Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Портальная гипертензионная колонопатия у больных циррозом печени: клинико-морфологическое исследование.

На правах рукописи

КАГРАМАНОВА АННА ВАЛЕРЬЕВНА

Портальная гипертензионная колонопатия у больных циррозом печени: клинико-морфологическое исследование

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 О СЕН 2010

Москва-2010

004609721

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Яковенко Эмилия Прохоровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Глазунов Александр Владимирович

доктор медицинских наук,

профессор Максимов Валерий Алексеевич

Ведущее учреждение: Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии

Защита диссертации состоится «..........» ......................2010 года в 14.00

часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.01 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «..........»............................2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Н.Г. Потешкина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

В настоящее время в экономически развитых странах цирроз печени (ЦП) входит в число шести основных причин смерти у лиц в возрасте 35-64 лет. Несмотря на совершенствование методов диагностики, лечения и профилактики заболеваний печени, количество больных ЦП не уменьшается (Шерлок Ш., Дули Дж., 1999). Ежегодная смертность от ЦП и его осложнений растет, составляя, в среднем, около 300 тыс. человек в мире. Наиболее частыми причинами, определяющими развитие более 80 % ЦП, являются вирусы гепатитов В, С, D и хроническая интоксикация алкоголем (Бюрроуз Э., 2001).

Основными причинами смерти больных ЦП являются осложнения портальной гипертензии (ПГ), наиболее опасным из которых является кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка и слизистой оболочки (СО) желудка при развитии портальной гипертензионной гастропатии (Me Cormac Т.Т., Sims J., Eyre-Brook I. et al, 1985). Понятие «застойная гастропатия» было введено McCormack и др., для описания изменений слизистой оболочки желудка у пациентов с ПГ. Учитывая, что при портальной гипертензии гемодинамические и микроциркуляторные нарушения выявляются практически во всех органах брюшной полости, из которых отток крови осуществляется через портальную вену, в литературе аналогичные изменения СО тонкой и толстой кишки стали обозначаться как «портальная гипертензионная дуодено-энтеропатия и колонопатия» (Tarn TN, Lee SD, 1995).

В настоящее время не изучена частота развития и критерии диагностики портальной гипертензионной колонопатии (ПГК), а также варикозно расширенных аноректальных вен у больных ЦП. Кроме того недостаточно изучены клинические и лабораторные проявления у больных ЦП с наличием ПГК. До сих пор нет единого мнения о факторах риска и

механизмах формирования ПГК и ее связи с другими проявлениями цирроза печени.

Современные клинические и экспериментальные исследования подтверждают важную роль нарушений нормального состава интестинальной микрофлоры в патогенезе таких осложнений ПГ, как печёночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром, спонтанный бактериальный перитонит (Rambaud J-C, Buts J-P, 2006; Tannock G.W., 1999). Тем не менее в современной литературе отсутствуют работы, посвященные роли нарушения состава кишечной микрофлоры в развитии симптомов, обусловленных нарушением функции кишечника, и воспалительных изменений слизистой оболочки толстой кишки у больных ЦП с наличием ПГК.

Приведенные факты делают очевидной актуальность изучения методов диагностики и клинических проявлений портальной гипертензионной колонопатии у больных ЦП.

Цель работы

Изучить частоту развития и клинико-морфологические проявления портальной гипертензионной колонопатии у больных циррозом печени.

Задачи исследования

1.Оценить состояние слизистой оболочки толстой кишки у больных ЦП с наличием ПГ и изучить частоту развития ПГК по результатам эндоскопического и морфологического исследования.

2. Дать морфологическую характеристику слизистой оболочки толстой кишки у больных циррозом печени.

3. Изучить влияние ПГК на течение цирроза печени.

4. Изучить клинические проявления ПГК у больных ЦП.

5. Уточнить частоту выявления и роль нарушения нормального состава толстокишечной микрофлоры в формировании кишечных клинических проявлений и развитии воспалительных изменений СО толстой кишки у наблюдаемых больных.

Научная новизна исследования

Впервые было проведено морфологическое исследование слизистой оболочки толстой кишки для выявления морфологических критериев ПГК.

Впервые было проведено сравнительное эндоскопически-морфологическое исследование слизистой оболочки толстой кишки у больных ЦП. Разработаны морфологические критерии диагностики ПГК. Показано преимущество морфологического метода исследования в выявлении ПГК.

Впервые выполнен анализ клинических проявлений у больных ЦП с наличием и отсутствием ПГК.

Доказана роль нарушений нормального состава кишечной микрофлоры в формировании симптомов, связанных с нарушением функции кишечника, а также установлена связь развития воспалительных изменений слизистой оболочки толстой кишки с нарушением нормального состава кишечной микрофлоры.

Практическая значимость

При эндоскопическом исследовании слизистой оболочки толстой кишки у больных ЦП следует проводить дифференциальную диагностику между признаками ПГК и воспалительными изменениями, а также разграничивать и оценивать раздельно степень выраженности варикозно расширенных аноректальных и геморроидальных вен.

При проведении эндоскопического исследования толстой кишки у больных ЦП с неизмененной слизистой оболочкой толстой кишки необходимо выполнять ее биопсию для выявления эндоскопически негативной ПГК (при отсутствии противопоказаний).

У больных ЦП наличие клинических симптомов нарушения функции кишечника, а также эндоскопических признаков воспаления ассоциируется с нарушением нормального состава кишечной микрофлоры, что следует учитывать при разработке схем лечения данной категории больных.

При ведении больных ЦП следует учитывать, что ПГК может быть источником оккультных кровотечений и лежать в основе формирования железодефицитной анемии у данной группы пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Частота выявления портальной гипертензионной колонопатии по результатам эндоскопического и морфологического исследований у больных циррозом печени составила 42,1%.

2. Морфологический метод исследования является более информативным в диагностике портальной гипертензионной колонопатии.

3. У всех пациентов с циррозом печени с признаками портальной гипертензионной колонопатии выявляются нарушения нормального состава кишечной микрофлоры.

4. У большинства больных циррозом печени с портальной гипертензионной колонопатией с нарушениями кишечной микрофлоры выявлялись функциональные кишечные расстройства, что свидетельствует о роли дисбиоза кишечника в формировании симптомов кишечной диспепсии у данных пациентов.

5. Нарушение нормального состава кишечной микрофлоры играет ведущую роль в развитии воспалительных изменений слизистой оболочки толстой кишки, при этом активность воспаления определяется степенью выраженности дисбиотического процесса.

Внедрение полученных результатов работы

Результаты исследования внедрены в практику отделений гастроэнтерологии, терапии ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова Росздрава», отделения гастроэнтерологии ФГУ «Клиническая больница Управления Делами Президента РФ». Результаты работы используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней института усовершенствования врачей ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова Росздрава» и на кафедре гастроэнтерологии ФУВ РГМУ.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации были обсуждены на совместном заседании преподавателей кафедры гастроэнтерологии ФУВ и кафедры общей терапии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава. Материалы диссертации доложены на IX-X съездах научного общества гастроэнтерологов России (2009 г, 2010г.), на Международной конференции гастроэнтерологов в Лондоне-2009 г.

Публикации

Материалы диссертации отражены в 11 научных публикациях и материалах научно-практических конференций, 3 из которых в издании, рекомендованном ВАК.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, состоит из 7 глав, в которых представлены введение, обзор литературы, сведения о пациентах и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Работа иллюстрирована 42 таблицами и 2 рисунками. Библиографический указатель включает 200 работы, из них 92 отечественных и 108 зарубежных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включено 133 пациента с ЦП вирусной этиологии, а также развившимся в исходе аутоиммунного гепатита (мужчин -95, женщин 38, средний возраст 45,5 лет).

Критериями включения пациентов в исследование являлись: 1. Наличие цирроза печени вирусной этиологии или развившегося в исходе аутоиммунного гепатита с портальной гипертензией, подтвержденного лабораторно-инструментальными и в ряде случаев морфологическими методами обследования; 2) подписание информированного согласия на участие в исследовании.

Критериями исключения больных из исследования являлись: 1. Наличие ЦП, развившегося в исходе лекарственных или алкогольных поражений печени и неалкогольного стеатогепатита; 2. Другие заболевания печени, сопровождающиеся ПГ; 3. Наличие самостоятельных заболеваний кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, коллагенозный, лимфоцитарный колиты); 4. Наличие злокачественных опухолей любой локализации в настоящее время и в анамнезе; 5. Наличие заболеваний, сопровождающихся развитием отечно-асцитического синдрома (хроническая сердечная недостаточность, констриктивный перикардит, заболевания почек, сопровождающиеся нефротическим синдромом, окклюзионные заболевания вен); 6. Наличие заболеваний органов ЖКТ, сопровождающихся развитием абдоминального синдрома и/или нарушением процессов пищеварения (язвенная болезнь, хронический панкреатит с признаками внешнесекреторной недостаточности, желчнокаменная болезнь и др.); 7. Тяжелые состояния больных, не позволяющие проведение эндоскопического и морфологического исследований ЖКТ.

Диагноз ЦП устанавливался на основании данных анамнеза, результатов физикального и лабораторно-инструментального обследования, в ряде случаев подтверждался результатами гистологического исследования биоптатов печени. Для выявления

этиологического фактора ЦП у всех больных были исследованы маркеры вирусов гепатита В, С, D, содержание железа в сыворотке крови, меди в моче, уточнено количество употребляемого алкоголя. Наличие ПГ подтверждалось результатами компьютерной томографии, ультразвукового и эндоскопического исследования органов брюшной полости. Для установления стадии компенсации ЦП использовалась градация Child-Pugh (Максимов В.А., 2005).

При клиническом исследовании помимо синдромов, характерных для цирроза печени, нами оценивалось также наличие клинических проявлений, обусловленных нарушением функций кишечника. По аналогии с Римскими критериями III, применяемыми для классификации функциональных нарушений желудочно - кишечного тракта, при наличии у пациентов симптомов, характерных для синдрома раздраженной кишки (СРК), включающих три обязательных признака - абдоминальные боли, нарушение частоты стула и формы кала нами, как и рядом других авторов, использовался термин «СРК - подобные нарушения» (Farrokhyar F., J.K. Marshall, В. Easterbrook, et al., 2006). При этом в зависимости от характера нарушения стула выделялись СРК - подобные нарушения с запором, диареей, смешанного и недифференцированного типа. Болевой абдоминальный синдром и синдром метеоризма, если они не сочетались с изменениями частоты стула и консистенции кала, анализировались самостоятельно.

Бактериологическое исследование кала проводилось по методике, а интерпретация полученных результатов по критериям, разработанным Московским научно-исследовательским институтом эпидемиологии и микробиологии им. Г. Н. Габричевского. При оценке степени выраженности дисбиотических процессов использовалась классификация В.М. Бондаренко (Бондаренко В.М., 2007).

Всем больным, включенным в исследование, проводилось эндоскопическое исследование пищевода, желудка, двенадцатиперстной

кишки и толстой кишки, что позволило получить информацию о состоянии этих органов при развитии синдрома портальной гипертензии.

Исследование толстой кишки выполняли с использованием диагностических видеоколоноскопов производства фирмы «Olympus GF-401» (Япония). Состояние слизистой оболочки толстой кишки оценивалось в соответствии с требованиями второй версии Минимальной стандартной терминологии, разработанной комитетом OMED (Всемирной организации эндоскопии пищеварительной системы) под руководством 3. Маржатки. Диагноз гипертензионной портальной колонопатии ставился на основании наличия при эндоскопическом исследовании признаков, аналогичных портальной гипертензионной гастропатии (Мс Cormac Т.Т., 1985). Выделялись: мозаичный и красно-точечный тип поражения СО, вишневые пятна, черно-коричневые пятна, расширение сосудистой сети по типу телеангиоэктазий, ("сосудистых звездочек").

Очаговый вариант ПГК устанавливался при наличии изменений СО в пределах одного сегмента толстой кишки. При диффузном варианте имело место наличие эритематозных и застойных изменений более чем в одном определенном сегменте толстой кишки (Marzatka Z., 1994).

У обследуемых пациентов нами учитывалось наличие или отсутствие аноректальных вен. По результатам ректороманоскопии диагноз варикозно расширенных аноректальных вен (ВРАВ) устанавливался при обнаружении синюшных или серых расширенных извилистых или мешотчатых вен, которые распространялись в прямую кишку от края анального кольца. В оценке степени выраженности ВРАВ нами выделялись аноректальные вены малых и больших размеров (или 1 и 11 степени) при диаметре меньше и больше 5 мм, соответственно (Hoskinig SW, Johnson AG, Smart HL, et al., 1989).

У всех пациентов при колонофиброскопии была взята биопсия из правых отделах толстой кишки и ректосигмоидной области с целью проведения морфологического и морфометрического исследований. При оценке состояния СО толстой кишки основное внимание обращалось на

10

наличие атрофии, воспалительной инфильтрации, изменений мышечной (гипертрофия мышечных элементов, коллагенизация) и собственной пластинки (отек, инфильтрация) слизистой оболочки, увеличения диаметра и толщины стенок капилляров. Об атрофии СО свидетельствовало уменьшение глубины и количества крипт, а также числа бокаловидных клеток на единицу площади. В зависимости от состава клеточного инфильтрата нами выделялось хроническое воспаление неактивное, когда в инфильтратах преобладали мононуклеарные (лимфоциты, плазмоциты) клетки, и активное - при наличии нейтрофилыюй, эозинофильной инфильтрации.

При статистической обработке полученных результатов использовались: для анализа количественных признаков - критерий Стьюдента, для анализа качественных признаков - критерий у\ Различия между изучаемыми параметрами считались достоверными при р<0,05. Статистическая обработка результатов исследования производилась с помощью пакета статистических программ для IBM PC «Primer of Biostatistics Version 4.03 by Stanton A. Glantz».

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

В исследование было включено 133 пациента. У 112 (84,2%) больных выявлен ЦП вирусного генеза (у 30,1% ассоциированный с вирусом гепатита В, у 51,9% - С и у 2,3% - Д) и у 21 (15,8%) - развившийся в исходе аутоиммунного гепатита. ЦП класса А и класса В встречались с одинаковой частотой - у 49 (36,8%) и класса С - у 35 (26,3%) пациентов.

При эндоскопическом исследовании слизистой оболочки толстой кишки у 74 (55,6%) пациентов патологии не выявлено, у 37 (27,8%) - имели место признаки ПГК, и у 22 (16,5%) -выявлялись очаговая гиперемия с отеком и фибринозными наложениями преимущественно в правых отделах толстой кишки, которые были расценены как признаки хронического колита. Из 37 пациентов с наличием ПГК у 24 (64,9%) выявлялась мозаичность рисунка, у 5 (13,5%) - красные мелкоточечные высыпания, у 4

(10,8%) - диффузная гиперемия, у 3 (8,1%) - сосудистая эктазия и у 1

И

(2,7%) -вишневые и темно-коричневые пятна в сочетании с мозаичным рисунком СО. Очаговый вариант ПГК имел место у 24 (64,9%), диффузный - у 13 (35,1%) больных.

Результаты гистологического исследования биоптатов СО толстой кишки у больных ЦП с наличием и отсутствием эндоскопических признаков ПГК представлен в таблице 1.

Таблица 1

Сравнительная характеристика морфологических показателей СО толстой кишки у больных ЦП с наличием и отсутствием эндоскопических признаков ПГК

Количество больных в группах

Морфологические признаки С наличием ПГК п-37 С отсутствием ПГК п- 96 Р

п % п %

Воспаление всего: 35 94,6 91 94,8 >0.05

Хроническое неактивное 23 62,2 62 64,6 >0.05

Хроническое активное 12 32,4 29 30,2 >0.05

Отек собственной пластинки СО 37 100 90 93,8 >0.05

Атрофия СО 31 83,8 87 90,6 >0.05

Дилатация сосудов, всего: 37 100 71 73,9 >0.05

Дилатация сосудов с

признаками застоя без 2 5,4 52 54,1 <0.05

изменения сосудистых стенок

Дилатация сосудов с <0.05

утолщением сосудистых 35 94,6 19 19,8

стенок

Отсутствие патологии сосудов 0 0 6 6,3 >0.05

Нормальная СО 0 0 5 5,2 >0.05

При анализе результатов гистологических исследований биоптатов СО толстой кишки признаки хронического воспаления были выявлены у 94,6% и 94,8%, в том числе с наличием активного процесса - у 32,4% и 30,2%, отек стромы собственной пластинки СО - у 100% и 93,8%, атрофия СО с уменьшением количества и глубины крипт у 83,8% и 90,6%, больных с наличием и отсутствием ПГК, соответственно.

Патология сосудов имела место у всех пациентов с наличием и у 97,3% - с отсутствием эндоскопических признаков ПГК. При этом у подавляющего числа пациентов обеих групп была выявлена дилатация сосудов СО. У 94,8% больных с наличием ПГК, установленной при эндоскопическом исследовании, дилатация сосудов сочеталась с увеличением толщины стенок, тогда как в группе пациентов с отсутствием ПГК аналогичные изменения имели место лишь у 19,8%. Полученные данные позволили нам считать дилатацию сосудов в сочетании с увеличением толщины их стенок специфическим морфологическим признаком ПГК. Таким образом, после проведения эндоскопического и морфологического исследования СО толстой кишки у 56 (42,1%) больных ЦП имели место морфологические признаки ПГК.

При эндоскопическом исследовании толстой кишки нами особое внимание уделялось состоянию аноректальной зоны. В дополнение к КФС проводилась ректороманоскопия (сигмоскопия) с целью оценки состояния ректосигмоидного отдела толстой кишки, выявления варикозно расширенных аноректальных вен (ВРАВ) и геморроидальных узлов. Состояние ректосигмоидного отдела толстой кишки представлено в таблице 2.

Как следует из результатов, представленных в таблице 2, расширение аноректальных вен обнаруживалось у 24% пациентов ЦП, при этом первая и вторая степень расширения вен встречались с одинаковой частотой. У 38,3% больных ЦП обнаружены геморроидальные узлы и у 3,8%-сочетание расширенных аноректальных вен и геморроидальных узлов.

Таблица 2

Частота выявления расширенных аноректальных вен и геморроидальных узлов у больных ЦП

Признаки Количество больных (п=133)

п %

Расширение аноректальных вен 32 24

-1 степень 17 12,8

-2 степень 15 11,2

Наличие геморроидальных узлов 51 38,3

Расширение аноректальных вен и наличие геморроидальных узлов 5 3,8

Полученные нами данные наглядно демонстрируют, что у пациентов ЦП включённых в исследование, расширение аноректальных вен обнаруживалось реже, чем геморроидальных узлов. Нами проводились чёткие различия между аноректальными венами и геморроидальными узлами, которые также могут быть обнаружены у больных ЦП с ПГ. Клиническая значимость выявления ВРАВ у больных ЦП заключается в том, что они являются порто-кавальными анастомозами и представляют один из путей коллатерального кровотока, способствующего декомпрессии портальной системы при развитии и нарастании ПГ. В то же время геморроидальные узлы состоят из венозных и артериальных анастомозов и не имеют связи с портальной венозной системой (Ооепка МК, КосЫшг К,

В, МеЬга вК, 1991). В литературе, данные о состоянии аноректальной области у больных ЦП, представлены единичными работами. Выявление ВРАВ у больных ЦП с наличием ПГ связано с трудностями диагностики и недостаточной изученностью этого феномена.

Оценка состояния аноректальных вен у больных ЦП имеет большое значение, так как из них наблюдаются массивное кровотечение с

фатальными последствиями (Wang M, Desigan G, Dunn D., 1985; Goenka MK, Kochhar R, Nagi В et al., 1991). McCormack TT, Bailey HR и др. подчеркивали, что необходимо дифференцировать кровотечение из аноректальных вен и геморроидальных узлов, так как это определяет дальнейшую тактику лечения.

С целью изучения влияния ПГК на клинические проявления ЦП нами проведен анализ частоты выявления клинических симптомов у больных ЦП с наличием и отсутствием ПГК, результаты которого представлены в таблице 3.

Таблица 3

Клинические проявления цирроза печени у больных с наличием и отсутствием портальной гипертензионной колонопатии

Количество больных в группах

С наличием ПГК (п=56) С отсутствием ПГК (п=77)

л % п % Р

Клинические проявления

Астенический синдром 56 100 77 100 >0.05

Желтуха 39 69,6 43 55,8 >0.05

Отёчно-ацитический синдром 23 41,1 32 41,5 >0.05

Геморрагический синдром 23 41,1 28 36,4 >0.05

Печёночная энцефалопатия 38 67,9 35 45,5 <0.05

Анализ результатов исследования, представленных в таблице 3 свидетельствует, что ведущие печёночные симптомы и синдромы (астенический, желтуха, отёчно-асцитический, геморрагический) с одинаковой частотой выявлялись в группах больных с наличием и отсутствием ПГК. Исключение составила печёночная энцефалопатия,

частота выявления которой оказалась существенно более высокой у больных ЦП с наличием ПГК, чем у больных с отсутствием последней.

При анализе лабораторных показателей, сгруппированных в синдромы (цитолитический, холестатический, синдром печеночно-клеточной недостаточности, тромбоцитопения, анемия), нами получены результаты, свидетельствующие о наиболее частом выявлении анемии и снижения сывороточного железа у больных ЦП с наличием ПГК.

Нами проведен сравнительный анализ клинических проявлений, обусловленных нарушением функции кишечника, у больных с наличием и отсутствием портальной гипертензионой колонопатии. Результаты представлены в таблице 4.

Таблица 4

Клинические проявления, связанные с нарушением функции кишечника у больных ЦП с наличием и отсутствием портальной гипертензионой колонопатии

Количество больных в группах

Признаки С наличием ПГК (п= 56) С отсутствием ПГК (п=77) Р

п % п %

СРК - подобные нарушения с запором 5 8,9 9 11,7 >0.05

СРК - подобные нарушения с диареей 5 8,9 8 10,4 >0.05

СРК - подобные нарушения смешанного типа 33 58,9 22 28,6 <0.05

Метеоризм 7 12,5 19 24,7 >0.05

Абдоминальный болевой синдром 6 10,7 19 24,7 >0.05

Пальпаторная

болезненность

-по ходу толстой кишки 48 85,7 53 68,8 <0.05

-по ходу танкой кишки 15 26,8 10 12,9 <0.05

Как следует из результатов, приведенных в таблице 4, у больных ЦП были отмечены клинические проявления, связанные функциональными нарушениями толстой кишки в виде болевого абдоминального синдрома с наличием или отсутствием кишечной диспепсии, метеоризма, механизм развития которых до конца неясен. У больных ЦП с наличием ПГК значительно чаще выявлялись СРК - подобные нарушения смешанного типа, а также чаще имела место пальпаторная болезненность по ходу тонкой и толстой кишки. Литературные данные, посвященные клиническим проявлениям ПГК у больных ЦП отсутствуют.

У большинства наблюдаемых пациентов выявлялись выраженные нарушения в составе кишечной микрофлоры с наличием условно -патогенных бактерий. Нами проведено исследование степени выраженности дисбиотических нарушений в толстой кишке у больных ЦП с наличием и отсутствием ПГК, результаты которого представлены в таблице 5.

Таблица 5

Степень выраженности дисбиотических нарушений у исследуемых пациентов с портальной гипертензионной колонопатией

Дисбактериоз Количество больных в группах Р

С наличием ПГК (п=5б) С отсутствием ПГК (-77)

п % п %

Всего 56 100 67 87 <0,01

I степень 29 51,8 30 39 >0,05

II степень 20 35,7 29 38 >0,05

III степень 7 12,5 8 10 >0,05

Отсутствие дисбактериоза 0 0 10 13 <0,01

Как следует из таблицы 5, у всех больных ЦП с наличием ПГК наблюдалось нарушение состава толстокишечной микрофлоры, в то время как у больных с отсутствием ПГК дисбактериоз толстой кишки имел место

в 87% случаев. В то же время степень выраженности дисбиотического процесса существенно не различалась.

В доступной литературе имеется большое количество источников, свидетельствующих о роли нарушения нормального состава кишечной микрофлоры в развитии печеночной энцефалопатии, асцит-перитонита, системной эндотоксемии, бактериальных инфекций у больных циррозом печени (Fernandez J, Navasa М, Gomez J, et al., 2002). Однако нами не найдено работ, посвященных составу кишечной микрофлоры у больных ЦП с наличием ПГК.

Причины развития воспалительных изменений в слизистой оболочке толстой кишки у больных ЦП остаются недостаточно ясными. Для уточнения роли дисбактериоза кишечника в формировании хронического колита, нами проведен сравнительный анализ состава кишечной микрофлоры и показателей эндоскопически-морфологического исследования слизистой оболочки толстой кишки, результаты которого представлены в таблице 6.

Результаты эндоскопического исследования СО толстой кишки, представленные в таблице 6, свидетельствуют, что нормальная СО толстой кишки была обнаружена у 52,8% и у 90% больных ЦП с наличием и отсутствием дисбактериоза кишечника. Эндоскопические признаки ПГК выявлялись у 30,1% больных ЦП с нарушением нормального состава толсто кишечной микрофлоры. У всех больных с нормальным составом кишечной микрофлоры отсутствовали эндоскопические признаки ПГК. Воспалительные изменения СО толстой кишки имели место у 17,1% пациентов с дисбактериозом кишечника и у 10% - с нормальной микрофлорой толстой кишки. Таким образом, согласно полученным результатам, нарушение нормального состава кишечной микрофлоры выявляется у значительной части больных ЦП с наличием портальной гипертензионной колонопатии и воспалительных изменений СО толстой кишки.

Таблица 6

Эндоскопическая и морфологическая характеристика СО толстой кишки и состава кишечной микрофлоры у больных ЦП

Признаки Количество больных в группах Р

С наличием дисбактериоза кишечника (п=123) С нормальной микрофлорой (п=10)

п % п %

Эндоскопическое исследование

Нормальная СО 65 52,8 9 90 <0,05

Портальная гипертензионная колонопатия 37 30,1 0 0 <0,05

Воспалительные изменения СО толстой кишки 21 17,1 1 10 >0,05

Гистологическое исследование

Воспаление, всего: 123 100 3 30 <0,001

Воспаление хроническое неактивное 82 66,7 3 30 <0,05

Воспаление хроническое активное 41 33,3 0 0 <0,05

Воспаление отсутствует 0 0 7 70 <0,001

Как следует из анализа результатов гистологического исследования у больных ЦП с нарушением нормального состава кишечной микрофлоры воспалительные изменения СО толстой кишки выявлялись в 100% случаев, из них у 33,3% - с признаками хронического активного и у 66,7% -неактивного воспаления, больных ЦП с дисбактериозом кишечника и у 30% - с нормальной микрофлорой толстой кишки. У пациентов с нормальным составом кишечной микрофлоры признаки воспаления были выявлены в 30% случаев.

Анализ литературных данных свидетельствует, что частота выявления и механизмы формирования вышеуказанных воспалительных изменений СО толстой кишки у больных ЦП мало изучены (Tarn TN, NG WW, Lee SD, 1995). В этиологии хронического воспалительного процесса в толстой кишке могут играть роль различные факторы, в том числе дисбактериоз кишечника и сенсибилизация к условно-патогенной аутомикрофлоре (Ногаллер А.М., 2000). Полученные нами результаты свидетельствуют, что нарушение нормального состава кишечной микрофлоры играет значимую роль в развитии воспалительных изменений СО толстой кишки.

Результаты собственных исследований подтвердили, что нарушение нормального состава кишечных бактерий выявляется у значительной части больных ЦП и имеет большое значение в формировании клинических проявлений, обусловленных функциональными нарушениями кишечника и развитии воспалительных изменений СО толстой кишки.

ВЫВОДЫ

1. У больных циррозом печени частота выявления портальной гипертензионной колонопатии по результатам эндоскопического исследования толстой кишки составляет 27,8%, морфологического - 42,1%, что свидетельствует о преимуществе морфологического метода исследования в диагностике портальной гипертензионной колонопатии.

2. Отличительным морфологическим признаком 111К являются дилатация сосудов в сочетании с увеличением толщины их стенок, которые выявляются практически у всех больных ЦП с эндоскопически доказанной ПГК.

3. При морфологическом исследовании слизистой оболочки толстой кишки у 94,7% больных ЦП выявляются признаки хронического воспаления, из них у 30,8% - имело место активное воспаление, у 63,9% - неактивное воспаление, у 88,7% - атрофия слизистой оболочки и у 95,5% - отёк собственной пластинки слизистой оболочки толстой кишки.

20

4. Особенности клинических проявлений ЦП с портальной гипертензионной колонопатией включают увеличение частоты выявления печеночной энцефалопатии и железодефицитной анемии, а также наличие болевого абдоминального синдрома и диспепсических расстройств, обусловленных функциональными нарушениями кишечника.

5. У 92,5 % исследуемых пациентов было выявлено нарушение нормального состава толстокишечной микрофлоры, из них у всех - с наличием портальной гипертензионной колонопатии. При этом обнаружена прямая зависимость между наличием дисбактериотического процесса и частотой выявления клинических проявлений, обусловленных нарушением функционального состояния толстой кишки, а также развитием хронического активного и неактивного колита.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При наличии у больных ЦП абдоминального болевого синдрома и симптомов кишечной диспепсии необходимо проводить эндоскопическое исследование толстой кишки с уточнением морфологических изменений СО толстой кишки, а также исследование состава кишечной микрофлоры.

2. При выявлении очагов гиперемии при эндоскопическом исследовании толстой кишки следует проводить дифференциальную диагностику портальной гипертензионной колонопатии и воспалительных изменений СО толстой кишки с помощью морфологического исследования слизистой оболочки толстой кишки.

3. Наличие у больных ЦП портальной гипертензионной колонопатии следует рассматривать как фактор риска развития печеночной энцефалопатии и железодефицитной анемии.

4. Одной из причин наличия анемии у больных ЦП при отсутствии явного источника кровотечения (варикозно расширенные вены пищевода) может быть портальная гипертензионная колонопатия,

следовательно больным ЦП с наличием железодефицитной анемии следует проводить эндоскопическое исследование толстой кишки.

5. При выявлении воспалительных изменений в СО толстой кишки по результатам эндоскопического и морфологического исследования следует учитывать, что вышеуказанные изменения в большинстве случаев связаны с нарушением нормального состава кишечной микрофлоры, фактором риска развития которого является наличие портальной гипертензионной колонопатии у больных ЦП.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Яковенко Э.П., Каграманова А.В., Гиоева И.З., Похальская О.В., Яковенко А.В., Иванов А.Н., Агафонова Н.А., Прянишникова А.С. Назначение пробиотиков и пребиотика лактулозы как профилактика рецидивов избыточного бактериального роста в кишечнике у больных циррозом печени // Материалы 8 съезда НОГР. - М.: Анахарсис, 2008. - С. 123-124.

2. Яковенко Э.П., Каграманова А.В., Григорьева Ю.В., Яковенко А.В., Иванов А.Н., Агафонова Н.А., Прянишникова А.С. Пути повышения эффективности заместительной ферментной терапии у больных с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы // Материалы 8 съезда НОГР. - М.: Анахарсис, 2008. - С. 170-171.

3. Яковенко Э.П., Агафонова Н.А., Каграманова А.В., Яковенко А.В., Прянишникова А.С., Иванов А.Н., Лопатина Е.Ю., Губайдулина Л.И., Овчинникова Н.И. Эффективность агониста опиатных рецепторов тримебутина в терапии нарушений моторной функции желчевыводящих путей // Consilium medicum, 2008, том 10, № 8, с. 52-57.

4. Яковенко Э.П., Иванов А.Н., Каграманова А.В. Казарина А.В., Маматходжаев Р.Х., Похальская О.Ю., Григорьева Ю.В. Попова Е.В., Гиоева И.З., Яковенко А.В., Агафонова Н.А., Прянишникова А.С.

22

Нарушение нормального состава кишечных бактерий: клиническое значение и вопросы терапии // Русский медицинский журнал. Болезни органов пищеварения, 2008, т. 10, № 2, с.41-46.

5. Яковенко A.B., Обуховский Б.И., Каграманова A.B., Гиоева И.З., Похальская О.Ю., Яковенко Э.П., Агафонова H.A., Прянишникова A.C. Особенности течения портальной гипертензионной гастропатии после дотирования варикозно расширенных вен пищевода // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2009, том 19, № 1, (Приложение 33), с.21.

6. Яковенко A.B., Каграманова A.B., Гиоева И.З., Похальская О.Ю., Маматходжаев Р.Х., Иванов А.Н., Агафонова H.A., Прянишникова A.C., Обуховский Б.И. Портальная гипертензионная дуоденопатия у больных циррозом печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2009, том 19, № 1, (Приложение 33), с.20.

7. Каграманова A.B., Яковенко A.B., Гиоева И.З., Похальская О.Ю., Обуховский Б.И., Каргина O.A., Иванов А.Н., Агафонова H.A., Прянишникова A.C., Яковенко Э.П. Портальная гипертензионная колонопатия у больных циррозом печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2009, том 19, № 1, (Приложение 33), с. 12.

8. Яковенко Э.П., Яковенко A.B., Каграманова A.B., Иванов А.Н., Агафонова H.A., Прянишникова A.C. Патогенетические подходы к лечению хронических заболеваний печени с внутрипеченочным холестазом // Фарматека. 2009. №8 (182). С. 26-32.

9. Yakovenko A.V., Kagramanova A.V., Yakovenko Е.Р., Agafonova N.A., Ivanov A.N., Pryanishnikova A.S., Gioeva I.Z. Selective intestinal decontamination improves irritable bowel syndrome-like symptoms in patients with liver cirrhosis // GUT, November 2009, Vol 58, Supplement II.

10. Каграманова A.B., Яковенко A.B., Балицкий E.B. Портальная гипертензионная колонопатия у больных циррозом печени: клинико-

морфологическое исследование // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. 2010. № 3, с. 117-121. 11. Каграманова A.B. Функциональные расстройства кишечника и их связь с нарушением состава кишечных бактерий у больных циррозом печени с наличием портальной гипертензионной колонопатии // Фундаментальные исследования, 2010, № 3, с. 48-54.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

пг портальная гипертензия

пгк портальная гипертензионная колонопатия

со слизистая оболочка

ЦП цирроз печени

ВРАВ варикозно расширенные аноректальные вены

Формат 60x90/16. Заказ 935. Тираж 100 экз.

Печать офсетная. Бумага для множительных аппаратов.

Отпечатано в ООО "ФЭД+", Москва, ул. Кедрова, д. 15

Актуальность проблемы

В настоящее время в экономически развитых странах цирроз печени (ЦП) входит в число шести основных причин смерти у лиц в возрасте 35-64 лет. Несмотря на совершенствование методов профилактики, диагностики и лечения заболеваний печени, количество больных ЦП не уменьшается. Ежегодная смертность от ЦП и его осложнений растет, составляя, в среднем, около 300 тыс. человек в мире. Наиболее частыми причинами, определяющими развитие более 80% ЦП, являются вирусы гепатитов В, С, D и хроническая интоксикация алкоголем (85, 16, 184).

Основными причинами смерти больных ЦП являются осложнения портальной гипертензии (ПГ), наиболее опасным из которых считается кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка, а также слизистой оболочки (СО) желудка при развитии портальной гипертензионной гастропатии (126). Понятие «застойная гастропатия» было введено McCormack и др., для описания изменений слизистой оболочки желудка у пациентов с ПГ. Учитывая то, что, при портальной гипертензии гемодинамические и микроциркуляторные нарушения выявляются практически во всех органах брюшной полости, из которых отток крови осуществляется через портальную вену, в литературе появляются работы, посвященные исследованию тонкой и толстой кишки при ПГ и аналогичные изменения слизистой оболочки тонкой и толстой кишки стали обозначаться как «портальная гипертензионная дуодено-энтеропатия и колонопатия» (188, 121, 107).

В настоящее время не изучена частота развития и критерии диагностики портальной гипертензионной колонопатии (ПГК), а также варикозно расширенных аноректальных вен у больных ЦП. Кроме того недостаточно изучены клинические и лабораторные проявления у больных ЦП с наличием ПГК. До сих пор нет единого мнения о факторах риска и механизмах формирования ПГК и ее связи с другими проявлениями цирроза печени.

В настоящее время в патогенезе хронических заболеваний органов пищеварения, в том числе и печени, большое значение придается нарушению нормального состава кишечной микрофлоры (102, 60, 78). Современные клинические и экспериментальные исследования подтверждают важную роль нарушений нормального состава кишечной микрофлоры в патогенезе таких осложнений портальной гипертензии, как печёночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром, спонтанный бактериальный перитонит (123, 108, 102). Бактериальные инфекции, особенно с включением кишечной флоры, являются частыми осложнениями и могут иметь тяжёлые клинические последствия у больных ЦП (125, 97). В некоторых исследованиях было показано, что функциональное состояние и морфологические изменения слизистой оболочки кишечника у больных ЦП с ПГ являются потенциальным фактором риска для развития транслокации кишечных бактерий во внутреннюю среду (131, 128).

Тем не менее в доступной литературе отсутствуют публикации, посвященные роли нарушения состава кишечной микрофлоры в развитии абдоминального болевого синдрома и диспепсических расстройств, обусловленных нарушением функций кишечника, а также воспалительных изменений слизистой оболочки толстой кишки у больных ЦП с наличием ПГК.

Приведенные факты делают очевидной актуальность изучения клинико-морфологических проявлений портальной гипертензионной колонопатии у больных ЦП.

Цель работы

Изучить частоту развития и клинико-морфологические проявления портальной гипертензионной колонопатии у больных циррозом печени.

Задачи исследования

1. Изучить частоту выявления ПГК по результатам эндоскопического и морфологического исследования слизистой оболочки толстой кишки у больных ЦП с наличием ПГ;

2. Дать морфологическую характеристику слизистой оболочки толстой кишки у больных циррозом печени и уточнить критерии диагностики ПГК;

3. Изучить особенности клинических проявлений цирроза печени у больных с наличием ПГК;

4. Уточнить частоту выявления и роль нарушения нормального состава толстокишечной микрофлоры в механизме формирования синдрома кишечной диспепсии и развитии воспалительных изменений СО толстой кишки у наблюдаемых больных.

Научная новизна исследования

Впервые для диагностики ПГК у больных ЦП было проведено сравнительное эндоскопическое и морфологическое исследование слизистой оболочки толстой кишки. Впервые разработаны морфологические критерии диагностики ПГК и показано преимущество морфологического метода исследования в ее выявлении.

Впервые была изучена частота выявления варикозно расширенных аноректальных вен у больных ЦП.

Впервые был выявлен ряд отличительных клинико-лабораторных признаков, свойственных ЦП с наличием ПГК.

Доказана роль нарушения нормального состава кишечной микрофлоры в формировании симптомов кишечной диспепсии, а также установлена связь развития воспалительных изменений слизистой оболочки толстой кишки с наличием дисбактериоза кишечника.

Практическая значимость

В работе было показано, что при эндоскопическом исследовании толстой кишки у больных ЦП следует проводить дифференциальную диагностику между признаками ПГК и воспалительными изменениями слизистой оболочки.

При исследовании прямой кишки следует разграничивать и дифференцированно оценивать степень выраженности варикозно расширенных аноректальных вен и геморроидальных узлов.

Установлено, что при проведении эндоскопического исследования толстой кишки у больных ЦП необходимо выполнять биопсию СО толстой кишки, даже при отсутствии визуальной патологии для выявления эндоскопически негативной ПГК.

У больных ЦП наличие клинических симптомов, связанных с нарушением функций кишечника, а также эндоскопических и морфологических признаков воспаления ассоциируется с нарушением нормального состава кишечной микрофлоры, что следует учитывать при разработке схем лечения данной категории больных.

При ведении больных ЦП следует учитывать, что ПГК может быть источником оккультных кровотечений и лежать в основе формирования железодефицитной анемии у данной группы пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Частота выявления портальной гипертензионной колонопатии у больных циррозом печени по результатам эндоскопического и морфологического исследования составила 27,8% и 42,1%, соответственно.

2. Гистологическое исследование слизистой оболочки толстой кишки является более информативным в диагностике портальной гипертензионной колонопатии. Выявлены морфологические признаки специфичные для портльной гипертензионной колонопатии.

3. У всех пациентов с циррозом печени с признаками портальной гипертензионной колонопатии выявляются нарушения нормального состава кишечной микрофлоры.

4. У большинства больных циррозом печени с портальной гипертензионной колонопатией и нарушениями кишечной микрофлоры выявлялись функциональные кишечные расстройства, что свидетельствует о роли дисбиоза кишечника в формировании симптомов кишечной диспепсии у данных пациентов.

5. Нарушение нормального состава кишечной микрофлоры играет ведущую роль в развитии воспалительных изменений слизистой оболочки толстой кишки, при этом активность воспаления определяется степенью выраженности дисбиотического процесса.

Внедрение полученных результатов работы

Результаты исследования внедрены в практику отделения терапии Областного консультативно-диагностического центра г. Ростова-на-Дону, отделения гастроэнтерологии ФГУ «Клиническая больница Управления Делами Президента РФ», отделения терапии поликлиники РАМН. Результаты работы используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней института усовершенствования врачей ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова Росздрава» и на кафедре гастроэнтерологии факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО Российского государственного медицинского университета Росздрава.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации были обсуждены на совместном заседании преподавателей кафедры гастроэнтерологии ФУВ и кафедры общей терапии ФУВ ГОУ ВПО Российского государственного медицинского университета Росздрава. Материалы диссертации доложены на IX-X съездах научного общества гастроэнтерологов России (2009 г, 2010г.), на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов в Лондоне (2009 г.).

Публикации

Материалы диссертации отражены в 9 научных публикациях, 3 из которых в изданиях, рекомендованных ВАК.

Структура и объём диссертации

ВЫВОДЫ

1. У больных циррозом печени частота выявления портальной гипертензионной колонопатии по результатам эндоскопического исследования толстой кишки составляет 27,8%, морфологического - 42,1%, что свидетельствует о преимуществе морфологического метода исследования в диагностике данной патологии.

2. Признаки хронического воспаления СО толстой кишки были выявлены у 94,7% больных ЦП, из них у 30,8% - имело место активное воспаление, у 63,9% - неактивное воспаление. У 81,2% больных ЦП была выявлена дилатация сосудов, из них у всех - с наличием ПГК, у 73,9% - с отсутствием эндоскопически доказанной ITFK.

3. Отличительным морфологическим признаком ПГК являлись дилатация, сосудов в сочетании с увеличением толщины их стенок, которые были выявлены у 94,6% больных ЦП с эндоскопически доказанной ПГК и у 19,8% с нормальной СО толстой кишки.

4. Отличительными особенностями клинических проявлений ЦП с портальной гипертензионной колонопатией являлись увеличение частоты развития печеночной энцефалопатии и железодефицитной анемии, а также наличие у всех из них СРК-подобных нарушений и метеоризма.

5. Нарушение нормального состава толстокишечной микрофлоры было выявлено у 92,5% исследуемых пациентов, из них у всех с наличием портальной гипертензионной колонопатии. Обнаружена прямая зависимость между наличием дисбактериотического процесса и частотой выявления клинических проявлений, обусловленных нарушением функционального состояния толстой кишки.

6. У всех больных ЦП с нарушением нормального состава кишечной микрофлоры были выявлены морфологические признаки хронического воспаления, из них у 33,3% - активного и у 66,7% - неактивного, что подтверждает их причинно - следственные связи.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При наличии у больных ЦП абдоминального болевого синдрома и симптомов кишечной диспепсии следует учитывать, что они могут быть ассоциированы, с развитием портальной гипертензионной колонопатии и нарушением нормального состава кишечной микрофлоры.

2. При выявлении при эндоскопическом исследовании толстой кишки очагов гиперемии следует проводить гистологическое исследование слизистой оболочки для дифференциальной диагностики между портальной гипертензионной колонопатией и воспалительными изменениями.

3. Наличие у больных ЦП портальной гипертензионной колонопатии является фактором риска развития печеночной энцефалопатии и железодефицитной анемии при отсутствии явного источника кровотечения у данной категории больных.

4. При выявлении воспалительных изменений в СО толстой кишки по результатам эндоскопического и морфологического исследования следует учитывать, что вышеуказанные изменения в большинстве случаев связаны с нарушением нормального состава кишечной микрофлоры.