Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Патогенетическое обоснование и эффективность системной энзимотерапии при гепатите С

На правах рукописи

БОХОНОВ Максим Сергеевич

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ СИСТЕМНОЙ ЭНЗИМОТЕРАПИИ ПРИ ГЕПАТИТЕ С

14.00.10 - инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЭОВ4632

Москва 2007

003064632

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Ситников Иван Германович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Шабалина Светлана Васильевна Доктор медицинских наук, профессор Чешик Святослав Георгиевич

Ведущее учреждение:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится «28» сентября 2007 г в_часов на заседании диссертационного совета Д 208 114.01 ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по адресу 111123, г Москва, ул Новогиреевская, 3-а

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека Автореферат разослан « о£о£- » августа 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Горелов Александр Васильевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Гепатит С (ГС) является серьезной медико-социальной проблемой в связи с прогрессивным ростом заболеваемости, тяжестью процесса, поражением трудоспособного населения, формированием хронического гепатита, цирроза, гепатоцеллю-лярной карциномы. Так, за период 1995-2001 гг в Российской Федерации заболеваемость острым гепатитом С выросла в 6,8 раз (В Т Ивашкин,2002, Г Г Онищенко, 2002, В В.Малеев, 2003) При этом 70-75% больных составляют молодые люди в возрасте до 30 лет (Г Г Онищенко, И В Шахгильдян, М И.Михайлов, 2001, А Р Рейзис, 2001 и др )

В соответствии с современными принципами лечения болезней печени, программа комплексной терапии парентеральных гепатитов включает два основных направления. Первое представляет этиотропную терапию, направленную на подавление возбудителя и его элиминацию Основным средством является интерферонотерапия, эффективность которой колеблется от 25% при монотерапии до 55% при комбинированном противовирусном лечении, но стоимость последнего существенно возрастает (В.Т Ивашкин, М.И Михайлов, 2002, И Г Никитин, 2002, А Р Рейзис, 2002) Подавляющее большинство пациентов не могут рассчитывать на дорогостоящую эффективную противовирусную терапию и излечение даже теоретически

С другой стороны, многочисленными гистологическими исследованиями установлено, что даже избавление больного от вируса не означает полного излечения остаются дистрофия клеток и фиброз (СДПодымова, 1993, А Г Писарев, 2001) Степень и темпы фиброзирования, а, следовательно, и исходы гепатита определяются патобиохимическими преобразованиями паренхимы печени (Л.АГульман, 1983, И В Гользанд, 1987, С Н Соринсон, 1998, Y G Alter et al, 1998)

Второе направление лечения соответствует патогенетической терапии Известно, что одним из основных механизмов разрушения печеночной клетки является повреждение гормональных и медиаторных звеньев регуляции, расстройства липидно-го, углеводного и энергетического обменов (Ю В Лобзин, 2002, И Г Никитин, 2003, А К Токмалаев, 2003), приводящие к нарушению кровообращения органа и трофики клеток печени

Принципиально новым подходом стало использование полиферментных препаратов в лечении и профилактике целого ряда заболеваний (В И Мазуров, А М Лила, 1999, К Н Веремеенко, В Н Коваленко, 2000, В А Насонова и соавт, 2002, С В Минаев, 2004 и др), в том числе и инфекционных (С А Шляпников, 2001, О В Тихомирова и соавт, 2001, Ю К Скрипкин, 2003 и др) Введенные внутрь комбинированные ферменты частично всасываются в кровь и оказывают системное воздействие на организм (В И Мазуров, А М Лила, 1999; О Б Тышкевич, 1999) При этом они обладают противовоспалительным, противоотечным и иммуномодули-рующим эффектом (В А Неверов и соавт, 2002)

Метод системной энзимотерапии (СЭТ) основан на комплексном воздействии полиферментных препаратов на ключевые физиологические и патобиохимические процессы в организме (Р С Суздальницкий, Ю И Стернин, В А Левандо, 2003) Однако в гепатологии изучение влияния препаратов СЭТ на гормональные и медиа-торные звенья регуляции, расстройства липидного, углеводного и энергетического обменов у больных ГС не проводилось

Цель исследования

Оценка терапевтической эффективности препаратов системной энзимотерапии на экспериментальной модели тетрахлорметанового гепатита и у больных парентеральным гепатитом С

Задачи исследования

1. Выявить влияние препаратов системной энзимотерапии на выживаемость и продолжительность жизни белых крыс с определением суммарного коэффициента гепатопротективной активности (КГА) в условиях экспериментального острого тетрахлорметанового гепатита

2 Изучить механизмы действия вобэнзима на обмен катехоламинов (адреналин, норадреналин, дофамин) и биогенных аминов (серотонин, гистамин) в экспериментальном исследовании

3 Показать характер воздействия препарата системной энзимотерапии на показатели липидного, углеводного и энергетического обменов при остром и хроническом тетрахлорметановом гепатите у экспериментальных животных

4 Установить влияние комплексной терапии с включением вобэнзима на кли-нико-функциональное состояние печени у больных острым гепатитом С

5 Определить эффективность препарата системной энзимотерапии у больных гепатитом С по данным отдаленных динамических наблюдений

Научная новизна

Впервые на основании результатов двухэтапного фармакологического скрининга в эксперименте на интактных животных и на модели острого гепатита была произведена оценка гепатопротективной активности вобэнзима, в спектре фармакологического действия которого присутствует способность к положительному влиянию на функции печени, нарушенные вследствие повреждения агентами различной этиологии. Показано, что применение препарата содействует увеличению выживаемости и продолжительности жизни подопытных животных Установлено, что один из механизмов терапевтической эффективности вобэнзима при остром экспериментальном гепатите и развитии хронического связан с его способностью улучшать гормо-нально-медиаторный баланс, в частности, регулировать нарушенные функции кор-тико-адреналовой и симпато-адреналовой систем и, в меньшей степени, системы гистамин/серотонин

Впервые исследовано влияние вобэнзима на нормализацию биохимических показателей печени у больных гепатитом С в острый период и при отдаленном катамнестиче-ском наблюдении

Практическая значимость

В результате проведенного экспериментального исследования доказано гепато-протективное действие вобэнзима Положительные результаты (снижение летальности и продолжительности жизни опытных крыс, нормализация показателей гормо-нально-медиаторного баланса), полученные в ходе эксперимента, позволили использовать препарат в клинической практике для улучшения состояния печени у больных острым парентеральным гепатитом С и их реабилитации в течение 6 месяцев

Учитывая результаты экспериментального исследования, а также данные углубленного биохимического обследования больных острым гепатитом С, в лечении пациентов были использованы новые схемы, включающие препарат системной энзимотерапии с доказанным гепатопротективным действием

Внедрение в практику

Результаты работы включены в учебный процесс кафедры детских инфекционных болезней и кафедры педиатрии ФУВ ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» МЗ и СР РФ, а также внедрены в научную и практическую работу инфекционных отделений лечебных учреждений г. Ярославля и Ярославской области, г Костромы и Костромской области, г Вологды и Вологодской области Апробация работы и публикации

Результаты работы докладывались на VI Российско-итальянской научной конференции «Инфекционные болезни диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2000), X конгрессе детских гастроэнтерологов России «Актуальные проблемы абдоминальной патологии» (Москва, 2003), X Российском национальном конгерессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), 4-й Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2003), 6-м Российском съезде врачей-инфекционистов (С -Петербург, 2003), 10 съезде медицинских работников Ярославской области (Ярославль, 2003), II Конгрессе педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (Москва, 2003), XI Конгрессе детских гастроэнтерологов России «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей» (Москва, 2004), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004), 4-й международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2004), 5-й Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2004), Российской научно-практической конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» (С-Петербург, 2004), 20-й городской научно-практической конференции (Ярославль, 2005)

По материалам диссертации опубликовано 20 работ Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 139 страницах и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов, 3 главы собственных исследований, заключение, выводы, список литературы, в котором содержится 164 отечественных и 106 зарубежных источников; проиллюстрирована 46 таблицами и 3 рисунками

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование включало экспериментальную и клиническую часть В экспериментальной части работы использовались беспородные взрослые животные 365 белых крыс-самцов весом 180-200 г С лабораторными животными работали в соответствии с действующими "Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных" и "Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных" Распределение животных по группам на этапах исследования представлено в таблице 1

Для быстрого и объективного выявления гепатопротективной активности препаратов с возможностью ее количественного расчета воспроизводилась жесткая модель токсического гепатита («Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ», 2000), сопровождающаяся выраженным некрозом печеночных клеток и массовой гибелью лабораторных животных

Для проведения I этапа скрининга была выбрана доза БЬм - 12,6 мл/кг Анализируемыми критериями являлись процент выживаемости и продолжительность жиз-

ни погибших животных. Введение исследуемых препаратов осуществлялось внут-рижелудочно через 60 минут после введения токсиканта Гепатопротективные средства вводили ежедневно всем выжившим животным на протяжении двух недель эксперимента При определении дозы препаратов для крыс учитывали коэффициент пересчета 5,9, предложенный проф Т А Гуськовой (1990)

Таблица 1

Распределение животных по группам на этапах исследования_

Раздел работы Группа животных Число животных (П)

I этап острого экспериментального гепатита Исследование выживаемости и продолжительности жизни крыс ЭЬ84 -12,6 мл/кг Всего крыс - 75 ОГ (контроль) 25

ОГ с применением вобэнзима ОГ с применением флогэнзима 25 25

II этап острого экспериментального гепатита Влияние вобэдаимана биохимические показатели 50% раствор ССЦ- 5 мл/кг Всего крыс - 75 Интактные животные 25

ОГ (контроль) 25

ОГ с применением вобэнзима 25

Хронический экспериментальный гепатит I Влияние вобэнзима на биохимические показатели 50% раствор ССЦ-1 мл/кг 15 дней Всего крыс - 75 Интактные животные 25

ХГI (контроль) 25

ХГI с вобэнзимом 25

Хронический экспериментальный гепатит II Влияние вобэнзима на биохимические показатели 50% раствор ССЦ-1 мл/кг 30 даей Всего крыс - 70 Интактные животные 25

ХГ II (контроль) 25

ХГ II с вобэнзимом 20

Хронический экспериментальный гепатит III Влияние вобэнзима на биохимические показатели 50% раствор ССЦ- 1 мл/кг 45 дней Всего крыс - 70 Интактные животные 25

ХГ III (контроль) 20

ХГ III с вобэнзимом 25

Для оценки фармакологической эффективности изучаемых лекарственных средств был использован коэффициент гепатопротективной активности — КГА (И Г Ситников и соавт, 2005)

Поскольку КГА рассчитывался на основании сравнения результатов 2 групп животных (контроль и животные, получающие препарат), использовалась следующая формула расчета О'

КГА = -- 1,

К'

где О' - результат опыта, К' - результат контроля.

Суммарный КГА (по всем результатам опыта) рассчитывался по формуле

(КГА' + КГ А" + ... + КГА")

КГА= -п-

где КГА', КГА", КГА" - это коэффициент гепатопротективной активности, рассчитанный на основании какого-либо одного показателя, п - количество показателей в опыте

На II этапе проводилось уточнение характера гепатопротективной активности препаратов СЭТ Для этого у лабораторных животных создавали классическую модель не смертельного токсического гепатита путем однократного внутрижелудочно-го введения 5 мл/кг 50% масляного раствора СС14 (А.И Венгеровский, А С Саратиков,1996) Ежедневное введение препаратов осуществлялось внутриже-лудочно через сутки после применения токсиканта На 7 сутки эксперимента выполняли биохимические и гистоморфологические исследования, на основании которых можно было сделать вывод о характере влияния гепатопротекторов на различные стороны функциональной активности гепатоцита

Моделирование хронического гепатита осуществлялось внутрибрюшинным введением 50% масляной эмульсии четыреххлористого углерода 2 раза в неделю в дозе 1 мл/кг («Руководство по экспериментальному изучению новых фармакологических веществ», 2000) Хронический процесс моделировался в течение 45 дней по фазам 15-й день - I или острая фаза хронизации, 30-й день - II или подострая фаза хронизации, 45-й день - III фаза или сформировавшийся хронический процесс.

Для проведения гистоморфологического исследования гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином, по Харту, Ван Гизону, Масону На их основе проводился полуколичественный анализ степени поражения гепатоцитов отсутствие поражения - 0 баллов, наличие дистрофических изменений - 1 балл, некроз единичных групп клеток - 2 балла, очаговый некроз - 3 балла (А И Струков, В.В Серов, 1993)

При помощи биохимических методов у животных оценивался тканевой уровень катехоламинов (адреналина - А, норадреналина - НА, дофамина - ДА), плазменный уровень 11-оксикортикостероидов (11-ОКС), обмен биогенных аминов (серотонина - СТ и гистамина - ГТ) Антитоксическую функцию печени (суммарная активность микросомальных ферментов) определяли при помощи «гексеналовой пробы», то есть по длительности бокового положения (сна) белых крыс при внутрибрюшинном введении 100 мг/кг гексенала (М Л Беленький, 1963)

Клиническое исследование проводилось у 160 больных острым парентеральным гепатитом С в возрасте от 15 до 51 года 72 (45%) женщины и 88 (55%) мужчин Средний возраст больных составил 27,88±7,53 лет В контрольную группу вошли 33 практически здоровых человека в возрасте 25,4±4,1 лет (17 мужчин и 16 женщин) для установления нормативов содержания катехоламинов и биогенных аминов плазмы крови.

В соответствии с задачами исследования были выделены две группы Основную группу составили 110 пациентов, получавших в составе комплексной терапии во-бэнзим (50 женщин и 60 мужчин) Легкое течение ГС(1) отмечено у 30, среднетяже-лое (II) - у 70, тяжелое (III) - у 10 больных Средний возраст больных основной группы составил 30,1±7,8 лет В группу сравнения вошли 50 человек с ГС, получав-

ших традиционную базисную терапию (22 женщины и 28 мужчин) Легкое течение (I) было у 17, среднетяжелое (II) - у 24, тяжелое (III) - у 9 больных Средний возраст больных группы сравнения - 22,6±3,9 года Группы больных ГС были сопоставимы по полу, возрасту и основному заболеванию, статистически достоверных различий не определялось

Программа обследования больных включала следующие методы

1 Клйнико-анамнестический

2 Выявление маркеров ГС методами ПЦР РНК HCV («ДНКа-технология», Россия) и ИФА

3 Биохимические исследования крови

а) содержание гормонов и медиаторов - биогенные амины (серотонин, гиста-мин), катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин), 11-ОКС (глюкокортико-идная фракция гормонов коркового вещества надпочечников),

б) перекисное окисление липидов - продукты различных этапов пероксидации липидов (диеновые конъюгаты - ДК, шиффовы основания - ОШ, малоновый диаль-дегид - МДА),

в) пигментный обмен - общий билирубин и его фракции,

г) ферменты цитолиза - аминотрансферазы (аланиновая - АлАТ и аспарагиновая -АсАТ),

д) маркер холестаза - щелочная фосфатаза (ЩФ)

Опрос больных проводился по специально разработанной анкете, включавшей жалобы, сведения о состоянии здоровья до заболевания, наличии профессиональных вредностей и вредных привычек, социальный анамнез, бытовые условия В анкету вошли также сведения эпидемиологического характера

Диагностика острого гепатита С основывалась на клинико-эпидемиологи-ческих и лабораторных данных в соответствии с критериями приказа № 283 «О совершенствовании медицинской помощи больным вирусными гепатитами» от 06 07 2000 г и обнаружении специфических маркеров HCV-инфекции методами иммуноферментного анализа и полимеразной цепной реакции

Катамнестическое наблюдение за больными осуществлялось в течение 6 месяцев

Биохимические исследования крови больных (табл 2) проводились в лаборатории Инфекционной клинической больницы г Ярославля (главный врач к.мн А А Шошин) Специальные биохимические исследования крови больных, а также крови и печени экспериментальных животных выполнялись в лаборатории кафедры фармакологии Ярославской государственной медицинской академии (зав кафедрой - д м н, профессор В Н Федоров)

Изучение биохимических показателей осуществлялось при помощи спектроф-люориметрических (спектрофлюориметр "Hitachi" MPF-4) и колориметрических (фо-тоэлектроколориметр КФК-2-УХЛ 4,2) методов Определяли концентрацию А, НА, ДА, 11-ОКС, ГТ и СТ Вычисляли коэффициенты дофаминовый - ДА/(А+НА) (отношение концентрации ДА к сумме концентраций А и НА), кортико-адреналовый -11-ОКС/А (отношение концентрации 11-ОКС к концентрации А), гистаминовый -ГТ/СТ (концентрация ГТ, деленная на концентрацию СТ), адреналовый - А/НА (концентрация А, деленная на концентрацию НА).

Таблица 2

Биохимические методы исследования, использованные в работе_

Биохимические показатели Название метода Число исследований

Эксперим часть Клиннч часть

Гистамин (Г) Спектрофлюориметрический метод Л Я Прошиной (1981), стандарт фирмы «Fluka» (Швейцария) 215 449

Серотонин (С) Спектрофлюориметрический метод Л Я Прошиной (1981), стандарт фирмы «Reanal» (Венгрия) 215 449

Адреналин (А) Норадреналин (НА) Дофамин (ДА) 11 -оксикортикостероищы (11-OKÇ) кортиюн + кортизол Спектрофлюориметрический метод В О Осинской (1977) 860 1796

Показатели углеводного обмена глюкоза пировиноградная кислота (ПВК) молочная кислота (МК) гликоген печени Стандартизирований метод, реактивы фирмы «Лахема» [Меньшиков В В, 1987] Энзиматический метод Колориметрический метод после этанольно-щелочной экстракции и обработки концентрированной серной кислотой [Прохорова М И, 1982, Kemp А, Rits A S , 19541 290 706

Показатели лигшдного обмена свободные жирные кислоты (СЖК) общий холестерин триглицериды липопротеиды Ферментативный колориметрический метод, стандарты фирмы «Human», Германия [В Г Колб и В С Камышников (1982)] 215 1412

Показатели цитолиза АлАТ АсАТ Стандартизированый метод, реактивы фирмы «Лахема» [Меньшиков В В, 19871 75 898

Показатели пигментного обмена билирубин общий прямой непрямой Стандартизированый метод по Йендрашеку, реактивы фирмы «Лахема» [Меньшиков В В, 1987] - 898

Белковосингезирующая функция альбумины глобулины Метод электрофореза [Меньшиков В В, 1987] 75 -

Продукты ПОЛ малоновый диальдегид (МДА) диеновые коньюгаты (ДК) основания Шиффа (0111) Спектрофотометрический и флюо-рометрический методы [Арутюнян А В и соавт, 2000, Стальная И Д, 19771 - 1059

Антитоксическая функция печени (суммарная активность микросомальных ферментов) «Гексеналовая проба» [Беленький МЛ, 1963] 75 -

Уровень адреналина, норадреналина, дофамина определялся дифференциально-флюориметрическим методом В О.Осинской (1977), основанном на окислении йодом адреналина, норадреналина и дофамина с образованием флюоресцирующих продуктов Концентрация катехоламинов в крови выражалась в мкг/мл, в тканях - мкг/г

Определение содержания серотонина и гистамина проводилось методом, основанном на измерении флюоресценции продуктов конденсации гистамина с ортофта-левым альдегидом, а серотонина с нингидрином (Л Я Прошина, 1981) Использовали стандарты гистамина дигидрохлорид фирмы "ЮМ" (США) и серотонина креа-тинсульфат фирмы "ЯеапаГ (Венгрия) Содержание гистамина и серотонина в крови и тканях выражалось в мкг/мл и мкг/г

Для определения 11-оксикортикостероидов (11-ОКС) плазмы крови в мкг/мл применялась методика Ю А Панкова и И Я Усватовой (1973), основанная на флюоресценции после обработки проб смесью концентрированной серной кислоты и этилового спирта

Методы статистической обработки

Все вычисления производились на персональном компьютере по программе «Биостатистика» в \Ут<1о'«'з — ХР Количество определений каждого показателя в различных опытах составляло от 8 до 22 Для межгрупповых сравнений использовался критерий 1 Стьюдента (при наличии нормального распределения) и непараметрический критерий Уилкоксона (при его отсутствии), для множественных сравнений использовался критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони Различия считали достоверными при р<0.05 Использовался % - квадрат

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Первый этап двухэтапного скрининга на экспериментальной модели позволил выбрать из 2 препаратов (вобэнзима и флогэнзима) наиболее активный Таким оказался вобэнзим Это, по-видимому, обусловлено более сложным его составом (8 компонентов) в отличие от флогэнзима, что дает возможность более разносторонне действовать на комплекс патологических проявлений экспериментального тетра-хлорметанового гепатита При анализе двух показателей (выживаемости и продолжительности жизни лабораторных животных) отмечено, что вобэнзим продемонстрировал высокую степень гепатопротективной активности (КГА 0,43), флогэнзим -среднюю степень активности (КГА 0,25).

Исследования II этапа скрининга дали возможность проанализировать основные аспекты генатотропной активности вобэнзима

• Ограничение цитолиза

Установлено, что вобэнзим достоверно снижал аланинтрансферазную активность крови экспериментальных животных по сравнению с контролем (табл 3). О цитолитических процессах, протекающих в печени при формировании ХГ, судили по активности ПОЛ в печени Активность НАДФ-зависимого ПОЛ вобэнзим достоверно нормализовал во все фазы эксперимента Судя по данным эксперимента, механизм его терапевтической активности заключается в ограничении свободно-радикальных процессов, что способствует сохранению структурной и функциональной активности цитоплазматических мембран клетки и препятствует активации ферментов клеточного повреждения, локализованных в лизосомах

Таблица 3

Влияние вобэнзима на активность АлАТ крови_

Препарат Активность АлАТ крови (нМ/с л) М±т КГА

интакгные животные 143±9 1,00

контрльные животные 331±23* 0,00

вобэвим 253±15*/** 0,47

*)- договорная разница (р<0,05) при сравнении с интактной группой животных **)- д>стоверная разница (р<0,05) при сравнении с контрольной группой

• Повышение белковосинтетической и гликогенсинтезирующей функций печени

При развитии острого экспериментального гепатита отмечалось достоверное падение уровня альбуминов, концентрация же глобулинов оставалась на уровне ин-тактного контроля, что приводило к падению значений коэффициента альбумины/глобулины (табл 4) Использование вобэнзима достоверно повышало содержание альбуминов в крови по сравнению с контролем, улучшая тем самым соотношение альбумины/глобулины Суммарный КГА составил в этом случае 0,67

Таблица 4

Влияние вобэнзима на содержание альбуминов и глобулинов (г/л) в крови

Препарат Альбумины Глобулины Альбумины/ глобулины Суммарный КГА

М±т КГА М±т КГА М±т КГА

интактные 39,3±3,1 1,00 24,0±0,9 1,00 1,63±0,12 1,00 1,00

контроль 30,1±1,1* 0,00 27,2±2,2 0,00 1,11±0Д5* 0,00 0,00

вобэнзим 37,0±2,5** 0,75 25,3±1,0 0,59 1,46±0,14 0,67 0,67

*)- достоверная разница (р<0,05) при сравнении с группой ингакгных животных **)- достоверная разница (р<0,05) при сравнении с контрольной группой

Вобэнзим в 3 раза по сравнению с контрольной группой крыс увеличивал концентрацию гликогена в печени, заметно падающую при остром токсическом гепатите

• Улучшение антитоксической функций печени

Применение вобэнзима сокращало продолжительность у крыс гексеналового сна в 1,5 раза, что говорит о его нормализующем влиянии на активность микросо-мальных ферментов печени (табл 5)

Таблица 5

Влияние вобэнзима на показатели «гексеналовой пробы»_

Препарат Время сна животных (в мин) М±т КГА

интактные животные 16,4+3,6 1,00

контрольные животные 46,5+8,0* 0,00

вобэнзим 30,1+6,0** 0,35

*)- достоверная разница (р<0,05) при сравнении с группой ишакгаых животных **)- достоверная разница (р<0,05) при сравнении с контрольной группой

Как следствие этого действия препарата на печень крыс при эксперименте происходило ограничение ее структурного поражения

При этом вобэнзим практически не изменял показатели ЩФ и соответственно холестаз, который занимает важное место в патогенезе острого тетрахлорметанового гепатита у крыс

• Оптимизации различных сторон энергетического обмена гепатоцитов

Вобэнзим препятствует повышению концентрации в крови и тканях свободных жирных кислот и переводу клеточной энергетики преимущественно на липидный баланс, что благоприятно сказывается на функциях митохондрий, усиливает в них процессы аэробного окисление субстратов, активность дыхательной цепи и синтеза макроэргов, что в свою очередь способствует сохранению значимых запасов гликогена в печени и не ведет к снижению концентрации глюкозы в крови Вобэнзим во все фазы эксперимента нормализовал показатели СЖК (табл. 6)

Влияние вобэнзима на динамику содержания свободных жирных кислот и глюкозы в крови _при экспериментальном хроническом тетрахлорметановом гепатите (М±т)_

Группа Формирование хронического гепатита

15 дней | 30 дней | 45 дней

Глюкоза

Контроль 83,5±3,0* 85,1±3,8 81,4±2,7*

Вобэнзим 90,9±2,8 91,6±3,8 88,4±3,3

Интакгные 95,4±3,3

СЖК

Контроль 3018±356* 3452±563* 2540±323*

Вобэнзим 2220±282 1990±214** 2057±218

Интактные 1682±240

* - достоверная разница (р<0,05) о интакгной группой животных ** - достоверная разница (р<0,05) с контрольной группой животных

• Нормализация гормонально-медиаторного дисбаланса

В процессе формирования ХГ имеет место развитие гормонально-медиаторного дисбаланса, определяющего нарушение обменных процессов, целостности и активности мембранных структур, уровня анаболических и катаболических процессов, как на уровне целого организма, так и отдельно взятого органа или определенных клеточных образований Было проанализировано влияние вобэнзима на динамику уровня адреналина и норадреналина в крови при формировании XI", а также основного вазо-дилятатора дофамина (табл 7) Вобэнзим уменьшал содержание адреналина и норадреналина в крови и повышал концентрацию дофамина, изменяя, таким образом, соотношение вазоконстрикторных и вазодилятаторного катехоламинов в сторону вазоди-лятации Это имеет важное значение для кровообращения пораженного органа

Таблица 7

Влияние вобэнзима на динамику содержания адреналина (мкг/мл) в крови

при экспериментальном хроническом тетрахлорметановом гепатите (МАт)

Группа Формирование хронического гепатита

15 дней | 30 дней | 45 дней

Адреналин

Контроль 0,255+0,043* 0,343±0,037* 0Д13±0,012

Вобэнзим 0,243±0,031* 0,181±0,017** 0,138±0,014

Интактные 0,141 ± 0,014

Но »адреналин

Контроль 0,234+0,022 0,296±0,031* 0,262±0,014*

Вобэнзим 0,233±0,030 0,220±0,019** 0,236±0,019

Интактные 0,215 ± 0,016

Дофамин

Контроль 0,140+0,021* 0,114±0,016* 0,088±0,010*

Вобэнзим 0,183+0,022 0,168±0,021** 0,122±0,0п*/**

Интактные 0,220 ±0,023

И-оке

Контроль 1,25±0,14* 0,84±0,07* 0,43±0,03*

Вобэнзим 0,77±0,08 0,70±0,07 0,61±0,04**

Интакгные 0,58 ± 0,06

* - достоверная разница (р<0,05) с интакгной группой животных ** - достоверная разница (р<0,05) с контрольной группой животных

В острую фазу формирования ХГ у контрольных животных наблюдалось выраженное (в 2,2 раза) повышение в крови концентрации 11-оксикортикостероидов с последующим его снижением в подострую и хроническую фазы процесса Применение вобэнзима способствовало нормализации содержания 11-ОКС крови на протяжении всего эксперимента (табл 7) В острую фазу препарат снижал концентрацию 11-ОКС по сравнению с контролем, а в хроническую фазу наоборот повышал

В контрольной группе крыс на протяжении всего эксперимента наблюдалось повышение концентрации серотонина и гиетамина (р<0,05) Применение вобэнзима достоверно снижало концентрацию серотонина и гиетамина в крови по сравнению с контролем (р<0,05)

Таким образом, применение вобэнзима снижало уровень нарушений гормональ-но-медиаторного дисбаланса, что нужно считать одним из главных механизмов его терапевтического действия при поражении печеночной ткани патологическими агентами Важно отметить влияние вобэнзима на динамику показателей медиаторных коэффициентов (табл, 8) в крови крыс, которые являются важной характеристикой возникающего при поражении печени дисбаланса

Таблица 8

Влияние вобэнзима на динамику показателей дофаминового, кортико-адреналового

и гистамииового коэффициентов в крови экспериментальных животных

Группа Формирование хронического гепатита

15 дней 30 дней 45 дней

Дофаминовый коэффициент ДА/(НА+А)

Контроль 0,29* ОД 8* 0,23*

Вобэнзим 0,38* 0,42** 0,33*

Ингакгные 0,61

Коэффициент 11-ОКС/А

Контроль 4,9 2,45* 3,81

Вобэнзим 3,17 3,87 4,42

Ингакгные 4,11

Коэффициент ГТ/СТ

Контроль 0,81* 0,52 0,51

Вобэнзим 0,80* 0,66 0,43*

Интактные 0,59

* - достоверная разница (р<0,05) с иитактной группой животных ** - достоверная разница (р<0,05) с контрольной группой животных

Развитие ХГ характеризовалось прогрессирующим падением значений дофаминового коэффициента в крови (в 2,1-3,3 раза), что на уровне системного кровотока свидетельствует о превалировании сосудосуживающих влияний над вазодиляти-рующими, а на органном уровне - о снижении внутриорганного объемного кровотока и нормального питания органа

Вобэнзим достоверно (р<0,05) по сравнению с контролем повышал показатель коэффициента ДА/(НА+А) на 30-й день эксперимента Смещение соотношения ка-техоламинов в сторону вазодилататора дофамина на органном уровне приводит к улучшению кровоснабжения и трофики печени В подострую фазу эксперимента происходило падение кортико-медулярного коэффициента на 40% (р<0,05), что свидетельствует о более значимом повышении синтеза гормонов в мозговом слое надпочечников, чем в корковом Вобэнзим предупреждал это явление Однако введение препарата не оказывало существенного влияния на динамику значений показателя ГТ/СТ

Предотвращение вобэнзимом гормонально-медиаторного дисбаланса и, как следствие этого, цитолиза гепатоцитов и положительное влияние на функциональное состояние клеточной биоэнергетики способствовали сохранению в печени достаточно высокой активности синтетических (репаративных) процессов Биохимические сдвиги в организме, возникающие при моделировании ХГ на фоне введения вобэнзима меняются качественно и количественно, что приводит к замедлению темпов развития фиброза и цирроза печени

Положительные результаты экспериментального изучения характера влияния вобэнзима позволили использовать препарат в комплексном лечении больных острым ГС Беспрерывная патогенетическая терапия продолжалась от 21 до 35 дней в зависимости от тяжести течения заболевания Доза вобэнзима составила в первую неделю лечения по 7 драже 3 раза в день, во 2 неделю — по 5 драже 3 раза в день, с 3 недели — по 2-3 драже 3 раза в день.

При применении в лечении больных гепатитом С препарата системной энзимо-терапии установлено (табл 9), что его использование привело к достоверному сокращению продолясительности и уменьшению выраженности симптомов интоксикации, диспептических явлений, желтушности кожи и слизистых, ускорению нормализации размеров печени в среднем на 3-5 дней при различной тяжести течения заболевания Стоит отметить, что вобэнзим хорошо переносился больными, побочных (нежелательных) явлений не отмечалось ни в одном случае, преждевременного прекращения терапии из-за побочных явлений не было

Таблица 9

Средняя продолжительность клинических симптомов острого ГС (М±т)_

Клинические симптомы Средняя продолжительность в днях

Основная группа (п=110) Группа сравнения (п=50) Р

Вялость, слабость 8,3±0,6 12,5±1,7 <0,05

Снижение аппетита 12,0±0,6 14,7±1,2 <0,05

Тошнота 5,4±0,7 10,5±1,3 <0,01

Рвота 5,4±1,0 8,2±0,8 <0,01

Боли в животе 7,6±0,6 9,3±1,1 >0,05

Метеоризм 6,4±1,4 7,8±1,2 >0,05

Лихорадка 5,8±1Д 8,1±0,9 <0,01

Дисфункция кишечника 4,4±0,7 6,8±0,8 <0,05

Желтушность кожи 14,1±0,9 18,3±1,5 <0,01

Гепатомегалия 29,3±2,0 42,5±2,6 <0,001

Кожный зуд 3,7±1,7 6,2±0,9 <0,05

Явления дискинезии желче-выводящих путей 6,8±1,2 14,б±1,1 <0,01

Проводимая терапия эффективно воздействовала на воспалительные процессы в желчном пузыре, снижая инфильтрацию и отек субсерозного слоя стенки, а также улучшая сократительную способность пузыря (табл 10)

Показатели ультразвукового исследования печени и желчевыводящих _путей у больных острым ГС в разгар заболевания (М±ш) _

Показатели УЗИ Тяжесть течения ОВГС Р

1 2 3

Утолщение стенок желчного пузыря 1,36±0,44 1,66±0,50 1,80±0,33 Р1.2>0,05 Р1 з>0,05 Р2-з>0,05

Гепагомегалия 1,90±0,20 1,87±0,26 2Д2±0Д6 Р1-2>0,05 Р1_з>0,05 Р2-з>0,05

Диффузные изменения печени 1,90±0,15 1,86±0,28 1,81±0Д7 Рь2>0,05 Р].з>0,05 Рг-з>0,05

Спленомегалия 1,30±0,22 1,51±0,35 1,61±0,22 Р1-2>0,05 Р1-з>0,05 Рг-з>0,05

Диффузные изменения селезенки 1,50±0,49 1,49±0,44 1,52±0,21 Р1-г>0,05 Рьз>0,05 Р2-З>0,05

Диффузные изменения поджелудочной железы 1,27±0Д7 1,29±0,27 1,38±0,31 Р1-г>0,05 Р1-з>0,05 Рг-з>0,05

Примечание 1 - легкое течение, 2 - среднетяжелое, 3 - тяжелое

Включение вобэнзима в базисную терапию ГС обусловило сокращение сроков активности цитолитического синдрома, а также сокращение сроков госпитализации на 5-7 дней Анализ изменений стандартных биохимических показателей крови больных основной группы выявил достоверно более быстрое снижение концентрации билирубина, ингибирование активности аминотрансфераз - АлАТ, АсАТ (табл 11)

Таблица 11

Продолжительность биохимических нарушений крови (в днях) у больных острым _ _гепатитом С в зависимости от тяжести течения_

Средняя продолжительность в днях (М±т)

Показатели Основная группа (п=110) Группа сравнения (п=50)

I II III I П III

Гипербилирубинемия 13Д± 1,3 18,5± 1,6* 23,7± 1,8* 15,6± 1,7 25,2± 1,4 28,2± 2,2

Гиперферментемия (АлАТ) 18,5± 1,8 22,6± 2,5* 29,2± 2,1** 21Д± 1,2 31,0± 1,9 34,3± 1,8

Примечание в згой и аналогичных таблицах I - легкое течение ГС, II - среднетяжелое течение ГС, III - тяжелое течение ГС, * и ** - достоверные различия между группами при р<0,05 и р<0,01

Показатели обмена биогенных аминов - серотонина и гистамина до лечения были сходными и достоверно не различались в обеих группах больных, увеличение их концентрации происходило параллельно тяжести патологического процесса в печени (табл 12) После лечения ГС в основной группе больных показатели серотонина и гистамина при легком течении заболевания достоверно восстанавливались (р>0,05), а при среднетяжелом и тяжелом течении острого гепатита были достовер-

но ниже (р<0,05), чем в группе сравнения. Таким образом, включение препарата СЭТ с доказанным гепатопротективным действием в лечебные схемы позволило быстрее нормализовать состояние обмена биогенных аминов

Таблица 12

Показатели обмена биогенных аминов в зависимости от тяжести течения ГС

до лечения (М±т)

Показатели Контроль (п=33) Основная группа (п=110) Группа сравнения (п=50)

I II III I II III

Серотонин мкмоль/л 0,51±0,05 0,83± 0,06* 0,95± 0,04** 1,04± 0,05** 0,83± 0,07* 0,87± 0,12* 1,34± 0,10**

Гистамин мкмоль/л 0,62±0,06 0,92± 0,12** 1,08± 0,07** 1,58± 0,44** 0,93± 0,14** 1,04± 0,12** 1,49± 0,24**

Примечание I - четкое течение ГС, II ~ среднетажелое течение ГС, III - тяжелое течение ГС, значками * и ** отмечены достоверные различия по сравнению с контролем при р<0,05 и р<0,01 соответственно

Содержание катехоламинов и 11-ОКС при поступлении в обеих группах больных ГС было значительно выше нормы (табл 13), при этом достоверных отличий между группами не выявлялось Также статистически достоверно превышал норму коэффициент А/НА р<0,05 и р<0,01 в обеих группах Дофаминовый коэффициент до лечения был значительно ниже нормы у всех больных ГС (р<0,05) После курса лечения содержание адреналина и норадреналина существенно уменьшилось у всех больных, однако достигло контрольных значений только при легком течении заболевания в основной группе При среднетяжелом и тяжелом течении ГС показатели катехоламинов достоверно превышали контрольные Однако у больных основной группы с тяжелым течением ГС уровни адреналина и норадреналина были достоверно ниже, чем у больных группы сравнения (р<0,05)

Таблица 13

Показатели катехоламинов и 11-ОКС (мкг/мл) у больных острым ГС до лечения (Маш)

Показатели Контроль (п=33) Основная группа (1>=110) Группа сравнения (п=50)

А 0,10±0,01 0,45±0,09Ш 0,50±0,11###

НА 0,16±0,02 0,49±0Д2## 0,52±0Д 1###

ДА 0,21±0,03 0,42±0,13## 0,48±0Д5##

11-ОКС 0,55±0,05 1,28±0,15## 1,95±0ДЗ###

А/НА 0,63 0,92# 0,9 т

ДА/(А+НА) 0,81 0,45# 0,47#

Примечание значками #, ## и ### отмечены достоверные различия по сравнению с контролем при р<0,05, р<0,01 и р <0,001 соответственно

Уровень предшественника норадреналина — дофамина восстановился после лечения при легком и среднетяжелом течении ГС в основной группе, в группе сравнения — только при легком течении, при этом в группе сравнения содержание ДА при тяжелом течении заболевания было достоверно ниже, чем в основной (р<0,05) Дофаминовый коэффициент после лечения оставался сниженным у всех больных, однако в основной группе он восстанавливался достоверно более быстрыми темпами, чем в группе сравнения, при различном характере течения (Табл 14)

Показатели катехоламинов и 11-ОКС (мкг/мл) после лечения ___в зависимости от тяжести течения ГС (М±ш)_______

Показатели Контроль (п=33) Основная группа (п=110) Группа сравнения (п=50)

I II III I II III

А 0,10±0,01 0,12± 0,02 0,19± 0,04# 0,22± 0,02# 0,16± 0,02*# 0,24± 0,01# 0,28± 0,03 *#

НА 0,16±0,02 0,17± 0,02 0,24± 0,04# 0,23± 0,01# 0,2(У: 0,03 0Д5± 0,02 т 0,2 8± 0,02*##

ДА 0,21±0,03 0,20± 0,04 0,16± 0,04 0,11± 0,02## 0,16± 0,03 0,14± 0,02# 0,08± 0,03 *##

11-ОКС 0,55±0,05 0,65± 0,05 0,75± 0,06# 0,81± 0,05 ## 0,72± 0,09# 0,88± 0,08*# 0,89± 0,07*#

А/НА 0,63 0,71 0,79# 0,96## 0,80# 0,96*## 1,00##

ДА/(А+НА) 0,81 0,69# 0,37т 0,24### 0,44*### 0,28### 0,14*###

Примечание I - легкое течение ГС, И - среднетяжелое течение ГС, III - тяжелое течение ГС, значками # и ## отмечены достоверные различия по сравнению с контролем при р<0,05 и р<0,01 соответственно, * - различия менаду основной группой и группой сравнения при р<0,05

Концентрация 11-ОКС в основной группе после лечения пришла к норме при легких формах вирусных гепатитов При среднетяжелом и тяжелом течении заболевания показатель достоверно снижался, но не достигал уровня здоровых.

Таким образом, вобэнзим, как и в экспериментальной части работы, показал нормализующее действие на гормонально-медиаторный дисбаланс, что выражалось в уменьшении содержания адреналина и норадреналина в крови, и повышал концентрацию дофамина При этом соотношение вазоконстрикторных и вазодилятаторного катехоламинов сдвигалось в сторону вазодилятации, что способствовало улучшению кровообращения печени

Показатели жирового обмена до лечения в обеих группах больных парентеральным гепатитом С носили сходный характер (табл 15) было выявлено достоверное увеличение Р-липопротеидов и свободных жирных кислот Влияние терапии с вобзнзимом на жировой обмен выражалось в снижении концентрации холестерина сыворотки крови, Р-липопротеидов и триглицеридов (Табл 16) Уровень СЖК достоверно снизился до контрольных значений только в основной группе при легком и среднетяжелом течении заболевания (р<0,05) При тяжелом течении гепатита в основной группе показатель СЖК был выше нормы, но достоверно ниже, чем в группе сравнения (р<0,05)

Таблица 15

Показатели липидного обмена у больных острым ГС до лечения (М±т)_

Показатели Контроль (п=33) Основная группа (п=110) Группа сравнения (п=50)

Холестерин ммоль/л 4,88±1,65 5,80*0,80 5,98±0,96

Триглицериды ммоль/л 1,10±0,55 1,05±0,46 1,52±0,95

р-липопротеиды г/л 3,77±0,77 5,60±1,33# 6,48±1,02#

Свободные жирные кислоты мг% 8,71±0,43 12,50±1,05# 10,85±0,77#

Примечание значком # отмечены достоверные различия по сравнению с контролем при р<0,05

Показатели липидного обмена в зависимости от тяжести течения острого ГС __ после лечения (М±ш) _

Показатели Контроль (п=33) Основная группа (п=110) Группа сравнения (п=50)

I II III I II Ш

Холестерин ммоль/л 4,88± 1,65 4,53± 0,98 6,11± 0,82 7,40± 0,20# 4,92± 0,57 7,95± 0Д6*# 8Д7± 0,12 Ч

Триглицериды ммоль/л 1Д0± 0,55 1,29± 0,31 1,02± 0,30 1,31± 0,30 1,15± 0,11 1,52± 0,09* 1,85± 0,07*#

Р-липопротеиды г/л 3,77± 0,77 3,87± 0,57 5,25± 1Д1 6,98± 0,73 ## 4,42± 0,18 6,22± 0Д1# 7,23± 0,14##

Свободные жирные кислоты мг% 8,71± 0,43 9,93± 0,63 9,99± 1,17 12,08± 0,45 № 11,86± 0,54## 12,05± 0,11*# 12,89± 0ДЗ*#

Примечание I - легкое течение ГС, II - среднетяжелое течение ГС, III - тяжелое течение ГС, значками # и ## отмечены достоверные различия то сравнению с контролем при р<0,05 и р<0,01 соответственно, * - различия между основной группой и группой сравнения при р<0,05

В период разгара острого ГС в обеих группах больных происходила активация перекисного окисления липидов, на что указывает двукратное повышение содержания малонового диальдегида в сыворотке крови (табл 17) На фоне лечения с использованием вобэнзима снижалась активность свободно-радикального окисления липидов, ослаблялась интенсивность образования МДА, ОШ и ДК в крови (Табл 18) В основной группе оставался достоверно выше нормы уровень малонового диальдегида при тяжелом течении заболевания В группе сравнения аналогичные показатели снижались менее значительно, оставаясь достоверно высокими при среднетяжелом и тяжелом течении ГС (р<0,05)

Таблица 17

Показатели перекисного окисления липидов у больных острым ГС до лечения (М±ш)

Показатели Контроль (п=33) Основная группа (п=110) Группа сравнения (п=50)

Диеновые конъюгаты, мкмоль/л 42,4±2,2 53,64±5,41# 55,60±5,90М

Шиффовы основания мкмоль/л 8,07±0,62 12,72±2,09# 11,85±2,64#

Малоновый диальдегид, мкмоль/л 6,0±0,51 10,94±2,27# 11,33±2,54#

Примечание значками # и ## отмечены достоверные различия по сравнению с контролем при р<0,05 и р<0,01

Таблица 18

Показатели перекисного окисления липидов в зависимости от тяжести __течения острого ГС после лечения (М±т)_

Показатели Контроль (п=33) Основная группа (п=110) Группа сравнения (п=50)

I II III I II III

Диеновые конъюгаты, мкмоль/л 42,4±2,2 44ДЗ± 0,58 42,64± 1,47 45,43± 3,26 45,35± 2,07 67,23+ 5,56*# 78,35± 4,43*#

Шиффовы основания мкмоль/л 8,07±0,62 8Д0± 0,40 8,76± 0,98 11,57± 0,54 9ДЗ± 0,66 10,42± 0,79*« 11,85± 0,12*#

Малоновый диальдегид мкмоль/л 6,0±0,51 5,93± 0,08 7,20± 0,79 9,03± 0,72# 5,11± 0Д9*# 5,32± 0,П*# 7,42± 0Д8*#

Примечание I - легкое течение ГС, II - среднетяжелое течение ГС, III - тяжелое течение ГС, значком # отмечены достоверные различия по сравнению с контролем при р<0,05, * - различия между основной группой и группой сравнения при р<0,05

Показатели углеводного обмена до лечения в обеих группах больных гепатитом С носили сходный характер (табл 19) Выявлено статистически достоверное увеличение содержания молочной кислоты (р<0,05) и снижение пировиноградной (р<0,05) Уровни глюкозы крови у всех больных ГС соответствовали нижним границам нормы Влияние вобэнзима на углеводный обмен заключалось в незначительном увеличении утилизации глюкозы, снижении уровня лактата и повышении уровня пирувата крови (Табл 20) Восстановление углеводного обмена способствовало и улучшению энергетического обмена

Таблица 19

Показатели углеводного обмена у больных острым ГС до лечения (М±ш)

Показатели Контроль (п=33) Основная группа (п=110) Группа сравнения (п=50)

Молочная кислота, ммоль/л 1,37±0,38 2,21±0,17# 2,94±0,37#

Пировиноградная кислота, мкмоль/л 68,2±22,6 35,89±3,04# 36,57±2,89#

Глюкоза, ммоль/л 4,72±0,84 3,41±0,55 3,85±0,76

Примечание значком # отмечены достоверные различия по сравнению с контролем при р<0,05

Таблица 20

Показатели углеводного обмена в зависимости от тяжести течения острого ГС __ после лечения (М±ш) __

Показатели Контроль (п=33) Основная группа (п=110) Группа сравнения (п=50)

I II III I II III

Молочная кислота, ммоль/л 1,37±0,38 1,28± 0,14 1,56± 0,23 1,93± 0,05# 1,73± 0,57 1,96± 0,18*# 2,17± 0,Н*#

Пировиноградная кислота, мкмоль/л 68,2±22,6 84,50± 3,15 Ol н- 42,12± 1,99# 71,25± 9,11* 51,54± 6,78 40,85± 2,13#

Глюкоза, ммоль/л 4,72±0,84 4,53± 0,47 4,77± 0,46 3,40± 0,34# 3,80± 0,37 3,53± 0,19*# 2,97± 0,28#

Примечание I - легкое течение ГС, II - среднетяжелое течение ГС, III - тяжелое течение ГС, значками # отмечены достоверные различия по сравнению с контролем при р<0,05, * - различия между основной группой и группой сравнения при р<0,05

Таким образом, вобэнзим влиял на различные стороны патологических процессов, которые возникают в печени больных при остром ГС

- уменьшал цитолитический синдром,

- снижал ПОЛ,

- способствовал нормализации жирового обмена в печени,

- улучшал энергетический обмен,

- восстанавливал гормонально-медиаторный дисбаланс

Ключевой точкой приложения препарата СЭТ следует считать именно влияние на обмен нейрогенных и биогенных аминов, которые имеют значение в патогенезе вирусных гепатитов (И Г Ситников, 2003)

Определенные в клинической части работы закономерности чем тяжелее протекало заболевание, тем выше были изменения показателей, определяемых как био-

19

химические маркеры (показатели СТ, НА, ДА, а также дофаминового коэффициента), послужили причиной выделения подгруппы пациентов с высокой активностью «маркеров хронизации» Это привело к более детальному и длительному изучению влияния вобэнзима на возникший медиаторный дисбаланс в процессе катамнестиче-ского наблюдения

Для предупреждения хронизации процесса в печени было решено продолжить лечение реконвалесцентов Терапия с вобэнзимом использовалась у больных основной группы после выписки из стационара через 3 и 6 месяцев от начала заболевания в течение четырех недель по 2-3 драже 3 раза в день

Через 6 месяцев больные прошли клиническое обследование, УЗИ печени и желчевыводящих путей, исследования биохимических показателей стандартные (билирубин и его фракции, трансаминазы, щелочная фосфатаза) и специальные (А, НА, ДА, 11-ОКС,СТ, ГТ)

Анализ полученных данных показал, что в целом в группе больных, которым проводилась традиционная терапия, у 74% пациентов ультразвуковое исследование показало повышение эхогенности печени, усиление сосудистого рисунка, диффузные и очаговые изменения В крови обследованных отмечено усиление активности ферментов цитолиза

Однако если рассматривать подгруппу больных с высокой активностью маркеров хронизации изолированно, то уплотнение структуры печени наблюдалось у 95% пациентов, а в случае относительно низкой их активности - только в 54% Это свидетельствует о том, что определение у больны ГС «маркеров хронизации» позволяет выделить группу риска с высокой вероятность хронизации процесса

Изучение показателей вазоактивных аминов (табл 21) показало нормализацию в основной группе уровня гистамина, норадреналина и 11-ОКС крови Содержание серо-тонина и адреналина в этой группе было выше контрольного (р<0,05), но достоверно ниже, чем в группе сравнения (р<0,05) Концентрация дофамина в основной группе была ниже контроля, однако достоверно больше, чем в группе сравнения Сохраняющиеся нарушения нейрогормонального дисбаланса свидетельствуют о нарушении кровоснабжения печеночной ткани и возможном формировании фиброза

Таблица 21

Изменения показателей катехоламинов, биогенных аминов и 11-ОКС

крови у больных ГС через 6 месяцев после начала заболевания (М±ш)__

Показатель Контроль (п=33) Основная группа (п=49) Группа сравнения (п=47) Р

СТ 0Д2±0,01 0,21±0,06* 0,36±0,08** <0,05

ГТ 0,06±0,01 0,09±0,02 0Д4±0,03* >0,05

А 0Д0±0,01 0,14±0,02* 0,23±0,05* <0,05

НА 0Д6±0,02 0,21±0,03 0,29±0,03* <0,05

ДА 0,21±О,ОЗ 0,1б±0,02* 0Д2±0,01** <0,05

11-ОКС 0,55±0,05 0,63±0,07 0,78±0,06* <0,05

Примечание значками * и ** обозначены достоверные различия по сравнению с контролем при р<0,05 и р<0,01

Таким образом, дальнейшее применение вобэнзима позволило сократить симптомы хронизации ГС в группе риска, улучшить биохимические показатели крови Такая длительность терапии объясняется известными в гепатологии терминами «возвратный гепатит», ребаунд, «ложная надежда» больных при гепатите С (Г И Сторожаков, И Г Никитин, 2005, Т М Игнатова, 2006). Поэтому терапия должна быть продолжена

выводы

1 В ходе 1 этапа экспериментального фармакологического скрининга из двух препаратов системной энзимотералии высокую гепатопротективную активность показал вобэнзим (КГА 0,43) Основными точками приложения вобэнзима в эксперименте (2 этап скрининга) являются- ограничение цитолиза, повышение белково-, гликогенсинтезирующей и антитоксической функций печени и, как следствие, ограничение ее структурного поражения

2 Вобэнзим достоверно уменьшал содержание адреналина и норадреналина в крови экспериментальных животных и повышал концентрацию дофамина, изменяя соотношение катехоламинов в сторону вазодилятации, улучшая тем самым кровообращение печени. Применение вобэнзима способствовало нормализации содержания 11-ОКС крови и предупреждало падение кортико-медулярного коэффициента Использование препарата СЭТ достоверно снижало концентрацию серотонина и гистамина в крови

3 Вобэнзим во все фазы эксперимента препятствовал повышению концентрации в крови СЖК и переводу клеточной энергетики преимущественно на липидный баланс, что благоприятно влияло на функции митохондрий, усиливая в них процессы аэробного окисления субстратов, активность дыхательной цепи и синтеза макроэргов

4 Включение вобэнзима в патогенетическую терапию больных острым ГС привело к достоверному уменьшению продолжительности и выраженности симптомов интоксикации, диспептических явлений, желтушности кожи и слизистых, гепатоме-галии, а также сокращению сроков госпитализации на 5-7 дней Действие препарата способствовало снижению активности ферментов цитолиза, что позволило оптимизировать лечение заболевания, восстанавливая функциональное состояние печени

5 Использование препарата СЭТ в комплексной терапии острого гепатита С положительно влияло на обмен нейромедиаторов (катехоламинов, биогенных аминов), гуморальные коэффициенты (дофаминовый, кортико-адреналовый, гистаминовый) при этом были близки к норме У больных также достоверно снижалась активность свободно-радикального окисления липидов, ослаблялась интенсивность образования малонового диальдегида и диеновых конъюгат в крови

6 Влияние вобэнзима на углеводный обмен больных ГС в осром периоде заключалось в увеличении утилизации глюкозы, снижении в крови уровня лактата и повышении пирувата Восстановление углеводного обмена способствовало и улучшению энергетического обмена усиливался катаболизм липидов, что нашло отражение в изменении показателей липидного обмена снижении холестерина сыворотки крови, Р-липопротеидов и триглицеридов.

7 Катамнестическое наблюдение за больными, в течение 6 месяцев получавших вобэнзим, показало нормализацию в основной группе гистамина, норадреналина и 11-ОКС крови, а содержание серотонина, адреналина и дофамина стремилось к нормальным значениям Применение препарата после выписки из стационара позволило сократить симптомы хронизации ГС в группе риска, улучшить биохимические показатели крови

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Препарат системной энзимотералии вобэнзим можно рассматривать как гепа-топротектор с высокой степенью активности и использовать в лечении гепатита С на всех стациях заболевания Отмечена хорошая переносимость вобэнзима, отсутствие побочных явлений и преждевременного прекращения терапии

2 Препарат с доказанной гепатопротективной активностью необходимо включать в патогенетическое лечение уже в остром периоде гепатита С Он может использоваться в составе различных схем гепатопротективных средств Рекомендуется беспрерывная терапия вобэнзимом продолжительностью от 21 до 35 дней в зависимости от тяжести течения заболевания Доза препарата в первую неделю лечения составляет по 7 драже 3 раза в день, во 2 неделю - по 5 драже 3 раза в день, с 3 недели - по 2-3 драже 3 раза в день

3 Для предупреждения хронизации процесса пациентам необходимо продолжить лечение после выписки из стационара Терапия с вобэнзимом может быть рекомендована через 3 и 6 месяцев от начала заболевания в течение четырех недель по 2-3 драже 3 раза в день

4 Выявление у больных острым гепатитом С в период ранней реконвалесцен-ции биохимических маркеров хронизации в крови (увеличение содержания адреналина, норадреналина и серотонина, низкая концентрация дофамина, уменьшение дофаминового коэффициента) требует выделения пациентов в отдельную группу с последующим динамическим контролем и назначения цикловой гепатопротективной терапии с включением вобэнзима.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Ситников И Г, Федоров В Н, Шошин А А, Бохонов М С Биохимические маркеры хронизации парентеральных гепатитов // Материалы XI Конгресса детских гастроэнтерологов России «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей», М, 2004, сгр 381-384

2 Ситников И Г, Федоров В Н, Шошин А А, Бохонов М С Эмпирический поиск, отбор, применение наиболее эффективных гепатопротективных препаратов и их комбинаций // Материалы XI Конгресса детских гастроэнтерологов России «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей», М, 2004, стр 392-394

3 Ситников И Г, Федоров В Н, Шошин А А, Бохонов М С Влияние препарата системной знзимотерапии на интенсификацию перекисного окисления липидов при экспериментальном гепатите // Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство» М, 2004, стр 341-342

4 Ситников И Г, Шошин А А, Бохонов М С Патогенетическое обоснование применения и клиническая эффективность препарата Вобэнзим в комплексной терапии парентеральных гепатитов // Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство» М, 2004, стр 475

5 Ситников И Г, Федоров В Н, Шошин А А, Бохонов М С Фрамакотерапевтическая эффективность лекарственных средств с гепагопротекгивным действием при парентеральных вирусных гепатитах // Материалы V международной научно-пракгическои конференции «Здоровье и образование в XXI веке» М, 2004, стр 344-346

6 Ситников ИI , Федоров В Н, Шошин А А, Бохонов М С Изучение влияния ангиоксидан-тов различных групп на процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) и метаболические нарушения при тетрахлорметановом гепатите // Материалы четвертой международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» М, 2004, стр 231-232

7 Ситников И Г, Федоров В Н, Шошин А А, Бохонов М С Липопероксвдация при парентеральных вирусных гепатитах и препараты коррекции // Информационный бюллетень "Новости здравоохранения", Ярославль, 2004, выпуск 2

8 Ситников И Г, Федоров В Н, Шошин А А, Бохонов М С Гепатопротективные препараты новый подход к терапии парентеральных гепатитов В и С // Сборник научных работ к 60-летию ЯГМА, Ярославль, 2004, стр 322-326

9 Ситников И Г, Федоров В Н, Шошин А А, Бохонов М С Применение комплекса эффективных гепатопротективных препаратов в эксперименте // Материалы конгресса "Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей Инфекция и иммунитет", М, 2004, стр 210-211

10 Ситников И Г, Федоров В Н, Бохонов М С Пути воздействия на синдром окислительного стресса при экспериментальной токсической гепатопатии // Материалы конгресса "Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей Инфекция и иммунитет", М, 2004, стр 211

11 Ситников И Г, Шошин А А, Бохонов M С Биохимические индикаторы тяжести воспалительного процесса и хронизации при парентеральных вирусных гепатитах // Материалы Российской научно-практической конференции "Узловые вопросы борьбы с инфекцией", Санкт-Петербург, 2004, стр 220-221

12 Ситников И Г, Шошин А А, Бохонов M С Клинические и экономические преимущества применения комплекса эффективных гепатопротекгоров у больных парентеральными гепатитами // Материалы Российской научно-практической конференции "Узловые вопросы борьбы с инфекцией", Санкт-Петербург, 2004, стр 221-222

13 Ситников И Г, Шошин А А, Вызир М.Н, Бохонов M С Эффективность применения комплекса гепатопротекгоров- антиоксидантов у больных парентеральными гепатитами // Материалы XII Конгресса детских гастроэнтерологов России «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей», M ,2005, стр 370-371

14 Ситников И Г, Шошин А А, Бохонов M С Значение определения серотонина и гистамина при вирусных гепатитах и поражении билиарной системы // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии, XV том, №1,М, 2005, стр 227

15 Бохонов M С, Ситников И Г, Федоров В H Комбинация эффективных гепатопротекгоров как мощная антиоксидантная защита печени // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии, XV том, №1,М, 2005, стр 399

16 Ситников И Г, Бохонов. M С Биохимические маркеры тяжести воспалительного процесса и хронизации при парентеральных вирусных гепатитах // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии, XVI том, №1,М, 2006, стр 138

17 Ситников И Г, Шошин А А, Бохонов M С Эффективность комплекса гепатопротекгоров при остром гепатите С Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней // Сборник тезисов VII Российского съезда инфекционистов, г Нижний Новгород, 2006, стр 182

18 Ситников ИГ, Бохонов M С Применение системной энзимотерапии при гепатите С // Вопросы детской диетологии, 2007, т 5, № 1, стр 82-83

19 Сишиков И Г, Малеев В В, Шошин А А, Бохонов M С Патогенетическое обоснование и эффективность системной энзимотерапии гепатита С // Инфекционные болезни 2007,т 5, №1, стр 18-22

20 Бохонов M С Влияние системной энзимотерапии на маркеры воспаления парентеральных гепатитов // Сборник научных работ молодых ученых ЯГМА, Ярославль, 2007, стр 36-37

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А адреналин КА - катехоламины

A3 - аскорбатзависимый ОШ - основания Шиффа

АлАТ - аланиновая аминотрансфераза 1I-OKC - 11-оксикортикостероиды

АсАТ - аспарагиновая аминотрансфераза ПОЛ - перекисное окисление липидов

ГС - гепатит С ВГ - вирусный гепатит

ГТ - гистамин ПЦР - полимеразная цепная реакция

ДА - дофамин СЖК - свободные жирные кислоты

дк - диеновые коньюгаты СТ - серотонин

ИФА - иммуно-ферменгаый анализ СЭТ - системная энзимотерапия

КГА - коэффициент гепатопротективной ХГ - хронический гепатит

активности ЩФ - щелочная фосфатаза

МДА - малоновый диальдегид DL - летальная доза

НА - норадревалин НС HCV - вирус гепатита С

НАДФ- никотинамид-динуклеотвд-фосфат

Автор приносит благодарность и выражает искреннюю признательность за неоценимую помощь и чуткое отношение при выполнении работы научному руководителю д.м.н., профессору И.Г. Ситиикову; профессору В.Н.Федорову и сотрудникам кафедры фармакологии ЯГМА; главному врачу МУЗ ИКБ № 1 г. Ярославля А.А. Шошину; бесконечно благодарен родным, близким в друзьям за оказанную поддержку.

ч

БОХОНОВ Максим Сергеевич

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ СИСТЕМНОЙ ЭШИМОТЕРАПИИ ПРИ ГЕПАТИТЕ С

Автореферат диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Отпечатано в ООО «Аверс Плюс» 150040, г Ярославль, пр Октября, 34/21 Тел 97-69-22 Тираж 120 экз Заказ № 156 Уел п л 1,5

Гепатит С (ГС) является серьезной медико-социальной проблемой в связи с прогрессивным ростом заболеваемости, тяжестью процесса, поражением трудоспособного населения, формированием хронического гепатита, цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы. Так, за период 1995-2001 гг. в Российской Федерации заболеваемость острым гепатитом С выросла в 6,8 раз (В.Т.Ивашкин, 2002; Г.Г.Онищенко, 2002; В.В.Малеев, 2003). При этом 70-75% больных составляют молодые люди в возрасте до 30 лет (Ю.В.Лобзин, К.В.Жданов, В.М.Волжанин, 1999; Г.Г.Онищенко, И.В.Шахгильдян, М.И.Михайлов, 2001; А.Р.Рейзис, 2001).

В соответствии с современными принципами лечения болезней печени, программа комплексной терапии парентеральных гепатитов включает два основных направления. Первое представляет этиотропную терапию, направленную на подавление возбудителя и его элиминацию. Основным средством такого лечения в настоящее время является интерферонотерапия, эффективность которой пока невысока и колеблется от 25% при монотерапии до 55% при комбинированном противовирусном лечении, но стоимость последнего существенно возрастает (В.Т.Ивашкин, М.И.Михайлов, 2002; И.Г.Никитин, 2002; А.Р.Рейзис, 2002). Подавляющее большинство пациентов не могут рассчитывать на дорогостоящую эффективную противовирусную терапию и излечение даже теоретически.

С другой стороны, многочисленными гистологическими исследованиями установлено, что даже избавление больного от вируса не означает полного излечения: остаются дистрофия клеток и фиброз (С.Д.Подымова, 1993; А.Г.Писарев, 2001). Степень и темпы фиброзирования, а, следовательно, и исходы гепатита определяются патобиохимическими преобразованиями паренхимы печени (Л.А.Гульман, 1983; И.В.Гользанд, 1987; С.Н.Соринсон, 1998; У^АКег е! а1., 1998).

Второе направление лечения соответствует патогенетической терапии. •Известно, что одним из основных механизмов разрушения печеночной клетки является повреждение гормональных и медиаторных звеньев регуляции, расстройства липидного, углеводного и энергетического обменов (Ю.В.Лобзин, 2002; И.Г.Никитин, 2003; А.К.Токмалаев; 2003), приводящие к нарушению кровообращения органа и трофики клеток печени.

Принципиально новым подходом стало использование полиферментных препаратов в лечении и профилактике целого ряда заболеваний (В.И.Мазуров,A.M.Лила, 1999; К.Н.Веремеенко, В.Н.Коваленко, 2000; В;А.Насонова ш соавт,, 2002; С.В.Минаев, 2004 и др.), в том числе и инфекционных (С.А.Шляпников, 2001; О.В.Тихомирова и соавт, 2001; Ю.К.Скрипкин, 2003 и др.)., Введенные внутрь комбинированные ферменты частично всасываются; в кровь и оказывают системное воздействие на организм (В.И.Мазуров, A.M.Лила, 1999; О.Б.Тышкевич, 1999). При этом они обладают противовоспалительным, противоотечным и иммуномодулирующим эффектом (В;А.Неверов и соавт., 2002);

Метод системной энзимотерапии основан. на комплексном воздействии полиферментных препаратов наг ключевые физиологические и патобиохимические процессы в, организме (Р.С.Суздальницкий, Ю.И.Стернин, В.А.Левандо, 2003). Однако в гепатологии изучение влияния полиферментных препаратов на гормональные и- медиаторные звенья регуляции, расстройство липидного, углеводного и энергетического обменов у больных ГС не проводилось.

Цель исследования.

Оценка терапевтической эффективности препаратов системной, энзимотерапии на экспериментальной модели тетрахлорметанового гепатита и у больных парентеральным гепатитом С.

Задачи исследованиям

1. Выявить влияние препаратов системной энзимотерапии на выживаемость и продолжительность жизни белых крыс с определением суммарного коэффициента гепатопротективной активности (КГА) в условиях экспериментального острого тетрахлорметанового гепатита.

2. Изучить механизмы действия вобэнзима на обмен катехоламинов (адреналин, норадреналин, дофамин) и биогенных аминов (серотонин, гистамин) в экспериментальном исследовании.

3. Показать характер воздействия препарата системной энзимотерапии на показатели липидного, углеводного и энергетического обменов при остром и хроническом тетрахлорметановом гепатите у экспериментальных животных.

4. Установить влияние комплексной терапии с включением вобэнзима на клинико-функциональное состояние печени у больных острым гепатитом С.

5. Определить эффективность препарата системной энзимотерапии у больных гепатитом С по данным отдаленных динамических наблюдений.

Научная новизна исследования.

Впервые на основании результатов двухэтапного фармакологического скрининга в эксперименте на интактных животных и на модели острого гепатита была произведена оценка гепатопротективной активности вобэнзима, в спектре фармакологического действия которого присутствует способность к положительному влиянию на функции печени, нарушенные вследствие повреждения агентами различной этиологии. Показано, что применение препарата. содействует увеличению выживаемости и продолжительности жизни подопытных животных. Установлено, что один из механизмов терапевтической эффективности вобэнзима при остром экспериментальном гепатите и развитии хронического связан с его способностью улучшать гормонально-медиаторный баланс, в частности, регулировать нарушенные функции кортико-адреналовой и симпатоадреналовой систем и, в меньшей степени, системы гистамин/серотонин.

Впервые исследовано влияние вобэнзима на нормализацию биохимических показателей печени у больных гепатитом С в острый период и при отдаленном катамнестическом наблюдении.

Практическая значимость работы.

В результате проведенного экспериментального исследования доказано гепатопротективное действие вобэнзима. Положительные результаты (снижение летальности и продолжительности жизни опытных крыс, нормализация показателей гормонально-медиаторного баланса), полученные в ходе эксперимента, позволили использовать препарат в клинической практике для улучшения состояния печени у больных острым парентеральным гепатитом С и их реабилитации в течение 6 месяцев.

Учитывая результаты экспериментальной части, а также данные углубленного биохимического исследования больных острым гепатитом С в лечении пациентов были использованы новые схемы, включающие препарат системной энзимотерапии с доказанным гепатопротективным действием.

Внедрение в практику

Результаты работы включены в учебный процесс кафедры детских инфекционных болезней и кафедры педиатрии-ФУВ ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» МЗ и СР РФ, а также внедрены в научную и практическую работу инфекционных отделений лечебных учреждений г. Ярославля и Ярославской области, г. Костромы и Костромской области, г. Вологды и Вологодской области.

Апробация работы и публикации

Результаты работы докладывались на VI Российско-итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2000), X конгрессе детских гастроэнтерологов России «Актуальные проблемы абдоминальной патологии» (Москва, 2003), X Российском национальном конгерессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), 4-й Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва,

2003), 6-м Российском съезде врачей-инфекционистов (С.-Петербургу 2003),

10 съезде медицинских работников Ярославской области (Ярославль, 2003),

11 Конгрессе педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (Москва, 2003), XI Конгрессе детских гастроэнтерологов России «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей» (Москва, 2004), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004), 4-й международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2004), 5-й Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2004), Российской научно-практической конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» (С-Петербург, 2004), 20-й городской научно-практической конференции (Ярославль, 2005).

По материалам диссертации опубликовано 20 работ. Объем и структура диссертации

выводы

1. В ходе 1 этапа экспериментального фармакологического скрининга из двух препаратов системной энзимотерапии высокую гепатопротективную активность показал вобэнзим (КГА 0,43). Основными точками приложения вобэнзима в эксперименте (2 этап скрининга) являются: ограничение цитолиза, повышение белково-, гликогенсинтезирующей и антитоксической функций печени и, как следствие, ограничение ее структурного поражения.

2. Вобэнзим достоверно уменьшал содержание адреналина и норадреналина в крови экспериментальных животных и повышал концентрацию дофамина, изменяя соотношение катехоламинов в сторону вазодилятации, улучшая тем самым кровообращение печени. Применение вобэнзима способствовало нормализации содержания 11-ОКС крови и предупреждало падение кортико-медулярного коэффициента. Использование препарата СЭТ достоверно снижало концентрацию серотонина и гистамина в крови.

3. Вобэнзим во все фазы эксперимента, препятствовал повышению концентрации в крови СЖК и переводу клеточной энергетики преимущественно на липидный баланс, что благоприятно влияло на функции митохондрий, усиливая в них процессы аэробного окисления субстратов, активность дыхательной цепи и синтеза макроэргов.

4. Включение вобэнзима в патогенетическую терапию больных острым ГС привело к достоверному уменьшению продолжительности и выраженности симптомов интоксикации, диспептических явлений, желтушности кожи и слизистых, гепатомегалии, а также сокращению сроков госпитализации на 5-7 дней. Действие препарата способствовало снижению активности ферментов цитолиза, что позволило оптимизировать лечение заболевания, восстанавливая функциональное состояние печени.

5. Использование препарата СЭТ в комплексной терапии острого гепатита С положительно влияло на обмен нейромедиаторов (катехоламинов, биогенных аминов), гуморальные коэффициенты (дофаминовый, кортикоадреналовый, гистаминовый) при этом были близки к норме. У больных также достоверно снижалась активность свободно-радикального окисления липидов, ослаблялась интенсивность образования малонового диальдегида и диеновых конъюгат в крови.

6. Влияние вобэнзима на углеводный обмен больных ГС в осром периоде заключалось в увеличении утилизации глюкозы, снижении в крови уровня лактата и повышении пирувата. Восстановление углеводного обмена способствовало и улучшению энергетического обмена: усиливался катаболизм липидов, что нашло отражение в изменении показателей липидного обмена: снижении холестерина сыворотки крови, [3-липопротеидов и триглицеридов.

7. Катамнестическое наблюдение за больными, в течение 6 месяцев получавших вобэнзим, показало нормализацию в основной группе гистамина, норадреналина и 11-ОКС крови, а содержание серотонина, адреналина и дофамина стремилось к нормальным значениям. Применение препарата после выписки из стационара позволило сократить симптомы хронизации ГС в группе риска, улучшить биохимические показатели крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Препарат системной энзимотерапии вобэнзим можно рассматривать как гепатопротектор с высокой степенью активности и использовать в лечении гепатита С на всех стадиях заболевания. Отмечена хорошая переносимость вобэнзима, отсутствие побочных явлений и преждевременного прекращения терапии.

2. Препарат с доказанной гепатопротективной активностью необходимо включать в патогенетическое лечение уже в остром периоде гепатита С. Он может использоваться в составе различных схем гепатопротективных средств. Рекомендуется беспрерывная терапия вобэнзимом продолжительностью от 21 до 35 дней в зависимости от тяжести течения заболевания. Доза препарата в первую неделю лечения составляет по 7 драже 3 раза в день, во 2 неделю - по 5 драже 3 раза в день, с 3 недели - по 2-3 драже 3 раза в день.

3. Для предупреждения хронизации процесса пациентам необходимо продолжить лечение после выписки из стационара. Терапия с вобэнзимом может быть рекомендована через 3 и 6 месяцев от начала заболевания в течение четырех недель по 2-3 драже 3 раза в день.

4. Выявление у больных острым гепатитом С в период ранней реконвалесценции биохимических маркеров хронизации в крови (увеличение содержания адреналина, норадреналина и. серотонина, низкая концентрация дофамина, уменьшение дофаминового коэффициента) требует выделения пациентов в отдельную группу с последующим динамическим контролем и назначения цикловой гепатопротективной терапии с включением вобэнзима.