Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Приобретенный синдром Виллебранда у детей. Клиника. Диагностика. Течение.

Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования Санкт-Петербургский Государственный Педиатрический Медицинский Университет

04201358410

Люгаев Егор Викторович

Приобретенный синдром Виллебранда у детей. Клиника. Диагностика.

Течение.

Специальность 14.01.08 - Педиатрия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Научный руководитель: д.м.н., профессор К.И. Пшеничная

Санкт-Петербург. 2013 г.

Оглавление.

Список используемых сокращений.................................................................3

Введение.............................................................................................................4

Глава 1. Обзор литературы............................................................................9

1.1 Современные представления о системе гемостаза.......................9

1.2 Болезнь Виллебранда....................................................................20

1.3 Приобретенный синдром Виллебранда......................................30

1.4 Резюме............................................................................................47

Глава 2. Материал и методы исследования.............................................48

2.2Клиническая характеристика обследованных детей....................48

2.2 Методы обследования.....................................................................61

2.3 Методы статистической обработки данных................................66

Глава 3. Результаты лабораторного обследования................................69

Глава 4. Характеристика и динамика геморрагического

синдрома........................................................................................................104

4.1 Клинические проявления геморрагического синдрома...........104

4.2 Динамика геморрагического синдрома......................................112

4.3 Резюме.....................................................................117

4.4 Семейный гемостазиологический анамнез.................................117

Глава 5. Обсуждение результатов исследования..................................120

Выводы...........................................................................................................149

Практические рекомендации........................................................................151

Список литературы.......................................................................................153

Список используемых сокращений.

АГТТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время

АР - агрегация тромбоцитов с ристомицином

ATIII - антитромбин ITI

6В - болезнь Виллебранда

ВСК - время свертывания крови

ДК - длительность кровотечения

GP Ib — гликопротеин Ib

GP Ilb/IIIa - гликопротеин Ilb/IIIa

иАПТВ - индекс активированного парциального тромбопластинового времени

IgG - иммуноглобулин G

МГ - моноклональные гаммапатии

МГНЗ — моноклональная гаммапатия неустановленного значения ММ - молекулярная масса

LD-RIPA - ристоцетин-индуцированная агрегация тромбоцитов с низкой дозой ристоцетина

ПСВ - приобретенный синдром Виллебранда

Тр - тромбоциты

ф.УШ - фактор свертывания VITT

фВ - фактор Виллебранда

VWF:Ag - антиген фактора Виллебранда

VWF:AgII - антиген II фактора Виллебранда

VWF:RCo - ристоцетин-кофакторная активность фактора Виллебранда VWF:RCo/Ag - отношение ристоцетинкофакторной активности фактора Виллебранда к антигену фактора Виллебранда

VWF:CBA/Ag - отношение коллагенсвязывающей активности фактора Виллебранда к антигену фактора Виллебранда

з

Введение.

Актуальность проблемы.

Патология системы гемостаза в структуре клинической патологии человека занимает одно из ведущих мест, характеризуется высокой частотой, разнообразием и потенциально высокой опасностью геморрагических и тромботических заболеваний и синдромов [21]. Повышенная кровоточивость у детей в настоящее время остается актуальной проблемой современной педиатрии [39]. По опыту ведущих гематологических клиник России, больные с геморрагическими диатезами в разные годы составляли около 4050% от всех госпитализированных в специализированные гематологические отделения стационаров [3]. Данные состояния могут быть обусловлены как врождёнными видами патологии гемостаза, так и осложнениями другого патологического процесса и представлять собой приобретённые гемостазиопатии. Диагностика нарушений системы гемостаза при различных патологических состояниях необходима для профилактики геморрагических и тромботических осложнений, а также для коррекции выявленных дефектов в процессе лечения основного заболевания [53]. В 70-80 % случаев повышенная кровоточивость бывает обусловлена недостаточностью тромбоцитарного звена гемостаза и у половины из этих пациентов объясняется нарушением функции тромбоцитов: тромбоцитопатиями и болезнью Виллебранда, которую многие исследователи также относят в числу тромбоцитопатий [88]. Болезнь Виллебранда, протекающая чаще всего в виде первого, реже второго и третьего типа заболевания, является генетически детерминированной патологией, симптоматика и диагностика которой достаточно хорошо изучена, но и до настоящего времени включает в себя ряд нерешённых проблем [23]. К таковым, в частности, относится изучение состояний, связанных с приобретенным дефектом фактора

Виллебранда, названным в литературе приобретенным синдромом

4

Виллебранда - ПСВ [101]. Синдром Виллебранда имеет аналогичные клинические проявления с болезнью Виллебранда, характеризуется одинаковой симптоматикой у взрослых пациентов и у детей [29].

По сравнению с изученными и описанными патогенетическими механизмами болезни Виллебранда, разработанными стандартами её диагностики и лечения, о ПСВ известно значительно меньше. Имеющаяся в доступной литературе информация представлена, в основном, описаниями клинических и лабораторных особенностей у отдельных взрослых пациентов, основанными на ретроспективных исследованиях [97]. Проспективных исследований, посвященных ПСВ у детей в доступной литературе не встретилось. Не вызывает сомнения, что прогнозирование возникновения и своевременная диагностика данного состояния необходимы для выработки адекватной тактики ведения пациента, позволяющей избежать геморрагических осложнений. В то же время, не менее важной является и дифференциальная диагностика ПСВ с болезнью Виллебранда, требующей в ряде случаев, серьёзного гемостатического лечения, длительного наблюдения, выполнения ряда рекомендаций и ограничений в течение всей жизни. Гипердиагностика болезни Виллебранда влечет за собой излишние ограничения, ухудшая качество жизни пациента, имеет отчётливые негативные социально-экономические последствия.

В настоящее время известно, что ПСВ - это синдром, осложняющий

течение некоторых заболеваний и состояний; частота его встречаемости не

установлена, данные литературы по этому вопросу противоречивы.

Недостаточно изучены и особенности клинической динамики ПСВ. Не

существует чётко отработанных рекомендаций о наиболее информативных

лабораторных показателях для диагностики ПСВ. Не выработаны

практические рекомендации для лечения и наблюдения пациентов с ПСВ,

основанные на знании динамики его клинико-лабораторных проявлений. Это

5

порождает противоречивые подходы к тактике ведения пациентов с ПСВ от преувеличено активной гемостатической терапии и комплекса излишних режимных ограничений до необоснованного игнорирования вероятности геморрагических осложнений и отсутствия их профилактики. Ограниченность имеющихся данных о ПСВ у детей, наряду с распространённостью и разнообразием у них геморрагических синдромов, необходимость знания особенностей возникновения ПСВ при различных заболеваниях, динамики клинико-лабораторных показателей, а также дифференциально-диагностических приёмов с болезнью Виллебранда, позволяют считать настоящее исследование актуальным.

Цель исследования.

Уточнение критериев диагностики приобретенного синдрома Виллебранда для дифференцированного подхода к тактике ведения и диспансерному наблюдению детей с проявлениями геморрагического синдрома.

Задачи исследования:

1. Уточнить критерии диагностики синдрома Виллебранда.

2. Оценить клинико-лабораторную динамику синдрома Виллебранда у детей с различными видами патологии.

3. Изучить катамнез детей, перенесших синдром Виллебранда.

4. Разработать практические рекомендации детям с приобретенным синдромом Виллебранда.

Научная новизна.

Впервые изучены особенности клинических проявлений и изменений лабораторных тестов системы гемостаза у детей с приобретенным

б

синдромом Виллебранда. Выявлена преобладающая мопосимптомность геморрагического синдрома, отсутствие гематомного компонента у детей с ПСВ. Проанализирована динамика клинических проявлений, лабораторных данных у пациентов с ПСВ, в том числе в катамнезе, и выявлено исчезновение проявлений повышенной кровоточивости и нормализация лабораторных тестов при прекращении активности основного заболевания. Впервые с диагностической целью у детей использован показатель отношения активности к уровню фактора Виллебранда (У\\Ф:ИСоА^), и выявлено его снижение у 1/3 части (33,3%) пациентов при манифестации геморрагического синдрома и у 26,7% при сохранении активности основного заболевания. Впервые показана специфичность данного теста в диагностике ПСВ, но в сочетании с его ограниченной чувствительностью.

Практическая значимость результатов работы.

Предложены практические рекомендации по ранней диагностике приобретенного синдрома Виллебранда у детей с различными видами патологии. Предложены основные клинические и лабораторные признаки, позволяющие дифференцировать приобретенный синдром Виллебранда и болезнь Виллебранда. Даны рекомендации по тактике ведения и наблюдению пациентов с ПСВ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Изменения лабораторных показателей при ПСВ аналогичны таковым при БВ. Характерной особенностью ПСВ является преобладающее снижение активности фВ по сравнению с уровнем антигена фВ. Это может быть подтверждено также снижением показателя отношения активности фВ к антигену фВ (У\УР:КСо/А§), являющимся специфическим тестом для ПСВ.

2. Приобретенный синдром Виллебранда может развиваться у детей любого возраста в качестве приобретенной гемостазиопатии при различных заболеваниях соматической, инфекционной и онкологической природы. Развитие ПСВ сопровождается проявлениями повышенной кровоточивости, аналогичными таковым при болезни Виллебранда, но отличающимися меньшей интенсивностью, более редким сочетанием нескольких геморрагических симптомов, благоприятным течением в динамике, вплоть до полного, стойкого прекращения кровоточивости.

3. При исчезновении активности заболевания, обусловившего развитие ПСВ происходит нормализация лабораторных показателей и угасание геморрагического синдрома. Напротив, при сохранении активности основного заболевания изменения лабораторных показателей, типичных для ПСВ, а также проявления повышенной кровоточивости могут рецидивировать.

Структура и объем диссертационного исследования.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3 глав с результатами исследования, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 160 страницах, содержит 37 рисунков и 38 таблиц.

Апробация работы.

Основные положения диссертационного исследования доложены и обсуждены на заседаниях проблемной комиссии и Ученого совета Санкт-Петербургского Педиатрического Медицинского Университета, доложены на 2-ой Российской научной конференции «Педиатрия: из XIX в XXI век», «Масловских чтениях». По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Современные представления о системе гемостаза.

Основы современной гемостазиологии позволяют рассматривать гемостаз как функциональную систему организма, обеспечивающую с одной стороны остановку кровотечений при нарушении целостности сосудистой стенки, а с другой - предупреждение кровотечений в физиологических условиях, при сохранении жидкого состояния циркулирующей и депонированной крови [84]. Эта система представляет собой совокупность механизмов: сосудистого, тромбоцитарного и плазменно-коагуляционного.

Многие исследователи объединяютют сосудистый и тромбоцитарный механизмы в единое сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза, так как они действуют одновременно на ранних этапах остановки кровотечения. В результате образуется первичная гемостатическая (тромбоцитарная) пробка или белый тромб [13, 40, 46]. Первичная тромбоцитарная пробка образуется быстро (в течение до нескольких минут) и, в совокупности с вазоконстрикцией, способна эффективно остановить кровотечение из сосудов мелкого и среднего диаметра. По прошествии более двух часов, после прекращения вазоконстрикции, превичный тромб может быть «сорван» увеличивающимся кровотоком, если не будет укреплен за счет других механизмов. Это достигается функционированием плазменно-коагуляционного звена, обеспечивающего формирование фибринового каркаса тромба, то есть образование постоянной гемостатической пробки — красного тромба. Одновременно с этим происходит ретракция кровяного сгустка. Адекватная активация системы фибринолиза постепенно приводит к реканализации тромбированного участка [39, 45].

Аптикоагулянтная система, включающая в себя прежде всего антитромбин III (ATIII), являющийся кофактором гепарина, а также протеины С и S, действует постоянно, препятствуя системному свертыванию крови в физиологических условиях [48]. Она также усиливает свое действие одновременно с активацией системы свертывания крови, ограничивая распространение тромба. Весь процесс гемостаза в настоящее время рассматривается как последовательные стадии инициации, амплификации, распространения, стабилизации и ограничения развития тромба [24, 67].

Система гемостаза сложная совокупность множества одно- и разнонаправленных факторов, которые активируя, усиливая, либо ослабляя и ингибируя друг друга, обеспечивают физиологическую гемодинамику и выполнение кровыо своих функций. Врожденные и приобретенные нарушения в системе гемостаза имеют высокую распространенность в популяции и, по данным различных исследователей встречаются с частотой от 1:1000 до 1:100 [44, 53, 108]. Предположительно около 50 миллионов человек на Земле имеют первичные дефекты системы гемостаза [84]. Вторичные гемостазиопатии представляют собой явление более распространенное по сравнению с врожденными первичными дефектами [81]. По мнению многих исследователей это чаще имеет место среди взрослого населения [86, 136].

Нарушения физиологических механизмов гемостаза клинически

проявляются кровотечениями или тромбозами, а также их сочетанием. Это

позволяет выделять геморрагические, тромботические и смешанные тромбо-

геморрагические гемостазиопатии. Тенденцию к геморрагическим

гемостазиопатиям, способность реагировать на различные неблагоприятные

факторы проявлениями кровоточивости в педиатрии обозначили как

«геморрагические диатезы» [4]. Противоположная тенденция,

характеризующаяся склонностью к тромботическим заболеваниям и

осложнениям обозначается термином «тромбофилии» [2, 5]. Оба эти

10

термина, не представляя собой нозологию, как таковую, не могут быть использованы в качестве клинического диагноза, однако указывают на наличие у пациента нарушений в системе гемостаза определенной направленности. Они могут являться причиной серьезных клинических осложнений у лиц любого возраста, в том числе у детей [7, 136]. Преобладающим видом гемостазиопатий в детском возрасте, по сведениям большинства исследователей, является склонность к повышенной кровоточивости [8, 14]. Однако, в последние годы в отечественных и зарубежных исследованиях все больше внимания уделяется и тромбофилии у детей, а также смешанной тромбо-геморрагической патологии [5, 82, 122].

В педиатрической практике с наибольшей частотой описаны такие клинические проявления повышенной кровоточивости, как петехии, экхимозы на коже и слизистых оболочках, кровоизлияния в склеры, носовые кровотечения, кровотечения из десен, гематомы и гемартрозы, желудочно-кишечные кровотечения, а также мено- и метроррагии, кровотечения после операций, травм, экстракции зубов и прочие [7]. Нарушения системы гемостаза могут сопровождаться нарушениями регенерации и связанным с этим длительным заживлением ран и повреждений [23, 34]. В генезе некоторых геморрагических симптомов гемостазиологический дефект может являться одной из составляющих в совокупности с другими механизмами в условиях целостного организма. Так изолированные носовые кровотечения могут быть вызваны патологией ЛОР-органов, комплексом вегето-сосудистых, дизрегуляторных нарушений [10, 21], маточные кровотечения могут быть следствием гормональных дизрегуляторных расстройств [49, 75]. Сочетание трёх и более геморрагических признаков позволяет с высокой вероятностью предполагать наличие гематологической природы патологии [29].

При нарушениях в разных звеньях системы гемостаза проявления

кровоточивости могут иметь клинические отличия. Различная