Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Применение лимфотропной терапии в комплексном лечении детей в первичными формами туберкулеза органов дыхания

министерство здравоохранения и медицинской промышленности рф

россиискии научно-исследовательскии институт фтизиопульмонологии минздравпрома российской федерации

О Д На правах рукописи

БРИЧКОВА

Анна Юрьевна

ПРИМЕНЕНИЕ ЛИМФОТРОПНОИ ТЕРАПИИ

В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ДЕТЕЙ С ПЕРВИЧНЫМИ ФОРМАМИ ТУБЕРКУЛЕЗА ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

(14.00.26 - фтизиатрия)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 1995

Работа выполнена в Российском научно-исследовательском институте фтизиопульмонологии Минздравпрома РФ в детско-подростковом отделе (директор - доктор медицинских наук, профессор A.A. Приймак)

Научный руководитель - доктор медицинских наук В.А. Аксенова Официальные оппоненты - кандидат медицинских наук А.А.Гаврилов,

доктор медицинских наук Р.П. Селицкая

Ведущее учреждение - Санкт-Петербургский научно-исследовательский иститут фтизиопульмонологии

Защита состоится " &Ö " Об 1995 г. в " " часов на заседании Специализированного Совета К 084.01.01 при Российском научно-исследовательском институте фтизиопульмонологии МЗМП РФ (103030, г.Москва, ул. Достоевского, д.4)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института Автореферат разослан "С?1/" 0.1 1995 г.

Ученый секретарь Специализированного Совета

доктор медицинских наук, профессор И.П. Соловьева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Первостепенная роль в лечении туберкулеза органов дыхания отводится «тельной непрерывной комбинированной антибактериальной терапии с доста-шой дозировкой препаратов (Л.В.Лебедева, 1982; В.А.Фирсова, 1984, 86; С.А.Кшановский, 1881, 1984; H.S.Otto, 1981; A.Dutt, K.Stead, 1982; Voshikawa, 1982; M.Sighart, 1983; Alcaide Magias, 1983; R.Abemathy, 1983; Cohn, 1985). Следование данным принципам привело к очевидным успехам .ечении туберкулеза за последние десятилетия. Вместе с тем, в современной гературе по лечению туберкулеза органов дыхания, проблема эффективности гибактериальной терапии продолжает оставаться в центре внимания многих :ледователей, поскольку в ряде случаев традиционные подходы не приносят лаемых результатов (Т.П.Маслаускене о соавт., 1988; Р.И.Захарова, 1988; В.Пятаева, 1988; П А.Эргешов, 1989; Л.В.Лебедева и соавт., 1989; АФирсова и соавт., 1989; C.Anastasatu et al.,1991; A.Bourriilon et al.,1993; F.Jacobs et al.,1994; S.E.Weis et al.,1994).

Многочисленные клинические и экспериментальные наблюдения показали, ) при лечении больных туберкулезом терапевтический эффект находится в ямой зависимости от уровня туберкулостатических препаратов в крови льных (Л.П.Гаврильева и соавт., 1988; П.И.Степанов и соавт., 1991; А.Каланходжаев и соавт., 1991; А.К.Стрелис и соавт., 1991, 1992; F.J.Reis al.,1990 R.Guleria et al.,1990; V.Seth et al.,1991; R.S.Abernathy et al.,1991; Wolde et al.,1992; M.Goble et al.,1993). С другой стороны, необходимость именения длительной терапии с использованием трех антибактериальных епаратов увеличивает число побочных реакций, в результате чего лечение :ти больных оказывается особенно затруднительным (Н.К.Курманова, 1987; Б.Инсаков и соавт., 1988; Т.В.Зырякова и соавт., 1989; Л.А.Грищук, 1991; М.Елизаров и соавт., 1993; R.Padmini et al.,1993; M.Hortoneda-Gimenez et , 1993; A.Gocmen et al.,1993; O.Oviawe et al.,1993). По мнению Л.А. итинской и соавт. (1994), при комплексной длительной химиотерапии у детей первичными формами внутригрудного туберкулеза отмечается нарастание ельного веса побочных реакций на противотуберкулезные препараты. За следние 10 лет эти реакции встречаются в 3,6 раза чаще. Поэтому изыскание тей повышения эффективности лечения первичного туберкулеза органов [хания является одной из актуальных задач современной фтизиопедиатрии. За последнее время с успехом стало применяться прямое и непрямое введение гибактериальных препаратов в лимфатическую систему для лечения воспали-^ьных заболеваний легких, органов брюшной полости, костей, мягких тканей, зговых оболочек и т.д. (Ю.Е.Выренков и соавт.,1982; Е.Е.Коробков, 1983; Н.Молотков и соавт., 1983; Э.Г.Щербакова и соавт., 1984; М.Р.Долгин и

соавт., 1987, 1988; Ю.П.Спиженко и соавт., 1991; Я.Э.Лями и соавт., 19Í Непрямое эндолимфатическое введение лекарственных препаратов - лим<] ропная терапия успешно применяется у детей в пульмонологической практ последних лет (С.П.Досмагамбетов, 1990; И.А.Радочин и соавт., 1Í Н.И.Гриценко и соавт., 1991; Б.Э.Бегматов, 1991; Е.А.Прокопченко и coa 1992; А.А.Свиридова и соавт., 1993). Имеются работы о примене лимфотропной терапии при лечении туберкулеза легких у взрослых боль (Ю.И.Фещенко и соавт.,1990; Ю.Гамперис, 1990; Т.В.Мазовка и авт.,1990; Л.И.Гершгорен и соавт.,1991; В.Я.Джугостран и соавт., 1991

В отличие от традиционных путей введения эндолимфатический спс позволяет добиваться высоких терапевтических концентраций препарате лимфатической системе при снижении общей суточной дозы. Одновреме создаются необходимые концентрации препаратов в крови и других napei матозных органах, в частности в легких. Патогенетическая обоснование данного пути введения противотуберкулезных препаратов обусловлена изв ной ролью лимфатической системы в развитии данного заболевания (В.Г.Штес 1937; А.И.Струков, 1948; В.И.Пузик, 1958; И.П.Парфенова, К М.А.Чепелева, 1962). Кроме того, особенностью туберкулеза в детс возрасте является преимущественное поражение внутригрудных лимфатичес узлов (М.П.Похитонова, 1965; М.И.Бугаева, 1974; У.Ю.Сироджидин 1979). Все это обусловило высокую клиническую эффективность дан методики.

Возможность снижения суточных доз антибактериальных препаратов ущерба эффективности лечения позволяет предположить лучшую переш мость противотуберкулезных препаратов.

Таким образом, несмотря на очевидные достоинства лимфотропного г введения антибактериальных препаратов при лечении туберкулеза, вопрос применения в педиатрии практически не освещен, чем и обусловлен hhti данной работы.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Повышение эффективности лечения первичного туберкулеза органов дыхе у детей путем разработки и применения рациональной схемы лимфотрогп введения изониазида в комплексе противотуберкулезной терапии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить клинические результаты лимфотропного введения изониази, составе комплексной антибактериальной терапии у детей с первичн формами внутригрудного туберкулеза.

2. Определить концентрацию активного ГИНК в крови при лимфотроп

дении изониазида в сравнении с содержанием препарата в крови при его оральном приеме и изучить степень инактивации ГИНК у одних и тех же .ьных при двух способах введения изониазида.

. Выявить особенности иммунологической реактивности при двух методах дения изониазида (лимфотропно и перорально) и выраженности воспали-ьных явлений организма больных детей.

Изучить переносимость и характер осложнений лимфотропной терапии личного туберкулеза легких у детей.

. На основе комплексного клинического, биохимического, иммунологичес-о, микробиологического и рентгенологического изучения результатов [менения лимфотропной терапии в лечении первичных форм внутригрудного еркулеза у детей разработать рациональную схему применения данного ода.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

впервые во фтизиопедиатрии применен метод лимфотропного введения ниазида. Изучена динамика концетраций изониазида в крови и количество ивного ГИНК в моче при лимфотропном введении изониазида у детей с личными формами туберкулеза органов дыхания.

выявлены особенности динамики показателей иммунного статуса у детей с личным туберкулезом органов дыхания при лимфотропном введении изониа-.а. На основании исследования гистаминового обмена проведена оценка эаженности воспалительного процесса у детей с первичными формами еркулеза легких в процессе противотуберкулезного лечения, включившего (фотропное введение изониазида.

"1а основании комплексного изучения клинических результатов и фармако-гетики изониазида, при его лимфотропном введении, обоснована возможность :жения суточной дозы препарата на одну треть.

^ано описание осложнений лимфотропного введения изониазида во фтизио-иатрической практике.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Заработана и описана методика лимфотропного введения изониазида в шлексном лечении первичных форм туберкулеза органов дыхания у детей. 1рименение метода лимфотропной терапии во фтизиопедиатрии позволило чителыю улучшить результаты лечения больных первичным туберкулезом ократить сроки их пребывания в стационаре.

Снижение суточной дозы вводимого лимфотропно изониазида на одну треть волило существенно улучшить переносимость комплексной противотуберку-ной терапии.

На основании проведенного исследования разработаны практические ре мендации по использованию лимфотропного введения изониазида в комплекс терапии первичного туберкулеза органов дыхания в противотубсркулез! стационарах.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТ

1. Лимфотропное введение изониазида в комплексном лечении первич! форм туберкулеза органов дыхания у детей является эффективным мсто, лечения (по данным комплексного клинического, рентгенологического и ла раторного методов исследований).

2. Метод лимфотропного введения изониазида позволяет достигать высо концентраций препарата в крови при снижении общей суточной дозь количества приемов и обеспечивает высокий бактериостатический уровен течение суток.

3. Особенности механизма действия изониазида при лимфотропном введе способствуют существенному снижению воспалительных явлений и благоп ятным сдвигам в иммунной системе больных детей.

ВНЕДРЕНИЕ

Метод лимфатропного введения изониазида внедрен в практическую деят< ность детско-подросткового отдела научно-исследовательского инстит туберкулеза Минздравмедпрома РФ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены: на III научно-практической конферен молодых ученых в г.Улан-Уде (1991), на II съезде врачей фтизиатров в r.Cai Петербурге (1992), на 2-й научно-практической конференции молодых уче с участием деятелей науки стран СНГ и зарубежья в г.Москве (1993) Научно-практической конференции, посвященной современным пробле детского и подросткового туберкулеза в России, в г.Москве (1993); на 4 Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания в г.Москве (1994) II (XII) съезде фтизиатров в г.Саратове (1994); на 5-ом Националь Конгрессе по болезням органов дыхания в г.Москве (1995).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, 2 приняты в печ;

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных ледований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических ;омендаций и списка литературы.

Диссертация изложена на 125 страницах, содержит 20 таблиц и 12 рисунка ютографий рентгенограмм. Список литературы включает 230 литературных очников - 169 отечественных и 61 иностранных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

3 соответствии с поставленной целью нами проведено наблюдение за 172 1ьными в возрасте от 3 до 14 лет с первичным туберкулезом органов дыхания, [ившихся в детско-подростковом отделении института с 1991 по 1994 гг. ice больные были разделены на две клинические группы. В основную шическую группу вошли 127 человек, которым часть суточной дозы (ниазида вводили лимфотропно. Контрольную группу составили 45 человек, 1учавших лечение по общепринятой схеме. Названные группы составлены :им образом, чтобы свести к минимому возможные исходные различия между кьными: демографические (по полу и возрасту), по особенностям туберкулез-

0 анамнеза, по клинико-лабораторным и рентгенологическим характеристикам момент поступления в институт.

зольных в возрасте 3-6 лет было 63 (36,6%), 7-11 лет было 67 (39,0%), - 14 лет - 42 человека (24,4 %). Среди них 102 девочки и 70 мальчиков.

1 данным анамнеза и медицинской документации контакт с больным »еркулезом был установлен в 39,5% случаев, причем у большинства из них нутрисемейный. Из 133 больных, инфицированных микобактериями тубероза более года, курс химиопрофилактики получали лишь 24 человека, а у альных 39 больных выявление первичного туберкулеза совпало с впервые южительной реакцией на пробу Манту с 2ТЕ после отрицательных реакций ечение 2 лет и более.

эанее лечились в туберкулезных учреждениях в сроки до 6 мес и направлены нститут в связи с неэффективностью лечения 48,8% больных. Среди причин >евода данных пациентов были торпидное течение процесса, плохая перепотеть лекарственных препаратов и сопутствующие заболевания, осложняющие цее состояние ребенка.

Всем больным было проведено детальное клиническое, биохимическое, гфобиологическое, иммунологическое и рентгенологическое. Ежемесячно ледовали кровь (клинический и биохимический анализы) и мочу (общий

анализ), раз в три месяца исследовали мокроту на вторичную флору и на N методом посева и люминесцентной микроскопии. При отсутствии мокр исследовали мазок из зева или отделяемое бронхов после раздражаю ингаляций.

При поступлении в институт у большинства больных (86,05%) выявл признаки туберкулезной интоксикации. В основной клинической группе пр< ладали больные (54,3%) с умеренно выраженной интоксикаций. Сопоставле степени интоксикации и формы туберкулеза позволило • отметить, что первичном туберкулезном комплексе преобладала (65,7%) выраженная шг сикация, а при туберкулезе внутригрудных лимфатических узлов - умереь (61,9%). Степень выраженности интоксикации у больных контрольной rpyi не имела существенных отличий от больных основной группы. Так же как основной группе, первичный туберкулезный комплекс заметно чаще сопров дался выраженной интоксикаций (76,9%).

Во время осмотра больных основными симптомами заболевания бь слабость у 148 детей (85% - в основной группе и 88,9% - в контрольш быстрая утомляемость у 88 детей (51,2% - в основной группе и 51,1% контрольной); потливость у 105 детей (60,6% - в основной группе и 62,

- в контрольной); снижение аппетита у 58 детей (33,1% - в основной гру и 35,6% - в контрольной); отставание в физическом развитии от сверстай у 74 детей (43,3% - в основной группе и 42,2% - в контроль» субфебрильная температура у 19 детей (10,2% - в основной группе и 13,

- в контрольной). Увеличение печени на 1 см от возрастной нормы 6i отмечено только у 13 детей раннего возраста (7,9% - в основной группе и 6,'

- в контрольной).

Реакция со стороны периферических лимфатических узлов npncyrcTBOBaJ всех детей. При этом пальпировались от 4 до 8 групп периферичес лимфоузлов размером до 1 см, как правило множественные, округлой фор: эластической или плотной консистенции, подвижные, безболезненные. Раз чий в выраженности данного синдрома у детей основной и контрольной гр; не вьивлено.

Таким образом, следует отметить, что выраженность клинических симпто! была минимальной и одинаковой в обеих клинических группах.

Из всех 172 обследованных больных изменения в легочной ткани при нали увеличенных лимфатических узлов средостения отмечались у 58 (33,7 больных. При этом они были односторонними и локализовались в 1, 2, 3 сегментах и чаще в правом легком. Детей с изолированным поражен: внутригрудных лимфатических узлов было 114 (66,3%).

В основной группе было 42 (33,1%) пациента с поражением легочной тк. и лимфатических узлов средостения. У 85 (67%) больных наблюдал поражение лимфатических узлов средостения. Причем у 27 (21,3%) пациен изменения найдены в одной группе лимфатических узлов, как правило бронхопульмональной справа. Поражение нескольких групп лимфатичес]

лов, в том числе и двустороннее, наблюдалось у 58 (45,7%) больных. В контрольной группе поражение легочной ткани в сочетании с поражением утригрудных лимфатических узлов было у 16 (35,5%) больных. Так же как 5 основной, большинство 29 (64,5%) больных контрольной группы было с ражением лимфатических узлов средостения. Одновременное поражение скольких групп лимфатических узлов отмечено у 17 (37,8%) детей, вменения в одной группе лимфатических узлов наблюдалось у 12 (26,7%) циентов, в большинстве случаев -бронхопульмональные справа (как и в шовной группе).

У всех больных изучали чувствительность к туберкулину по общепринятой гме. В результате постановки кожной градуированной пробы большинство гей основной и контрольной групп (87,4% и 88,9%) реагировало положи-иьно на три - четыре разведения. На одно - два разведения реагировало 11,0% 5,9% больных, а отрицательная реакция наблюдалась у 1,6% и 2,2% больных туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов. Столь слабую чувстви-\ьность к туберкулину у части больных можно объяснить малой формой эеркулеза и ранее проводимой противотуберкулезной терапией. Высокая зствительность к туберкулину (на 8-5 разведения) выявлена у всех 172 льных. В большинстве случаев, как в основной (85,3%), так и в контрольной 3,3%) группах, положительным было 8 разведение.

Гаким образом, характер ответных реакций на туберкулин подтверждал авнимую и высокую активность туберкулезного процесса в обеих группах льных, тем самым подтверждая необходимость проведения курса антибакте-альной терапии.

Всем больным проводили стандартный клинический анализ периферической ови, который выявил изменения показателей гемограммы у 20,3% из 172 льных. При этом у детей с первичным туберкулезным комплексом изменения анализе крови встречались в 2 раза чаще (основная группа - 34,3%, нтрольная - 30,8%), чем при туберкулезе внутригрудных лимфатических \ов (основная группа - 16,3%, контрольная группа - 12,5%). Биохимическое исследование крови выявило диспротеинемию у 8,7% обсле-ванных в основной группе и 6,6% - в контрольной группе. Патологии в общих ализах мочи не обнаружено.

Бактериовыделение при первичном обследовании имело место только у 4 льных основной и 1 больного контрольной групп с первичным туберкулезным мплексом в фазе распада. Чувствительность возбудителя была ко всем отивотуберкулезным препаратам.

Сопоставление результатов клинических, лабораторных и рентгенологических следований позволило констатировать, что для исследования отобраны льные с типичной клинической картиной первичного туберкулеза органов [хания. Каких либо существенных исходных различий по перечисленным изнакам между основной и контрольной группами не было. Все дети зусловно нуждались в длительном лечении в специализированном стационаре.

КЛИНИЧЕСКИЕ И РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ

Больных лечили тремя антибактериальными препаратами. Обязатель: было проведение витаминотерапии. Десенсебилизирующая и симптоматиче' терапия проводились по показаниям.

127 больных основной клинической группы получали химиопрепарат комплексе с лимфотропным введением 10%-ного раствора изониазида. Н ходимо отметить, что в начале нашего исследования суточная доза изониа: составила 15 мг/кг. Такую дозу получили 58 детей (45,7%). Однако п получения первых результатов исследования концентрации изониазида в кр суточная доза у 69 больных (54,3%) больных основной группы - была сния до 10 мг/кг.

45 больных контрольной группы получали лечение по традиционной с: приема препаратов (перорально). Суточная доза изониазида в этой группе С общепринятой и составила 15 мг/кг.

Использовали метод непрямого эндолимфатического введения изониаз На нижнюю часть бедра больного, находящегося в горизонтальном положе накладывали манжету аппарата для измерения артериального давлени которой создавали давление 35 - 40 мм рт. ст. Со стороны задне-медиал! поверхности средней трети голени внутримышечно вводили раствор лидаз] расчета 1 усл. ед. на год жизни больного. Через ту же иглу спустя 2-3 вводили 10% -ный раствор изониазида из расчета 5 мг/кг веса больного. Р удаляли, и больной продолжал лежать с манжетой на бедре при задан< манжете давлении в течении 2 ч. На следующий день инъекцию делали в дрз ногу. Процедуру проводили ежедневно 5 дней в неделю. Курс лечения соста] 30 инъекций.

При подведении итогов лечения обращало на себя внимание значите./ более благоприятное обратное развитие клинической картины заболевай; больных, получавших противотуберкулезную терапию в комплексе с лим< ропным введением изониазида. Уже в течение первых 4-6 недель удава отметить заметное уменьшение симптомов туберкулезной интоксикации, время как в контрольной группе симптомы интоксикации заметно снижа преимущественно в течение 6 -8 недели от начала лечения. В течении пе| недели у больных основной группы происходила нормализация темпера! тела, в следующие 2 недели прекращались жалобы на слабость, быст утомляемость и сниженный аппетит, дети быстро прибавляли в весе контрольной группе такие же изменения происходили обычно на 1 - 2 не, позже.

Таким образом, к моменту окончания курса стационарной терапии у боль основной группы симптомы интоксикации отсутствовали в 1,7 раза чаще, у больных контрольной группы (44,9% и 26,7% соответственно; Р < 0,

"аблица 1. Рентгенологические признаки остаточных изменений в них и лимфатических узлах средостения к окончанию стационарного [ения в зависимости от распространенности процесса

уппа Распространенность Число Остаточные изменения

льных процесса больных полное ограни

рассасывание ченный

фиброз

легочная

ткань и 42 36 6

лимфоузлы 33,1 85,7 14,3

шовная 1 группа 27 27 -

шпа лимфоузлов 21,2 100 -

несколько

групп 58 43 15

лимфоузлов 45,7 74,1 25,9

;его: абс 127 106 21

% 100 83,5 16,5

легочная

ткань и 16 9 7

лимфоузлы 35,5 56,2 43,8

штроль- 1 группа 12 8 4

I лимфоузлов 26,7 66,7 33,3

гппа несколько

групп 17 9 8

лимфоузлов 37,8 52,9 ■ 47,1

;его: абс. 45 26 19

% 100 57,8 42,2

того: абс. 172 132 40

% 100 76,7 23,3

Vнaлoгичнaя тенденция отмечена и в динамике лабораторных показателей, ольных основной группы положительные изменения основных лабораторных гов происходили в среднем через 3 ± 0,2 недели, в то время как в группе троля такие же изменения возникали через 4,8 ± 0,5 недели (Р < 0,05). екращение бактериащаделения происходило у детей обеих групп к первому трольному анализу мокроты.

1еред выпиской порог чувствительности к туберкулину сохранялся высоким серенным у всех больных. Поэтому, несмотря на значительное клиническое

улучшение отмеченное у больных основной группы, полного излечени окончанию стационарного курса не происходит и требуется долечивани санаторных условиях.

Первый рентгенологический контроль проводили через 3 месяца лече! Больные основной группы отличались более быстрой инволюцией туберку. ного процесса. Несомненные положительные рентгенологические симпт( (рассасывание очагов и фокусов в легочной ткани, уменьшение разме лимфатических узлов средостения) отмечены у 68,5% больных, что в 1,6 ( больше, чем у больных контрольной группы - 42,2% (Р < 0,05). Тг динамика встретилась преимущественно у детей с небольшой распростра! ностью процесса и ранее не получавших лечения.

Подробная характеристика результатов рентгенологического контроля б< пых обеих групп на момент окончания стационарного лечения представле! табл.1.

Как видно из табл.1 полное рассасывание туберкулезных изменени окончанию лечения наблюдалось в 1,5 раза чаще у больных основной гру; (Р < 0,05) вне зависимости от распространенности процесса.

Таким образом, прослеживалась четкая тенденция более быстрого обрат! развития туберкулезного процесса в группе больных, получавших лимфот( ную терапию.

Учитывая влияние длительности предшествующей терапии на эффективн« лечения, была сопоставлена рентгенологическая картина в зависимое™ сроков начала приема противотуберкулезных препаратов. Было выявлено, полное рассасывание туберкулезных изменений, у детей ранее не получав лечение, установлено в 1,5 раза чаще в основной группе (88,4%), че контрольной (57,9%) -Р <0,05, а у больных, лечившихся в сроки до 6 меся в 1,4 раза чаще (77,6% 53,8% соответственно по группам - Р < 0,1 Поэтому можно говорить о необходимости назначения лимфотропной терг сразу же после выявления процесса, когда фиброзные изменения еще наступили.

При наблюдении за детьми с первичными формами туберкулеза оргг дыхания в процессе лечения выявлено, что не зависимо от применяемых мет< терапии в большинстве случаев динамика туберкулезного процесса í благоприятной: из 172 больных ускоренное течение отмечено у 79,1% де Однако сопоставление по группам исследования выявило следующие разли

Ускоренное течение туберкулезного процесса в основной группе характ-зовалось быстрой положительной динамикой в первые 3 месяца лечеш наблюдалось у 89,8% детей. Причем благоприятная динамика отмечена к детей с бронхоаденитом (90,2%), так и у детей с первичным компле! (88,6%). Для замедленного течения характерно было постепенное улучш всех показателей в сроки от 6 и более месяцев лечения. Данное течен основной группе встречалось только в 10% больных. Это были, как прав дети ранее не эффективно леченные в стационаре по месту жительст;

ложненным течением первичного туберкулеза. В контрольной группе уско-нное и замедленное течение отмечено одинаково часто -соответственно i,9% и 51,1% больных. Представленные данные свидетельствуют о том, что лючение лимфотропного введения изониазида в комплексную схему проти-туберкулезной терапии позволило почти в 2 раза чаще добиться ускоренного чения туберкулеза в сравнении с традиционной схемой терапии. Полученные зультаты статистически достоверны. Средний срок пребывания в стационаре циентов основной группы составил 5,8 ±. 0,3 месяцев, в то время как в нтролыюй группе - 8,3 ± 0,6 месяцев (Р < 0,05).

В случае, когда речь идет о лечении туберкулеза, проблема переносимости тибактериальной терапии приобретает особенно важное значение, т.к. >щепринято, что противотуберкулезная терапия должна быть длительной, прерывной и комплексной. В педиатрической практике эти проблемы стоят иболее остро. В связи с этим, мы рассмотрели побочные реакции возникающие >и комплексной терапии в обеих клинических группах. Побочные реакции различной степени выраженности имели место у 14,5% 1льных обеих групп. Из них в контрольной группе побочные реакции на юводимое лечение встретились в 2,6 раза чаще, чем в основной группе, оскольку сравниваемые группы отличались между собой только способом ;едения и суточной дозой изониазида, можно сделать вывод, что предлагаемый :тод отличается лучшей переносимостью.

Учитывая особенность предлагаемой методики, заключающейся в введении в ;роножную мышцу лидазы и изониазида, при ее применении изучали реакцию бенка и переносимость лимфотропной терапии.

Во время процедуры редко возникали негативные эмоциональные реакции со ороны детей, что особенно важно в педиатрической практике. Данные о >бочных реакциях на лимфотропное введение изониазида представлены в бл.2

Побочные реакции встретились у 28 (22%) детей, получавших изониазид [мфотропно. У детей младшего возраста чаще наблюдались реакции общего ina, а у детей препубертатного возраста имели место преимущественно местные :акции. При этом важно подчеркнуть, что выраженность как местных, так и >щих побочных реакций была незначительной и не препятствовала проведению 'рса лимфотропной терапии.

Как правило, побочные реакции возникали после 2-й - 4-й инъекции, аиболее часто встречались умеренно выраженные местные побочные реакции виде боли в икроножной мышце и гиперемии кожи в области введения >епарата. В этих случаях на область икроножных мышц накладывали >луспиртовой компресс. Местные явления проходили после 6-й - 8-й инъекции в дальнейшем не возобновлялись. В случае сочетания повышения температуры ла, эозинофилии выше 8% и лимфангоита, кратковременное прерывание (мфотропного введения изониазида приводило к полному исчезновению (званных симптомов в течении суток, что позволило практически во всех

Таблица 2. Частота и характер побочных реакций при лимфотропной терапии

Возраст Число Из них с Число Вид побочных реакций

больных, больных побочными побочных общая реакция местная реакция

лет реакциями реакций повышение эозино- боли в гипере- лимфан-

температуры филия мышце мия кожи гоит

3 - 6 48 8 19 2 3 8 5 1

37,8% 16,6%

7 - 11 52 9 16 1 2 9 3 1

41,0% 17,3%

12 - 14 27 11 16 - 1 11 4 -

21,2% 40,8%

ВСЕГО: 127 28 51 3 3 28 12 2

100% 22,0%

учаях, продолжить начатый курс через 2 дня.

Таким образом, можно заключить, что лимфотропное введение изониазида сочетании с предшествующей инъекцией лидазы хорошо переносилось детьми зличных возрастных групп.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛАБОРАТОРНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Подтверждением клинических результатов являются проведенные дополни-льные лабораторные исследования.

В связи с этим было проведено сравнительное определение концентраций ониазида в крови детей с первичным туберкулезом органов дыхания во время чения общепринятым - пероральным и модифицированным способом, вклю-[вшем лимфотропное введение изониазида.

Концентрацию изониазида в крови изучали через 2, 8 и 24 ч после первого >иема препарата.

В начале исследования суточная доза изониазида у больных основной группы ставила 15 мг/кг, которая распределялась следующим образом: утром 5 мг/ внутрь и 5 мг/кг лимфотропно и вечером 5 мг/кг внутрь. Но после получения рвых результатов исследования у трех детей оказалась, что концентрации ониазида в крови через 24 ч. держалась на высоких показателях: у двух детей 4 мкг/мл и у одного ребенка 12,8 мкг/мл. Поэтому было решено отказаться вечернего перорального приема изониазида, в результате чего суточная доза ониазида была снижена на одну треть и составила 10 мг/кг: утром 5 мг/кг [утрь и 5 мг/кг лимфотропно.

Больные контрольной группы получали изониазид в дозе 15 мг/кг в сутки рорально по 7,5 мг/кг утром и вечером.

Соотношение средних показателей концентрации изониазида крови в группах авнения представлено на рис. 1.

Кривая, отражающая динамику концентраций изониазида в крови, показы-ет высокий «пик» через 2 ч от начала измерения (5,55 ± 0,6 мкг/мл) у |льных основной группы. В контрольной группе максимальная концентрация здавалась также через 2 ч, но ее абсолютное значение было в два раза ниже 1,5 ± 0,3 мкг/мл).

В дальнейшем концентрация изониазида закономерно снижалась. Но через ч в основной группе концентрация изониазида в 3,5 раза превышала ■нцентрацию изониазида в контрольной группе (3,64± 0,6 мкг/мл и 1,05 ± 2 мкг/мл соответственно).

Через 24 ч исследуемый показатель в обеих группах поддерживался на статочном бактериостатическом уровне. Однако в контрольной группе он >стигал уровня 0,4 ± 0,06 мкг/мл благодаря повторному вечернему перораль-1му приему изониазида. В основной группе концентрация изониазида в 4,5 за превышала концентрацию препарата в контрольной группе (1,78 ± 0,4 сг/мл), несмотря на однократный прием. Во все контрольные моменты

концентрация изониазида после однократного введения препарата больным основной группы

____концентрация изониазида после двукратного введения преп

та больным контрольной группы

Бактериостатическая активность крови

высокая средняя низкая

Рис. 1. Динамика средних показателей концентрации изониазида в крови различных методах введения препарата

времени полученные различия показателей активного ГИНК в крови боль были статистически достоверны (Р < 0,05).

Полученные результаты показали, что изменение методики введения изо! зида, при которой часть суточной дозы вводили лимфотропно, позво. достичь значительно более высоких бактериостатических концентраций ис дуемого препарата в крови, несмотря на снижение общей суточной дозы на ( треть. Лимфотропное введение части суточной дозы позволило создать б высокий «пик» концентрации активного ГИНК в крови больного в первые 1 после введения препарата и продлить время, в течение которого удержива высокая бактериостатическая концентрация. Во все контрольные моме времени концентрация изониазида в крови была выше у больных осно! группы в сравнении с больными группы контроля. Сравнительное изучение средних показателей инактивации изониазид;

и«

50

40 .

30 •

£0 ■

10 •

норма до лечения после лечения

Т-Ь/Т-в

£ 4-

1.5 -

0.5 ..

- зр

- И

В-Л

ИРИ.

Рис. 2. Показатели иммунного статуса у больных основной группы

00

до лечения после лечения

1чсству активного ГИНК в суточной моче у одних и тех же больных не вило достоверных различий в зависимости от метода введения изониазида. им образом, степень инактивации была одинаковой при введении изониа-1 лимфотропно и перорально.

тепень и особенности изменений иммунологической реактивности опреде-т обоснованность лимфотропной терапии при первичных формах туберкулеза шов дыхания. В связи с этим, в настоящей работе проводили определение :унного статуса у детей леченных различными способами. Полученные /льтаты, являясь своеобразным показателем эффективности проводимой 1пии, служили для сравнительной оценки различных лечебных методов, .анные о состоянии и динамике показателей Т- и В-систем иммунитета вставлены в на рис.2 и 3.

ак видно из рис.2 и 3, практически у всех детей имело место выраженное, эй или иной степени, исходное угнетение естественной резистентности шизма, причем обнаруженные изменения не имели существенных различий ■руппам.

[овторное определение иммунного статуса проводили этим же больным через 3,5 месяца после проведения терапии.

[рилимфотропном введении изониазида происходили положительные сдвиги веньях иммунитета, нарушенных в результате заболевания. У больных эвной группы достоверно быстрее, чем у больных контрольной группы, гупало улучшение иммунологической реактивности: отмечено существенное ышение уровня Т-зрелой популяции, Т-хелперной субпопуляции, нормали-яя иммунорегуляторного индекса, а также снижение В-лимфоидных элементов ви, что влечет за собой повышение уровня защиты организма, снижение гргической настроенности у пациентов и отражает эффективность проводи-о лечения.

больных, получавших традиционную терапию, восстановления иммуноло-;ской реактивности в столь ранние сроки не наблюдалось. 1олученные результаты связаны, очевидно, с более высокими «пиковыми» >еднесуточными концентрациями изониазида в крови при его лимфотропной екции, что отражает соответствующее более высокое содержание изониа-а в лимфе. В результате обеспечивается более эффективное воздействие ииазида на этиологические факторы патологических сдвигов в иммунной геме ребенка, не вызывая аллергических реакций.

[ля получения дополнительного независимого и объективного фактора нки результатов лечения первичного туберкулеза органов дыхания у детей, учавших изониазид лимфотропно, проведено определение концентрации гамина и гистаминопектического индекса (ГПИ). Результаты данного ледования представлены в табл.3.

!лк видно из табл.3, до начала курса антибактериальной терапии у больных ечалось повышение уровня свободного гистамина и снижение гистаминопек-гской способности сыворотки крови по показателю ГПИ, что свидетельствовало

о выраженности и активности экссудативного компонента туберкулез: процесса. Через 3 - 3,5 месяца после окончания курса, включившего лим< ропное введение изониазида, наблюдалось достоверное снижение концентр; гистамина в крови при одновременном достоверном повышении ГПИ. Т динамика отражает существенное снижение признаков воспалительного ] цесса и убедительно подтверждают эффективность примененного нового ме-лечения детей с первичными формами туберкулеза органов дыхания.

Итак, представленные результаты исследований убедительно показын более благоприятное течение туберкулеза у больных получавших изони; лимфотропно практически по всем сравниваемым параметрам. Улучил состояния у этих детей происходило быстрее и более полно. Важно и то, несмотря на различные возрастные группы, лимфотропная терапия хор переносилась детьми и, как показал последующий анализ, позволила су1 твенно снизить количество и выраженность побочных реакций на проводи противотуберкулезную терапию.

Таблица 3 Динамика содержания гистамина и ГПИ в крови больных влиянием лимфотропной терапии

Срок Число Гистамин ГПИ

определения больных нмоль/л %

до лечения 16 М 46,8 М 35

т 2,2 т 2,2

после лечения 16 М 37,8 М 49

т 2,2 т 2,2

Достоверность различий Р < 0,05 Р < 0,05

Несмотря на однократный прием всей суточной дозы изониазида, поло] которой вводилась лимфотропно, а вторая половина перорально, и, несмотр снижение общей суточной дозы изониазида на одну треть, по сравнеш контрольной группой, концентрация данного химиопрепарата поддержива на постоянно высоком бактериостатическом уровне в течении суток. Веро наиболее существенный вклад в поддержание высокой и стабильной концен ции изониазида в крови вносит именно та часть препарата, которую в во, эндолимфатически.

Немаловажно и то, что при лимфотропной терапии достоверно быстрее, при традиционном лечении, наступает улучшение иммунологической реак ности и происходит существенное снижение воспалительных явлений, отражает эффективность проводимого лечения.

Таким образом, метод лимфотропного введения изониазида можно счи перспективным и его следует рекомендовать для широкого применеш комплексной терапии первичных форм внутригрудного туберкулеза у дет

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

. Лимфотропная терапия является патогенетически обоснованным видом ения первичных форм туберкулеза органов дыхания во фтизиопедиатрии. . Лимфотропное введение изониазида создает постоянный высокий бакте-статический уровень препарата в крови на протяжении суток, что позволяет зить его общую суточную дозу не менее чем на одну треть. . При лимфотропной терапии достоверно быстрее, чем при традиционном ении, наступает улучшение иммунологической реактивности, что отражает [>ективность воздействия изониазида на этиологические факторы патологи-ких сдвигов в иммунной системе ребенка.

. Метод непрямого эндолимфатического введения изониазида характеризу-1 лучшей переносимостью, подтверждением этого является снижение количества 1Ыраженности побочных реакций на проводимую противотуберкулезную апию, а также снижение В-лимфоидных элементов крови, отражающих ергическую настроенность организма.

. Лимфотропное введение изониазида в комплексном лечении первичных >м туберкулеза органов дыхания у детей является эффективным методом ения (по данным комплексного клинического, рентгенологического и лабо-орного исследований), позволяющим сократить сроки пребывания детей в ционаре и уменьшить остаточные посттуберкулезные изменения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

. При проведении противотуберкулезной терапии первичных форм внутриг-,ного туберкулеза у детей целесообразно часть суточной дозы изониазида дить лимфотропно.

. При использовании лимфотропного пути введения изониазида рекомендуя снижать его общую суточную дозу на одну треть, т.е. до 10 мг/кг. . У детей с осложненными формами первичного внутригрудного туберкулеза дпочтителыю применение лимфотропного введения изониазида, ввиду можности создания стабильно более высоких концентраций в крови и 1фатической системе.

. У детей с признаками плохой переносимости изониазида, вводимого орально, рекомендуется его лимфотропное введение с одновременным жением общей суточной дозы.

. При появлении местных осложнений, связанных с лимфотропным введем изониазида, не рекомендуется отказываться от данного метода терапии, остаточно наложить на голень полуспиртовой компресс. Эти явления, как вило, исчезают через 6-8 инъекций и не возобновляются при продолжении са.

6. При появлении общих осложнений на проводимую лимфотропную тера рекомендуется кратковременное прерывание лимфотропного введения изо зида, что приводит к полному исчезновению симптомов осложнений в теч суток и позволяет продолжить начатый курс через 1-2 дня. При продолж< курса общие осложнения вновь не появляются.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. К применению лимфотропной терапии при лечении туберкулеза легк детей и подростков / / Профилактика туберкулеза и его осложненных фо детей и подростков: Сборник научных трудов CXYI.-M..1989. с.100.

2. Применение лимфотропной терапии для лечения первичного туберку у детей и подростков / / Диагностика и лечение туберкулеза в не эпидемиологических условиях: Материалы III-й научно-практической koi ренции молодых ученых.- Улан-Уде.1991. с.22.

3. Лечение туберкулеза у детей и подростков (в соавторстве с В.А.Аксенс

B.Н.Олянишиным, Е.Б.Платовой) // Методические рекомендации.- М.,1

C.18.

4. Эпидемиология туберкулеза легких у детей иего профилактика в Рос ской Федерации (в соавторстве с В.А.Аксеновой, Л.В.Лебеде Т.И.Сенькиной) //: Сборник научных трудов,- М.1992 С.27-29.

5. Способ лечения туберкулеза внутригрудных лимфатических узл< применением лимфотропной терапии у детей (в соавторстве с В.А.Аксенс

B.Н.Олянишиным, Т.И.Сенькиной, О.Н.Кадниковой) // Информацио письмо- М.,1993. С.З.

6. Патогенетическая терапия туберкулеза у детей и подростков в совремеь условиях (в соавторстве с Н.Г.Иорамашвили и И.Ж.Тулеповой) // Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Тез.докл.-М.,1

C.955.

7. Эффективность использования лимфотропной терапии в комплек! лечении туберкулеза органов дыхания у детей //II (XII) съезд фтизиат Тез.докл.- Саратов, 1994. С.141-142.

8. Патогенетическая терапия первичных форм туберкулеза у дете! соавторстве с В.А.Аксеновой) / / 5-й Национальный конгресс по боле: органов дыхания: Тез.докл.- М.,1995. С.421.

9. Обоснование применения лимфотропной терапии в комплексном леч детей с первичными формами внутригрудного туберкулеза (в соавторе! В.А.Аксеновой, Р.П.Селицкой, АН.Калкж, Н.И.Андржеюк) // С.- П.,1 (принято к опубликованию).

10. Эндолимфатическое введение изониазида в комплексном лечении / с первичным туберкулезом (в соавторстве с В.А.Аксеновой) / / Туберку. экология (принято к опубликованию).