им.акад.Б.В.Петровского». Научные положения, сформулированные автором на основании проведенного исследования, внедрены в учебно-методическую работу и используются в цикле лекций и практических занятий при обучении ординаторов и аспирантов ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского».

МАТЕРИАЛЫ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ ДОЛОЖЕНЫ НА:

I съезде колопроктологов России, 2003г. Самара;

На научном совете в Государственном Научном Центре Колопроктологии, 2004г, Москва; X Юбилейной международной конференции хирургов -гепатологов России и стран СНГ. 2003г.,Москва;

6-th world congress of the IHPBA, 2004, Wahington DC, USA;

VIII симпозиуме с международным участием "Современные методы инструментальной диагностики", 2004г, Москва;

6 научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы колопроктологни» посвященная 40-летию ГНЦ колопроктологии. 2005г,Москва; 6-th congress of the European HPBA, 2005, Heidelberg, Germany;

XII международном конгрессе хирургов-гепатологов стран СНГ «Актуальные проблемы хирургической гепатологии», 2005г, Ташкент;

Первой международной конференции по торако-абдоминальной хирургии к 100-летию со дня рождения академика Б.В.Петровского, 2008 г., Москва;

III международной конференции "Российская школа колоректальной хирургии", 2010 г., Москва;

XVIII международном Конгрессе хирургов-гепатологов стран СНГ «Актуальные проблемы хирургической гепатологии», 2011 г., г. Москва;

Всемирном конгрессе международной гепатопанкреатобилиарной ассоциации, 2012, г. Париж;

1 конгрессе общества специалистов по онкологической колопроктологии, 2012, Москва; Международной конференции «Матоинвазивные технологии в лечении опухолей печени», 2013г, Нижний Новгород

llth World Congress of the International Hepato-Pancreato-Biliary Association, 2014 r. , г.Сеул.

АПРОБАЦИЯ диссертации проведена 26 июня 2014 г. на совместном заседании отделения хирургии печени, желчных путей и поджелудочной железы, отделения хирургии пищевода и желудка, отделения эндоскопии, отдела клинической физиологии, инструментальной и лучевой диагностики, патологоанатомических отделений I и II, отдела анестезиологии и реанимации ФГБУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского» РАМН.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 25 научных работ, из них 13 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ для публикации материалов докторских и кандидатских диссертаций.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 230 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения и выводов. Библиографический список включает 390 работ (из них 14 отечественных и 376 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 54 таблицами и 25 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Клинические наблюдения

В исследование включено 549 пациентов, которым были выполнены резекции печени в отделении хирургии печени, поджелудочной железы и желчных путей ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им.акад.Б.В.Петровского» с марта 1991г по март 2014г. Дизайн исследования - ретроспективное когортное. В работу включены все больные с резекционными вмешательствами: от атипичной резекции до расширенной гемигепатэктомии вне зависимости от патологии. Нозологические формы заболеваний пациентов, включенных в исследование, представлены в таблице № 1.

Таблица №1. Распределение пациентов в зависимости от нозологии

Диагноз п %

Злокачественные (п=415)

Первичные

ГЦР 39 7,1%

Холангиокарцинома

внутрипеченочная 7 1,3%

ворот печени 6 1,1%

Вторичные

Метастазы колоректального рака в печень 342 62,3%

Метастазы не колоректального рака в печень 19 3,4%

Прочие 2 0,4%

(рак желчного пузыря (1) , цистаденокарцинома (1))

Доброкачественные (п=134)

Гемангиома 50 9,1%

ФНГ 13 2,4%

Паразитарные

Альвеококкоз печени 19 3,5%

Эхинококкоз печени 32 5,8%

Другие нозологии: 20 3,6%

абсцессы печени (6), аденомы и цистаденомы (7), гамартомы

печени (2), первичный склерозирующий холангит (1), болезнь Кароли (3), кисты протоков (1)

ВСЕГО 549 100%

Тактическое решение принималось в зависимости от нозологической формы, объема и локализации очага в печени, объема остаточной паренхимы.

Средний возраст пациентов составил 54,2± 12,6л. У пациентов, оперированных по поводу злокачественных образований, он был достоверно выше, чем в группе с доброкачественными образованиями: 57,1±10,41 против 44,2±14,4 (р<0,001).

Большинству пациентов (60%) из группы злокачественных опухолей выполнены анатомические резекции , 85% которых составили резекции более 3 сегментов печени (расширенные и стандартные право/левосторонние гемигепатэктомии, дополненные, в ряде случаев, атипичной резекцией остающейся паренхимы) В группе доброкачественных очаговых образований преобладали атипичные резекции (55,3%), а доля резекций трех и более сегментов печени составила 33,6%.

Сочетанные вмешательства были выполнены у 137 пациентов. Большинство вмешательств были связаны с реконструктивными процедурами на толстом кишечнике у пациентов с колоректальным метастазом после кишечного этапа, а также дренирующими операциями на желчных протоках (наружное или внутреннее). В 7 случаях вместе с резекцией печени было выполнено удаление местного рецидива первичной опухоли.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Послеоперационные осложнения и факторы прогноза

Резекционные вмешательства выполнены у 549 пациентов. Учитывая влияние патологии на послеоперационное течение пациентов, в исследовании группу пациентов с доброкачественной патологией и группу больных, имеющих злокачественные новообразования, анализировали отдельно (таблица №2).

Таблица №2. Характеристики пациентов, оперативных вмешательств и осложнений

Доброкаче ственные п=134 Злокачественные (п=415)

МКРР п=342 ГЦР п=39 ХЦК п=13 Остальные п=21

Пол (м/ж) 27/107 171/171 22/17 9/4 6/15

Возраст (средн.(мин-макс) 44,3 (13-76) 57,9 (21-85) 52,6(16-73) 54,6 (20-71) 55,7 (29-68)

«Большие» резекции (>3 сегм), п (%) 45 (33,6%) 190 (55,5%) 24 (61,5%) 12 (92,3%) 13 (62,9%)

Сочетанные вмешательства 19(14,2%) 59(17,3%) 7(17,9%) 9 (69,2%) 4(19,0%)

внепеченочные, п (%) 13(9,7%) 56(16,4%) 5 (12,8%) 3 (23,1%) 3 (14,3%)

на желчных протоках, п (%) 6 (4,5%) 3 (0,9%) 2(5,1%) 6(46,1%) 1 (4,7%)

Общие осложнения п (%) 57 (42,5%) 102 (29,8%) 14 (35,9%) 9 (69,2%) 9 (42,8%)

Сопутствующая патология 51 176 12 4 8

Летальность п (%) 0 2 (0,58%) 1 (2,6%) 1 (7,7%) 1 (4,7%)

Структура послеоперационных осложнений представлена в таблице №3.

Таблица №3. Послеоперационные осложнения

Осложнения N %

Билиарные осложнения 99 18,0

Нагноение раны 32 5,8

Реактивный плеврит 16 3,0

Печеночная недостаточность 11 2,0

Жидкостное скопление брюшной полости 10 1,8

Абсцесс брюшной полости 9 1,6

Кровотечение 10 1,8

Пневмония 2 0,4

ТЭЛА 2 0,4

Всего 191 34,8

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

Суммарная частота послеоперационных осложнений во всей группе составила 34,8% (191/549). Наиболее частым специфическим осложнением явились желчные осложнения (18%), которые достоверно продлевали пребывание в стационаре и требовали дополнительных процедур и вмешательств. По тяжести осложнений, классифицированной по Clavien, большинство из них соответствовали группам III и IV (23,7%, 103/549) (таблица №4).

Таблица № 4. Классификация осложнений по Clavien

Степени тяжести осложнений (по Pierre-A. Clavien) n %

I 69 12,6

II 14 2,5

Illa 67 12,2

Illb 22 4,0

Iva 11 2,0

IVb 3 0,5

V 5 0,9

При сравнении интраоперационных факторов, не было выявлено достоверной разницы по группам в продолжительности операций, в объеме кровопотери и гемотрансфузии.

Средняя продолжительность операций в группах с доброкачественными и злокачественными очаговыми образованиями были 275,4мин и 282,7мин (р=0,53), кровопотеря 906,4 мл и 838мл (р=0,27), а средний объем перелитой эритроцитарной массы 652,03мл и 581,3мл (р=0,27) соответственно. К пережатию печеночно-двенадцатиперстной связки при операциях по поводу злокачественных опухолей прибегали почти в 2 раза чаще по сравнению с резекциями по поводу доброкачественных очагов: 53,7% против 27,6% (р<0,001). Статистически достоверно отличались и показатели средней продолжительности Прингл-маневра: 33,5мин при злокачественных против 24,7 при доброкачественных очагах (р=0,0019). Еще одним показателем, достоверно отличающимся в описанных группах, была продолжительность диссекции, которая составила в злокачественной группе 41,7%, в доброкачественной - 32,9% (р=0,0082).

При рассмотрении этих показателей в зависимости от нозологии, была выявлена достоверная разница только в объеме кровопотери при колоректальном метастатическом раке по сравнению с резекциями по поводу других злокачественных поражений печени. Средняя кровопотеря при резекциях метастатического колоректального рака (мКРР) составила 764,9мл, при других злокачественных патологиях - 998,3 мл и выше.

По продолжительности операции, гемотрансфузии, частоте и продолжительности пережатия печеночно-двенадцатиперстной связки, а также по продолжительности диссекции паренхимы печени, достоверной разницы в зависимости от патологии не было выявлено.

Частота специфических осложнений в группе с доброкачественными образованиями составила 35% (47/134), в группе со злокачественными -27,2% (113/415) (р=0,07).

Достоверной разницы в частоте развития пострезекционной печеночной недостаточности по группам не было. Не выявлено также статистической разницы в частоте желчных осложнений: 21,6% (29/134) против 16,9%(70/415) (р=0,21). Достоверно чаще наблюдали только легочные осложнения в группе пациентов с доброкачественными образованиями 13,4% (18/134) против 7,7% (32/415) (р=0,045). Осложнения, требующие релапаротомии, в группе с доброкачественными образованиями были выполнены в 2 случаях (1,5%), у пациентов со злокачественными новообразованиями в 5,5% случаев (р=0,051). Не отличались группы также по средней продолжительности пребывания в стационаре после операции: 15,4 дня против 15,8 (р=0,54).

Для выявления факторов, влияющих на развитие послеоперационных осложнений проведен унивариантный анализ с 11 факторами. По результатам проведенного анализа влияние на частоту развития послеоперационных осложнений имели следующие факторы : сочетанное внепеченочное вмешательство (р=0,0000), продолжительность оперативного вмешательства (р=0,0000), гемотрансфузия (р=0,0001) и кровопотеря (р=0,0001). (таблица №

5).

Таблица №5. Унивариантиый анализ факторов риска п/о осложнений

Факторы п Осложнения

п % Р

Пол Муж 235 86 36,6

Жен 314 105 33,4

Возраст <60 350 134 38,2

>60 199 57 28,6

Объем резекции < 3 сегм. 265 85 32,1

> 3 сегм. 284 106 37,3

Характер поражения Доброкач 134 57 42,5

Злокач 415 134 32,5

Сочетанное внепеченочное вмешательство Да 98 64 65,3

Нет 451 127 28,2

Продолжительность операции < ЗООмин 351 69 19,7

>300мин 198 122 61,6

Гемотрансфузия Да 185 90 48,6

Нет 364 101 27,7

Объем гемотрансфузии 1 доза 63 25 39,7

>1 дозы 122 65 53,3

Прингл маневр Да 243 86 35,4

Нет 306 105 34,3

Кровопотеря <1000мл 395 117 29,6

>1000мл 154 74 48,1

Тахокомб Да 396 136 34,3

Нет 153 55 35,9

При мультивариантом анализе факторов, влияющих на послеоперационные осложнения, выявленных при унивариантном анализе, получены следующие независимые факторы: сочетанное внепеченочное вмешательство и продолжительность операции (таблица №6).

Таблица №6 Мультивариантный анализ факторов риска п/о осложнений

Факторы N

Осложнения__Коэф.

_п_%_^_регрессии (Ь)

Сочетанное внепеченочное вмешательство

-Да__54_^з_

_Нет_451 127 28,2

Продолжительность операции

< ЗООмин 351 69 19,7

>300мип 198 122 61,6

122-бГб-°'0001 °'17

Гемотрансфузия

Да_185 90 48,6

_Нет_364 101 27,7

0,12 0,091

Кровопотеря

<1000мл 395 117 29,6 > 1000мл 154 74 48,1 '56 °'034

Таким образом, только два фактора проявили себя как независимо влияющие на частоту осложнений: сочетанное внепеченочное вмешательство (р=0,021) и продолжительность операции (р=0,0001).

Билиарные осложнения после резекций печени

Билиарные осложнения, являясь самым частым специфическим осложнением после резекций печени, утяжеляют послеоперационное течение и являются наиболее частой причиной повторных вмешательств или малоинвазивных процедур. Доля желчных осложнений после резекционных вмешательств в структуре всех осложнений составила 18,0% (99/549). С целью выявления факторов, влияющих на развитие желчных осложнений, нами выполнены уни- и мультивариантные анализы предполагаемых 11 факторов риска (таблица №7).

Таблица №7. Унивариаитный анализ факторов риска билиарных осложнений

Факторы п Осложнения

п % Р

Пол Муж 235 41 17,4 0,83

Жен 314 58 18,5

Возраст <60 350 75 21,4 0,07

>60 199 24 12,1

Объем резекции < 3 сегм. 265 30 11,3 0,0086

> 3 сегм. 284 69 24,3

Характер поражения Доброкач 134 29 21,6 0,41

Злокач 415 70 16,9

Сочетанное внепеченочное вмешательство Да 98 28 28,6 0,04

Нет 451 71 15,7

Продолжительность операции < ЗООмин 351 38 10,8 0,0001

>300мин 198 61 30,8

Гемотрансфузия Да 185 56 30,3 0,0001

Нет 364 43 11,8

Объем гемотрансфузии 1 доза 63 12 19,0 0,06

>1 дозы 122 44 36,1

Прингл маневр Да 243 46 18,9 0,74

Нет 306 53 17,3

Кровопотеря <1000мл 395 50 12,7 0,0004

>1000мл 154 49 31,8

Тахокомб Да 396 69 17,4 0,69

Нет 153 30 19,6

При унивариантном анализе были выделены 5 факторов, достоверно влияющих на частоту желчных осложнений: объем резекционного вмешательства (резекция 3 и более сегментов печени против резекции менее 3 сегментов) (р=0,008), сочетанное внепеченочное вмешательство (р=0,04), продолжительность оперативного вмешательства (до 300 мин и более) (р=0,0001), гемотрансфузия (р=0,0001) и кровопотеря (более 1000мл или менее) (р=0,0004).

При мультивариаитом регрессионном анализе влияния этих пяти факторов на развитие желчных осложнений в послеоперационном периоде только два выделились как независимые факторы: продолжительность операции более 6 часов (р=0,002, Ь=0,12) и гемотрансфузия (р=0,0086 Ь=0,12) (таблица №8).

Таблица №8 Мультивариантный анализ факторов риска билиарных осложнений

Факторы N Осложнения Коэф.

п % Р регрессии (Ы

Объем резекции

< 3 сегм. 265 30 21,4 0,05

> 3 сегм. 284 69 12,1

Сочетанное внепеченочное

вмешательство

Да 98 28 28,6 0,07

Нет 451 71 15,7

Продолжительность операции

< ЗООмин 351 38 10,8 0,12

>300мин 198 61 30,8 0,002

Гемотрансфузия

Да 185 56 30,3 0,12

Нет 364 43 11,8

Кровопотеря

< 1000мл 395 50 12,7 0,04

>1000мл 154 49 31,8

Послеоперационная летальность и ее факторы прогноза

Послеоперационная летальность после резекций печени по всей группе составила 0,91% (5/549). Все летальные исходы были у пациентов со злокачественными новообразованиями, а послеоперационная летальность составила 1,2% (5/415). Причиной смерти у 1 пациента было массивное интраоперационное кровотечение (20%, 1/5), у 3 - полиорганная недостаточность в раннем послеоперационном периоде, которая также явилась следствием большой кровопотери (более 5000 мл) (60%, 3/5) и в 1 наблюдении - тромбоэмболия легочной артерии (20%, 1/5) (таблица №9).

Таблица № 9. Клинические наблюдения с летальным исходом

пол Возр. Диагноз

Операция

сутки после операции

Причина смерти

44 Метастазы карциноида тонкой кишки

ПГГЭ, резекция тонкой кишки

Интраопе Массивное рационно кровотечение

67 Внепеченочная ЛГГЭ, резекция холангиокарцино холедоха, ма холангиоеюностомия

на т/п дренаже

57

Массивное кровотечение, полиорганная недостаточность

57 Колоректальный ПГГЭ, РЧА, метастаз тампонада

поддиафрагмалыюго пространства

Массивное кровотечение, полиорганная недостаточность

58 Колоректальный ЛЛРП, РЧА,

метастаз левосторонняя

гемиколэкгомия

16

ТЭЛА

63

ГЦР

ЛЛРП, спленэктомия

Массивное кровотечение, полиорганная недостаточность

ПГГЭ- правосторонняя гемигепатэктомия, ЛГГЭ-левосторонняя радиочастотная абляция, ЛЛРП- левосторонняя латеральная тромбоэмболия легочной артерии

гемигепатэктомия, РЧА -резекция печени, ТЭЛА-

Всем пациентам с госпитальной летальностью были выполнены сочетанные вмешательства на других органах брюшной полости.

Для определения факторов, оказывающих влияние на послеоперационную летальность, был проведен унивариантный анализ тех же факторов, которые использовались в анализе осложнений (таблица №10).

Таблица №10. Унивариантный анализ факторов риска п/о летальности

Факторы п Летальность

п % Р

Пол Муж 235 2 0,85 0,98

Жен 314 3 0,96

Возраст <60 350 3 0,85 0.97

>60 199 2 1,0

Объем резекции < 3 сегм. 265 4 1,5 0,81

> 3 сегм. 284 1 0,35

Характер поражения Доброкач 134 0 0 0,83

Злокач 415 5 1,2

Сочетанное вмешательство внепеченочное Да 98 3 3,0 0,01

Нет 451 2 0,44

Продолжительность операции < ЗООмин 351 2 0,57 0,85

>300мин 198 3 1,5

Гемотрансфузия Да 185 4 2,2 0,73

Нет 364 1 0,27

Объем гемотрансфузи и 1 доза 63 2 3,2 0,93

>1 дозы 122 3 2,5

Прингл маневр Да 243 2 0,82 0,97

Нет 306 3 0,98

Кровопотеря <1000мл 395 3 0,76 0,92

>1000мл 154 2 1,3

Тахокомб Да 396 4 1,01 0,94

Нет 153 1 0,65

Среди использованных для анализа факторов, потенциально влияющих на летальный исход, достоверное увеличение госпитальной смертности оказал только фактор сочетанной внепеченочной операции, при котором летальность составила 3% по сравнению с 0,44% при вмешательстве только на печени (р=0,01).

Таким образом, частота послеоперационных осложнений после резекций печени зависит от сочетанных вмешательств на других

органах брюшной полости и продолжительности оперативного вмешательства. Частота желчных осложнении, как наиболее часто встречающихся после резекций печени, зависит от продолжительности операции и гемотрансфузии. Единственным достоверно влияющим фактором на показатель послеоперационной летальности является сочетанное внепеченочное вмешательство на органах брюшной полости.

Отдаленные результаты и факторы прогноза ГЦР

Отдаленные результаты у пациентов с ГЦР прослежены у 31 пациента, что без учета одного летального исхода в период госпитализации, составила 79,5%. Распределение пациентов в зависимости от морфологических и функциональных критериев представлено в таблице №11.

Таблица №11. Распределение пациентов ГЦР

™м группа вехе

стадия п, (%) п, (%)

I 17 (43,5%) А 15 (38,5%)

II 4 (10,3%) В 8 20,5%)

Ша 7(17,9%) С 16(41,0%)

ШЬ 4(10,3%)

Шс 3 (7,7%)

IV 4(10,3%)

39 (100%) 39(100%)

Треть пациентов (13; 33,3%) имели сопутствующий цирроз печени вирусной этиологии (вирус гепатита «В» и «С»).

Медиана жизни на всю группу пациентов составила 13 месяцев. Трехлетняя кумулятивная выживаемость, анализированная методом множительных оценок Каплана-Мейера - 53,2%, пятилетняя - 26,6%. Безрецидивная выживаемость 3-х и 5-летняя оказались одинаковыми - 13,8% при медиане 7 мес. (рисунки №№1,2).

Общая выживаемость

время (мес)

Рисунок №1 Общая выживаемость при ГЦР

Безрецидивная выживаемость

1.2 1,1 1,0 л 0,9

1 0,8 | 0'7

£ °>6 1 0,5 I 0,4

|о,з 0.2 0.1

0,0

0 10

30 40

Время(мес)

Рисунок №2 Безрецидивная выживаемость при ГЦР Факторы, влияющие на выживаемость

Для определения факторов, влияющих на выживаемость пациентов был проведен унивариантный анализ (таблица №12)

Таблица № 12. Унивариантиый анализ факторов прогноза выживаемости

Факторы п Выживаемость

3-х летняя 5 -летняя Р

Пол Муж 20 51 0 0,97

Жен 11 58 58

Возраст <60 22 42 21,2 0,16

>60 9 87 0

Стадия (ТОМ) 1-И 17 35 35 0,25

Ш-1У 14 83 0

ВСЬС

А-В 19 64 64 0,02

С 12 38 38

Сопутствующая Да 13 59,6 0

патология 0,81

Нет 18 46,4 46,4

Длительность <4 мес 19 55,5 0

анамнеза 0,95

>4 мес 12 48,5 48,5

Поражение 1 доля 21 63,9 63,9 0,54

Билобарное 10 38,9 38,9

Размер очага <5 см 18 61,6 61,6 0,04

>5см 13 47,8 0

Объем операции < 3 сегм. 10 54,1 0 0,51

> 3 сегм. 21 53,0 53,0

АФП < 100 нг/мл 18 71,8 71,8 0,003

> 100 нг/мл 13 0 0

СА 19-9 Норма 7 68,6 68,6 0,63

Повышенное 24 45,9 45,9

Комбинированное Да 10 75,0 0

лечение 0,13

Нет 21 45,0 45,0

Вирусный гепатит Да 11 60,0 0 0,44

Нет 20 49,6 49,6

Цирроз Да 10 58,5 0 0,59

Нет 21 50,9 25,5

ЛАЭ Да 14 40,9 40,9 0,49

Нет 17 60 0

Продолжительность < ЗООмин 17 63,6 63,6

операции 0,24

>300мин 14 50,5 0

Кровопотеря <500мл 11 79,5 79,5 0,04

>500мл 20 0 0

Гемотрансфузия Да 11 42,7 42,7 0,02

Нет 20 70,0 70,0

Радик&чьность 110 25 53,7 53,7 0,29

Ш-2 6 47,6 0

В результате анализа 19 факторов, которые могут потенциально влиять на выживаемость, 14 из них показали отсутствие такого влияния. Только 5 факторов оказали достоверное влияние на продолжительность жизни: критерии ВСЬС, размер очага, уровень АФП в крови, кровопотеря и гемотрансфузия.

При проведении мультивариантного анализа вышеуказанных факторов, оказывающих достоверное влияние на выживаемость, только два фактора -критерии ВСЬС и уровень АФП, были выделены как независимо влияющие на отдаленные результаты (таблица № 13).

Таблица №13.Результаты мультивариантного анализа прогностических факторов

Унивариантный Мультивариантный

Факторы Р Ж 95% С.1. Р

ВСЬС 0,02 1,87 1,5-4,2 0,02

Размер очага > 5см 0,04 0,92 0-1,14 0,37

АФП >100 нг/мл 0,003 3,48 1,0-5,9 0,005

Кровопотеря >500мл 0,04 1,11 0-3,2 0,30

Гемотрансфузия 0,02 1,13 0-1,08 0,31

Таким образом, независимыми факторами, оказывающими влияние на выживаемость при ГЦР являются критерии ВСЬС (НИ: 1,87, р=0,02) и уровень АФП >100 иг/мл (НИ: 3,48, р=0,005).

Факторы, влияющие на частоту рецидива

Проведенный анализ по выявлению факторов прогноза развития рецидива в послеоперационном периоде у пациентов с ГЦР после перенесенной резекции печени, выявил только 2 фактора из 19, достоверно влияющих на безрецидивную выживаемость: объем кровопотери и гемотрансфузия (таблица №14).

Факторы п Безрецидивная выживаемость Р

3-х летняя 5-летняя

Пол Муж 20 8,5 0 0,93

Жен 11 21,4 21,4

Возраст <60 22 17,8 17,8 0,64

>60 9 0 0

Стадия (ТОМ) 1-П 17 10,3 10,3 0,71

Ш-1У 14 13,6 0

ВСЬС А-В 19 20,1 20,1 0,07

С 12 0 0

Сопутствующая патология Да 13 11,3 0 0,31

Нет 18 18,2 18,2

Длительность анамнеза <4 мес 19 10,1 0 0,81

>4 мес 12 14,4 14,4

Поражение 1 доля 21 21,2 21,2 0,15

Билобарное 10 0 0

Размер очага <5 см 18 20,0 20,0 0,39

>5 см 13 8,7 8,7

Объем операции < 3 сегм. 10 21,7 0 0,49

> 3 сегм. 21 7,9 7,9

АФП < 100 нг/мл 18 14,7 14,7 0,14

> 100 нг/мл 13 0 0

С А 19-9 Норма 7 14,2 0 0,37

Повышенное 24 11,2 11,2

Комбинированное лечение Да 10 23,1 0 0,33

Нет 21 7,8 7,8

Вирусный гепатит Да 11 14,3 0 0,32

Нет 20 11,4 11,4

Цирроз Да 10 16,6 0 0,3

Нет 21 10,4 10,4

ЛАЭ Да 14 14,4 14,4 0,93

Нет 17 10,0 0

Продолжительность операции < ЗООмин 17 20,6 20,6 0,17

>300мин 14 0 0

Кровопотеря <500мл 11 30,8 30,8 0,003

>500мл 20 0 0

Гемотрансфузия Да 11 0 0 0,01

Нет 20 38,9 38,9

Радикальность ЯО 25 8,9 8,9 0,69

Я1-2 6 16,6 0

Мультивариантный анализ факторов, влияющих на безрецидивную выживаемость, выявленных при унивариантном анализе, не подтвердил их значение, как независимых факторов прогноза безрецидивной выживаемости (таблица №15).

Таблица №15. Результаты мультивариантного анализа прогностических

факторов безрецидивной выживаемости

Унивариантный Мультивариантный

Факторы Р ж 95% СЛ. Р

Кровопотеря 0,003 1,39 0-3,1 0,1

>500мл

Гемотрансфузия 0,01 0,19 0-1,4 0,8

Таким образом, два фактора, влияющие на безрецидивную выживаемость по результатам унивариантного анализа, при регрессионном анализе Кокса, не подтвердили свое влияние на прогноз возникновения рецидива.

Отдаленные результаты и факторы прогноза колоректалыюго метастатического рака

Отдаленные результаты пациентов с метастатическим колоректальным раком прослежены у 312 (91,2%). Медиана жизни в общей группе пациентов составила 24мес при 3-летней выживаемости 56,3%, пятилетней - 36,1% и 10-летней - 18,1% (рисунок №3).

Общая выживаемость

Время(мес)

Рисунок №3 Общая выживаемость при мКРР

Медиана безрецидивной выживаемости составила 16 мес, а трех-, пяти- и десятилетний безрецидивный период - 23,7%, 9,4% и 1,1% соответственно (рисунок №4).

Безрецидивная выживаемость

Время (мес)

Рисунок №4. Безрецидивная выживаемость при мКРР

Факторы прогноза выживаемости у пациентов с мКРР

Для выявления прогностических факторов, влияющих на выживаемость пациентов, были проведены уни- и мультивариантные анализы.

В однофакторном анализе были использованы 19 факторов, которые могли бы повлиять на отдаленные результаты (таблица №16).

Таблица №16. Унивариантный анализ факторов прогноза выживаемости пациентов смКРР

Факторы N (%) Выживаемость 5-летняя Унивариантный Р

Возраст

<60 170 54,5 28,8 0,053

>60 142 45,5 44,8

Пол

Жен 154 49,4 30,5 0,75

Муж 158 50,6 40,4

Первичная локализация

Ободочная 181 58 39,3 0,19

прямая 131 42 31,2

Л/у первичного очага

Положит. 148 47,4 30,5 0,03

Негатив. 164 52,6 43,4

Сопутствующие заболевания

Да 152 48,7 40,6 0,21

Нет 157 51,3 30,9

Время появления метастазов

Синхронно 176 56,4 35,6 0,07

Метахронно 136 43,6 36,1

РЭА

<3 66 27,6 42,1 -

3-30 110 46,0 37,2 0,45

>30 63 26,4 25,7 0,34

СА19-9

<37 149 70,3 43,8 -

37-370 49 23,1 39,5 0,45

>370 14 6,6 0 0,27

Количество метастазов

Солитарные 112 35,9 49,3 0,0007

Множественные 200 64,1 30,1

Поражение

Монолобарное 173 55,4 48,1 0,0000

Билобарное 139 44,6 19,8

Таблица №16. (продолжение)

Факторы N (%) Выживаемость 5-летняя Унивариантный Р

Наибольший размер очагов

<5см 206 66 39,0 -

5-10см 91 29,2 35,0 0,37

>10см 15 4,8 10,9 1,3

Лимфодиссекция

Да 48 15,4 27,3 0,43

Нет 264 84,6 38,1

Внепеченочное распространение

Да 26 8,3 37,7 0,09

Нет 286 91,7 28,6

Край резекции

ЯО 202 64,7 46,1 0,00001

111-2 110 35,3 23,3

Тип резекции

<3 сегм 131 42 35,1 0,96

>3 сегм 181 58 36,0

Этапность

Первичная 249 79,8 36,4 0,58

Вторичная/третичная 63 20,2 32,8

Дооперационная х/т

Да 87 27,9 45,7 0.08

Нет 225 72,1 33,6

Сочетанное вмешательство

Да 55 17,6 37,4 0,73

нет 257 82,4 35,2

Продолжительность операции

< 300 мин 195 62,5 39,0 0,61

> 300 мин 117 37,5 35,1

Кровопотеря

< 500 мл 150 48 41,7 0,31

> 500 мл 162 52 34,3

Гемотрансфузия

Да 101 32,4 34,1 0,44

Нет 211 67,6 36,2

Пережатие печеночной связки

Да 150 48 32,2 0,54

Нет 162 52 36,7

Осложненное течение

Да 96 30,8 30,5 0,54

Нет 216 69,2 38,5

В результате анализа были выявлены только 4 фактора, влияющие на

выживаемость: метастазы в л/у первичной опухоли, солитарное/множественное поражение, моно/билобарное поражение и радикальность резекций.

Проведен мультивариантный анализ с факторами, выявленными при унивариантном анализе (таблица № 17)

Таблица №17. Мультивариантный анализ факторов прогноза выживаемости

у пациентов с мКРР.

Унивариантный Мультивариантный

Факторы Р„ ни 95% СЛ. Рш

Метастазы в л/у 0,03 0,37 0-0,4 0,02

первичной

опухоли

Солитарное/ 0,0007 0,11 0-0,59 0,64

множественное

поражение

Моно/билобарное 0,0000 0,71 0,26-1,16 0,001

поражение

Радикальность 0,00001 0,70 0,36-1,05 0,00005

резекции

В результате анализа выявлены три независимых фактора, влияющие на прогноз выживаемости у пациентов с метастатическим колоректальным раком: метастатическое поражение лимфоузлов первичной опухоли (р=0,02), моно/билобарное поражение печени (р=0,001) и радикальность резекций печени (р=0,00005).

Факторы прогноза безрецидивной выживаемости

Рецидив у прослеженных больных наблюдали в 267 (85,5%) случаях в сроки от 1 до 145 месяцев. Для выявления факторов прогноза развития рецидива были проведены уни- и мультивариантные анализы с факторами, использованными для общей выживаемости. Таким образом, в унивариантный анализ были включены 19 факторов, связанных с пациентом, диагностическими и предоперационными параметрами, интра- и послеоперационными показателями (таблица №18 ).

Таблица №18. Унивариаитный анализ факторов прогноза безрецидивной

выживаемости пациентов с мКРР

Факторы N (%) Безрецидивная выживаемость Унивариа нтный

3-х летняя 5-летняя Р

Возраст

<60 170 54,5 22,3 7,8

>60 142 45,5 25,7 7,1

Пол

Жен 154 49,4 22,0 7,3

Муж 158 50,6 24,9 7,6

Первичная локализация

Ободочная 181 58 22,7 7

прямая 131 42 25,3 8

Л/у первичного очага

Положит. 148 47,4 18,6 7,6

Негатив. 164 52,6 27,9 7,4

Сопутствующие заболевания

Да 152 48,7 22,7 7,1

Нет 157 51,3 24,3 8,0

Время появления метастазов

Синхронно 176 56,4 21,6 6,6

Метахронно 136 43,6 26,5 8,5

РЭА

<3 66 27,6 27,7 5,4 -

3-30 110 46,0 19,6 3,8 0,46

>30 63 26,4 10,4 3,4 0,27

СА19-9

<37 149 70,3 20,5 6,7 -

37-370 49 23,1 15,3 4,1 0,21

>370 14 6,6 6,7 3,8 0,39

Количество метастазов

Солитарные 112 35,9 32,1 11,2

Множественные 200 64,1 18,3 5,9

Поражение

Монолобарное 173 55,4 29,4 13,8

Билобарное 139 44,6 16,1 3,8

Наибольший размер очагов

<5см 206 66 27,6 11,9 -

5-10см 91 29,2 23,1 7,1 0,86

>10см 15 4,8 14,5 0 0,48

Лимфодиссекция

Да 48 15,4 26,1 10,5

Нет 264 84,6 6,7 1,9

Внепеченочное распространение

Да 26 8,3 19,0 14,2

Нет 286 91,7 23,5 7,4

Таблица №18. (продолжение)

Факторы N (%) Безрецидивная выживаемость Унива-риантный

3-х летняя 5-летняя

Край резекции

Ш) 202 64,7 26,9 12,4

Я1-2 110 35,3 19,2 3,4

Тип резекции

<3 сегм 131 42 17,5 5,6

>3 сегм 181 58 27,2 12,7

Этапность

Первичная 249 79,8 26,8 9,3

Вторичная/третичная 63 20,2 23,1 5,9

Дооперационная х/т

Да 87 27,9 26,1 11,6

Нет 225 72,1 22,1 9,1

Сочетанное вмешательство

Да 55 17,6 23,6 11,9 0,98

нет 257 82,4 22,5 8,7

Продолжительность операции

< 300 мин 195 62,5 30,9 12,7 0,06

> 300 мин 117 37,5 19,4 5,9

Кровопотеря

< 500 мл 150 48 29,4 13,1 0,03

> 500 мл 162 52 16,1 4,9

Гемотрансфузия

Да 101 32,4 29,8 10,8 0,12

Нет 211 67,6 19,7 8,2

Пережатие печеночной связки

Да 150 48 28,3 11,9 0,19

Нет 162 52 19,3 7,1

Осложненное течение

Да 96 30,8 24,9 9,3 0,58

Нет 216 69,2 21,6 8,6

В результате анализа выявлены 5 факторов, достоверно влияющих на безрецидивную выживаемость.

Выявленные пять факторов, достоверно влияющих на безрецидивную выживаемость при унивариантном анализе, использовали в многофакторной регрессионной модели Кокса (таблица №19).

Таблица №19. Мультивариаитный анализ факторов прогноза безрецидивной выживаемости у пациентов с мКРР.

Унивариантный Мультивариаитный

Факторы Ри Ш 95% С.1. Рт

Солитарное/ множественное поражение 0,017 0,09 0-0,4 0,53

Моно/билобарное поражение 0,0008 0,32 0,02-0,61 0,037

Лимфодиссекция 0,001 0,54 0-0,2 0,0009

Резекция > или < 3 сегм 0,04 0,19 0-0,06 0,14

Объем кровопотери 0,03 0,08 0-017 0,5

Мультивариаитный анализ из пяти факторов выявил два, независимо влияющих на безрецидивную выживаемость у пациентов с метастатическим колоректальным раком: моно/билобарное поражение печени (рт=0,037) и лимфодиссекция (рт=0,0009).

Оценка эффективности прогностических систем для прогнозирования выживаемости у пациентов с метастазами колоректалыюго рака в печень.

Для оценки эффективности прогностических шкал и моделей были выбраны 5 наиболее популярных систем, которые были разработаны на группах из более 200 пациентов. Анализ проведен на результатах мониторируемых больных с колоректальными метастазами в печень, у которых имелись в нашей базе все необходимые показатели для импортирования в эти модели. Оценку шкал проводили по прогнозированию 3-х и 5-летней выживаемости (таблица №20).

Таблица № 20. Прогностические возможности различных шкал

3-летняя выживаемость 5-летняя выживаемость

Шкала п С-статистика 95% ДИ С-статистика 95% ДИ

Шкала Nordlinger

Низкий риск 25 0,60 0,54 - 0,66 0,59 0,47-0,71

Средний риск 93

Высокий риск 17

Шкала Iwatsuki

Риск I 13 0,56 0,50 - 0,62 0,68 0,58-0,78

Риск II 46

Риск III 49

Риск IV 27

Риск V 1

Риск VI 0

Шкапа Fong

Риск I 13 0,55 0,52 - 0,58 0,62 0,59 - 0,65

Риск II 33

Риск III 67

Риск IV 39

Риск V 12

Риск VI 2

Шкала Zakaria

Группа 1 82 0,48 0,42 - 0,54 0,60 0,44 - 0,76

Группа 2 48

Группа 3 6

Rees Pre Op

0-баллов 3 0,69 0,61-0,75 0,73 0,62 - 0,84

До5 баллов 32

До 15 баллов 60

До ЗОбаллов 5

Rees Post Op

0-баллов 2 0,63 0,56 - 0,70 0,50 0,40 - 0,60

До5 баллов 36

До15 баллов 39

До ЗОбаллов 23

Согласно полученным результатам наиболее точная стратификация

пациентов по группам была получена предоперационной шкалой Rees для 5-летней и 3-х летней выживаемости (С-статистика 0,73 и 0,69 соответственно). Относительно неплохие результаты были получены при анализе шкалы Iwatsuki и Fong для прогнозирования 5-летней выживаемости (С-статистика -0,68 и 0,62) и послеоперационной шкапы Rees для 3-летней выживаемости (С-статистика - 0,63). Ни одна из моделей не показала уровень С-статистики выше 0,8, которая необходима для утверждения, что модель достоверно прогнозирует исход заболевания.

Таким образом, стратификация пациентов с использованием наиболее популярных прогностических шкал, не должна влиять на частоту контрольных обследований пациентов с благоприятным прогнозом, определяемым с помощью этих моделей.

Сравнительная оценка собственных результатов с данными международного регистра LiverMetSurvey

Выживаемость пациентов с колоректальным метастатическим раком печени зависит от множества факторов, связанных как с пациентом, так и с биологией опухоли, интраоперационными факторами, комбинированием лечения, тактическими решениями и др. В небольших исследованиях выявить связь слабых факторов и установить зависимость от них практически невозможно. С этой целью, а также для исключения статистических ошибок, в 2004г была создана международная многоцентровая, on-line база данных по диагностике, лечению и мониторингу пациентов с колоректальным метастатическим раком печени LiverMetSurvey (www.livermetsurvev.org).

Наша клиника участвует в пополнении этой базы с 2006г, является

первым учреждением из России в этой кооперации и на сегодняшний день

представляет наибольшую когорту «российских» больных из 18

зарегистрированных отечественных центров. К сожалению, только 5 из 18

зарегистрированных центров вносят информацию о пациентах в базу, а

97,5% данных внесены тремя центрами: РНЦХ - 317 (42,5%), Приволжский

Федеральный Медицинский Центр - 276 (37,1%) и Институт хирургии им

А.В.Вишневского - 133 (17,9%) пациента по состоянию на июнь 2014г. Вся

база содержит информацию о почти 22000 больных из 461

зарегистрированного центра. Нами было проведено сравнение по более чем

10 факторам, по которым стратифицированы нациенты (таблица №21).

Таблица №21. Сравнительный анализ данных РНЦХ с базой LiverMetSurvey по различным факторам

Факторы РНЦХ п =317 1луегМе18игуеу п=22700 Р

п % п %

Пол Муж 166 52,4 13909 61,3

Жен 151 47,6 8791 38,7

Возраст <70 лет 282 88,9 16917 74,5

>70 лет 35 11,1 5729 25,5

Первичная локализация

Ободочная 179 56,5 14754 65

Прямая 132 41,6 7263 32 <0,001

Первично-множественная 6 1,9 683 3 0,07

Время появления метастазов

Синхронно 178 56.2 9379 56,1

Метахронно 139 43,8 7334 43,9

Локализация очагов

Монолобарное 193 61 13590 63,4

Билобарное 124 39 7832 36,6

Количество очагов

Солитарные 136 42,9 8560 37,7

Множественные 181 57,1 14140 62.3

Размер очагов

< 30мм 139 43,8 9925 56,9

30-50мм 95 30,0 4422 25,4 0,001

>50 мм 83 26,2 3093 17,7 0,14

Внепеченочное распространение

Да 73 23 3182 14,1

Нет 244 77 19336 85,9

Первично резектабельны

Да 226 29,8 5215 26,2 - 0,14

Нет 96 70,2 14693 73,8

Неоадъювантная химиотерапия

Да 104 32,8 9852 43,4 - 0,0002

Нет 213 67,2 12848 56,6

Повторные резекции

Да 36 11,4 2224 9,8 - 0,35

Нет 281 88,6 20476 90,2

Комбинированное лечение

Да 107 33,8 5153 22,7 - <0,001

Нет 210 66,2 17547 77,3

Объем резекции

<3 сегм 120 37,9 10737 47,3 • 0,0008

>3сегм 197 62,1 11963 52,7

Радикаль- 1*0-1*1 261 82,5 20611 90,8

ность <0,001

Я2 56 17,5 2089 9,2

У пациентов, оперированных в РНЦХ, первичная опухоль чаще располагалась в прямой кишке, в отличии от базы 1луегМе18игуеу, где

локализация первичной опухоли в ободочной кишке встречалась достоверно чаще. Примерно одинаковая частота первично-множественного рака кишки наблюдалась в обеих базах. Абсолютно в одинаковых пропорциях наблюдаются синхронные поражения (56,2% и 56,1%). Большая часть больных в обеих группах оперированы при поражении одной доли печени (61% и 63,4%, р=0,35). Доля солитарных очагов в группе РНЦХ несколько превышает в процентном отношении общемировую статистику (42,9% против 37,7%>), однако эта разница не достоверная (р=0,06). Анализ следующего критерия - размера очага - выявляет достоверно более высокий процент очагов диаметром выше 30мм у пациентов, оперированных в нашей клинике, что свидетельствует о поздней диагностике и запущенности онкологического процесса, Еще один достоверный критерий не в пользу наших пациентов — наличие внепеченочного распространения заболевания, которое наблюдали у 23% больных по сравнению с 14,1% по общемировой базе (р<0,001). Несмотря на менее благоприятные опухолевые факторы у пациентов РНЦХ, частота первично-резектабельных больных по группам были сопоставимы (29,8% против 26,2%, р=0,14). Химиотерапия в предоперационном периоде у пациентов общей базы проводилась достоверно чаще (43,4%), чем у пациентов, пролеченных в нашей клинике (32,8%) (р=0,0002). Частота повторных вмешательств достоверно не отличалась по группам и составляла 11,4% в серии РНЦХ и 9,8% -ЫуегМйЗигуеу (р=0,35). Более часто комбинированное лечение использовалось в нашей клинике (33,8%>) по сравнению с ЫуегМйБигуеу (22,7%) (р<0,001), что объясняется более сложной конфигурацией опухоли, требующей дополнительных методов и манипуляций (РЧА, чрескожная чреспеченочная эмболизация правой воротной вены, перевязка правой воротной вены, операции БрНЫп-эки). В нашей группе больных преобладали также «большие» резекции (>3 сегментов) (62,1% против 52,7%, р=0,0008), но частота радикальных вмешательств достоверно уступает общемировой базе (82,5% РНЦХ против

90,8% 1лусгМс1:5игуеу), что также объясняется наличием большего количества неблагоприятных прогностических факторов у наших пациентов.

Суммация этих факторов объясняет разницу в показателях трех, пяти и десятилетней выживаемости между данными нашего исследования и базой ЦуегМйБигуеу (таблица №22)

Таблица № 22. Выживаемость пациентов РЦНХ и по базе 1луегМе18игуеу

Выживаемость

3-летняя 5-летняя 10-летняя

РНЦХ 56,3% 36,1% 18,1%

иусгМ^ип/еу 61% 42% 26%

Такие базы как 1луегМе18игуеу позволяют в относительно короткий срок собрать большое количество пациентов, что невозможно сделать не только в рамках одной клиники, но и целых стран. Это позволяет стратифицировать пациентов одинаково, что минимизирует ошибки при сравнении различных групп. Именно различие в подходах и к интерпретации различных факторов исключает универсальность многих прогностических факторов и моделей.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Хирургическое лечение первичных и вторичных злокачественных, а также некоторых доброкачественных очаговых образований печени является методом выбора в современной хирургической гепатологии. Непосредственные и отдаленные результаты лечения отличаются в каждом конкретном случае, что обусловлено различными прогностическими факторами, связанными как с пациентом, так и биологией опухоли, предоперационными, интра- и послеоперационными показателями, комбинированием лечебных опций и тактических решений. Значимость различных прогностических факторов, достоверно влияющих на частоту осложнений и выживаемость, оценивается разными авторами неоднозначно.

Для более точной прогностической оценки некоторые авторы предлагают использовать модели, объединяющие несколько прогностических факторов. Это позволяет более корректно стратифицировать пациентов по рискам и позволяет сравнивать когорты пациентов в различных исследованиях и учреждениях.

Наиболее частыми осложнениями после резекций печени были желчные - которые наблюдали в 18% случаев. Факторами, влияющими на частоту желчных осложнений при унивариантном анализе были: объем резекций (р=0,0086), сочетанное внепеченочное вмешательство (р=0,04), продолжительность операций (р=0,0001), гемотрансфузия (р=0,0001) и кровопотеря (р=0,0004). При мультивариантном анализе только продолжительность операции и гемотрансфузия оказались независимыми факторами, влияющими на частоту желчных осложнений после резекций печени.

Фактором, влияющим на частоту летальных исходов, которые были констатированы в 5 (0,91%) случаях, оказалось сочетанное внепеченочное вмешательство, при котором достоверно увеличивалась частота летальности.

Отдаленные результаты и факторы, влияющие на общую и безрецидивную выживаемость, проанализированы в работе отдельно по нозологиям (ГЦР, колоректальные метастазы).

Выживаемость при гепатоцеллюлярном раке, как наиболее частой первичной злокачественной опухоли печени, составила 53,2% - 3-х летняя и 26,6% - 5-летняя при медиане 13 месяцев. Трех и пятилетняя безрецидивная выживаемость, рассчитанные методом множительных оценок Каплан-Мейера, составили по 13,8%, а медиана - 7 месяцев.

Пациенты группы «С» по ВСЬС, с размером опухолевого очага более 5см и уровнем АФП более 100нг/мл имеют худший прогноз по выживаемости. Уменьшая кровопотерю и, как следствие, необходимость гемотрансфузии, можно увеличить выживаемость пациентов с ГЦР.

Метастатический колоректальиый рак печени явился наиболее частой причиной резекций печени (п=415) с 3-х, 5-ти и 10 летней общей выживаемостью 56,3%, 36,1% и 18,1% соответственно при медиане 24 мес. Показатели безрецидивной выживаемости в указанные сроки составили 23,7%, 9,4% и 1,1% при медиане 16 месяцев.

По результатам нашего исследования общая выживаемость пациентов с колоректальным метастатическим раком печени ухудшается при билобарном поражении печени и зависит от радикальности оперативного вмешательства. Последний фактор, единственный, на который может повлиять хирург и, тем самым, улучшить выживаемость. Безрецидивная выживаемость этих пациентов также зависит от моно/билобарного поражения и

лимфодиссекции печеночно-12перстной связки. Выполняя лимфодиссекцию ворот печени, мы можем увеличить безрецидивную выживаемость, однако на общую выживаемость это не оказывает влияния.

В современной медицинской науке, основанной на доказательности, корректно разработанная бальная система оценки риска и прогноза заболевания играет важную роль в выборе стратегий, профилактики и лечения. С целью оценки эффективности прогностических шкал и воспроизводимости результатов данные наших пациентов с

колоректальными метастазами в печени были импортированы нами в 5 наиболее цитируемых систем прогнозирования. Оценивали результаты по прогнозированию трех- и пятилетней выживаемости. В результате анализа ROC кривых ни одна из моделей не показала уровень С-статистики выше 0,8, которая необходима для утверждения, что модель достоверно прогнозирует выживаемость. Таким образом, частота мониторирования оперированных пациентов не должна меняться в зависимости от стратификации по наиболее популярным прогностическим шкалам, в зависимости от уровня риска рецидива или выживаемости, определяемых с помощью этих шкал.

Многофакторность прогноза выживаемости пациентов с колоректальным метастатическим раком печени затрудняет выявление

слабых факторов в небольших моноцентровых исследованиях. Этих и других недостатков, связанных со статистической ошибкой в исследованиях на малых группах, лишена on-line база LiverMetSurvey. При сравнительном анализе 317 больных с метастатическим колоректальным раком печени, пролеченных в РНЦХ и внесенных в базу LiverMetSurvey, нами выявлено наличие большого количества неблагоприятных прогностических факторов у наших пациентов по сравнению с общей базой, чем и объясняется выявленная разница в 3-х, 5-ти и 10-летней выживаемости: 56,3%, 36,1% и 18,1%) в РНЦХ по сравнению с 61%, 42% и 26% в базе LiverMetSurvey.

ВЫВОДЫ

1. Суммарная частота осложнений после резекций печени, по нашим данным, составляет 34,8%. Продолжительность резекции печени с сочетанным вмешательством на других органах брюшной полости достоверно увеличивают вероятность развития послеоперационных осложнений с 28,2% до 65,3% (р=0,021).

2. Частота летальных исходов в специализированном гепатопанкреатобилиарном отделении составила 0,9% на 549 резекций печени по поводу различных доброкачественных, первичных и вторичных злокачественных новообразований печени. Вероятность летального исхода при резекциях печени достоверно увеличивается при выполнении сочетанных вмешательствах на других органах брюшной полости с 0,44% до 3% (р=0,01).

3. Продолжительные резекционные вмешательства и гемотрансфузия, необходимая для восполнения интраоперационной кровопотери, достоверно повышают вероятность развития билиарных осложнений в раннем послеоперационном периоде с 10,8% до 30,8% (р=0,002) и с 11,8% до 30,3% (р=0,008), соответственно.

4. Трехлетняя выживаемость пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой после резекций печени составила 53,2%, пятилетняя - 26,6% -при медиане жизни 13 мес, а безрецидивная 3-х и 5-летняя выживаемости в этой группе были 13,8% и 13,8% с медианой жизни 7 мес. Общая выживаемость у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой коррелирует с размером опухолевого очага, уровнем АФП в крови, интраоперационной кровопотерей и гемотрансфузией, однако прогностическое значение имеет только уровень альфафетопротеина >100 нг/мл, при которой ни один пациент не перешел трехлетний рубеж (р=0,003). Интраоперационная кровопотеря и гемотрансфузия ухудшают этот показатель, однако не являются независимыми прогностическими факторами безрецидивной выживаемости при ГЦР.

5. Показатели пятилетней и десятилетней выживаемости при метастатическом колоректальном раке печени составляют 36,1% и 18,1% соответственно с медианой жизни 24мес. Отдаленные результаты зависят от множества факторов, связанных как с пациентом, так и с биологическими особенностями опухоли, лечебной тактикой, интраоперационными факторами. Факторами прогноза выживаемости у этих пациентов являются метастазы в регионарные лимфоузлы первичной опухоли (р=0,03), билобарное поражение печени (р=0,001) и радикальность выполненного вмешательства (р=0,00005). На безрецидивную выживаемость оказывают влияние два независимых прогностических фактора: билобарное поражение печени (р=0,037) и лимфодиссекция (р=0,0009).

6. Мониторирование пациентов в послеоперационном периоде необходимо проводить каждые 3-4 месяца, а стратификация пациентов по международным прогностическим моделям не должна влиять на частоту наблюдения пациентов в зависимости от риска рецидива или выживаемости, определяемых с помощью этих шкал прогнозирования.

7. Сравнительный анализ данных нашего исследования и международной базы колоректального метастатического рака печени ЫуегМе18игуеу выявил наличие большего количества неблагоприятных прогностических факторов у пациентов в нашем исследовании, что позволяет объяснить разницу в показателях трех-, пяти- и десятилетней выживаемости (56,3%, 36,1% и 18,1% и 61%, 42% и 26% соответственно).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исход лечения больных с очаговыми доброкачественными и злокачественными заболеваниями печени зависит от множества факторов. Поэтапное выполнение вмешательства на печени и других органах брюшной полости и, как следствие, уменьшение продолжительности операции снижает частоту послеоперационных осложнений.

2. При планировании резекции печени с сочетанным вмешательством на других органах необходимо более тщательная дооперационная диагностика резервов организма для минимизации летальных исходов, вероятность которых значительно возрастает при дополнении резекционного вмешательства внепеченочным этапом.

3. Мероприятия по предупреждению послеоперационных желчных осложнений необходимо проводить на всех этапах резекционного вмешательства, особенно на этапе диссекции, поскольку большая кровопотеря, требующая возмещения гемотрансфузией, увеличивает вероятность развития наиболее частых желчных осложнений.

4. Наличие неблагоприятных факторов прогноза у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой после резекции печени необходимо учитывать при планировании послеоперационного мониторинга и при необходимости дополнять его лекарственной терапией.

5. В связи с развитием большинства рецидивов гепатоцеллюлярной карциномы после резекции печени в сроки до трех лет необходим более тщательный и «жесткий» мониторинг у пациентов с факторами риска появления рецидива, что позволит в ранние сроки скорректировать послеоперационную тактику ведения.

6. Учитывая большое количество факторов, влияющих на исход метастатического колоректального рака печени после резекционных вмешательств на этом органе, стратегию лечения должна определять мультидисциплинарная экспертная группа, включающая хирургов, специалистов лучевой диагностики, химиотерапевта, интервенциониста и др. Информация о наличии прогностических факторов у каждого конкретного пациента позволит экспертной команде персонифицировать лечение и рассчитывать на успешный исход.

7. У пациентов с метастатическим колоректальным раком печени необходимо внимательное изучение медицинской документации предшествующих этапов лечения для выявления факторов, связанных с первичной опухолью, ее биологией и распространенностью в регионарные л/у для определения факторов прогноза , поддающихся практическому воздействию. Проведение лимфодиссекции печеночно-двенадцатиперстной связки позволяет значительно увеличить частоту безрецидивной выживаемости.

8. Улучшение скрининга пациентов после резекции колоректального рака (УЗИ, КТ/МРТ грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза, онкомаркеры) уменьшит количество неблагоприятных прогностических факторов, как это наблюдается по базе LiverMetSurvey, что в свою очередь позволит улучшить отдаленные результаты после резекций печени у пациентов с мКРР.

Список использованных сокращений

АР - атипичная резекция печени

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ГЦР - гепатоцеллюлярный рак

ФНГ - фокальная нодулярная гиперплазия

КТ - компьютерная томография

ЛГГЭ - левосторонняя гемигепатэктомия

мКРР - метастатический колоректальный рак

MHO - международное нормализованное отношение

ЦВД - центральное венозное давление

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

СЗП — свежезамороженная плазма

Эр.масса - эритроцитарная масса

л/у — лимфатический узел

ПГГЭ - правосторонняя гемигепатэктомия

ППВВ - перевязка правой ветви воротной вены

ПТИ - протромбиновый индекс

AJIT - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

рПГГЭ - расширенная правосторонняя гемигепатэктомия

рЛГГЭ - расширенная левосторонняя гемигепатэктомия

РЧА - радиочастотная абляция

РЭА - раково-эмбриональный антиген

ЭГДС - эндоскопическая гастродуоденоскопия

OR — odds ratio - отношение шансов

CI - confidence interval - доверительный интервал

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Беджанян А.Л., Скипенко О.Г., Соколина И.А., Хрусталева М.В., Ховрин В.В., Чардаров Н.К., Скипенко Т.О. Спонтанная билома и холедохолитиаз после резекции печени по поводу гемангиомы. Хирургия. Журнал им. Н.И.Пирогова, 2012.- №5. С.72-76.

2. Bagmet N.N, Zavenyan Z.S., Bunatyan A.G., Berseneva E.A., Bedjanyan A.L., Skipenko O.G. Efficacy of hemostatic agent TachoComb in secondary hemostasis by liver resection. // Abst. 10th United European Gastroenterology week. Geneva, Switzerland. - October 2002., p.57

3. Vorobiev G.I., Zavenyan Z.S., Tsarkov P.V., Bagmet N.N., Shatveryan G.A., Bedzhanyan A.L, Skipenko O.G. A 13-year Experience With Hepatic Resection In 90 Patients. // abstr. 6-th world congress of the IHPBA June 2-6, 2004, Wahington DC, USA, p-140.

4. Воробьев Г.И., Завенян 3.C., Царьков П.В., Багмет H.H., Кашников В.Н., Беджанян А.Л., Троицкий A.A., Скипенко О.Г. Лечние метастазов печени колоректалыюй этиологии (с обзором современной литературы) // Анналы хирургической гепатологии, № 1, Том 9,2004 г., С.95-103.

5. Верещагина A.A., Беджанян А.Л. Диагностика колорекатльных метастазов печени с помощью лучевых методов диагностики \\ Анналы хирургической гепатологии №2 том 10, 2005г, Материалы XII международного конгресса хирургов-гепатологов стран СНГ «Актуальные проблемы хирургической гепатологии», с. 183.

6. Багмет H.H., Тарасюк Т.И., Беджанян А.Л., Макарова В.В., Барсукова Е.А. Применение водоструйного диссектора HELIX HYDRO-JET и фибрин-коллагеновой субстанции тахокомб при резекции печени. Материалы XI11 Международный Конгресса хирургов -гепатологов стран СНГ» Актуальные проблемы хирургической гепатологии». 27-29 сентября 2006г. Алматы, Казахстан. Анналы хирургической гепатологии, 2006г., т.11, № ЗС. 24

7. Скипенко О.Г., Багмет H.H., Никода В.В., Абдуллаев А.Г., Беджанян А.Л., Тарасюк Т.Н., Современные способы сокращения частоты осложнений после резекции печени. \\ Анн&чы хирургической гепатологии №3 том 12, 2007г, С.149-150

8. Скипенко О.Г., Царьков П.В., Шатверян Г.А., Полищук Л.О., Багмет H.H., Тарасюк Т.Н., Беджанян А.Л. Комбинированный подход к лечению метастатического рака печени: опыт Российского научного центра хирургии. \\ Анналы хирургической гепатологии №3 том 12, 2007г, С. 150

9. Багмет H.H., Беджанян А.Л., Полищук Л.О., Скипенко О.Г. Факторы прогноза осложнений после резекции печени. // Сборник тезисов первой международной конференции по торако-абдоминальной хирургии к 100-летию со дня рождения академика Б.В.Петровского, 5-6 июня 2008г, с.74.

10. Скипенко О.Г., Беджанян А.Л., Полищук Л.О., Чардаров Н.К., Тарасюк Т.И.\\ Метод профилактики желчных осложнений после резекций печени\\ Сборник тезисов XVII международного конгресса хирургов-гепатологов стран СНГ «Актуальные проблемы хирургической гепатологии», г.Уфа, 15-17 сентября 2010г., С.271

11. О.Г. Скипенко, В.Д. Паршин, Г.А. Шатверян, А.Л. Беджанян, Н.П. Ратникова, Ф.А. Ганиев, В.Д. Завойкин, И.А. Боева Эхинококкоз печени: современные тенденции в хирургической тактике., Анналы хирургической гепатологии,№4 том 16, 2011г, С.34-39.

12. Скипенко О.Г., Чардаров Н.К., Шатверян Г.А., Багмет H.H., Беджанян А.Л., Федоров Д.Н., Ховрин В.В., Фисенко Е.П. Фокальная нодулярная гиперплазия. Хирургия. Журнал им. Н.И.Пирогова, 2012,- №6. С.73-82.

13. Скипенко О.Г., Чардаров Н.К., Ганиев Ф.А., Шатверян Г.А., Багмет H.H., Беджанян А.Л., Гемангиомы печени: Операция или наблюдение. Хирургия. Журнал им. Н.И.Пирогова, 2012,- №9. С.13-20.

14. Skipenko О, Sekacheva М., Zagaynov V., Kukosh V., Bedzhanyan A., Polisehuk L. Russian experience in management of metastatic colorectal cancer patients in comparison with global data according to livermetsurvey database// Abstracts of the 10th World Congress of the International Hepato-Pancreato-Biliary Association, 1-5 July, Paris, France, abstracts book, p.334.

15. Скипенко О.Г., Полищук Л.О., Беджанян А.Л., Секачева М.И., Чардаров Н.К., Багмет H.H., Бирюков А.Ю., Скипенко Т.О. Анализ отдаленных результатов комбинированного лечения больных метастазами колоректального рака в печени с использованием международной базы данных LiverMetSurvey// Анналы хирургической гепатологии, №3 том 17, 2012г, С.17-26.

16. Скипенко О.Г., Шатверян Г.А., Хрусталева М.В., Ховрин В.В„ Чардаров Н.К., Беджанян А.Л., Багмет H.H. Билиарные осложнения после резекций печени: можно ли снизить частоту// Сборник тезисов XIX международного конгресса хирургов -гепатологов России и стран СНГ, С.72-73.

17. Скипенко О.Г., Шатверян Г.А., Багмет H.H., Ратникова Н.П., Чекунов Д.А., Беджанян А.Л., Альвеококкоз печени: ретроспективный анализ лечения 51 пациента // Сборник тезисов XIX международного конгресса хирургов -гепатологов России и стран СНГ, С.95-96.

18. Скипенко О.Г., Шатверян Г.А., Багмет H.H., Чекунов Д.А., Беджанян А.Л., Ратникова Н.П., Завойкин В.Д. Альвеококкоз печени: ретроспективный анализ лечения 51 пациента Хирургия Журнал им Н.И.Пирогова. 2012; 12: С.4-13

19. Скипенко О.Г., Шатверян Г.А., Багмет H.H., Беджанян А.Л., Полищук Л.О., Секачева М.И., Ратникова Н.П., Чардаров Н.К. Хирургическая гепатология вРНЦХ: от истоков в развитии ... Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова 2013; №2: С.8-16

20. Скипенко О.Г., Беджанян А.Л., Багмет H.H., Шатверян Г.А., Полищук Л.О., Чардаров Н.К. Новый подход к двухэтапным операциям на печени (In Situ Splitting), Хирургия. Журнал им. Н.И.Пирогова, 2013 - №3. С.37-42.

21. Багмет H.H., Беджанян А.Л., Полищук Л.О., Секачева М.И., Шатверян Г.А., Скипенко О.Г. Понятие «резектабельность» в лечении метастатического колоректального рака печени: современная концепция. Современная онкология. 2013. Т. 15. №2. С. 22-25.

22. Секачева М.И., Полищук Л.О., Багмет H.H., Скипенко О.Г., Пальцева Е.М., Беджанян А.Л. Результаты добавления панитумумаба к конверсионной терапии колоректального рака с метастазами в печень // Онкологическая колопроктология 2013., №3.,С.11-15.

23. Bagmet N., Polisehuk L., Sekatcheva M., Bedzhanyan A., Skipenko О. Contribution of modern approaches to permit curative hepatic resection in treatment of colorectal liver metastases. 11"1 World Congress of the International Hepato-Pancreato-Biliary Association, March 22-27, 2014 Seoul, Korea. HPB 2014, 16 (Suppl. 2), p. 108

24. Скипспко Т.О., Пальцева Е.М., Секачева М.И., Беджанян А.Л. Лучевая диагностика метастазов колоректалыюго рака в печень и нммуногнстохимические характеристики после лекарственной терапии. Современная онкология. 2014. Т.16. №2. С.55-59.

25. О. Г. Скипенко Н. К. Чардаров Н. Н. Багмет А. Л. Беджанян Л. О. Полищук Г. А. Шатверян АЬЬРБ - двухэтапная резекция печени у больных с метастазами колоректального рака. Хирургия. Журнал им. Н.И.Пирогова, 2014,- №9. С.23-29.

Подписано в печать 21.03.2015 г. Формат А5 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 100 Экз. Заказ № 3783-3-15 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39