Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Повышение чувствительности к инсулину в процессе инсулинокоматозной терапии у больных параноидной шизофренией

1 и и..

" V ДПР

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

челябинский государственный медицинский институт

На правах рукописи УДК 616.895.8—085.217.24

костин юрий кузмич

ОВЫШЕНИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К ИНСУЛИНУ ПРОЦЕССЕ ИНСУЛИНОКОМАТОЗНОЙ ТЕРАПИИ г БОЛЬНЫХ ПАРАНОИДНОЙ ШИЗОФРЕНИЕЙ

Специальность 14.00.18 — ПСИХИАТРИЯ

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученом степени кандидата медицинских наук

г. Челябинск 1994 г.

Работа выполнена на кафедрах психиатрии и биохимии Челябинского государстве ного медицинского института.

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

доктор медицинских наук, профессор В. С. ГРИГОРЬЕВСКИХ, заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент АЕН России, доктор медицинских наук, профессор Р. И. ЛИФШИЦ.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор А. А. НЕДУВА, доктор медицинских наук, профессор Б. А. ТРИФОНОВ.

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ:

институт клинической психиатрии ВНЦПЗ РАМН

Защита состоится « » _1994

в_часов на заседании Совета по защите диссертац»

К 084.04.05 при Челябинском медицинском институте по адрес 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке институт автореферат разослан «_» _ 1994 г.

, Ученый секретарь Совета по защите диссертаций, уандидат медицинских наук, доцент

В. А. БУЙКС

ОНЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Лекаретсэнтй патоморфоз вндогенных психозов особенно ииэо^1рении, приведший к сглаженности приступообраэности течения, возросшая частота осложнении при психофармакотерапии, уь-'личение числа резистентных к психофармакологической терапии состояний и случаен лекарственной непереносимости, переход к под-острым Формам, недостаточная стойкость реыисски.^рмированиа нейролептических депрессий и злокачестренного нейролептического синдрома заставило пересмотреть отношение в инсулинокоматозной терапии, особенно после рнедрония в психиатрическую практику ¡]ор-спропянного метода инсулинокоматозной терапии, сущеетренно расширившего возможности купирования острых приступов шизофрения. Однако, исследования последних лет показали атипизирущее влияние оснопнмх нейролептиков (аминазин, мажепти», галопервдол) на течение гипогликемии с Армированием инсулинорезистентности, увеличение числа осложнений, снижение эффективности Форсированной инсу-ли тиомятояной терапии (Авруцккй Г.Я. с соавт.,1989, Яковлев A.B., 1969, Дорохов В.В., 1990). Инсуякнорезистонтность в "до<Н<-\якологи-ческий период" (50-60-е годы), встречалась у в- 27". больных, лечившихся инсулттовчми комами (А.Е.Личко,196?.), в последнее время в связи с приемом нейролептиков, она возраслп до 40-60* (АврупкийР.Я., Недувя А.А.,1989г.,Ояти>< Л.А.,1987, Яковлев А.В.,1989). Эти дян-ни* носят micro эмпирический характер. Изрестно,что в ответ на nrnor^H'iop введение инсулина мобилизуются контринсулярнне гормонн и в первую очередь гимпатико- а,пр»налорая система через выброс

I9B3, /Yo^JZ^qS 1986), однако nntptM« об участии алп^п- и беттп- пдренореттептсров в атом процессе сло'чм и чссшознячтш, неизвестна иг роль в таком сложном

феномене как инсулинорезистентность, хотя известно,что нейролептики, вызывающие наибольший атипизм гипогликемии при проведении инсулино-хоматозной терапии, относятся к алы^в- адреноблокаторам (Авакян О.А, 1988).

Недостаточно разработаны предикты инсулиночувствительности перед проведением инсулинотерапии, основные до сих пор является показатель сахара крови и его изменение в условиях нагрузки глюкозой ("сахарная кривая"). Мало изучена проблема перехода от психофармакотерапии к инсулиног матоэной и их сочетанное применение (Яковлев А.В.,1989).

Методики повааения инсулиночувствительности в процессе инсу-линокоматоэной терапии носят эмпирический характер,не имеют патогенетической основы, разрабатывались в 30-е - 60-е годы (Личко А.Е.,1962- 1976),

Решение вопроса о повмпенин чувствительности к инсулину у больных шизофренией имеет значение,поскольку это позволило бы пире применять форсированную инсулинокоматозную терапию, как метод, альтернативный психофармакологической терапии или их еочетанное применение.

Цель и задачи исследования. Целью исследоран-т явилась разработка лутей повдаения инсулиночувствительности у больных шизофренией, в том числе принимавших нейролептики с атипизируицим действием на течение имсуииновой глйпоглмкемга,рассмотрение взаимодействия екзогенно вводимого инсулина и симпатико-адреналовой системы,юг* основного фактора контринсуляркого ответа, с учетом роли альфа-и бетта-вдррнорецепторов, как одной из ряда причин инсулинорезис-тентности.

Задачи исследования:

1. Изученп взаимодейс-вия экзогенно «водимого инсулина я

10 препаратов, относящихся к классам альфа- н бетта-адреноблокато-ров (бутироксан, аминазин, галопервдол, обзадач, ^иноптин) и альфа- и бетта- адреномиметикам (мезатон, новодрин,

пгртусистен, адреналин) с цэлью уточнения влияния отит рецепторов в ме^знизмах повяяения чувствительности к инсулину по времени развития ИЧСуЛИНОВОЙ КОМЫ у ЖИ10ТКЫХ.

2. Поиск предиктов инсулиночувгтвительности в эксперименте

на животных г помощью изучения некоторых биохимических показателей углеводного и жирового обмена (сатар кропи, гликоген печени я шящ, свободные жирные кислоты (СЖК)).

3. С учетом экспериментальных-данных разработка метода повышения инсулиночувстгительности и применение его в процессе Форси- • рованнпй коматозной терапии больных параноциной Нормой пизоФрения

( в том числе у иисуличорезигтентных больных).

4. Сравнение »Фиктивности разработанного метода и традиционной форсированной инсулянокоматозной терапией, числа оелпцненвй, сроков лечения, расхода инсулина.

Нпуччпя_нор изнз ^ Впервые в эксперименте показана роль альФа-и бетта- адренорецеггторов в развития инсулиновой гипогликемии, выявлено атипизирущее влияние пяь'М-лдреноблокатороп и нейролептиков с ал!у*я- ^локирутим действием как в процессе курсового применения, так и однократного, показана роль бетта-ядренорецепторов в Нормировании инсулиновой гипогликемии и повапение чувствительности к инсулину на Фоне предварительного введения бетта-блокато-ров и иг сочетпнного применения с алкЫ- адр^ноблокаторами.

Установлено, что концентрация сахара крови я ее изменение не может быть преднктом инсулиночувствительности, а гликоген мшщ является показателем степени чувствительности к инсулину в эксперименте на животных (выявлена корреляционная зависимость между содержанием гликогена мыпц и временем развития инсулиновой комы).

Разработан метод повшения инсулиночувствительности у больных параноидной шизофренией в процессе форсированной инсулинокоматоз-ной терапии и показано повыиение вффективности терапии, снижение расхода инсулина, сроков лечения, числа побочны* аффектов Форсирс ванной инсулинокоматозной терапии.

Практическая значимость работы. Практическая ценность обусло! лена терапевтической направленностью работы и состоит в том,что разработан и внедрен в практр«тг новый метод форсированной инсуяю коматозной терапии, позволяющий существенно повысить степень ине; линочувствительности больных шизофренией,увеличить эффективность терапии с одновременны« сокращением сроков лечения и расхода инс; лина. Получен патент IH7939I8 на новый способ инсулинокоматозной терапии, изданы методические рехомецдации"Повипение чувствительно ти к инсулину в процессе инсулинокоматозной терапии у больных пи эоФренией", одобренные Ю РФ 5.01.93г.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на АХ^3стран цах машинописного текста и состоит из введения, бглав, закличем» выводов, указателя литературы. Диссертация иллюстрирована таблиг ми, 3 графиками, выписками из истории болезни. Список литерат'тл включает 80 отечественных я 115 иностранных источников.

(ЗДРЯАНИЕ РАБОТУ.

Влигччй алгфп- и ИНСУЛИНГ)-

чувс;р;ттельчость в зксппртаркте.

В соотвптсгрта с основтлги за^ачгии исследования на первом »vnne щучено маимодвАстпип зкзоганно вводимого инсулина и Юадрэ-нетзгетичесшгх препаратов в эксперименте на балн* беспородных ¡грысах. В;по исследовано 3 Рида введения пдрекочодуяятороп:

1. Препараты вводились подкоячо в дозах аквивплентных среднэ-терзпевтктеск:« для человека срязу те после пнутриванного введения инсулина в дозе 40 ед/кг.

2. Инсулин я аяртнергичоскиэ сродства вгодхг.:пь после часового иммобилтр.циокногс стресса.служившяго иоделья эмоционального стресса в сгтргм ито^ронтетко« приступ». Яивотннэ иммобилщировплиеь на спине, фиксированные яа-4'дяпкй,--

3. Инсулин вводился внутривенно после 4-х кратного (через 6 часов введения едреномодулятпров), что являлось моделью курсового применения.

Чувств» рлыюсть к инсулину определялась времонгм наступления инсулинсвой коми у животных (невыгод из фтиологчиг< le к на естественного положсния-провисанио im мпталлитоскоч стержне,подведенном под область живота в течение G0 секунд).3 точение суток до введения инсулина п препаратов животные голодали без ограничения доступа к воде. Инсулин вводился внутривенно в дозе 40 ед/кг. Ort-ьеи инфузнк составлял I мг.,разведение раствором Рингера, Вео животных I8Q-200r. Адренергическке препараты вродились сразу после внутривенного инсулина (подкожно в область спины). Объем подкожных нтгьекцнй составлял 0,5-1 tot. Каждому опыту соотретстворал свой контроль и контрольны» животным вводились рявнш объемы раствора Ри гера. Все ппв'^т делались жяпогтм после эфирного наркоза.

2 i, юг5

Следующей серией опитов исследовались биохимические и патофизиологические показатели,отражающие степень активности альФа- и беттв-адренергических процессов и их количественная оценка. Сахар крови определялся глгжозо- оксцдазнъм методом с использованием стандартных наборов (Чехословакия),свободные жирные кислоты определялись по ыетодэчЙ£>ав<г>Л^е Содержание гликогена в печени и четырехглавой мьпце бедра определялось по/$Е*и*г^<2*^~Количество дцросодержащих клеток в селезенке я селезеночнсй индекс (отношение массы селезенки к массе тела) определялся три свотовой микроскопии.Эти показатели отражают активность альфе- алренергических показателей (Горизонтов П.Д. с соавтор.,1983).

В отдельно поставленной серии опытов на 128 нелинейных мыпцах исследовалось влияние выпеухазанных адртшмодуляторов на поведение животных в "открытом поле" (по tütZCßKZbsz4J973) для изучения вли^ ния альфа- и бетта-адреномодуляторов на центральные адренор^цепторы

Результаты обработаны статистически с применением критериев Стьодента, Уклксона-Мана-Уитни, точного метода Фишера. Проведен корреляционный анализ всех полученных результатов с помощь«) корреля-т

ционных отношений Пирсона и корреляционных рангов Спирмена (Гу<5-лер Н. Д., 1974).

На втором этапе исследования,учитывая экспериментальные данные, был разработан метод повшения инсуяиночувствительности у больных парановдной Формой шизофрении, эаклпоащийся в предварительном (за 30-40 минут) введении бетта-блокаторов. Инсулин вводился внутривенно капельно (300-450 ед/) на 300 мл Физиологического раствора в течении 3-3,5 часов со скорость» ¿0-16 капель в мин.«согласно описанном ранее методикам Форсированной инсулииокоматоэной терапии (Апруц-кий Г.Я.,Недува A.A. с соавт.,1984, 1968 Р^дик В.А. 19(36, Концевой А.Н.1966). Катериалом для этой частя исследования послужили

106 курсов форсированной инсулянокоматозной терапии у 108 больных

пзрановдной впзофренией (курс состоя» из 10-25 кем). Эти больные были ' разбиты на три группы елучайкуч методом.

1.Больнш,лечигвди9СЯ традиционной форсироаэккой кчсулииокоматогноЯ терапией (40 человек)- контрольная группа.

2.Болшиэ, лечившиеся традиционной форсированной инсулинокоматозной терапией на фоне введения с перрого дня бетта-блояатора обзидака (40 человек).

3.Ичсулкнорезистентнио б^льныэ (27 человек),лечитаизся на фона пр:та-ьст обзидана с аестого дня ипсулинококгтозной терапии.

Все больные идентичны по полу,возрасту, длительности заболевания и типам течения.

Критериями егборз больных служили острьз и подострыэ параноид-тга и галлюцчнаторно- параноидные ¿состояния с выраженным аффективно наскаенным компонентом с тревогой, растерянностью, ажитацией, депрес» сивнш или маниакальным аффектом.Фабула бреда носила полиморфный, несистематизированный характер с преимущественно кдяаторшгя» или сенсстопатическкмн автоматизмами. Инсуяим0реэист01гтнь?1и считались больные у к горых кона не наступала после Ь внутрипс i (ых введений 300 ед,инсулина.

Все больные до начала форсироганноЯ инсулинокоматозной терапии принимали нейролептики, обладающие альфа-адреноблокируощими действиями в адекватных состояния дочпх в течение 20-40 дней. Перерыва пер^д началом ''орсчф0"лнн0Я ичеуличокоиатоэной терапия в их приеме не делалось, дозировки снижались в первые дпа-плть дней форсирования ной ¡тнгулинпкомятозной терапии.С наступлением ком нейролептики отменялись.

Эклектичность терапии ^ченивалась на момент окончания лечения по 4-х бальной 'зкале (от 0 до 3), принятой i>- подобных иссле дованиях (Рудик В. А., 19«), Еникеев В.b.,1969,Дорохов B.ü.1990,Островский H.II. 1932).

Характеристика обратной динамики психопатологически* расстройств регистрировалась по следующим типам редукции психоза(Дорохов В.В. 1990):

1. Гармонически критическая редукция психопатологической симптоматики (клк ее обрыв) в первые пять ком.

2. Гармонически литкческая редукция психоза (Б-10 ком).

3. Дисгармонический бредовый тип.

4. Дисгармонический аффективный тип,(то ость расслоение синдрома после первых 10 ком с 'охранением бредовой паи аффективной составляющей синдрома).

5. Без эффекта или аффект незначителен.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В эксперименте на животных были получены статистически достоверные данные о том, что альфа-блокатор бутироксан и нейролептики с аль-Ц фа- блокирующим действием (аминазин,галопервдол) при курсовом применении удлинняют время развития инсулиновой комы (р<0,01), а аминазин при однократном применении сокращает время наступления комы (р<0,05|. Альфа-миметическое г-^действие меэатоном и "лофелином не оказывало влияния на длительность развития инсулиновой комы.

Бетга- адреномиметические препараты (адрек лин,новодрин,парту-систен) при курсовом применении достоверно сокращают время развития комы (р^.0,001), как и бетта-блокатор обэвдан, который сокращает время впадения в кому при всех режимах введения (р<0,001). Следует, отметить, что животные, подвергнутые часовому иммобилиэационному стрессу почти вдвое быстрее входили в кому (р<0,001), то есть так же как и при введении экзогенных адреномиметиков.

Результаты биохимических исследований,выполненных на белых беспородных крысах показали, что после суточного голодания гликоген в печени животных не определяется. Учитывая этот факт, сокращение

бремени впадения в кому животных при применении обзвдана мояно объяснить блокадой "ыпечного глг'чогенолиза, а при курсовом применения бетта-адрекомиметиков истощением его депо в иьпцах.

При биохимических исследованиях бия выявлен решающий вклад кишечного гликогенолида (бетта-2-адренозазисимнй процесс) в механизме к чпенсяции гипогликемия. Так бетта-2-адреномиметик партусистен еок^ ращгг количество мьиечного гликогена(р<10,05),а бетта-блокатор обзя-дан сохранял его содержание (р<0,05). АльФа-адренергические препарЛ ты не изменяли его содержание в кнгца*. После определения измененкй В содержании гликогена в печени, мшцах, сахара крови,СЖ, селезеночного кодекса и дцросодержащих клеток селезенки под влиянием 10 вьае-указанных препаратов, был проведен корреляционный анализ со временем впадения в кому. Выявлена отрицательная корреляционная зависимость

=(-0,794) между содержанием гликогена мыац я длктельностьз развития кнеулиновой коиы, что позволяет рассматривать данный показатель как предикт кнсулиночувствительности. Такой показатель как са-хгр кропи не коррелировал'ни с временем впадения в кому,ни с содержанием гликогена в печени я мшцах,поэтому он не может рассматриваться как биохимический предикт инсулкночувстзктельностп.

Определявшиеся кроме этого СЖ, селезеночный индекс, количество едросодержащих клеток на грамм тела я селезенки, (показатели альФа-адренергических процессов),не коррелировали со временем впадения в кому, гликогеном мшц и печени,а также друг с другом, поэтому они так> же не отражают степень инсулиночувствительности.

Влияние адренергических средств на поведение животных в "открытом поле".

Для изучения этого вл~пняя на центральные альфа- и бетта-

адренорецепторы были исследованы двигателььая активность уз 240 нелинейных мдаах ("моторика" .1 ориентировочно-исследовательская деятельность животных* "стойки" и "выгляднвания"соотв£>тственма),

(по , принятые в исследованиях по психотропному

В 3 2С2Ь'

действию фармакологических препаратов.

Каждой серии соответствовал свой контроль; в котором животньм ввод клея физиологический раствор.

Выявленно,что бутироксан,аминазин, галоперцдол достоверно подавляет как двигательную активность, так к их ориентировочно- исследовательскую деятельность (р<<0,05), в то время как альфа- и бетта-игметики (ыезатон,клофелин,адреналин,нооодрин.партусистен) не измокшие поведенческой активности животных, с бетта-блокатор обзадан увеличивает количество"/стоек" (р<3),65),что указывает на его анк-сколитический еффект.

Корреляционный анализ выявил обратныз корреляционные зависимо«! между временем развития комы после курсового применения адренергиче< ккх средств и их двигательной активностыо("моторика",-0,685) я кол» чеством "стоек"(-0,685), что не исключает участия механизмов.

Кроме того была выявлена достоверная зависимость латентнссти развития комы от дозы следующих препаратов, проникающих через гема-товнцвфалический барьер:обзадан =0,65 (р<0,001), финоптин »0,479 (р«£0,001), еикназин -0,Q46 (р-£0,001), галоперидол «0,738 (р<0,ОО клофелин «0,448(р<10,002). В то jb время не отмечалось дозозависимо го оффекта при применении адреномкметиков партусистена, мезатока, новодряна, адреналина и аяьфа-блокагоров бутироксана (g>0,05).

Дозозависимый еффект оцзнквался по бдозам препарата, при етом две дозы были гааэ среднетерапевгичэской, две дозы- ниже.

Важность бетта-блокирувдзго действия подчеркивалась и результатами достоверного корреляционного отношения мэчду временем впадения в кому животных, получавших 0,25 <г обзвдпна и различными дозами ея зогенно вводимого инсулина(2,4,б,8,Ю единиц) ¡^ »0,Ь5(р<0,02)

Полученные патофизиологические и биохимические результаты,исследованные и сопоставленные в такой совокупности впервые,позволка» выявить роль бетта-вдрекергическит механизмов в повышении «»сулило-

и.

чувствительности. Это позволило впервыа ввести бвтта-блокатор обэи-оан в процесс Форсированно!» инсулинокоматозной терапии больных вкзоф» рений с целью ттхпения кнсуяиночувствительностя больных и для сгла-J кивания атипизирущего влияния на инсуяяновув гипогликемию гтредпест-вугаего применения нейролептиков.

При разработке данного метода лечения руководствовались тем, ето обзвдан и инсулин являются фармакопвйньми препаратами и тем, что обэпдан в качестве самостоятельного анксиолнтяческого я антк-гссихотического сррдства применялся для лечения больных пизофрениой

Гкмкрмвдэе с соавт.,1988). ^

. I. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО ЭКЕКТА ИНШШЖ0МАТ03Н0Й ТЕРАПИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ АДРЕНОВДОКАТОРОВ.

Клиническая картина гипогликемия характеризовалась моньоей зыраженноотью проявлений скмпатнко-едрэкалового симптомокомляекеа: колебания АД отмечались от 90/60 ю до I50/E0 мя.рг.ст., ЧСС от >5-60 до 130- 140 уд.мин,чувство голода, жажды ьенее вирапэпы,отпаялась выраженная тнечкая ролаксацгя.

1арастаниэ гипогликемия шло в той т последовательности, что я три традиционной инсулнноко»атозной терапии, при этом длительность вта-

юв в формировании коми достоверно гтэ отличалось больных прякпкав-!

i

inx и не принимавших обзвдан (по 8 больных в гардой группа), ведущим по длительности являлся отап вегетативных проявлений по срэвкя-вт с атапами оглушения, сопора, комы (р<0,001).

I.I Инсулинотерапия больных параноидной пкзофреняп. резистентных инсул1^у.

К инсулннорезяствитнм! вносились больгтда.у которых яоаа та

иступила после 5 внуривеннокапвльных инфузкй ¿00- 450 ед.ппсулипа.

! с-го гчя им за 30-40 минут до внсуяинотерапвя давался обзадяя 3 *

ко,

40 мг ^ или Ь мл г.нутримъшечно (б мг). Проводилось р сравг<жие 27 курсов инсулинокоматозной терапии у 27 больных с инсулинорезис-тентностью и 40 курсов инсулинокоматозной терапии у 40 больных, входящих в контрольную группу.

Внутри контрольной группы выявляно снижение инсулиночувствител^ ности у больных с непрерывной формой течения шизофрении по сравнение с приступообразной формой (достоверно более позднее формирование эта па снижения коматозной дозы (р£0,02) и этапа стабилизации коматознс дозы (р^0,02), снижение количества инсулина для достижения 10 .ком (рСО.Об). ' ч - - - . . • • . . > .

При применении обзциана у инсулинорезистентных больных нивелировалась разница в чувствительности к инсулину больных с непрерывной и присту. пообразной формами течения, У больных с непрерывна! течением быстрее достигалась стабильная хоматоэкая доза по сравнению с аналогичны ми больными контрольной группы (р<£0,02), что отражает повыпение инсуяиночувствительности у больных,лечившихся с применением обзцдана

Снижалось количество инсулина, необходимого для достижения одной комы, минимального курса из десяти ком по сравнению с контрольной группой. При анализе результатов очевидно сглаживание различий между непрерывной и приступообразной формами течения, которые достоверно отличались у больных контрольной группы (таблица »2).

При анализе сроков наступления первой комы от начала лечения,

времени редукции аффекта и психоза было выявлено, что у инсулинорезистентных больных с непрерывн-ч течением позже редуцируется аффект (р-с.0,05) и психоз 05) .При сравнении этих показателей

с контрольной группой показано сокращение времени наступления первой комы (почти втрое) у больных с разными типами течения, вдвое быстрее редуцируется аЭДективная окраска переживаний,быстрее

редуцируется психоз как в суммарной выборке, так и у больных с приступообразна течением. Это подтверждает анксиолитнческий и антипсихотический эффект обзидака.

Для оценки эффективности терапии по 4-х бальной шкале лучший результат быя получен у инсулинорезистентных больных, лечившихся с о?»эчданом (р<£-0,05), особенно у больных с приступообразна! типом течения (р^0,02). У больных с непрерывным типом течения достоверных отличий не выявлено (таблица №3).

Также бьи проанализирован показатель отношение "число ком/ число инъекций",учитывающий дни,когда кома не развивалась. Этот коэффициент был достоверно вше как при непрерывном, так и при приступообразном течении, что указывает на сокращение сроков лечения и повьшение инсулиночувствительности.

Анализ данных по типам обратной динамики психоза с помощью точного метода Фишера выявил, что внутри контрольной группы достоверно чаще встречался дисгармонический бредовый ?йп редукции психоза у больных с непрерывным течением в сравнения с приступообразным (81,8% и 24,1^ соответственно, р<0,02). ' . ' Вьючение в терапию обзвдана приводило к преобладанию гармонических плов редукции психоза (77,8Я против 40% больных контрольной группы, рХ.0,01). Внутри группы инсулинорезистентных больных гармонические типы чаще встречались у больных с приступообразным Течв-* нием и они доминировали над дисга,А10ннческими (77,8^ я 22,2% соответственно, р<0,001).

При сравнении осложнений а побочного действия инсулпнокоматоз-ной терапии в контрольной группе чаще всего встречалось психомоторное возбуждение в период оглушения (у 52,Й? больных),а у больных с применением обзвдана 33,3£, затем гиперкинезы (42,&& в'контроле и 48,1% у инсулинорезистентных). Оставленные гипогликемии отменяясь у 2-х больных из каждой грушы, у 5 из 40 больных в

контрольной группе (12,6^) отмечались затяжные комы. При применении обзцдана их не было. Не бъио выявлено достоверных отличий в сравнении с контролем я числа осложнений.

При проведения корреляционного анализа в контрольной группе не было выявлено зависимости наступления первой комы и сроков продшествуиадРо приема нейролептиков, не было зависимости я по временем редукции психоза, аффекта, эффективности терапия, гредно-хокатозной дозы. У больных контрольной группы выявлена слабоположительная зависимость времени развития первой комы и дня редукции аффекта (+0,387) и отрицательная корреляции между днем редукции аффекта И вффективности терапии (-0,327), то есть чем раньше мы добивались первой комы, ген ниже бьии затраты инсулина, быстрее проходила редукция аффекта о была выше эффективность терапия.

Применение обэццана у инсуяинорезнстентных больных проявляло скрытую связь времени развития первой комы и времени предшествующего лечения нейролептиками, втрое сокращалось время наступления первой кс*ы, которое в данной группе больных может использоваться для прогноза эффективности йнсудинокоматоэной терапии,поскольку выявлена отрицательная корреляция времени развития первой комы и эффективное« терапии (Т* -0,403, р<^0,05).

^ЗфФективродть примонения обзиляна при инсулинокоматозной терапии с первого дня терапии.

Обэцдян впервыа принимался больными за один- два дня до начала форсированной кисуяннокоматозной терапии (при этом выраженных ге-модинампкеких нарупениЯ на отмечалось), в первый день утром за 30 минут до начала инсулинокоматозной терапии больныэ пршшюли ,40 мг препарата , у"; Твслк кома не наступала в течение одного-дЬух днзй, приеи. препарата распространялся на дневное я вечернее время» Не:.ровеитю(И ошзияянсь в два- пять дней,при огом отмечалась быстра редует$вд проямегай нейролепсии (тасикинезия.маскообразность

лица, мыязчная ригидность конечностей).

Комы не добились у одного больного после 10 внутривенных введенкй инсулина, при этом у 40 больных, ловившихся е обзвданом в первыз двад дня кома развивалась у 80^ больных, на 3-5 день у 20Ж). Прй анализе длительности стадий гипогликемия выявлено, что повиааняа ннсул:точувс»вительности происходит за счет достоверного снижения доз инсулина на всех этапах курса кнсулиноксматозной терапии. Количество инсулина на одну коау в суммарной выборке больных, лечишкх-ся с обзидлном, снижалось на 30t, а для приступообразной формы на 35,^ (р<0,001) (таблица »2).

Расход инсулина на мгнкмалышй курс 10 кем такта снижался на

27,47, (р<С0,001),но как и в контрольной группе сохраняется разница

между формами течения (р<£0,05). Среднексматозная доза достоверно но

t

отличалась при разных типах течения,но достоверно снижалась ( la 20,23,р^"0,01) по сравнении с больными, лечившимися традиционной ratejj линотерапией. Применение обзвдана вело к более быстрой редукция аффекта (р<0,05), при недостоверной тенденция к сокращенна редук- , ции психоза. Сохранялись различия и во времени наступления Первой комы и рэдукцкя аффекта между непрерывной и приступообразной формами течения (р<0,01).

Включение в терапию обзвдана существенн"» к<э влияло на обрат-ну» динамику пегхоза, в отлачке от группы янсуякнорезяствнткызг больных: гараоннчэскаэ типы редукцга психоза не доминировали над дисгармоническими (52,5fi н 47, соответственно) я также как я в контрольной группа дисгармонический бредовый тяп достоверно чазд встречался у больных с непрер=ганкм течечием(р<;С«,02) я являлся ведуЩ"« (70!?). При сравнения эффективности по 4-х бальной икало ire выявлено существенных различий кэяду группами больных е приме-

иением обэцдана и без него (таблица >3). Также как и в других анализируемых группах применение обэвдана с первого дня село к формированию качественных ремяссий у больных с приступообразной формой (р 0,02), а у 50^ больных о непрерывной формой был достигнут средневыраженный терапевтический эффект.

Сокращались сроки проведения фосированной инсуяинокоматозной терапии, так как показатель "число ком/число инъекций" увеличился на 15,в суммарной выборке и на 19,7% для приступообразных форм (р^1Х),001) в обоих случаях.

При анализе осложнений самыми частыми были гиперкинезы(42,5#), а при непрерывном течении- 70^, затем психомоторное возбуждение (32,5^), затем эпи-прнпадкн и отставленные гипогликемии (по &?>). Число больных с осложнениями было достоверно меньшим чем в контроль ной группе (56,7^ я 86,2Я соответственно,р<0,02), не отмечалось и затяжных ком.

Результаты проведенного корреляционного анализа показали,что («цественное значение для времени развития первой комы имеет дяител ность приема нейролептиков(Т=+0,Э60,р<.0,05). Отрицательная корреляция между длительностью приема нейролептиков я эффективностью терапии(Г«= -0,317, р.-<0,005) указывает на то, что предшествующая терапия нейролептиками перед форсированной инсуяинотерапией должна быть максимально короткой.Корреляция мевдг временем редукции аффекта я эффективностью терапии(Т=-0,314) выявила то,что этот показател можрт являться преджктом эффективности терапии.

У 8 больных,примечавших обзццан в первого дня,кома не развилась в первыэ два дня. С третьего дня ям внутримшечно добавлен вльфа-блокатор бутироксан (2,0мл в/и),который также является фар-макопейнш препаратом. Данный прием у всех бальных вызвал кому в день введения, бутироксан вводился 2-3 дня (при этом выраженных

гемодинамических нарушений не отмечалось). Затем бутироксзн не вводился, а комы продолжали наступать. У 3 больных в качестве альфа-блокатора на фоне приема обэядана а дозе 60-120 иг был использован галоперццол (10 иг в/м). Кома развилась у трех больных в Дэкь введения. Раствор галоперпдола также использовался 2-3 дня, затем отменялся, а комы наступали на фоне приема одного обзцдака.

в и а о д и

1. Проввщынш экспериментальные исследования по влшвшо апремамопулидуо:(их средств рдзнонап жвлшоюго коЯстоия /альфа-и ботта-ааранобповятори» альфа- и богга-а.^рэномимвтшы/ на яа-тантносп» развития ннсулиновой кош, изменение некоторых биохимических показатолой углеводного и лкпианого обмена /алэфа-

в ботт' -алронозависиш&и процозс-а'.и/, их влипни на псахотрэпнуо схгибност.' у гиаотних, позволили разработать новый способ но-шяения чувствительности к инсулину в процессе инсулиноЕоматоэлоЙ терапии у больных оизэфрзниеД.

2. При якепераменталуюм исследовании показано, что альфа-и бетта-адрсноргииоские процессы агра*уг значите л ьнуо роли в феномене инсуликоразистентности.

2.1. Алифа-<5локатор бутироксам и нойролепти»! с альфа-адроноблоеируяуди действием /оккиаз: ч, галопэрицол/ уволичива-от время развития инсулшовой кош при кузовом прмшнешш /аминазин при опнократном 11°ишнэ!ва: сокращает лптонтност* ра»-еишя кнеулиновой коми/«

2.2. Нэсе:;оггиБниЯ бетта-блокатор обанаян значительно сопра' время развития юна при ьезх роткмах вао'лния.

2.3. Ботта-«2-&цроноыимотик паргускстен увеличивает ла-тентность развития внсулкно'чзВ кош у гивотных но только пра од югтатком и курсовом прздзнснии, но и посла часового имыоба-лкзацвонного стрзсса.

2.4. Альфаншгэтшш /клофалан.иэзотон/ и фаногтш из влияет на вроил ¡ хзг'тгия инсулздовой кош.

2.3, Отмечается созоза&исшпЛ эффект хатонтноста развития тасулиновоВ комы при пршетгвыш! обзиоана, сшназина, галоперяпо-«а, тина и кдофзлмна в отсутсти» такового при ввэтениш разных ооз ацроноюшатикив : партусистона, в&зотона, адреналина, цово1фКна н ал ьфа-блокатора бутироксана.

3. Еаохккачэсюге вссдоздшшпя на каютных выявили су;яствш»-«оо значение бетта-2-завиашого кыяечного гяисогенолиза в феномене пнеулинорезигг. атаости.

Сахар кроса, свобиаши тзаркш юзепоты, гликоген пэ-ишез и взиензнао кх иогд£5«трац1£а на опакзтея про.шктоа кнеулилз-чувствательностя.

3.2. Содерчвдов глшеогбыа ишц явлдатса критерием прогноза

степени инсулшючунствитолыюсти.

4. Иксу лшочуэст витальности больных шизофренией суэдстсочно повидается при проведении инсу;потерапии на фона впадения адроноблокяторо в.

4.1. Применение обзиапна о первых дне» инсулинотерашм право омло к сиитонио коматозной дозы инсулина.

4.2. Рглчченио обзвддна в кура уорапии у (шсуяаюрвэкстентких больных способствовало преодолен» резистентности к кнсуляну я рзэ-вал» коматозных состояний.

4.3. В случае стсЯкой инсулянорвзистентности и еэ сндонае постигалось сочетг-аплм ввеас'«ем альф»- и бетта-адренсбяокаторов.

5. Разработанный новый способ инсулинокоиатоэиой тершжя позволяет сократить сроки про т» пения инсулин отерагсм, ся,,зить расход инсулина, повысить пффвятивног^ь те ралли в качество решо-шИ, умен'^лть число кнсуяинорезистентных большее н сократить «яю» во ослотнеий.

6. Прямоксжяе обзидана способствует преодолен»» осихофариа-сологическов инсулинорезистентности, что делало возмогши ах :овместное применение.

список

опубликованных научных рабо#

1, Ю.К.Коотпн, В.С.Григорьовскнх; И.А.Волчегорский, Р.И.Лмф-шиц, Н.Г.Иовчан. Способ повышения кноулиночувствительностн у пскхичеоки больных в процессе инсулинокоматозной терапии, //¡¿э?о-дичаскио рекомендации.-Челябинск.-1993.-10 о.

2, ).К.Костин, И.А.Волчогорский, Р.И.Лифгощ, В.С,Г\)игсрьевски? Изучение чувствительности к инсулину при применении адрэноблокато-ров и адреномиметиков // Журнал патологической физиологии и экспериментальной терапии. - 1992 г.-Ж - С.46-43

3, Ю.К.Костин, В.С.Григорьевских, И.А.Волчегорский, Р.И.Ли^шиц Способ инсулинокоматозной терапий // Изобретения,-бюллетень №-1993 г.- С.180.

4,- Ю.К.Костин Применение адрвноблокаторов в процессе инсулинокоматозной терапии // В сборнике Актуальные вопросы психиатрии и наркологии.-Челябинск.- 1993 - С.66-69.

б. И.А.Волчегорскнй, Ю.К.Костин, Н.А.Скобелева, Р.И.Пифпиц Экспериментальное исследование вдреноргичоскоИ модуляции чувствитез льности к ннсулкну. // Проблемы эндокринологнд,-тоы. 39,Ж,-1993, -С.36-40

6. И.А.Волчегорский, Ю.К.Костин, И.А.Скобелева, В.Э.Цейляккан, Р.И.Лифшиц Среднио молекулы как зндогенниэ кодуляторы стросса.// Журнал пат. физиологии и экспериментальной терапии. ( принято к печати, будет опубликовано ? 1994г.)

7. И.А.Волчегорский, Н.А.Скобелева, Ю.К.Костин, А.В.Власов, сЧМ.Ахкячов, РЛишфсиц Неспецифическая система регуляции адаптивных процессов // Успехи физиологических наук, (принято к печати, будет опубликовано в 19^'4г.)

Таблица VI

По хаза тел экспериментальных ясследованяй в % от своего контроля

Азренерпгчвсяв средства

Кош у Нома- Кома- Гляко- Гляко-янтажт- стрес курс ген гея ных печена мьзяц

сак

Глюкоза крова

Огойхя Быгля- Иото-ии дьтаняя рака

Адреналин 100,6 12*.,9 40- 94,97 72,3 61Г27 195Л 140?У 99,9 111,8

Новорцяя 97,5 93,0 66^7 113,75 80,85 шаТ 181,98 78,8 94,6 107,9

Парту ястен 120,5 125?6 23СГ 104,2 ббГэ 114,1 шТзб 79,8 79,1 76,9

Мезатон 00,1* 107 99,1 97,86 97,4 131^5 152*19 122,4 НО 107,6

вюолян 114,5 90,9 105,1 59,& 70,86 юхГэ 99,98 ■Ш,9 162 6 117,8

Амяыадга 75,2* 74,5*12ВХ 87,16 112,1 17Г?1 232?§ 7<8 70,5 6БУ

Гялопврядал 119,5* 101,3 128,86 85,4 129,14 63,5* 46*** 5£Г

Каофелян 100,7 86,75 127,8 70,55 80,1 147^41 215/72 83,5 65,8 73,4*

Обэядан 37,6 61,4**62*** 62,7* 117,Ъ гаП 94,61 145* 82,6

Бутяроясаи 126, & 00 177,3 43$5 92,7 19^9 103,9 69?6 40*** 57^

- Орямечаияя: - * - р'0,06 ' » - р<0,01

ш -р< 0,001

таблица 92.

Группы больных I ----ц

! день первой 1 день редукции I день редукции ! кол-во инсу- ! кол-во инсу- ! средне-коиа

коны

аффекта

| психоза | I-*

! лкна на 1кому ! лияа на Юком! тозная доз» } _| ед/кг 1

Всего больных ,

в контрольной 4,02510,36 группе п=40

Непрерывное течение п=П А '

7,6710,72 12,3711,28 267^17,5 3053,31198,3 2,65^0,13

4,64-0,66

ЖИ,0^1,29

к18,7515,9 266,1^29,1 *3584,7±272,4 2,6810,15

Приступообразное течение

п«29 3,7910,43 "6,6110,79 "11,2411,15 267,8121,8 *2787,51г49,2 2,5810,23

Всего больных

'йКГс обзвданом . , * .

п=40 1,8510,21 5,4910,61 9,5511,04

« от контроля 46 71,6 77,2

. тая 187,5113,4

70,1 -

ясхж

2216,3^157,2 2,11510,14

72,6

79,6

течеююпЛС *2,910,59:"" *6,9И,7

от контроля

62,5

Приступообразное течение _ .

п-30 1,4б10,15

" от контроля 39

60,9

*4,ЗП0,41

65

10,21? 4бж 54,4

9,4211,23 63,8

228,7130,8 к2884,91372я

85,8

80,5

2,2510,26* 87,2

173,3114*** 2001,41152,5* 2,0710,16* 64,7 71,8 77,2

/

Всего ннсуаино-

резистентныг боль- . __ . __, . __ . _

ных п=27 1,4610,24**® 3,9610,66*** 7,5810,65*** 212;0117,7*

51,6 61,3

% от контроля

Непрерывное течение п*7

% от контроля

36,3

1,71^0,71 36,9

"6,6611,9 таП,1б11,59 62,4 62,9

79,3

249,8148,1 93,7

! I

! !

2368,51179,9** 2,6310,17 77,6 99

2650,01300,7х* 3,0310,41 73,9 ИЗ

течение0^3"0® ¿,3810,23***. ж2,571о,36*ях ""б.То-О.бг*** 199,4117,4** 2274,71217,8* 2,4910,18

% от контроля

36,4

38,9

60

74,5

81,6

96,5

Пршечакяе: Слева звездочками указаны достоверности меяду разными типами течения.

Справа- между контрольной я опытными группами.

х- ><0,05 хи - р^0,02 р<0,001

эффективность тт

таблица РЗ

Груттгш больных

Контрольная груша

Инсужянорезнстентные

5ЖГ с обэяавнон с 1го дня.

Показателя г>ффев- I все—? Гпри-1 7не- ?} все-Т Гиря-! Гне-!

тявностя

все-!

!пря-1

(не- Г

I * 13Я * 18Я « !&! % * 18$ * 1&} % * 1М

• О-Х I 1ТСЧ.1 Л 1ТВЧ.1 г> (О-Х 1 Та I „_ »

"Г-!-1--!-1-1-1-!-Гп=2ОТ

!з=»7 ?

*г

Т

|п=40| |п»Э0| |п=10|

»3»

"2* «ц»

"О*

17 42,5 16 55,2 I 9,1 Г7 63 16 80 • I 14 20 50 19 63,3 I

13 32,5 9 31, 4 36^35 8 29,6 4 20 4 57,1 13 32,5 8 26,7 5

4 10 2 6,9 2 18,2 х 3,7 О I- 14,3 5 12,5 2 6,7 3

6 15 2 6,9 4 36,35 I 3,7 О I 14,3 2 5 I 3,3 I

ГО 50

зс 10

Средняя эффективность

Число кои/число иигекций

{ 2,025ж± | 2,34**+ | 1,18+ \ 2,б\ | 2,8™+ ¡1,71+

0,17 ~ 0,17 0,325 0,09" 0,09 0,36

0,750,751*5" 0,752+* 0,91*?" 0.С92 дас 0,89?*

0,03 " 0,04 ~ 0,04 ~ 0,02 " 0,02 " 0,05~

1

|2,275+ 0,14 "

0,87^* 0,02 "

?

} 2,5+ { 1,6+ 0,14 0,27

0,899*?* 0,6+ 0,02 " 0,04

Т

*р<?мисснЯ высокого

качества ("3+2")

/о

12,6

82,5