Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Применение пирацетама в комплексном лечении гипоксии плода и новорожденного

ош

ЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ПЕДИАТРИЧЕСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

СИРОТИНА

Ирина Владимировна

ПРИМЕНЕНИЕ ПИРАЦЕТАМА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ГИПОКСИИ ПЛОДА И НОВОРОЖДЕННОГО

14.00.09 — Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 1992

Работа выполнена на кафедре педиатрии с курсом перннатолопш факультета усовершенствования врачей Санкт-Петербургского педиатрического медицинского института.

Научные руководители — доктор медицинских наук, профессор Н. П. Шабалов; доктор медицинских наук, профессор В. А. Гусель.

Научные консультанты — доктор медицинских наук, профессор М. А. Репина; доктор биологических наук, профессор С. Н. Лызлова.

Официальные оппоненты — доктор медицинских наук И. И. Евсю-кова; доктор медицинских наук, профессор И. М. Воронцов.

Ведущее учреждение — Санкт-Петербургский институт усовершенствования врачей.

Защита диссертации состоится « » 1992 г. в ча-

сов на заседании Специализированного педиатрического Ученого Совета Санкт-Петербургского педиатрического медицинского института, шифр Д 084.12.01 (194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке института.

Автореферат разослан « » 1992 г.

Ученый секретарь Специализированного совета, кандидат медицинских наук,

доцент К. И. Пшеничная

(

Актуальность темы. Гипоксия плода и новорожденного вавпиавх >дно из первых мест среди причин перинатальной заболвваеивстн и . шертности (Федорова М.В,,19Ь2, 1983? Якунин Ю.А. и соавт., 1983; Оабалов Н.Ц, и соавт., 1990). Известно, что от 43,7$ до ЬЬ% всех юражений центральной нервной системы новорожденных обусловлены тре- и интранатальныш воздействиями, имеющими гипоксический ге-1ев (Гавргошов В.В« и соавт., 1988} Добжаньска А, и соавт., 1990«, ¡кунин В.А.,' 1984; ¿онГ ¿..я'а?., ¿е<Ге/?е Л/. еШ., )

Это диктует необходимость использования для лечения хрони-?еской и/или острой гипоксии таких препаратов, которые способ-зтвовали бы защите клеток ЦКС от гипоксиявского повреждающего действия й ранней регенерации поврежденных клеточных структур,

' Экспериментальные исследования убедительно показали, что введение пирадетама в антенатальном периоде оказывает выраженное анютипоксическое действие на плод, улучшает последующее развитие родившихся животных (Мусаев И.М. и соавт,, 1984; Сил А ¿у'.аС., а./г>а.//г ТА. е/. я/., \. Однако работы

по клинической фармакологии применения пирацетама во время бе- ■ ремеяности не известны, отсутствуют, сведения о его влиянии на состояние беременных и плода и последующее развитие детей, не изучена' фармакоКинетика пирацетама в раннем неонатальном пери- . оде.

Цель работы. Оценить эффективность использования пирацетама в '-комплексной терапии беременных и рожениц с недостаточно-

I .

стью фето-плацентарного комплекса для профилактики, лечения ; перинатальных гипоксических повреждений головного мозга.

Задачи исследования: -#)' - определить целесообразность применения пирацетама для

коррекции фею-плацетарной недостаточности при гестозе;

разработать режимы введения пирацетама под контролем терапевтического мониторинга концентраций препарата' в крови беременных и рожениц;

- оценить возможность, уменьшения гипоксического повреждения мозга при применении пирацетама в перинатальной периоде;

- изучить фармакокинетику пирацетама у детей в раннем неона-тальном периоде и разработать оптимальный режим назначения;

- выявить влияние пирацетама на течение, адаптации в раннем неонатальном периоде р развитие детей на первом году лизни, перенесших внутриутробную гипоксию;

Научная новизна работы: .

- установлено, что особенности'перинатального, периода развития и характер неврологической патологии у детей первого года жизни связаны с типом нарушения развития компенсаторно-приспособительных реакций в плаценте, а исход беременности для пло да в тякесть перинатальных повреждений зависят от формы плацен-аарной недостаточности;

- впервые изучено влияние пирацетама на соотояние фето-пла-ценгаряого комплекса у беременных о гестозом, состояние новороа деавых и их последующее развитие;

- установлено, что пирацетам благоприятно влияет на йзме-иеаннй сосудисто-тромбоцитараый гемостаз и повышает антикоагу-ляйтнуа активность крови у беременных с' геетозом;

- выявлена способность пирацетаыаоцормазшзовать компенсато! яо-приепссобитель'ные. реакции в плаценте при нарушении их емноз яения у беременных о гестозом, что улучшает шточно-плацентар-В09 и плодово-плацзнтарное кровообращение и состояние плода;

- впервые изучена £армавоквнетика пирацетама у новорожденных в >анпем неояатальном периоде;

Научно-практическая значимость;

Предложенный метод Течения гипоксии плода и новорожденного по• ¡равнения с ранее применяемыми обеспечивает снижение частоты рон-(ения детей в асфиксии и патологических осложнений в раннем неона-:альном периоде, уменьшает количество перинатальных экцефалопатий I тяжелых неврологических ослоанений на первой году жизни.

Влияние пирацетама на функциональную активность тромбоцитов, штикоагулянтную активность крови и шжроциркуляшго позволяет рекомендовать его применение для .профилактики тромбогеиорраги-геских ослоанениЯ и улучшения маточно-плацентарного и плодово- плацентарного кровообращения у .беременных с гестозом. ~ ч

Оценка в баллах данных неврологического осмотра, новорожденных и детей 1-го и 2-го месяцев жизни, позволяющая выделить детей группы риска по энцефалопатии и прогнозировать ее тяжесть, может Зыть использована в практике работы врачей родильных домов и поликлиник.

Определение уровня активности креатинкиназы и ее изофермен-тов является не только диагностическим и прогностическим тестом тякести гипоксических-повреждений, но я объективно отражает адекватность' терапии, что позволяет рекомендовать использование, данного теста для оценки эффективности проводимого лечения, • Апробация и внедрение результатов работы в практику. ) . материалы долонены на Всесоюзной школе-аеминаре на ВДНХ Обе!» "Клиника, диагностика, лечение и принципы профилактики поражений нервной системы плода и новоронденного" (Москва, 1389); на се-

ыинаре по фармакокинетйке в НШ фармакологии и побочных действи лекарственных- средств в гЛ'билиси (1990}; на заседании Ленингра ¿кого общества фармакологов (1390); на У съезде акушер ов-гине ко логов в г.Минске (1991).; на конгрессе "Человек и лекарство". (косква, 1У92). Данные дирсертационной работы испйльзуюхся в лекционном материале для врачей-курсантов на кафедре педиатрии о курсом. перинаюлогии факультета усовершенствования врачей. • По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Разработанный способ лечения хронической и острой гипоксии . плода используется в работе родильных домов й 6 и № 16 г.Ленинграда, предлагаемый способ профилактики тромбогеморрагических осложнений у беременных с гестозом используется в пракяике ра-ботигородского гематологического акушерского центра г.Ленинграда при родильном доые 6. .

Иолонения, выносимые на защиту:

- особенности перинатального периода и характер неврологической патологии у детей связаны с- типом нарушения развития кс пенсаторно-приспособительных реакций в плаценте;

- пирацетам благоприятно влияет на состояние береиенннх с гестозом и недостаточностью фею-плаценгарного комплекса, что позволяет улуишигь исход родов для плода, снизить количество 1 тяжесть постгипоноических энцефалопашй у детей первого года жизни;

- фармакокинетические параметры лирацетама у новорожденны » раннем неонатальноч периоде значительно- отличается о® таков у детей 1- и 2-недельного возраста и взрослых; ' •

■ Объем и структура диссертации. Диссертация излоиена на 22 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора л

■ературы, описания материалов и методов исследования, раздела юбственных исследований, заключения, выводов, практических ре-' сонендаций и списка литературы, включающего 183 работы отече-!твенных и 109 - иностранных авторов. Работа иллюстрирована 38 таблицами,' 18 рисунками, 2 выписками из историй родов и историй развития новорожденных, I приложением.

; СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Для оценки эффективности яир-ацетама при лечении хронической' и/или острой гипоксии плода я новорожденного проведено наблюдение за 131 беременной и родившимися от них детьми. Контрольную группу составили 18 здоровых женщин с физиологически протекавшей беременность» и не-ослонненными родами. Остальные IIS беременных были с хронической фето-плацентарной недостаточностью, обусловленной длительным течением (более 4 недель) гестоза и другими осложнениями беременности.

1янесть гестоза оценивали с помощью индекса гестозов CGè'ecte в модификации М.А.Репиной (1988). Легким считали течение гестоза при индексе I - S балла, среднетяжелым - 4 - 5 баллов, тяжелым - 6 и более баллов. Динамику и тяжесть поражения фето-плацентарного комплекса выявляли при У8И и подтверждали, по вбзможности, КТГ плода. Ультразвуковое исследование проводили на аппарате nJochifa«t оснащенном датчиком 3,5 мгц. При оценке -данных плацентографии использовали установленный постоянный режим работы аппарата. Состояние фето-плацентарного комплекса' оценивали по предложенной Е.П.Калашниковой и З.Д.Александровой (1989) эхо-морфологической классификации различных форм »!

плацентарной недостаточности при Гестозе. Наблюдение за со-

стоянием плаценты и плода осуществлялось непосредственно Б.Д, Александровой. Исследование проводили в динамике в процессе лечения и не позднее 1-Е дней до родоразревения.

Из IIS беременных 'с гестг-зом, находившихся на лечении в дородовом отделении или поступивших в родильное отделение, 48 Еешцины (группа I) получали лечение гестоза и внутриутробной гипоксии плода традиционными методами,

В группу П вошли 17 роненвд, которые в родах для лечения ' и профилактики гипоксии плода получали пирацетам по методике, описанной fluamos? £е/.аР, /?<Р/ и показавшей хороший клинический эффект {табл.1). Дирацотам вводили в начале родовой дая-тельносги при родовозбуыдении или лри появлении первых признаков внутриутробной гипйкоии в I периода родов, '

• Группу Ш составили SB беременные, находившиеся на лечений в дородовом отделении, которые з комплексной терапии получали пирацетам. Учитывая, что по своим Фармакологическим свойствам препарат является дезагрегантом, и действие пирацегама на функциональную активность тромбоцитов зависит от дозы, способа введения и фоьа, на котором проводится терапия (Чумакова Т.Н., 1987), лечение беременных проводили под контролем гемоогазио-логического обследования - биохимическая коагулограмма и'-исследование функциональной, активности тромбоцитов до и по окончании курса. Данное исследование выполнено сотрудниками лаборатории гемостаза городского акушерского гематологического■

i'-»

ценгра при родильном доме № 6. Помощь в оценке коагулограмм оказана врачом-гематологом центра, к.ы.н. Сумской Г.Ф.

Были апробированы 8 рекииа назначения пирацегама с учетом вводимой суточной дозы (таблЛ),' Длительность курса от. 1-й до .10 дней до родоразрешения, в среднем 5-7 дней.

дозы, реаимы назначения, и концентрации пирацш'аиц а ирили беременных и рокениц

Исследуемая группа

i-еаин введения

Суточная Количество Концентрации пирацетама доза . больных в крови (.иг/л) : (иг/кг? .г, " . • Примечания

вереиенные (группа I)

внутривенно капельно I йаз 50

(от 3 до tí г) в 100 га.5% раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида

19

52,41 ■ Через X ч после

окончания капель-• ного введения

Беременные (группа 2)

1-е введение 3-fc¡r(I/2 сут.дозы) 100 внутривенно капельно в 100 мл 5$ раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида, далее каждые tí ч по 1,2г внутримышечно или прием внутрь

10

15 - 25

средние в течение суток

Беременные 1,2г4 раза внутримышечно юга 30-100 (группа S) пРие?| "ЧТО* Ьсего 4,8т)

18

10 - 15 -

средние в течение суток

роженицы 1-е введение: 5г(25 мл) 20fi

раствора в 100 ил 5% раствора гла-козы или изотонического раствора натрия хлорида, далее каждые 2 ч по 2г(10 ил) внутривенно шш ' внутримышечно

I?

50 - ВО . Выявлены перед

введением, очередной поддерживающей дозы

i

-»2 I

- Ь - .

' Терапию пирацегамом у беременных и рожениц проводили род контролен терапевтического мониторинга концентраций препарата в сыворотке крови. Определение концентраций производили исходом высокоэффективной жидкостной„хроматографии на отечественных при борах "Милихрон" к "Нидихрои-2".

Дослв рождения оценивали состояние детей по шкале Дтрар, выделяли две суепеви тяжести асфиксии - среднегягелув я гдавлуг «сходя из оценки ва ? в 5 минута; арелооть новорожденных по . |с лвншсо-морфолог иче ским признакам с помощью бальной таблицы (Оотникова КЛ. и соавт., 1985); физическое развитие детей с целью выявления соответствия массы тела ребенка его гестацион~ рому возрасту по перце нтильным таблица« Г.Эггерса и.соавт. (1964). Кроме того, выделили детей, по клиничеоким признакам соответствующих синдрому Клиффорда,

В адаптации новорожденных в раннем неонатальном периоде особое внимание уделяли состояние ЦНС, В основу был положен синдромологическкй принцип (Якунин Ю.А. и соавт,, 19?9>. Кли-нико-неврологичвокое состояние новорожденных изучали по модифицированной схеме осмотра детей Д.А.Хрдова и соавт. (1984) о использованием бальной оценки признаков на 1-й, 8-4 и 7-Ю дни жизни.

'Для ранней эпвимодиагвосгики повреждения клеток гипоксией использовали определение активности краатинкинаэн (КК) я ее ивофериентов колориметрическим методой (Негрова 1.А. в соавт,, 1989). разделение изоферменюв КК проводили методом уовообмен-йой колоночной хроматографии на ДЭАЗ-сефадексе А-50 (УаЗ/я/^? (уь/.лС., ), кровь для исследования забиралась в момент рождения - сиеоанная пуповиннап кровь, в первые супси кизии

- у -

!б - 20 ч) и на 3 день жизни (более tío ч) из периферических вея. Эти исследования выполнены в лаборатории энзимологии кафедры Згохииии ЛГУ (зав.кафедрой, профессор, доктор биологических яаук С.Н.Лызлова).

Для paoчета параметров фармакокинетики пирацетама в крови новорожденных первой недели яизни использовали в 1-е сутки -данные по терапевтическому мониторингу концентраций препарата в крови детей, родившихся os матерей, получавших пирацетам во время родов; новорожденным 2 и 4 дней жизни (по В ребенка в каждой возрастной группе), раней не получаввим нортропвые средства, внутримышечно вводили 20$ раствор пирацетама отечественного производства в количестве 50 мг/кг. Взятие проб осуществляли через 15, 80 мин; I, 2,4, 8 и 10 ч после введения препарата.

Расчет фармакокинетических параметров производили ва SBM (типа IBM РС И) о помощьп программы "АСКИД" (Холодов Л.В., Дорохов В.В., 1990).

8а детьми обследованных групп проведено наблюдение в возрасте 1,5-2 мес и 6-8 мео жизни. Оценивали степень тяжести перинатальной энцефалопатии по классификации С.А.Якунина и Э*И,Ямпольской. Всем детям осуществляли ЭХО-знцефалоокопичес-кий контроль.

Для статистической обработки данных-использовались методы статистики* применяемые в медико-биологических исследованиях,, описанные Е.В.Гублером (1978). Математические расчеты провёде- ■ ны на микрокалькуляторе MK-7I,

' . РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ■ Наблюдения за беременными и роженицами, которым для лече-

ная внутриутробной гипоксии плода вводили пирацетам, показало, чю препарат оказывает благоприятное влияние на женщин и ва вну-лриутробное состояние плода. Введение пирацетама в родах в нагру вочно-поддерживащем режиме (табл.1) - в среднем 100-200 мг/кг -приводит к созданию в крови рояениц концентраций 50-Ь0 ur/л, такие же концентрации отмечаются у плода (пуповинная кровь). Никаких нежелательных реакций на введение пирацетама у аенщин не • отмечено, Мониторный контроль за сердечной деятельность» плода, при гипоксии свидетельствовал об улучшении его состояния, Пи-•рацетам не влиял на показатели КТГ в случае нормального состояния плода.

Терапевтические концентрации, которые давали клинический вффекг в родах, по нашим данным, составляют 50-60 мг/л.

При лечении внутриутробной гипоксии плода нами были апробированы 8 режима назначения пирацетама с учетом вводимой дозы (®абд,1). Терапевтический мониторинг концентраций препарата показал, что'первый режим приводит к созданию в крови беременных (через I ч) концентраций, принятых нами условно за терапевту ческие, но'члрев 8 ч они снижаются почти в 2 раза, через 6 ч сохраняются незначительные количества пирацетама, а перед очередным введением на следующий день не определяются даже следы препарата. При втором и третьем режимах концентрации в крови перед очередным введением были значительно ниже (в 2,5~8 раза), но они поддерживались в' течений суток. Достоверной зависимости концентраций .от длительности терапии нЬ при одном режиме не выявлено. Уровень препарата в крови был прямопропорционалён ' ' вводимой дозе.

Влияние препарата на функциональную активность тромбоцитов

не было связано с концентрациями в крови, а зависело от дозы, способа введения и фока, на котором проводилась терапия. Ежедневное парентеральное введение 50-60 мг/кг пирацетама на фоне трех и более препаратов', обладающих дезагрегационной активностью, способствовало скитания гиперагрегации тромбоцитов, парентеральное введение этой дозы без сопутствующей терапии или прием внутрь не оказывает существенного влияния на агрегацию или несколько . повышает ее. Отмечено, что введение препарата в дозе менее 50 мг/кг,сут вызывало .повышение функциональной активности тромбоцитов, независимо от сопутствующей терапии и исходного состояния функции тромбоцитов. Суточная доза более 70 мг/кг и при парентеральном введении и при приеме внутрь способствовала снижению агрегации независимо от фона.

Оценка гемостаза у беременных о гестозом, получавших пира-цетам, проведена у 29 женщин. Выявлено, что пирацетам оказывает нормализующее (разнонаправленное) действие на сосудисто-тромбо-цитарное звено гемостаза, повышает антикоагулянтную активность крови. Изменений общих коагуляционных тестов и какого-либо влияния на систему фибринолиза нами не отмечено.

Положительное влияние пирацетама на гемостаз подтверждается отсутствием у беременных и рожениц таких осложнений как прежде-' временная отслойка нормально расположенной плаценты и кровотечений в Ш периоде родов. " .

-Учитывая выявленное разнонаправленное действие пирацетама! .на функциональную активность тромбоцитов в последующем у II из 53 женщин использовалось чередование разных режимов введения и доз препарата или прерывистые курсы в зависимости от состояния беременной и плода и исходной .агрегации тромбоцитов (в дан-

V¿ V-

ную группу ьошли мевдшш с длительностью терапии от 2 до 6 недель до родоразрешения).

Как показали наблюдения аа состоянием плаценты и изменением эхогенности хориона у беременных с геоюзои и плацентарной недостаточностью под действием т;рацета;.:а ультразвуковая харак-lepstoíijKa плаценты менялась, ¿дсогенность плаценты у беременных с нарушением,развития компенсаторно-приспособительных реакций (КШ>) приближалась к дакнгш планетографии, характерным для . здоц/оьых беременных с соответствующим сроком гестации.

Клиническим подтверждением улучшения кровотока в плаценте И состояния плода является наблюдение за его двигательной активностью. lío субъективным оценкам самих беременных отмечено как повышение двигательной активности плода при ее сниаении дотачала лечения, так и вербализация двигаченькой активносхи при ее повышении'до лечения, Seo подтъерйдалось ультразвуковым исследованием, Ыониторний контроль за сердечной деятельностью показал, что пирацетам оказывает на нее нормализующее действие. Достоверно повысилась средняя оценка в баллах Ш.' (по шкале lye>/?s íÍ/í/^ исчезала монотонность рит-

ма после проведения нагрузочных проб, увеличивалась вариабельность сердечного ритма,■ •

' Перинатальная смертность в группе ма¥ерей (группа I), не получавших лечение пирацетамоц, составила 6,9¡¡ó. Из 42, родившихся мивыми, 14 новорожденных (ЗЭ,8£) были в асфиксии, причем 6 - в тяжелой. 1

В группе кенщин; получавших лечение пврацетамои только'в родах, (группа Ш, умерших перинатально не било, количество ' детдй в асфиксии такое ке, как в группе I - ЁЭ.ЭД (6 из Iö).,

N

8то, возможно, связано с тек, что у части рожениц препарат вводили уже при начавшейся гипоксии плода в I периоде родов. Вместе с тем, в тяяелой асфиксии родилось только 2 ребенка.

В группе Ш, матери получали терапию пирацетангом во время беременности и в родах, перинатальная смертность составила среди 55 родивоихся В ,6$, что почти в два раза ниже, чем в труп- пе I, Из 58 детей', родившихся живши, в состоянии асфиксии бит ло 8 (15,1$), что достоверно ниже, чем в группе I (р <0,05),

Во всех группам исход беременнЬсти для плода и тяжесть состояния в раннем веокагальнои периоде определялась формой плацентарной недостаточности (ПН), а особенности перинатального периода к характер патологии были связаны с типом нарушения развития КШ» в плаценте.

Применение пирацетама so время- беременности, и/или в родах у матерей с преждевременным развитием КНР в плаценте позволило снизить количество осложнений у новорояденных в этой подгруппе: уменьшилось число детей с полицитемическим синдромом и частота геморрагического синдрома до против 25% у таких же ново-рокдекных группы I. Нарушения адаптации в раннем неонагальяом периоде, также отмечены у детей с декомпенсированной формой ПН, но в 2,5 раза реяе. •

Использование пирацетама для лечения .внутриутробной гипоксии плода у беременных с задержкой развития КПР в плаценте к сроку, беременности позволило уменьиигь количество асфик-' • сий при рождении и число осложнений у новорожденных. Количество, детей, имеющих анемию-при рождении достоверно меньше,

- 14 -

чей в группе I, снизилась частота геморрагического синдрома (р<0,05) не только эа счет легких проявлений, но и за счет тяжелых -внутричерепных кровоизлияний. Оценка состояния ЦНи по схеме неврологического, осмотра в баллах показала, что у детей, матери которых получали в комплексном лечении пирацетам (группы П и И), во все исследуемые дни средний балл достоверно вике, чей у новорожденных, матери которых не получади пирацетам -(группа I),

результаты исследования активности креатинкинаеы я ее иао-ферментов представлены, на рис.1.

Результаты исследования указывают, что и общая активность КК и активность ее•изоферментов находятся в прямой связи о характером перенесенной гипоксии: наиболее высокие уровни отмечены у детей, перенесших смешанную гипоксии. .

Гипоксия повышает проницаемость мембранных структур клеток, что обусловливает выход изоферментов КК в ток крови. При хронической и смешанной гипоксии изменения в клетках мозга М сердца, как наиболее чувствительных органов, начинаются внутриутробно, держатся длительно, что характеризуется более высокой активностью изоферментов МВ-КК и ВВ-КК уже в сыворотке оуповинной крови по сравнению со адоровыыи детьми. .Характерно, что кцчествр иная г количественная характеристики динамики активности МВ-КК у детей, родившихся в асфиксии и матери которых получали пирацетам (группа И), не отличаются от таковых в группе 1У (дети, родившиеся без асфиксии, но матери но Случали лечение пираце- . таном). А у новорожденных, перенесших только хроническую гипоксии, если матери получали пирацетам, динамика уровня активно-* ств этого изоТермента в 1-е и 8-и.сутки жни практически не

уровень общей активности креатинкиназы новорожденных впервые трое суток жизни

.'ЮМ-1МНАЯ мссс ' 8-зоч*с том кжлем« •■

I

Е Щг—

1—. та ■; п

! - 1 ■Щ ¿¡н 11 1

1 ш

II £1 IV V

I » III IV V

активность мм'изоферментл креатинкинл .зы в первые трое суток жизни

>*ОЧ«С.ПОСА1 РемШпи«

динамика уровня активности мв-изофермен та креатинкиназы

^ гупомнная кпм ; мочлс-паежгожадни* ■> >м>мс.пк«ггк1и>мя

I II II IV V I I II II IV V I 1 « II » V

ИЗМЕНЕНИЕ АКТИВНОСТИ ИЗОФЕРМЕНТА ВВ-КРЕА ТИНКИНАЗЫ в ПЕРВЫЕ ТРОЕ СУТОК ЖИЗНИ

пупобиппАЯ коо&е *

60-

о чл£ после »ожвсмия

>«о >«ас после гожньни»

а

I II III IV V ? I 11Ш IV -V

I

СЛ I

.1. якгпгность М и ее изоаерментов . .

• I гр. - здоровые дети;. П гр, - родившиеся в всг-иксии, матери не получали пирацетам; Ш гр. - родившиеся в асфиксии, ко матери получали пирацетам; 1У гр. - родившиеся без асфиксии, матери не получали "иэацегаы; У гр. - родились без асфиксии, матери-получали пирацетам;

I и II Л'

-16 -

отличалась от таковой в контрольной группе.

У детей, перенесших хроническую и смешанную гипоксию, уро- ' вень активности ВВ-КК был значительно выше', чем в группе здоровых. Вместе с тем, динамика активности этого изофермента, как и сердечного типа, у новорожденных группы I и группы 1У практически не отличается между собой. Обнаружено, что у детей из группь.У наблюдается•достоверное снинение активности ВВ-КК к третьим суткам жизни по сравнению с пуповинной кровь» и приближается к таковой у здоровых новорожденных." В остальных группах уровень активности изо^ермента как в' пуповинной крови, так и в венозной, в первые и гретби сутки жизни был выше, чей в контрольной группе и выше, чем у детей в группе У на В-и сутки (р < 0,05).

1аккм обра&бм, полученные результаты свидетельствуют, что препарат спрсобствует уменьшению поврекдаящего действия гипоксии. Выраженное снижение нейроспецифического изофермента на 8-й день жизни у новорожденных, матери которых получали пираце-там, коррелирует с динамикой неврологической симптоматики де- ■ твй этой группы. Кроме того, у новорожденных, матери которых получали пирацетам, значения активности БВ-изофермента на В-й день жизни, превышающие? максимальный уровень активности у здоровых детей (более 10 МЕ/л), отмечаются достоверно реже, чем у детей, матери которых не получали пирацетам.

Эти данные хорошо коррелируют с частотой неврологических яаруиений у детей в.первый год жизни. Наблюдение за психомоторным развитием детей обследованных групп показало: в'возрасте .1,5-2 мес из 40 осмотренных в группе-1 перинатальная энцефалопатия выявлена у 28 (?0£)«. В группе П (объединены дети из груш

П и Ш), матери которых получали пирацетам, из 70 - у 32 (4£i, У»е, в 1,5 раза реже (р < 0,05), И если в группе I преобладало среднвтяжедое и тяжелое течение энцефалопатии, so в группе ¡"1 -легкое,

, ' 'хяаесхь патологии так ¿ce, как и в раннем не онаla*¿ном иерилд«», определялась формой ПН, Выявлена корреляция с оценкой ?ю cxetn; неврологического осмотра в баллах в концу первой недели жни: у новорожденных о оценкой более 60 баллов в возрасте 1,5-2 выявлялась энцефалопатия; дети, имеющие оценку более ш баллов только в I или S-4 сутки кизйи, относятся к группе риска, так как в половине случаев у них наблюдались те или иные неврологические нарушения.

Проявления неврологической патологии были связаны о особенностями перинатального периода, т.е. типом нарушения развития КНР в плаценте. Наиболее часто перинатальная энцефалопатия и ее более тяжелое течение диагностирована, у детей с задержкой ■ ■ развития КИР в плаценте. Реже и легкое течение у новорожденных ■ с'соответствием развития КПР в плаценте.

Для детей с синдромом ндиМорда (преждевременное развитие КПР в плаценте) наиболее характерными были синдромы гипервоз-; будимое ти- (почти у- половины), двигательных нарушений (по типу мышечной, дист'онии) и гипертензиойный синдром; Лечение пирацё-тамом матерей способствовало значительному снижению развития двигательных нарушений у детей (в 2,2 раза), • ' Для'родившихся от матерей с задержкой развития Kli.JP в плаценте характерными были синдрома двигательных нарушений (часто о гипертонусом или гипотонией ынпц), гипертецзиоиный спн~ 'дроы, но значительно ц<.и?м»'иш:н синдром гипйрвойбудимости

~ 18 -

(в одной четверти .случаев),

У детей,' матери которых получали терапию пирацетамом во время беременности и/или в родах, значительно реже (в 1,5 раза) о»-мечалась внутричерепная гипертензия. Вероятно, это связано, с одной' сторона, о нормализующий влиянием препарата на регуляцию мовгового кровообращения, которая под действием гипоксии нарушена, с другой стороны, с улучшением венозного оттока из полости черепа и, возможно, с уменьшением частоты внутричерепных кровоизлияний.

Вод влиянием проводимой терапии нг\ первом году кизйи при повторном осмотре большая ч^оть децей имела клиническое улучшение. Вместе с геи, если в группе'В почти у. половины осмотренных пев- • . • юрно к 6-8 нес не выявлено практически никакой патологии, то в группе I таких детей было в 2,5 раза меньше (1?,8$ против 46,855). У половины детей, матери которых не .получали лечение - пирацетамом, с выявленной в возрасте 1,5-2 мес внутричерепной гипертенэией она сохранялась. В группеП - только у четверти таких детей.

Тяжелая неврологическая патология (задержка психомоторного развития, угрожаемые по ДДИ, дети с сохраняющейся внутричерепной гипертенаией и греблей продолжения лечения диакарбоы) в . группе I выявлена у 7 из 28 с перинатальными энцефалопатиями (25£) или 17,5$ из всех в этой группе детей, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию..

В группе П таких детей оказалось значительно меньше, только 4 из В2 с перинатальными энцефалопатиями (12,5$) или 5,7$ от всех детей в этой группе (б 3 раза меньше)..

Изучение фармакокинетики пирацетама в раннем неонатальном

уарманокйнетические параметры пирацетама у.детей первых дней еиени в сравнении с детьми I- и 2-недельного возраста

таблица 2.

Параметры. .;'•'. Возраст в днях

I г 4 6-7 18-14 Взрослые

локсганга элиминации 1/ч 0,07 о,27 0,В6 ■ 0,17 0,1b . 0,2

¿ремя полузыведения ч 9,о5. 2,55 1,94 Б, 96 4i»S4 . 4,В - 5,5

обсий :лкренс ш/иив/нг ' - 7,16 . 10,5 '• 2,5S 2,46 1,4

Объем распределения л/кг 1,58 1,?6 0,87 0,92 0,6

йлс-адь под" кривой мкг/ч/мл . оО 2 116 . 79, S . S8I S9B —

периоде показало, что она в этом возрасте значительно отличается от таковой у взрослых и новорожденных в I- и 2-недельном возрасте, что, по-видимому, отражает особенности становления функциональных систем организма (табл.2). Наиболее низкий теми элиминации, то есть маленькая константа элиминации и большой период полувыведевия, характерен для новорожденных первых суток ;кцони. Ути параметры резко изменяются со 2-х суток жизни: возрастает константа элимипации,. клиренс и соответственно укорачивается время полувыведеаия пирацетама* Наиболее высокий темп элиминации наблюдается на 4-е оутки, для, детей в этом возрасте характерен и наибольший обьем распределения препарата.

... - - I.

Выявленные особенности йариакокинетических параметров позволили расчитать оптимальные дозы и режимы введения пирацетама у детей в этом возрасте.

1акии образом, проведенные исследования свидетельствуют о благоприятном влиянии пирацетама на состояние беременной-, . плода и ребенка, что позволяет рекомендовать его использование для лечения внутриутробной гипоксии.

ВЫВОДЫ

1, Одним из основных факторов, определяющих исход беременности для плода и гяжёсть неврологической патологии как в раннем неонатальном периоде, так и на.первом году жизни, является форма плацентарной недостаточности. Наиболее неблагопри-

" , ятяа декоыпенсированная ПН. Особенности пренатадьного развития плодов и характер неврологических осложнений у детей связаны с типом нарушения развития компенсаторно-приспособи-• тельных реакций в плаценте,

2, Использование пирацетама в комплексном лечении хрони^

ческой внутриутробной гипоксии в суточной дозе 50-100 иг/к? и в лозе 100-200 иг/кг во время родов оказывает выраженный терапевтический эффект, что поаволает снизить в 2 раза частоту рождения детей в асфиксии, улучшить течение раннего неонатального .периода, в 1,5 раза умеиьшить число детей с перинатальными ьн-цефалопатиями и в В раза тяяесть неврологической патологии к 8 мес жизви,

8. Иирацетаи оказывает благоприятное влияние иа самочувствие женция, иа сосудвсто-троибоцитарное звено гемостазе у беременных с гестоэом и повышает антикоагулянтнуо активность крови, что уменьшает риск развития тромбогеморрагическвх осложнений при беременности и в родах.- Действие пирацетама ее функциояальнуи активвооть тромбоцитов зависит от применяемой доец в способа введения препарата. Нормализация компенсаторно-приспособительных реакций в плаценте под действием терапии пи-редетаыои способствует улучшение плацентарного кровообращения к внутриутробного состояния плода, что повывает его толерантность к родам.

4. Ври хронической и, особенно, сочетанноа гипоксии структурно-функциональные повреждения в клерках в перу» очередь возникают-в ткани, мозга и сердца, что характеризуется выбркой активное*«) сердечного и мозгового типов яреатинкиназы у иово-роадеяных уже в пуповиной крови по сравнении со здоровыми детьми.

5. Применение пирацетама в комплексной терапии беременных а рокениц р Фето-плацентзрной недостаточность» приводит в бцс-

. трой нормализации акгшшости йЬ-изо^ермента креашшгнази в сыворотке крпги, что свидетельствует о высокой иК.и1я:иьаоо?и

этого препарата для защиты клеток мозга от повреждающего действия гипоксии и более быстрого восстановления поврежденных клеточных структур. • .

6. Фармакокинетика пирацетама у новорояденных в раннем неонатальнон периоде значительно отличается от таковой как у взрослых, так и у детей 1-» и 2-недельного возраста, что, по-видимо^, отражает особенности становления функциональных систем организма. Наиболее низкий темп элиминации препарата характерен для новорожденных первых суток жизни, 2ти параметры резко изменяются со 2-х суток жизни: возрастает константа алиии-яации, клиренс и соответственно укорачивается время полувыведения пирацетама. Наиболее1 высокий темп элиминации наблюдается на 4-е сутки.

' . ПРАКШКСКЙВ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Йирацетам для лечения фето-плацентарной недостаточности •целесообразно использовать в последнем триместре беременности

.в суточной дозе 50-100 мг/кг, разделенной на 4 инъекции или приема внутрь иди однократно внутривенно ка(тельно в 100 мл .

раствора глюкозы или изотонического раствора натрия-хлори--да. Длительность курса от Б до 14 дней, при необходимости курен монно повторять. А

2. Терапию пирацетамом у беременных с гесгозом велательно проводить под контролем гемостазиологического обследования: при нормо- или тенденции К гицоагрегации тромбоцитов суточная доза препарата - .50-50 мг/кг{ при гиперагрегации тромбоцитов -70-100 иг/кг. При отсутствии возможности гемостазиологического обследования - 50-60 мг/кг.

В. Рекомендуется использовать пирацетам для профилактики

tí

и лечения гипоксии плода в родах в дозе 100-200 ыг/кг по схеме: 1-е введение - 25 мл 20$ раствора пирацетама внутривенно капель-но в ,100 мл 5$ раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида в течение 20-S0 мин; последующие инъекции через каждые два часа по 10 uji 20$ раствора препарата внутривенно или Зну-гришвечно до рождения ребенка (за период родов не более 15 г). Перед плановой операцией кесарева сечения - однократное внутривенное капельное »ведение 25 мл 20^ раствора за 80-ь'0 шш до операции,

á. Противопоказанием к назначению пирацетама у беременных и ронеииц является склонность к кровоточивости и диагностированные троибоцитопатии до беременности. Учитывая, что препарат выводится через почки, не рекомендуется использовать пирацетаи. при резко сниженном диуреза, в связи с возможностью кумуляции. При внутривенном введении у женщин с высокой артериальной ги-пзртензией необходим контроль артериального давления.

5. Использование оценки в баллах данных неврологического осмотра новорожденных позволяет выделять детей группы риска tío энцефалопатии и прогнозировать тяжесть неврологических осложнений, Дети, имеющие более 60 .баллов к- 7-10 дню жизни нуждаются в. лечении в стационаре; при оценке ^олев-ьО баллов только на I' или 8 сутки жизни необходим осмотр невропатолога в динамике для своевременного- назначения корригирующей терапии. ;

- о. Рекомендуемые для лечения новорожденных в раннем нео-иатальном периоде дозы пирацетама и оптимальные режимы введения с учетом выявленных особенностей фармакокиаетики:

I сутки жизни - 2-кратное'введение: сразу посла рождения p¿-,'бенка ЬО мг/кг и повторное - через.12 ч в 'той ае 7<оэе;

2-3 день'- 120-140 мг/кг.сут, разделенные на 8 инфекции;

4-5 день - 140-160 мг/кг.сут, разделенные на 4 инъекции;

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО .ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1,' Эхографическое наблюдение за состоянием плаценты при применении пирацетама для лечения внутриутробной гипоксии плода у беременных с тестовом // Ультразвуковая диагностика в пе-

* *

ринатологии: 1ез. докл. - Н,, 1989,- С.94 (соавт. В.Д.Алевсан-. дрова). '

2, Профилактика и лечение анце$алоратий у новорожденных детей под контролем терапевтического мониторирования // 1'ез, докл. научно-практической конференции,- Уфа,; 1990,- 0,58-60.

' (соавт, В.А.Гусель, Н.П.Шабалба-, Н.В.Богатырева),

В. Фармакокидетика ноотропила (пирацетама) у новорожденных детей // Тез. докл. УШ советско-итальянского симпозиума по ней-• ро-цсихофврмакологии,- Л,, 1990,- С,16 ¿соавт. В.А.Гусель, Н,П» Шабалов, А.В,Баландин, Н.В.Богатырева),

4, Пути улучшения организации медицинской помощи функцио-, нальнр-незрелым детям // докл. Всесоюзного семинара "Программно-целевой подход в охране материнства и детства",- Л,, 1991,- С,86-37. (со'авт.;Я.Л.Грандилевская, И.А.Семенова),

5, Влияние пирацетама на состояние плода и новорожденного // ' Тез, докл. У съезда акушеров-гинекологов и веонатологов - Брест, 1991,- С,815-816. (соавт, М.А.Репина, Б.Д,Aлeнcaндpoвaj Е.А.Ко-нычева, Л^К.Гвоздева).

6, Применение нейротрофиков в перинатологии // '1'ез, Докл.

„ Первого Российского национального конгресса "Человек и лекарство".- Косква, 1992.- С.542 (соавт. н'.П.Шабалов, В.А.Гусель,' Ы^А.Репина, В.Д.Александрова, й.А.лонычева). .

РАЦИОНАЛИЗАТОРСКИЕ ПРЕОДОЛЕНИЯ - I, Рационализаторское предлонение 16 1188, Способ Диагностики плацентарной недостаточности при гестозах, Принято 23,11, 19Ь9 г, Ленинградский институтом усовершенствования врачей им. С.М.Кирова (соавт. Е.А.Конычева, 8,Д.Александрова, Н.АДатцова),

2, Рационализаторское предложение № 1184, Способ лечения внутриутробной гипоксии плода, обусловленной фето-ллацеитарной недостаточностью, пирацетамом, Принято 28.II.1889 г. Ленинградским институтом усовершенствования врачей им. С.М.Кирова, (соавт. Е.АДокычева, В.Д.Александрова, Н.АДатцова),

PTI. ïm.BIP. Змк .379, Тнр,100,30.05.22, Беопяжтно.