Автореферат и диссертация по медицине (14.01.26) на тему:Профилактика осложнений в хирургии ишемической болезни сердца

На правах рукописи

Юнусов Вали Маратович

ПРОФИЛАКТИКА ОСЛОЖНЕНИЙ В ХИРУРГИИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

14.01.26 Сердечно-сосудистая хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

18 АПР 2013

005051887

Новосибирск - 2013

005051887

Работа выполнена на кафедре госпитальной хирургии ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцрачвития России

Научный консультант: доктор мед. наук, профессор

Плечев Владимир Вячеславович

Официальные оппоненты: доктор мед. наук профессор

Чернявский Александр Михайлович

(Центр хирургии аорты, коронарных и периферических артерий ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения им.акад.Е.Н.Мешалкина» Минздрава России)

(кардиохирургическое отделение №3 ФГБУ «Федеральный центр сердечнососудистой хирургии» Минздрава России, г.Красноярск )

(Отдел клинической электрофизиологии и рентгенохирургических методов лечения нарушений ритма сердца Института клинической кардиологии им.А.Л.Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России, г.Москва)

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России

Защита состоится 29.05. 2013 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.063.01 при ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика E.H. Мешалкина».

Адрес: 630055, Новосибирск, ул. Речкуновская, 15;

e-mail: ds-mesha1kin@vandex.ru: http://wvvw.meshalkin.ru/dis council

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ ННИИПК

доктор мед. наук

Шматов Дмитрий Викторович

доктор мед. наук, профессор

Голицын Сергей Павлович

Автореферат разослан 29.04.2013 года

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций доктор мед. наук, профессор

Ленько Е.В.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ABC - активированное время свертывания крови

АГ - артериальная гипертония

ВАБК - внутриаортальная баллонная контрпульсация

ВРВ - варикозное расширение вен

ДА - диагональная артерия

ЖЭ - желудочковая экстрасистолия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

Ж - искусственное кровообращение

ИМ - инфаркт миокарда

ИШ - индекс шунтирования

кш - коронарное шунтирование

КЭ - коронарная эндартерэктомия

OA - огибающая артерия

ОИМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ПКА - правая коронарная артерия

ГІМЖА - передняя межжелудочковая артерия

ПЦР-ОТ - полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией

сд - сахарный диабет

сн - сердечная недостаточность

ТА - т&хиарнтмия

ФК - функциональный класс

ФЛ - фотолюминесценция

ФП - фибрилляция предсердий

ACT - activated coagulation time

(Trp) -триптофан

(Туг) -тирозин

(Phe) -фенил аланин

(Hep) -гепарин

З

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы исследования. В настоящее время существуют четко сформированные принципы медикаментозной и хирургической коррекции ИБС. Однако существуют осложненные формы ИБС, при которых выбор адекватной тактики лечения остается предметом научных дискуссий.

Нарушения ритма сердца являются частым осложнением ишемической болезни сердца, значительно отягощают течение заболевания, определяют прогноз, нередко приводят к смерти пациента (Кушаковский М.С. и др., 1998; Lazzara R. et al. 2001). Частота встречаемости тахиаритмий (ТА) колеблется от 15 до 40% случаев (Бузиашвили Ю.И. и др., 2002) и, несмотря на внедрение в клиническую практику антиаритмических препаратов, в лечении нарушений ритма сердца не произошло существенных качественных изменений (Kerin N. et al., 1994; Iwane M. et al., 2001). Коронарное шунтирование (КШ) не оказывает существенного влияния на частоту ТА в послеоперационном периоде (Филлипов В.Ю. и др., 2002; Соболев А.В. и др., 2003). Наоборот, имеется ряд сообщений, что их частота в послеоперационном периоде даже выше, чем до операции (Бойцов С.А и др., 1999; Кандинский М.Л. и др., 2000; Бокерия JI.A. и др., 2006). Существующая медикаментозная терапия для лечения ТА не решает окончательно этот вопрос (Chapman M.J. et al., 1993; Daoud E.G. et al., 1997; Parikka H. et al., 1998; Gomes J.A. et al., 1999; Mayr A. et al., 2001; Stamou S.C. et al., 2001).

Осторожное отношение к применению антиаритмических препаратов 1С класса у больных с органическим поражением миокарда связано с публикациями результатов исследований CAST I и II (1989 и 1992гг.), которые опирались на опыт применения антиаритмических препаратов энкаинид, флекаинид и этмозин. Априори подобные ограничения коснулись и отечественного антиаритмического препарата аллапинин, несмотря на то, что данный препарат в этих исследованиях не участвовал. Снижение числа публикаций по клиническому изучению отечественного антиаритмического препарата аллапинин кажется парадоксальной, поскольку многие аспекты его

фармакологического действия и областей его медицинского применения изучены явно недостаточно (Соколов С.Ф., 2011). С другой стороны, в пользу продолжения изучения этого препарата свидетельствуют следующие факты. Систематика антиаритмических препаратов Vaughan-Williams (1971г.) довольно условна, так как подавляющему большинству из них не свойственна абсолютная избирательность действия в отношении тех или иных ионных токов. К настоящему времени установлено, что аритмогенные эффекты антиаритмических препаратов 1С класса обусловлены нарушением внутрисердечной проводимости (удлинение комплекса QRS) и возникновением жизнеугрожающей желудочковой тахикардии. Это связано с блокадой быстрых Na+- каналов и антагонистическим влиянием на Са2+- каналы. Однако, в литературе имеются данные об антагонистическом влиянии препаратов этого класса и на потенциал - зависимые К+ - канаты, в частности Kvl 1.1 (Paul А.А. et al. 2002). В настоящее время взаимодействие аллаиинина с различными типами ионных каналов изучено недостаточно, не известны молекулярные мишени препарата, что диктует необходимость углубленного изучения механизмов действия этого лекарственного средства. Все это подтверждает перспективность продолжения изучения области клинического применения аллапинина. Обладая уникальными свойствами, применение аллапинина может оказаться эффективным у оперированных больных ИБС для предупреждения приступов тахиаритмий. В подтверждение этому, в литературе начали появляться сведения о клинической эффективности именно антиаритмиков 1С класса у такой категории больных (Замотаев Ю.Н. и соавт., 2003; Миллер О.Н. и соавт., 2009).

Другой проблемой хирургии ИБС является диффузное стенотически-окклюзионное поражение коронарного русла, при котором, как правило, исключается возможность адекватной хирургической реваскуляризации миокарда. В этих случаях, эндартерэктомия - единственный способ восстановить проходимость коронарных артерий и восстановить кровоснабжение ишемизированной ткани сердца. Частота, с которой выполняют коронарную эндартерэкгомию при коронарном шунтировании, в литературе

колеблется между 3,7 % и 42 % (Qureshi S.A. et al.,1985; Livesay J.J. et al.,1986; Atik F.A. et al., 2000; Акчурин P.C. и др., 2004; Шнейдер Ю.А. и др., 2006). В сравнительных исследованиях было показано, что риск периоперационного инфаркта миокарда и летальности при эндартерэктомии в два раза выше, чем при коронарном шунтировании без нее (Keon W. et al.,1979; Halim М. Et al.,1982; Bell M.R. et al.,1992; Cukingnan R.A. et al., 1980; Jones E.L. et al., 1983,1996; Ravindranath Tiruvoipati et al., 2005). Вместе с тем в послеоперационном периоде отмечаются неплохие показатели проходимости шунтов к эндартерэктомированным артериям с продолжительностью жизни после операции, сопоставимой с показателями после обычного коронарного шунтирования (Keon W. et al. 1981; Miller D. et al. 1981; Byard R.W. et al., 1988; Goldstein J. et al., 1991; Акчурин P.C. и др., 2003, 2004). Поэтому коронарную эндартерэктомию в настоящих условиях применяют, как правило, при отсутствии адекватного дистального русла и несостоятельности для наложения анастомоза с магистральной артерией (Cooley D. et al., 1984; Mínale С. et al.,1989; Акчурин P.C. и др., 2004; Шнейдер Ю.А. и др., 2005; Брандт Я.Б. и др., 2010).

В свою очередь, эндартерэктомированная поверхность является пусковым механизмом для формирования раннего тромбоза (Marinelli G. et al., 2002). Из антикоагулянтов наиболее эффективным, доступным и стабильным по свойствам является широко используемый в клинической практике природный антикоагулянт прямого действия - гепарин (Иванченко М.И. и др., 1991; Sevastianov V. et al., 1992; Булатова А.И. и др., 1993; Lozano М. et al., 1994; Немец Е.А. и др., 1994; Баркаган З.С. и др., 1997; Lennard N. et al., 1999; Goodman S. et al., 2000; Явелов И.С., 2002; Суслина З.А. и др., 2004). По данным литературы, к возможности применения гепарина после процедуры эндартерэктомии из венечных артерий отношение осторожное (Акчурин Р.С и др., 2000,2002,2003,2004).

В последние годы поиск решения проблемы уменьшения тромбообразования на деэндотелизированной поверхности сосудистой стенки ведется в направлении модификации сосуда путем иммобилизации антикоагулянтов на его поверхности (Baumann Н. et al., 1991; Xinghang М. et al.,

6

1991; НивЬвЛ 1С. й а1., 1995). Молекула гепарина, благодаря наличию значительного количества отрицательно заряженных сульфатных и карбоксильных групп, представляет собой сильный природный полианион, способный к образованию комплексов с диполярными цвиттер-ионами аминокислот белковых соединений, несущими суммарный положительный заряд (Крылов В.Б., 2011). Изучение процесса взаимодействия гепарина с деэндотелизированной поверхностью артерии позволило бы расширить фундаментальные знания об этом веществе, а также разработать профилактические интраоперационные меры против тромботических внутрисосудистых осложнений.

Все вышесказанное во многом определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования - улучшение результатов хирургического лечения больных ишемической болезни сердца путем решения проблемы осложнений периоперационного периода у больных с тахиаритмиями и перенесших коронарное шунтирование в сочетании с процедурой эндартерэктомии из венечных артерий.

Задачи исатедования

1. Изучить в лабораторных условиях влияние аллапинина на экспрессию генов-мишеней различных ионных каналов кардиомиоцитов крыс.

2. Изучить частоту возникновения тахиаритмий у оперированных больных ИБС на фоне изолированного приема Р-блокаторов.

3. Изучить эффективность профилактического применения амиодарона и аллапинина в сочетании с р-блокаторами у оперированных больных ИБС с тахиаритмиями и провести их сравнительный анализ.

4. Изучить в лабораторных условиях механизм взаимодействия гепарина со структурами деэндотелизированной артериальной поверхности, а также оценить биологическую активность связанного гепарина и обосновать необходимость его интракоронарного введения при эндартерэктомиях.

5. Изучить клинические результаты коронарного шунтирования в сочетании с коронарной эндартерэктомией у больных с диффузным периферическим окклюзионным поражением коронарных артерий.

6. Провести сравнительный анализ клинических результатов в группах больных с применением методики интракоронарного введения гепарина после процедуры эндартерэктомии из венечных артерий и без таковой.

7. Оценить эффективность разработанных мер для профилактики осложнений в хирургии ишемической болезни сердца.

Научная новизна

Впервые проведено изучение влияния аллапинина на экспрессию генов-мишеней ионных каналов кардиомиоцитов.

Проведен сравнительный анализ эффективности различных антиаритмических препаратов у больных после коронарного шунтирования.

Применен антиаритмический препарат аллапинин для профилактики эпизодов прогностически значимых форм тахиаритмий в периоперационном периоде коронарного шунтирования у больных ИБС.

Изучен механизм взаимодействия гепарина с эндартерэктомированной поверхностью артерии.

Создан in vitro комплекс гепарин - ароматическая аминокислота для изучения его антикоагулянтной активности при моделировании сорбции гепарина деэндотелизированной поверхностью артериальной стенки.

Предложен метод местной интраоперационной профилактики тромботических осложнений у больных после коронарного шунтирования в сочетании с эндартерэктомией из венечных артерий.

Научно обоснован, разработан и внедрен в клиническую практику подход к хирургическому лечению больных осложненными формами ИБС, включающий периоперационную профилактику тахиаритмий у больных после коронарного шунтирования и профилактику тромботических осложнений после КШ в сочетании с коронарной эндартерэктомией.

Отличие полученных новых результатов от результатов, полученных другими авторами

Опубликован впервые способ профилактики нарушений ритма при коронарном шунтировании (Патент РФ на изобретение № 2392939 от 01.04.2009г.). Опубликован впервые способ профилактики ранних коронарных тромбозов после процедуры коронарной эндартерэктомии (Патент РФ на изобретение № 2446831 от 10.04.2012г.). Выявлено, что аллапинин, по влиянию на экспрессию генов ионных каналов кардиомиоцитов, возможно несколько отличается от основных представителей 1С класса антиаритмиков, и в этом случае ограничения CAST I и II (1989, 1992) могут распространяться на аллапинин достаточно условно. Его профилактическое применение в периоперационном периоде у оперированных больных ИБС высокоэффективно и безопасно. В отличие от работ Larm О. (1983), Жозефович М.(1985), Понеделышной И.Ю. (2000), Muñoz Е.М. (2004) выявлено, что гепарин способен самостоятельно прочно взаимодействовать со структурами деэндотелизированной поверхности артерии, не теряя своих антикоагулянтных свойств, оказывая местный атромбогенный эффект.

Практическая значимость

В исследовании представлены рекомендации по профилактике тахиаритмий у больных ИБС после коронарного шунтирования. Показано положительное влияние профилактического применения антиаритмических препаратов, в том числе аллапинина, у пациентов с высоким риском возникновения тахиаритмий в послеоперационном периоде. Определена клиническая эффективность и безопасность профилактическою применения антиаритмического препарата аллапинин у оперированных больных ИБС с сохраненной фракцией выброса левого желудочка сердца в периоперационном периоде коронарного шунтирования.

Обоснована необходимость и эффективность внутриартериального применения гепарина после проведенной процедуры коронарной эндартерэктомии. Предложенный в работе способ профилактики ранних

9

тромботических осложнений после процедуры коронарной эндартерэктомии дает возможность повысить ее безопасность и существенно снизить частоту осложнений.

На основе разработанных способов сформулированы принципы профилактики осложнений в хирургии коронарных артерий.

Достоверность выводов и рекомендаций

Большое число клинических наблюдений (339), проведение подробного научного анализа данных с применением современных методов статистики и программного компьютерного обеспечения, свидетельствуют о высокой достоверности результатов, выводов и рекомендаций, сформулированных в диссертационной работе.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделений сосудистой хирургии и кардиохирургического отделения №2 Республиканского кардиологического диспансера г. Уфы. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре госпитальной хирургии Башкирского государственного медицинского университета.

Использованное оснащение, оборудование и аппаратура

При обследовании пациентов, их оперативном лечении и проведении лабораторных экспериментов использовалась следующая аппаратура: электрокардиограф «BIOSET 8000» MWZ-HORMANN (Германия), программные комплексы ЭКГ мониторирования «Darwin», «Incart», эхокардиографы: «Sonos 2500» (HP, США), «HDI 5000» (ATL, США), «iE-33» (Philips, Германия), УЗ сканер HDI 5000 ATL, Phillips, ТКД сканер Pioneer ТС 8080 Companion III (Nicolett Vascular, США), ангиографы Philips Integris 3000 и Philips Integris Allura (Нидерланды), наркозный аппарат «Primus» Draeger (Германия), АИК «Stocken S3», следящие мониторы Philips IntelliVew MP40,

спектрофотометр "Specord М-40", спектрофлюориметр "СМ-2203", коагулометр «Act plus» Medtronic (США).

Личный вклад автора в получении новых научных результатов данного исследования

Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан, проанализирован и описан лично автором. Автор самостоятельно разработал схему периоперационной профилактики тахиаритмий, способ местной профилактики коронарных тромботических осложнений, принимал участие в оперативном лечении пациентов с ИБС (около 2/3 количества операций проведено лично автором) и экспериментально-лабораторных исследованиях, провел научный и статистический анализ полученных данных.

Апробация работы и публикации по теме диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IX, X, XII, XIV, XV, XVII и XVIII ежегодных сессиях НЦССХ им. А.Н. Бакулева (Москва, 2005 - 2012гг.), на V Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар-Уфа, 2008), на 19-ой международной конференции Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов (Краснодар, 2008), на 21-й международной конференции ангиологов и сосудистых хирургов (Самара, 2009г.), заседаниях Ассоциации хирургов Республики Башкортостан (Уфа 2007,2012гг.), на совместном межкафедральном совещании и заседании проблемной комиссии по хирургии Башкирского государственного медицинского университета (протокол №72 от 26.09.2012 г.). По материалам диссертации опубликовано 35 научных работ, из них 10 работ - в изданиях, реферируемых ВАК, 2 патента Российской Федерации на изобретение, соавторство в 4 монографиях.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 225 страницах машинописного текста, включая

19 таблиц и 42 иллюстраций. Состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 126 отечественных и 204 иностранных источников.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Аллапинин по влиянию на экспрессию генов некоторых ионных каналов кардиомиоцитов возможно несколько отличается от основных представителей антиаритмиков 1С класса.

2. Применение Р-блокаторов в качестве монотерапии для профилактики прогностически значимых форм тахиаритмий в периоперационном периоде коронарного шунтирования недостаточно эффективно.

3. Профилактическое применение антиаритмического препарата аллапинин в сочетании с Р-блокаторами в периоперационном периоде у больных ИБС безопасно и более эффективно, в сравнении с р-блокаторами и амиодароном.

4. Гепарин способен прочно связываться с аминокислотами белковых структур деэндотелизированной поверхности артерий без потери своих антикоагулянтных свойств.

5. Интракоронарное применение гепарина после проведенной коронарной эндартерэктомии позволяет уменьшить частоту послеоперационных тромботических осложнений.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Методы экспериментальных исследований

Изучение влияния аллапинина на экспрессию генов-мишеней ионных каналов кардиомиоцитов крыс

Эксперименты проводили в лабораторных условиях НИИ биохимии и генетики УНЦ РАН (г.Уфа) на беспородных крысах-самцах массой 200-250г., полученных из "Питомника лабораторных животных" Филиала "Иммунопрепарат" ФГУП "НПО "Микроген" МЗ РФ (Уфа). Все работы с использованием лабораторных животных были одобрены в Локальном Этическом комитете при ИБГ УНЦ РАН и проводились в соответствии с

12

приказом Минздравсоцразвития РФ от 23.08. 2010 № 708н "Об утверждении правил лабораторной практики". Каждая экспериментальная группа состояла из 13 крыс. Аритмию у животных вызывали введением аконитина в дозе 50 мкг/кг в хвостовую вену (контрольная и опытная группы). Аллапинин вводили внутривенно профилактически за 2 мин до введения аконитина в дозе 0.3 мг/кг (ED5o) (опытная группа). За критерий антиаритмического эффекта принимали отсутствие возникновения аритмии, регистрируемой на ЭКГ. Животных забивали декапитацией через 1 ч после введения аллапинина при условии сохранения синусового ритма. Для идентификации генов-мишеней использовали коммерческий набор Rat Neuroscience Ion Channels & Transporters RT2 Profiler™ PCR Array (PARN-036A2, SABioscienses, США). Данный набор позволяет проводить сравнительную оценку экспрессии 84 генов, кодирующих различные ионные каналы и транспортеры, методом ПЦР-ОТ в режиме реального времени. Для проведения реакции ПЦР-ОТ использовались набор RT2-Real Time SYBR Green / ROX PCR master mix (SABioscienses, США) в соответствии с протоколом производителя. Результаты ПЦР-ОТ анализировали с помощью программного обеспечения RT2 Profiler PCR Array Data Analysis version 3.4, доступного на сайте производителя:

(http://pcrdataanalvsis.sabiosciences.com/pcr/arravanalvsis.php).

Изучение взаимодействия гепарина с деэндотелизированной поверхностью артериальной стенки

Эксперименты проводили в лабораторных условиях НИИ органической химии УНЦ РАН (г.Уфа).

Материалом для изучения взаимодействия гепарина со структурами деэндотелизированной артериальной стенки служили фрагменты нативной восходящей аорты, взятые от оперированных пациентов, которым было проведено ее протезирование. Все эксперименты проводились в день операции. Количество забранных образцов аорты -12, проведенных экспериментов - 32. Деэндотелизация аорты осуществлялось путем ее скарификации до мышечно-элластического слоя. При изучении взаимодействия гепарина с белками деэндотелизированных

13

образцов аорты использовали метод тушения их собственной фотолюминесценции (ФЛ). Предлагаемый флуоресцентный метод изучения сорбции гепарина в биологической ткани основан на том факте, что молекулы тушителя, дезактивирующие возбувденные состояния триптофана, по мере диффузии во внутренние части ткани, будут приводить к уменьшению интенсивности ее собственной люминесценции. Спектры поглощения регистрировали на спектрофотометре "Specord М-40", скорректированные спектры ФЛ на спектрофлюориметре "СМ-2203". Флюоресценцию образцов ткани аорты регистрировали по углом 45°, кинетические измерения проводили в максимуме ФЛ триптофана (340 нм), перемешивание растворов осуществляли с помощью магнитной мешалки. Триптофан (99.5 %) фирмы "Aldrich", гепарин натрия (ОАО «Синтез, Россия»)), использовали без предварительной очистки.

Изучение антикоагулянтной активности комплексов гепарин-аминокислота

Для моделирования интраоперационных условий был получен комплекс гепарина с ароматическими люминесцирующими аминокислотами (так называемый «модифицированный» гепарин) - триптофаном, тирозином и фенилаланином, являющихся компонентами белков сосудистой стенки. Подбор концентраций проводили методом флуоресцентного титрования. К растворам вышеуказанных аминокислот (10"5 М) добавляли гепарин до полного исчезновения флюоресценции аминокислот. Отсутствие ФЛ означало, что все аминокислоты связаны в нелюминесцируюший комплекс с гепарином. Были приготоатены комплексы с тремя указанными аминокислотами с концентрацией гепарина в физиологическом растворе равной 50 мг/мл, что полностью соответствует концентрации гепарина, изготовленного в промышленных условиях. Объектом изучения являлась негепаринизированная кровь пациентов, к которой добавлялись исследуемые образцы гепарина. Изучение антикоагулянтной активности модифицированного гепарина проводили на приборе «ACT Plus» Medtronic (США). С каждым изучаемым образцом проведено 3 серии опытов.

Методы клинических исследований

Всем больным в дооперационном периоде проводили комплексное клиническое и инструментальное исследование.

Инструментальные исследования включали: ЭКГ регистрация (в том числе и суточная по методу Холтера), ультразвуковые методы, рентгеноконтрастную коронарную ангиографию.

Электрокардиографическое исследование проводилось на аппарате «BIOSET 8000» (фирма «MWZ - HORMANN», Германия). ЭКГ снимали в 12-ти стандартных отведениях. Безопасность антиаритмического препарата контролировалась по увеличению длительности комплекса QRS. Удлинение его более чем на 50% от исходного не наблюдалось ни у одного больного.

Мониторирование ЭКГ проводилось на 7-15 сутки после операции с помощью программного комплекса «Darwin» или «Incart».

Эхокардиографическое исследование проводилось всем больным на аппаратах «Sonos 2500» (HP, США), «HDI 5000» (ATL, США), «iE-33» (Philips, Германия).

Ультразвуковое дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий проводили на аппарате HDI 5000 ATL, фирмы Phillips, Нидерланды.

Транскраниальную допплерографию проводили на аппарате Pioneer ТС 8080 Companion III (фирма Nicolett Vascular, США)

Рентгенконтрастную коронароангиографию проводили на аппаратах Philips Integris 3000 и Philips Integris Allura (Нидерланды). Применяли контрастные вещества «Ультравист» и «Омнипак». Выполняли селективную коронарную ангиографию с контрастированием коронарных артерий и их ветвей в стандартных проекциях.

Методы статистической обработки

Все переменные в настоящем исследовании относились к двум типам данных:

1. Номинальные переменные использовались для качественной

классификации. Они измерялись только в терминах принадлежности к некоторым существенно различным классам, при этом невозможно определить количество или упорядочить классы. Для их анализа был использован критерий хи-квадрат, а в случае малого числа наблюдений-хи-квадрат с коррекцией Йетса. Во всех расчетах число степеней свободы с1Г было равно 1 (кроме сравнения качества жизни в группах в отдаленном периоде).

2. Относительные переменные, характеризующиеся наличием точки абсолютного нуля в измеряемых данных. Для их анализа был использован адекватный в данном случае непараметрический критерий Манна-Уитни.

В качестве описательных статистик были использованы средняя ± стандартное отклонение (М+ЯВ). Принятие или отвержение всех статистических гипотез осуществлялось на уровне < 0.05, принятом в биомедицинских исследованиях. Все статистические расчеты были проведены в пакете Зга^юа 8.0 (ЯгагБОЙ, 2007).

Результаты экспериментальных исследований

Влияние аллапинина на уровень экспрессии генов-мишеней ионных каналов кардиомиоцитов крыс

Специфичность взаимодействия антиаритмического средства с теми или иными ионными каналами связана с особенностями его влияния на протекание ионных токов кардиомиоцитов, а также обуславливать возможные побочные эффекты (в частности, аритмогенность). Уровень мРНК генов - мишеней может предопределять изменения в числе работающих ионных каналов, что, в свою очередь, приводит к изменению интенсивности протекания ионных токов. Оценка влияния исследуемого антиаритмического средства на уровень экспрессии генов ионных каналов является весьма информативной для анализа механизмов действия препарата.

В результате сравнительной оценки экспрессии 84 генов у опытных (аконитиновая аритмия/аллапинин) и контрольных (аконитиновая

аритмия/физиологический раствор) животных были установлены изменения уровня мРНК 18 генов, уровень которых отличался более чем в 2 раза. В репликативных исследованиях, методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией в режиме реального времени, эти изменения экспрессии генов удалось подтвердить лишь для двенадцати из них (рисунок 1).

£ £ 6 Ееэ e

1 ea

1 ! ES, ES, ö

s ...

О 04 sä e

Kcnel Scn8a Slc6a9 Cacnalg Kc'nq2 Kcnjl

Atp4a Kcnsl Kcnq4 Кспаб Kcnj4 Slc18a3

наименование гена

Рис.1. Относительная экспрессия генов-мишеней аллапинина. Данные получены методом ПЦР-ОТ в режиме реального времени. Боксы представляют межквартильный размах статистической выборки, пунктирами обозначен средний уровень мРНК соответствующих генов, границами показаны минимумы и максимумы значений.

Как следует из полученных данных, на фоне аконитиновой аритмии аллапинин вызывает увеличение уровня мРНК генов, кодирующих различные типы К+ - каналов (.Кспаб, Kcnjl, Kcnj4, Kcncjl, Kcnq4), Ca2+ - канала (Cacnalg), везикулярного переносчика ацетилхолина (Slcl8a3). Снижение уровня мРНК отмечено для генов, кодирующих Na+ - канал (Scn8a), К+ - каналы (Kcnel, Kens J), мембранных транспортеров (Atp4a, Slc6a9).

Снижение уровня мРНК гена, кодирующего альфа субъединицу потенциал -управляемого натриевого канала 8 типа (Nav1.6, Sodium channel protein type 8 subunit alpha, ген Scn8a) приводит к блокаде "быстрых" натриевых каналов и угнетению натриевых токов. Вероятно, это свидетельствует о том, что антиаритмические свойства аллапинина реализуются посредством регуляции

/Na, проходящих, в том числе, и через натриевый канал Nav1.6.

Потенциал-управляемые калиевые каналы Kv1.6, Kcnel, Kv7.2, Kv7.4, Kv9.1 опосредуют прохождение выходящих калиевых токов задержанного выпрямления (delayed rectifier К+ current; /к), участвующих в формировании и поддержании фазы реполяризации потенциала действия кардиомиоцитов. Снижение плотности каналов К+ и интенсивности протекания соответствующих токов Ло, приводит к пролонгации потенциала действия и индукции аритмогенеза при заболеваниях, сопровождающихся органическими поражениями сердца (Oudit G.Y. et al., 2001). Вызванное аллапинином увеличение уровня мРНК генов Кспаб, Kcnq2 и Kcnq4, вероятно, свидетельствует в пользу предположения о нормализующем эффекте препарата на протекание реполяризующих выходящих калиевых токов 7К, активированных аконитином. Выявленное увеличение уровня мРНК гена Kcnj4 на фоне аконитиновой аритмии при действии аллапинина может свидетельствовать о его модифицирующем действии на ионные токи /кь протекающие через калиевый канал Kir2.3.

Ген Cacnalg кодирует а - субъединицу потенциал-управляемого кальциевого канала Т-типа СаДТ Не исключено, что формирование положительного хронотропного эффекта аллапинина может быть обусловлено его влиянием на Са2+ - каналы Т-типа. Обнаруженное увеличение уровня мРНК гена Cacnalg свидетельствует в пользу этого предположения.

Аллапинин также оказывает влияние на экспрессию генов, кодирующих переносчики нейромедиаторов - ацетилхолииа (ген Slcl8a3) и глицина (ген Slc6a9). Значительное увеличение уровня мРНК гена, колирующего везикулярный переносчик ацетилхолииа, при действии аллапинина, может отражать усиление накопления медиатора, как за счет активации его синтеза, так и за счет ингибирования обратного захвата. Таким образом, аллапинин по характеру влияния на быстрые Na+- каналы сходен с антиаритмическими препаратами 1С класса, но в отношении воздействия на другие ионные каналы несколько отличается от основных представителей этого класса.

моменты времени. Из сравнения спектров 1 и 2, перевод образца из физиологического раствора (спектр 1) в раствор гепарина, приводит к резкому тушению ФЛ ткани аорты (спектр 2), что отражает быстрый процесс адсорбции препарата на поверхности артерии.

I, отн.ед.

300 350 400 450 500 л. нм

Рис.4. Интенсивность ФЛ ткани аорты: 1 - в растворе гепарина до начала сорбции, 2 - в конце сорбции 228 нм, 'кст = 304 нм, без перемешивания, 300 К).

Полученные результаты однозначно свидетельствуют о наличии сорбции гепарина тканью артерии. Следует отметить, несмотря на то, что данные, полученные на различных образцах ткани индивидуальны и могут отличаться, тем не менее, выше отмеченные тенденции, с учетом статистического разброса, сохраняются. Полученные в настоящем исследовании результаты позволяют определить основные тенденции сорбции гепарина тканью аорты и демонстрируют перспективность применения этого антикоагулянта для местной профилактики тромботических осложнений при артериальных эндартерэктомиях.

Изучение анпшкоагулянтной активности модифицированного гепарина

Взаимодействие гепарина с аминокислотами белков деэндотелизированной поверхности артериальной стенки диктует необходимость изучения его биологической активности. Серия опытов с различными образцами модифицированного гепарина выявила их высокую антикоагулянтную

предсердий (группа 1). Вторую группу составили 93 пациентов с имеющейся желудочковой экстрасистолией высоких градаций по Lown и Wolf (группа 2).

В зависимости от вида проводимой профилактической медикаментозной антиаритмической терапии в периоперационном периоде, все выбранные пациенты в каждой группе, были подразделены на три подгруппы (таблица1). Отбор пациентов в группы 1.1; 1.3; 2.1 и 2.3 производился слепой рандомизацией. В группы 1.2 и 2.2 попали больные с исходно подобранной схемой приема амиодарона, так как терапия этим препаратом требует кумуляции.

Больные всех групп получали базисную терапию Р-блокаторами (Метопролол (Корвитол «Берлин-Хеми/Менарини Фарма», Эгилок «ОАО Фармацевтический завод ЭГИС»)). Аллапинин и амиодарон назначались за 78 дней до операции и продолжались в течение 10-12 дней послеоперационного периода. Аллапинин (ЗАО «Фармцентр ВИЛАР») пациенты получали три раза в день по одной таблетке (25 мг) до операции и по 1-1,5 таблетке после операции (патент РФ № 2392939 от 01.04.2009г.). Амиодарон (Кордарон «Санофи Винтроп Индустрия» 200 мг) назначался в таблетках по общепринятой схеме. Сравнительный анализ не выявил достоверных различий по всем сравниваемым критериям в клинических группах и подгруппах (р>0,05 по методу Манна-Уитни и х2). Эти данные представлены в таблицах 2 иЗ.

Таблица 1

Распределение оперированных больных с ТА в клинические группы и подгруппы

Показатели Аллапинин (подгруппа 1) Амиодарон (подгруппа 2) |i-6 локаторы (подгруппа 3)

Больные с фибрилляциями предсердий (группа 1) 31 пациентов 30 пациентов 32 пациента

Больные с желудочковыми экстрасисголиями (группа 2) 30 пациентов 32 пациентов 31 пациентов

Таблица 2

Основные морфофункциональные показатели сердца в исследуемых клинических группах больных с ТА (р>0,05)

Показатели Группа 1 (с фибрилляциями предсердий) Группа 2 (с желудочковой экстрасистолией)

аллапннин амиодарон 3- блокаторы аллапинин амиодарон Р- блокаторы

КДР лж, см 5,30±0,73 5,29±0,35 5,31±0,53 5,47±0,70 5,39±0,56 5,2б±0,71

КСР лж, см 3,65±0,80 3,61±0,45 3,62±0,60 3,63±0,64 3,75±0,64 3,67±0,64

ЛП,см 4,04±0,49 3,84±0,56 3,88±0,35 3,88±0,44 3,75±0,44 3,90 ±0,49

ПП, см 4,43±0,46 4,38±0,16 4,59±1,31 4,21±0,54 4,12±0,29 4,40±0,68

ФВ, % 54,58±10,02 53,0±9,32 56,97±8,21 53,0±9,26 5б,41±8,67 55,81±7,71

У О, мл 79,00±14,49 78,04±12,79 79,18±17,22 80,67±13,36 82,84±15,91 76,10±19,92

ПЖ, см 2,22±0,38 2,26±0,30 2,12±0,34 2,21±0,26 2,28±0Д8 2,07±0,43

Таблица 3

Время искусственного кровообращения и окклюзии аорты в исследуемых клинических группах больных с ТА (р>0,05)

Группы Время ИК, мин. Время окклюзии аорты, мин.

Группа 1.1 (п=31) 86.11±27,56 54,96±21,00

Группа 1.2 (п=30) 91,21±24,25 55,68±10,72

Группа 1.3 (п=32) 95,50±37,75 58,17±21,81

Группа 2.1 (п=30) 83,86±17.27 59,04±13,07

Группа 2.2 (п=32) 84.15±22,53 56,00±18Д6

Группа 2.3 (п=31) 95,40±25,50 62,32± 18,99

Среднее количество дистальных анастомозов на одного больного (индекс шунтирования) у пациентов группы 1.1 составило 2,68±0,70; группы 1.2 -2,70±0,53; группы 1.3 - 2,72±0,68; группы 2.1 - 2,87±0,35; группы 2.2 -2,88±0,71; группы 2.3 - 2,87±0,72.

За исследуемые критерии были приняты данные суточного мониторирования ЭКГ в течение 2 суток после операции и на 7-15 день после операции, а также данные ежедневных ЭКГ после операции в течение 10-12

дней и клинические наблюдения. Препарат считался эффективным при отсутствии эпизодов тахиаритмий по данным клинического осмотра, холтеровского мониторирования ЭКГ и ежедневных ЭКГ.

Клинические результаты профилактики тахиаритмий у больных после КШ

Сравнительная эффективность исследуемых антиаритмиков в отношении фибрилляции предсердий

Препарат считался неэффективным при возникновении хотя бы одного стойкого (более 30 секунд) эпизода ФГ1.

Проведенный анализ возникновения эпизодов ФП у больных группы 1 (п 93) показал, что они чаще регистрировались на вторые-третьи сутки послеоперационного периода. Частота их возникновения представлена на рисунке 6.

Рис.6. Частота возникновения эпизодов ФП в раннем послеоперационном периоде

Эффективность препаратов по предупреждению эпизодов фибрилляции предсердий в послеоперационном периоде коронарного шунтирования представлена на рисунке 7.

100,00% ■ 90,00% -80,00% ■ 70,00% -60,00% -50,00% -40,00% -30,00% ■ 20,00% -10,00% 0,00% •

78,ИЩ|

.96,7%,,

р-блокаторы

Рис.8. Эффективность профилактической антиаритмической терапии в группе оперированных больных с ЖЭ высоких градаций (р<0,05).

Кордарон

Контроль

До

операции

После

операции

Рис.9. Динамика градации желудочковой экстрасистолии на фоне профилактического приема исследуемых препаратов.

В итоге, в группе больных, принимавших в периоперационном периоде только (3-блокаторы, ЖЭ высоких градаций сохранились у 23 (74,2%) пациентов. В группе больных, принимавших с профилактической целью амиодарон в сочетании с (3-блокаторами, ЖЭ высоких градаций сохранились у 7 (21,9%) пациентов. В группе пациентов, принимавших аллапинин, ЖЭ высоких градаций сохранились у 1 (3,3%) пациента.

Таким образом, сравнительный анализ результатов клинического применения определенных антиаритмических препаратов у оперированных

27

тахиаритмий. Ни одного случая проаритмогенного эффекта препарата зарегистрировано не было.

Клипическая характеристика больных перенесших КШ в сочетании с эндартерэктомией пз венечных артерий

В основу этого раздела работы положены результаты комплексного обследования 153 больных с диффузным стенотически-окклюзионным поражением коронарных артерий, которым было произведено 153 операции прямой хирургической реваскуляризации миокарда в сочетании с эндартерэктомией из коронарных артерий. Клинический диагноз был установлен на основании анализа общепринятых клинических, лабораторных и инструментальных данных. Эти оперированные пациенты были подразделены случайным способом на две группы. В контрольную группу были отобраны 76 больных (группа 1), которым эндартерэктомия была выполнена традиционным способом (Акчурин P.C. и др., 2000, 2003, 2004гг; Брандт Я.Б. и соавт., 2007, 2010гг.). Клиническая апробация разработанного метода интраоперационной профилактики ранних тромботических окюнозий деэндотелизированных коронарных артерий была проведена у 77 больных (группа 2) с диффузным стенотически-окклюзионным поражением венечных артерий (патент РФ № 2446831 ог 08.11.2010г.). Использовался «Гепарин натрия» ОАО «Синтез», Россия. Сравнительный статистический анализ клинических групп по различным критериям не выявил достоверных различий. Эти данные отражены в таблицах 4, 5 и на рисунке 11.

Таблица 4

Характеристика клинических групп больных, перенесших КИІ с КЭ.

Показатели Клинические группы Достоверность

Группаї (п 76) Группа 2 (п77)

Пол (м/ж) 70 (92,1%) 16 (7,9%) 74 (96,1%) / 3 (3.9%) X2=l,10; df==l; р=0,2933

Возраст, лет 56,26±8,06 57,47±7,62 U=2733,00; Z=0,70426 _р=0,4813

ФК стенокардии 2,99±0,26 2,96±0,19 U=2733,00; Z=0,70426 р=0,4813

ПИКС в анамнезе 67 (88,2%) 68 (88.3%) Х2=0,00; df=l; р=0,9764

25,43

СДПЖ, мм.Hg ir" ■MM i 24,88

58,18

77,33

. s

76,45

ЛП, см (( 3,99 3,95 я Группа 2 (гепарин+)

КСРЛЖ, CM ijf 3,67 3,63 i SS Группа 1 (гепарин -) j

КДР ЛЖ, см Щ 5,24 5,26 | |

0 20 40 60 80

Рис.11. Морфофункциональные показатели сердечно-сосудистой системы в клинических группах больных, перенесших Kill и КЭ (р>0,05)

Таблица 5

Операционные условия в клинических группах больных, перенесших КШ с КЭ

Показатели Клинические группы Достоверность

Группа 1 (п 76) Группа 2 (п77)

Операции под ИК 72 (94,7%) 76 (98,7%) Х2=0,190; df=l;p= 0,1679

Операции "off pump" 4 (5,3%) 1 (1,3%) Х2—0,190; df—1;р— 0,1679

Индекс шунтирования 3,08±0,63 2,92±0,45 U=2522,5; Z=1,4723; р=0,1409

Время окклюзии Ао, мин. 62,91±26,26 61,69±18,21 U=1873,0; Z=0,5060; р=0,6128

Время ИК, мин. 94±36,73 90,24±24,22 U=1802,0; Z=0,8531; р=0,3935

Эндартерэкгомия из ПМЖА и ее вегвей 14(18,4%) 16(20,8%) X2=0,13;df=l;p=0,7134

Эндартерэкгомия из OA и ее ветвей 4 (5,3%) 8 (10,4%) X2=l,39; df=l;p=0,2383

Эндартерэкгомия из ПКА и ее ветвей 61 (80,3%) 58 (75,3%) Х2=0,30; df=l;p=0,5842

Интраоперационное использование ВАБК 10 (13,2%) 2 (2,6%) Х2=5,90; df=l;p=0,0151

Симультанные операции(на каротидном бассейне) 6 (7,9%) 2 (2,6%) Х2=2,17 dfH;p=0,1411

В послеоперационном периоде оценивали клиническое состояние больного, динамику ЭТ сегмента по результатам непрерывного мониторирования ЭКГ в течение первых 48 часов (в условиях отделения

30

15- 13,2%

10 1 I

5 2,6%

oJ

Группа 1 Группа 2

(п 76) (п 77)

Рис.12. Частота установки ВАБК в условиях операционной у сравниваемых групп больных (%2=5,90; сИ"=1; р=0,0151).

(п 76) (п 77)

Рие.13. Частота возникновения периоперационного ИМ в сравниваемых группах больных (%2=5,00; <11=1; р=0,0253).

Однако при сравнении числа случаев использования фармакологической инотропной поддержки в клинических группах достоверной разницы обнаружено не было (табл.6). В послеоперационном периоде ни в одной группе оперированных больных не было отмечено острого нарушения мозгового кровообращения. Эпизоды фибрилляции предсердий в послеоперационном периоде возникли у 23 (30,3%) больных первой группы и у 25 (32,5%)

пациентов во второй группе. При сравнительном анализе достоверных различий в клинических группах по частоте встречаемости эпизодов ФП обнаружено не было. Количество раневых осложнений достоверно превысило в первой группе оперированных больных (11,8% против 2,6%), что, по-видимому, связано с более тяжелым течением послеоперационного периода из-за перенесенных явлений острой сердечнососудистой недостаточности. Пять больных в первой группе умерли (двое пациентов- на операционном столе) от развившихся, на фоне острого инфаркта миокарда, фатальных нарушений ритма сердца. Во второй группе больных летальных исходов не наблюдалось.

Особенности послеоперационного периода подробно представлены в таблице 6.

Таблица 6

Особенности послеоперационного периода в группах больных после КШ с КЭ

Показатели Клинические группы Достоверность

Группа 1 (п 76) Группа 2 (п 77)

Количество дней в ОР 2,71±2,52 2,37±0,81 и=2581,0; г=1Д312; р=0,2579

Инотропная поддержка 29 (38,2%) 23 (29,9%) Х2-1Д7; ()£=1; р=0,2792

Интраоперационный инфаркт миокарда 14(18,4%) 5 (6,5%) ¡(2=5,00; ШИ; р=0,0253

Острое нарушение мозгового кровообращения - - -

Фибрилляция предсердий 23 (30,3%) 25 (32,5%) 3(2=0,09; <ИИ;р=0,7689

Дренажные потери, мл. 617,54±271,79 671,38±302,01 и=1587,5; г=0,9649; р=0,3345

АЧТВ в первые 3 часа п/о периода, сек. 46,18±13,43 45,02±18,61 и=1431,0; Ъ=\,7969; р=0,0723

Раневые осложнения 9(11,8%) 2 (2,6%) 3(2=4,90; (1^=1 ;р=0,0269

Интраоперанионное использование ВАБК 10(13,2%) 2 (2,6%) Х2=5,90; аМ;р=0,0151

Летальность 5 (6,6%) - Х2=5,24; сЦЕ==1; р=0,0221

800 700 600 500 400 300 200 100 0

Рис. 14. Значения АЧТВ и дренажных потерь в зависимости от дозы гепарина.

Не смотря на дополнительное интракоронарное введение гепарина, достоверного различия в значении АЧТВ и объема дренажных потерь в клинических группах отмечено не было (рисунок 14). Этим самым, клинические результаты подтверждают тот факт, что эндартерэктомированная поверхность артериальной стенки сорбирует введенный гепарин, что проявляется в местном антигромбогенном эффекте и служит причиной значимого уменьшения количества периоперационных тромботических осложнений коронарного русла.

Контрольная коронарошунтография выполнена у 74 пациентов первой группы и 77 пациентов второй группы перед выпиской из стационара или при ухудшении клинического состояния. У двух пациентов первой группы контрольная коронарошунтография не была проведена по причине летального исхода на операционном столе. Тромбоз зоны коронарной реконструкции ПМЖА был подтвержден у них на секционном исследовании. Таким образом, нарушение проходимости зоны коронарной эндартерэктомии выявлено у 17 (22,4%) пациентов первой группы (п 76) и 7 пациентов (9,1%) второй группы (п 77) (х2=5,10; р=0,0240, <1М).

Отдаленный послеоперационный период прослежен у 71 (93,4%)

617,54 — 671,38

46,18 45,02

Группа 1 Группа 2

-Доза гепарина, мг

-АЧТВ, сек. и=1431,0; 2=1,7969; р=0,0723

-Дренажная кровопотеря, мл. и=1587,5; 7=0,9649; р=0,3345

пациентов первой группы и у 69 (89,6%) пациентов второй группы в сроках от 1 года до 5 лет (табл.7). Качество жизни оценено при помощи валидизированиого Сиэтловского опросника стенокардии (SAQ -1990).

Таблица 7

Результаты изучения качества жизни у оперированных больных в сроках

от 1 года до 5 лет

Показатель Группа 1 (п 71) гепарин- Группа 2 (п 69) renapini+ Достоверность

Оценка самочувствия: плохо 4 (5, 6%) 3 (4,3%) Х2=0,12; df=2; р=0,7271

Оценка самочу вствия: удовлетворительно 59(83,1%) 37 (53,6%) X2=14,ll;df^2; р=0,0002

Оценка самочувствия: хорошо 8(11,3%) 29 (42,0%) Х2=17,03; df=2; р«0,0001

Инфаркт миокарда в отдаленном периоде после операшш 6(8,5%) 1 (1,4%) X2=3,61;df=l; р=0,0574

Смертность в отдаленном периоде 4(5,6%) - jfHûO; df=l; р=0,0455

Коронарошунтография в отдаленном периоде была проведена у 71 оперированных больных первой группы и у 69 больных второй группы по поводу возврата стенокардии или по добровольному согласию пациента провести контрольное исследование. У 31(43,7%) пациентов первой группы и у 14 (20,3%) пациентов второй группы наблюдалось нарушение проходимости бассейна эндартерэктомированпой артерии (х2=8,760; р=0,0031; с1Г=1).

Таким образом, результаты настоящего исследования, направленные на решение проблемы профилактики периоперационных осложнений у больных ИБС, свидетельствуют о том, что госпитально-контролируемое профилактическое назначение коротким курсом сочетания аллапинина и Р-блокаторов у оперированных больных ИБС с сохраненной фракцией выброса левого желудочка сердца и невыраженными явлениями сердечной недостаточности является безопасным и одним из наиболее эффективных

способов профилактики возникновения эпизодов тахиаритмий. Профилактическое ингракоронарное введение гепарина в русло артерии после процедуры эцдартерэктомии позволяет эффективно предотвратить развитие тяжелых тромботических коронарных реокклюзий, что подтверждается достоверным снижением количества связанных с ними осложнений и более легким течением послеоперационного периода.

ВЫВОДЫ

1. Аллапинин, по влиянию на экспрессию генов-мишеней ионных каналов кардиомиоцитов, имеет активирующее влияние на ионные К+-, Са2+-каналы и процессы продукции ацетилхолина, что возможно несколько отличает его от основных представителей антиаритмиков 1С класса.

2. Профилактическая монотерапия (З-блокаторами у больных ИБС с тахиаритмиями в периоперационном периоде недостаточно эффективна, что характеризуется высокой частотой возникновения эпизодов тахиаритмий.

3. Профилактическое сочетание аллапинина с (3-блокаторами у оперированных больных ИБС с тахиаритмиями является более эффективным, чем с амиодароном. Применение аллапинина в виде короткого госпитального курса у оперированных больных ИБС с сохраненной фракцией левого желудочка сердца является безопасным.

4. Гепарин, введенный в просвет эндартерэктомированной коронарной артерии, сорбируется артериальной стенкой. Механизмом взаимосвязи гепарина со структурами артериальной стенки является его донорно-акцепторное взаимодействие с аминокислотами белков деэндотелизированной поверхности артерии. Гепарин, связанный с белковыми структурами артериальной стенки, не теряет своей антикоагулянтной активности, чем может обеспечивать местную профилактику ранних тромбозов зоны коронарной эндартерэктомии.

36

5. Коронарная эндартерэктомня даже в сочетании с коронарным шунтированием сопряжена с высокой частотой ранних тромбозов зоны реконструкции и связанных с этим осложнений.

6. Сочетание коронарной эндартерэктомии с интракоронарным введением гепарина позволяет достоверно снизить количество ранних тромбозов зоны реконструкции и связанных с ними осложнений. С этим связано и более легкое течение послеоперационного периода у этой группы больных.

7. В результате решения проблемы осложнений периоперационпого периода у больных ИБС удалось эффективно устранить эпизоды фибрилляций предсердий у 77,4% оперированных пациентов и возникновение желудочковых экстрасистол высоких градаций - у 96,7% оперированных пациентов. Интракоронарное применение гепарина после коронарной эндартерэктомии позволило достоверно снизить количество ранних тромботических реокклюзий с 22,4% до 9,1%, периоперационных инфарктов миокарда с 18,4% до 6,5%, связанную с ними частоту использования ВАБК - с 13,2% до 2,6%, а количество раневых осложнений- с 11,8% до 2,6%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам, с прогностически значимыми формами тахиаритмий, запланированным на коронарное шунтирование, рекомендована профилактическая антиаритмическая терапия на весь периоперационный период.

2. В периоперационном периоде у больных ИБС с тахиаритмиями назначение сочетания аллапинина с (З-блокаторами предпочтительнее в качестве профилактической антиаритмической схемы.

3. Метод регистрации собственной фотолюминесценции рекомендован для изучения взаимодействия субстрата с белком на границе раздела белок -растворитель.

4. Каждую процедуру коронарной эндартерэктомии рекомендовано сочетать с интракоронарным введением раствора гепарина, что является способом профилактики ранних коронарных тромбозов, за счет прочного взаимодействия гепарина с деэндотелизированной поверхностью артерии.

ПУБЛИКАЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ОСНОВНЫЕ НА УЧНЫЕ РЕЗУЛЬТА ТЫ ДИССЕРТАЦИИ

Публикации в ведущих научных журналах и изданиях, определенных Высшей аттестационной комиссией

1. Прямая хирургическая реваскуляризация миокарда (по результатам работы отделения хирургии сосудов РКД) / Медицинский Вестник Башкортостана. - 2007. - №2.-С. 77-81 / Плечев В.В., Ижбульдин Р.И., Юнусов В.М., Олейник Б.А

2. Профилактика тахиаритмий в периоперационном периоде коронарного шунтирования / Креативная хирургия н онкология. - 2011. — № 3. — С. 70 -72 / Плечев В.В., Юнусов В.М., Зубарева И.Г.

3. Профилактика фибрилляции предсердий аллапшшном в послеоперационном периоде коронарного шунтирования / Башкирский химический журнал. - 2011. - Том 18. №4.-С.156-158 / Карамова И.М., Плечев В.В., Юнусов В.М., Зубарева И.Г.

4. Профилактика периоперационных осложнений после коронарного шунтирования в сочетании с эпдартерэктомией из венечных артерий / Креативная хирургия и онкология. - 2012. - № 2. - С. 42-45 / Плечев В.В., Ижбульдин Р.И., Юнусов В.М., Кислицын А.Н.

5. Профилактика фибрилляции предсердий в послеоперационном периоде коронарного шунтирования / Медицинский вестник Башкортостана. -2012. - №2. - С.50-52 / Плечев В.В., Карамова И.М., Юнусов В.М., Зубарева И.Г.

6. Фотолюминесценция как метод изучения взаимодействия гепарина с деэндотелизированной поверхностью артерии / Башкирский химический журнал. - 2012,-Том 19. №3.-С.139-143 Z С.С. Остахов, В.В.ГІлечев, В.М. Юнусов, Р.И. Ижбульдин, М.В.Султанбаев, А.Н.Кислицын, Г.Х.Куппеева.

7. Возможность интракоронарного применения гепарина при процедуре эндартерэктомии из венечных артерий / Медицинский вестник Башкортостана.- 2012. - Том 7. - №5. - С.64-67 / Плечев В.В., Ижбульдин

Р.И., Юнусов В.М., Кислицын А.Н.

8. Влияние аллапинина на экспрессию генов ионных каналов кардиомиоцитов / Башкирский химический журпал. - 2012. - Том 19. №4,- С.166-169 / Ю.В. Вахитова, В.В. Плечев, В.М. Юнусов, Е.И.Фарафонтова.

9. Studies of fluorescent components of the "Heparin" drug and its complexing with Phenylalanine, Tyrosine and Tryptophan / Russian Journal of Bioorganic Chemistry. -2013. - Vol.39. - N1. - P.47 - 51 / S.S.Ostakhov, V.M.Yunusov, M.V.Sultanbaev, G.Kh.Akhmadeeva, M.S.Yunusov.

10.K механизму антиаритмического действия аллапинина / Биоорганическая химия. - 2013. - Том 39. - №1. - С.105 - 116 / Ю.В. Вахитова, Е.И. Фарафонтова, Р.Ю. Хисамутдинова, В.М. Юнусов, И.П. Цыпышева, М.С. Юнусов.

11.Способ профилактики нарушений ритма сердца при коронарном шунтировании / Патент РФ № 2392939 от 01.04.2009г. / Плечев В.В., Юнусов М.С., Юнусов В.М., Ижбульдин Р.И., Зубарева И.Г., Нагаев И.А., Олейник Б.А.

12. Способ профилактики ранних коронарных тромбозов после процедуры коронарной эндартерэктомии / Патент РФ № 2446831 от 10.04.2012г. / Плечев В.В., Юнусов В.М., Ижбульдин Р.И., Кислицын А.Н.

Прочие публикации

13.Хирургическое лечение ишемической болезни сердца в Республике Башкортостан / Материалы Республиканской конференции молодых ученых РБ «Медицинская наука-2005» г.Уфа, С.122-124. / В.В.Плечев, Р.И.Ижбульдин, В.М.Юнусов, Б.А.Олейник.

14.Динамика качества жизни после хирургической реваскуляризации миокарда при ИБС / Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2005. - Том 6, № 5: Тезисы докладов и сообщений XI Всероссийского

съезда сердечно-сосудистых хирургов. - С. 291./ Плечев В.В., Ижбульдин Р.И., Юнусов В.М., Олейник Б.А., Загидуллин Б.И., Галимов P.M.

15.Реабилитация больных после хирургической реваскуляризации миокарда / Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2005. - Том 6, №3: Тезисы докладов и сообщений 9-ой ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева с Всероссийской конференцией молодых ученых. - С. 177. / Плечев В.В., Загидуллин Б.И., Ижбульдин Р.И., Юнусов В.М., Галимов P.M., Олейник Б.А.

16.Система реабилитации больных после хирургической реваскуляризации миокарда / Актуальные проблемы современной кардиологии: сборник научных статей, посвященный 25-летию Республиканского кардиологического диспансера. - Уфа, 2006. - С. 158-159. / Плечев В.В., Янбаева С.М., Загидуллин Б.И., Олейник Б.А., Ижбульдин Р.И., Юнусов В.М.

17.Эффективность программы реабилитации после операции коронарного шунтирования / Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2006. -Том 7, № 3: Тезисы докладов и сообщений 10-ой ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых. - С. 215. / Плечев В.В., Загидуллин Б.И., Олейник Б.А., Ижбульдин Р.И., Юнусов В.М.

18.Хирургическое лечение ишемической болезни сердца / Избранные главы госпитальной хирургии (новые технологии). - Уфа: Изд-во «Башкортостан» ISBN 978-5-8258-0250-3,- 2007.-С.448-493. / Плечев В.В., Ижбульдин Р.И., Сурков В.А., Юнусов В.М., Олейник Б.А.

19.Сочетание ишемической болезни сердца и головного мозга - результаты хирургического лечения / Сборник научных работ, выпуск №4 «Традиционные и новые направления сосудистой хирургии и ангиологии», Челябинск 2007, С.65-66. / Плечев В.В., Ижбульдин Р.И., Юнусов В.М., Зубарева И.Г.

20.Стенозирующий атеросклероз коронарного и каротидного бассейнов -результаты хирургического лечения. / Сборник научных трудов

41

конференции ученых РБ «Научный прорыв-2007», Уфа 2007, С.86-87. / Плечев В.В., Ижбульдин Р.И., Юнусов В.М., Зубарева И.Г.

21. Антиаритмическая терапия при прямой хирургической реваскуляризации миокарда / Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2008. - Том 9, № 3: Тезисы докладов и сообщений 12-ой ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых. -С. 174. / Плечев В.В., Ижбульдин Р.И., Юнусов В.М., Зубарева И.Г., Нагаев И.А.

22. Применение антиаритмического препарата аллапинин при прямой хирургической реваскуляризации миокарда / Химия и технология растительных веществ: Тезисы докладов V Всероссийской научной конференции. - Сыктывкар-Уфа, 2008 - С. 234 / Плечев В.В., Ижбульдин Р.И., Юнусов В.М., Зубарева И.Г.

23. Стенозируюший атеросклероз брахиопефальных и коронарных артерий-тактика хирургического лечения / Как улучшить результаты лечения больных с заболеваниями сосудов: Материалы 19-ой (XXIII) международной конференции Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов,- Краснодар, 2008- С. 243 / Плечев В.В., Ижбульдин Р.И., Юнусов В.М., Зубарева И.Г.

24. К вопросу тактики хирургического лечения критических поражений коронарного и брахиоцефального бассейнов / Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2008. - Том 9, № 6: Тезисы докладов и сообщений 14-ого Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. - Москва, 2008 - С.171 / Плечев В.В., Ижбульдин Р.И., Юнусов В.М.

25. Профилактика аритмий в ранний период после реваскуляризации миокарда / Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2008. - Том 9, № 6: Тезисы докладов и сообщений 14-ого Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. - Москва, 2008 - С.232 / Плечев В.В., Ижбульдин Р.И., Юнусов В.М., Зубарева И.Г.

26. Хирургическое лечение сочетанного атеросклеротического поражения коронарного и каротидного бассейнов / Материалы 21-й(ХХУ)

42

международной конференции г.Самара, 2009, Ангиология и сосудистая хирургия, Том 15, №2, 2009 (приложение). С.302 / Плечев В.В., Ижбульдин Р.И., Юнусов В.М.

27. Использование внутриаортальной балонной контрпульсации у больных ИБС с ишемической кардиомиопатией / Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2009. - Том 10, № 6: Тезисы докладов и сообщений 15-ого Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. - Москва, 2009- С.69 / Плечев В.В., Ижбульдин Р.И., Юнусов В.М., Кокина Н.В.

28. Безболевая ишемия миокарда и дисфункция эндотелия: определение показаний к хирургическому лечению при нестабильной стенокардии / Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2009. - Том 10, № 6: Тезисы докладов и сообщений 15-ого Всероссийского съезда сердечнососудистых хирургов. - Москва, 2009 - С.298 / Карамова И.М., Плечев В.В., Ижбульдин Р.И., Закирова А.Н., Юнусов В.М., Плотникова М.Р.

29. Хирургическое лечение больных с недостаточностью мозгового кровообращения и кардиопатологией / Глава в монографии «Профилактика осложнений в хирургии сонных артерий»- Уфа: Изд-во «Башкортостан» ISBN 5-8258-0143-Х. 2009г.-С.164-180 / Плечев В.В., Тимербулатов В.М., Ижбульдин Р.И., Карамова И.М., Юнусов В.М.

30. Хирургическое лечение больных с недостаточностью мозгового кровообращения и патологией сердца / Диагностика и хирургическое лечение хронических окклюзионных заболеваний сонных артерий - Уфа: Изд-во «Башкортостан» ISBN 5-8258-0143-Х. 2011.-С.260-282 / Плечев В.В., Тимербулатов В.М., Чуйкин C.B., Ижбульдин Р.И., Юнусов В.М.

31. Профилактика тромботических осложнений после процедуры коронарной эндартерэктомии / Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2011. - Том 12, № 6: Тезисы докладов и сообщений 17-ого Всероссийского съезда / Плечев В.В., Ижбульдин Р.И., Юнусов В.М., Кислицын А.Н.

32. Флюоресцирующие примеси в препарате гепарина и его комплексообразование с фенилаланином, тирозином и триптофаном / XV

43

Молодежная школа-конференция по органической химии. Уфа, 31 мая - 2 июня, 2012 г, С.241-242. Z С.С. Остахов, В.М. Юнусов, М.В. Султанбаев, Г.Х. Ахмадеева, М.С. Юнусов.

33. Нарушения ритма сердца после операции коронарного шунтирования Z Периоперационная реабилитация больных осложненными формами ишемической болезни сердца - Уфа: Изд-во «Башкортостан» ISBN 5-82580143-Х. 2012. С. 125-147 Z под ред. В.В. Плечева.

34. Профилактика тромботических осложнений в коронарной хирургии при диффузном стенотически-окклюзионном поражении венечных артерий Z Периоперационная реабилитация больных осложненными формами ишемической болезни сердца - Уфа: Изд-во «Башкортостан» ISBN 5-82580143-Х. 2012. С.70-92 Z под ред. В.ВЛлечева.

35. К вопросу изучения взаимодействия гепарина с деэндотелизированной поверхностью артерии Z Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -2012. - Том 13, № 6: Тезисы докладов и сообщений 18-ого Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. - Москва, 2012-С.220 Z В.М.Юнусов, И.Е.Николаева, В.В.Плечев, Р.И.Ижбульдин, АЛКислицын.

Соискатель

Юнусов В.М.

Подшісано в печать 23.03.13 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Тираж 130 экз. Заказ 918. Гаршггура «ТипеэКелуКотап». Отпечатано в типографии «ПЕЧАТНЫЙ ДОМЪ» ИП ВЕРКО. Объем 2 п.л. Уфа, Карла Маркса 12, корп. 4, т/ф; 27-27-600, 27-29-123