Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Профилактика и лечение интерстициальных поражений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта у больных раком молочной железы, получающих химиотерапию

На правах рукописи

ГАЙДАМАКА Екатерина Владимировна

Профилактика и лечение интерстициальных поражений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта у больных раком молочной железы, получающих химиотерапию

14.00.14 - онкология 14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0034В04и4

МОСКВА - 2009

003480404

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ректор - профессор, д.м.н. О.СХЯнушевич)

Научные руководители:

Заслуженный врач России, доктор медицинских наук, профессор Велынер Леонид Зиновьевич

Заслуженный врач России, доктор медицинских наук, профессор Маев Игорь Вениаминович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Борисов Василий Иванович (Московский городской онкологический клинический диспансер № 1) Доктор медицинских наук, профессор Шестаков Вячеслав Александрович (кафедра пропедевтики внутренних болезней й гастроэнтерологии МГМСУ, клиническая база Медико-санитарная часть № 33)

Ведущее научное учреждение:

Кафедра онкологии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета

Защита диссертации состоится «17» ноября 2009г. в часов На заседании диссертационного совета Д 208.047.01 при ФГУ «Московский Научно-Исследовательский Онкологический институт им.П.А.Герцена» (125284, г. Москва, 2-й Боткинский проезд, д.З).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «МНИОИ им. ПА.Герцена»

Автореферат разослан « »_2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета, Доктор медицинских наук, профессор ^_.С.Л.Седых

Актуальность проблемы

Злокачественные новообразования занимают одно из ведущих мест среди причин смерти людей во всех странах мира. В нашей стране онкологическая патология ежегодно выявляется более, чем у 450 тысяч человек, из них около 300 тысяч больных в год умирает от опухолей (Старинский В.В., с соавт., 2002). Большинство больных с впервые установленным диагнозом имеют III - IV стадии заболевания и требуют системного лечения. Химиотерапия в современной онкологии наряду с хирургическими методами и лучевым воздействием является одним из важнейших компонентов лечения больных злокачественными новообразованиями. В то же время длительное лечение, большое число осложнений и, как следствие, ухудшение качества жизни у таких пациентов с потерей трудоспособности и возможностью летального исхода ставят проблему профилактики и лечения токсических реакций у больных, получающих химиотерапию, в ряд социально значимых проблем.

Наиболее чувствительны к губительному действию химиопрепаратов быстро делящиеся ткани организма, к числу которых относится эпителий желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Частота встречаемости гастроинтестинальной токсичности у больных, получающих химиотерапию, составляет от 4,7 до 69,2 %; гастроинтестинапьная токсичность обусловлена как прямым повреждающим действием цитостатиков на эпителиальные клетки, так и присоединением инфекции (Багирова Н.С., Дмитриева Н.В., 2001; Безрукова И.В., 2000; Буеверов А.О., 2007; Гарин А.М., Хлебнов A.B., 1995; Гусак Е.И., 1993; Иванова О.В., 2001; Литвинов A.B., 2000; Мамедов Ф.Ф., 2001; Семиглазов В.Ф., с соавт., 2003; Шевола Д., с соавт., 2003; Andrews PLR, et all, 1990; Baines MJ., 1998; Benichou С., 1990). Данные о частоте гепатотоксичности при проведении химиотерапии варьируют от 14,3 до 100 % (Литвинов A.B., 2000; Мамедов Ф.Ф., 2001; Филиппова М.В., 1995), что может быть обусловлено различными механизмами действия цитостатических агентов, в том числе, их повреждающего действия на печень, различиями в методиках и критериях выявления гепатотоксичности. Несвоевременная коррекция осложнений со стороны органов ЖКТ и печени может потребовать прекращения специального лечения, изменения схемы заведомо эффективной терапии, что значительно ухудшает лечебный эффект химиотерапии, а следовательно, и прогноз заболевания. Кроме того, наблюдается снижение качества жизни больных, возникает необходимость в дополнительном обследовании и лечении.

Вопрос об уменьшении неблагоприятного влияния современной комплексной цитостатической терапии на органы ЖКТ и печени при лечении онкологических больных остается открытым. Приходится констатировать отсутствие объективных статистических данных по этому вопросу. Важное значение имеет детальное изучение гистологической картины слизистой оболочки (в нашем исследовании - слизистой оболочки желудка) до начала химиотерапии и после ее завершения для определения

степени ее повреждения под влиянием цитостатических агентов. Оценка состояния органов ЖКТ и печени до начала лечения позволяет своевременно выявить сопутствующую патологию. В то же время, профилактическое применение современных средств поддерживающей лекарственной терапии значительно улучшает качество жизни больных и, таким образом, переносимость химиотерапии и эффективность лечения. Комплекс перечисленных выше проблем и определил выбор темы данной научной работы.

Цель работы

Целью настоящей работы является улучшение качества жизни и безопасности лечения онкологических больных, получающих химиотерапию, на примере больных раком молочной железы (РМЖ).

Задачи исследования

1. Определить риск развития эрозивно-язвенного поражения слизистой оболочки ЖКТ и нарушения функции печени в зависимости от стадии опухолевого процесса с целью выделения группы больных РМЖ, которые нуждаются в дополнительном обследовании органов ЖКТ и печени до начала химиотерапии и назначении профилактической терапии во время курсов лечения цитостатиками.

2. Определить возможное влияние как факторов риска токсических реакций под воздействием цитостатиков у больных РМЖ со стороны слизистой оболочки ЖКТ и печени таких показателей, как возраст пациенток, наличие сопутствующей патологии сердечно - сосудистой и эндокринной систем, ранее проведенная химиотерапия по поводу РМЖ в анамнезе.

3. Определить частоту и характер «глубокой» патологии печени и слизистой оболочки ЖКТ* у больных РМЖ до начала химиотерапии с необходимостью отсрочить начало курсов химиотерапии на время проведения предварительных лечебных курсов противоязвенной терапии и курсов лечения гепатопротекторами.

4. Обосновать необходимость профилактического назначения препаратов больным РМЖ, у которых до начала химиотерапии выявлены «глубокие» варианты патологии печени и слизистой оболочки ЖКТ в виде эрозивно-язвенного поражения.

5. Обосновать целесообразность и показания превентивного назначения препаратов с профилактической целью при «неглубоких» вариантах поражения печени и слизистой оболочки ЖКТ у больных РМЖ, не требующих изменения сроков проведения химиотерапии.

*Под «глубокой» патологией в исследовании следует понимать наличие эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки ЖКТ и нарушения функции печени с необходимостью отсрочить начало курсов химиотерапии на время проведения предварительных лечебных курсов противоязвенной и антитоксической терапии. Патология, не требующая изменения сроков проведения химиотерапии и проведения предварительных лечебных курсов противоязвенной терапии и терапии гепатопротекторами, расценена нами как «неглубокие» варианты поражения слизистой оболочки ЖКТ и нарушения функции печени у больных РМЖ.

6. Определить частоту и характер «глубокой» патологии слизистой оболочки ЖКТ и печени у больных РМЖ после проведения химиотерапии с необходимостью проведения лечебных курсов противоязвенной и антитоксической терапии для купирования токсических эффектов цитостатиков на слизистую оболочку ЖКТ и печень.

7. Определить показания к проведению дополнительного обследования печени и слизистой оболочки ЖКТ до и после проведения химиотерапии у больных РМЖ, а также показания к профилактическому назначению препаратов во время курсов цитостатической терапии.

Научная новизна

Впервые проведен динамический анализ характера токсических поражений слизистой оболочки ЖКТ и печени у больных РМЖ, получающих химиотерапию в неоадъювантном, адъювантном и лечебном режимах. Проведен анализ предикторов гастроинтестинальной и печеночной токсичности цитостатиков у онкологических больных, которым планируется проведение химиотерапии. Определена взаимосвязь стадии опухолевого процесса и факторов риска с тяжестью поражения слизистой оболочки ЖКТ и печени. В итоге проведенной работы охарактеризованы морфологические изменения слизистой оболочки желудка (СОЖ) до и после проведения лечения цитостатиками, изучены частота и характер этих изменений. Выявлены особенности изменения структуры и функции печени в динамике под влиянием химиотерапии. Обоснованы целесообразность и показания профилактического назначения препаратов с целью предотвращения поражения слизистой оболочки ЖКТ и печени у онкологических больных, получающих химиотерапию, особенно у больных с изначально имеющейся патологией.

Определены показания к назначению дополнительного обследования органов ЖКТ и печени и профилактического назначения препаратов онкологическим больным, получающим химиотерапию. Даны обоснования предложенного алгоритма на основании исследования морфологических изменений СОЖ до и после проведения химиотерапии у больных РМЖ в динамике.

Практическая значимость

В итоге проведенного исследования охарактеризована частота и характер токсического воздействия цитостатиков на слизистую оболочку ЖКТ и печень у больных РМЖ, получающих химиотерапию. Установлены факторы повышенного риска развития токсических реакций под воздействием цитостатиков у онкологических больных со стороны слизистой оболочки ЖКТ и печени.

Определены показания к назначению профилактической терапии онкологическим больным, которым планируется проведение химиотерапии. На основании изучения клинической картины, данных инструментальных, морфологических и лабораторных методов исследования выделены группы онкологических больных, которым показано дополнительное обследование органов ЖКТ и печени, назначение сопутствующей профилактической

терапии с целью предотвращения или минимизации побочных реакций со стороны слизистой оболочки ЖКТ и печени под воздействием цитостатиков. На основании данных исследования была разработана программа мониторирования онкологических больных, которым планируется проведение химиотерапии. В целом результаты исследования способствуют совершенствованию поддерживающей терапии у онкологических больных, получающих системное лечение цитостатиками.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При комплексном обследовании органов ЖКТ и печени у больных РМЖ до начала химиотерапии у 14,1 % больных РМЖ выявлено эрозивно-язвенное поражение слизистой оболочки ЖКТ, что потребовало проведения предварительных лечебных курсов противоязвенной терапии с необходимостью отсрочить начало курсов химиотерапии.

2. Одним из факторов риска, влияющим на частоту развития токсических реакций со стороны слизистой оболочки ЖКТ и печени под воздействием цитостатиков у больных РМЖ, является распространенность опухолевого процесса, определяемая стадией заболевания.

3. У больных РМЖ основной группы, на фоне профилактической терапии, осложнения со стороны слизистой оболочки ЖКТ и печени наблюдались в среднем соответственно в 2,3 и 5,2 раза реже по - сравнению с пациентками контрольной группы. В 3 раза реже наблюдалось развитие тошноты средней, тяжелой степени и рвоты у больных РМЖ основной группы по - сравнению с пациентками контрольной группы.

4. Определены показания к проведению дополнительного обследования органов ЖКТ и печени у онкологических больных до начала химиотерапии, а также показания к назначению профилактической терапии с целью минимизации или устранения токсического воздействия цитостатиков на слизистую оболочку ЖКТ и печень.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы отделений Онкологического Центра ЦКБ № 2 им. H.A. Семашко ОАО «РЖД». Полученные результаты включены в методические разработки и преподавательский процесс кафедр онкологии и лучевой терапии, пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии, факультетской хирургии МГМСУ. Материалы диссертации используются при обучении на рабочих местах врачей-онкологов, в лекциях, семинарах и практических занятиях со студентами и аспирантами.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась на заседании межотделенческой конференции коллектива сотрудников кафедр МГМСУ: кафедры онкологии и лучевой терапии, кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии, кафедры факультетской хирургии, сотрудников отделений Онкологического Центра Центральной клинической больницы № 2 им. H.A. Семашко ОАО «РЖД», Медицинской санитарной части № 33 25.05.2009г. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на

секции «Радионуклидная диагностика» 15 октября 2008г. (Москва, РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН), XXXI итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ (Москва, 2009), на III Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов 26 мая 2009г. (Москва, Конгресс - центр ЦМТ).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 работ (3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 3 тезисов в Российских сборниках, 1 статья в зарубежном сборнике, 3 статьи в Российских сборниках). Основные положения диссертации доложены на 3 научно-практических отечественных конференциях. В указанных публикациях полностью отражены фактические материалы и выводы диссертации.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 157 страницах, состоит из введения, обзора литературы, методической главы, глав собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа иллюстрирована 47 таблицами, 15 диаграммами, 4 рисунками, 2 схемами. Список литературы содержит 205 работ, в том числе 68 на русском и 137 - на иностранных языках. Диссертация выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» МЗ РФ, на кафедре онкологии и лучевой терапии (зав. кафедрой -заслуженный врач России, д.м.н., профессор JI.3. Вельшер) и на кафедре пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии (зав. кафедрой -заслуженный врач России, д.м.н., профессор И.В. Маев). Срок выполнения работы - с сентября 2006 по апрель 2009 года.

Материал для диссертации собран в отделении химиотерапии Онкологического Центра ЦКБ № 2 им. H.A. Семашко ОАО «РЖД» (заведующий отделением - профессор, д.м.н. М.Ю.Бяхов), совместно с отделениями ЦКБ № 2 им. H.A. Семашко ОАО «РЖД»: эндоскопии (заведующий отделением - к.м.н. И.В.Тимченко), патологической анатомии (заведующий отделением - д.м.н., профессор А.Ф.Астраханцев), радиоизотопной диагностики (заведующий отделением - д.м.н., профессор И.О.Томашевский), клинической лаборатории (заведующий отделением -к.м.н. Альтшулер Б.Ю.). Материал собран при непосредственном участии диссертанта в лечебном процессе.

Содержание работы

Материал исследования

Работа основана на анализе результатов комплексного обследования и лечения 78 больных РМЖ, проходивших лечение в Онкологическом Центре ЦКБ № 2 им. Н.А Семашко ОАО «РЖД» с сентября 2006 по апрель 2009 года. Диагноз РМЖ был подтвержден данными гистологического исследования. Всем больным до начала исследования были установлены распространенность (стадия) опухолевого процесса, гистологическое строение опухоли, определен план противоопухолевого лечения. Для установления стадии опухолевого процесса использовалась международная

классификация TNM (TNM classification of Malignant Tumors, Six Edition, 2002). Все больные, вошедшие в исследование, женского пола.

В данном исследовании предусмотрены следующие критерии включения:

1. Возраст > 18 лет.

2. Пациентки с морфологически подтвержденным диагнозом РМЖ II-IV стадии, которым проведена химиотерапия в адъювантном, неоадъювантном режиме или по поводу генерализованного РМЖ.

3. Статус Карновского больше 80 %.

4. Возможно проведение химио - и радиотерапии в анамнезе по поводу РМЖ, с момента завершения которых прошло более одного года.

5. Больные РМЖ с метастатическим поражением печени при условии адекватной функции печени по данным клинико-лабораторных показателей.

6. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 1 года.

7. Адекватная функция печени, почек, костного мозга.

8. Отсутствие клинических признаков метастатического поражения головного мозга.

9. Готовность пациента в ходе исследования выполнять запланированные процедуры обследования и лечения.

10. Отсутствие признаков прогрессирования опухолевого процесса в течение запланированного периода лечения, включая курсы химиотерапии.

• В данном исследовании предусмотрены следующие критерии исключения:

1. Отказ пациента выполнять запланированные процедуры исследования.

2. Наличие метастатического поражения головного мозга.

3.Тяжелые декомпенсированные сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы, печени, почек, являющиеся противопоказанием к проведению химиотерапии.

5. Вирусные, бактериальные и грибковые инфекционные заболевания в активной форме.

6.Психические заболевания, которые могут препятствовать пониманию информации об исследовании и выполнению запланированных процедур.

7. Проведение антибактериальной и противоязвенной терапии в течение 4 недель до включения в исследование.

8. Статус Карновского ниже 80 %.

9. Прием пациентами нестероидных противовоспалительных препаратов и/или глюкокортикостероидов в постоянном режиме, а также других препаратов, способствующих язвообразованию слизистой оболочки ЖКТ.

10. Прием пациентками препаратов, обладающих известной гепатотоксичностью, в том числе антибиотиков, седативных средств, противовирусных препаратов, анальгетиков.

11. Пациенты, инфицированные вирусами гепатита.

12. Онкологические заболевания (кроме РМЖ) в течение последних 5 лет, за исключением излеченных оперативным путем поверхностного рака кожи или карциномы in situ шейки матки.

При проведении исследования использовался метод стратифицированной (послойной) рандомизации. Пациентки были стратифицированы по возрасту, стадиям опухолевого процесса, схемам химиотерапии, сопутствующей патологии органов дыхания, пищеварения и сердечно-сосудистой системы. Основную группу составили 41 человек, контрольную - 37. При статистической обработке сопоставимость основной и контрольной групп оказалась достоверной по всем вышеперечисленным параметрам (р<0,05). Всем больным, вошедшим в исследование, проведено по 6 курсов химиотерапии с использованием среднеэметогенных комбинаций препаратов. Пациентки основной и контрольной групп получали антиэметики по следующей схеме: ондансетрон 32 мг в/в капельно 1 - 2 дни цикла.

Методы исследования

Комплексное обследование слизистой оболочки ЖКТ и печени выполнено у 78 больных РМЖ до начала химиотерапии и после ее завершения. Во всех случаях было выполнено эндоскопическое исследование пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки; 43 больным выполнена колоноскопия. При эндоскопическом исследовании желудка выполнялся забор материала для гистологического исследования с целью определения выраженности морфологических изменений в СОЖ, а также для обнаружения и оценки степени обсемененности H.pylori. Согласно рекомендациям «Стандартов диагностики и лечения заболеваний органов пищеварения» (1998 г.), для диагностики хеликобактериоза использовался второй метод - дыхательный тест с помощью газоанализатора «HelicoSense» (Санкт-Петербург).

В рамках исследования у всех пациенток выполнена визуальная оценка состояния слизистой оболочки полости рта до начала лечения, в течение всех курсов химиотерапии и после ее завершения. Оценка функции печени проводилась по данным радионуклидного метода исследования ретикулоэндотелиальной системы печени и результатам клинико-лабораторных исследований, включавших показатели общего белка, альбумина, общего билирубина, аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (AJIT), щелочной фосфатазы (ЩФ), гаммаглутамилтрансферазы (ГТТ), а также ультразвукового метода исследования (УЗИ) печени.

Оценка побочных эффектов со стороны ЖКТ и печени проводилась согласно критериям Национального Онкологического института Канады -шкала токсичности СТС - NCIC. Для оценки выраженности тошноты использовалась 5-бальная шкала Likert (исходно и в процессе лечения):

1 - симптом отсутствует;

2 - симптом причиняет незначительное беспокойство (можно не обращать внимание);

3 - симптом умеренно беспокоит (не нарушает дневную активность);

ч 4 - симптом сильно беспокоит (нарушает дневную активность и сон);

5 - симптом крайне беспокоит (значительно нарушает дневную активность и сон).

Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) выполнялась с целью оценки состояния СОЖ и забора материала для морфологического исследования. Эндоскопическое исследование желудка выполнялось с помощью фиброгастроскопа FG-100FP и видеогастроскопа EG-201FP фирмы «Fujinon» (Япония). Эндоскопическое исследование толстой кишки выполнялось видеоколоноскопом EC-201WI фирмы «Fujinon» (Япония).

Для оценки состояния слизистой оболочки пищевода и выраженности рефлюкс - эзофагита использовалась эндоскопическая классификация М. Savaiy - G. Miller (1978г.). При оценке состояния СОЖ использовалась эндоскопическая классификация гастрита по Sidney (1990г.).

У каждого больного во время эндоскопического исследования желудка производился забор материала из 6 точек: 2 - из передней стенки антрального отдела желудка, 2 - из задней стенки антрального отдела желудка, по одному образцу из передней и задней стенок тела желудка. Забор материала производился для морфологического исследования с целью объективной оценки степени активности хронического гастрита, непосредственного обнаружения H.pylori, а также оценки степени обсемененности СОЖ H.pylori.

Радионуклидный метод (статическая сцинтиграфия и однофотонная эмиссионная компьютерная томография - ОФЭКТ) проводился для оценки функции ретикулоэндотелиальной системы печени, определения формы, размеров и степени нарушений анатомоморфологической структуры этого органа и селезенки. Использовался радиофармпрепарат 99шТс-технефит (коммерческое название «Технефит, 99тТс» фирмы ООО «Диамед», Россия). Для оценки степени нарушений функции печени рассчитывался печеночно-селезеночный индекс (значение нормы коэффициента -величина, зависящая от прибора и способа расчета). В лаборатории радиоизотопной диагностики НУЗ ЦКБ №2 им. Н.А.Семашко ОАО «РЖД» этот коэффициент (ПСИ) рассчитывался следующим образом. Произвольно выбиралась площадь максимального накопления РФП в печени (N пенсии) и селезенке (N смежим). Затем рассчитывался названный коэффициент по формуле ПСИ=Н,ечени: NCMncHira. В норме он составлял более 2.

При гистологическом методе исследования биоптаты фиксировали в 10% буферном растворе формалина и заливали парафином. Полученные срезы окрашивали гематоксилином и эозином. Для обнаружения H.pylori срезы окрашивали толуидиновым синим или по Романовскому - Гимза.

Морфологические изменения СОЖ в биопсийном материале оценивались в соответствии с Международной классификацией гастрита (Dixon М., с соавторами, 1996). Количественная оценка степени обсемененности СОЖ H.pylori выполнялась с помощью шкалы, предложенной Л.И. Аруином (1994г.).

После проведения комплексного обследования органов ЖКТ и печени у больных РМЖ до начала химиотерапии, пациентки были стратифицированы в зависимости от результатов обследования.

При наличии эрозий и/или язвенного поражения слизистой оболочки ЖКТ всем пациенткам до проведения цитостатической терапии была назначена противоязвенная и противовоспалительная терапия, включавшая применение антацидов, антагонистов гистаминовых Н2 - рецепторов, ингибиторов РГ-К+-АТФ-азы (омепразол), бактериальных препаратов, пищеварительных ферментов. Контрольное эндоскопическое исследование выполнено после завершения лечения, в среднем через 10 дней. Всем Н.ру1оп - инфицированным больным проведена эрадикационная терапия по схеме: кларитромицин 500 мг 2 раза в день в течение 1 недели; метронидазол 500 мг 4 раза в день в течение 1 недели; омепразол 20 мг 2 раза в день в течение 1 недели. Эндоскопический контроль с забором материала для гистологического исследования осуществлялся в среднем через 1 месяц после завершения эрадикационной терапии.

Далее пациентки были рандомизированы на 2 группы методом конвертов: основную и контрольную. Больные основной группы (41 человек) в течение всех курсов химиотерапии получали профилактическое лечение по схеме: омепразол 20 мг 1 раз в сутки внутрь вечером. Профилактическое лечение омепразолом назначали, начиная со 2 курса химиотерапии, учитывая проведение эрадикационной терапии у пациенток с инфекцией Н.ру1оп (после эндоскопического и морфологического контроля). Также пациентки основной группы получали профилактическое лечение по следующей схеме: бифидумбактерин - форте 5 доз 2 раза в сутки внутрь, гептрал 400 мг 2 раза в сутки внутрь. Больные основной группы в течение всех курсов химиотерапии осуществляли профилактические мероприятия, направленные на предотвращение развития стоматита, традиционными средствами: тщательная гигиена полости рта, полоскания ротовой полости отваром ромашки, коры дуба, применение эпителизирующих средств (масло облепихи, суспензия метилурацила, масло шиповника), рассасывание кусочков льда за 10-15 минут до и во время химиотерапии. Пациентки, вошедшие в контрольную группу (37 человек) профилактического лечения не получали.

Данные эндоскопических и клинико-лабораторных методов исследований сопоставлялись с клиническими проявлениями сопутствующих заболеваний, а также с проявлениями побочных эффектов химиотерапии и анализировались с учетом клинической стадии опухолевого процесса. Для объективизации полученных данных проводилась статистическая обработка методом вариационной статистики с определением средней величины (М) и средней ошибки (т) с оценкой критериев достоверности (р) по Стьюденту (показатель р<0,05 считался статистически значимым при 95% доверительном интервале).

Результаты исследования Данные осмотра полости рта

При осмотре ротовой полости до начала химиотерапии у 85,9 % больных изменения слизистой оболочки полости рта отсутствовали; у 14,1 % пациенток наблюдались явления стоматита 1 степени в виде изменения цвета слизистой оболочки и наличия белесоватого налета; данные изменения лечения не требовали.

Сравнительная оценка по группам после проведения химиотерапии показала, что в основной группе явления стоматита выявлены у 26,8 % больных; в контрольной группе - у 62,2 % пациенток (р<0,05). В основной группе преобладала легкая степень тяжести процесса, обычно после 4-го курса. В 9,7 % случаях пациентки ранее перенесли системную химиотерапию; в 4,8 % случаях страдали сахарным диабетом 2 типа, в 21,9 % случаях развитие стоматита выявлено на фоне нейтропении 3-4 степени. 12,2% пациенток были в возрасте старше 50 лет. В контрольной группе чаще наблюдалась средняя степень тяжести стоматита в более ранние сроки (на 2-4 курсах химиотерапии). В 18,9 % случаях пациентки в прошлом перенесли системную химиотерапию; в 10,8 % случаях страдали сахарным диабетом 2 типа; в 40,5 % случаях развитие стоматита выявлено на фоне нейтропении 3-4 степени. 45,9 % пациенток были в возрасте старше 50 лет.

Данные эндоскопического исследования пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки

У 11 (14,1 %) пациенток выявлены острые эрозии желудка, в 2 (2,6 %) случаях сочетанные с эрозивным бульбитом и в одном случае (1,3 %) - с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки; во всех случаях имело место бессимптомное течение болезни. У всех пациенток с острыми эрозиями желудка имело место сочетание 2 и более факторов риска и опухолевый процесс носил местнораспространенный или генерализованный характер (р<0,05). Из 11 больных РМЖ с острыми эрозиями желудка в 54,6 % случаев имело место нарушение толерантности к углеводам, в 72,8 % -гипертоническая болезнь. В 72,8 % случаях возраст пациенток был старше 50 лет; в 72,7 % случаях выявлена инфекция Н.ру1оп. У 4 (5,1 %) больных на фоне хронического гастрита выявлены хронические эрозии желудка, вне обострения. Данная патология требовала медикаментозного лечения; курсы химиотерапии были отложены. Больным назначена противоязвенная и противовоспалительная терапия. При контрольном эндоскопическом исследовании у всех больных выявлен хронический гастрит.

При выполнении фиброколоноскопии у 18 (41,8 %) из 43 пациенток обеих групп обнаружен хронический колит вне обострения. У одной больной наблюдалось сочетание острых эрозий желудка и язвенного колита; у 6 (13,9 %) - острых эрозий желудка и катарального колита. У 6 (13,9 %) пациенток по данным колоноскопии выявлены полипы сигмовидной кишки; у 3 (6,9 %) - полипы ободочной кишки; у 3 (6,9 %) - дивертикулы толстой кишки. Пациенткам с доброкачественными новообразованиями толстой кишки, подтвержденными морфологически, была выполнена

плановая эндоскопическая полипэктомия; в дальнейшем проводилось динамическое наблюдение.

Таблица 1

Сравнительная оценка состояния пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки поданным ЭГДС у больных РМЖ до и после проведения химиотерапии_

Число больных

Основная группа (п=41) Контрольная группа (п=37)

Патология До После До После

химиотерапии химиотерапии химиотерапии химиотерапии

Абс. %% Абс. %% Абс. %% Абс. %%

Хронический гастрит 35 85,4 36 87,8 32 86,5 31 83,8

Острые эрозии желудка 6 14,6 - - 5 13,5 5 13,5

Эрозивный бульбит 1 2,4 - - 1 2,7 - -

Рефлюкс - эзофагит - - 5 12,2 - - 11 29,8

Язва желудка и двенадцатиперстной кишки 1 2,4

Полипы пищевода и желудка 4 9,7 3 7,3 4 10,8 - -

Хронические эрозии желудка 2 4,8 - - 2 5,4 - -

Различия данных ЭГДС до и после проведения химиотерапии у больных РМЖ оказались статистически недостоверными (р>0,05), за исключением выявления острых эрозий желудка у больных РМЖ контрольной группы и появления рефлюкс-эзофагита у пациенток обеих групп (р<0,05). Несмотря на то, что больным с острыми эрозиями желудка проведено до начала химиотерапии противоязвенное лечение, после завершения цитостатической терапии по данным ЭГДС выявлена та же патология, причем в 3 случаях - у тех же самых пациенток. Следует отметить, что в большинстве случаев субъективные симптомы токсического поражения верхнего отдела ЖКТ отсутствовали. Пациентки предъявляли жалобы на тошноту (1-2 степени), рвоту (I степени), изжогу (1 степени), связанную с приступами тошноты и рвоты; данные жалобы больные связывали только с курсами химиотерапии.

Из 21 (29,6 %) пациенток основной и контрольной групп с выявленными эрозиями желудка и рефлюкс-эзофагитом после проведения 6 курсов химиотерапии, 18 (23,1 %) были в возрасте старше 50 лет, с сопутствующими гипертонической болезнью 2-3 степени в 17 (21,8 %) случаях и нарушениями эндокринного обмена в 12 (15,4 %) случаях. Все пациентки имели местнораспространенный и генерализованный РМЖ.

Сравнительная оценка состояния толстого кишечника по данным фиброколоноскопии у больных РМЖ в основной и контрольной группе до и после проведения химиотерапии представлена в таблице 2.

Таблица 2

Сравнительная оценка состояния толстого кишечника по данным фиброколоноскопии у больных РМЖ до и после проведения химиотерапии_

Число больных

Основная группа (п=41) Контрольная группа (п=37)

Патология До После До После

химиотерапии химиотерапии химиотерапии химиотерапии

Абс. %% Абс. %% Абс. %% Абс. %%

Хронический колит 10 24,4 5 12,2 8 21,6 11 29,8

Язвенный колит 1 2,4 - - - - - -

Полипы толстой кишки 5 12,2 - - 4 10,8 1 2,7

Дивертикулы толстой кишки 2 4,8 2 4,8 1 2,7 2 5,4

У 22 больных РМЖ основной группы после завершения курсов химиотерапии в 5 (12,2 %) случаях выявлен хронический колит. Клинически хронический колит проявлялся диареей 1 степени только у 1 (2,4 %) пациентки; 4 (9,7 %) больных предъявляли жалобы на запоры 1 степени. У больных контрольной группы хронический колит выявлен в 29,7 % случаев (11 больных). Клинически данная патология проявлялась диареей 1 степени. Диарея, нарушения моторики и воспалительные изменения слизистой оболочки толстого кишечника чаще выявлялись при нейтропении 3-4 степени (у 13,5 % больных). Различия между больными РМЖ основной и контрольной групп, а также данные колоноскопии для пациенток обеих групп до и после проведения химиотерапии оказались статистически недостоверными (р>0,05).

Сопоставление результатов морфологического исследования биоптатов желудка и клинических данных

Для определения факторов риска патологических изменений СОЖ, проведено изучение зависимости выявленных морфологических изменений СОЖ от стадии опухолевого процесса, ранее проведенного противоопухолевого лечения, возраста пациенток, наличия инфекции Н.ру1оп, сопутствующей патологии (сахарный диабет, гипертоническая болезнь).

По данным гистологического исследования биоптатов желудка всех наших наблюдений (п=78) до начала химиотерапии неактивный хронический гастрит был выявлен у 16 (20,5 %) пациенток, легкая степень

активности - у 8 (10,2 %) и средняя степень активности - у 25 (32 %) больных. Высокая степень активности хронического гастрита выявлена у 18 (23,1 %) пациенток. Средняя и высокая степень активности хронического гастрита до начала химиотерапии выявлена в 28,5 % случаев у больных со II стадией опухолевого процесса, в 66,6 % случаев - с III б стадией и в 71,8 % случаев - с генерализованным опухолевым процессом. Статистический анализ показал достоверные различия между больными РМЖ II стадии и генерализованным опухолевым процессом (р<0,05), II и ШБ стадии (р<0,05). Различия в выявлении средней и высокой степени активности хронического гастрита между больными РМЖ ШБ стадии и генерализованным опухолевым процессом оказались статистически недостоверными (р>0,05).

Из 67 больных РМЖ с хроническим гастритом средней и высокой степени активности, 17,9 % пациенткам ранее проведено лечение по радикальной программе с включением курсов химиотерапии; 8,9 % -страдали сахарным диабетом 2-го типа; 50,8 % пациенток были в возрасте старше 50 лет; 37,3 % • страдали гипертонической болезнью 2-3 степени; в 55,2 % случаях выявлена инфекция H.pylori (р<0,05).

При оценке степени активности хронического гастрита у больных РМЖ после проведения химиотерапии в основной группе получены следующие результаты: легкая степень активности хронического гастрита выявлена у 63,4 % больных; средняя - у 14,6 % и высокая - у 17,1 % пациенток. У 4,9 % больных РМЖ выявлен неактивный хронический гастрит. У пациенток контрольной группы в 18,9 % случаев выявлен хронический гастрит легкой степени активности, в 29,7 % случаев - средней и в 51,4 % - выраженной степени. Статистический анализ результатов исследования показал, что у больных РМЖ основной группы в 2,3 раза достоверно реже наблюдается средняя и высокая степень активности хронического гастрита по - сравнению с пациентками контрольной группы, особенно в случае генерализованного опухолевого процесса (р<0,05). Данные приведены в таблице 3.

Таблица 3

Частота средней и высокой степени активности

хронического гастрита после проведения химиотерапии

Стадия Группы

Основная Контрольная

II 9,8 % 243 %

ШБ 2,4 % 21,6 %

Генерализованный опухолевый процесс 19,5 % 35,1 %

Распределение больных РМЖ со средней и высокой степенью активности хронического гастрита и факторам риска после проведения химиотерапии представлено в таблице 4.

Таблица 4

Частота средней и высокой степени активности хронического гастрита в зависимости от факторов риска после проведения химиотерапии

Фактор риска Группы

Основная Контрольная

Ранее проведенная химиотерапия 9,7% 18,9%

Сахарный диабет 4,8% 8,2%

Гипертоническая болезнь 10,5% 35,1%

Возраст старше 50 лет 19,5% 51,4%

После проведения химиотерапии у больных РМЖ число инфицированных H.pylori в основной группе не изменилось; имела место легкая степень обсемененности H.pylori. У пациенток контрольной группы у 81 % отмечалась активация инфекции H.pylori (р<0,05).

Данные комплексного обследования печени у больных РМЖ

У 65,4 % больных РМЖ до начала химиотерапии по данным радионуклидного исследования печени выявлено увеличение левой доли печени; у 11,5 % - патологическое снижение ПСИ. При этом 27,5 % пациенткам ранее проведена системная полихимиотерапия (в анамнезе); 11,7 % - страдали сахарным диабетом 2 типа, инсулиннезависимым. У 31,4 % выявлено нарушение толерантности к глюкозе. 76,5 % пациенток с изменениями печени до начала химиотерапии были в возрасте старше 50 лет; 49,1 % - страдали ожирением 2-3 степени; у 39,2 % пациенток выявлено метастатическое поражение печени. По данным УЗИ печени, у 89,7 % выявлены умеренные диффузные изменения в печени, у 20,5 % - жировой гепатоз печени. Только у 34,6 % больных выявлено изменение биохимических показателей (повышение уровня AJIT, ACT, общего билирубина 1 степени и ГТТ 1-3 степени). Статистический анализ показал достоверно более высокий уровень общего белка и альбуминов у пациенток с генерализованным опухолевым процессом по - сравнению с больными с ШБ стадией РМЖ (р<0,05), а также достоверно более высокий уровень ЩФ у пациенток с генерализованным опухолевым процессом по - сравнению с больными РМЖ со II и ШБ стадией РМЖ (р<0,05).

По данным радионуклидного исследования печени после 6 курсов химиотерапии у 39 % больных РМЖ основной группы выявлено увеличение левой доли печени, при этом у всех пациенток отмечены изменения биохимических показателей функции печени (однократное повышение уровня ACT, АЛТ, общего билирубина 1-2 степени, ITT 1 степени на 5-6 курсах химиотерапии). У 9,7 % выявлено патологическое снижение ПСИ (<2). Диффузные изменения печени по данным УЗИ выявлены у 92,7 % больных основной группы.

В контрольной группе у 81,1 % больных отмечено увеличение левой доли печени; у 32,4 % - патологическое снижение ПСИ (<2); у 94,6 % больных отмечалось повышение уровня трансаминаз, ITT 1 степени и общего билирубина (1-2 степени). При этом 81,3 % больных основной группы и 60 % пациенток контрольной группы были в возрасте старше 50

лет; имело место сочетание таких факторов риска, как ранее проведенная системная химиотерапия, нарушение углеводного обмена (сахарный диабет, нарушение толерантности к глюкозе), метастатическое поражение печени, ожирение 2-3 степени (р<0,05). По данным ультразвукового скенирования печени, после курсов химиотерапии у всех больных РМЖ контрольной группы выявлены выраженные диффузные изменения печени.

У больных РМЖ основной группы после проведения 6 курсов химиотерапии выявлено снижение ПСИ в среднем с 3,4 до 3,2 (на 5,9 %), у пациенток контрольной группы снижение ПСИ отмечено в среднем с 3,1 до 2,0 (на 35,5 %). Отмеченное снижение ПСИ у больных РМЖ контрольной группы на 35,5 % (за 100 % принимали ПСИ до начала химиотерапии) выявлены у всех обследованных с пределами колебаний этого показателя от 50 до 73,7 %. На фоне приема гепатопротекторов у пациенток основной группы отмечается улучшение показателей функции печени из расчета ПСИ в среднем в 5,2 раз (р<0,05).

При сопоставлении частоты и степени развития тошнота и рвоты с данными степени активности хронического гастрита и значением ПСИ выявлено, что тошнота средней и тяжелой степени, а также эпизоды рвоты чаще наблюдались при средней и выраженной степени активности хронического гастрита, а также со значением ПСИ <2 (р<0,05). У больных основной группы данные побочные эффекты были наименее выражены. Это позволило предположить, что механизм развития эметогенного эффекта химиотерапии не связан с воздействием только на 5-НТЗ-рецепторы серотонина. Можно предположить увеличение частоты развития данных побочных эффектов в контрольной группе за счет компонента интерстициального поражения СОЖ и снижения дезинтоксикационной функции печени.

Заключение

Полученные результаты исследования позволяют заключить, что патологические изменения слизистой оболочки ЖКТ и нарушение функции печени на фоне цитостатической терапии наиболее выражены у больных с генерализованным опухолевым процессом, при наличии таких факторов риска, как ранее проведенная химиотерапия, возраст старше 50 лет, наличие сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, ожирение, гипертоническая болезнь, заболевания ЖКТ). Это может свидетельствовать о повышенном риске нарушения регенерации и трофики слизистой оболочки ЖКТ и печени у данной группы больных в результате развития гипоксии, обусловленной поражением сосудов подслизистого слоя (например, при сахарном диабете, гипертонической болезни), хронической интоксикацией, активацией инфекции Н.ру1оп, а также прямым цитостатическим действием химиопрепаратов на слизистую оболочку ЖКТ и печень. Мы выделили стадию опухолевого процесса как фактор риска усугубления патологических изменений слизистой оболочки ЖКТ и печени и побочных эффектов химиотерапии, что, вероятнее всего, обусловлено хронической интоксикацией с развитием гипоксии. Наличие указанных факторов диктует

врачу необходимость выделения группы онкологических больных, которые нуждаются не только в дополнительном обследовании и лечении до начала химиотерапии, но и назначении профилактических мероприятий в течение курсов химиотерапии с целью минимизации или устранения токсического воздействия цитостатиков на органы пищеварения.

На основании результатов проведенного исследования можно сделать заключение, что профилактические мероприятия, направленные на предупреждение осложнений со стороны слизистой оболочки ЖКТ и печени, позволяют добиться наилучших результатов предотвращения побочных эффектов цитостатиков у онкологических больных, особенно при наличии сопутствующих факторов риска. На основании данных исследования была разработана программа мониторирования онкологических больных, которым планируется проведение химиотерапии (схема 1), и определены практические рекомендации.

Программа мониторинга онкологических больных, которым планируется проведение химиотерапии

Комплексное клинико-инструментальное обследование больного с морфологическим подтверждением диагноза и определением распространенности (стадии) опухолевого процесса

Выявление у больного возможных факторов риска патологических изменений слизистой оболочки ЖКТ и печени:

генерализованный опухолевый процесс возраст старше 50 лет

ранее проведенное противоопухолевое лечение в анамнезе нарушения эндокринного обмена гипертоническая болезнь сопутствующая патология органов пищеварения

I

Комплексное обследование больного с целью оценки состояния слизистой оболочки ЖКТ и печени до начала химиотерапии (

1 ♦

Выявление острой патологии Отсутствие острой патологии

I

Отсутствие факторов риска

1

Динамическое наблюдение

Схема 1. Схема программы мониторирования онкологических больных, которым планируется проведение химиотерапии

Патогенетическое и этиотропное лечение данной патологии

Наличие факторов риска

Профилактическое назначение препаратов (противоязвенная терапия, гепатопротекторы)

Выводы

1. Выявлена статистически значимая корреляция между патологическими изменениями СОЖ и степенью распространенности опухолевого процесса, определяемого стадией заболевания. На фоне местнораспространенного и генерализованного опухолевого процесса выявлен больший риск развития эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки ЖКТ (все выявленные случаи - 14,1 % до начала химиотерапии и 29,6 % после ее проведения). У пациенток с ШБ стадией РМЖ до начала химиотерапии в 66,7 % и после ее завершения в 50 % случаев выявлена средняя и высокая степень активности хронического гастрита по данным морфологического метода исследования; у больных с генерализованным опухолевым процессом - в 71,8 % и 65,6 % случаев соответственно. 73,5 % случаев выявления стоматита на фоне проведения химиотерапии - у больных с местнораспространенным и генерализованным РМЖ.

2. У 66,7 % больных РМЖ выявлена сопутствующая патология органов эндокринной, сердечно-сосудистой и пищеварительной систем, нередко в различных сочетаниях. Достоверно чаще патологические изменения слизистой оболочки ЖКТ и печени прослеживаются при наличии гипертонической болезни 2-3 степени (у 34,6 % больных); нарушениях эндокринного обмена (сахарный диабет, нарушение толерантности к углеводам, ожирение 2-3 степени) - у 44,9 % больных; у пациенток в возрасте старше 50 лет (57,7 %); после ранее проведенной системной химиотерапии по поводу РМЖ в анамнезе (20,5 % больных), особенно в случае сочетания указанных факторов.

3. При комплексном обследовании органов ЖКТ и печени у больных РМЖ до начала химиотерапии у 14,1 % больных РМЖ выявлено эрозивно-язвенное поражение слизистой оболочки ЖКТ, что потребовало проведения предварительных лечебных курсов противоязвенной терапии с необходимостью отсрочить начало курсов химиотерапии.

4. В результате профилактического назначения омепразола больным РМЖ основной группы с наличием эрозивно-язвенного поражения слизистой оболочки ЖКТ до начала химиотерапии, ни в одном случае не выявлено рецидива заболевания, в то время как у больных контрольной группы в 50 % случаев отмечен рецидив острых эрозий слизистой оболочки желудка.

5. На фоне проведения профилактической терапии омепразолом, гептралом, а также регулярной обработки полости рта растворами антисептиков во время химиотерапии при «неглубоких» вариантах нарушения функции печени и патологических изменений слизистой оболочки ЖКТ у больных РМЖ основной группы в 3 раза реже наблюдалось развитие тошноты средней, тяжелой степени и рвоты; в 2,1 раза реже - развитие стоматита. У пациенток основной группы частота выявления средней и высокой степени активности хронического гастрита по данным морфологического исследования была ниже в 2,3 раза по -

сравнению с больными контрольной группы. На фоне профилактического приема гептрала у больных РМЖ основной группы отмечается улучшение показателей функции печени из расчета ПСИ в среднем в 5,2 раза.

6. У больных РМЖ основной группы после проведения 6 курсов химиотерапии на фоне профилактического приема омепразола по данным эндоскопического исследования в 12,2 % случаев выявлен рефлюкс -эзофагит 1-2 степени; у больных контрольной труппы - в 29,8 % случаев. Кроме того, у 13,5 % больных РМЖ контрольной группы выявлены острые эрозии желудка. Данная патология потребовала проведения курсов противоязвенной терапии.

7. Онкологические больные с наличием таких факторов риска, как распространенный опухолевый процесс, возраст старше 50 лет, ранее проведенная химиотерапия в анамнезе, обменные нарушения (сахарный диабет, нарушение толерантности к углеводам, ожирение), болезни ССС нуждаются в дополнительном обследовании органов ЖКТ и печени до начала курсов химиотерапии. Этой группе пациентов, даже при отсутствии «глубокой» патологии слизистой оболочки ЖКТ и удовлетворительной функции печени, рекомендуется назначение противоязвенных препаратов и гепатопротекторов с профилактической целью.

Практические рекомендации

1. До начала химиотерапии онкологическим больным с местнораспространенным и генерализованным опухолевым процессом старше 50 лет, с наличием сопутствующей патологии пищеварительной и сердечно-сосудистой систем, нарушениях эндокринного обмена, а также пациентам, которым ранее проводилась системная химиотерапия по поводу злокачественных новообразований в анамнезе, показано дополнительное обследование слизистой оболочки ЖКТ и печени с целью исключения эрозивно-язвенного поражения и декомпенсации функции печени.

2. Онкологическим больным с наличием факторов риска, даже в случае отсутствия «глубокой» патологии слизистой оболочки ЖКТ и печени по данным обследования до начала химиотерапии, целесообразно назначение профилактической терапии во время лечения цитостатиками постоянно или курсами (в зависимости от прогнозируемого риска развития токсических реакций со стороны органов ЖКТ и печени).

3. При выявлении «глубокой» патологии слизистой оболочки ЖКТ и печени до начала химиотерапии у онкологических больных, потребовавшей необходимости отсрочить ее начало и назначения специальной противоязвенной и дезинтоксикационной терапии, целесообразно не только назначение профилактического лечения, но и контрольного обследования слизистой оболочки ЖКТ и печени после завершения химиотерапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Гайдамака Е.В. Эндоскопическое исследование желудка и кишечника у больных раком молочной железы, которым планируется проведение химиотерапии/ Вельшер Л.З., Маев И.В., Астраханцев А.Ф., Тимченко И.В., Бяхов М.Ю., Коробкова Л.И., Гене Г.П., Рассказчикова Е.С. //Российская научно-практическая конференция «Высокие технологии в диагностике и лечении рака молочной железы» 15-16 ноября 2007г.: МНИОИ им. П.А.Герцена. - Москва, 2007. - С.64-65.

2. Гайдамака Е.В. Эндоскопическое исследование состояния органов желудочно-кишечного тракта у больных раком молочной железы, которым планируется проведение химиотерапии/ Вельшер Л.З., Маев И.В.//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, приложение № 30, материалы тринадцатой российской гастроэнтерологической недели 22-24 октября 2007г.- Москва, 2007,- С. 171.

3. Гайдамака Е.В. Факторы риска и частота токсического поражения желудочно-кишечного тракта при проведении противоопухолевой химиотерапии рака молочной железы/ Казюлин А.Н.. Кучерявый Ю.А., Козлов C.B., Королева И.А.// Новости медицины и фармации. Гастроэнтерология - 2007. - ноябрь. - №226. - С. 1-7.

4. Гайдамака Е.В. Гастроинтестинальные осложнения химиотерапии: синдром диареи/ Вельшер Л.З., Маев И.В.// Материалы конференции «Белые ночи Санкт - Петербурга». IV международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» 20-22 июня 2007г. - С. - Петербург, 2007. - С.31-33 /СевероЗападное отделение РАМН ГУН Научно-исследовательский институт онкологии имени профессора Н.Н.Петрова, Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова/

5. Гайдамака Е.В. Токсическое поражение слизистой оболочки полости рта цитостатиками/ Вельшер Л.З., Маев И.В. // Материалы конференции «Белые ночи Санкт - Петербурга». IV международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» 20-22 июня 2007г. - С. - Петербург, 2007. - С.39-41 /СевероЗападное отделение РАМН ГУН Научно-исследовательский институт онкологии имени профессора Н.Н.Петрова, Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова/

6. Гайдамака Е.В. Гепатотоксичность при проведении противоопухолевой терапии рака молочной железы (обзор литературы)/ Вельшер Л.З., Маев И.В., Казюлин А.Н., Бяхов М.Ю., Коробкова Л.И.. Королева И.А., Гене Г.П.// Паллиативная медицина и реабилитация. - 2008. - №3. - С. 46-51.

7. Гайдамака Е.В. Сцинтиграфия и эмиссионная томография печени с 99тТс-технефитом: оценка гепатотоксических эффектов химиотерапии рака молочной железы/ Бяхов М.Ю., Томашевский И.О.,

Лучшев А.И., Знаменский И.А.// Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2008. - №6. - C.S4-58.

8. Гайдамака Е.В. Применение антиэметиков у больных, получающих химиотерапию/ Фонин Е.Ю.// Труды конференции. XXIX Итоговая конференция общества молодых ученых МГМСУ, 2007г. -Москва, 2007. - С. 63-64.

9. Гайдамака Е.В. Частота и выраженность тошноты и рвоты у больных раком молочной железы, получающих химиотерапию, в зависимости от состояния слизистой оболочки желудка/ Космынин A.A. //Труды конференции. XXXI Итоговая конференция общества молодых ученых МГМСУ, 16-30 МАРТА 2009г. - Москва, 2009. - С. 65-67.

10. Гайдамака Е.В. Радионуклидная сцинтиграфия и эмиссионная томография печени с 99шТс-технефитом в оценке гепатотоксических воздействий химиотерапии рака молочной железы/ Бяхов М.Ю., Томашевский И.О., Лучшев А.И., Томашевский Д.И., Знаменский И.А.// Сб.: Медицинская визуализация. Материалы III Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология -2009». - Москва, 2009. - С.106-107.

Отпечатано в ООО «Компания Спутник+» ПД № 1-00007 от 25.09.2000 г. Подписано в печать 01.10.2009 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,4 Печать авторефератов (495)730-47-74,778-45-60

Актуальность проблемы

Злокачественные новообразования занимают одно из ведущих мест среди причин смерти людей во всех странах мира. В нашей стране онкологическая патология ежегодно выявляется более чем у 450 тысяч человек, из них около 300 тысяч больных в год умирает от опухолей [53]. Большинство больных с впервые установленным диагнозом имеют III - IV стадии заболевания и требуют системного лечения. Химиотерапия в современной онкологии наряду с хирургическими методами и лучевым воздействием является одним из важнейших компонентов лечения больных злокачественными новообразованиями. В то же время, длительное лечение, большое число осложнений и, как следствие, ухудшение качества жизни у таких пациентов с потерей трудоспособности и возможностью летального исхода ставят проблему профилактики и лечения токсических реакций у больных, получающих химиотерапию, в ряд социально значимых проблем.

Наиболее чувствительны к губительному действию химиопрепаратов быстро делящиеся ткани организма, к числу которых относится эпителий желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Частота встречаемости гастроинтестинальной токсичности у больных, получающих химиотерапию, составляет от 4,7 до 69,2 % и обусловлена как прямым повреждающим действием цитостатиков на эпителиальные клетки, так и присоединением инфекции [2, 3, 6, 13, 21, 23, 30, 36, 50, 64, 72, 75, 79]. Данные о частоте гепатотоксичности при проведении химиотерапии варьируют от 14,3 до 100 % [30, 36, 59], что может быть обусловлено различными механизмами действия цитостатических агентов, в т.ч. их повреждающего действия на печень, различиями в методиках и критериях выявления гепатотоксичности. Несвоевременная коррекция осложнений со стороны органов пищеварительной системы может потребовать прекращения специального лечения, изменения схемы заведомо эффективной терапии, что значительно ухудшает лечебный эффект химиотерапии, а следовательно, и прогноз заболевания. Кроме того, наблюдается снижение качества жизни больных, возникает необходимость в дополнительном обследовании и лечении.

Вопрос об уменьшении неблагоприятного влияния современной комплексной цитостатической терапии на органы ЖКТ и печени при лечении онкологических больных остается открытым. Приходится констатировать отсутствие объективных статистических данных по этому вопросу.

Важное значение имеет детальное изучение гистологической картины слизистой оболочки (в нашем исследовании - слизистой оболочки желудка) до начала химиотерапии и после ее завершения для определения степени ее повреждения под влиянием цитостатических агентов. Оценка состояния органов ЖКТ и печени до начала лечения позволяет своевременно выявить сопутствующую патологию. В то же время, профилактическое применение современных средств поддерживающей лекарственной терапии значительно улучшает качество жизни больных и, таким образом, переносимость химиотерапии и эффективность лечения. Комплекс перечисленных выше проблем и определил выбор темы данной научной работы.

Цель работы

Целью настоящей работы является улучшение качества жизни и безопасности лечения онкологических больных, получающих химиотерапию, на примере больных РМЖ.

Задачи исследования

1. Определить риск развития эрозивно-язвенного поражения слизистой оболочки ЖКТ и нарушения функции печени в зависимости от стадии опухолевого процесса с целью выделения группы больных РМЖ, которые нуждаются в дополнительном обследовании органов ЖКТ и печени до начала химиотерапии и назначении профилактической терапии во время курсов лечения цитостатиками.

2. Определить возможное влияние как факторов риска токсических реакций под воздействием цитостатиков у больных РМЖ со стороны слизистой оболочки ЖКТ и печени таких показателей, как возраст пациенток, наличие сопутствующей патологии сердечно - сосудистой и эндокринной систем, ранее проведенная химиотерапия по поводу РМЖ в анамнезе.

3. Определить частоту и характер «глубокой» патологии печени и слизистой оболочки ЖКТ* у больных РМЖ до начала химиотерапии с необходимостью отсрочить начало курсов химиотерапии на время проведения предварительных лечебных курсов противоязвенной терапии и курсов лечения гепатопротекторами,

4. Обосновать необходимость профилактического назначения препаратов больным РМЖ, у которых до начала химиотерапии выявлены «глубокие» варианты патологии печени и слизистой оболочки ЖКТ в виде эрозивно-язвенного поражения.

5. Обосновать целесообразность и показания превентивного назначения препаратов с профилактической целью при «неглубоких» вариантах поражения печени и слизистой оболочки ЖКТ у больных РМЖ, не требующих изменения сроков проведения химиотерапии.

6. Определить частоту и характер «глубокой» патологии слизистой оболочки ЖКТ и печени у больных РМЖ после проведения химиотерапии с необходимостью проведения лечебных курсов противоязвенной и антитоксической терапии для купирования токсических эффектов цитостатиков на слизистую оболочку ЖКТ и печень.

Под «глубокой» патологией в исследовании следует понимать наличие эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки ЖКТ и нарушения функции печени с необходимостью отсрочить начало курсов химиотерапии на время проведения предварительных лечебных курсов противоязвенной и антитоксической терапии. Патология, не требующая изменения сроков проведения химиотерапии и проведения предварительных лечебных курсов противоязвенной терапии и терапии гепатопротекторами, расценена нами как «неглубокие» варианты поражения слизистой оболочки ЖКТ и нарушения функции печени у больных РМЖ.

7. Определить показания к проведению дополнительного обследования печени и слизистой оболочки ЖКТ до и после проведения химиотерапии у больных РМЖ, а также показания к профилактическому назначению препаратов во время курсов цитостатической терапии.

Научная новизна

Впервые проведен динамический анализ характера токсических поражений слизистой оболочки ЖКТ и печени у больных РМЖ, получающих химиотерапию в неоадъювантном, адъювантном и лечебном режимах. Проведен анализ предикторов гастроинтестинальной и печеночной токсичности цитостатиков у онкологических больных, которым планируется проведение химиотерапии. Определена взаимосвязь стадии опухолевого процесса и факторов риска с тяжестью поражения слизистой оболочки ЖКТ и печени. В итоге проведенной работы охарактеризованы морфологические изменения слизистой оболочки желудка (СОЖ) до и после проведения лечения цитостатиками, изучены частота и характер этих изменений. Выявлены особенности изменения структуры и функции печени в динамике под влиянием химиотерапии. Обоснованы целесообразность и показания профилактического назначения препаратов с целью предотвращения поражения слизистой оболочки ЖКТ и печени у онкологических больных, получающих химиотерапию, особенно у больных с изначально имеющейся патологией.

Определены показания к назначению дополнительного обследования органов ЖКТ и печени и профилактического назначения препаратов онкологическим больным, получающим химиотерапию. Даны обоснования предложенного алгоритма на основании исследования морфологических изменений СОЖ до и после проведения химиотерапии у больных РМЖ в динамике.

Практическая значимость

В итоге проведенного исследования охарактеризована частота и характер токсического воздействия цитостатиков на слизистую оболочку ЖКТ и печень у больных РМЖ, получающих химиотерапию. Установлены факторы повышенного риска развития токсических реакций под воздействием цитостатиков у онкологических больных со стороны слизистой оболочки ЖКТ и печени.

Определены показания к назначению профилактической терапии онкологическим больным, которым планируется проведение химиотерапии. На основании изучения клинической картины, данных инструментальных, морфологических и лабораторных методов исследования выделены группы онкологических больных, которым показано дополнительное обследование органов ЖКТ и печени, назначение сопутствующей профилактической терапии с целью предотвращения или минимизации побочных реакций со стороны слизистой оболочки ЖКТ и печени под воздействием цитостатиков. На основании данных исследования была разработана программа мониторирования онкологических больных, которым планируется проведение химиотерапии. В целом результаты исследования способствуют совершенствованию поддерживающей терапии у онкологических больных, получающих лечение цитостатиками.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При комплексном обследовании органов ЖКТ и печени у больных РМЖ до начала химиотерапии у 14,1 % больных РМЖ выявлено эрозивно-язвенное поражение слизистой оболочки ЖКТ, что потребовало проведения предварительных лечебных курсов противоязвенной терапии с необходимостью отсрочить начало курсов химиотерапии.

2. Одним из факторов риска, влияющим на частоту развития токсических реакций со стороны слизистой оболочки ЖКТ и печени под воздействием цитостатиков у больных РМЖ, является распространенность опухолевого процесса, определяемая стадией заболевания.

3. У больных РМЖ основной группы, на фоне профилактической терапии, осложнения со стороны слизистой оболочки ЖКТ и печени наблюдались в среднем соответственно в 2,3 и 5,2 раза реже по - сравнению с пациентками контрольной группы. В 3 раза реже наблюдалось развитие тошноты средней, тяжелой степени и рвоты у больных РМЖ основной группы по - сравнению с пациентками контрольной группы.

4. Определены показания к проведению дополнительного обследования органов ЖКТ и печени у онкологических больных до начала химиотерапии, а также показания к назначению профилактической терапии с целью минимизации или устранения токсического воздействия цитостатиков на слизистую оболочку ЖКТ и печень.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы отделений Онкологического Центра ЦКБ №2 им. H.A. Семашко ОАО «РЖД». Полученные результаты включены в методические разработки и преподавательский процесс кафедр онкологии и лучевой терапии, пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии, факультетской хирургии МГМСУ. Материалы диссертации используются при обучении на рабочих местах врачей-онкологов, в лекциях, семинарах и практических занятиях со студентами и аспирантами.

выводы

1. Выявлена статистически значимая корреляция между патологическими изменениями СОЖ и степенью распространенности опухолевого процесса, определяемого стадией заболевания. На фоне местнораспространенного и генерализованного опухолевого процесса выявлен больший риск развития эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки ЖКТ (все выявленные случаи - 14,1 % до начала химиотерапии и 29,6 % после ее проведения). У пациенток с ШБ стадией РМЖ до начала химиотерапии в 66,7 % и после ее завершения в 50 % случаев выявлена средняя и высокая степень активности хронического гастрита по данным морфологического метода исследования; у больных с генерализованным опухолевым процессом - в 71,8 % и 65,6 % случаев соответственно. 73,5 % случаев выявления стоматита на фоне проведения химиотерапии - у больных с местнораспространенным и генерализованным РМЖ.

2. У 66,7 % больных РМЖ выявлена сопутствующая патология органов эндокринной, сердечно-сосудистой и пищеварительной систем, нередко в различных сочетаниях. Достоверно чаще патологические изменения слизистой оболочки ЖКТ и печени прослеживаются при наличии гипертонической болезни 2-3 степени (у 34,6 % больных); нарушениях эндокринного обмена (сахарный диабет, нарушение толерантности к углеводам, ожирение 2-3 степени) - у 44,9 % больных; у пациенток в возрасте старше 50 лет (57,7 %); после ранее проведенной системной химиотерапии по поводу РМЖ в анамнезе (20,5 % больных), особенно в случае сочетания указанных факторов.

3. При комплексном обследовании органов ЖКТ и печени у больных РМЖ до начала химиотерапии у 14,1 % больных РМЖ выявлено эрозивно-язвенное поражение слизистой оболочки ЖКТ, что потребовало проведения предварительных лечебных курсов противоязвенной терапии с необходимостью отсрочить начало курсов химиотерапии.

4. В результате профилактического назначения омепразола больным РМЖ основной группы с наличием эрозивно-язвенного поражения слизистой оболочки ЖКТ до начала химиотерапии, ни в одном случае не выявлено рецидива заболевания, в то время как у больных контрольной группы в 50 % случаев отмечен рецидив острых эрозий слизистой оболочки желудка.

5. На фоне проведения профилактической терапии омепразолом, гептралом, а также регулярной обработки полости рта растворами антисептиков во время химиотерапии при «неглубоких» вариантах нарушения функции печени и патологических изменений слизистой оболочки ЖКТ у больных РМЖ основной группы в 3 раза реже наблюдалось развитие тошноты средней, тяжелой степени и рвоты; в 2,1 раза реже - развитие стоматита. У пациенток основной группы частота выявления средней и высокой степени активности хронического гастрита по данным морфологического исследования была ниже в 2,3 раза по -сравнению с больными контрольной группы. На фоне профилактического приема гептрала у больных РМЖ основной группы отмечается улучшение показателей функции печени из расчета ПСИ в среднем в 5,2 раза.

6. У больных РМЖ основной группы после проведения 6 курсов химиотерапии на фоне профилактического приема омепразола по данным эндоскопического исследования в 12,2 % случаев выявлен рефлюкс -эзофагит 1-2 степени; у больных контрольной группы - в 29,8 % случаев. Кроме того, у 13,5 % больных РМЖ контрольной группы выявлены острые эрозии желудка. Данная патология потребовала проведения курсов противоязвенной терапии.

7. Онкологические больные с наличием таких факторов риска, как распространенный опухолевый процесс, возраст старше 50 лет, ранее проведенная химиотерапия в анамнезе, обменные нарушения (сахарный диабет, нарушение толерантности к углеводам, ожирение), болезни ССС нуждаются в дополнительном обследовании органов ЖКТ и печени до начала курсов химиотерапии. Этой группе пациентов, даже при отсутствии «глубокой» патологии слизистой оболочки ЖКТ и удовлетворительной функции печени, рекомендуется назначение противоязвенных препаратов и гепатопротекторов с профилактической целью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. До начала химиотерапии онкологическим больным с местнораспространенным и генерализованным опухолевым процессом старше 50 лет, с наличием сопутствующей патологии пищеварительной и сердечно-сосудистой систем, нарушениях эндокринного обмена, а также пациентам, которым ранее проводилась системная химиотерапия по поводу злокачественных новообразований в анамнезе, показано дополнительное обследование слизистой оболочки ЖКТ и печени с целью исключения эрозивно-язвенного поражения и декомпенсации функции печени.

2. Онкологическим больным с наличием факторов риска, даже в случае отсутствия «глубокой» патологии слизистой оболочки ЖКТ и печени по данным обследования до начала химиотерапии, целесообразно назначение профилактической терапии во время лечения цитостатиками постоянно или курсами (в зависимости от прогнозируемого риска развития токсических реакций со стороны органов ЖКТ и печени).

3. При выявлении «глубокой» патологии слизистой оболочки ЖКТ и печени до начала химиотерапии у онкологических больных, потребовавшей необходимости отсрочить ее начало и назначения специальной противоязвенной и дезинтоксикационной терапии, целесообразно не только назначение профилактического лечения, но и контрольного обследования слизистой оболочки ЖКТ и печени после завершения химиотерапии.