Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Показатели обмена катехоламинов при деформирующих мышечных дистониях у детей

»осо/и'.скиа уюшекжет дипш на года

УД{ 616-009.5-053.2/6:577.1:616-00 9.5-08

ПОКАЗАТЕЛИ ОШЕНЛ КАТЕХОШИНСВ

пи доовмнгпщ кданшх дастониях у догея

/ 14.00.13 - нервные болезни /

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

11а правах рукописи

МАЛШШРГ Сергей Александрович

Москва - 1992

Работа выполнена на кафедре детской невропатологии

Центрального института усомршенствования врачей и в отделе фитсо-хикичесххх исследований Российского научно-производственного центра молекулярной диагностики и лечения Мин -вдрава Рв.

Научный руководитель: доктор мвдициноких наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских н«уж, профессор кандидат медициною» нлуж, доцент

Ведущая организация: Московская медицинская академия имени И.U.Сеченова

Защита диссертации ооотоится "ч?^" 1992 г.

в ^ -"чаоов ка »аседакии специализированного Совет* К 053.22.07 в Российском у>мверейтете дружбы народов / г.Москва, ул.Вавилова, 61, клиническая больница F 64 /.

С диооертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российского универоитета дружбы народов /II7198, г .Москва, уд. Ыкклухо-Мяжлая, 6/.

Автореферат разослал - I99¡¿ р>

Е.С.БОНДАРЕНКО

н.и.стгелковА

H.f.BOfflCCBA

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук, доцент

В.К.АЛЫ1ВДВСКИЙ

. :......Ч . .. 0БЦ4Я ХАРАКГЕШСТИКА РАБОТА

; Í Актуальность проблемы. Деформирующая мылечная дистопия /дад/ является прогрессируварш заболеванием экстрелирамидной системы для которого характерны изменения мып»'-:ного тонуса, гиперкинезу и патологические позы. В этиологии болезни ведущая роль принадлежит наследствента« факторам

Bxess/лап и соавт.1989; Е.Д.Мдркова Г и соавт.19У0/. Патогенез страдания тесно связан о нойротраксшгг-твркыми системами головного мозга /В.П.Бархатова I960/, Факт метаболической природы забаневшшя подтверждается отсутствием специфических паталогоанатомнчоских изменений в подкорковых образованиях ! IS67; eman 1970/. В настояпре время известно,что регуляция двигательных ¿уннгзй на уровне экстрапиродсидной системы осуществляется при вэаиыс -действии преимущественно следующих трансмиттеров; дофамина /Д/, норедро калина /НА/, глутгтата, гштиа-амшомасляноЯ кислоты, се-ротонина, ацетилхолина, ве^ства Р, энкефаяшов, определяю®« функциональную активность етриатума, который выполняв? rarcorpí-тивную роль и содержит около 80 # всего церебрального дофамина IA&ettù*tE.RosznijxCn, 1959и ссавтЛ.959/, Характер клинической картины Д1Д дав? право предполагать патологи:? в специфических моноамгасодэрк&л?ос нойронадьных системах иозга /В.П.Бархатова/.

Заболевание дебютирует обычно в детском возрасте IE.+Í£'£'¿ VMA\C$.Alntst/enJ-J(/.Hattlson.Vïlb-, Е.Д.Маркова 19S3; З.С.Бон-даренко.Ю. И.Малышев 1977; Ю.И.1990/, что опрэделявт ахтуальносда,

его изучения именно в этой возрастной группе.H асмотр;! на то,что в патогенезе ДЦД установлено значение моноаминов, литературе по патологии общего и церебрального метаболизма катехоламинов npi этом заболевании рлзобарна, а выявляемые изменения неоднозначна /Ж^Уееь -Ус е. t. 1938/.

Отсутствие адекватной информации о состоянии катехоламино-вого обмена при различных формах ЖД затрудняло правильное назначение лекарственных средств, влияющих на конечный эффект ка -техоламинов мозга и делало подбор препаратов, как правило, ом -лирическим /П.В.Мельничук,Л.Н.Минич 1979; Л.С.Петелин 1983; Е.С. Бонда^нко,Ю.И.Малышев 1985; 1985; ,

JL¡e6'e*„ian -"ЫГ1986; Е.Д.Маркова 198Э; Ю.И.Малышев 1990; ВЛ. Голубев 1991/. Современные методы физиотерапевтического лечения при этом заболевай ии малоэффективны /Н.И.Стрелкова 1991/.

Достоверное определение уровней хатехоламинов в крови стало возможным лишь при использовании метода высокоэффективной жидкостной хроматографии о высокочувствительной, чал?} -олектрохимнческой, детекцией и соавт. 1985;

Э.Г.Ларокий и соавт.1985; А.А.Бонецкий,В.И.1едоров 1989/.

Цель и ьадачи исследования. Целью настоящей работы явилось ивучение клинического полиморфизма ДМД и сходных экстрапира -мидных синдромов у детей о анализом изменений катехоламинов в крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией и разработка биохимически контролируемых методов лечения больных лекарственными средствами, воздействующими на конечный хатехоламиновый эффект.

Для этого были определены следующие задачи:

1. Изучить клиническую синдромологиг локальных и генерализованных, ригидных, гиперкинетическмх и смешанных форм у детей, а также при диатонических синдромах другой этиологии.

2. Определить нормальные показатели содержания катехола-минов в крови у здоровых детей.

3. Исследовать фоновый уровень катехоламинов и функциональную активность снмпато-адреналовой системы у детой при

и диотоничесхих синдромах другой этиология.

4. Разработать дифференцированное,■биохимически контролируемое лечение различных форм у детей.

5. Провеоти клинико-биохимическую оценку эффективности медикаментозных препаратов,влияхнцих на конечный эффект катехоламинов мозга.

Научная новизна. В настояхцей работе впервые проведено комплексное клинико-биохимическое обследование детей больных и детей с диатоническими синдромами другой этиологии с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии о электрохимической детекцией. Впервые изучена активность симпато адреналовой системы у детей больных ДЗД по результатам иссле -дования крови, разработаны биохимические критерии эффективности ыедикаыентозного лечения.

Практическая значимость. Предложена современная инфорыа -тивная методика для определения тех патобиохимическюс сдвигов в обмене катехоламинов, которые, очевидно, лежат в основе ДЛД и дистон^еоких синдромов другой этиологии у детей. Разработаны и внедрены в практику биохимически контролируемые, дифференцированные и патогенетически обусловленные методы медикаментозного лечения детей больных ДЗД.

Внедрение. Результаты исследования, внедрены в практическую работу неврологического и психоневрологического отделений детсхой клинической больницы Р 9 г.Москвы.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Всесоюзной семинаре "Диагностика и медихо-социальнал реабилитация перинатальных поражений центральной нервной системы и детского церебрального паралича" на ВДНХ СССР /09.05.91/ и на Совмеотной научной конференции Кафедры детской невропатологии Центрального института усовершенствования врачей, отдела фи -зико-химических исследований .Российского научно-проиэводст -венного центра молекулярной диагностики и лечения, психонев -рологического отделения детской клинической больницы 7, неврологического и психоневрологического отделений детской кли -нической больницы Р 9, а также слушателей цикла усоверокнст -вовання "Неврология детского возраста" /27.03.92/.

Объем работы. Дюсертационная работа состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, зыво -дов, практических рекомендаций и списка литературы. Объем диссертации составляй* 143 страницы машинописного текста. Цитировано 223 работы /62 отечественных и 161 иностранных авторов/.

МАТЕШАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клинические наблюдения и исследования чатехоламинов про -ведены у 38 больных ДЛД в возрасте от 4 до 16 лет. Больные наблюдались в 19Ш-1932 гг. в клиниках кафедры детской невропатологии Центрального института усовершенствования врачей /неврологическом и психоневрологическом отделениях детской телики -ческой больницы !Р 9 г.Москвы/.

Клиническое обследование больных проводили по общепринятой схеме с учетом анамнеза жизни и заболевания, с оценкой распространенности, характера двигательных нарушений, степени их выраженности и прогрэдиентности течения заболевания. Изучалось состояние двигательной сферы больных: мышечный тонус и мышечная сила, двигательная активность, выраженность и вид ги-перкинезов, характер патологических поз. Всем больным проведаны стандартные исследования: краниография, эхоэнцефалоскопия, электроэнцефалограг|ия, офтальмоскопия. При осмотре роговицы о помощью щелевой лампы обращалось внимание на наличие или от -сутствие кольца Кайзера-йлейшэра. Определялось содержание це-рулоплазмина в сыворотке крови. При необходимости проводились

спондилографические исследования, особенно в группе больных спастической кривошеей. Наряду с общими анализами крови и мочи, в крови определялись общий бедок я его фрахции, билирубин, аминотрансферазы, хреатинин, мочевина, мочевая кислота, электролитных состав к уровень гликемия.

В качестве объективных тестов, определяющих соотношение катехоламинов в организме больных Д1Д и отражающих функциональную ахтивнооть симпато-адреналовой системы, использованы ре -зуяьтаты биохимических исследований катехоламинов в крови. Адекватным методом, позволяющим одновременно определять концент -рацию катехоламинов на пихогреммовом уровне и дающим возмож -ность избежать маскирующих влияний родственных соединений,явилась высокоэффективная жидкостная хроматография о электрохимической детекцией. Принцип методики определения катехоламинов в хроги заключался в том, что перед разделением на хроматографи-чеоко* колонке они концентрировались путем селективной адсорбции на окиси алюминия с последующим элюированием кислотами.

В данной работе определение содержания катехоламинов в плазме крови проводили о использованием жидкостного хроматогра-<4* высокого давления фирмы ^(/а^х.в о двухэлектроднш электрохимическим детектором Ш Соц£ссКе.т. 5100 А и интегратором Б А ¡/п о ¿/г и С-РЗА. Разделение проводили на хро-матогрефической колонхе Л^ря^с// -100.

Доя определения состояния функции симпато-адреналовой оиотемы использовали следующие данные: I. Данные об абсолют -нон содержании катехоламинов /дофамина, норадреналина и адреналина/, а тахяе их предшественника- диоксифенилаланина/ДОЛА/ и продукта метаболизма- диохсифенилухсусной кислоты /ДХСУК/ 2. Показатели, характеризующие соотношения между переходными формами катехоламинов- катехоламиновые коэффициенты: отношения дофамина к ДОЬА / ДА/Д04А /, норадреналина х дофамину/ НА/ДА /, адреналина к норадреналину / А/НА / и отношение суммы всех катехоламинов к их предшественнику- ДСЯА /ДАфН А+А//ДО8А /Т.ГЛо-сунова 1979/.

Определение уровней катехоламинов проведено у 38 больных Д1Д до лечения и на фоне лечения препаратами, влияющими на конечный катехоламиновый эффект /агонистаыи и антагонистами дофамина/. Проведено сравнение содержания катехоламинов и функцио -нольной активности симпато-адреналовой системы у больных ДЛД и в контрольной группе. В последнюю вошли 15 практически здоровых

к '

детей от 6 до 13 лат. Дети контрольной группы поступали в стационар по поводу уиибов головы без коымоционных явлений и не принимали лекарственной твралиа. Во вторую сравнительную) группу вошли 14 детей с дистоническими синдромами другой этиологии, распределение которых по нозологическим фориам представлено в

табл. I. _ „

Таблиц*

Распределение больных с дистонмческими синдромами по нозологическим формам

Нозологическая |орма Число больных

Гепатоцеребральная дистрофия I

Постзнцефалитическяй паркинсонизм 2

Недифференцированная подкорковая дегенерация 2

Метахроматическая лейкодистро1ля I

ПодострыЯ склерозируюи^й панэнцефалит Ван-Богарта I

Аутосомно-рецессивный миоклонический синдром 4

Датский церебральный паралич, диллегичесяая

форма с "псевдопрогрвдиентнъм течением" 3

Причем, из 14 больных с дкстоническими синдромами, у 10 доминировали ригидные проявления. Лишь у 4 больнкх/аутосоино-рецессивный миоклонический синдром/ на первый план выступали гиперкинетические расстройства.

Данные о содержании катехоламинов в крови у детей контрольной группы представлены в табл. 2.

Таблица

Содержание катехоламинов в крови здоровых детей /пг/ыл/

Катехоламины Ч ± и /л =15/ Пределы колебаний

^оксифенилаланин 1179 ± 144 560 - 1680

Дофамин 178 * 36 44-363

Норадреналин 117 * 29 22 - 209

Адреналин 426 ± 149 62 - 1495

Диокси ¿енилуксусная 1760 ± 322 713 - 4047

кислота

Соотношения между переходными формами катехоламинов у здоровых детей были следующими; ДА ^ 15 . НА_ф ^ . А__3 ^ .

ДА + НА + А д я ДО^" ' ' Д" ' ' Ш ' '

Д0£А

Статистическая обработка цифрового материала осуществлялась в соответствии с критерием Т-Стьюдента. При статистичос-

5

кой обработке и анализе результатов клинико-биохимических исследований использовалась методика сравнения средних арифметических значений и средних ошибок /Л.С.Каминский 1964/.

РЕЗУЛЬТАТУ ПРОВЕДЕНШХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Клинические варианты деформирующей мышечной дистонии у больных детей

Из 38 больных ДЛД » возрасте от 4 до 16 лет, 19 имели локальные к 19- генерализованные проявления заболевания. Мальчики составили 27 больных, девочки- II больных, причем среда первых преобладали генерализованные, а среди вторых- локальные варианты Л<Д. В группе больных генерализованными формами имело место более раннее начало и большая длительность заболевания, чем у больных локальней нормами, но во всех случаях заболевание дебютировало локальными проявлениями. При генерализованных фои&х ЖД заболевание чаще начиналось о диатонических прояв -лений в мышцах ног, л распространение двигательных нарушений было восходящим. Такой тип начала считается характерным пре-диктивным признаком генерализации двигательных расстройств I Л.. и соавт.1989/.

Наследственная природа страдания четко прослеживалась лишь у 5 больных: 2 случая аутосомно-рецессивного и 3-ауто-оомно-доминантного наследования. Остальные случаи были рае -ценены как спорадические.

У подавляющего числа больных Д4Д ранние клинические проявления развивалиоь на фоне внешнего благополучия, хотя в некоторых случаях отмечены провоцирующие факторы: травмы головы и конечноотой, а также инфекционные заболевания. Обнаружено, что частота отягощающих факторов анте- и перинатального периодов выше в группе больных генерализованными формами заболевания. Однако, раннее поихомоторное развитие в 94,7 % наблюдений протекало в соответствии с возрастной нормой.

В большинстве случаев наблюдалось хронически-прогредиент-ное течение заболевания. Лишь у некоторых больных ДЛД отмечен быстро-прогрессирующий тип течения.

В соответствии с клинихо-патогенетической классификацией Е.Д.Марковой /1974/ все больные ДЛД были разделены на 3 группы /табл. 3/.

Среди 20 больных ригидными формами заболевания 14 имели .¿опальные проявления: дистонию в ногах, тоническую форму спас-6

Таблица 3

Распределение по клинкко-патогонетическому принципу болякых различными формами ДДД

Клинико-патогенетическив формы ДАД Количоотво наблюдаемых большое, из них форын: Всего больных

Локальные Генерализованные

мулсск, женск. мужск, хенск.

Ригидные б 8 б - 20

Гиперкинетические 4 I 3 I 9

Смешанные - 8 I 9

тической нривошэи, дистошш в руке. У б больных имелись ге -не релиз ованныв ригидные формы. В некоторых случаях развивался паркинсоноподобный оиндром, хотя ригидность превалировала в дистальных отделах ног. Ригидность аксиальной мускулатуры туловища приводила к <}ункциокалышм сколиозам, кифозам и гипор-лорцозам. В руках часто наблюдались явления ротационной де ~ формации.

Группу так называемых ДОПА-зависимых дистоний составили 8 из 20 больных ригидными формами Д4Д. Частота этой форш-21 ь по отношении ко всем наблюдаемым случаям ДЛД. У 7 больных отмечались локальные проявления в виде мэдленно-прогрессирдощей дистонии в ногах, либо тонической формы спастической кртсошеи» Лишь у I больного наблюдался паркинсоноподобгшй синдром. У половины больных ДОПА-зависимыми формами, заболевания был £ономеи "дневного колебания симптомов".

Среди 9 больных гиперкинетическими формами ДЛД у I) отмечались локальные, а у 4- генерализованные двигательные пар/ -шения. У больных локальными гипернинетическини формами пшер-кинезы чаще носили характер миоклоний, захватывающих мышцы рук и плечевого пояса, реже- мышцы шеи /клоническая фор/а спастической кривошеи/. Миоклонии, как правило, были в ыыщцах с нормальным или пониженным тонусом. При генерализованных гиперкинетических формах, наряду с миоклониями, наблюдались медленные атетоидные гиперкинезы, тонические спазмы и торсионно-вращательные гиперкинезы. Эти виды гиперкинезов отмечались на фоне повышенного мышечного тонуса, еще более нарастающего непосредственно в момент гиперкинеза.

В группе больных смешанными ригидно-гиперкинетичоскими нормами заболевания наблюдалось 9 больных с генерализованным

распространением двигательных нарушений. Это свидетельствует

) ■»

(

о том, что столь столь разнообразные клинические симптомо -комплексы у данной группы больных формировались лишь в выраженных стадиях Хотя у втих больных имелись как тонусные, так и гиперкинвтичеокие расстройства, у 7 из них превалировали гиперкинозы. Лишь в 2 случаях на первый план выступала мышечная ригидность.

Во всех случаях эмоциональные и физические нагрузки приводили к провоцированию и значительному усилению гиперкинезов, патологических поз и нарастанию дистонических нарушений. Двигательных нарушений во время сна не было выявлено. У всех больных сила мышц во всех мышечных группах соответствовала 5 баллам.

Стандартные биохимические показатели крови и уровень це-рулоплазмина сыворотки у всех больных находились в границах ног,чы, что позволяло исключать гепатоцеребральную дистрофию. Электроэнцефалограммы у большинства больных отражали неспеци-^{чоскую пароксиэмальную активность стволово-диэнцефального уровня.

Изменения фонового уровня катехоламинов у больных различными формами Д и при дистонических синдромах

В связи о небольшим числом испытуемых, определение фо -нового уровня катехоламинов проведено не в 3 клинических группах больных, а в 2 группах, в которых больные ДЛД были объеди-н оны по ведущему синдрому: в I группу вошли 22 больных, у которых превалировал ригидный синдром, 2 группу составили 16 большое, в клинической картине которых доминировали гиперкинэ-зы. Наиболее общие изменения симпато-адреналовой системы у больных ДЛД касались обмена дофамина и норадреналина /табл. 4/.

У больных ригидными формами Д£Д выявлено достоверно сниженное содэриание дофамина в плазме, связанное как с уменьшением синтеза из его предшественника- ДО5А, так и с активиза -цией процесса бета-гидроксилирования дофамина в норадреналин. Уровень норадреналина почти в 3 раза превышал его уровень у здоровых детей. Уровень адреналина у больных ригидными формами заболевания имел тенденция к снижению по сравнению с контрольной группой. У больных гиперкинетическими формами ДЛД содержание дофамина в плазма крови падало в значительно большей стелет , чем у больных ригидными формами. Уровень дофамина у этих вольных был п 3,5 раза ниже, чем у детей контрольной группы, и в 2 раза шне, чем у больных ригидными формами. Синтез дофамина П

Таблица 4

Содержание катеходаминов крови у больных различными формами ДМД и при дистонических синдромах другой этиологии

Форма Контроль- Данные, полученные у больных детей /пг/мл/:

катвхол-амина ная группа /к=15/ лад Дистонический синдром

Ы * м Ригидные Гиперкинет, формы формы Ригидный синдром Гиперкинет сшад^ом

ДОЪА 1179*144 844*51 1775±242 1967*297 969*585

/-2,20 р<0,05 /=2,12 р< 0.05 /=2,39 р<0.05 /»0,35 р>0.05

Дофамин 176к36 102*13 50*8 138*52 48*24

/»2,00 Р<0.05 /=3,46 о <0.05 Г<=д53 р>0.05 /=3,02 р<0.05

Норадре- • 117*29 34£¿94 181*6 2 684*128 794*79

налин г =2,34 р<0.05 /«0,99 р>0.05 /«4,34 Р<0.01 /=8,05 р <0.001

Адрена- 426*149 334-85 560*96 427*148 605*118

лин /=0,54 В>0.05 ¿-0,76 и > 0.05 /=0,005 Р> 0.99 /=0,94 р>0.05

Диокси- 1760*322 2447*478 2340*313 1719*461 2215*239

фенил- ухсусная кислота * =1,19 р> 0,05 /=1,29 р>о;о5 /=0,07 р>0,9 • /=1/13 р>О,О5

при гипергинетических формах, очевидно,понижен вследствие низкой активности ДОФА-декарбоксилазы, тал как содержание ДО^А у этих больных превышает уровень ДОТА в контрольной группе в 1,5 раза. Уровень норадреналина имел тенденцию к повышению по срав-н ению оо здоровыми детьми. Содержание промеауточного продукта обмена дофамина- диоксифенилуксусной кислоты было нэдостовёрю повышено как у больных ригидными, так и у больных гиперкинетическими формами заболевания.

У больных с дистоническими синдромами другой этиологии об-. наружены аналогичные изменения содержания дофамина. Как и у больных ЖД выявлены тенденции к понижению уровня дофамина в случаях преобладания мышечной ригидности, а также достоверно низкий уровень дофамина при доминировании гипвркинезов. В отличии от больных ригидными формами ДЛД , у которых обнаружено достоверно пониженное содержание Д05А, у больных с ригидными синдромами уровень ДСФА был достоверно выше нормы. Это указывает на снижение активности ДСКГА-декарбоксилазы. И наоборот, при гиперкинетических синдромах уровень ДОМ. несколько падал по

. У

сравнении с контрольными цифрами и достоверно отличался от "выоокого уровня ДОГА при пшеркинетических формах дад. Однотипные изменения у больных о диотонкческими синдромами прослеживались и в отношении норедренергического звена симпато-адреналовой системы. Содержание адреналина у больных с диото-ничеокими синдромами другой этиологии, как и у больных идиоматической дал, было близким к норме. Более полный анализ функций оимпато-адреналовой системы у больных Д4Д и при дисто-нических синдромах был сделан по изменениям катехоламиновых коэффициентов /табл. 5/.

Таблица 5

Катехоламиновые коэффициенты у больных различными Формами ДАД и при дистонических синдромах другой этиологии

Катехола- Контроль- Данные.полученные у больных детей:

миновый коэффициент ная группа Дрстоническнй синдром

Ригидные Гиперкин. формы формы гадкий Гиперкин,

Ж ДОЗА 0,15 0,12 0,03 0,07 0,05

НА • ДА 0,66 3,41 3,68 4,96 16,54

А_ НА 3,64 0,96 3,01 0,62 0,76

ДА+НА+А Д04А 0,61 0,93 0,45 0,63 1,49

Симпато-адреналовая система у больных ДЛД функционирует в режиме "хронического истощения" синтеза дофамина, нарастающего от ригидных к гиперкинетическим формам заболевания,тогда как норадренергическое звено симпато-адреналовой системы работает в режиме "напряжения". Активность процесса метилирования норадреналина в адреналин снижена. В целом симпато-адреналовая система у больных ригидными формами ДЛД функционирует в режиме "напряжения" синтез? катехолаыинов, что расценивается как компенсаторная реакция, направленная на коррекцию дефицита дофамина. У больных гиперкинетическими формами ДМД наблюдается срыв компенсаторных механизмов, направленных на коррекция дефицита дофамина. Симпато-адреналовая система у этой группы больных функционирует в режиме "истощения" синтеза-всех катехолада.нов вцелом.

Похожие изменения катехоламиновых коэффициентов отмочены

и при дистонических синдромах другой этиологии: "хроническое "истощение" синтеза дофамина,"налряжение"/в еще большей степени/ синтеза норадреналина. Однако, компенсаторные механизмы, направленные на коррекцию дефицита дофамина при диатонических синдромах извращены: высокий уровень ДОЗА при низкой активности ДОФА-декарбоксилазы при ригидных синдромах, а также отсутствие активизации синтеза катехоламинов вцелом при ригидных синдромах /в противоположность ригидным формам ДОД/. То есть дисфункция внутри симпато-адреналовой системы при дис-тонических синдромах другой этиологии выражена в большей степени, чем при идиопагической ДОД.

Результаты медикаментозного лечения больных различными формами ЩЦ

Медикаментозное лечение больных ДМД проводилось в соответствии о результатами исследований катехоламинов крови.

При ригидных формах заболевания назначались ДО>£А-содер-жащие препараты, чаще наком /не более 1,5 табл.в сутки/. В случаях резистентности к терапии наномом дополнительно назначались небольшие дозы препаратов, потенциирующих его действие путем влияния на различные звенья дофаминергичэской передачи: ремантадин /до 150 мг/сутки /, парлодел/до II,25 мг/оуткн /, трицикличеокие антидепрессанты /до 25 мг/сутки/, и юмекс /до 5 мг/сутки /. Из холинолитиков применялся цик-лодол /3-6 мг/сутки /. Также использовались антипароксиз -малькые средства, обладающие миорелаясирующими свойствами: дифенин /до 351 мг/сутки /, мидокалм /до 150 мг/сутки / . Некоторые особенности были обнаружены при лечении ДОПА-за -висимых форм заболевания: наблюдаемым 8 больным давались небольшие дозы накома /не более 1/2 табл.в сутки/.Проводилась ионотерапия, на фоне которой, в некоторых случаях, драматический эффект наступал уже через несколько дней от начала приема препарата.

При лечении больных гиперкинетическиыи формами дад обычно использовались антагонисты дофамина. Основным препаратом служил галоперидол /2,25-4,5 мг/сутки /. Циклодол назначался в качестве корректора нейролептического эффекта /2-3 мг/сутки/. Кроме того применялись дифенин /до 351 мг/сутки //при тонических спазмах/, клоназепам /до 6 мг/сутки//при миоклониях/, реж-финлепсин.

В лечении больных смешанными формами ДМД использовались

\

сочетания агонистов и антагонистов дофамина, что было обус -ловлено стремлением одновременного воздействия как на тонус-ные, так и на гиперкинетические расстройства. Чаще /у 6 из 9 больных/ применялись комбинации нахома с галоперидолом. Особенностью лечения являлось назначение меньших доз того и другого препарата /нажом-до 1/2 табл.в сутки, галоперидол-не более 2,25 мг/сутки /. Реже /у 3 из 9 больных/ наком сочетался с клоназепаыом.

Терапия адекватно подобранными дозами базовых препаратов у всех больных ДйД проводилась непрерывно.

Эффективность медикаментозного лечения была различной при разных формах заболевания. Терапия ДО£А-содержащими препаратами была успешной у 80 94 больных ригидными формами Д1Д, причем у 70 % эффект лечения был отчетливым. Наилучшие результаты получены при лечении болью« ДОПА-зависимыми формами Д<(Д и при ригидных.формах с локальными проявлениями, особенно при локальной ригидности в дистальных отделах ног. В случаях локальной ригидности в руках, а также при тонической форме спастической кривошеи эффект был выражен слабее. Дня достижения эффекта при генерализованных ригидных формах требовалось более длительное время. При лечении смешанных и, особенно, гиперкинетических форм ДМД, как правило, не удавалось достичь таких же результатов, как при лечен:ж ригидных форм ДОА-содериалами препаратами.

Клинико-биохимические сопоставления результатов медикаментозного лечения больных ДЛД

Повторное определение содержания катехоламинов крюви у больных дад прюведено на фоне лечения препаратами, влияюярми на конечный катехоламиновый эффект, при условии клинического улучшения состояния больных, либо стойкой стабилизации неврологических симптомов.

Повторное биохимическое исследование выявило тенденцию к нормализации показателей обмена катехоламинов на фоне лечения . /. рис Л /. Достоверно увеличпалось содержание ДОТА в крови по сравнению с контролем и уровнем его до лечения как при ригидных, тал и при гиперкинетических формах заболевания; значительно /в 6-8 раз/ возрастал и уровень дофамина. На фоне лечения esfi больше повышалось содержание норадреналина при ригидна jopwax д

Анализ динамики катехоламинових коэффициентов / рис.2 /

Рис л СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА СОДЕРЖАНИЯ КАТЕХОЛАШЮВ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ДВД ДО НАЧАЛА И НА ФОНЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ

Рис.2 ДИНАМИКА КАТЕХОЛАМИНОШХ НОЭМВДЕНТОВ У БОЛЬНЫХ ЖД НА еОНЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ

______ | ригидные формы _ __ гиперкинетические

-1 ДВД формы ДВД

показал тенденцию к нормализации процеооов синтеза дофамина, норадреналина и всех катехоламинов вцелом. Это свидетельст -вовало о патогенетическом характере проводимой медикаментозной терапии. Положительная динамика биохимических показателей, отражающая тенденции к нормализации процессов синтеза и метаболизма катехоламинов у больных Д<!Д, уменьшение явлений ■ дисфункции внутри симпато-адреналовой системы, коррелировали с клиническим улучшением, либо стабилизацией в состоянии больных.

вывода

1. Клинический полиморфизм ЖЦ У детей связан с опреде- ' ленными биохимическими изменениями, касающимися обмена катехоламинов, и в частности, дофамина.

2. Д4Д чаще страдают дети мужского пола, причем для них более характерны генерализованные формы болезни. Ранний дебют заболевания с вовлечением мускулатуры ног является предиктив-ным признаком генерализованной формы ДОД, для большинства случаев которой свойственен восходящий тип распространения двигательных нарушений.

3. У больных дад о превалированием в клинической картине мышечной ригидности симпато-адреналовая система функционирует в режиме "истощения" синтеза дофамина. Наряду с этим, существует компенсаторный механизм, направленный на коррекцию дефицита дофамина, связанный о "напряжением" синтеза всех катехоламинов вцелом.

4. При гиперкинетических формах ДОД симпато-адреналовая система ({ункционирует в режиме "истощения" синтеза всех катехоламинов вцелом. Т.е. компенсаторные механизмы, направленные на коррекцию дефицита дофамина, при этих формах не действуют. Это отражает тяжеоть гиперкинетических расстройств по сравнению о изолированным повышением мышечного тонуса,

5. В противоположность дофаминергическому звену симпато-адреналовой системы, функционирующему у больных Д.1Д в режиме "хронического истощения" синтеза дофамина, норадренергическоо звено гиперактивно. Симпато-адреналовая система работает о "напряжением" синтеза норадреналина, последовательно возрастающим от ригидных к гиперкинетическим формам заболевалия.Труд-ности при лечении больных гиперкинетическими формами дад,возможно, связаны с недооценкой роли норадренергической медиации,

6. Процессы регулирования внутри симпато-адреналсвой сис»

15

темы при дистонических синдромах другой этиологии нарушены "значительно грубее, чем у больных ЖЦ. Наряду с похожими изменениями процесса синтеза дофамина, определены иэвралрнные механизмы компенсации биохимических сдвигов: снижение декар-бокоилирования Д01А и синтеза катехоламинов вцелом при ригидных синдромах. Процесс "напряжения" синтеза всех катехоламинов при гипоркинетических синдромах связан с высокой норедренер-гической активностью.

7. Адренергическое звено симпато-едреналовой системы при ДМД и дистонических синдромах другой этиологии не изменяется, что связано с гормональными и гомеостатическими, а не трансмиттерными функциями адреналина,

8. Медикаментозное лечение больных Д.1Д осуществляется дифференцированно с учетом клинико-патогенетических форы заболевания. При ригидных формах основное значение имеют ДОвА-содеркащие препараты /каком/, при гиперяинетических формах-антагонисты дофамина /галоперидол/, а при смешанных- их комбинации. Терапия направлена на коррекцию биохимических изменений, выявляемых при анализе процессов внутри симпато-адре-наловой системы.

9. В результате лечения препаратами, корригируюп^ши ка-техоламиновый эффект, зарегистрировано клиническое улучшение в состоянии больных, отсутствие прогредиентности в течении заболевания, а также положительная динамика биохимических показателей, свидетельствующая об улучшении процессов синтеза

и регуляции в симпато-адреналовой системе. Тенденция к нормализации показателей обмена катехоламинов подтвервдает патогенетический характер дифференцированного медикаментозного лечения и может являться одним из критериев его эффективности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ШОМЕНД/ЩИИ

1. Для уточнения патогенеза ДЛД у детей и оптимизации лечения целесообразно определять содержание катехоламинов в крови с использованием метода высокоэффективной жидкостной

. хроматографии с электрохимичс :кой детекцией.

2. Определение содержания катехоламинов в динамике, на ф-оне лечения,позволяет контролировать эффективность корригирующей терапии.

3. Дополнительным критерием эффективности лечения может служить информация о нормализации катехоламиновых коэффициенте?.

16

СПИСОК РА ЮТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Случай деформирующей мышечной диотонин у больного трихорино.'алангвальной дмсплазией I типа //Педиатрия.-19У2.-

I.-С.102-106 /соавт. Малышев Ю.И.,Солониченко В.Г., Чучин М.Ю./.

ДОЛА-зависимые формы деформирующей мышечной диотонн* у детей и подростков //Российский медицински® яурнал./принята в печать/ /соавт. Бондаренко Е.С.,Малышев Ю.И.,Чучин М.Ю./.

3. Спастическая кривошея у детей /вопросы клюшки, лечения и нозологической специфичности/ //^урн. невропатология • и психиатрии./принята в печать/ /соавт. Малышев Ю.И.,

Чучин М.Ю./.

4. Дифференцированное лечение деформирующей мышечной диотоюш у детей //Дурн.невропатология и психиатрии./принята в печать/.

5. Семейная форм миохлоничесхого синдрома о ранним дебютом и доброкачественным течением //Вопр. охраны матер» и детства./принята в печать/.

6. Определение катехоламинов крови у детей методом высокоэффективно! жидкостной хроматографии о злвктрохимичео-« ков детекцией //Вопр. мед. химии./принята в печать/ /соавт. Еабаджанов Н.Д.,0етрейхо Т.Я.,Семенов С.С./.

ТегатнческиЯ план 1992 г., Л 222

Подписано к печати 1.06.92. Формат 60x90/16. Ротапрлятная печать. Усл.печ.л. 1,0. Уч.-изд^л. 0,98. Усл.кр.-отт. 1,25. Тпра* 100 экз. Заказ 427. Бесплатно ^златачьство Российского университета дружбы народов

117923. ГСЛ-1. Москва. тл.Орэтоткидза.З_

Тклография издательства IVДН П79СЗ, ГСП-1, Москва, ул.Ордхоникцдзв.З