Автореферат и диссертация по медицине (14.03.02) на тему:Патоморфология экспериментального постспленэктомического синдрома
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.03.02
Автореферат диссертации по медицине на тему Патоморфология экспериментального постспленэктомического синдрома
005003676
Нечай Виктор Витальевич
ПАТОМОРФОЛОГИЯ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ПОСТСПЛЕНЭКТОМИЧЕСКОГО СИНДРОМА
14.03.02 - патологическая анатомия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
2 4 НОЯ 2011
Москва-2011
005003676
Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте морфологии человека РАМН
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук, профессор
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор
Лоповок
Ольга Васильевна Макарова
Олег Вадимович Зайратьянц Стефка Господиновна Раденска-
Ведущая организация - Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова
Защита диссертации состоится «/ декабря 2011 г. в/^. часов
на заседании диссертационного совета Д 001.004.01 Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательского института морфологии человека РАМН по адресу: 117418, Москва, ул. Цюрупы, д.З
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательского института морфологии человека РАМН
Автореферат разослан 0 » ноября 2011 года
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук
Лилия Петровна Михайлова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность. Спленэктомия - хирургическое удаление селезенки, является широко распространенной операцией. Наиболее частыми показаниями к выполнению спленэктомии являются травмы селезенки, тромбоцитопеническая пурпура, синдром гиперспленизма, хронические лейкозы (Барта И., 1976; Масляков В.В., 2007, 2010). Разрывы селезенки встречаются у 20-25% пострадавших с травмой живота, при этом повреждения селезенки встречаются преимущественно при закрытых повреждениях (Савельев B.C. и др., 1986; Чалык Ю.В., 1993; Цыбуляк Г.Н., 2001; Казарян В.М., 2007). Частота повреждений селезенки при открытых травмах живота достигает 20% (Абакумов М.М., 1997; Брунс В.А., 2005), а летальность составляет 40,9% (Савельев B.C. и др., 1986). В отдаленные сроки после спленэктомии в большинстве случаев развивается постспленэктомический синдром, который клинически характеризуется частым развитием и тяжелым течением острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваний (Бабич И.И. и др., 1989; Tominaga G.T. et al., 2009; Stanford E. et al., 2009 и др.).
По данным клинико-лабораторных исследований спленэктомия вызывает развитие гематологических и иммунологических нарушений. Гематологические нарушения отмечаются в коагуляционном, сосудисто-тромбоцитарном звеньях системы гемостаза (Копыстянский Н.Р., 1974; Куртов И.В., 2000; Масляков В.В., 2007).
И.Е. Павловой (2007) определены общие иммунологические проявления вторичного иммунодефицита, развивающегося после спленэктомии: недостаточность зрелых Т-клеток, Т-хелперов, дисбаланс Thl и ТЬ2-клеток с преобладанием Thl-лимфоцитов; высокое содержание клеток, экспрессирующих Fas-антиген, и активированных лимфоцитов. Наблюдается повышение продукции провоспалительных цитокинов лимфоцитами периферической крови; уменьшение концентрации сывороточного IgM и IgG, уменьшение содержания низкомолекулярных
циркулирующих иммунных комплексов, снижение общего количества комплемента и его СЗ- и С4- компонентов. При органосохраняющих операциях изменения в иммунном статусе не наблюдаются (Масляков В.В., 2007).
Спленэктомия приводит к нарушению иммунного статуса и развитию инфекционных осложнений, вызванных патогенной и условно-патогенной микрофлорой. При инфекционных осложнениях в разные сроки после спленэктомии чаще всего обнаруживается рост Streptococcus pneumonia, реже выделяются Escherichia coli, стафилококки и другие микроорганизмы (Павлова И.Е., Бубнова JI.H., 2006; Engelhardt М. et al., 2009). Среди инфекционных осложнений после спленэктомии наиболее часто встречаются бронхо-легочные - пневмонии и бронхиты (Pate J.W. et al., 1985). Наиболее тяжелым осложнением спленэктомии является постспленэктомический сепсис (Uraski I., 1982).
При вторичных иммунодефицитных состояниях различной этиологии развиваются воспалительные процессы в барьерных органах, таких как тонкая и толстая кишка. Развитие воспалительного процесса в толстой кишке сопровождается нарушением кишечного барьера и развитием вторичного дисбиотического состояния (Фарелл Р., Пепперкорн М., 2003; Михайлова Н.Р., 2009; Орлова Н.А., 2010).
Однако на сегодняшний день, как в отечественной, так и в зарубежной литературе нет работ, посвященных изучению морфологических изменений внутренних органов, иммунной системы, тонкой и толстой кишки в сочетании с оценкой нарушений состава просветной микрофлоры, возникающих в отдаленные сроки после спленэктомии. Выполнение такого исследования возможно только в условиях эксперимента.
Цель. Изучить при экспериментальном постспленэктомическом синдроме патоморфологические изменения органов иммунной системы,
внутренних органов, тонкой и толстой кишки, изменения просветной микрофлоры толстой кишки и цитокинового профиля.
Задачи:
1. Изучить в эксперименте морфофункциональное состояние органов иммунной системы (тимуса и аксиллярных лимфатических узлов) и уровень цитокинов сыворотки крови в отдаленные сроки после спленэктомии.
2. Провести оценку морфологических изменений внутренних органов (сердца, легких, печени, почек) в отдаленные сроки после спленэктомии.
3. Дать комплексную оценку морфофункциональных изменений разных отделов тонкой кишки (двенадцатиперстной, тощей, подвздошной), возникающих в отдаленные сроки после спленэктомии.
4. Изучить морфологические изменения толстой кишки, оценить качественный и количественный состав ее просветной микрофлоры и уровня эндотоксина сыворотки крови в отдаленные сроки после спленэктомии.
5. На основании полученных данных установить взаимосвязь морфологических изменений тонкой и толстой кишки с возникающим после спленэктомии вторичным иммунодефицитом.
Положения, выносимые на защиту:
1. В отдаленные сроки после спленэктомии развивается вторичный иммунодефицит, проявляющийся акцидентальной инволюцией тимуса II-III стадии, реактивными изменениями аксиллярных лимфатических узлов, дисбалансом продукции провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. На фоне вторичного иммунодефицита в отдаленные сроки после спленэктомии развиваются инфекционно-воспалительные осложнения: интерстициальная пневмония, микроабсцессы в печени, хронический катаральный колит.
2. В отдаленные сроки после спленэктомии развивается хронический катаральный колит, сопровождающийся дисбиозом I-II степени и
хронической эндотоксинемией. Морфологическими проявлениями хронической эндотоксинемии являются контрактурные повреждения кардиомиоцитов, дистрофические изменения гепатоцитов, гиалиново-капельная дистрофия эпителия извитых канальцев почек.
3. В тонкой кишке в отдаленные сроки после спленэктомии выявляются реактивные морфофункциональные изменения, проявляющиеся увеличением числа митозов в криптах и доли эпителия на ворсину, снижением высоты ворсин и глубины крипт, повышением процентного содержания лимфоцитов в строме слизистой оболочки. В двенадцатиперстной кишке, кроме того, наблюдается увеличение относительного количества нейтрофилов в строме слизистой оболочки.
Научная новизна. На основании экспериментального комплексного морфологического, иммунологического и бактериологического исследования установлено, что в отдаленные сроки после спленэктомии развивается вторичное иммунодефицитное состояние, инфекционно-воспалительные и дистрофические изменения внутренних органов: интерстициальная пневмония, воспалительные и дистрофические изменения печени, почек и миокарда, хронический катаральный колит.
Впервые установлена взаимосвязь между вторичным постспленэктомическим иммунодефицитным состонием и морфологическими изменениями тонкой и толстой кишки. Показано, что в отдаленные сроки после спленэктомии на фоне вторичного иммунодефицита развивается хронический катаральный колит и вторичное дисбиотическое состояние, сопровождающееся хронической эндотоксинемией.
В тонкой кишке в отдаленные сроки после спленэктомии выявляются реактивные морфофункциональные изменения: уменьшение глубины крипт, повышение митотической активности эпителия и содержания лимфоцитов среди клеточных элементов стромы слизистой оболочки.
Практическая значимость. Полученные экспериментальные данные о развитии в отдаленные сроки после спленэктомии на фоне вторичного иммунодефицитного состояния хронического катарального колита, сочетающегося с вторичным дисбиозом и хронической эндотоксинемией, следует учитывать при клиническом обследовании и выборе терапевтической тактики у больных с постспленэктомическим синдромом, а также при патоморфологическом исследовании биоптатов толстой кишки.
Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в работу патоморфологической группы клинического отдела Московского НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского.
Апробация результатов исследования
Основные положения диссертации представлены в докладах на: IV Архангельской медицинской конференции молодых ученых и студентов (Архангельск, апрель 2011 г.); IV Всероссийской научно-практической конференции «Цитоморфометрия в медицине и биологии: фундаментальные и прикладные аспекты» (Москва, май 2011 г.); межлабораторной конференции Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательского института морфологии человека РАМН (сентябрь 2011).
Публикации материалов исследования
По материалам диссертации опубликовано 4 научные работы, из них 2 публикации представлены в изданиях, включенных в «Перечень периодических изданий», рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения и четырех глав: обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных
исследований, обсуждения полученных результатов и практических рекомендаций; выводов и списка литературы. Работа изложена на 160 страницах машинописного текста и проиллюстрирована 93 рисунками и 15 таблицами. Библиографический указатель включает 180 источников (127 отечественных и 53 иностранных).
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Исследование проведено на 50 мышах-самцах линий Balb/c массой тела 18-20гг. Проведение экспериментального исследования и содержание животных выполнялось в соответствии с приказом Минздрава СССР №755 от 12.08.1977 и решением Биоэтической комиссии НИИ морфологии человека РАМН (протокол №7 от 20.12.2009 г.). Мыши были разделены на три группы: контрольную, которая состояла из интактных животных и включала 10 мышей, а также двух опытных - по 20 мышей в каждой со сроками выведения из эксперимента на 30-е и 60-е сут после спленэктомии. Мышам опытных групп проводили спленэктомию под эфирным наркозом, с соблюдением правил асептики и антисептики, без терапии антибиотиками в послеоперационном периоде. Забирали кусочки внутренних органов (сердца, легких, печени, почек), органов иммунной системы (тимуса и аксиллярных лимфатических узлов), участков тонкой (двенадцатиперстной, тощей, подвздошной) и толстой (средний отдел ободочной) кишки. Весь материал фиксировался в 10% нейтральном формалине, заливали в парафин, изготавливали срезы толщиной 5-7 мкм, которые окрашивали гематоксилином и эозином, по Маллори, Pero, Шиффу, альциановым синим. Для количественного анализа состава просветной микрофлоры применялся бактериологический метод с использованием селективных питательных сред: среды Эндо, энтерококк-агара, лактобак-агара, агара Лурия-Бертани (HiMedia, Индия). Для определения уровня эндотоксина в сыворотке крови применялась тест-
система LAL Chromogenic Endopoint assay. Уровень цитокинов сыворотки крови исследовали методом проточной цитофлюориметрии с использованием цитометра Citimics FC 500 и мультиплексного набора mouse Thl/Th2 lOplex BMS820FF. Проводили морфометрическое исследование гистологических препаратов легких, тонкой и толстой кишки, тимуса. Для обработки полученных данных методами параметрической и непараметрической статистики использовалась программа Statistica 6.0. Статистическая достоверность полученных результатов определялась по t-критерию Стьюдента или U-критерию Манна-Уитни в зависимости от характера распределения данных.
Результаты исследования и их обсуждение
Морфологические изменения органов иммунной системы и цитокиновый профиль у мышей Balb/c в отдаленные сроки после спленэктомии. В отдаленные сроки после спленэктромии у всех мышей Balb/c нарушается морфофункциональное состояние органов иммунной системы. На 30-е сут после спленэктомии в тимусе наблюдалось развитие акцидентальной инволюции II-III стадии, характеризующейся опустошением и статистически значимым уменьшением показателя объемной доли коркового слоя (с 82,3±4,1 до 72,3±8,3%), уменьшением ширины субкапсулярной зоны (с 72,5±6,5 до 47,3±8,7 мкм; рис.1). В коре выявлялась картина «звездного неба» с очаговым опустошением и гибнущими тимоцитами, очаговой инверсией слоев и появлением в мозговом слое телец Гассаля II-III фазы развития.
70
О
Контрольная группа З0'е 60"е
% Опытные группы
* - различия статистически значимы по сравнению с контрольной группой
1 ■ Объемная доля коры
2 Объемная доля мозгового слоя
Рис. 1. Объемная доля коры (1) и мозгового слоя (2) тимуса у мышей контрольной и опытных групп (М±БЕ)
На 30-е сут после спленэктомии в аксиллярных лимфатических узлах у всех мышей наблюдались реактивные изменения: расширение светлых центров лимфоидных фолликулов с гибелью лимфобластов, в части лимфоидных узелков светлые центры были с эпителиоидоподобными клеточными элементами; опустошение парокортикальной зоны; синусные реакции - расширение просветов синусов и их гистиоцитоз. На 30-е сут после спленэктомии в сыворотке крови мышей по сравнению с контролем снижался уровень интерлейкина-1а, а интерлейкина-2 и интерлейкина-6 повышался (табл. 1).
Патоморфологические изменения тимуса и аксиллярных лимфатических узлов на 60-е сут после спленэктомии по данным морфологического и морфометрического исследования не отличались от таковых на 30-е сут эксперимента. На 60-е сут после спленэктомии в сыворотке крови по сравнению с 30-ми сут и контролем снижался уровень интерлейкина-1а, интерлейкина-6, интерлейкина-10.
Таблица 1. Уровень цитокинов в сыворотке крови у мышей Ва1Ь/с после спленэктомии и в контроле (пикограмм/мл). В скобках указан _интерквартильный разброс 25-75% [Ме (Ь;Ц)]_
Группа ИЛ-1а ИЛ-2 ИЛ-6 ИЛ-10
Контрольная 1 69,0 (5,0-53,0) 9,0 (1,0-39,0) 93,6 (10,0-57,0) 136,2 (50,0-100,0)
30-е сут после 2 16,1 468,0 352,0 96,8
спленэктомии (1,0-38,0) (50,0-1016) (50,0-482,0) (5,0-27,0)
60-е сут после 3 7,6 2,0 1,3 2,5
спленэктомии (0,5-19,0) (0,5-5,0) (1,0-2,0) (1,0-5,0)
Достоверность различия р(1-2)>0,05 р(1-3)<0,01 р(2-3)>0,05 р( 1-2)<0,05 р(1-3)>0,05 р(2-3)>0,05 р(1-2)<0,05 р(1-3)<0,01 р(2-3)>0,05 р(1-2)>0,05 р( 1-3)<0,01 р(2-3)0,05
Наши данные о развитии вторичного постспленэктомического иммунодефицита совпадают с результатами исследований И. Барта (1976), W.D. Traetow, P.J Fabri (1980), J.W. Pate et al. (1985), Г.Ю. Стручко (2003), Ю.Г. Шапкина и В.В. Маслякова (2006), В.В. Маслякова (2007), Ю. Г. Шапкина (2007), Н. Coiqnard-Biehler, F. Lanternier (2008), И.Е. Павловой (2008) и других. По результатам проведенного нами экспериментального исследования выявлено, что развивающееся после спленэктомии иммунодефицитное состояние следует отнести в соответствии с классификацией А. М. Земскова, В. М. Земскова, А. В. Караулова (2008) к декомпенсированному варианту вторичного иммунодефицита, так как у мышей на 30-е сут и 60-е сут в печени, легких и толстой кишке выявлен хронический воспалительный процесс.
Выявленные у мышей Balb/c изменения морфофункционального состояния иммунной системы, характерны для вторичного иммунодефицита (Зайратьянц О.В., 1992; Цинзерлинг A.B., Цинзерлинг В.А., 2002; Стручко Г.Ю., 2003; Павлова И.Е., 2008; Ярилин A.A., 2010). В тимусе у мышей Balb/c после спленэктомии наблюдалась картина акциденальной инволюции II-III стадии. Эти данные совпадают с результатами исследований Г.Ю. Стручко (2003), согласно которым на 120-е сут после спленэктомии у крыс наблюдалось значительное снижение
массы тимуса, что соответствует III-IV стадиям акцидеитальной инволюции. Развитие акцидентальной инволюции после спленэктомии, вероятнее всего, обусловлено сочетанием нескольких факторов. Ведущим фактором, на наш взгляд, является резко возрастающее функциональное напряжение центральных органов иммунной системы, ведущее к их истощению и возникающее в ответ на одномоментное удаление около 35% всей популяции Т-лимфоцитов и 65% B-лимфоцитов, находящихся в селезенке (Барта И., 1976; Киричук В.Ф., 2002, 2005). Другим, но, по-видимому, менее важным фактором, является стресс, обусловленный полостной операцией. В.Я. Арион (1982) и М.П. Павловский (1995) в работах, посвященных постспленэктомическому иммунодефициту, придавали ведущую роль в его развитии послеоперационному стрессу. Однако С.А. Самсыгин и др. (1985), Н.С. Епифанов (1991), D. Spelman (2001), Eber SW. (2001) и Г.Ю. Стручко (2003) доказали в своих работах, что постспленэктомический иммунодефицит вызван удалением большой массы лимфоидной ткани. Одним из факторов, обуславливающих развитие акцидентальной инволюции тимуса и постспленэктомического иммунодефицита, на наш взгляд, является повышение уровня эндотоксина в сыворотке крови. Работами A.M. Яблонской (2009, 2011) была показана роль эндотоксинемии в развитии акцидентальной инволюции тимуса.
На 30-е и 60-е сут после спленэктомии нами наблюдались реактивные изменения аксиллярных лимфатических узлов с опустошением Т- и В-зон и синусным гистиоцитозом. В.Т. Антоненко, Н.П. Коврикова, В.А. Коруля и др. (1985) выявляли аналогичные изменения лимфатических узлов у морских свинок на 40-е сут после спленэктомии. Наши данные об изменении продукции цитокинов после спленэктомии совпадают с результатами клинических исследований И.Е. Павловой (2008). Нами было отмечено статистически значимое повышение концентрации интерлейкина-2 и интерлейкина-6 в сыворотке крови на 30-е сут после спленэктомии, что характерно для хронического воспалительного
процесса. На 60-е суг, напротив, наблюдалось резкое снижение уровня цитокинов в сыворотке крови, что характерно для сформировавшегося вторичного Т-клеточного иммунодефицита (Мицура В.М. и соавт., 2003; Коптяева Р.Г., 2010; Лебединская Е.А. и соавт., 2010).
Морфологические изменения внутренних органов мышей Ва1Ь/с в отдаленные сроки после спленэктомии. На 30-е сут после спленэктомии по данным морфологического исследования внутренних органов у мышей Ва1Ь/с в легких выявлялась очаговая интерстициальная пневмония с перифокальной эмфиземой. В очагах пневмонии просветы альвеол были щелевидными, межальвеолярные перегородки резко утолщены за счет инфильтрации лимфоцитами, гистиоцитами и нейтрофилами. В просвете бронхов определялись единичные клетки десквамированного эпителия, нейтрофилы. Эпителиальная выстилка бронхов на всем протяжении сохранена, на небольших участках наблюдалась дистрофия и десквамация эпителия. По данным морфометрического исследования объемная доля очагов интерстициальной пневмонии на 30-е сут после спленэктомии составляла 16,0±5,4%, прифокальной эмфиземы - 9,0±1,7%.
В печени у всех животных наблюдались множественные микроабсцессы, число нейтрофилов в которых варьировало от 10-15 до 200-300 клеток.
В сердце наблюдались контрактурные изменения кардиомиоцитов, размеры очагов контрактурных повреждений у разных животных варьировали от 5-7 кардиомиоцитов до 80-100.
В почках у всех мышей наблюдалась умеренно выраженная гиалиново-капельная дистрофия эпителия извитых канальцев.
На 60-е сут после спленэктомии в легких очаги пневмонии фиброзировались. По данным морфометрического исследования объемная доля очагов фиброза и интерстициальной пневмонии на 30-е и 60-е сут после спленэктомии статистически значимо не различалась.
В печени отмечалась вакуольная дистрофия гепатоцитов, увеличение числа митозов и двуядерных гепатоцитов. Патологические изменения в сердце и почках не выявлялись.
Наши данные о развитии пневмонии в отдаленные сроки после спленэктомии совпадают с результатами Н.С. Епифанова (1991), М. Altamure et al. (2001), S.W. Eber et al. (2001), V. Samaraju et al. (2001), E. Stanford et al. (2009), согласно которым у больных, перенесших спленэктомию, наблюдается увеличение частоты заболеваемости острыми и хроническими бактериальными и вирусными инфекциями, в том числе пневмонией, на протяжении всей жизни больного.
Однако, полученные в работе данные о патоморфологических изменениях, выявленных на 30-е и 60-е сут в печени и миокарде, не совпадают с результатами экспериментальных исследований других авторов. По данным В.Т. Антоненко, Н.П. Коврикова, В.А. Коруля и др. (1985) у морских свинок в печени на 40-е сут после спленэктомии наблюдалась рыхлая лимфоцитарная инфильтрация портальных трактов, а в миокарде патологических изменений не было выявлено. По данным Н.В. Черненко (2008) в ранние сроки после спленэктомии в печени у крыс выявлялись дистрофические изменения гепатоцитов, а через 6-9 месяцев после операции наблюдались явления гиперплазии и гипертрофии гепатоцитов, а также начальные признаки фиброза портальных трактов. По нашим данным, у всех животных на 30-е сут после спленэктомии в печени выявлялись микроабсцессы в зоне, прилежащей к центральной вене, в миокарде - очаговые контрактурные изменения кардиомиоцитов, в почках - умеренно выраженная гиалиново-капельная дистрофия эпителия извитых канальцев. На 60-е сут после спленэктомии патологических изменений в печени, миокарде и почках выявлено не было. Развитие в миокарде и почках патологических изменений на 30-е сут после спленэктомии может быть связано с повреждающим действием бактериального эндотоксина, что согласуется с данными В.Б. Писарева,
Н.В. Богомолова, В.В. Новочадова (2008). Более тяжелые патоморфологические изменения внутренних органов после спленэктомии у мышей Balb/c по-видимому обусловлены межвидовыми различиями. По данным М. Silock, P. Parsons (1973), Д.В. Рябенко и соавт. (2001) у мышей Balb/c выше частота развития атеросклероза и заболеваний сердечнососудистой системы.
Морфофункциональные изменения тонкой кишки у мышей Balb/c в отдаленные сроки после спленэктомии. Во всех отделах тонкой кишки в отдаленные сроки после спленэктомии у всех животных наблюдались реактивные морфофункциональные изменения: усиление митотической активности эпителия крипт, увеличение доли столбчатых эпителиоцитов на ворсину, уменьшение высоты ворсин и глубины крипт. На 30-е сут после спленэктомии в двенадцатиперстной кишке статистически значимо уменьшались глубина крипт (с 157,5±15,0 до 11б,3±11,9 мкм) и увеличивалась доля нейтрофилов в строме слизистой оболочки (с 5,3±0,5 до 9,3±0,6 %). На 60-е сут после спленэктомии в двенадцатиперстной кишке статистически значимо уменьшались только высота ворсин и глубина крипт. На 30-е сут после спленэктомии в тощей кишке наблюдалось статистически значимое увеличение доли лимфоцитов в строме слизистой оболочки (с 21,0±2,6 до 33,7±5,9 %) и числа митозов на крипту (с 0,47±0,1 до 1,3±0,2). Доля тканевых элементов в строме слизистой оболочки при этом уменьшалась. На 60-е сут статистически значимо увеличивалась число митозов (до 1,5±0,5) на крипту. На 30-е и 60-е сут после спленэктомии в подвздошной кишке наблюдалось статистически значимое уменьшение глубины крипт (с 115,3±8,3 до 90,0±8,0 мкм), увеличение числа митозов на крипту (с 0,47±0,2 до 1,4±0,6). Структура ворсин и крипт всех отделов тонкой кишки в отдаленные сроки после спленэктомии была сохранена.
Таким образом, на 60-е сут после спленэктомии, по сравнению с 30-ми сут, выраженность морфологических изменений в тонкой кишке
значимо ниже, что обусловлено развитием адаптивных процессов. На структурном уровне реактивные морфофункциональные изменения, возникающие в отдаленные сроки после спленэктомии у мышей Balb/c в тонкой кишке, характеризуются снижением показателей глубины крипт, изменением процентного содержания лимфоцитов среди клеточных элементов стромы, повышением митотической активности эпителия.
В отличие от тощей и подвздошной кишки, в двенадцатиперстной на 30-е сут после спленэктомии увеличивается процентное содержание нейтрофилов в строме слизистой оболочки, что, по-видимому, обусловлено топографо-анатомической близостью двенадцатиперстной кишки к месту операции.
Выявленные в тонкой кишке изменения носят реактивный характер, так как отсутствие выраженной воспалительной инфильтрации, десквамативных и дистрофических изменений эпителия и утолщения слизистой оболочки не позволяет трактовать данные изменения как хронический энтерит (Беюл Е.А., Екисенина Н.И., 1975; Серов В.В., Пауков B.C., 1995).
Выявленные морфологические изменения разных отделов тонкой кишки в отдаленные сроки после спленэктомии могут быть обусловлены хронической эндотоксинемией и дисбалансом между продукцией различных цитокинов, которые участвуют в регуляции трофики эпителия тонкой кишки (Ярилин A.A., 2010).
Морфофункциональные изменения толстой кишки мышей Balb/c в отдаленные сроки после спленэктомии. В отдаленные сроки после спленэктомии у мышей Balb/c развивался хронический катаральный колит, морфологические проявления которого на 60-е сут после спленэктомии по сравнению с 30-ми сут более выражены. По данным морфологического исследования изменения слизистой оболочки толстой кишки в отдаленные сроки после спленэктомии наблюдается утолщение слизистой оболочки, очаговые дистрофические и десквамативные изменения эпителия,
уменьшение числа бокаловидных клеток, увеличение митотической активности эпителия и воспалительная инфильтрация стромы слизистой оболочки. На 30-е сут после спленэктомии при морфологическом исследовании ободочной кишки наблюдалась очаговая дистрофия колоноцитов, слабо выраженная очаговая инфильтрация стромы, представленная лимфоцитами и нейтрофилами (табл. 2).
На 60-е сут после спленэктомии в ободочной кишке наряду с изменениями, описанными на 30-е сут, наблюдалось увеличение митотической активности эпителиоцитов крипт, усиливалась воспалительная инфильтрация стромы с преобладанием нейтрофилов. Число митозов на крипту увеличивалось в 40 раз, а процентное содержание нейтрофилов в воспалительном инфильтрате возрастало в 3 раза к 60-м сут по сравнению с контролем.
После спленэктомии прогрессивно нарушался состав просветной микрофлоры толстой кишки: уменьшалось число лактозопозитивных энтеробактерий, ЕЫегососст /есшт, лактобактерий, что по В.М. Бондаренко и соавт. (2003) соответствует дисбиотическому состоянию 1-П степени (табл. 3). Концентрация бактериального эндотоксина в сыворотке крови (рис. 2) у мышей после спленэктомии по сравнению с контролем увеличивалась в 1,5 раза к 30-м сут и резко снижалась (в 4,5 раза) к 60-м сут.
Таблица 2. Морфометрическая характеристика толстой кишки у мышей линии Ва1Ь/с в отдаленные сроки после спленэктомии (М^БЕ)
№ Показатели Группы >в ь
Контроль Спленэктомии 1 1 1 1
1 30-е сут 60-е сут и ч о ¡2 н я о а о
2 3 ч:
1 Средняя высота крипт, мкм 144,(ЫЗ 1,0 191,0±46,0 210,0±39,0 р(1-2)> 0,05 р(1-3)> 0,05 р(2-3)> 0,05
2 Объемная доля бокаловидных клеток на крипту, % 28,0±2,8 20,0±8,2 19,0±4,2 р(1-2)> 0,05 р(1-3)> 0,05 р(2-3)> 0,05
3 Объемная доля инфильтрата на крипту, % 8,0±2,5 14,0±3,7 17,0±3,6 р(1-2)> 0,05 р(1-3)< 0,05 р(2-3)> 0,05
4 Число митозов на крипту 0,05±0,09 0,47±0,01 2,0±0,35 р(1-2)> 0,05 р(1-3)< 0,05 р(2-3)< 0,05
5 Процентное содержание лимфоцитов в инфильтрате 39,0±3,3 42,0±4,2 30,0±4,1 р(1-2)> 0,05 р(1-3)> 0,05 Р(2-3)< 0,05
6 Процентное содержание нейтрофилов в инфильтрате 4,0±0,9 5,5±3,8 15,0±1,9 р(1-2)> 0,05 р(1-3)< 0,05 р(2-3)< 0,05
25 20 15 10 5 0
ш
* ■■■
eu/ml Контрольная группа
30-е сут 60-е су т
Опытные группы
' - различия статистически значимы по сравнению с контрольной группой
Рис. 2. Уровень эндотоксина в сыворотке крови у мышей Ва1Ь/с в контрольной и опытных группах в отдаленные сроки после спленэктомии (АШЕ)
Таблица 3. Количественная характеристика просветной микрофлоры толстой кишки мышей линии Ва1Ь/с в контроле и в отдаленные сроки после спленэктомии (КОЕ/г, в десятичных логарифмах, М±8Е)
« s X в s о. 01 н X s х X о s
2 ч ко я X я а я ю о а <ц Н S m х о а, а» н я m а 01 н X я (О о H a LA-arap
с >> + а аз •й я 1=3
1— о аз I—I ь* s ^ §
«й,
Контроль 1 5,9±0,4 4,7±0,7 5,0±0,0 8,5±0,4 7,8±0,7 8,8±0,4
30-е сут 5,1±0,9 Г53±0Х 7,0±0,5 7,2±0,8 7,7±0,6
после 2
спленэктомии
60-е сут 5,1±1,0 5,1±1,0 7,2±0,4 6,6±1,5 7,8±0,8
после 3
спленэктомии
л в р(1-2) р(1-2) р(1-2) р(1-2)< р(1-2)> р(1-2)
о >0,05 >0,05 >0,05 0,01 0,05 >0,05
fi* « й s р(1-3) р(1-3) р(1-3) р(1-3)< Р(1-3)< р(1-3)
g s <0,01 >0,05 >0,05 0,01 0,05 >0,05
о ч я s р(2-3) р(2-3) р(2-3) р(2-3)> р(2-3)> р(2-3)
Ч а >0,05 >0,05 >0,05 0,05 0,05 >0,05
Развитие колита в отдаленные сроки после спленэктомии обусловлено вторичным декомпенсированным иммунодефицитом. Эти результаты исследования совпадают с результатами других авторов, согласно которым изменение иммунореактивности и вторичное иммунодефицитное состояние являются фоном для развития хронического колита (Фарелл Р., Пепперкорн М., 2003; Михайлова Н.Р., 2009; Орлова H.A., 2010). В нашем исследовании хронический колит сопровождался развитием дисбиотических изменений I-II стадии (Бондаренко В.М., Грачева Н.М., Мацулевич Т.В., 2003) со стороны просветной микрофлоры толстой кишки. Наличие типичного дисбиотического сдвига просветной микрофлоры толстой кишки согласуется с данными H.A. Орловой (2010) о том, что дисбиоз всегда сопутствует разным формам воспалительных заболеваний кишечника. Наиболее вероятным пусковым механизмом для развития хронического диффузного колита является вторичный постспленэктомический иммунодефицит, благодаря которому нарушается баланс между макроорганизмом и микрофлорой толстой кишки. Неконтролируемое размножение условно патогенной микрофлоры в толстой кишке приводит к повреждению эпителия толстой кишки и развитию воспаления. Увеличение уровня эндотоксина в сыворотке крови на 30-е сут после спленэктомии отражает нарушение барьерной функции толстой кишки. Уменьшение же уровня эндотоксина к 60-м сут после спленэктомии может быть обусловлено компенсаторно-приспособительными реакциями со стороны печени и антиэндотоксинового иммунитета.
По-видимому, у человека в отдаленный период после спленэктомии также может развиваться хронический катаральный колит и дисбиотическое состояние, поэтому для выявления этих патологических состояний необходимо проведение целенаправленного клинического исследования. Полученные данные необходимо учитывать при выборе
терапевтической тактики при лечении больных с постспленэктомическим синдромом. Так, одним из проявлений постспленэктомического синдрома является астенизация (Бабич И.И. и др., 1989; Масляков В.В., 2007, 2010), которая может быть обусловлена нарушением синтеза кишечной микрофлорой витаминов группы В и эндотоксинемией (Бондаренко В.М., Грачева Н.М., Мацулевич Т.В., 2003). Реактивные изменения со стороны тонкой кишки в сочетании с развитием хронического катарального колита могут быть причиной снижения всасывания питательных веществ, витаминов и микроэлементов (Беюл Е.А., Екисенина Н.И., 1975; Ногаллер A.M., Юлдашев К.Ю., Малыгин А.Г. , 1989).
ВЫВОДЫ
1. На экспериментальной модели установлено, что в отдаленные сроки после спленэктомии развивается вторичное декомпенсированное иммунодефицитное состояние, которое характеризуется воспалительными, дистрофическими и реактивными изменениями внутренних органов.
2. В отдаленные сроки после спленэктомии наблюдаются изменения органов иммунной системы, характерные для вторичного иммунодефицитного состояния: акцидентальная инволюция тимуса II-III стадии, реактивные изменениями лимфатических узлов, дисбаланс цитокинового профиля сыворотки крови.
3. В легких на 30-е сут после спленэктомии выявляется интерстициальная пневмония, которая характеризуется очаговой инфильтрацией межальвеолярных перегородок лимфоцитами, нейтрофилами, гистиоцитами. На 60-е сут наблюдается фиброзирование пневмонических фокусов.
4. В печени на 30-е сут после спленэктомии наблюдаются множественные микроабсцессы и дистрофические изменения гепатоцитов, а на 60-е сут - дистрофические изменения и усиление регенерации гепатоцитов.
5. В отдаленные сроки после спленэктомии развивается хронический катаральный колит, морфологические проявления которого более выражены на 60-е суг после спленэктомии по сравнению с 30-ми сут. В толстой кишке в отдаленные сроки после спленэктомии наблюдаются: утолщение слизистой оболочки, очаговые дистрофические и десквамативные изменения эпителия, увеличение объемной доли эпителия и числа митозов, снижение объемной доли бокаловидных клеток, увеличение в составе инфильтрата процентного содержания лимфоцитов и нейтрофилов.
6. По данным качественного и количественного анализа просветной микрофлоры толстой кишки в отдаленные сроки после спленэктомии развивается вторичное дисбиотическое состояние 1-П ст. В составе просветной микрофлоры достоверно снижается содержание лактозопозитивных энтеробактерий, ЕЫегососсш /аесшт и лактобактерий. Дисбиотическое состояние сопровождается развитием эндотоксинемии на 30-е сут после спленэктомии.
7. В миокарде на 30-е сут после спленэктомии наблюдаются контрактурные изменения кардиомиоцитов, а в почках - умеренно выраженная гиалиново-капельная дистрофия эпителия извитых канальцев. На 60-е сут после спленэктомии патологические изменения в сердце и почках претерпевают обратное развитие.
8. В отдаленные сроки после спленэктомии в тонкой кишке развиваются реактивные изменения, которые характеризуются статистически значимым уменьшением показателей глубины крипт, увеличением процентного содержания лимфоцитов среди клеточных элементов стромы, повышением митотической активности эпителия. В двенадцатиперстной кишке, кроме того, наблюдается увеличение численности относительного количества нейтрофилов в строме слизистой оболочки, вследствие ее топографо-анатомической близости к месту операции.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
При клиническом обследовании и лечении больных с
постспленэктомическим синдромом следует учитывать полученные экспериментальные данные о развитии хронического катарального колита, сопровождающегося вторичным дисбиозом.
Список опубликованных научных работ по теме диссертации
1. Нечай В.В. Морфологические изменения внутренних органов, иммунной системы и изменения микрофлоры толстой кишки у мышей Balb/c в отдаленные сроки после спленэктомии // Бюллетень северного государственного медицинского университета (выпуск XXVI). - 2011. - №1. - с.203-204.
2. Нечай В.В., Косырева A.M., Диатроптов М.Е. Морфофункциональные изменения иммунной системы у мышей Balb/c в отдаленные сроки после спленэктомии// Материалы IV Всероссийской научно-практической конференции «Цитоморфометрия в медицине и биологии: фундаментальные и прикладные аспекты». - 2011. - с.63-
3. Нечай В.В. Морфологические изменения внутренних органов и иммунной системы у мышей Ва1Ь/с в отдаленные сроки после спленэктомии // Российский медико-биологический вестник им. акад. И.П. Павлова. - 2011. - №3. - с. 18-21.
4. Нечай В.В., Хомякова Т.И., Макарова О.В. Морфофункциональная характеристика толстой кишки у мышей линии Ва1Ь/с в отдаленные сроки после спленэктомии // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2011. - №9. - с 22-26.
65.
Соискатель
В.В. Нечай
Подписано в печать 07.11.2011 г. Печать лазерная цифровая Тираж 100 экз.
Типография Aegis-Print 115230, Москва, Варшавское шоссе, д. 42 Тел.: 8 (495) 785-00-38, 8 (926) 850-53-16 www.autoref.ae-print.ru
Оглавление диссертации Нечай, Виктор Витальевич :: 2011 :: Москва
Введение.
Глава 1. Обзор литературы.В
1.1. Краткие сведения о гистофизиологии селезенки.
1.2. Клиническая, морфологическая и иммунологическая характеристика постспленэктомического синдрома.
1.3. Морфологические проявления постспленэктомического синдрома.
1.4. Современные представления о функциональной морфологии тонкой и толстой кишки.
1.4.1. Гистофизиология тонкой кишки как барьерного органа.
1.4.2. Гистофизиология толстой кишки как барьерного органа.
Глава 2. Материалы и методы.
2.1. Материалы.
2.2. Методы.
2.2.1. Экспериментальный метод.
2.2.2. Гистологические методы.
2.2.3. Гистохимические методы.
2.2.4. Бактериологический метод.
2.2.5. Методика определения уровня цитокинов и эндотоксина в сыворотке крови.
2.2.6. Методика морфометрии и статистического анализа данных.
2.2.7. Световая микроскопия и микрофотография.
Глава 3. Собственные исследования.
3.1. Морфологические изменения иммунной системы и цитокинового профиля у мышей Ва1Ь/с в отделенные сроки после спленэктомии.
3.1.1. Морфологические изменения иммунной системы в отдаленные сроки после спленэктомии.
3.1.2. Изменения цитокинового профиля в отдаленные сроки после спленэктомии.
3.2. Особенности морфологии внутренних органов мышей линии Ва1Ь/с в отдаленные сроки после спленэктомии.
3.3. Морфофункциональные особенности тонкой кишки мышей Ва1Ь/с в отделенные сроки после спленэктомии.
3.4. Морфофункциональные особенности толстой кишки мышей линии Ва1Ь/с в отделенные сроки после спленэктомии.
Введение диссертации по теме "Патологическая анатомия", Нечай, Виктор Витальевич, автореферат
Актуальность. Спленэктомия - хирургическое удаление селезенки, является широко распространенной операцией. Наиболее частыми показаниями к выполнению спленэктомии являются травмы селезенки, тромбоцитопеническая пурпура, синдром гиперспленизма, хронические лейкозы (Барта И., 1976; Масляков В.В., 2007, 2010). Разрывы селезенки встречаются у 20-25% пострадавших с травмой живота, при этом повреждения селезенки встречаются преимущественно при закрытых повреждениях (Савельев B.C. и др., 1986; Чалык Ю.В., 1993; Цыбуляк Г.Н., 2001; Казарян В.М., 2007). Частота повреждений селезенки при открытых травмах живота достигает 20% (Абакумов М.М., 1997; Брунс В.А., 2005), а летальность составляет 40,9% (Савельев B.C. и др., 1986). В отдаленные сроки после спленэктомии в большинстве случаев развивается постспленэктомический синдром, который клинически характеризуется частым развитием и тяжелым течением острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваний (Бабич И.И. и др., 1989; Tominaga G.T. et al., 2009; Stanford E. et al., 2009 и др.).
По данным клинико-лабораторных исследований спленэктомия вызывает развитие гематологических и иммунологических нарушений. Гематологические нарушения отмечаются в коагуляционном, сосудисто-тромбоцитарном звеньях системы гемостаза (Копыстянский Н.Р., 1974; Куртов И.В., 2000; Масляков В.В., 2007).
И.Е. Павловой (2007) определены общие иммунологические проявления вторичного иммунодефицита, развивающегося после спленэктомии: недостаточность зрелых Т-клеток, Т-хелперов, дисбаланс Thl и ТЬ2-клеток с преобладанием Thl-лимфоцитов; высокое содержание клеток, экспрессирующих Fas-антиген, и активированных лимфоцитов. Наблюдается повышение продукции провоспалительных цитокинов лимфоцитами периферической крови; уменьшение концентрации сывороточного IgM и IgG, уменьшение содержания низкомолекулярных циркулирующих иммунных комплексов, снижение общего количества комплемента и его СЗ- и С4- компонентов. При органосохраняющих операциях изменения в иммунном статусе не наблюдаются (Масляков В.В., 2007).
Спленэктомия приводит к нарушению иммунного статуса и развитию инфекционных осложнений, вызванных патогенной и условно-патогенной микрофлорой. При инфекционных осложнениях в разные сроки после спленэктомии чаще всего обнаруживается рост Streptococcus pneumonia, реже выделяются Escherichia coli, стафилококки и другие микроорганизмы (Павлова И.Е., Бубнова JI.H., 2006; Engelhardt М. et al., 2009). Среди инфекционных осложнений после спленэктомии наиболее часто встречаются бронхо-легочные -пневмонии и бронхиты (Pate J.W. et al., 1985). Наиболее тяжелым осложнением спленэктомии является постспленэктомический сепсис (Uraski I., 1982).
При вторичных иммунодефицитных состояниях различной этиологии развиваются воспалительные процессы в барьерных органах, таких как тонкая и толстая кишка. Развитие воспалительного процесса в толстой кишке сопровождается нарушением кишечного барьера и развитием вторичного дисбиотического состояния (Фарелл Р., Пепперкорн М., 2003; Михайлова Н.Р., 2009; Орлова Н.А., 2010).
Однако на сегодняшний день, как в отечественной, так и в зарубежной литературе нет работ, посвященных изучению морфологических изменений внутренних органов, иммунной системы, тонкой и толстой кишки в сочетании с оценкой нарушений состава просветной микрофлоры, возникающих в отдаленные сроки после спленэктомии. Выполнение такого исследования возможно только в условиях эксперимента.
Цель. Изучить при экспериментальном постспленэктомическом синдроме патоморфологические изменения органов иммунной системы, внутренних органов, тонкой и толстой кишки, изменения просветной микрофлоры толстой кишки и цитокинового профиля.
Задачи:
1. Изучить в эксперименте морфофункциональное состояние органов иммунной системы (тимуса и аксиллярных лимфатических узлов) и уровень цитокинов сыворотки крови в отдаленные сроки после спленэктомии.
2. Провести оценку морфологических изменений внутренних органов (сердца, легких, печени, почек) в отдаленные сроки после спленэктомии.
3. Дать комплексную оценку морфофункциональных изменений разных отделов тонкой кишки (двенадцатиперстной, тощей, подвздошной), возникающих в отдаленные сроки после спленэктомии.
4. Изучить морфологические изменения толстой кишки, оценить качественный и количественный состав ее просветной микрофлоры и уровня эндотоксина сыворотки крови в отдаленные сроки после спленэктомии.
5. На основании полученных данных установить взаимосвязь морфологических изменений тонкой и толстой кишки с возникающим после спленэктомии вторичным иммунодефицитом.
Положения, выносимые на защиту:
1. В отдаленные сроки после спленэктомии развивается вторичный иммунодефицит, проявляющийся акцидентальной инволюцией тимуса II-III стадии, реактивными изменениями аксиллярных лимфатических узлов, дисбалансом продукции провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. На фоне вторичного иммунодефицита в отдаленные сроки после спленэктомии развиваются инфекционно-воспалительные осложнения: интерстициальная пневмония, микроабсцессы в печени, хронический катаральный колит.
2. В отдаленные сроки после спленэктомии развивается хронический катаральный колит, сопровождающийся дисбиозом 1-П степени и хронической эндотоксинемией. Морфологическими проявлениями хронической эндотоксинемии являются контрактурные повреждения кардиомиоцитов, дистрофические изменения гепатоцитов, гиалиново-капельная дистрофия эпителия извитых канальцев почек.
3. В тонкой кишке в отдаленные сроки после спленэктомии выявляются реактивные морфофункциональные изменения, проявляющиеся увеличением числа митозов в криптах и доли эпителия на ворсину, снижением высоты ворсин и глубины крипт, повышением процентного содержания лимфоцитов в строме слизистой оболочки. В двенадцатиперстной кишке, кроме того, наблюдается увеличение относительного количества нейтрофилов в строме слизистой оболочки.
Научная новизна. На основании экспериментального комплексного морфологического, иммунологического и бактериологического исследования установлено, что в отдаленные сроки после спленэктомии развивается вторичное иммунодефицитное состояние, инфекционно-воспалительные и дистрофические изменения внутренних органов: интерстициальная пневмония, воспалительные и дистрофические изменения печени, почек и миокарда, хронический катаральный колит.
Впервые установлена взаимосвязь между вторичным постспленэктомическим иммунодефицитным состонием и морфологическими изменениями тонкой и толстой кишки. Показано, что в отдаленные сроки после спленэктомии на фоне вторичного иммунодефицита развивается хронический катаральный колит и вторичное дисбиотическое состояние, сопровождающееся хронической эндотоксинемией.
В тонкой кишке в отдаленные сроки после спленэктомии выявляются реактивные морфофункциональные изменения: уменьшение глубины крипт, повышение митотической активности эпителия и содержания лимфоцитов среди клеточных элементов стромы слизистой оболочки.
Практическая значимость. Полученные экспериментальные данные о развитии в отдаленные сроки после спленэктомии на фоне вторичного иммунодефицитного состояния хронического катарального колита, сочетающегося с вторичным дисбиозом и хронической эндотоксинемией, следует учитывать при клиническом обследовании и выборе терапевтической тактики у больных с постспленэктомическим синдромом, а также при патоморфологическом исследовании биоптатов толстой кишки.
Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в работу патоморфологической группы клинического отдела Московского НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Нечай, Виктор Витальевич
1. Абакумов М. М. Выбор метода гемостаза при повреждениях селезёнки/ Е. С. Владимирова, И. В. Ермолова //Хирургия. 1998. - № 3. - с. 28 — 34.
2. Абасов Б.Х., Гаджиев Д., Юсубов В.И. Органосохраняющиеоперации при травматических повреждениях селезенки // Вестник хирургии -1982.-№6,- С. 84-88.
3. Аверин В. И. Аутотрансплантация ткани селезенки при травматических повреждениях ее у детей: Автореф. дисс. канд. мед. наук.-М., 1989.
4. Автандилов Г.Г. Основы количественной патологической анатомии.- М.: Медицина, 2002.- 237с.
5. Ан Р. Диагностика и лечение повреждений селезенки в условиях гарнизонного госпиталя / Р. Ан, А. Н. Курицин, О. В. Пинчуки соавт. // Военно-медицинский журнал. —2002. — № 6. — С. 40-43.
6. Антоненко В.Т., Коврикова Н.П., Коруля В.А. Моделирование комбинированного иммунодефицитного состояния спленэктомией и аллоиммунизацией антигенами лимфатических улов // Врачебное дело.-1985.-№9-С.99-101.
7. Арион В.Я. Сорбционные методы детоксикации и иммунокоррекции в медицине. Харьков, 1982 -С 216-217.
8. Афанасьев Ю.И., Кузнецов C.JL, Юрина H.A. Гистология, цитология и эмбриология.- М.: Медицина, 2006.- 765с.
9. Бабич И. И. Лечение закрытых повреждений селезенки у детей в сочетании с гетеротопической аутотрансплантацией селезеночной ткани / И. И. Бабич, Г. И. Ч епурной, В. С. Степанов // Вестн. хир. — 1989. — № 2. — С. 24-26.
10. Банин B.B. Механизмы обмена внутренней среды. М. Изд-во ВолГМУ. 2000. -278с.
11. Барта И. Селезёнка. Анатомия, физиология, патология и клиника // Изд. академии наук Венгрии. Будапешт. 1976. - 264 с.
12. Белоусов A.C., Водолагин В.Д., Жаков В.П. Диагностика. Дифференциальная диагностика и лечение болезней органов пищеварения.- М.: Медицина, 2002. 424с.
13. Бельмер С. В., Хавкин А. И., Гасилина Т. В. Функциональные нарушения органов пищеварения у детей. Учебно-методическое пособие. М., 2006.42 с.
14. Березов E.JI. О функциях селезенки.- М.:1-й Московский Государственный Университет, 1925. 140 с.
15. Беюл Е. А., Екисенина Н. И. Хронические энтериты и колиты. М.: Медицина, 1975. - 325 с.
16. Бирюков П.А. Спленэктомия с оменторенопексией на фоне портальной гипертензии в эксперименте/ Юсупов И.А., Плеханов В.И.// Успехи современного естествознания, 2006.-№12.-с.43.
17. Бондаренко В.М., Рябиченко Е.В., Веткова Л.Г. Молекулярные аспекты повреждающего действия бактериальных липополисахаридов//Журн. микробиол.- 2004.- № З-С.98-105.
18. Бондаренко В.М., Грачева Н.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериозы кишечника у взрослых.- М.: КМК Scientific Press, 2003 .-224с.
19. Бондаренко В.М., Рябиченко Е.В., Веткова Л.Г. Молекулярные аспекты повреждающего действия бактериальных липополисахаридов// Журн. микробиол,- 2004,- № 3.- С.98-105.
20. Брунс В. А. Особенности повреждений селезёнки при сочетанной травме груди и живота / В. Д. Фирсов // Тр. ин та. Т.
21. Неотложная помощь при сочетанной травме. - Пермь, 1982. - с. 12-15.
22. Будихина A.C., Пинегин Б.В. Дефензины — мультифункциональные катионные пептиды человека // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2008.- №2.- с.31-40.
23. Веселов А.Я. Современные представления о нормальной микрофлоре пищеварительного тракта взрослого человека и изменениях ее в норме и при некоторых заболеваниях органов пищеварения // Лаб. дело. 1998,- №4 С. 3-11.
24. Виноградов В.В. Гетеротопическая аутолиентрансплантация селезеночной ткани после спленэктомии / В.В. Виноградов, В.И. Денисенко // Хирургия, 1986. -№2. С. 87- 89.
25. Воробьев A.A., Несвижский Ю.В., Буданова Е.В., Иноземцева JI.O. Популяционно-генетические аспекты микробиологического фенотипа кишечника здорового человека // Журн. микробиол., 1995 №4 - с. 30-35.
26. Хирургическое лечение заболеваний системы крови / Под ред. О. К. Гаврилова, Д. М. Гроздова. М.: Медицина, 1981. - 288 с.
27. Гаджиев Д. Н. Хирургическое лечение травматических повреждений селезенки с коррекцией иммунного статуса. (Клинико-эксперим. исслед.): Автореф. дисс. д-ра мед. наук. -М., 1999.
28. Галактионов В.Г. Иммунология.- М.: Изд. Московского Университета, 1998.- 479 с.
29. Галактионов В.Г. Эволюционная иммунология,- М.: ИКЦ «Академкнига», 2005.- 407 с.
30. Григорович М.С. Скворцова И.Ю. Значение мукоцитопротекции при постинфекционной кишечной дисфункции у детей. //Материалы 3-го конгресса педиатров-инфекционистов России.- Декабрь 2004.- М. С.40.
31. Гржимоловский A.B., Карагюлян С.Р., Данишян К.И. и др. Лапароскопическая спленэктомия в гематологии // Эндоскоп, хир. 2003.- № 4.- с. 35.
32. Первый опыт лапароскопических спленэктомий / К.И. Дашинян, Гржимоловский A.B., Караполян С.Р. и др. //Эндоск. хир. 2001. -№2.-с. 18.
33. Долин A.B. Морфогенез селезенки на этапах онтогенеза и влияние на ее дефинитивную структуру хронической алкогольной интоксикации: Автореф. дисс. канд. мед. наук.- М., 2008. 152с.
34. Донских Е. Е. Молекулярный и микробиологический мониторинг становления микрофлоры кишечника новорожденных: Автореф. дисс. канд. биол. наук.- М., 2010.- 29 с.
35. Дубровская М.И. Результаты диспансеризации подростков с жалобами на боли в животе. Признаки соматического неблагополучия /Мухина Ю.Г., Косицкая О.Г., Шумилов П.В., Михеева A.A., Чечельницкая С.М.// Трудный пациент. 2006. - Т.4.-№2.-С. 9-14.
36. Современные представления о механизмах формирования иммунного ответа слизистой оболочки кишечника у детей раннего возраста/ Дубровская М.И., Мухина Ю.Г., Кафарская Л.И., Шумилов П.В.// Трудный пациент: педиатрия.- 2006.- №6.- том 4.- с.9-14.
37. Епифанов Н. С. Удаление селезенки и риск развития тяжелых инфекций у детей. Обзор литературы// Педиатрия. 1991. -№3. - С. 96-99.
38. Зайратьянц О. В. Гиперплазия тимуса, классификация, вопросы пато- и морфогенеза, место в патологии человека// Арх. патологии. 1991. - Т.53. - №10. - С. 3-12.
39. Захид М. Акцидентальная инволюция тимуса после спленэктомии (Иммуногистологическое исследование)// Морфология,- 2001.- Т. 120; №5,- С. 65-71.
40. Земсков А. /М.5 Земсков В. М., Караулов А.B. Клиническая иммунология.- М.: Гэотар-медма, 2008. -432 с.
41. Златкина А.Р. Патофизиологические механизмы диареи. // Мукоцитопротекция, патофизиологические и клинические аспекты -М., 1998. -С. 15-20.
42. Зорина В. В. Влияние бактерий рода Lactobacillus на миграционную активность макрофагов// Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2006.- № 6. - С. 40-44.
43. Ивасенко И.Н., Кащенко В.А., Гринев К.М. Регуляция костномозгового кроветворения при спленэктомии и аутотрансплантации селезенки у мышей. // Морфология. 1993. №6. -с. 73-77.
44. Казарян В.М. Дефекты оказания хирургической помощи при закрытых повреждениях живота // Вестн. хирургии им. И.И. Грекова, 2007. -№3. С. 43 -45.
45. Кассирский И.А., Алексеев Г.А. Клиническая гематология.- М.: Медицина, 1970.- 799с.
46. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. Санкт-Петербург, Фолиант, 2008. - 550 с.
47. Изменения реологических свойств крови после спленэктомии в ближайшем послеоперационном периоде / В.Ф. Киричук, В.В. Масляков, В.Г. Барсуков // Анналы хир. №1, 2007.C. 36-38.
48. Киричук В. Ф. Показатели системы гемостаза после операций при травме селезенки// Вестник хирургии имени И. И. Грекова.- 2008. Т. 167.- № 4. - С. 48-52.
49. Киричук В. Ф. Изменения реологических свойств крови после спленэктомии в ближайшем послеоперационном периоде// Анналы хирургии. 2007. - № 1. - С. 36-38.
50. Коптяева Р.Г. Динамика противовоспалительных цитокинов при экспериментальной острой холодовой травме// Цитокины и воспаление, 2010.- Т.9.- №4.- с. 90.
51. Копыстянский, Н.Р. Влияние селезенки на гемостаз: Автореф. дис. док-ра мед. наук / Н.Р. Копыстянский // Львов, 1994. -33 с.
52. Королева O.E., Серебряков С.Н., Алексанкин А.П. и др. Влияние холодового стресса на изменения имкрофлоры желудочно-кишечного тракта у мышей различных линий // В сб. Вопросы физико-химической биологии в ветеринарии. М., 2006, с.82-85.
53. Кубышкин В. А. Органосберегающие операции при доброкачественных новообразованиях селезёнки / В. С.Помелов, В. В. Цвиркун // Хирургия. 1998. -№2.-с. 28-30.
54. Куртов И.В. Оценка эффективности методов лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры: Автореф. дис. канд. мед. наук. / И.В. Куртов / Уфа, 2000 18 с.
55. Кущ Н. JI. Регенерация селезеночной ткани после спленэктомии//Хирургия.- 1989. №11. - С. 59-61.
56. Лебединская Е.А., Лосева Л.Ф., Лебединская О.В. Влияние циклофосфана на уровень противовоспалительных цитокинов у мышей/ Годовалов А.П., Ахматова Н.К., Киселевский М.В.//Цитокины и воспаление, 2010.- Т.9.- №4.- с.94-95.
57. Любаева Е. В. Морфофункциональные изменения органов иммунной системы белых крыс после спленэктомии: Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 2002.
58. Масляков, B.B. Селезенка и иммунный статус организма / Ю.Г. Шапкин, В.В. Масляков // Вест. хир. 2009. - №2. — С. 110 — 114.
59. Масляков, В.В. Физиологическое обоснование применения аутолиентрансплантации при травматических повреждениях селезенки / Ю.Г. Шапкин, В.Ф. Киричук, В.В. Масляков, В.Р. Горбелик // Анналы хир. 2007 - № 4. - С. 56-61.
60. Масляков В.В. Влияние выбранной операции при травме селезенки на качество жизни оперированных пациентов в отдаленном послеоперационном периоде// Фундаментальные исследования.- 2010. №6.- С.70-75.
61. Меркулов Г.А. Курс патогистологической техники.- М.: Медгиз, 1956.- 262 с.
62. Показатели системы гемостаза после операций при травме селезенке / В.Ф. Киричук, Ю.Г. Шапкин, В.В. Масляков, Б.Б. Бромберг // Вест. хир. 2008. - №4. - С. 48-52.
63. Агрегационная активность тромбоцитов и их рецепторный аппарат в отдаленном послеоперационном периоде после различных операций на поврежденной селезенке / В.В. Масляков, В.Ф. Киричук, А.Н. Васильев // Вест. хир. 2009. - №4. - С. 49-52.
64. Неспецифический язвенный колит/ Ф.И. Комаров, A.M. Осадчук, М.А. Осадчук, И.М. Кветной; Медицинское информационное агентство. М., 2008.- 256с.
65. Ногаллер A.M., Юлдашев К.Ю., Малыгин А.Г. Хронические колиты и дискинезии толстой кишки.- Ташкент: Медицина, 1989.- 212с.
66. Ноздрачев А.Д., Поляков Е.Л. Анатомия крысы.- Санкт-Петербург: Изд. «Лань», 2001. -463 с.
67. Орлова H.A. Возможность использования лечебного питания для коррекции нарушений микробиоценоза у больныхH.A. Орлова // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2007. - № 1-2. -М. 84.
68. Орлова H.A. Дисбиоз при воспалительных заболеваниях кишечника и его коррекция с использованием пробиотиков / H.A. Орлова // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. 2007. - № 1. - С. 121124.
69. Орлова H.A. Оптимизация лечения больных ВЗК с использованием препаратов пробиотического действия / С.И. Ситкин, H.A. Орлова // Усовершенствованная медицинская технология. — СПБ, 2008.- 17с.
70. Павловский М. П. Иммуногормональные последствия спленектомии// Журн. Акад. мед. наук Украши. 1995. - Т.1. - №2. -С. 311-322.
71. Павлова И.Е., Бубнова JI.H. Т-хелперы 1-го и 2-го типа у больных, перенесших операции на селезенке в связи с травмой // Вестник Санкт-Петербургского Университета, Сер. 11.- Вып. 3. -2006.- с. 102-106.
72. Петров Р.В. Иммунология.- М.: Медицина, 1987.-416 с.
73. Писарев В.Б., Богомолова Н.В., Новочадов В.В. Бактериальный эндотоксикоз: взгляд патолога. Волгоград: Изд-во ВолГМУ, 2008.-320 с.
74. Плужников М.С., Лавренова Г.В., Левин М.Я., Назаров П.Г., Никитин К.А. Тонзиллит: клинические и иммунологические аспекты. СПб.: Диалог, 2004. - 222 с.
75. Ройт А., Бростофф, Мейл Д. Иммунология. М.: Издателсьтов «Мир», 2000.- 562 с.
76. Рябенко Д.В., Сидорик Л.Л., Сергиенко О.В. и др. Миозин-индуцированное повреждение миокарда: экспериментальное исследование // Укр. ревматол. журн. 2001. - №1. - С. 58-61.
77. Савельев B.C., Кириенко А.И. Клиническая хирургия. Национальное руководство. М.: Гэотар-медиа, 2009. - 839 с.
78. Самсыгин С.А., Долгина Е.Н., Смирнов А Н., Мортина С В., Коняева O.JI, Костомарова Т.Д. Иммунный статус детей после спленэктомии по поводу травмы // Гематология и трансфузиология 1985. №6. - С 42-47.
79. Сапин М.Р., Этинген JT.E. Иммунная система человека. М.: Медицина, 1996- 304с.
80. Сапин М. Р. Влияние некоторых особенностей питания на строение железистого аппарата стенок толстой кишки// Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1993.- Т.116.- №10. - С. 442-444.
81. Сапин М. Р. Распределение лимфоидных бляшек в стенках тонкой кишки// Современные тенденции развития гастроэнтерологии. -1995.-С. 167.
82. Сахаров П.П., Метелкин А.И., Гудков Е.И. Лабораторные животные. М.: Медгиз, 1952.- 316 с.
83. Селезнев С.Б. Филогенез иммунной системы.- М.: изд. РУДН, 2000.- 203 с.
84. Сепиашвили Р.И. Функциональная система иммунного гомеостаза // Аллергол. и иммунол.- 2003.- Т.4.- №2.- С. 11-14.о
85. Середенин С.Б., Яркова М.А., Воронин М.В. Рецепция Н -диазепама в мозге инбредных животных с различной реакцией на эмоциональный стресс// Экспериментальная и клиническая фармакология, 2001 №1 - с. 63-65.
86. Серов В.В., Пальцев М.А. Патологическая анатомия. Курс лекций.- М.: Медицина, 1998.- 639с.
87. Серов В.В., Пауков B.C. Воспаление. Руководство для врачей. М.: Медицина, 1995. - 630 с.
88. Смирнов B.C., И.С. Фрейдлин. Иммунодефицитные состояния. Санкт-Петербург, 2000. - 561 с.
89. Стоменская И.С., Стручко Г.Ю., Меркулова JI.M. Морфологическое исследование надпочечников после удаления селезенки // Мат. IV международной конф. Колосовские чтения. -2002. Спб. - С.276.
90. Стручко Ю.Г. Морфофункциональное исследование тимуса и иммунобиохимических показателей крови после спленэктомии и иммунокоррекции: Автореф. дисс. д-ра мед. наук. -Саранск, 2003. 23 с.
91. Тимербулатов М. В. Морфофункциональные показатели печени и лимфатических узлов большого сальника в отдаленном периоде после спленэктомии// Морфол. ведомости. 2002.- №1-2.- С. 112-114.
92. Трунова Г.В. Морфофункциональная характеристика популяций тучных клеток у мышей Balb/c и С57В1/6 при холодовом воздействии// Бюлл. экспер. биол. и мед. 2004. - №8.- с. 207-209.
93. Фарелл Р., Пепперкорн М. Язвенный колит// Международный медицинский журнал 2003.-№1.-С. 43-47.
94. Федосеева О.В., Сырцов В.К., Федосеев С.С. Особенности иммуноморфологического комплекса толстой кишки человека в постнатальном онтогенезе// Вюник морфологи.- 2010.- т. 16.- №2.-с.384-386.
95. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммунная система ЖКТ: особенености строения и функционирования в норме и патологии // Иммунология,- 1997.- №5.- с. 4-7.
96. Хем А., Кормак Д. Гистология. М.: Мир, 1983. - т. 1-4.
97. Хромова С.С., Шкопоров А.Н., Ефимов Б.А., Тарабрина Н.П., Черная З.А., Кафарская Л.И. Микрофлора кишечника и механизмы иммунорегуляции // Вопросы детской диетологии.- 2005. -Т. 3.- № 1. С. 92-96.
98. Цинзерлинг A.B., Цинзерлинг В.А. Современные инфекции: патологическая анатомия и вопросы патогенеза.- Санкт-Петербург: Сотис, 2002.- 346с.
99. Цыбуляк Г.Н., Литвин A.A. Местный гемостаз в хирургии повреждений печени и селезенки // Хирургия, 2000.-№4,- с. 74-76.
100. Чалык Ю.В., Кошелев, В. Н. Причины летальности при повреждениях печени и селезёнки // Вестник хирургии имени И. И. Грекова. 1996. Т. 155, №2.-с. 51 -53.
101. Черненко Н. В., Гемомикроциркуляторное русло печени крысы в норме и после экспериментальной спленэктомии: Автореф. дис. канд. биол. наук,- М., 2008.
102. Шалимов В. А. Клеточно-молекулярные механизмы иммунодефицита моделируемого спленэктомией и алллосенсибилизацией// Нарушение механизмов регуляции и их коррекция. 1989. - Т. 1. - С. 295.
103. Collado M.C. et al. Differences between the fecal microbiota of caeliac infants and healthy controls// Curr. issue intestinal microbiol. -2005.-№8.-p. 9-14.
104. Cross M.L. Microbes versus microbes: immune signals generated by probiotic lactobacilli and their role in protection against microbial pathogens// FEMS Immun. Med. Microbiol. 2002.- V.13.-№34(4).-p. 245-253.
105. Dayal Y. Neuroendocrine cells of the gastrointestinal tract: introduc tion and historical perspective // Boca Raton, CRC Press. 1991.- p. 1—31.
106. Eber S.W., Belohradsky B.H., Weiss M. Antiinfectious prophylaxis inasplenia// Clin. Pediatr. 2001. - V.213. - P. 84-87.
107. Eibl M. Immunological consequences of splenectomy // Prog. Pediatr. Surg. 1985.- №18.- P.139-145.
108. Gibbons D.L., Spencer J. Mouse and human intestinal immunity: same ballpark, different players; different rules, same score // Mucosal Immunology, 2011. V.4.- №2.- P. 148-155.
109. Henderson B., Poole S.5 Wilson M. Bacterial modulins: a novel class of virulence factors which cause host tissue pathology by inducing cytokine synthesis// Microbiological Rev., 1996 vol. 60, №2, - p. 316-341.
110. Hooper L.V., Gordon J.I. Commensal host-bacterial relationships in the gut. 2001. Science V. 292.- p.l 115-1118.
111. IgG-mediated phagocytosis in regenerated splenic tissue / M.T. Clayer, P.A. Drew, A.S. Leong, G.G. Jamieson // Clin. Exp. Immunol. 1994. V. 97. - № 2. - P. 242-247.
112. Janeway C.A. How the immune system works to protect the host from infection: A personal view // PNAS. 2001. V.98.- №13.-p.7461-7468.
113. Kraehenbuhl J. P., Neutra M. R. Epithelial M Cells: differentiation and function // Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 2000.- V.16.-p.301-332.
114. Krahenbuhl L. The management of splenic injuries in a District General Hospital / L. Krahenbuhl, A.R. Berry // J. R. Coll. Surg. Edinb. 1994. V. 39. - № 4. - P. 249-252.
115. Lewin K.J., Ranchod M., Dorfman R.E. Lymphoma of the gastrointestinal tract // Cancer. 1978. V. 42. P. 693-707.
116. Loggie B. W., Hinchey E. J. Does splenectomy^ predispose to meningococcal sepsis? An experimental study and clinical review // Journal of Pediatric Surgery, 1986.-V. 21.- № 4.- P. 326-330.
117. Meylan F., Song Y-J., Fuss I. et al. / The TNF-family cytokine TL1A drives IL-13-dependent small intestinal inflammation // Mucosal Immunology. 2011. V.4. - №2.- P. 172-185.
118. Monteleone I. et al. Immunoregulation in the gut: success and failures in human disease // Gut.- 2002.- № 50(3).- P.60-64.
119. Morrell D.G. Changing trends in the management of splenic injury / D.G. Morrell, F.C. Chang, S.D. Helmer // Am. J. Surg. 1995. V. 170.-№6.-P. 686-689.
120. Nagata S., Goldstein P. The Fas death factor// Science. 1995. -Vol.267.-P.l 449-1456.
121. Neutra M.R., Kraehenbuhl J-P. "Regional Immune Response to microbial pathogens". In: Edds. S.H.E. Kaufmann, A. Sher, R. Ahmed. "Immunology of Infectious Disease". ASM Press USA Washimgton. P.495, 2002.
122. Okinaga K. The effect of partial splenectomy^ on experimental pneumonoccal bacteremia in an animal model / Giebink G. S., Rich R. H., Baesl T. J., Krishnanaik D., Leonard A. S.//Journal of Pediatric Surgery, 1981.-V.16.- № 5.- P. 717-724.
123. Papanicolaou D.A. Cytokines and adrenal insufficiency. Curr Opin Endocrinol Metab 1997;4:194-8.
124. Papanicolaou D.A., Tsigos C., Torpy D.J., Defensor R., Thompson B., Chrousos G.P. Recombinant interleukin-6 effects on pituitary secretion in humans Abstract. J Invest Med 1996;44:A266.
125. Pate J.W. Postsplenectomy complication / J.W. Pate, T.G. Peters, C.R. Andrews //Amer. Surg. 1985. V. 51. - № 8. - P. 437-441.
126. Post-traumatic pseudocyst of the spleen: sclerotherapy with ethanol / M. Volk, G. Rogler, M. Strotzer et al. // Cardiovasc. Intervent. Radiol. 1999. V. 22. - № 3. -P. 246-248.
127. Potoka D.A. Risk factors for splenectomy in children with blunt splenic trauma / D.A. Potoka, L.C. Schall, H.R. Ford // J. Pediatr. Surg. 2002. V. 37. -№ 3. - P. 294-299.
128. Poulin E.C. (The anatomic basis for laparoscopic splenectomy / E.C. Poulin, C. Thibault // Can. J. Surg. 1993. № 36. - P. 484-488.
129. Pretreatment of donor stimulator cells by 16,16 dimethyl prostaglandin E2 influences the recipient immune response / S.W. Chung, B. Gould, R. Zhang et al. // Surgery. 1998. V. 123. - № 2. - P. 171-180.
130. Pumberger W. Splenosis mimicking tumor recurrence in renal cell carcinoma: Detection on selective spleen scintigraphy / W. Pumberger, P. Wiesbauer, Th. Leitha //J. Pediatr. Surg. 2001. V. 36. - № 7. - P. 10891091.
131. Sallusto F, Lanzavecchia A, Mackay CR. "Chemokines and chemokine receptors in T-cell priming and Thl/Th2 mediated responses". Immunol. Today. 19(12):568-574, 1998.
132. Sansonetti P.J. To be or not to be a pathogen: that is the mucosally relevant question // Mucosal Immunol. 2011.- V.4.- №1.- P. 814.
133. Sarna S.K. Are intestinal cells of Cajal plurifunction cells in the gut? / Am J physiol Gastrointest Liver Physiol 294: G372-390, 2008.
134. Sava I.G., Heikens E., Huebner J. Pathogenesis and immunity in enterococcal infections// Clin Microbiol Infect.- 2010.- Jun №16.-V.6.-p.533-40.
135. Spelber B., Edwards J.E. Type 1 / Type 2 Immunity in Infectious Diseases// Clinical Infectious Deseases. 2001. - V. 32. - p. 76102.
136. Spelman D. Prevention of overwhelming sepsis in asplenic patients: could do better // Lancet, 2001 V. 357.
137. Stanford E., Print F., Falconer M. et al. Immune response to pneumococcal conjugate vaccination in asplenic individuals // Hum. vaccine. 2009.- V.5.- №2. -p.85-91.
138. Streutker C J., Huizinga J.D. et al. Intestinal cells of Cajal in health and disease. Part I: Normal ICC structure and function with associated motility disorders / Histopathology, 2007, 50, pp 176-189.
139. Strober W. The immunology of mucosal models of inflammation /Fuss I.J., Blumberg R.S// Annu. Rev. Immunol. 2002. 20.-p. 495-549.
140. Strober W. Why Study Animal Models of IBD? // Inflammatory Bowel Diseases, 2008. V.14.- №2. - p.5463-73.
141. Surono I.S., Koestomo F.P., Novitasari N., Zakaria F.R. rt al. Novel probiotic Enterococcus faecium IS-27526 supplementation increased total salivary slgA level and bodyweight of pre-school children: A pilot study.// Anaerobe.- 2011.- Jul №5.
142. Tominaga GT, Simon FJ Jr, Dandan IS et al Immunologic function after splenic embolization, is there a difference?// J Trauma. 2009 Aug;67(2):289-95.
143. Traetow W. D. Changing indications for splenectomy. 30 years' experience / W. D. Traetow, P. J. Fabri, L. C. Carey // Arch. Surg. 1980. Vol. 115, № 4. P. 447-451.
144. Uraski I. Splenektomia w swiete w spoezecnych poladov // Polski tigodnik lekarski. — 1982. — Vol. 37. — P. 1109-1112.
145. Vaishnava S., Behrendt C.L., Ismail A.S., Eckmann L., Hooper L.V. Paneth cells directly sense gut commensals and maintain homeostasis at the intestinal host-microbial interface // Proc Natl Acad Sci USA. 2008. -V. 105,- p. 20858-20863.
146. Yermolenko E., Chernysh A., Kolobov A., Suvorov A. Influence of synthetic peptide inducers on antibacterial activity of enterococci // Benef Microbes.- 2011.- Mar №2.- V.I.- p.9-13.