Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Применение синтетического сурфактанта "Экзосурф неонатал" в комплексной терапии респираторного дистресс-синдрома у недоношенных новорожденных

.) од

-- ¡-.-¡л

На правах рукописи

БЕЛАЙ ВИКТОРИЯ АЛИМОВНА

ПРИМЕНЕНИЕ СИНТЕТИЧЕСКОГО СУРФАКТАНТА "ЭКЗОСУРФ НЕОНАТАЛ" В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ РЕСПИРАТОРНОГО ДИСТРЕСС-СИНДРОМА У НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ

14.00.37. - Анестезиология и реаниматология 14.00.09. - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -1996

Работа выполнена в Российском государственном медицинском

университете

Научные руководители:

член-корр.РАМН, д.м.н., профессор В.А.Михельсон д.м.н., доцент В.А.Гребенников

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А.И.Салтанов доктор медицинских наук, профессор Н.Н.Володин

Ведущее учреждение

Российская медицинская Акадамия последипломного образования

Защита состоится "...."...............¡996 г. на заседании

Специализированного ученого совета К-084.14.03 РГМУ (117869, Москва, ул.Островитянова, д.1).

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке РГМУ.

Автореферат разослан "...."................1996 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук, профессор

А.П.Чадаев

Актуальность проблемы. РДС является самым частым заболеванием легких у недоношенных новорожденных и занимает первое место среди причин смерти в неонатальном периоде (В.А.Гребенников, 1995; G.B.Every, 1994). Несмотря на определенные успехи в профилактике и лечении этого заболевания, не уменьшается частота осложнений в остром периоде РДС и на первом году жизни детей (хронические заболевания легких, неврологические нарушения после перивентрикулярных кровоизлияний и лейкомаляции (Davis J.M., 1992;Merritt Т.А., 1992; Hagedorn M.J., 1989).

До последнего времени лечение РДС было симптоматическим и основное внимание уделяли дыхательной терапии с положительным давлением в дыхательных путях как при спонтанном дыхании так и в процессе ИВЛ (Stark A.R., 1986; Armsby D.N., 1992). В то же время искусственная вентиляция легких у недоношенных новорожденных с высокими значениями пикового давления и концентрации кислорода приводит к тяжелым осложнениям, наиболее частыми из которых являются синдромы утечки воздуха из легких, перивентрикулярные кровоизлияния, бронхолегочная дисплазия.

Этиопатогенез респираторного дистресс-синдрома определяется структурно-функциональной незрелостью системы сурфактанта (Avery М.Е. 1959; Clements J.A., 1957; Ikedami М., 1979). Применение нативных сурфактантов ограничено риском передачи вирусных инфекций и возможностью сенсибилизации организма новорожденного чужеродными антигенами (Charon А., 1989; Chertas J. 1990).

Неинвазивным и иммунологически безопасным препаратом является синтетический сурфактант "Экзосурф Неонатал" фирмы "Glaxo-\Уе11соте"(Великобритания). Наши исследования проводились в рамках клинических испытаний препарата в России.В литературе нет однозначного мнения о влиянии "Экзосурфа Неонатал" на вентиляцию и механику дыхания, системную и легочную гемодинамику, не уточнены показания и противопоказания к его применению у новорожденных, находящихся в критическом состоянии.

Цель исследования: Изучить клиническую эффективность препарата"Экзосурф Неонатал" при лечении респираторного дистресс-синдрома у недоношенных новорожденных.

Задачи исследования:

1. Оценить тяжесть и характер нарушений дыхательной и сердечно-сосудистой систем у недоношенных новорожденных с тяжелыми формами РДС.

2. Определить влияние "Экзосурфа Неонатал" на вентиляцию и механику дыхания, гемодинамику у больных с РДС.

3. Выявить побочные эффекты и осложнения, связанные с применением сурфактанта.

4. Уточнить показания и противопоказания к использованию препарата "Экзосурф Неонатал" у новорожденных с тяжелыми формами РДС.

5. Разработать оптимальные режимы ИВЛ у новорожденных с РДС при лечении "Экзосурфом".

Научная новизна. Впервые в нашей стране проведены комплексные клинические испытания синтетического сурфактанта "ЭкзосурфНеонатал" у недоношенных новорожденных с тяжелыми формами респираторного дистресс-синдрома, оценено влияние препарата на вентиляцию и механику дыхания, системный и легочный кровоток. Уточнены показания и противопоказания к применению, определены побочные реакции при введении препарата, установлена кратность введения сурфактанта в зависимости от тяжести РДС.Разработаны оптимальные режимы ИВЛ у новорожденных с РДС при лечении "Экзосурфом Нес::атал".

Практическая ценность. В результате проведенных исследований разработана методика ИВЛ у новорожденных с РДС при заместительной терапии "Экзосурфом", определена кратность введения "Экзосурфа Неонатал" у больных сразной тяжестью РДС, что позволило улучшить результаты лечения детей с тяжелыми формами РДС, уменьшить количество и тяжесть осложнений, продолжительность ИВЛ и лечения в отделении интенсивной терапии, снизить летальность.

Результаты исследования апробированы и внедрены в практику отделений реанимации новорожденных ДКБГ>1 13 им. Н.Ф. Филатова, ДКБ N 7, городской больницы N 13 г. Москвы.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ. Основные положения диссертации доложены на 4 Всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов (г. Москва, 1994), 7 Европейском конгрессе по интенсивной терапии (Инсбрук, 1994), 5 Всероссийском съезде анестезиологов

и реаниматологов (г. Москва, 1996), 3 Национальном конгрессе "Человек и лекарство" (г.Москва, 1996).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Текст диссертации иллюстрирован 25 таблицами и 12 рисунками. Указатель литературы содержит 49 отечественных и 227 зарубежных источника.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика больных Состояние функции дыхания и кровообращения изучалось в динамике у 75 новорожденых детей, находящихся в критическом состоянии. Исследования проводились в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных Детской городской больницы N 13 им. Н.Ф.Филатова г. Москвы.

В соответствии с протоколом клинических испытаний в исследование включены новорожденные дети первых суток жизни с гестационным возрастом не более 36 недель и массой не менее 700 грамм, с клиническим и рентгенологически подтвержденным диагнозом респираторного дистресс-синдрома, находящиеся на ИВЛ, с артериально - альвеолярным кислородным индексом не более 0,22 . В период с октября 1992 г. по декабрь 1994 г. "Экзосурф Неонатал" был применен у 50 больных. В контрольную группу включены 25 детей, соответствовавшие указанным критериям, но не получившие при лечении сурфактант. Общие сведения об обследованных больных представлены в таблице N 1.

Из данных таблицы видно, что новорожденные в обеих группах были сопоставимы по массе тела, гестационному возрату и оценке по шкале Апгар на I и 5 минутах жизни. Все больные родились от матерей с отягощенным акушерским анамнезом. У всех детей при рождении отмечались признаки респираторного дистресс-синдрома, в связи с чем ИВЛ была начата в первые 2 часа жизни у 77% новорожденных. Нарастание явлений дыхательной недостаточности и ухудшение состояния детей послужили причиной перевода в отделение шпснсивной icpamm в возрасте 5-23 часа жизни.

При поступлении состояние новорожденных расценивалось как очень тяжелое. При аускультации дыхание было резко ослаблено, выслушивались крепитирующие хрипы. На рентгенограмме органов грудной клетки определялось снижение прозрачности легочных полей, воздушная бронхограмма, ретикуло-грануллярный рисунок или "белые легкие".

Таблица N1

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ (М±ш)

Показатель Основная группа Контрольная группа Колебания

Масса тела при рождении (г) 1767+119 1861+83 800 - 3090

Гестационный возраст (нед) 32,0+0,34 32,5±0,26 25-36

Пол: мальчики девочки 25 (50%) 25 (50%) 15(60%) 10(40%)

Из двойни 11 (22%) 1 (4%)

Способ родоразрешения: самопроизвольные роды кесарево сечение 26 (52%) 24 (48%) 8 (32%) 17 (68%)

Оценка по Апгар (баллы) на 1 минуте на 5 минуте 4,4±0,2 5,7+0,2 4,2+0,4 5,5±0,3 1-7 3-8

Возраст в момент начала ИВЛ 2,7±0,6 2,2± 1,0 0-20

Возраст при поступлении 13,1 ±0,6 17,8±0,9 5-24

Возраст при введении I дозы 18,3±0,6 19,2±0,6 6-24

Таблица N2

ИСХОДНЫЕ ПАРАМЕТРЫ ГЕМОДИНАМИКИ, ГАЗООБМЕНА И ВЕНТИЛЯЦИИ У НОВОРОЖДЕННЫХ В КОНТРОЛЬНОЙ И ОСНОВНОЙ

ГРУППЕ (М 1 т)

Показатель Основная группа Контрольная группа

ЧСС (в 1 минуту) 137±7 13517

АДср (кПа) 5,1510,15 4,9510,14

НОг (%) 81,9±2,0 88,6+2,8

МДВ (см Н20) 26,1 ±0,9 27,810,9

СДДП (смН20) 13,0+0,01 12,110,6

УЕ1 (мл/мм Н^кг) 0,13±0,01 0,10+0,01

РаОг (кПа) 6,64+0,27 7,19+0,42

РаСОг (кПа) 4,78+0,15 4,8810,24

БаОг (%) 92,5±2,9 95,013,0

Од-аОг (кПа) 63,5+2,1 68,812,7

Для поддержания легочного газообмена проводилась искусственная вентиляция легких с высокими значениями КОг, МДВ, СДДП. В таблице N 2, представлены исходные параметры гемодинамики, вентиляции и газообмена, разница которых между обеими подгруппами была недостоверной. В процессе ИВЛ мы стремились поддерживать Ра02 на уровне 6,66-7,99 кПа и РаСОг - 5,335,99 кПа, рН не менее 7,3.

Всем детям также проводилась инфузионная, антибактериальная иммунокоррегирующая терапия, парентеральное питание и

симптоматическое лечение.

Характеристика методов исследования Исследование функции дыхания и кровообращения проводили на фоне относительной стабилизации состояния детей через 1-6 часов после поступления, полученные результаты принимались за исходные. Показатели вентиляции, механики и газового состава крови регистрировали через 2, 6, 12, 24, 30, 36, 48 часов после введения сурфактанта, а затем ежедневно до момента перевода больного из отделения.

Величины концентрации кислорода и давления в дыхательных путях контролировали с помощью мониторных блоков респираторов "Bear - Cub ВР-2001" (США), "Babylog 1HF" (Германия), "Sechrist IV-100B" (США), "Bird 6400 ST" (США).

Исследование дыхательного объема и статической растяжимости легких проводили с помощью респиратора "Servoventilator - 900 С" (Siemens, Германия).

Проводили постоянное мониторное наблюдение за насыщением крови кислородом с помощью пульсокиметров "Nellcor BF" (США). В процессе лечения регистрировали газовый состав и кислотно-основное состояние артериальной крови на аппарате "Radiometr ABL-330" (Copenhagen, Дания).

Для стандартизированной оценки эффективности оксигенации и вентиляции легких расчитывали : альвеолярно - артериальный градиент кислорода (üa-aOz) и индекс эффективности вентиляции (VEI), являющийся эмпирическим аналогом динамической растяжимости легких.

Оценка системного и легочного кровотока проводилась с помощью ультразвукового исследования сердца ежедневно в течение первой недели жизни на эхокардиографе "81М-5000"(Италия) с использованием секторальных датчиков 5 и 7,5 МГц. Эхокардиографию проводили в М-, В- и 20-режимах по общепринятой методике. Ударный объем и сердечный выброс, ЧСС, АД, градиенты давления фазы изгнания и их соотношения расчитывались по компьютерной программе эхокардиографа. Также расчитывали общее периферическое сосудистое сопротивление и общее легочное сосудистое сопротивление.

ЧСС и АД контролировали мониторами "Neonatal BP-107", "Hewlet Packard", "Spacelab" (США), "Cardiocap" (Datex, Финляндия). Осложнений, связанных с использованием описываемых методов исследования, отмечено не было.

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Целью нашей работы явилась оценка клинической эффективности синтетического сурфактанта "Экзосурф Неонатап" при лечении РДС у недоношенных новорожденных.

После коррекции гемодинамических расстройств и стабилизации состояния больным эндотрахеально вводили сурфактант в дозе 5 мл/кг в течение 4-

10 минут под контролем БаСЬ, АД, ЧСС. Второе введение препарата в той же дозе проводили через 12 часов. Большинство детей переносили введение в таблице препарата хорошо. Но у некоторых больных отмечались побочные реакции, представленные N 3.

Таблица N 3

РЕАКЦИИ НА ЭНДОТРАХЕАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ "ЭКЗОСУРФА"

Характер реакции Количество наблюдений (%)

Снижение 8аОг более 5% 20,0

Снижение или увеличение АДср более 4,0

чем на 10%

Снижение или увеличение ЧСС более 4,0

чем на 10%

Заброс препарата в эндотрахеальую 12,0

трубку

Пенистое отделяемое изо рта 10,0

Чаще всего наблюдалось небольшое снижение ваОг (до 90-87%) в связи с замедленной абсорбцией препарата и накоплением его в интубационной трубке. Снижение ЧСС более чем на 10% отмечено всего у двух больных. Заброс суспензии сурфактанта в эндотрахеальную трубку наблюдался в 12% случаев, пенистое отделяемое изо рта - у 10% новорожденных. Указанные реакции продолжались от 2 до 10 минут. Для купирования этих эффектов мы замедляли скорость введения препарата, временно повышали МДВ ЛИОг.

Непосредственно после введения ЭКЗОСУРФА у большинства детей (80%) наблюдалось повышение РаОг, что позволило быстро уменьшать ИЮг, МДВ и ЧД. Уже через 2 часа отмечено достоверное снижение концентрации кислорода и Эа-Оз. Спустя 12'часов понижены средние значения СДДП, ЧД и уменьшилось РаСОг, наблюдалось увеличение РаОг и УЕ1. На 4-е сутки в основной группе средние значения РЮг были снижены до 35,9±2,3 % и МДВ - до 18,8±0,7 см НОг.

В контрольной группе в первые. 12 часов наблюдалась неустойчивая оксигенация. Попытки уменьшения ПОг на 5-10% приводили к развитию

гипоксемии, в связи с чем приходилось величивать МДВ и ЧД. Достоверное изменение МДВ, СДДП, и УЕ1 наблюдалось на 3-й сутки, ЧД - на 4-е сутки, дыхательного объема - на 5-е сутки лечения в отделении. Но даже на 10 день жизни средние значения БЮг превышали 45% и значения МДВ были больше 20 см Н2О у 44% больных.

В контрольной группе РаОг волнообразно изменялось в первые 4 дня жизни. В основной группе уже через 2 часа после введения первой дозы сурфактанта средние значения РаОг стали увеличиваться, но через 24 часа наблюдалось кратковременное снижение РаОг, менее выраженное, чем в контрольной группе; по-видимому, это было связано с 10-12 часовым периодом полураспада эндо- и/или экзогенного сурфактанта. На следующие сутки отмечалось увеличение РаОг в контрольной и в основной группах. Эта закономерность показывает, что через 1 -2 суток после лечения Экзосурфом (2-3 сутки жизни) отмечается стабилизация легочного газообмена, которая, возможно, связана с достаточным синтезом эндогенного сурфактанта. У детей, не получивших при лечении сурфактант, это происходило позже - на 3 сутки исследования (4 день жизни).

Увеличение статической растяжимости легких происходило более быстро в основной группе: через 2 часа она повысилась на 29%, а в контрольной группе -на 3%; через 12 часов после введения этот показатель увеличился на 42,1%, а в контрольной группе - на 12,9%. К концу 7-х суток в основной группе растяжимость легких составила 92% от нормы, а в контрольной группе - 70%.

Дыхательный объем у больных с РДС при поступлении составлял 50-75% от нормы, более быстрое его увеличение наблюдалось после введения сурфактанта, когда он достиг нормальных значений через 2 дня, а в контрольной группе - на 4-е сутки лечения.

Нормальные значения дыхательного объема, при пониженной растяжимости легких, у новорожденных в группе сравнения объясняются сохраняющимся у них частичным перерастяжением дыхательных путей и низкими значениями функциолнальной остаточной емкости легких за счет частичного ателектаза участков легкого, даже к концу первой недели жизни. Повышенная вентиляция перерастянутых легких у этих детей приводила к падению парциального напряжения кислорода в артериальной крови при при уменьшении ПОз.

Сопоставляя клинические данные с динамикой параметров вентиляции в основной и контрольной группах мы выделили две подгруппы больных РДС с разной степенью нарушения функции легких. Критерием такого разделения стало исходное значение альвеолярно-артериального градиента кислорода. Новорожденные с DA-a02 ^ 60 кПа составили I подгруппу, с Da-s02 ** 60 кПа вошли во II подгруппу. У этих детей в начале исследования имелись достоверные отличия в значениях FiCh, МДВ, ЧД, Da-,02, VEI.

У детей основной группы с D А-аОг < 60 кПа через 12 часов после первой дозы сурфактанта FiOj, МДВ и ЧД были уменьшены до значений, близких к безопасным. А у больных в I подгруппе, несмотря на выраженное улучшение легочного газообмена и снижение параметров ИВЛ, значения FiCh, МДВ, ЧД оставались на достаточно высоком уровне и сохранялась необходимость в ведении повторной дозы сурфактанта.

Анализ изменений вентиляции и механики дыхания у новорожденных с одинаковой тяжестью РДС показал, что наибольшие отличия между основной и контрольной группами в динамике FiCh, МДВ, СДДП, VEI, РаОз, Da-bO:, растяжимости легких и дыхательного объема наблюдаются у больных с D д-аОг > 60 кПа (таблица N 5). У детей из II подгруппы выраженная разница в изменении этих показателей отмечалась только в первые 12 часов (таблица N 6). Через 12-36 часов после второй дозы ЭКЗОСУРФА у больных основной группы эти параметры мало изменялись, а в контрольной группе положительная динамика наростала и через 36-48 часов различия в изменении вентиляции и механики легких между основной и контрольной группами исчезали. Поэтому, применение повторной дозы сурфактанта у новорожденных с исходным DA-аОг < 60 кПа мы считаем малоэффективным.

Тяжелые нарушения функции дыхания у новорожденных с РДС сопровождались выражеными расстройства гемодинамики. У большинства больных в основной и контрольной группах при поступлении были признаки гиподинамии I типа (таблица N 7), при этом разница в исходных значениях показателей кровообращения между группами была недостоверной. Через сутки наблюдалось увеличение АДср на 13-14% (Р > 0,01) в обеих группах. Но повышение УО и СВ было больше у детей, получивших сурфактант, в то же время у них отмечалось снижение ДсрЛА на 12% от исходного уровня и ОЛСС на 29% (Р > 0,05).

Таблица N 4

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ВЕНТИЛЯЦИИ, МЕХАНИКИ ДЫХАНИЯ ГАЗОВ КРОВИ В КОНТРОЛЬНОЙ И

ОСНОВНОЙ ГРУППАХ (М± ш)

Исх 2ч 12ч 24ч 2с Зс 4с 7с

П (%) к 100 100 96 96 88 88 84 60

о 100 100 100 96 88 44 42 30

К02 к 88,6±2,8 83,6+3,4 77,5+4,2 68,5±4,6 * 52,9±5,5 * 50,0+5,5 * 47,5±4,0 * 42,0±5,4 *

(%) 0 81,9+2,1 63,4±2,6 * 50,1+2,2* 46,7±2,5 * 44,4+2,7 * 40,1 ±2,5* 35,9±2,3 * 37,0+2,1 *

мдв к 27,8±0,9 27,9±1,1 28,9+1,3 28,5±1,2 23,9±1,3 * 23,2+1,4 * 21,7+1,1 * 19,9±1,0 *

(см НгО) О 26,1 ±0,9 25,4+0,8 23,7+0,8 22,4±0,7 * 20,7+0,5 * 20,1+0,6 * 18,8±0,7 * 18,4±0,6 *

сддп к 12,1+0,6 12,1 ±0,7 12,2±0,8 12,3+0,9 9,4±0,7 * 8,6±0,8 * 7,7±0,7 * 6,7+0,7 *

(см ШО) 0 13,0±0,6 12,0+0,6 10,6+0,6* 9,5±0,5 * 7,9±0,4 * 7,1+0,4* 6,9+0,4 * 5,6±0,5 *

чд к 54,0+2,1 54,5±2,2 56,5±2,6 56,4+3,2 46,0+3,9 36,7±4,4 * 29,2±3,2 * 26,5+5,3 *

(в 1 мин) 0 53,7+1,5 51,5+1,9 44,1+2,0* 41,4±2,4 31,9+2,5 * 27,6+2,8 * 19,1+2,8 * 15,8±2,4 *

Растяжимость к 0,31 ±0,03 0,32±0,04 0,35±0,02 0,4±0,03 0,55+0,03 * 0,62+0,05 * 0,58±0,0б * 0,73+0,08 *

(мл/см НгО/кг) 0 0,38±0,03 0,44±0,03 0,54+0,02 * 0,54+0,03 * 0,67±0,01 * 0,78+0,05 * 0,8±0,06 * 0,92+0,08 *

Дыхательный объем к 4,24±0,38 4,28+0,52 4,45±0,22 4,56+0,48 5,21 ±0,54 5,81 ±0,55 6,36±0,42 ♦ 5,49±0,39 *

(мл/кг) О 4,03±0,24 3,92±0,28 4,04±0,15 4,41+0,24 6,03±0,18 * 7,38+0,28 * 7,17+0,57 * 6,65+0,17*

Ра02 к 7,19±0,42 6,56±0,31 7,13+0,25 7,41+0,35 7,98+0,46 7,16+0,41 7,9+0,41 8,32±0,26 *

(кПа) О 6,64±0,27 7,14±0,25 7,55±0,32 * 7,25+0,39 8,14+0,4 8,64±0,35 8,65±0,35 8,58±0,45

Э А-а02 к 68,8±2,7 64,8±3,8 58,1 ±4,1 * 48,7±4,4 * 34,9±5,2 * 31,6±5,4 * 32,6+4,6 * 22,9±5,8 *

(кПа) О 63,5±2,1 44,0±2,7 * 31,5±2,2 * 28,7+2,4 * 23,6±2,6 * 19,1 ±2,5* 16,1 ±2,4* 16,3±2,4 *

УЕ1 к 0,1 ±0,01 0,11 ±0,01 0,11 ±0,01 0,11+0,01 0,19±0,04 * 0,33±0,08 * 0,4±0,08 * -

(мл/мм Н^кг) о 0,13±0,01 0,15±0,01 0,22±0,03 * 0,31 ±0,05 0,35±0,04 * 0,44±0,05 * 0,67+0,12 * -

п- количество больных на ИВЛ к - контрольная группа о - основная группа *Р > 0,05

Таблица N 5

ПОКАЗАТЕЛИ ВЕНТИЛЯЦИИ И ГАЗООБМЕНА У НОВОРОЖДЕННЫХ В КОНТРОЛЬНОЙ И ОСНОВНОЙ ГРУППАХ С ИСХОДНЫМ D

А-.о2 > 60 кПа (М ± ш)

Исх 12ч 36ч 4с

FiOi К 97,8±0,7 80,3±3,5 * 69,3±5,7 * 49,6±5,7 *

(%) О 92,5± 1,0 55,0±3,2 * 46,3 ±2,7 * 37,5±1,4 *

мдв К 27,2±1,6 30,7±1,5 28,6±1,2 23,6±1,5

(см Н20) О 28,9±1,0 25,8±0,9» 21,3±0,5 * 17,6±0,5 *

сддп К 12,1+0,9 12,5±1,0 11,0±0,9 8,3±1,0 *

(см Н2О) О 13,0±0,5 11,5±0,7 * 8,8±0,4 * 6,4±0,6 *

РаОг к 7,57±0,63 7,09±0,44 6,65±0,57 7,07±0,55

(кПа) О 6,74±0,47 7,41 ±0,43 7,72±0,4 9,39±0,49

VEI к 0,11 ±0,01 0,09±0,01 0,11 ±0,02 0,24±0,03 *

(мл/им Hg/кг) О 0,1 ±0,01 0,19±0,05* 0,24±0,02 * 0,46±0,02 *

Ta6.nmaN 6 ПОКАЗАТЕЛИ ВЕНТИЛЯЦИИ И ГАЗООБМЕНА У НОВОРОЖДЕННЫХ В КОНТРОЛЬНОЙ И ОСНОВНОЙ ГРУППАХ С ИСХОДНЫМ D A-aOj < 60 кПа (М± ш)

Исх 12ч 36ч 4с

F1O2 к 72,2±2,4 72,8+7,8 54,4±8,4 40,0±7,6 *

(%) О 66,6±1,2 42,7+1,8* 42,2±4,0 * 36,5±4,0 *

МДВ к 28,8±1,4 25,8±2,1 * 24,1±1,4 * 18,4±0,9 *

(см Н2О) о 24,6+1,0 19,6+1,1 * 20,5±0,9 * 19,1 + 1,4*

сддп к 12,1±1,3 11,8+1,3 9,6±1,2 7,3+1,1 *

(см НгО) о 11,5±0,5 8,9+0,6 * 8,9±0,5 * 7,5±0,7 *

Ра02 к 6,98±0,35 7,21 ±0,25 6,75±0,44 7,79±0,49

(кПа) о 6,85+0,41 7,75±0,56 6,68±0.34 7,34±0,83

VEI к 0,10+0,02 0,15±0,03 0,19±0,06 0,45±0,08 *

(мл/мм Hg/кг) О 0,17+0,01 0,22±0,04 0,25±0,03 * 0,50±0,01 *

к - контрольная группа о - основная группа * - Р > 0,05

н Достоверное уменьшение ОПСС произошло на 4-е сутки. На 3-7 день жизни у этих больных отмечался гипердинамический синдром I типа со стойким повышением СВ и низким ОПСС, что служило косвенным признаком внелегочного шунтирования крови. К концу первой недели жизни ДсрЛА понизилось на 43%, OJICC в 3,6 раза, и у большинства больных их значения находились в пределах нормы или отмечалась легкая степень легочной гипертензии.

В контрольной группе повышение МДВ и СДДП в первые сутки соповождалось уменьшением ДсрЛА на 15% и увеличением ОЛСС на 3%, что свидетельствовало об увеличении внутрилегочного шунтирования крови у этих больных. На 3-8-е сутки жизни темпы прироста АДср несколько замедлились, и АДср поддерживалось на нижней границе возрастной нормы за счет высокого ОПСС, которое в этот период практически не изменялось. Значения УО и СВ

Таблица N 7

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КРОВООБРАЩЕНИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ С РДС В ОСНОВНОЙ И КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППАХ (М ± ш)

1с 2с 5с 7с

АДср к 4,9510,14 5,5910,24 * 6,2910,21 * 6,3410,37 *

(кПа) о 5,15+0,10 5,8910,09 * 6,4110,09* 6,7610,08 *

УО к 1,86+0,14 2,03+0,12 2,28+0,15 2,17+0,12

(л/мин/кг) О 1,8210,16 2,2410,19 2,8810,19* 3,8710,15*

СВ к 0,25110,01 0,26110,03 0,33910,02 * 0,32810,01 *

(дин С- СМ"5) о 0,24910,03 0,31110,04 0,41710,04* 0,55010,04 *

ОПСС к 65721329 67511297 58581259 61021195

(дин-С- СМ"5) 0 68921381 63111324 51221286 * 4096+252 *

ДЛАср к 6,23+0,12 5,3110,11 5,21+0,11 * 5,13+0,11 *

(кПа) о 6,26+0,11 5,53+0,12* 4,8210,11 * 4,2210,09 *

ОЛСС к 78361232 8056+328 48521292 * 49381154*

(дин С-СМ"5) О 8378+234 59261326 * 38521233 * 25561197*

ОПСС/ к 0,79+0,14 0,8710,11 1,2010,17 1,23+0,12

ОЛСС О 0,82+0,10 1,0610.12 1,3210,15* 1,6010,11 *

к - контрольная группа о - основная группа * Р > 0,05

были немного повышены (гипердинамический синдром II типа). К концу первой недели жизни у больных, не получивших при лечении сурфактант, ДсрЛА уменьшилось на 39%, а ОЛСС - в 1,6 раза, соотношение ОПСС/ОЛСС было значительно меньше, чем в основной группе, сохранялась умеренная легочная гипертензия.Сравнение частоты различных видов нарушений кровообращения показало, что у новорожденных в основной группе частота ТДМ левого желудочка встречалась в 10% случаев по сравнению с 16% в контрольной группе, сочетанная ТДМ правого и левого желудочков наблюдалась у 6% больных (в контрольной группе - у 20%). После лечения ЭКЗОСУРФОМ легочная гипертензия развилась у одного ребенка (2%), в группе сравнения это осложнение наблюдалось у 8% детей. В основной группе частота развития ФАП составила 20% ( 16% в контрольной группе).

ФАП развивался чаще в первые 24-36 часов после введения первой дозы сурфактанта, в результате быстрого уменьшения ИЮг, МДВ, СДДП. При сравнении динамики этих параметров ИВЛ у больных с ФАП и без него выяснилось, что у новорожденных с функционирующим артериальным протоком при поступлении значения этих показателей были выше и после введения сурфактанта отмечалась более выраженная их динамика по сравнению с детьми, у которых не развился ФАП в эти сроки. Поэтому с определенной вероятностью можно прогнозировать повторное открытие артериального протока после заместительной терапии ЭКЗОСУРФОМ.

В результате лечения РДС с помощью синтетического сурфактанта "Экзосурф Неонатал" уменьшилось количество и тяжесть большинства сопутствующих РДС осложнений (таблица N 8).

Частота развития синдромов утечки воздуха из легких снизилась с 60% до 32%, в основном, за счет уменьшения числа больных с пневмотораксом (в 4,3 раза), независимо от тяжести РДС. Интерстициальная эмфизема у больных в основной группе наблюдалась в 24% случаев по сравнению с 32% в контрольной группе, при этом в I подгруппе число больных с интерстициальной эмфиземой уменьшилось с 44% до 25%, а во II подгруппе - с 25% до 23%, что можно объяснить особенностями строения соединительной ткани в легких у недоношенных детей.

После лечения сурфактантом не было ни одного случая пневмомедиастинума и легочного кровотечения, в то время как в группе сравнения эти осложнения встречались у 8% больных.

Отмечено и снижение частоты перивентрикулярных кровоизлияний с 60% до 36% за счет уменьшения ПВК Ш-1У ст с 32% до 8%. У детей с Ол-аОг > 60 кПа она понизилась с 31% до 10%, а у больных с Ол-»Ог < 60 кПа - с 33% до 5%. Количество новорожденных с ПВК 1-Ц ст не изменилось и составило 28%. Частота развития ПВЛ в основной группе уменьшилась с 24% до 6%.

Сочетание ПВК и синдромов утечки воздуха наблюдалось у 28% детей в котрольной группе и у 8% больных в основной группе, число таких больных сократилось в 3,8 раза в группе с Од-аОг > 60 кПа и в 2,2 раза среди новорожденных с О а-»С>2 < 60 кПа.

Быстрое уменьшение концентрации кислорода и максимального давления вдоха способствовало снижению частоты развития БЛД с 12% до 8%, более выраженное у новорожденных с исходным О л-«Ог < 60 кПа.

Таблица N8

ОСЛОЖНЕНИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ С РДС В ОСНОВНОЙ И КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППАХ

Осложнения Контрольная Основная

группа группа

Сидром ы утечки воздуха из легких: 15 (60%) 16 (32%)

Пневмоторакс 11 (44%) 5 (10%)

Интерстициальная эмфизема 8 (32%) 12 (24%)

Пневмомедиастинум 2 (8%) - -

Перивентрикулярные кровоизлияния 15 (60%) 18 (36%)

ПВК + Синдромы утечки воздуха из легких 7 (28%) 4 (8 %)

Функционирующий артериальный проток 4 (16%) 10 (20%)

ФАП + ПВК - - 3 (6%)

Легочное кровотечение 2 (8%) - -

Бронхолегочная дисплазия 3 (12%) 4 (8 %)

Перивентрикулярная лейкомаляция 6 (24%) 3 (6%)

Апноэ недоношенных 1 (4%) 3 (6%)

Ателектаз доли легкого 2 (8%) 3 (6%)

Пневмония 18 (72%) 28 (56%)

Сепсис \ (12%) 4 (8 %)

Некротический энтероколит • \4%) 1 (2%)

Менингит 3 (12%) 2 (4%)

Частота развития пневмонии снизилась с 72% до 56%; в I подгруппе частота этого осложнения уменьшилась на 12%, а во II подгруппе - на 24%. Количество больных с сепсисом сократилось в 1,5 раза, менингитом - в 3 раза, некротическим энтероколитом - в 2 раза.

В основной группе 16% детей не имели ни одного осложнения. После лечения ЭКЗОСУРФОМ уменьшилась общая продолжительность ИВЛ с 10,9 до 8,6 суток. Длительность ИВЛ с токсическими концентрациями кислорода (РЮг > 40%) сократилась в 2,7 раза, при этом у больных с более тяжелым РДС она уменьшилась на 100 часов, а у детей с менее тяжелым процессом в легких - на 56 часов. Продолжительность лечения в отделении интенсивной терапии понизилась в среднем на 2 к/д.

Снижение количества и тяжести осложнений способствовало уменьшению легальности на с 40% до 26 %, в 2 раза снизилась летальность от перивентрикулярных кровоизлияний и смертность на первом месяце жизни (таблица N 9).

Таблица N 9

ЛЕТАЛЬНОСТЬ И ОСНОВНЫЕ ПРИЧИНЫ СМЕРТИ У БОЛЬНЫХ

С РДС В КОНТРОЛЬНОЙ И ОСНОВНОЙ ГРУППАХ

Летальность и причины Контрольная Основная

смерти группа группа

Умерли по различным причинам:

< 7 суток 4 (16%) 7 (14%)

< 28 суток 5 (20%) 5 (10%)

> 28 суток 1 (4%) 1 (2%)

Основная причина смерти:

Респираторный дистресс-синдром 2 (8%) - -

Массивные внутричерепные 3 (12%) 3 (6%)

кровоизлияния

Двусторонняя пневмония 2 (8%) 6 (12%)

Сепсис 2 (8%) 1 (2%)

Другие причины 1 (4%) 3 (6%)

У больных с более тяжелым РДС, имеющих исходный Ол-аОг > 60 кПа частота пневмоторакса и ПВК, а также продолжительность ИВЛ с токсическими

концентрациями кислорода и лечения были значительно больше, чем у новорожденных с Бд-аОг < 60 кПа. Но частота ИЭ, ПВК Ш-1У ст, ПВЛ, ФАП, пневмонии и сепсиса, легальность были существенно выше во II подгруппе. Среди причин смерти у детей с Бл-аОг < 60 кПа основное место заняла пневмония - 44%, а у новорожденных с Од-аОг > 60 кПа количество детей, умерших от ПВК, пневмонии и других причин было одинаковым.

Полученные результаты позволяют сделать вывод, что у больных с исходный Ба-оОз < 60 кПа патогенез РДС связан не только с несостоятельностью системы сурфактанта, а также с сосудистыми нарушениями, перенесенной асфиксией и перинатальной инфекцией.

ВЫВОДЫ

1. 1.Применение синтетического сурфактанта "Экзосурф Неонатал" в комплексной терапии РДС у недоношенных новорожденных оказывает положительный эффект на вентиляцию и механику легких, что способствует быстрому повышению оксигенации крови и снижению альвеолярно-артериального градиента кислорода.

2. Применение сурфактанта у детей с РДС позволило уменьшить продолжительность использования гипероксических (П02 > 40%) дыхательных смесей в среднемс91,4±16,7до34,3±4,9часови снизитьобщую продолжительность ИВЛ с 10,9 до 8,6 суток.

3. Улучшение оксигенации и снижение давления в дыхательных путях способствовали более быстрому снижению ОЛСС и ДсрЛА после лечения ЭКЗОСУРФОМ и нормализации этих показателей к концу первой недели жизни. При этом частота развития ФАП увеличилась с 16% до 20%. В 60% случаев ФАП был диагностирован через 24-36 часов после введения сурфактанта, что потребовало назначения соответствующей терапии.

4. Использование препарата дало возможность существенно уменьшить частоту возникновения осложнений, связанных с утечкой воздуха из легких (пневмоторакса - в 4 раза, интерстициальной эмфиземы легких - на 8%, пневмомедиастинума - в 8 раз). Частота развития бронхолегочной дисплазии

понизилась в 1,5 раза, частота перивентрикулярных кровоизлияний

О

уменьшилась с 60% до 36% за счет снижения частоты развития ПВК Ш-1У ст в 4 раза.

5. Снижение количества и тяжести осложнений способствовало понижению летальности у новорожденныхс РДС с 40% до 26%.

6. В зависимости от тяжести РДС отмечалась различная выраженность реакции на лечение сурфактантом. У больных с исходный П\ а02 < 60 кПа патогенез дыхательных расстройств связан не только с несостоятельностью системы сурфактанта, а зависит также от сосудистых нарушений, перенесенной асфиксии и перинатальной инфекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Синтетический сурфактант • "Экзосурф Неонатал" показан для заместительной терапии респираторного дистресс - синдрома у недоношенных новорожденных с массой не менее 700 грамм и гестационным возрастом не более 36 недель с клиническим" и рентгенологически подтвержденным РДС в первые сутки жизни. "Экзосурф" вводится в двух дозах по 5 мл/кг каждая с интервалом 12 часов, как можно раньше после установления диагноза РДС при Р д-аОг < 0,22 (Рд-аОг > 45 кПа).

2. К моменту введения препарата АДср должно быть в пределах нормы. Внутриутробное инфицирование плода, геморрагический шок, перивентрикулярные кровоизлияния ПЫУ ст являются противопоказаниями к применению сурфактанта.

3. Для оценки тяжести нарушений функции дыхания у новорожденных с тяжелыми формами РДС рекомендуется исследование механики дыхания, газов крови и определение альвеолярно-артериального градиента кислорода.

4. Для объективной оценки состояния кровообращения у недоношенных новорожденных с РДС на ИВЛ необходимо проведение ультразвукового исследования сердца и головного мозга в первые сутки лечения больного в отделении и при появлении признаков сердечной недостаточности.

5. После лечения ЭКЗОСУРФОМ уменьшение параметров вентиляции у новорожденных проводят под контролем газового состава крови, когда РаОг становится выше 6,66 кПа, а РаСОз не более 5,99 кПа. Начинают с постепенного (на 5-10%) уменьшения РЮг, ориентируясь на показатели пульсоксиметра, так чтобы йаОг находилась в пределах 90%-95%. Когда РЮг станет меньше 40%,

снижают МДВ на 1-3 см НгО при исходном МДВ < 25 см НгО, и на 3-5 см НгО при исходном МДВ > 25 см НЮ за один этап. После уменьшения МДВ до 2022 см НгО начинают уменьшать частоту дыхания на 5-10 вдохов в 1 минуту за счет удлинения времени времени выдоха Тет. ПДКВ уменьшают в последнюю очередь. Одномоментно можно снижать не более одного показателя ИВЛ, после чего через 20-30 минут необходимо провести анализ газового состава крови.

6. У больных с Da-A > 60 кПа необходимо введение 2-х доз Экзосурфа. У новорожденным с исходным Од-аОг < 60 кПа в большинстве случаев можно ограничиться однократным применением препарата.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Применение искусственного сурфактанта при лечении новорожденных детей с синдромом дыхательных расстройств. - В сб. "4-й Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов", г.Москва, 1994, (в соавт. с

B.А.Михельсоном, В.А.Гребенниковым,Т.А.Пак) с.219-220.

2. Лейкинферон при лечении сепсиса у новорожденных. - В сб."4-й Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов", г. Москва, 1994, (в соавт. с

C.А.Самсыгиным, Т.А.Пак, Е.А.Овчинниковой, В.А.Гребенниковым), с.87-88.

3. Synthetic surfactant therapy in infants with respiratory distress syndrome. - "Intens. Care Med.", 1994, v.20, s.2, p.321 (в соавт. с В.А.Михельсоном, В.А.Гребенниковым).

4. Применение синтетического сурфактанта "Экзосурф Неонатал" при лечении синдрома дыхательных расстройств у новорожденных. - "Анестезиология и реаниматология", 1995, N 1, с.4-7 ( в соавт. с В.А.Михельсоном, В.А.Гребенниковым, Т.А.Эверстовой).

5. Влияние сурфактанта "Экзосурф Неонатал" на механику дыхания у новорожденных с респираторным дистресс-синдромом". - В сб."3-й Национальный Всероссийский конгресс "Человек и лекарство", г. Москва, 1996, с. 102

6. Применение искусственного сурфактанта при лечении синдрома дыхательных расстройств у новорожденных. - В сб. "Материалы конференции факультета усовершенствования врачей", г.Москва, 1994, с. 152 (в соавт. с В.А.Гребенниковым).

7. Иммунная функция у новорожденных с РДС, леченных синтетическим сурфактантом "Экзосурф Неонатал". - В сб. "5-й Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов", г.Москва, ¡996.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В ДИССЕРТАЦИИ:

1. АДср - среднее артериальное давление (кПа)

2. БЛД - бронхолегочная дисплазия

3. ДО - дыхательный объем (мл/кг)

4 ДЛАф - среднее давление в легочной артерии (кПа)

5. ИВЛ - искусственная вентиляция легких

6. ИЭ - интерстициальная эмфизема

7. МДВ - максимальное давление вдоха (см НгО)

8. ОЛСС - общее легочное сосудистое сопротивление (дин с см-5)

9. ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление (дин с см-5)

10. ПВК - перивентрикулярные кровоизлияния

11. ПВЛ - перивентрикулярная лейкомаляция.

12. ПДКВ - положительное давление в конце выдоха (см ШО)

13. РДС - респираторный дистресс-синдром

14. СД ДП - среднее давление в дыхательных путях (см НгО)

15. СВ - сердечный выброс (л/мин/кг)

16. ТДМ - транзиторная дисфункция миокарда

17. УО - ударный объем сердца (мл/кг)

18. ФАП - функционирующий артериальный проток

19. ЧД - частота дыхания (в 1 минуту)

20. Эд-аОг - альвеолярно-артериальный градиент кислорода (кПа)

21. РЮг - фракционная концентрация кислорода (%)

22. РаСОг - парциальное напряжение СОз в артериальной крови (кПа)

23. РаОг - парциальное напряжение О2 в артериальной крови (кПа)

24. ЭаОг- насыщение гемоглобина артериальной крови кислородом (%)

25. УЕ1 - индекс эффективности искусственной вентиляции (мл/мм