Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Патогенетические факторы формирования кишечного синдрома при геморрагической гипотензии (экспериментальное исследование)

ДИССЕРТАЦИЯ
Патогенетические факторы формирования кишечного синдрома при геморрагической гипотензии (экспериментальное исследование) - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Патогенетические факторы формирования кишечного синдрома при геморрагической гипотензии (экспериментальное исследование) - тема автореферата по медицине
Храмых, Татьяна Петровна Омск 2010 г.
Ученая степень
доктора медицинских наук
ВАК РФ
14.03.03
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенетические факторы формирования кишечного синдрома при геморрагической гипотензии (экспериментальное исследование)

□0348254Э

На правах рукописи

ХРАМЫХ Татьяна Петровна

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ФОРМИРОВАНИЯ КИШЕЧНОГО СИНДРОМА ПРИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ГИПОТЕНЗИИ

(экспериментальное исследование)

14. 0$. ^- патологическая физиология

П |1 ^ ¡1 ^ ^ г о

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Омск-2010

003482549

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Долгих Владимир Терентьевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Евтушенко Александр Яковлевич Кемеровская государственная медицинская академия

доктор медицинских наук, профессор Кривохижина Людмила Владимировна Челябинская государственная медицинская академия

доктор медицинских наук, профессор Соколова Татьяна Федоровна Омская государственная медицинская академия

Ведущая организация: Государственное образовательное учреж-

дение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства то здравоохранению и социальному развитию» (г. Томск)

Защита состоится г февраля 2010 года в часов на заседании диссертационного совета Д 208.065.04 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (644043, г. Омск, ул. Ленина, 12, тел. 8(3812) 23-32-89).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан С/^-Л^А ¿¿с%2()09 года

Ученый секретарь —ч

диссертационного совета ^отРохова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В связи с увеличением массового травматизма людей в результате роста числа природных катастроф, военных конфликтов и обострения криминогенной обстановки особую актуальность приобретает проблема изучения синдрома острой массивной кровопотери (М.М. Абакумов, 2001-2002; И.Е. Голуб и соавт., 2003; В.Т. Долгих и соавт., 2006). По данным ВОЗ, летальность от острой кровопотери занимает третье место после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, а у лиц молодого и среднего возраста - первое. При этом, несмотря на разработку и использование принципиально новых средств и методов медикаментозной и хирургической коррекции ишемических состояний, существенной тенденции к снижению летальности не наблюдается.

Причины преимущественного поражения внутренних органов при острой массивной кровопотере достаточно ясны: централизация кровообращения, как основная защитная и компенсаторная реакция организма, спасает от немедленной гибели высокочувствительный к гипоксии головной мозг, но при этом повреждает внутренние органы при слишком длительном и значительном уменьшении кровотока в них (Е.С. Золотокрылина, 1999; В.Л. Кожура и соавт., 2002). Длительная гипоксия внутренних органов становится фактором прогрессирующего торможения всех энергозависимых процессов и, в первую очередь, пластических, ответственных за структурное обеспечение внутриклеточной регенерации, необходимой для поддержания адекватной работы органов и их адаптации в экстремальных условиях (B.JI. Кожура и соавт., 1999; H.A. Они-щенко и соавт., 2001). В связи с этим летальность от полиорганной недостаточности по-прежнему остается крайне высокой и достигает 75-80% от общей летальности больных в реанимационных отделениях и стационарах (И.Н. Лей-дерман и соавт., 1999; H.A. Онищенко и соавт., 2001).

Имеются достаточные основания полагать, что синдром кишечной недостаточности, проявляющийся сочетанным нарушением моторики кишечника, секреции в нем веществ, а также переваривания и всасывания пищи, нередко осложняет течение постгеморрагического периода у пациентов, оказывая существенное влияние на результаты их лечения. Работы последних лет убедительно показали, что кишечник выполняет не только выше перечисленные функции, но и эндокринную, иммунную, метаболическую, механическую и барьерную, сохранность которых является обязательным условием поддержания гомеостаза организма (М.А. Evans et al., 1992; Т.С. Попова и соавт., 2001, 2008). Ослабление одной из них повышает возможность нарушения микробиоценоза желудочно-кишечного тракта, транслокации бактерий, риска развития полиорганной недостаточности (Я.С. Циммерман, 2005).

В литературе представлены разрозненные данные экспериментальных исследований и клинических наблюдений, выявляющие лишь косвенную взаимосвязь между нарушением проницаемости кишечника и развитием синдрома эндогенной интоксикации при различных заболеваниях желудочно-кишечного тракта (Т.С. Попова, 1991; П.И. Миронов и соавт., 1997; T.J. Miner et al., 1999; M.R. Grotz et al., 1999; J.I.E. Bruce et al., г^ОО; W.G. Austen, 2003; A. Pierro et al., 2004; Я.С. Циммерман, 2005).

Необходимость дальнейшей разработки этой концепции тесно связана с более детальным изучением функциональных изменений щеточной каймы слизистой оболочки тонкой кишки и оценкой пристеночного пищеварения, в целом, при геморрагической гипотензии, а также с выявлением причин и ведущих патогенетических факторов формирования синдрома эндогенной интоксикации, который определяет дальнейшее течение постгеморрагического периода, что имеет не только теоретическое, но и важное практическое значение.

Цель исследования: выявить ведущие патогенетические факторы формирования кишечного синдрома при геморрагической гипотензии и оценить степень его значимости в развитии системной эндотоксемии. Задачи исследования:

1. Разработать экспериментальную модель геморрагической гипотензии.

2. Выявить особенности нарушений центральной гемодинамики при геморрагической гипотензии.

3. Исследовать изменения ферментативной активности щеточной каймы слизистой оболочки всех отделов тонкой кишки и оценить их вклад в развитие кишечного синдрома при геморрагической гипотензии.

4. Оценить с помощью гистологических методов исследования степень повреждения стенки всех отделов тонкой кишки при геморрагической гипотензии.

5. Изучить патогенетическую значимость активации процессов свободно-радикального окисления в формировании кишечного синдрома при геморрагической гипотензии.

6. Выявить основные источники эндотоксинов, как одного из ведущих патогенетических факторов формирования эндогенной интоксикации при геморрагической гипотензии, а также изучить динамику их выхода в сосудистое русло и характер перераспределения между плазмой и эритроцитами.

Научная новизна. Впервые на разработанной нами модели геморрагической гипотензии (патент РФ № 49442 «Устройство для моделирования геморрагической гипотензии у мелких лабораторных животных») выявлено достоверное снижение ударного и сердечного индексов на фоне малоизмененного удельного периферического сопротивления сосудов уже с первой минуты кро-вопотери. При этом определены прогностически неблагоприятные критерии данного процесса: брадикардия, удлинение интервалов Р<3 и С?Т на ЭКГ, повышение удельного периферического сопротивления сосудов и падение артериального давления ниже 40 мм рт. ст.

Экспериментально установлены и патогенетически обоснованы четыре стадии развития кишечной недостаточности, связанные с определенными сроками геморрагической гипотензии: на 15-й минуте - стадия включения ферментов; на 30-й минуте - максимальная активность ферментов; через 1 час - стадия снижения ферментативной активности; через 2 часа - фаза истощения ферментативной активности щеточной каймы тонкой кишки. Особенность последней стадии - выявленное нами смещение проксимо-дистального градиента в сторону так называемых резервных зон подвздошной кишки и изменение топографии пищеварительно-транспортного конвейера в целом.

Доказано, что максимальные повреждения за счет интенсификации процессов прооксидантной системы свободно-радикального окисления на всех сроках геморрагической гипотензии выявлены в тонкой кишке и селезенке, тогда как в толстой кишке подобный эффект был кратковременным (на 15-й минуте эксперимента) и сменялся активацией антиоксидантной системы. При этом установлена взаимосвязь между повышением активности прооксидантной системы тонкой кишки и крови воротной вены и снижением ее активности в печени. Угнетение активности антиоксидантной системы в легких нарастает пропорционально подобным процессам в системном кровотоке на всех сроках эксперимента.

В эксперименте доказано, что основным источником эндогенной интоксикации при геморрагической гипотензии является кишечник. Установлено, что в латентную стадию эндогенной интоксикации (на 15-й минуте) регистрируется значительное повышение содержания ВНСММ и олигопептидов в крови воротной вены на фоне малоизмененных показателей эндотоксемии в системном кровотоке. При этом качественный состав ВНСММ в основном представлен ка-таболической составляющей пула.

Выявлено что, по мере прогрессировать синдрома эндогенной интоксикации происходит динамичное перераспределение ВНСММ мезвду плазмой и эритроцитами и прогрессирующее повышение содержания олигопептидов в плазме крови, что позволяет объективно оцепить функционирование детокси-кационных систем в условиях геморрагической гипотензии.

Теоретическое и практическое значение работы. Полученные данные углубляют представления о формировании и прогрессивном развитии кишечного синдрома в условиях геморрагической гипотензии, с одной стороны, вскрывая механизмы нарушения обменных процессов в организме в результате повреждения эизиматического барьера щеточной каймы слизистой оболочки тонкой кишки и закономерного изменения топографии пшцеварительно-транспортного конвейера, направленного на компенсацию нарушений пристеночного пищеварения в целом; с другой, оценивая его вклад в формирование и развитие синдрома эндогенной интоксикации, а также непосредственные и опосредованные токсические эффекты на органы детоксикации.

Результаты исследования в совокупности с разработанной моделью геморрагической гипотензии являются экспериментальной базой для проведения дальнейших исследований по изучению механизмов развития и течения периода геморрагической гипотензии и возможных отдаленных постреперфузионных осложнений, а также для клинической разработки и апробации патогенетически обоснованного применения антиоксидантов (цитопротекторов) и интракорпо-ральных методов детоксикации с использованием принципиально новых энте-росорбентов для ранней оптимизации энтерального питания в условиях реанимационных отделений и предупреждения развития эндогенной интоксикации в организме.

Полученные новые данные о патогенезе кишечного синдрома в условиях геморрагической гипотензии могут быть использованы в учебном процессе на

кафедрах патофизиологии с курсом клинической патофизиологии, анестезиологии и реаниматологии, топографической анатомии и оперативной хирургии, а также при написании учебных пособий и монографий.

Внедрение результатов исследования. Результаты проведенного исследования используются в учебном процессе кафедр патофизиологии Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясеиецкого, Владивостокского государственного медицинского университета, Кемеровской государственной медицинской академии, Омской государственной медицинской академии; кафедры анестезиологии, реаниматологии и скорой медицинской помощи Центра повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Омской государственной медицинской академии; кафедры оперативной хирургии и топографической анатомии Омской государственной медицинской академии.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VII международном конгрессе «Парентеральное и энтеральное питание» (Москва, 2003); II Международной конференции «Патофизиология и современная медицина» (Москва, 2004); III Российском конгрессе по патофизиологии с международным участием (Москва, 2004); Научной конференции «Фундаментальные и прикладные аспекты базисной и клинической патофизиологии» (Омск, 2005); IV Российской конференции «Гипоксия - механизмы, адаптация и коррекция» (Москва, 2005); Юбилейной научной сессии, посвященной 85-летию Омской государственной медицинской академии в секции «Экстремальные и терминальные состояния» (Омск, 2006); VIII Конгрессе международной ассоциации морфологов (Орел, 2006); IV Байкальском межрегиональном научно-практическом симпозиуме «Актуальные проблемы интенсивной терапии, анестезиологии и реаниматологии» (Иркутск, 2007); II Всероссийской научно-практической конференции «Политравма: диагностика, лечение и профилактика осложнений» (Ленинск-Кузнецкий, 2007); Межрегиональной научной конференции «Патофизиология современной медицине» (Ижевск, 2007); II Международной (XI Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции в секции «Медико-биологические проблемы» (Москва, 2007); Ежегодной научной конференции аспирантов и докторантов, посвященной памяти заслуженного деятеля науки, члена-корреспондента РАМН, профессора A.C. Зиновьева «Зиновьевские чтения» (Омск, 2007); Научной конференции «Критические и терминальные состояния, постреанимационная болезнь (патогенез, клиника, лечение)» в секции «Травма и кровопотеря» (Москва, 2007), Всероссийской конференции анестезиологов-реаниматологов (Омск, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе - 8 статей в изданиях, рекомендуемых ВАК для докторских диссертаций, получен 1 патент на полезную модель.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 5 глав собственных результатов исследования, обсуждения результатов, заключения, выводов и указателя литературы. Работа изложена на 242 страницах машинописного текста,

иллюстрирована 58 рисунками и 19 таблицами. Указатель литературы включает 440 источников, в том числе 209 отечественных и 231 зарубежных. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

На защиту выносятся следующие положения:

1. При геморрагической гипотензии развиваются фазные нарушения ферментативной активности щеточной каймы тонкой кишки: в ранние сроки (на 15-й и 30-й минутах) наблюдается разобщение процессов полостного и пристеночного пищеварения, а в более поздние (через 1 и 2 часа) происходит перестройка пищеварительно-транспортного конвейера со смещением проксимо-дистального градиента концентрации ферментов в сторону дистальных отделов тонкой кишки, где преобладают компенсаторно-приспособительные процессы, направленные на оптимизацию пристеночного пищеварения в резервных зонах подвздошной кишки.

2. На фоне нарушений центральной и регионарной гемодинамики, обусловливающих ишемию и реперфузию непарных органов брюшной полости при геморрагической гипотензии, происходит интенсификация процессов свободно-радикального окисления в тонкой кишке и селезенке, а также оттекающей от них крови воротной вены. Подобные процессы, но в более поздние сроки, прослеживается в легких и системном кровотоке. В печени и толстой кишке преобладает активность антиоксидантной системы.

3. В ранние сроки геморрагической гипотензии развивается эндотоксемия, обусловленная поступлением ВНСММ и олигопептидов в кровь воротной вены, в основном, из кишечника. При этом отмечается фазный характер развития эн-дотоксемии, который определяется количественным и качественным изменением состава олигопептидами и ВНСММ, динамичным перераспределением последних между плазмой и гликокаликсом эритроцитов. Увеличение содержания ВНСММ и олигопептидов в системном кровотоке способствует снижению ударного и сердечного индексов в условиях возрастающего удельного периферического сопротивления сосудов при геморрагической гипотензии.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Эксперименты выполнены на 322 белых беспородных крысах-самцах массой 200-220 г, выращенных в питомнике г. Новосибирска и содержавшихся в виварии ОмГМА в стандартных условиях с соблюдением требований приказов № 1179 МЗ СССР от 10.10.1983 и № 267 МЗ РФ от 19.06.2003, а также требований Европейской конвенции (Страсбург, 1986) по содержанию, кормлению и уходу за подопытными животными, выводу их из эксперимента и последующей утилизации. В эксперимент брались животные, спустя 10-12 ч после еды при свободном доступе к воде. Нами была использована модель геморрагической гипотензии (Патент РФ на полезную модель № 49442 «Устройство для моделирования геморрагической гипотензии у мелких лабораторных животных», от 27 ноября 2005 г.), которая патогенетически адекватна функциональным нарушениям, возникающим в результате

острой кровопотери у человека. Крыс наркотизировали тиопенталом натрия (ОАО «Синтез» Курган, Россия) из расчета 25 мг/кг массы внутрибрюшинно. Через 15 мин после введения тиопентала натрия катетеризировали левую общую сонную артерию и через нее для предупреждения свертывания крови за 15 минут до кровопускания вводили гепарин-натрий («Биохеми», Австрия) из расчета 500 ME/кг массы. Геморрагическую гипотензию моделировали острым кровопусканием из катетеризированного сосуда и поддерживали артериальное давление на уровне 40 мм рт.ст. Регистрировали длительность и объем кровопотери, уровень артериального давления. Контролем служили интактные наркотизированные и гепаринизированные животные.

Использовали электрофизиологические, биохимические, биофизические и морфологические методы исследования. Распределение животных по разделам исследования и группам с указанием сроков, методов исследования, количества выполненных экспериментов представлено на рис. 1.

Для оценки биоэлектрической активности сердца регистрировали ЭКГ в трех стандартных отведениях с использованием элекгрокардиометра ЭКМ-ЗЦ-01. Для оценки показателей системной гемодинамики регистрировали интегральную реограмму и первую производную дифференциальной реограммы (В.В. Карпицкий и соавт., 1986), используя реоплетизмограф РПГ 2-02, регистратор Н-338-4П и индикатор ОС 8-01. При этом рассчитывали следующие показатели: ударный индекс (УИ), сердечный индекс (СИ), удельное периферическое сопротивление сосудов (УПСС). Запись ЭКГ и реограммы у экспериментальных животных производилась в течение всех сроков наблюдения (5,10,15, 20, 25, 30,45 мин, 1 и 2 ч).

Исследовали амилолитическую активность слизистой оболочки двенадцатиперстной, тощей и подвздошной кишок методом ступенчатой десорбции фермента in vitro по Ц.Г. Масевич в модификации Э.А. Забелинского (1967,1968).

Изоформы амилазы (а и у), расположенные в структурах гликокаликса, щеточной кайме и энтероцитах, разделяли специальным методическим приемом на пять проб, каждая из которых характеризует состояние полостного, пристеночного пищеварения, а также ферментообразующую функцию энтероцитов. В полученных пробах амилолитическую активность определяли по методу B.W. Smith и I.M. Roe в модификации A.M. Уголева (1949, 1961). Рассчитывали коэффициент адсорбционной способности (K^J слизистой оболочки тонкой кишки и коэффициент пристеночного пищеварения (KnpilCT.) на основе показателей ферментативной активности фракций амилазы. Для характеристики пище-варительно-резорбтивных процессов в тонкой кишке отдельные сегменты двенадцатиперстной, тощей и подвздошной кишок перфузировали крахмально-рингеровским раствором in situ с последующим определением амилолитиче-ской активности оттекающего перфузата in vitro по A.M. Уголеву (1961). Полученные результаты свидетельствовали о суммарном эффекте полостного и пристеночного пищеварения без выключения микроциркуляции и на фоне сохраненных нейро-гу,моральных связей с целостным организмом.

летальный исход

$ период геморрагической гипотензии п=72

Г

экспериментальные животные

(беспородные крысы-самцы) п~322

ГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ П1ПОТЕНЗИЯ

(патент РФ на полезную модель >Г° 49442) п=200

контрольная группа

П=50

р5 минут[

^30 минут]

[1 час

электрофизиологические

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

морфологические

п»50*

______У_________

I ЭКГ ] во И

I стандартном

I

отведении п=40"

биохимические

Тетраполярная реография п=40"

биофизическиек

шик

реакция

Гематоксилин и эозин

Ферментативная активность щегточной каймы слизистой оболочки тонкой кишки п-40

[Метод ступенчатой десорбции in vitro

Перфузия различных отделов тонкой кишки ¡n vivo

Определение веществ низкой

и средней молекулярной массы (ВНСММ) п-80

I

! Определение I олигопептидов j ! n=8Q* ;

i , II

Определение

молекул I средней массы (МСМ) п=80*

Хемилюминесцен | ция(ХЛ) ! п=80

Плазма и эритро цитар ная масса крови общей сонной артерии и воротной вены

Плазма крови общей сонной

артерии и воротной вены

Гомогенаты кишечника.

печени, селезенки и легких :

Цельная кровь обшей сонной

артерии и воротной вены

СТАТИСТИЧЕСКИМ АНАЛИЗ

"h

Не параметрические методы: критерии Mann-Whitney, Wilcoxon и Cruskat-Wallis

Корреляционный анализ: метод ранговой корреляции _Spearman _

Плазма крови общей >

сонной | артерии и ! воротной вены

Г ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ, ФОРМУЛИРОВАНИЕ ОБЩИХ ВЫВОДОВ

Гомогенаты кишечника, печени, селезенки и легких

Рис. 1. Блок-схема исследований

*Примечание: электрофизиологические, биохимические и морфологические исследования проводились на одних и тех же животных.

Интенсивность свободно-радикального окисления в гомогенатах внутренних органов (тонкого и толстого отделов кишечника, печени, селезенки и легких), артериальной крови и крови воротной вены, а также фагоцитарную активность циркулирующих лейкоцитов оценивали методом хемилюминесценции на аппарате «Хемилюминомер-003» с компьютерным обеспечением и выводом хемилюминограмм на принтер. Для этого исследовали люминолзависимую хе-милюминесценцию цельной крови, позволяющую оценить генерацию активных форм кислорода клетками при фагоцитозе и состояние гуморально-клеточного иммунитета, в целом; железоиндуцированную хемилюминесценцию плазмы крови и гомогенатов внутренних органов, характеризующие способность липи-дов крови и тканей органа подвергаться перекисному окислению. Регистрировали следующие показатели в условных единицах (у.е. 1,01х105 квант/с 4я) по отношению к эталону свечения: амплитуду быстрой вспышки, характеризующую концентрацию гидроперекисей липидов, образовавшихся в системе до введения люминола или сернокислого железа; интенсивность медленного свечения (светосумму) как показатель интенсивности свободно-радикальных реакций, протекающих в гидрофобной фазе мембран или липопротеинов, и способности ингибиторов к перехвату липидных радикалов.

Для определения токсичности крови и гомогенатов в разные сроки периода геморрагической гипотензии (15 и 30 мин, 1 и 2 ч) забирали кровь из левой общей сонной артерии и воротной вены, а также тонкий и толстый отделы кишечника, печень, селезенку и легкие.

Содержание ВНСММ определялось отдельно в плазме и на эритроцитах по методу М.Я. Малаховой. Для этого крупномолекулярные белки плазмы крови и эритроцитов осаждали 15% раствором трихлоруксусной кислоты и регистрировали спектральную характеристику водного раствора супернатанта в зоне длин волн от 238 до 310 нм. Расчет конечного результата содержания ВНСММ производили путем интегрального измерения площади фигуры, образованной осью абсцисс, и полученными значениями экстинций для каждого типа определения плазмы и эритроцитов.

Расчет пептидно-нуклеотидного коэффициента (ПНК), отражающего соотношение сдвигов пептидов и нуклеотвдов в пуле ВНСММ, и коэффициента ароматичности (КА), демонстрирующего содержание в пуле ВНСММ пептидов, содержащих ароматические хроматофоры, позволял косвенно определять природу ВНСММ раннего постгеморрагического периода.

Олигопептиды определяли по Лоури в слабокислом супернатанте, полученным при осаждении белков плазмы 15% раствором трихлоруксусной кислоты и разведенном в соотношении 1:9 (М.Я. Малахова, 1995). Окончательный расчет результатов осуществляли по графику после построения калибровочной кривой.

Содержание молекул средней массы (МСМ) в гомогенатах тонкого и толстого отделов кишечника, печени, селезенки и легких определяли по методике Н.И. Габриэлян и соавт. (1981,1983) в супернатанте, полученном при осажде-

нии белков 10% раствором ТХУ, центрифугированном при 3000 g/min в течение 30 минут и разведенном дистиллированной водой в соотношении 1:10, на длине волны 254 им. Биохимические исследования выполнялись с использованием центрифуги ЦЛР-1 и спектрофотометра СФ -46.

Биоптаты трех отделов тонкой кишки подвергали гистологическому и гистохимическому исследованиям с фиксацией 10% нейтральным формалином по методу Лилли, заливкой в парафин и последующей окраской срезов гематоксилином и эозином, проведением ШИК-реакции. Окрашенные срезы изучали на световом микроскопе Leitz при увеличении в 1200 раз. Морфологический раздел диссертации подготовлен при участии д.м.н., профессора В.П. Конева.

Статистическая обработка результатов проводилась на персональном компьютере с использованием статистических функций, опций «Анализ данных» и «Мастер диаграмм» в Microsoft Excel 2002 и пакета прикладных программ «STATISTICA 6.0». Использовали методы непараметрической статистики с расчетом показателей Уилкоксона, Манна-Уитни, Краскала-Уоллиса. Проводили корреляционный и регрессионный анализы с определением коэффициента корреляции Спирмена. Анализ был проведен в модуле ППП STATISTICA, который предполагает одновременный расчет оценки значимости коэффициентов корреляции. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Изменение системной гемодинамики у крыс при геморрагической

гипотензии

При геморрагической гипотензии гемодинамические показатели достоверно отличались от уровня, зафиксированного до начала кровопотери. Уже с 1-й мин геморрагической гипотензии у всех животных отмечалось постепенное замедление сердечного ритма. При этом умеренная брадикардия стабильно регистрировалась на всем протяжении данного периода (рис. 2).

Изменения показателей ЭКГ наблюдались во всех экспериментальных группах (табл. 1). Так, интервал PQ в контрольной группе был в пределах физиологических значений в течение всего периода наркоза. При геморрагической гипотензии наблюдалось достоверное удлинение интервала PQ по отношению к контрольным данным, начиная с 1 -й мин эксперимента. Тенденция к удлинению интервала PQ сохранялась до 105-й мин наблюдения, когда отмечалось наибольшее удлинение интервала PQ в экспериментальной группе в 1,37 раза по отношению к контролю. В дальнейшем, интервал PQ укорачивался и к 120-й мин наблюдения составлял всего лишь 109% от значения в контрольной группы. Выявленные изменения интервала PQ свидетельствуют о замедлении проведения импульса по предсердиям из сино-атриального узла через атриовен-трикулярный узел, то есть о развитии при геморрагической гипотензии атрио-вентрикулярной блокады I степени (R. Welh, 2000; В.Т. Долгих, 2002).

Hf

360 I 240 •

4X(ww"1)

-£—t-

í—t-

.i

исходньй 1 Mw 10 мш 30 мин 60 м лч 90 мин 120 мин

- Контрить -

- геморрагическая тпогензия

Рис. 2. Изменение ЧСС при геморрагической гипотензии, мин (Ме HQ]).

Таблица 1.

Изменение показателей электрокардиограммы у крыс при геморрагической

Время наблюдения Группы животных Показатели ЭКГ

PQ, мс QT, мс

Исходная I II 43,6 [43,0; 44,1] 40,2 [39,4; 40,6] 77.6 [77,4; 78,1] 76.7 [77,1; 77,9]

1 мин 1 II 41,8 [41,2;42,3] 43,5 [42,8; 44,1]* 73,6 [73,4; 74,1] 76,5 [75,8; 77,4]*

5 мин I II 41,8 [41,2,42,3] 43,5 [42,8; 44,1]* 73,6 [73,4; 74,1] 76,5 [75,8; 77,4]*

10 мин 1 II 42,8 [42,2; 43,6] 47,8 [47,3; 48,0]* 75,6 [74,7; 76,1] 81,4 [80,4; 82,31*

15 мин II 43,9(43,1,44,5] 49,3 [48,7; 49,8]* 74,4 [74,3; 74,6] 85,4 [85,1; 86,4]*

30 мин I II 44,1 [43,6; 44,8] 52,1 [51,6; 52,7]* 75.2 [74,7; 76,4] 87.3 [86,7; 88,1]*

45 мин I II 43,9 [43,3;44Д] 55,1 [55,0; 55,6]* 75,2 [74,6; 75,8] 78,6 [78,1; 79,01*

60 мин 1 II 44,1 [43,3; 44,7] 59,3 [58,7; 59,81* 78,4 [78,1;79,1] 83,4 [82,7; 84,Ц*

75 мин I II 48,3 [47,8; 48,7] 62,1 [61,6; 62,7]* 78,2 [77,7, 79,4] 84,5 [83,1; 85,3]*

90 мин I II 44.4 [44,0; 44,9] 54.5 [53,9, 55,0]* 79,4 [78,9; 80,4] 88,6 [88,1; 89,0]*

105 мин I II 44,1 [43,7; 44,5] 60,4 [59,8; 61,1]* 75,2 [74,6, 76,3] 88,2 [87,9; 88,7]*

120 мин 1 II 43,5 [42,8; 44,1] 44,1 [43,8; 44,3]* 74,5 [74,4, 75,2] 76,5 [75,8; 77,4]*

Примечание', группы животных: I - кс *- р<0,05 по отношению к кгнпролю.

1 - геморрагическая гипотензия.

В экспериментальной группе по сравнению с контролем был достоверно удлинен интервал ОТ (табл. 1). Наибольшее удлинение данного интервала на ЭКГ (в 1,17 раза по отношению к контролю) наблюдалось на 105-й мин эксперимента. В целом же, данный интервал также имел тенденцию к увеличению в течение всего периода геморрагической гипотензии, начиная с 1-й мин наблюдения. Феномен удлинения интервала ОТ на ЭКГ свидетельствует о повышении риска возникновения фибрилляции желудочков (К. Уегпооу е! а1., 2006). Досто-

верных изменений вольтажа зубцов Р и Я не наблюдалось в течение всего периода геморрагической гипотензии.

На фоне значительно пониженного артериального давления до 40 мм рт. ст. отмечалось выраженное снижение ударного и сердечного индексов, начиная с 1-й мин геморрагической гипотензии (49-51% и 36-38% от исходного и контрольного уровней), причем максимальное снижение ударного и сердечного индексов наблюдалось на 105-й мин геморрагической гипотензии и составляло 49% и 36% и 46% и 34% от исходного и кошролыюго уровней соответственно (рис. 3).

СИ (шУкг М1/н)

исходньй 10 Ш1 60 мт 12С мь*1

—•— Контрогъ —•— геморрагическая тгогензия

Рис 3, Изменение г емодипамических показателен при геморрагической гипотензии,

Ме [Ь<5; НО].

Удельное периферическое сопротивление сосудов было достоверно низким лишь на 15-й мин геморрагической гипотензии и составляло 84% относительно контрольных значений и 88% от исходного уровня (рис. 3).

Анализ полученных данных показал, что дозированная кровопотеря с последующим периодом геморрагической гипотензии в организме сопровождается изменениями основных показателей системной гемодинамики. При этом формируется гиподинамия миокарда с максимальным изменением основных гемодинамических показателей, начиная с 1-й мин и продолжаясь на протяжении всего периода геморрагической гипотензии. Именно в этот интервал времени формируется синдром низкого сердечного выброса, что наглядно подтверждают показатели ударного и сердечного индексов, а также удельного периферического сопротивления сосудов на фоне стабильно сниженного артериального давления до 40 мм рт.ст. Критическим сроком, характеризующимся выраженными нарушениями проводимости и угрозой фибрилляции сердца, а также максимально низкими ударным и сердечным индексами, является 105-я мин геморрагической гипотензии. Характерно, что основной процент летальных исходов экспериментальных животных приходился именно на этот период, и основной причиной была фибрилляция желудочков сердца.

Однако на всем протяжении геморрагической гипотензии отмечалась относительная стабилизация показателей центральной гемодинамики, но на более низких значениях, чем в контрольной группе, что объясняется компенсаторными механизмами, направленными на восстановление артериального давления и минутного объема кровообращения.

Недостаточность кровообращения, выявленная в условиях целостного организма, является следствием постепенной дозированной кровопотери с последующим поддержанием низкого артериального давления и обусловлена как снижением сократительной функции миокарда (Е. Bunnell, 1996; В.Т. Долгих, 2002), так и экстракардиальными факторами, которые, в свою очередь, могут быть следствием эндотоксемии, неизбежно возникающей в ранние сроки геморрагической гипотензии (В.А. Неговский, 1987, И.О. Закс и соавт., 1991; A.C. Sharma, 2007).

Изменение амилолитической активности щеточной каймы слизистой оболочки тонкой кишки в разные сроки геморрагической гипотензии. Для

изучения возможных изменений амилолитической активности щеточной каймы тонкой кишки мы провели сравнительную оценку результатов, полученных в различные сроки геморрагической гипотензии (рис. 4). Уже на 15-й мин геморрагической гипотензии регистрировалось достоверное повышение активности полостной и десорбируемых фракций амилазы слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки. При этом активность полостной С-фракции а-амилазы увеличивалась на 23%, суммарная активность легко десорбируемых Д-фракций у-амилазы повышалась на 29%, а активность трудно десорбируемой Дз-фракции -на 87% по сравнению с контролем. Сходная динамика ферментативной активности наблюдалась и в тощей кишке. Напротив, в подвздошной кишке активность полостной С-фракции а-амилазы была значительно снижена относительно контрольного уровня.

К 15-й мин геморрагической гипотензии повышалась адсорбционная способность щеточной каймы двенадцатиперстной и, в большей степени, подвздошной кишки (табл. 2). В подвздошной кишке корреляция выявлялась между существенным увеличением адсорбции щеточной каймы и повышением активности десорбируемой фракции амилазы (г=0,61; р<0,01). Коэффициент пристеночного пищеварения (табл. 2) также увеличивался в 2 раза по сравнению с контролем и коррелировал со значительным понижением активности полостной фракции а-амилазы слизистой оболочки подвздошной кишки (г=-0,72; р<0,001).

двшедцдт1т1в=стнад кшка

2,0-----------

1,6

С Д1 Д2 ДЗ Г

□ Кснгрогь а 15 мин 0 30 @ 1чя2ч

ТМЩЯ КИШКА

О Контрэгъ ¡3 15 ижВЭО мин © 1 ч ■ 2 ч

Рис. 4. Амилолитическая активность (усл. ед.) слизистой оболочки тонкой кишки крыс в различные сроки геморрагической гипотензии, Ме [Ь<3; НО].

Таблица 2.

Коэффициенты адсорбционной способности и пристеночного пищеварения (усл. ед.)

слизистой оболочки тонкой кишки крыс при геморрагической гипотензии __ Ме |Ь(?; Н(?|__

Этапы эксперимента Отдел тонкой кишки Коэффициент адсорбционной способности Коэффициент пристеночного пищеварения

Контроль д 0,722 [0,718; 0,728] 1,321 [1,317; 1,328]

т 0,802 [0,796; 0,808] 1,252 [1,245; 1,256]

п 0,714 [0,707; 0,719] 1,022 [1,015;],029]

Геморрагическая гипотензия

15 мин Д 0,856 [0,848; 0,861]* 1,409 (1,403; 1,414]

т 0,900 [0,893; 0,904] 1,330 (1,324; 1,336]

п 1,413 [1,409; 1,4171» 2,127 [2,121; 2,133]*

30 мин д 0,851 [0,845; 0,859] 1,373 [1,370; 1,377]

т 0,777 [0,772; 0,784] 1,179 [1,169; 1,185]*

п 0,630 [0,624; 0,632] 0,898 [0,891; 0,904]

1 ч д 0,880 (0,876; 0,888] 1,482 [1,477; 1,490]

т 0,788 [0,778; 0,791] 1,161 [1,155; 1,167]*

п 0,631 [0,626; 0,640] 0,991 [0,988; 0,994]

2ч д 0,547 [0,539; 0,551]* 0,770 [0,766; 0,773]*

т 0,649 [0,641; 0,654]* 1,120 [1,116; 1,126]*

п 0,550 [0,542; 0,557] 0,998 [0,992; 1,004]

Примечание'. * - р<0,05 по отношению к контролю.

Д - двенадцатиперстная кишка; Т - тощая кишка; П - подвздошная кишка.

Структурные изменения в стенке проксимальных отделов тонкой кишки выявлялись уже на 15-ой мин геморрагической гипотензии. В слизистой оболочке наблюдалось сужение крипт. Щеточная кайма была сохранна на всем протяжении, не истончена с сохранением зоны терминальной сосудистой сети. В сосудах венозного типа собственной пластинки и подслизистого слоя наблюдались явления престаза и стаза, соединительная ткань выглядела отечной. В

подвздошной кишке морфологические изменения носили умеренный характер. Таким образом, в ранние сроки геморрагической гипотензии отсутствие изменений микроворсинок щеточной каймы позволяет говорить о сохранении процессов пристеночного пищеварения.

На 30-й мин геморрагической гипотензии отмечалось повышение активности практически всех фракций амилазы слизистой оболочки тонкой кишки как по сравнению с контролем, так и с показателями, полученными на 15-й мин геморрагической гипотензии (рис. 4). Примечательно, что в этот период отмечалось достоверное повышение активности внутриклеточной Г-фракции фермента на 28% от контрольного уровня в двенадцатиперстной кишке. В этот период выявлялось начальное угнетение процессов пристеночного пищеварения (табл. 2). Так, в тощей кишке понижение коэффициента пристеночного пищеварения коррелировало с повышением показателей активности десорбируемых фракций (г=-0,91; р<0,01).

Значительное повышение показателей активности практически всех фракций фермента может быть следствием явных деструктивных изменений стенки двенадцатиперстной кишки и ткани поджелудочной железы (Г.Ф. Коротько, 1993, М.О УоИтаг, 1996). Наблюдаемое на 30-й мин увеличение активности трудно десорбируемых фракций в двенадцатиперстной кишке, скорее всего, свидетельствует о нарушении прочности связей фермента с мембраной энтероцитов и поступлении его в полость кишки, суммируя эффект повышения активности показателей поджелудочной (полостной) фракции амилазы (Г.Ф. Коротько, 1996). Достоверный рост показателей активности внутриклеточной фракции позволяет говорить о начальных деструктивных изменениях щеточной каймы и подтверждается структурными изменениями в стенке тонкой кишки.

Так, в двенадцатиперстной кишке наблюдалось значительное расширение ворсинок за счет отека, уменьшалось количество бокаловидных клеток, отчетливо выявлялись деструктивные изменения в зоне щеточной каймы. В сосудах венозного типа углублялись нарушения микроциркуляции, повсеместно наблюдался диапедез эритроцитов. В зонах днапедеза появлялись лимфоидные и мак-рофагальные элементы. Циркуляторные нарушения в подвздошной кишке носили парциальный характер, были приурочены к зонам лимфовдных скоплений, где имелось большое количество венозных и лимфатических сосудов. В целом, в эти сроки, функциональные и структурные изменения носят нисходящий характер по направлению к дистальному отделу тонкой кишки: максимальные нарушения отмечаются в двенадцатиперстной кишке, а минимальные -в подвздошной.

Через 1 ч сохранялась повышенная активность полостных и десорбируемых фракций амилазы по сравнению с контролем, но намечалась тенденция к незначительному снижению активности фермента относительно показателей, выявляемых на 30-й мин геморрагической гипотензии (рис. 4). В эти сроки наблюдалась корреляционная связь между снижением активности фракций амилазы проксимальных отделов тонкой кишки и повышением их активности в дистальных отделах. В частности, в двенадцатиперстном и тощем отделах тонкой кишки явно сниженная активность полостной фракции коррелировала с повышением активности этой же фракции в подвздошной кишке (г=-0,73; р<0,05),

а снижение суммарной активности десорбируемых фракций - с увеличением активности этих же фракций в подвздошной кишке (г=-0,78; р<0,05) (рис. 6 а, б). Данная модель подтверждает смещение проксимо-дистального градиента пищеварительного конвейера тонкой кишки в сторону подвздошной кишки, т.е. в направлении резервных зон, отвечающих за компенсацию пристеночного пищеварения.

Показатели пристеночного пищеварения тощей кишки в эти сроки оставались достоверно низкими по сравнению с контролем (табл. 2), выявлялась средней выраженности корреляционная связь между понижением коэффициента пристеночного пищеварения и начальным снижением активности десорбируемых фракций (г=0,71 р<0,001). Подобная динамика снижения эффективности процессов пристеночного пищеварения в проксимальных отделах свидетельствует об истощении ферментного спектра щеточной каймы слизистой оболочки тонкой кишки, на что указывает постепенное снижение активности десорбируемых фракций у-амилазы на фоне потери их прочных связей с мембраной энтероцитов.

Чаще всего повышение ферментативной активности слизистой оболочки тонкой кишки свидетельствует о компенсаторно-приспособительных механизмах, обеспечивающих усиление процессов переваривания поступающих извне нутриентов и всасывания мономеров (Н.М. Тимофеева, 1996). Однако через 1 ч на фоне амилолитического истощения щеточной каймы двенадцатиперстной кишки возрастала активность всех фракций амилазы подвздошной кишки, что может являться одним из механизмов компенсации процессов пищеварения в более поздние сроки геморрагической гипотензии.

К 1 ч эксперимента в проксимальном отделе тонкой кишки усиливалось сужение крипт, ворсинки выглядели утолщенными за счет отека собственной пластинки слизистой оболочки. Адвентиция выглядела отечной, выявлялись небольшие периваскулярные кровоизлияния. В подвздошной кишке выявлялось сужение крипт за счет небольшого отека ворсинок. Они сохраняли обычную структуру, однако в собственной пластинке отмечались расстройства кровообращения в венозных сосудах по типу престазов и стазов. Таким образом, к 1 ч геморрагической гипотензии в стенке кишки нарастали расстройства кровообращения, усиливался отек соединительнотканных образований слизистой оболочки и других слоев стенки кишки, отмечалось дальнейшее сужение крипт за счет расширения ворсинок, а в проксимальном отделе выявлялись участки деструкции щеточной каймы, что, в конечном итоге, уменьшало площадь пищеварения.

Через 2 ч геморрагической гипотензии сохранялось повышение активности полостных и десорбируемых фракций амилазы по сравнению с контролем (табл. 4). На этом фоне отмечалось значительное понижение активности трудно десорбируемой фракции Дз-фракции относительно показателей, полученных на 15-й, 30-й и 60-й мин геморрагической гипотензии; а внутриклеточной Г-фракции фермента на - 44-50% от контрольного уровня, а также показателей, полученных на 15-й и 30-й мин геморрагической гипотензии. В тощей кишке регистрировалось повышение активности полостной С-фракции на 28% по сравнению с контрольными данными, а в подвздошной кишке наблюдалось достоверное повышение активности внутриклеточной Г-фракции фермента в 2 раза.

а б

Рис. 6. Результаты корреляциошю-рсгрсссиошюго анализа, демонстрирующие связь между снижением активности десорбируемых фракций амилазы в проксимальных отделах тонкой кишки и ее повышением в дистальных к 1 ч геморрагической гипотензии (а - в двенадцатиперстном и подвздошном; б - в тощем и подвздошном).

В двенадцатиперстной кишке повышение показателей активности полостной фракции коррелировало с повышением показателей активности внутриклеточных ферментов в подвздошной кишке (г=0,73; р<0,01) (рис. 7).

На основании этого можно предположить, что через 2 ч геморрагической гипотензии наблюдается смещение проксимо-дистального градиента в сторону дистальных отделов тонкой кишки, снижается адсорбционная способность щеточной каймы проксимальных отделов тонкой кишки (табл. 2). Уменьшение коэффициента адсорбции в двенадцатиперстной кишке коррелировало с повышением показателей активности полостной фракции (г=-0,62; р<0,01) и легко десорбируемых фракций (г=-0,70; р<0,05).

Через 2 ч геморрагической гипотензии показатели пристеночного пищеварения в двенадцатиперстной и тощей кишках остаются достоверно низкими по сравнению с контрольными данными (табл. 2). В связи с этим выявлялась средняя корреляционная связь между понижением коэффициента пристеночного пищеварения и повышением показателей активности десорбируемых фракций (г=0,54; р<0,001).

Подобная тенденция к понижению эффективности процессов пристеночного пищеварения в проксимальных отделах свидетельствует, в первую очередь, об истощении ферментного спектра щеточной каймы слизистой оболочки тонкой кишки, на что указывает постепенное снижение активности десорбируемых фракций '/-амилазы на фоне потери их прочных связей с клеточной мембраной энтероцитов. В этот срок геморрагической гипотензии в проксимальных отделах тонкой кишки выявлялись в большей степени деструктивные явления, обусловленные расстройствами кровообращения, а в дистальных отделах - компенсаторные процессы.

1.10 l,oa 1,ое 1,04

• 1.00 ? o.ea

^ 0,96 0,94 0,92 0,90

0.68

O.i

Рис. 7. Результаты корреляционно-регрессионного анализа, демонстрирующие связь между повышением активности полостной фракции амилазы в двенадцатиперстной юшке и повышением активности внутриклеточной фракции в подвздошной, к 2 ч геморрагической гипотензии.

При исследовании амилолитической активности слизистой оболочки тонкой кишки методом последовательной перфузии всех ее отделов получены данные, характеризующие динамику полостного и пристеночного пищеварения in vivo в различные сроки геморрагической гипотензии (табл. 3). Так, на 15-й мин эксперимента регистрировалось значительное повышение активности как полостных, так и де-сорбируемых фракций амилазы во всех отделах тонкой кишки.

К 30-й мин геморрагической гипотензии высокая активность полостной и десорбируемых фракций амилазы сохранялась, но наблюдалась тенденция к ее снижению. Несмотря на малоизмененную активность десорбируемой фракции в тощей кишке относительно контрольного уровня, выявлялось достоверное ее снижение относительно показателей, полученных на 15-й мин геморрагической гипотензии. Аналогичные процессы имели место и в подвздошной кишке.

К 1 ч геморрагической гипотензии в двенадцатиперстной кишке наблюдалась высокая активность полостной и десорбируемой фракций по сравнению с контрольными показателями. Примечательно, что при сравнении с показателями, полученными на 15-й и 30-й мин эксперимента, достоверных изменений активности амилазы не выявлялось. В тощей кишке на фоне высокой активности полостной фракции амилазы регистрировалось снижение активности десорбируемой фракции по сравнению с контролем. В подвздошной кишке сохранялись высокие показатели активности полостной и десорбируемой фракций относительно контроля. Однако активность десорбируемой фракции понижалась по сравнению с показателями, полученными на 15-й мин эксперимента (табл. 3).

Спустя 2 ч геморрагической гипотензии активность полостной фракции амилазы в проксимальных отделах тонкой кишки оставалась высокой относительно контрольных значений, а десорбируемой фракции амилазы в двенадцатиперстной кишке, напротив, понижалась. В подвздошной кишке достоверных изменений активности фракций фермента не наблюдалось (табл. 3).

1 ч Д duodenum vs. 1 ч д ileum 1 ч Д ileum = .54514 * ,42529 * 1 ч Д duodenum Correlation: г = .72695

В5 0,90 0.95 1,00 1,05 1,10 1,15 1,20 1,25 1.30 1чД duodenum | Х.95%confidence |

Таблица 3.

Амилолитическая активность (усл. ед.) in vivo слизистой оболочки тонкой кишки _крыс при геморрагической гипотензии Me (LQ; HQ1_

Этапы эксперимента Отдел тонкой кишки Фракции амилазы (in vivo)

Полостная Десорбируемая

Контроль Д 1,50 [1,41; 1,61] 1,09 [0,93; 1,27]

Т 1,43 [1,15; 1,54] 1,04 [0,73; 1,13]

п 1,32 [1,19; 1,42] 0,90 [0,83; 0,97]

Геморрагическая гипотензия

15 мин д 2,21 [2,17; 2,36]* 1,45 (1,39; 1,62]*

т 2,25 [2,21; 2,27]* 1,56 [1,49; 1,68]*

п 1,99(1,19; 2,15]* 1,25 [1,10, 1,58]*

30 мин д 1,97 [1,89; 2,15]*л 1,27[1,10; 1,51]*л

т 1,81 [1,51; 2,04]*л 1,07 [0,84; 1,34]л

п 1,79 [1,66; 1,88]* 1,08 (0,93; 1,29]*л

1 ч д 2,17 [1,86; 2,40]* 1,63 [1,06; 1,84]*

т 1,64 [1,31; 2,06]*л 0,89 [0,73; 1,55]*л*

п 1,64 [1,39; 2,21]*А 1,08 [0,73; 1,72]л

2ч д 1,75 [1,67; 1,81]*л< 0,94 (0,83; 1,02]*л+<

т 1,75 [1,57; 1,82]*л 0,97 [0,79; 1,14]л

п 1,46 [0,75; 1,68]л+ 0,69 [0,32; 0,91]л"

Примечание: * - р<0,05 по отношению к контролю, л - р<0,05 по отношению к 15 мин геморрагической гипотензии, + - р<0,05 по отношению к 30 мин геморрагической гипотеп-зии,' - р<0,05 по отношению к 1 ч геморрагической гипотензии,

Д - двенадцатиперстная кишка; Т - тощая кишка; П — подвздошная кишка.

Полученные in vivo данные согласуются с показателями, полученными при исследовании щеточной каймы методом ступенчатой десорбции in vitro, и отражают истощение амилолитической активности слизистой оболочки всех отделов тонкой кишки на фоне высоких показателей полостного пищеварения в проксимальных отделах тонкой кишки. Подобное разобщение процессов полостного и пристеночного пищеварения, с одной стороны, является следствием повреждения поджелудочной железы, как основного источника полостной а-амшшы, а с другой, последовательных процессов ишемии и реперфузии стенки тонкой кишки и, в частности ворсинок ее слизистой оболочки.

Объективная оценка результатов экспериментов позволила нам сформулировать стадии развития синдрома кишечной недостаточности при геморрагической гипотензии. Основными критериями определения последовательных стадийных нарушений были изменения ферментативной активности щеточной каймы различных отделов тонкой кишки и, как следствие, разобщение полостного и пристеночного пищеварения. Первая стадия включения ферментов демонстрирует наиболее эффективные процессы функционирования полостного пищеварения проксимальных отделов тонкой кишки в ранние сроки геморрагической гипотензии. Вторая стадия максимальной активности ферментов в большей степени свидетельствует о повреждении щеточной каймы, проявляющемся потерей связи с ней ферментов и начальной деструкцией энтероцитов в проксимальных отделах тонкой кишки. При этом нарушения адсорбции и пере-

варивания нутриентов разобщают процессы полостного и пристеночного пищеварения в целом. Третья стадия, так называемая лимитирующая, характеризуется постепенным снижением активности ферментного спектра щеточной каймы тонкой кишки в проксимальных отделах и компенсаторной активацией пристеночного пищеварения в дистапьных. В эту стадию происходит смещение проксимо-дистального градиента ферментативной активности слизистой оболочки тонкой кишки в сторону резервных зон подвздошного отдела, что позволяет утверждать об изменении пищеварительно-транспортного конвейера. И, наконец, четвертая стадия - стадия истощения, во время которой, несмотря на включение резервных зон дистального отдела тонкой кишки, формируется ферментативная недостаточность, как одна из составляющих кишечного синдрома.

Данная нами характеристика стадий кишечной недостаточности убедительно согласуется с последовательными изменениями центральной и регионарной гемодинамики в условиях геморрагической гипотензии. Развивающиеся на всем протяжении эксперимента нарушения микроциркуляции в собственной пластинке и подслизистом слое тонкой кишки обусловливают функциональные и структурные изменения, в первую очередь, слизистой оболочки и являются основой прогрессирующих изменений секреторной, переваривающей и всасывательной функций кишечника.

Динамика параметров про- и антиоксидантной систем некоторых внутренних органов и крови при геморрагической гипотензии. На фоне геморрагической гипотензии наблюдалось достоверное изменение всех параметров про- и антиоксидантной систем в гомогенатах непарных органов брюшной полости и легких, а также в крови и плазме воротной вены и общей сонной артерии (табл. 4). Уже на 15-й мин геморрагической гипотензии отмечалось значительное увеличение параметров хемилюминесценции в гомогенатах тонкого и толстого отделов кишечника и селезенки. Напротив, в гомогенатах печени и легких выявлялось достоверное снижение всех показателей хемилюминесценции по сравнению с контролем.

Так, в печени значения светосуммы были понижены на 37%, вспышки -на 72%, а спонтанной светимости - на 61%. Выявлялась средней выраженности отрицательная корреляция между повышенными показателями вспышки и светосуммы гомогенатов тонкой кишки и сниженными значениями гомогенатов печени - г=0,61; р<0,01 и г=0,74; р<0,01.

В цельной крови воротной вены отмечалось существенное повышение как спонтанной (в 6,4 раза), так и люминолзависимой хемилюминесценции (в 2,7 раза) по сравнению с контролем. Однако в эти же сроки в цельной артериальной крови отмечалось уменьшение показателей люминолзависимой хемилюминесценции по сравнению с контрольными значениями. Остальные показатели свободно-радикального окисления в крови и плазме достоверно не отличались от контрольных значений (табл. 4).

Таблица 4.

Параметры ХЛ цельной крови и плазмы обшей сонной артерии (С) и воротной вены

Этапы эксперимента ХЛ цельной крови (у.е. х мин) ХЛ плазмы

Светосумма (до инкуб.) Светосумма (после инкуб.) Спонтанная светимость (У-е.) Вспышка, (У-е.) Светосумма, (у.е. х мин)

Контроль С В 2,16 [0,91; 5,92] 1,32 [1,19; 1,42] 8,44 [5,09; 9,41] 2,18 [2,07; 2,39] 0,68 [0,32; 1,14] 0,23 [0,17; 0,29] 1,28 [0,71; 2,76] 0,52 [0,48; 0,54] 0,29 [0,24; 0,43] 1,21 [1,17; 1,36]

Геморрагическая гипотензия

15 мин С В 2,60 [2,54; 3,52] 8,49 [5,98; 9,77]* 3,22 [2,29; 4,08]* 5,97 [3,96; 7,72]* 0,62 [0,53; 0,76] 0,20 [0,13; 0,23] 0,82 [0,74; 0,98] 0,64 [0,61; 0,67]* 0,23 [0,07; 0,38] 0,73 [0,66; 0,81]*

30 мин с в 0,87 [0,59; 1,07] *л 1,81 [0,45; 1,24]А 2,32 [1,73; 2,63]*Л 1,65 [1,45; 2,25]А 1,93 [1,72; 2,03]л 0,40 [0,29; 0,46]** 0,65 [0,54; 0,78]* 0,60 [0,52; 0,66] 0,50 [0,36; 0,52]** 0,79 [0,52; 1,12]*

1 ч с в 1,61 [0,87; 2,54]А+ 2,95 [2,63; 3,09]*л+ 1.97 [1,78; 2,39]*л 1.98 [1,81; 2,07]*л 1,48 [1,12; 1,81]+ 0,19 [0,14; 0,24]+ 0,46 [0,31; 0,54]л+ 0,45 [0,31; 0,54]+ 0,28 [0,15; 0,44]л+ 0,94 [0,91; 1,04]*л

2ч с в 1,34 [0,73;2,35]л 0,87 [0,42; 1,09]*д; 2,17 [1,65; 2,54]*л 1,48 [0,91; 1,83}*л- 0,79 [0,47; 0,91]+ 0,13 [0,06; 0,28]+ 0,65 [0,34; 0,71]*л 0,30 [0,14; 0,37]*л+ 0,27 [0,17; 0,39]+ 0,76 [0,34; 0,95]*

Примечание-. * - р<0,05 по отношению к контролю, л - р<0,05 по отношению к 15 мин геморрагической гипотензии,+ - р<0,05 по отношению к 30 мин геморрагической гипотензии.

В этот период геморрагической гипотензии выявлялась средней силы корреляционная связь между светосуммой инкубированной крови воротной вены и светосуммой гомогенатов толстой кишки (г=0,62; р<0,001) (рис. 8).

На 30-й мин геморрагической гипотензии в гомогенатах тонкой кишки, селезенки и легких сохранялись высокие показатели хемилюминесценции. Однако, по сравнению с предыдущим сроком эксперимента, значения вспышки в гомогенатах тонкой кишки понизились на 50%, а в селезенке, напротив, все значения хемилюминесценции были увеличены. В легких отмечалось значительное повышение светосуммы - в 2,9 раз, вспышки - в 2,4 раза, а спонтанной светимости - в 2,6 раза относительно контрольных значений. Примечательно, что по сравнению с предыдущим сроком геморрагической гипотензии все показатели хемилюминесценции были высокими.

Кровь светосумма Толстая кишка светосумма Толстая кишка светосумма = 4,0196 - ,0682 * Кровь светосумма СотНаИоп: г-.6244

Кровь светосумма 1 сопГиДепсе

Рис. 8. Результаты корреляционно-регрессионного анализа, демонстрирующие связь между показателями ХЛ крови воротной вены и гомогенатами толстой кишки на 15-й мин геморрагической гипотензии.

В гомогенате печени, по-прежнему, регистрировались низкие показатели вспышки и спонтанной светимости. В толстой кишке значения спонтанной светимости были значительно понижены, а показатели светосуммы и вспышки достоверно не отличались от контрольных данных. Более того, отмечалось их понижение относительно значений, полученных на 15-й мин эксперимента: светосуммы - на 63%, вспышки - на 77%, а спонтанной светимости - на 83% (рис. 9).

На 30-й мин регистрировалось уменьшение спонтанной светимости и люминолзависимой хемилюминесценции цельной крови воротной вены на 79% и 72% по сравнению с показателями, полученными на 15-й мин геморрагической гипотензии. В тоже время полученные данные достоверно не изменялись по сравнению с контролем. Значения спонтанной светимости в плазме превышали контрольные значения на 74%, а светосумма, напротив, была сниженной на 35%. Примечательно, что в этот период регистрировалось понижение спонтанной светимости плазмы на 35% относительно показателей, полученных на 15-й мин геморрагической гипотензии (табл. 4). В цельной артериальной крови показатели спонтанной и люминолзависимой светимости были существенно понижены.

Через 1 ч геморрагической гипотензии в гомогенатах тонкой кишки по-прежнему регистрировались высокие показатели хемилюминесценции относительно предыдущих сроков эксперимента. Несмотря на высокие показатели светосуммы (в 3,6 раза), значения вспышки и спонтанной светимости в гомогенатах толстой кишки достоверно не отличались от контроля. По сравнению с показателями, полученными на 15-й мин геморрагической гипотензии, наблюдалось снижение значений вспышки и спонтанной светимости. Однако по сравнению с 30-й мин эксперимента все значения хемилюминесценции были достаточно высокими: светосумма увеличилась в 3 раза, вспышка - в 2,8 раза, а спонтанная светимость - в 1,45 раза.

В ткани печени выявлялись достоверно низкие показатели вспышки и

спонтанной светимости от контрольного уровня. Однако несмотря на низкие показатели спонтанной светимости, значение светосуммы возросло на 59% по сравнению с 15-й мин геморрагической гипотензии, а вспышки - в 3,3 раза относительно предыдущего срока эксперимента. Напротив, в селезенке и легких все показатели хемилюминесценции значительно превышали контрольные значения. Данная тенденция к повышению значений хемилюминесценции в тканях селезенки наблюдалась и при сравнении с предыдущими периодами геморрагической гипотензии. Однако в легких по сравнению с 30-й мин геморрагической гипотензии наблюдалось незначительное снижение показателей вспышки и спонтанной светимости.

В эти же сроки регистрировалось значительное повышение спонтанной светимости (в 2,2 раза) в цельной крови воротной вены по сравнению с контролем и увеличение на 13% и 63% относительно данных, полученных на 15-й и 30-й мин геморрагической гипотензии соответственно. Однако после ее инкубации данный показатель снизился до контрольного уровня и составил 33% относительно значений, полученных на 15-й мин эксперимента (табл. 4). В плазме крови воротной вены показатели светосуммы были также снижены относительно контроля, но оставались повышенными на 29% по сравнению со значениями, полученными на 15-й мин геморрагической гипотензии. Корреляционная связь средней силы выявлялась между высокими показателями светосумм го-могенатов селезенки и цельной крови воротной вены - - г=0,66; р<0,001 (рис. 10).

Светосумма

400 300 200 100 о

контроль 15 мин 30 мин 1 ч

•Тонкая кишка — 4 — Толстая кишка —А—Печень

400 300 £ 200 100

о I—

Всгъшка

контроль 15м«н 30м№ 1ч 2ч

- ♦— Тонкая ю*и<а —■— Тагстая кийка —д— Г^ень

Спонтанная светимость

- - - -Тонкая кишка — • — Толстая кишка ■—А—Печень

Рис. 9. Динамика изменений параметров СРО в кишечнике и печени, %. Примечание: □, О, Д - р<0,05 по отношению к контролю.

Несмотря на низкую люминолзависимую хемилюминесценцию инкубированной цельной крови общей сонной артерии (23%), в плазме регистрировались высокие значения спонтанной светимости, превышавшие уровень 15 мин геморрагической гипотензии на 22%, на фоне сниженного на 44% показателя вспышки.

Через 2 ч геморрагической гипотензии в гомогенате тонкой кишки наблюдалось повышение спонтанной светимости по сравнению с контролем. В тканях толстой кишки показатель светосуммы достоверно не отличался от контрольного уровня на фоне пониженных значений вспышки и спонтанной светимости на 61% и 66% соответственно. Примечательно, что, сравнивая значения данного срока с показателями, полученными на 15-й мин и к 1 ч эксперимента, наблюдалась неуклонная тенденция к снижению хемилюминесценции (рис. 9). 1___

Селезенка светасуммз ув. Цель*ая кровь саегосуммэ Целънгя кровь саетосуммг - $.6191 - ,6569 * Сег.езеихг Сбетоеуымз СоггеЫюп; г = -,6618

А* 4.6

Селезенка сеетосуммз

| "Х^УЦ сопйДапсе""

Рис. 10. Результаты корреляционно-регрессионного анализа, демонстрирующие связь между светосуммами цельной крови воротной вены и гомогенатов селезенки к 1 ч геморрагической

гипотензии.

В гомогенате печени все показатели хемилюминесценции были достоверно снижены по сравнению с контролем. Такая же тенденция к снижению всех показателей хемилюминесценции наблюдалась и относительно всех сроков геморрагической гипотензии. В гомогенатах селезенки и легких сохранялись высокие показатели хемилюминесценции. В оттекающей от непарных органов брюшной полости крови воротной вены и в артериальной крови все показатели люминолзависимой хемилюминесценции были достоверно снижены по сравнению с контролем (табл. 4)._

.о - - - ____о

контроль 15 мин 30 мин 1ч 2 ч

- - - -Легхие —■—Кроаь общей сонной артерии

Рис. П. Динамика изменений светосуммы СРО в легких и цельной крови общей сонной артерии, %.

Примечание'. □, 0 - р<0,05 по отношению к контролю.

В условиях выраженного уменьшения перфузии непарных органов брюшной полости увеличение показателей светосуммы в гомогенатах кишечника и селезенки при геморрагической гипотензии свидетельствует об активации прооксидантной системы, что подтверждается и высокими показателями вспышки. При этом в цельной крови воротной вены, оттекающей от кишечника и селезенки, также активируются ферменты прооксидантной системы с одновременным снижением антиоксидантной активности и способности лейкоцитов к активации и невозможности полноценно осуществлять фагоцитоз. Отсутствие прироста и дальнейшее уменьшение показателя фагоцитарной активности лейкоцитов свидетельствует об угнетающем действии на него токсинов крови. Напротив, в гомогенате печени заметно сниженные показатели хемилюминесценции наглядно демонстрируют активацию ферментов антиоксидантной системы, что согласуется с ее функциями обезвреживания и элиминации.

В легких повышение антиоксидантной активности на 15-й минуте геморрагической гипотензии сменяется ее угнетением уже к 30-й минуте, о чем свидетельствуют высокие показатели светосуммы и вспышки. В плазме артериальной крови к 30-й минуте геморрагической гипотензии повышенные показатели спонтанной светимости свидетельствуют о снижении антиоксидантной активности и вымывании из легких в кровь продуктов пероксидации и эндотоксинов (рис. 11). В свою очередь, постепенно нарастающий уровень эндотоксинов угнетает фагоцитарную активность лейкоцитов, о чем свидетельствуют низкие значения люминолзависимой ХЛ цельной артериальной крови.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что ишемия непарных органов брюшной полости при геморрагической гипотензии сопровождается периодами активации и угнетения свободно-радикального окисления, по времени не совпадающими в различных внутренних органах, и свидетельствует о степени повреждения каждого из них в отдельности в зависимости от срока геморрагической гипотензии.

Динамика показателей эндотоксемии на фоне геморрагической гипотензии. При метаболических нарушениях, формирующихся на фоне геморрагической гипотензии, на первый план выступают количественные и качественные изменения пула ВНСММ, которые нашли свое отражение в показателях, представленных в «профиле» спектрограмм супернатангов плазмы крови и эритроцитов.

В целом регистрировалось значительное повышение содержания ВНСММ в плазме крови воротной вены на всех исследуемых нами сроках геморрагической гипотензии по сравнению с контролем (рис. 12). Так, на 15-й мин отмечалось увеличение концентрации ВНСММ в 2,7 раза; на 30-й мин показатели превысили контрольный уровень в 1,6 раза, а к 1 и 2 ч геморрагической гипотензии - в 3,7 и 4,2 раза соответственно.

Качественный состав ВНСММ в плазме крови воротной вены характеризовался значительным увеличением доли катаболической составляющей (238258 нм) на всех сроках геморрагической гипотензии (рис. 12). Уже на 15-й мин (на длинах волн от 238 до 246 нм) наблюдалось повышение содержания катабо-лического пула ВНСММ на 96% относительно контрольных показателей. На 30-й мин геморрагической гипотензии концентрация веществ со спектром поглощения от 238 до 246 нм была увеличена от контрольного уровня на 66%, а через 1 ч регистрировалось значительное повышение уровня катаболического пула ВНСММ в 4,1 раза на длинах волн от 238 до 258 нм по сравнению с контрольными показателями. При сравнении с показателями, полученными на 15-й и 30-й мин геморрагической гипотензии, отмечалось увеличение содержания данных веществ в 2,3 и 2,4 раза соответственно. К 2 ч геморрагической гипотензии сохранялось повышенное содержание катаболического пула ВНСММ, которое превышало контрольный уровень в 4,4 раза.

0.4

0,8

0,6

0,2

0 -

238 242 246 250 254 258 262 266 270 274 278 282 286 290 294 298

—ж—-контроль .—■-15 мин — А- - • ЗОмин --1 ч

Рис. 12. Спектрограммы плазмы крови воротной вены, усл. ед. Примечание'. □, 0, Д, п - р<0,05 по отношению к контролю.

При анализе спектрограмм, полученных на основании значений экстин-ций в плазме, установлено, что ранняя эндотоксемия при геморрагической ги-потензии обусловлена теми же веществами, что и в контрольной группе, поскольку в норме отмечался постепенный рост поглощения до 278 нм, прослеживался тот же характер кривой, но с большими абсолютными значениями экс-тиндий на каждой из длин волн (рис. 12). К 1 ч геморрагической гипотензии в спектрограмме плазмы крови воротной вены наблюдалась тенденция перераспределения спектров поглощения с длины волны 274 нм в контроле до 278-286 нм в опыте, что свидетельствует о существенном изменении качественного состава ВНСММ, обусловливающих эндотоксемию в этот срок.

В эти же сроки на эритроцитах крови воротной вены наблюдалось достоверное снижение содержания ВНСММ (рис. 13). Однако спектрограмма эрит-роцитарной массы крови воротной вены к 1 ч геморрагической гипотензии на длинах волн от 242 до 254 нм не отличалась от контрольной, а содержание ВНСММ, регистрируемое на длинах волн от 262 до 298 нм, значительно отличалось. При этом пик экстинции сместился с 254 нм (контрольная спектрограмма) до 262 нм, что может свидетельствовать о качественном изменении состава ВНСММ в этот срок (рис. 13).

На эритроцитах крови воротной вены также отмечалось достоверное повышение содержания ВНСММ. Данный прирост на спектрограмме наблюдается на длине волн с 262 до 298 нм. Таким образом, пик спектра поглощения сместился с 254 нм в контроле на 262 нм на 2 ч геморрагической гипотензии, а, следовательно, качественный состав ВНСММ отличался от состава, характерного для контрольной группы (рис. 13).____

Рис. 13. Спектрограммы эритроцитарной массы воротной вены, усл. ед.

Примечание-, й, О, Д, и - р<0,05 по отношению к контролю.

Изменение качественного состава ВНСММ в крови воротной вены дополняла оценка уровня олигопептидов плазмы крови на всех этапах эксперимента (рис. 14). Уже на 15-й мин геморрагической гипотензии наблюдалось заметное увеличение содержания олигопептидов, а в последующие сроки их уровень достоверно повышался по сравнению с контролем (рис. 14).

Достоверное увеличение содержания олигопептидов наблюдалось и меж-

ду отдельными группами эксперимента, что отражало прогрессивное нарастание концентрации олигопептидов к поздним срокам геморрагической гипотен-зии. Учитывая тот факт, что в ВНСММ крови воротной вены преобладал ката-болический пул, можно предположить, что в плазме крови идет накопление преимущественно нерегуляторных олигопептидов, т.е. поступивших из полости кишечника токсинов и эндотоксинов, образовавшихся в результате ишемии непарных органов брюшной полости._

Рис. 14. Динамика олигопептидов (усл. ед.) в плазме крови воротной вены при геморрагической гипотензии, Ме [Ь(}; НО]. На следующем этапе эксперимента представлялось важным оценить количественную и качественную характеристики ВНСММ в системном кровотоке, используя кровь, взятую из левой общей сонной артерии крыс в различные сроки геморрагической гипотензии. Так, на 15-й мин геморрагической гипотензии регистрировались показатели, сходные с контрольным уровнем ВНСММ в системном кровотоке (рис. 15), а, начиная с 30-й мин геморрагической гипотензии, в плазме крови общей сонной артерии отмечалось достоверное повышение показателей эндотоксемии, оцениваемой суммарным содержанием ВНСММ.

Контропь 15 мин ЭОмкн 1ч гвморрагичесхая гитюгенэмя

о

23В 242 246 250 254 25В 262 266 270 274 278 282 286 290 294 298

—Ж— контроль

15 мин - --А- 30мин —*— 1ч

Рис. 15. Спектрограммы плазмы артериальной крови, усл. ед. Примечание: 0, А, □ - р<0,05 по отношению к контролю.

Интересные данные были получены при исследовании качественного состава ВНСММ в плазме крови общей сонной артерии (рис. 15). Несмотря на отсутствие достоверных различий между контрольными показателями и данными, полученными на 15-й мин геморрагической гипотензии, наблюдается заметное увеличение катаболической составляющей ВНСММ на 68% на длинах волн 238-250 нм. Показательно, что на 30-й мин и 1-м ч эксперимента достоверное повышение содержания ВНСММ обеспечивается катаболическим пулом со спектром поглощения с 238 нм по 254 (на 30-й мин) и с 238 по 258 (к 1 ч), который превышал контрольные значения практически в 2 раза. Данные, полученные к 2 ч геморрагической гипотензии, значительно превышали концентрации ВНСММ, зарегистрированные на ранних сроках, практически на всех дайнах волн.

При анализе спектрограмм плазмы крови общей сонной артерии было выявлено, что характерный для контрольной группы рост спектра поглощения до 270 нм, к 1 часу геморрагической гипотензии сменялся пиком спектра поглощения на длине волны 266 нм. Характер спектрограммы плазмы крови общей сонной артерии, полученной через 2 ч геморрагической гипотензии, по-прежнему отличался от контрольного на всем протяжении, и пик спектра поглощения наблюдался на длине волн от 258 до 266 нм (р<0,001) (рис. 15).

На 15-й мин геморрагической гипотензии на эритроцитах артериальной крови было выявлено снижение суммарного содержания ВНСММ на 48%. Однако к 30-й мин геморрагической гипотензии уровень ВНСММ на эритроцитах оказался выше контрольного уровня и достоверно отличался от уровня суммарного содержания ВНСММ, выявленного на 15-й мин в 3,1 раза (рис. 16).

Интересные данные были получены при исследовании уровня ВНСММ на эритроцитах к 1 ч геморрагической гипотензии. Так, суммарное количество ВНСММ, определяемых на эритроцитах артериальной крови, снизилось как по сравнению с контролем, так и с показателями, полученными на 30-й мин геморрагической гипотензии (рис. 16). Примечательно, что спустя 2 ч на фоне геморрагической гипотензии наблюдалось повторное повышение уровня ВНСММ на эритроцитах артериальной крови по сравнению с контролем и в 2,2 раза относительно показателей, полученных к 1 ч геморрагической гипотензии (рис. 16).

0.8

0.2

0,6

0,4

0

238 242 246 250 254 258 262 266 270 274 278 282 286 290 294 298

—X— контроль

15 мин

30 мин • 1ч--•--2 ч

Рис. 16. Спектрограммы эритроцнтарной массы артериальной крови, усл. ед. Примечание: □, 0, Л, □ - р<0,05 по отношению к контролю.

На 15-й мин геморрагической гипотензии наблюдалось снижение экстин-ций практически на всех длинах волн (242-290 нм). К 30-й мин на спектрограмме отмечалось увеличение экстинций ВНСММ в интервале с 254 по 298 длины волн (р<0,001). Спектрограммы, полученные на основании экстинций ВНСММ на эритроцитах в контрольной группе, а также на 15-й и 30-й мин геморрагической гипотензии, характеризовались постепенным ростом спектра поглощения до 254-258 нм, а затем постепенным снижением, что свидетельствует в пользу однородности ВНСММ (рис. 16). К I ч геморрагической гипотензии в спектрограмме эритроцитарной массы артериальной крови наблюдалось достоверное снижение содержания ВНСММ, регистрируемых на длинах волн с 242 до 290 нм (р<0,001), при этом пик спектра поглощения сместился с 254 нм в контрольной группе до 258 нм, что указывает на качественное изменение состава ВНСММ. Через 2 ч геморрагической гипотензии наблюдался значительный прирост содержания ВНСММ на эритроцитах, определяемый практически на всех длинах волн 238-286 (р<0,01) (рис. 16).

На всех сроках геморрагической гипотензии уровень олигопептидов в плазме артериальной крови был достоверно высоким по сравнению с контрольными показателями. При этом отмечалась тенденция к нарастанию концентрации олигопептидов к поздним срокам эксперимента (рис. 17). В целом, динамика олигопептидов в плазме крови общей сонной артерии имеет сходство с изменением их содержания в плазме крови воротной вены, как по срокам геморрагической гипотензии, так и в количественном отношении.

О.Ю --;-,-;-1-;-

055 ............................: .........-.............--------- -I .........1................\...........-

Колроль 30 ним 2 ч

15 ии» 1ч

Рис. 17. Динамика олигопептидов (усл. ед.) в плазме артериальной крови при геморрагической гипотензии, Ме [ЬР; Н(3].

Таким образом, на фоне геморрагической гипотензии в артериальной крови и крови воротной вены выявляется не только повышение содержания ВНСММ, но и перераспределение между плазмой и эритроцитами. Можно предположить, что снижение содержания ВНСММ на эритроцитах на 15-й мин в обоих сосудах, на 30-й мин в крови воротной вены, а к 1 ч - в артериальной крови, связано с переходом основной массы токсичных продуктов с эритроцитов в плазму (рис. 18, 19). Это подтверждается отрицательной корреляцией между резким возрастанием и поддержанием концентрации ВНСММ в плазме крови данных сосудов и одновременным снижением их содержания на эритро-

дитах (г=-0,68; р<0,001). Освобождение матрикса эритроцитов от некоторых фракций ВНСММ можно объяснить изменением химических свойств самих токсических веществ, что косвенно доказывает изменение структуры спектрограмм при геморрагической гипотензии, а также изменением свойств мембран эритроцитов и вероятным появлением в крови веществ, не относящихся к группе ВНСММ и конкурентно замещающих их на эритроцитах или сочетанием перечисленных факторов.

Достоверное изменение ВНСММ на длинах волн 254 и 262 нм (р<0,01) может быть объяснено избирательной фиксацией на поверхности эритроцитов среднемолекулярных токсических веществ, содержащих в своем составе циклические хроматофоры. В связи с этим для уточнения природы веществ, обусловливающих эндотоксемию при геморрагической гипотензии, вычислялись пептидно-нуклеотидный коэффициент (ПНК) и коэффициент ароматичности (КА), которые также изменялись на всех этапах геморрагической гипотензии (табл. 5).

Рис. 18. Динамика перераспределения ВНСММ между плазмой и эритроцитами в крови воротной вены в различные сроки геморрагической гипотензии, %.

Примечание: о - р<0,05 по отношению к контролю.

Пептидно-нуклеотидный коэффициент в плазме и эритроцитах общей сонной артерии и воротной вены при геморрагической гипотензии был достоверно высоким по сравнению с контрольными показателями, что свидетельствует в пользу изменения оптической плотности фракции сыворотки, обусловленного преимущественно веществами пептидной природы (А.Н. Ковалевский, 1989). Это подтверждается высоким содержанием олигопептидов в плазме крови обоих сосудов на всех этапах эксперимента. При этом пептидно-нуклеотидный коэффициент эритроцитов исходно был ниже, чем в плазме. Это свидетельствует о преимущественном транспорте нуклеотидов на поверхности эритроцитов.

Рис. 19. Динамика перераспределения ВНСММ между плазмой и эритроцитами в крови общей сонной артерии в различные сроки геморрагической гипотензии, %.

Примечание: п - р<0,05 по отношению к контролю.

При сравнении иептидно-нуклеотидного коэффициента в плазме крови общей сонной артерии и воротной вены наблюдается его понижение на 30-й мин геморрагической гипотензии, а к 1 ч - достоверное повышение, что может указывать на преобладание пептидов в крови воротной вены (табл. 5).

Коэффициент ароматичности на 30-й мин геморрагической гипотензии был достоверно высоким как в плазме, так и в эритроцитах. Это свидетельствует о том, что в эндотоксемию вносят свой вклад как пептиды, находящиеся плазме и содержащие в своем составе ароматические хроматофоры, так и ВНСММ на эритроцитах.

Таблица 5.

Изменение пептидно-нуклеотидного коэффициента и коэффициента ароматичности в крови общей сонной артерии (С) и воротной вены (В) крыс в различные сроки

геморрагической гипотензии Ме |ЬО; Нф]

Группы животных пнк КА

Плазма Эртроцитарная масса Плазма Эртроцитарная масса

Контроль С 0,259 [0,231; 0,266] 0,208 [0,192; 0,215] 0,402 [0,390; 0,412] 0,510 [0,502; 0,521]

В 0,550 [0,541; 0,568] 0,206 ГО, 189; 0,2211 0,497 [0,483; 0,509] 0,303 [0,290; 0,3171

Геморрагическая гипотензия

15 мня с 0,783 [0,772; 0,7921* 0,668 [0,652; 0,691]* 1,164 [1,150; 1,178]* 1,542 [1,520; 1,5711*

в 0,750 [0,741; 0,7691* 1,176 (1,154; 1,190]*л 0,609 [0,573; 0,621]Л 1,800 Г 1,782; 1,834]*"

30 мин с 0,875 [0,860; 0,8891* 0,561 [0,543; 0,577]* 1,172 П,160, 1,1851* 0,842 Г0,808; 0,8631*

в 0,562 [0,542; 0,583]" 0,183 ¡0,156; 0,207]" 0,495 Г0.456; 0,588]л 0,327 Г0,311;0,341]л

1ч с 0,795 [0,764; 0,0181* 0,531 [0,492; 0,548]* 1,339 [1,308; 1,359]* 1,217 [1,181; 1,245]*

в 0,863 [0,845; 0,8791 *Л 0,475 [0,466; 0,4921*" 0,700 [0,688; 0, 7221*" 0,749 [0,724,0,763]*"

2 ч с 0,527 [0,509; 0,5421* 0,418 [0,399; 0,4291* 0,714 [0,700; 0,7281* 0,774 [0,751; 0.792]*

в 0,677 [0,661; 0,692]* 0,494 [0.472; 0,5121* 0,637 [0,612; 0,648]* 0,693 [0,680; 0,712]*"

* -р<0,05 по отношению к контролю; л - р<0,05 между группами С и В.

Интересна и сравнительная оценка степени эндотоксемии в крови общей сонной артерии и воротной вены. Как видно из рисунка 20, на фоне геморрагической гипотензии было выявлено достоверное увеличение содержания ВНСММ в крови, полученной из обоих сосудов. При этом, на 15-й мин и к 1 ч геморрагической гипотензии содержание ВНСММ в плазме крови воротной вены превышало показатели плазмы крови общей сонной артерии.

Рис. 20. Динамическое изменение содержания ВНСММ в плазме крови воротной вены и общей сонной артерии в различные сроки геморрагической гипотензии, %.

Примечание'. 0 - р<0,05 по отношению к контролю.

Количество ВНСММ на эритроцитах, взятых из крови воротной вены и общей сонной артерии, изменялось неодинаково: достоверное увеличение ВНСММ на эритроцитах воротной вены наблюдалось к 1 ч геморрагической гипотензии. Но на 30-й мин показатели ВНСММ на эритроцитах общей сонной артерии были достоверно выше на 77% (р<0,001) по сравнению с воротной веной. Тенденция к более выраженному увеличению количества ВНСММ в воротной вене на эритроцитах также как и в плазме, сохранялась (рис. 21).

Для выявления вероятного источника эндотоксемии крови воротной вены и общей сонной артерии была предпринята попытка оценить содержание молекул средней массы (МСМ) в гомогснатах некоторых внутренних органов брюшной полости (табл. 6). Уже на 15-й мин геморрагической гипотензии выявлялось существенное увеличение содержания МСМ в гомогенатах тонкого и толстого отделов кишечника по сравнению с контролем, а в гомогенате селезенки - уменьшение их концентрации (рис. 22)._

■ • • мр01к*я »е«а И -■ ■■ сонная артерии

Рис. 21. Динамическое изменение содержания ВНСММ в эритрощггарной массе воротной вены и общей сонной артерии в различные сроки геморрагической гипотензии, %. Примечание'. 0 - р<0,05 по отношению к контролю.

На 30-й мин геморрагической гипотеизии наблюдался значительный прирост содержания МСМ в гомогенатах тонкого и толстого отделов кишечника (табл. 6). При сравнении с показателями, полученными на 15-й мин геморрагической гипотензии, уровень МСМ в гомогенатах кишечника повышался, а в ткани печени и селезенки отчетливо выявлялось снижение содержания МСМ.

Прирост ВНСММ и олигопептидов в плазме воротной вены коррелировал со значительным приростом содержания МСМ в гомогенатах кишечника (г=0,51; р<0,001) и понижением их концентрации в печени и селезенке (г=-0,60; р<0,001 и г=-0,71; р<0,001). Умеренная корреляция наблюдалась между высокими показателями МСМ в гомогенате толстой кишки и пониженным их уровнем в тканях печени и селезенки (г=-0,42; р<0,001 и г=-0,57; р<0,01). Прогрессивный прирост преимущественно катаболического пула ВНСММ и нерегуля-торных олигопептидов в крови воротной вены обусловлен, по-видимому, изменением проницаемости кишечной стенки и бактериальной транслокацией с последующим поступлением их в печень.

60-минутная геморрагическая гипотензия обусловливала повышение содержания МСМ практически во всех исследуемых органах (табл. 6). Трехкратное увеличение содержания ВНСММ и полугоракратное олигопептидов в плазме крови воротной вены коррелировало с повышенной концентрацией молекул средней массы в кишечнике (г=0,70; р<0,001). Достаточно высокое содержание ВНСММ и олигопептидов в плазме крови общей сонной артерии коррелировало с достоверным повышением уровня МСМ в гомогенате легкого (г=0,56; р<0,01).

Возникающее на поздних этапах геморрагической гипотензии нарушение функционирования печени, в свою очередь, может обусловливать вторичную интоксикацию как продуктами бактериального распада в кишечнике, которые поступают в печень по системе воротной вены, так и распадом клеток печени и продуктами нарушенного метаболизма (М.Я. Малахова, 2000; A.C. Созинов и соавт., 2003).

Таблица 6.

Содержание молекул средней массы (усл. ед.) в гомогенатах внутренних органов

в различные сроки геморрагической гипотензии Ме |LQ; 1IQ]

Этапы эксперимента Тонкая кишка Толстая кишка Печень Селезенка Легкие

Контроль 0,392 [0,387; 0,3991 0,237 [0,230; 0,2431 0,607 [0,597; 0,6141 0,471 [0,463; 0,4771 0,327 [0,318; 0,3321

Геморрагическая гипотензия

15 мин 0,497 [0,489; 0,5031* 0,371 [0,369; 0,375]* 0,579 [0,574; 0,585] 0,406 [0,397; 0,4151* 0,347 [0,340; 0,3551

30 мин 0,792 [0,792; 0,8081** 0,613 [0,609; 0,6181*" 0,538 [0,532; 0,5421* 0,337 [0,330; 0,3411*" 0,361 [0,354; 0,3691*

1 ч 0,500 [0,488; 0,509]** 0,416 [0,412; 0,423]*"" 0,676 [0,672; 0,680]""* 0,493 [0,491; 0,504]"* 0,673 [0,669; 0,680]*"*

2 ч 0,487 [0,482; 0,4921** 0,351 [0,347; 0,357р~ 0,719 [0,713; 0,7241*"* 0,530 [0,529; 0,534]*"* 0,790 [0,785; 0,7931*""

Примечание: * - р<0,05 по отношению к контролю, л - р<0,05 по отношению к 15 мин геморрагической гипотензии, + - р<0,05 по отношению к 30 мин геморрагической гипотензии, < - р<0,05 по отношению к 1 ч геморрагической гипотензии.

После 2 часов геморрагической гипотензии по-прежнему выявлялось повышенное содержание МСМ в гомогенатах всех исследуемых органов, но особенно в легких - в 2,4 раза по сравнению с контролем и коррелировало с новы-

шенным содержанием ВНСММ и олигопептидов как в плазме, так и на эритроцитах крови общей сонной артерии (г-0,67; р<0,001).__

Рис. 22. Динамическое изменение содержания МСМ в гомогенатах кишечиика и печени при геморрагической гипотензии, %. Примечание: □, О, Д - р<0,05 по отношению к контролю.

Прогрессивно нарастающее увеличение концентрации МСМ в легких свидетельствовало о накоплении токсинов, поступающих с кровью, а в более поздние сроки они сами становились источником токсинов, участвуя в формировании системной эндогенной интоксикации, что подтверждается повышением содержания ВНСММ и олигопептидов в крови общей сонной артерии на поздних сроках геморрагической гипотензии (рис. 23)._

300 250 -200 -

..Л

контроль 15 мин 30 мин 1ч 2 ч

—♦—печень - - ■ - - легкие

Рис. 23. Динамическое изменение содержания МСМ в печени и легких при геморрагической гипотензии, %. Примечание: □, 0, Д - р<0,05 по отношению к контролю.

Суммируя выше изложенное, можно согласиться с предложенной М.Я. Малаховой (2000) стадийностью развития синдрома эндогенной интоксикации в организме, независимо от вызывающего его патологического процесса. Однако в условиях геморрагической гипотензии наблюдаются некоторые особенности его формирования и течения. Малое содержание ВНСММ на эритроцитах и незначительное повышение олигопептидов в плазме крови в системном кровотоке на 15-й минуте геморрагической гипотензии может свидетельствовать о латентной (компенсаторной) фазе развития эндотоксемии. Однако, смещение спектра поглощения влево, то есть в сторону длин волн, отвечающих

за катаболическую составляющую ВНСММ, на фоне малоизмененных суммарных количественных показателей и объективное увеличение содержания нере-гуляторных олигопептидов в крови сонной артерии является объективным критерием начальных явлений эндогенной интоксикации. Следует учитывать и то, что в крови воротной вены в этот период отмечались все признаки эндотоксе-мии, обусловленные накоплением МСМ в гомогенатах кишечника и вымыванием их в период реперфузии. Согласно полученным данным, уместнее было бы обозначить данный период как фазу неполной (частичной) компенсации.

Вторая фаза накопления токсичных продуктов формируется к 30-й мин -1 ч геморрагической гипотензии, когда наблюдается максимальное накопление ВНСММ не только в плазме, но и на эритроцитах, в большей степени воротной вены. Так как характер спектрограмм в этот период не изменяется, то можно предположить, что нарастание эндотоксемии на 30-й мин обусловливают те же самые вещества, что и в норме, но в большем количестве выходящие в сосудистое русло в период реперфузии на фоне геморрагической гипотензии. Однако к 1 часу наряду с количественными наблюдаются и качественные изменения, о чем свидетельствует достоверное нарастание катаболического пула ВНСММ. Предполагается, что в эту стадию на полную мощность запускаются процессы биотрансформации в системах и органах детоксикации, однако скорость образования токсичных продуктов превышает их элиминацию из организма.

Ко 2-му ч геморрагической гипотензии регистрируется значительный прирост олигопептидов и суммарного количества ВНСММ на эритроцитах и в плазме крови воротной вены и сонной артерии, что косвенно может свидетельствовать как о повреждении органов, участвующих в обезвреживании эндотоксинов, так и о повторной гиперпродукции кишечником токсических продуктов, преимущественно катаболического пула ВНСММ, в этот период. Нарушение функционирования детоксицирующих систем свидетельствует о формировании третьей фазы эндотоксемии - временной декомпенсации систем и органов детоксикации. Из-за таких сдвигов нарушается функционирования самой крови, как основной транспортной системы и участника дистантной регуляции го-меостаза на органном и организменном уровнях (М.Я. Малахова, 2000). В свою очередь, высокая концентрация ВНСММ, МСМ и олигопептидов закономерно активирует процессы свободно-радикального окисления в тканях внутренних органов и крови (Н.Ю. Келина, 2002, X. Нал с{ а!., 2004), что согласуется с полученными результатами состояния про- и антиоксидантных систем. Следует отметить и то, что в наших экспериментах отсутствуют терминальные стадии развития эндогенной интоксикации, предполагающие формирование необратимых структурных изменений, которые, вероятно, зависят от продолжительности периода ишемии и требуют более продолжительного периода реперфузии. (Н.Т. НаБЭоип е1 а1., 2001; Д.А. Еникеев и соавт., 2006).

Таким образом, эксперименты, выполненные на модели геморрагической гипотензии позволяют заключить, что во время ишемии и последующей реперфузии формируется кишечный синдром, который складывается из функционального изменения пищеварительно-транспортного конвейера и нарушения пристеночного пищеварения и всасывания в целом, при этом являясь основным источником формирования эндотоксемии крови воротной вены и опосредованно вызывая декомпенсацию основных детоксикационных систем организма и развитие синдрома эндогенной интоксикации (рис. 24).

Острая кровопотеря

Уменьшение ОЦК

Тахикардия

Спазм периферических сосудов

Дополнительный спазм верхней брыжеечной артерии

ЦЕНТРАЛИЗАЦИЯ КРОВООБРЩЕНИЯ

Ишемия печени и селезенки

Гипоксия кишечника

Гемоконцентрация

I

Гипоксия ворсин щеточкой каймы

----г~

Нарушения ] пристеночного ; пищеварения в проксимальных отделах тонкой кишки

Компенсаторные

механизмы пристеночного пищеварения в

дистапьных отделах тонкой кишки

Активация ПОЛ

АКТИВАЦИЯ СРО

ИПОКСИЯ

РЕПЕРФУЗИЯ

Снижение антиоксидантной защиты

| Геморрагическая гипотензия

! ИЗМЕНЕНИЕ ТОПОГРАФИИ ] ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО КОНВЕЕРА

Активация СРО

Увеличение проницаемости кишечной стенки

Декомпенсация кровообращения ]«-

КИШЕЧНЫИ СИНДРОМ

Нарушение механизмов печеночного клиренса

т

Рис. 24. Блок-схема патогенеза формирования кишечного синдрома при геморрагической типотензии.

выводы

1. Разработанная модель геморрагической гипотензии (Патент РФ на полезную модель № 49442 «Устройство для моделирования геморрагической гипотензии у мелких лабораторных животных») патогенетически адекватна функциональным нарушениям, возникающим в результате острой кровопотери в организме человека.

2. Геморрагическая гипотензия характеризуется достоверно низкими ударным и сердечным индексами. Прогностически неблагоприятными критериями геморрагической гипотензии являются значительно повышенное удельное периферическое сопротивление сосудов, брадикардия, удлинение интервалов Р<3 и <ЗТ на ЭКГ, а также постепенное снижение АД менее 40 мм рт.ст.

3. В условиях геморрагической гипотензии выявлены и патогенетически обоснованы 4 стадии формирования кишечного синдрома, соответствующие срокам эксперимента, которые характеризуются разобщением полостного и пристеночного пищеварения, последовательным изменением проксимо-дистального градиента ферментативной активности, проявляющемся истощением щеточной каймы в проксимальных отделах тонкой кишки и компенсаторной оптимизацией процессов пристеночного пищеварения в резервных зонах подвздошной кишки.

4. Структурные изменения в собственной пластинке и подслизистом слое тонкой кишки обусловливают функциональные нарушения процессов пристеночного пищеварения, сопровождающиеся повышением проницаемости сосудов в проксимальных отделах тонкой кишки. В ранние сроки геморрагической гипотензии в проксимальных отделах тонкой кишки преобладают расстройства кровообращения, характеризующиеся отеком всех слоев стенки тонкой кишки, деструктивными проявлениями на вершинах ворсинок. Спустя 2 часа геморрагической гипотензии в дистальных отделах тонкой кишки четко фиксируется компенсаторная тенденция, проявляющаяся увеличением высоты ворсин и углублением крипт.

5. Процессы свободно-радикального окисления при геморрагической гипотензии характеризуются патологическим изменением соотношения прооксидант-ной и ангиоксидантной систем в тканях непарных органов брюшной полости и крови воротной вены и сонной артерии. При этом на всем протяжении эксперимента высокая активность прооксидантной системы выявлялась в тонкой кишке, селезенке и крови воротной вены, а начиная с 30-й мин - в легких и системном кровотоке. В печени и толстой кишке преобладала активность антиоксидантной системы.

6. При геморрагической гипотензии формируется синдром эндогенной интоксикации, протекающий в 3 фазы. Первая фаза характеризуется повышением уровня МСМ в тканях кишечника и высокой концентрацией ВНСММ и оли-гопептидов в крови воротной вены. Во вторую фазу наблюдается максимум токсичности крови воротной вены и постепенное увеличение уровня ВНСММ и олигопептидов в системном кровотоке. Одинаково высокий уровень ВНСММ и олигопептидов в крови воротной вены и сонной артерии регистрируется в третью стадию, обусловленный нарушением функционирования органов, ответственных за детоксикацию и выведение токсинов. Наблюдается качественное изменение состава ВНСММ за счет увеличения катаболической составляющей пула и динамичное перераспределение последних между плазмой и эритроцитами. Ко 2-му часу эксперимента повышается токсичность плазмы за счет потери связей ВНСММ с мембранами эритроцитов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Коняева Т.П. Амилолитическая активность щеточной каймы тонкой кишки в позднем постреанимационном периоде / Т.П. Коняева, В.Т. Долгих, С.Н. Еломенко // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2004. -Т. 137, №6.-С. 618-620.

2. Коняева Т.П. Функционально-морфологические изменения тонкой кишки в раннем постреанимационном периоде / Т.П. Коняева, В.Т. Долгих, С.Н. Еломенко // Бюллетень сибирской медицины. - 2004. - № 2. - С. 5-12.

3. Коняева Т.П. Нарушение амилолитической активности слизистой оболочки тонкой кишки в раннем постреанимационном периоде / Т.П. Коняева, А.В. Мордык, Е.В. Евпак // Материалы И Международной конференции «Патофизиология и современная медицина». - Москва, 2004. - С. 213-215.

4. Коняева Т.П. Роль тонкой кишки в патогенезе постреанимационной эн-дотоксемии / Т.П. Коняева, А.Н. Золотов // Материалы научной конференции «Фундаментальные и прикладные аспекты базисной и клинической патофизиологии», посвященной 70-летию со дня рождения заслуженного деятеля науки РК, профессора В.Г. Корпачева. - Омск, 2005. - С. 36-40.

5. Коняева Т.П. Функционально-морфологические изменения тонкой кишки на фоне геморрагической гипотензии / Т.П. Коняева // Омский научный вестник. - 2006. - № 3. - С. 78-83.

6. Коняева Т.П. Ультраструктурная перестройка аэрогематического барьера белых крыс при гипотензии / Т.П. Коняева, Д.Н. Новицкий, Е.В. Сосновская // Морфология. - 2006. - Т. 129, № 4. - С. 68-69.

7. Коняева Т.П. Реактивные структурные изменения нервных элементов собственной пластинки слизистой оболочки тонкой кишки экспериментальных животных после ишемии и их коррекция кортексином / Т.П. Коняева, Е.В. Сосновская // Морфология. - 2006. - Т. 129, № 4. - С. 69.

8. Изменение ферментного спектра слизистой оболочки тонкой кишки и содержания ВНСММ в крови воротной вены при геморрагической гипотензии / Т.П. Коняева [и др.] // Вестник РГМУ. - 2007. - № 2. - С. 279-280.

9. Храмых Т.П. К патогенезу эндотоксемии при геморрагической гипотензии / Т.П. Храмых, В.Т. Долгих // Материалы IV Байкальского межрегионального научно-практического симпозиума «Актуальные проблемы интенсивной терапии, анестезиологии и реаниматологии». - Иркутск, 2007. - С. 63-64.

10. Храмых Т.П. Функциональные изменения слизистой оболочки тонкой кишки при геморрагической гипотензии / Т.П. Храмых, В.Т. Долгих // Политравма. - 2007. - № 4. - С. 55-59.

11. Храмых Т.П. Динамика параметров про- и антиоксидантной систем некоторых внутренних органов и крови при геморрагической гипотензии / Т.П. Храмых // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2007. - Т. 8. - № 3. - С. 94-97.

12. Храмых Т.П. К патогенезу кишечной недостаточности при геморраги-

ческой гипотензии / Т.П. Храмых // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2008. - Т. 21. -№ 3. - С. 49-54.

13. Храмых Т.П. К патогенезу интоксикации при геморрагической гйпо-тензии / Т.П. Храмых, В.Т. Долгих // Общая реаниматология. - 2008. - Т. IV. -№ 5. - С. 36-39.

14. Храмых Т.П. Формирование кишечной недостаточности при геморрагической гипотензии / Т.П. Храмых // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2008. - № 4. - С. 117-121.

15. Храмых Т.П. К вопросу эндотоксемии при геморрагической гипотензии / Т.П. Храмых, В.Т. Долгих // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2009. - № 1. - С. 28-30.

16. Пат. 49442 Российская Федерация, МПК7А 61 В 17/12 Устройство для моделирования геморрагической гипотензии у мелких лабораторных животных (полезная модель) /Долгих В.Т., Коршунов А.П., Золотев А.Н., Коняева Т.П., Евпак Е.А.; заявитель и патентообладатель Омская государственная медицинская академия. - №2005114898/22; заявл. 16.05.05; опубл. 27.11.05, Бюл. № 33. _ С.З.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

ВНСММ - вещества низкой и средней молекулярной массы

МСМ - молекулы средней массы

ОП - олигопептиды

ПОЛ - перекисное окисление липидов

РЭС - ретикуло-эндотелиальная система

СИ - сердечный индекс

СРО - свободно-радикальное окисление

УО - ударный объём сердца

УПСС - удельное периферическое сопротивление сосудов

УИ - ударный индекс

ХЛ - хемилюминесценция

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

Ь<3 - 25 персентиль

Н(} - 75 персентиль

Ме - медиана

На правах рукописи

ХРАМЫХ Татьяна Петровна

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ФОРМИРОВАНИЯ КИШЕЧНОГО СИНДРОМА ПРИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ГИПОТЕНЗИИ

(экспериментальное исследование)

14.03.03 — патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Омск-2010

Подписано в печать 16.10.09. Формат 60x84 1/16. Бум. офсетная. Гарнитура «Тайме». Печать на ризографе. Печ. л 3,0. Тираж 100 экз. Заказ 56.

Отпечатано в редакционно-полиграфическом отделе издательства ФГОУ ВПО ОмГАУ при Институте экономики и финансов. Омск-8, ул. Физкультурная, 8е.

 
 

Оглавление диссертации Храмых, Татьяна Петровна :: 2010 :: Омск

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. КИШЕЧНЫЙ СИНДРОМ И ГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ ГИПОТЕНЗИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Механизмы повреждения и компенсации при геморрагической гипотензии.

1.2. Формирование синдрома кишечной недостаточности при геморрагической гипотензии.

1.2.1. Основные механизмы повреждения кишечника при нарушении регионарного кровотока в условиях кровопотери и геморрагического шока.

1.2.2. Нарушение гисто-гематического барьера кишечника и основные источники формирования кишечных эндотоксинов.

1.2.3. Реперфузия - основной фактор формирования кишечного синдрома в постгеморрагическом периоде.

1.3. Патогенез эндотоксемии при геморрагической гипотензии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Моделирование геморрагической гипотензии.

2.2. Характеристика экспериментального материала.

2.3. Электрофизиологические методы исследования.

2.4. Определение ферментативной активности слизистой оболочки тонкой кишки методом ступенчатой десорбции ферментов

2.5. Определение ферментативной активности слизистой оболочки тонкой кишки при перфузии еч у1уо.

2.6. Хемилюминесценция крови и гомогенатов внутренних органов.

2.7. Определение эндотоксемии.

2.8. Гистологическое и гистохимическое исследования

ТОНКОЙ кишки

2.9. Статистический анализ

ГЛАВА 3. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПЕРИОДА ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ

ГЛАВА 4. ИЗМЕНЕНИЕ ПАРАМЕТРОВ СИСТЕМНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ У КРЫС ПРИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ГИПОТЕНЗИИ.

ГЛАВА 5. ИЗМЕНЕНИЕ АМИЛОЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ЩЕТОЧНОЙ КАЙМЫ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ТОНКОЙ КИШКИ В

РАЗНЫЕ СРОКИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ГИПОТЕНЗИИ.

ГЛАВА 6. ДИНАМИКА ПАРАМЕТРОВ ПРО- И АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ НЕКОТОРЫХ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ И КРОВИ ПРИ

ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ГИПОТЕНЗИИ.

ГЛАВА 7. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЭНДОТОКСЕМИИ НА ФОНЕ

ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ГИПОТЕНЗИИ.

ГЛАВА 8. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

 
 

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Храмых, Татьяна Петровна, автореферат

Актуальность проблемы. В связи с увеличением массового травматизма людей в результате роста числа природных катастроф, военных конфликтов и обострения криминогенной обстановки особую актуальность приобретает проблема изучения синдрома острой массивной кровопотери [1, 2, 44]. По данным ВОЗ, летальность от острой кровопотери занимает третье место после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, а у лиц молодого и среднего возраста — первое [44, 216, 253]. При этом, несмотря на разработку и использование принципиально новых средств и методов медикаментозной и хирургической коррекции ишемических состояний, существенной тенденции к снижению летальности не наблюдается [253].

Причины преимущественного поражения внутренних органов при острой массивной кровопотере достаточно изучены: централизация кровообращения, как основная защитная и компенсаторная реакция организма, спасает от немедленной гибели высокочувствительный к гипоксии головной мозг, но при этом повреждает внутренние органы при слишком длительном и значительном уменьшении кровотока в них [76, 96]. Длительная гипоксия внутренних органов становится фактором прогрессирующего торможения всех энергозависимых процессов и, в первую очередь, пластических, ответственных за структурное обеспечение внутриклеточной регенерации, необходимой для поддержания адекватной работы органов и их адаптации в экстремальных условиях [94, 149]. В связи с этим летальность от полиорганной недостаточности по-прежнему остается крайне высокой и достигает 75-80% от общей летальности больных в реанимационных отделениях и стационарах [110, 149].

Имеются достаточные основания полагать, что синдром кишечной недостаточности, проявляющийся сочетанным нарушением моторики кишечника, секреции в нем веществ, а также переваривания и всасывания пищи, нередко осложняет течение потгеморрагического периода у пациентов, оказывая существенное влияние на результаты их лечения. Работы последних лет убедительно показали, что кишечник выполняет не только выше перечисленные функции, но и эндокринную, иммунную, метаболическую, механическую и барьерную, сохранность которых является обязательным условием поддержания гомеостаза организма [136, 269]. Ослабление одной из них повышает возможность нарушения микробиоценоза желудочно-кишечного тракта, транслокации бактерий, риска развития полиорганной недостаточности [136, 269].

В литературе представлены разрозненные данные экспериментальных исследований и клинических наблюдений, выявляющие лишь косвенную взаимосвязь между нарушением проницаемости кишечника и развитием синдрома эндогенной интоксикации при различных заболеваниях желудочно-кишечного тракта [151, 194, 224, 313, 317, 363, 407].

Необходимость дальнейшей разработки этой концепции тесно связана с более детальным изучением функциональных изменений щеточной каймы слизистой оболочки тонкой кишки и оценкой пристеночного пищеварения при геморрагической гипотензии, а также с выявлением причин и ведущих патогенетических факторов формирования синдрома эндогенной интоксикации, который определяет дальнейшее течение постгеморрагического периода, что имеет не только теоретическое, но и практическое значение.

Цель исследования: выявить ведущие патогенетические факторы формирования кишечного синдрома при геморрагической гипотензии и оценить степень его значимости в развитии системной эндотоксемии.

Задачи исследования:

1. Разработать экспериментальную модель геморрагической гипотензии.

2. . Выявить особенности нарушений центральной гемодинамики при геморрагической гипотензии.

3. Исследовать изменения ферментативной активности щеточной каймы слизистой оболочки всех отделов тонкой кишки и оценить их вклад в развитие кишечного синдрома при геморрагической гипотензии.

4. Оценить с помощью гистологических методов исследования степень повреждения стенки всех отделов тонкой кишки при геморрагической гипотензии.

5. Изучить патогенетическую значимость активации процессов свободно-радикального окисления в формировании кишечного синдрома при геморрагической гипотензии.

6. Выявить основные источники эндотоксинов, как одного из ведущих патогенетических факторов формирования эндогенной интоксикации при геморрагической гипотензии, а также изучить динамику их выхода в сосудистое русло и характер перераспределения между плазмой и эритроцитами.

Научная новизна. Впервые на разработанной нами модели геморрагической гипотензии (патент РФ № 49442 «Устройство для моделирования геморрагической гипотензии у мелких лабораторных животных») выявлено достоверное снижение ударного и сердечного индексов на фоне малоизмененного удельного периферического сопротивления сосудов уже с первой минуты кровопотери. При этом определены прогностически неблагопрятные критерии данного процесса: брадикардия, удлинение интервалов РС) и С)Т на ЭКГ, повышение удельного периферического сопротивления сосудов и падение артериального давления ниже 40 мм рт. ст.

Экспериментально установлены и патогенетически обоснованы четыре стадии развития кишечной недостаточности, связанные с определенными сроками геморрагической гипотензии: на 15-й минуте - стадия включения ферментов; на 30-й минуте — стадия максимальной активности ферментов; через 1 час - лимитирующая стадия (снижение активности ферментов); через 2 часа - стадия истощения ферментативной активности щеточной каймы тонкой кишки. Особенность последней стадии - выявленное нами смещение проксимо-дистального градиента в сторону так называемых резервных зон подвздошной кишки и изменение топографии пищеварительно-транспортного конвейера в целом.

Доказано, что максимальные повреждения за счет интенсификации процессов свободно-радикального окисления на всех сроках геморрагической гипотензии выявлены в тонкой кишке и селезенке, тогда как в толстой кишке подобный эффект был кратковременным (на 15-й минуте эксперимента) и сменялся активацией антиоксидантной системы. При этом установлена взаимосвязь между повышением активности прооксидантной системы тонкой кишки и крови воротной вены и снижением ее активности в печени. Угнетение активности антиоксидантной системы в легких нарастает пропорционально подобным процессам в системном кровотоке на всех сроках геморрагической гипотензии.

В эксперименте доказано, что основным источником эндогенной интоксикации при геморрагической гипотензии является кишечник. Установлено, что в латентную стадию эндогенной интоксикации (на 15-й минуте) регистрируется значительное повышение содержания ВНСММ и олигопептидов в крови воротной вены на фоне малоизмененных показателей эндотоксемии в системном кровотоке. При этом качественный состав ВНСММ в основном представлен катаболической составляющей пула.

Выявлено, что, по мере прогрессирования синдрома эндогенной интоксикации происходит динамичное перераспределение ВНСММ между плазмой и эритроцитами и прогрессирующее повышение содержания олигопептидов в плазме крови, что позволяет объективно оценить функционирование детоксикационных систем в условиях геморрагической гипотензии.

Теоретическое и практическое значение работы. Полученные данные углубляют представления о формировании и прогрессивном развитии кишечного синдрома в условиях геморрагической гипотензии. Выявлены механизмы нарушения обменных процессов в организме в результате повреждения энзиматического барьера щеточной каймы слизистой оболочки тонкой кишки и закономерного изменения топографии пищеварительно-транспортного конвейера, направленного на компенсацию нарушений пристеночного пищеварения в целом. При этом обоснован существенный вклад кишечника и, в большей степени, тонкой кишки в формирование и развитие синдрома эндогенной интоксикации, а также непосредственные и опосредованные токсические эффекты на органы детоксикации.

Результаты исследования в совокупности с разработанной моделью геморрагической гипотензии являются экспериментальной базой для проведения дальнейших исследований по изучению механизмов развития и течения периода геморрагической гипотензии и возможных отдаленных постреперфузионных осложнений, а также для клинической разработки и апробации патогенетически обоснованного применения цитопротекторов и интракорпоральных методов детокстикации с использованием принципиально новых энтеросорбентов для ранней оптимизации энтерального питания в условиях реанимационных отделений и предупреждения развития эндогенной интоксикации в организме.

Полученные новые данные о патогенезе кишечного синдрома в условиях геморрагической гипотензии могут быть использованы в учебном процессе на кафедрах патофизиологии с курсом клинической патофизиологии, анестезиологии и реаниматологии, топографической анатомии и оперативной хирургии, а также при написании учебных пособий и монографий.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VII международном конгрессе «Парентеральное и энтеральное питание» (Москва, 2003); II Международной конференции «Патофизиология и современная медицина» (Москва, 2004); III Российском конгрессе по патофизиологии с международным участием (Москва, 2004); Научной конференции «Фундаментальные и прикладные аспекты базисной и клинической патофизиологии» (Омск, 2005); IV Российской конференции «Гипоксия - механизмы, адаптация и коррекция» (Москва, 2005); Юбилейной научной сессии, посвященной 85-летию Омской государственной медицинской академии (Омск, 2006); VIII Конгрессе международной ассоциации морфологов (Орел, 2006); IV Байкальском межрегиональном научно-практическом симпозиуме «Актуальные проблемы интенсивной терапии, анестезиологии и реаниматологии» (Иркутск, 2007); II Всероссийской научно-практической конференции «Политравма: диагностика, лечение и профилактика осложнений» (Ленинск-Кузнецкий, 2007); Межрегиональной научной конференции «Патофизиология современной медицине» (Ижевск, 2007); II Международной (XI Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 2007); Ежегодной научной конференции аспирантов и докторантов, посвященной памяти заслуженного деятеля науки, члена-корреспондента РАМН, профессора A.C. Зиновьева «Зиновьевские чтения» (Омск, 2007); Научной конференции «Критические и терминальные состояния, постреанимационная болезнь (патогенез, клиника, лечение)» (Москва, 2007); Всероссийской конференции анестезиологов-реаниматологов (Омск, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе - 8 статей в изданиях, рекомендуемых ВАК для докторских диссертаций, получен 1 патент на полезную модель.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 5 глав собственных результатов, обсуждения результатов, заключения, выводов и указателя литературы. Работа изложена на 242 страницах машинописного текста, иллюстрирована 58 рисунками и 19 таблицами. Указатель литературы включает 440 источников, в том числе 209 отечественных и 231 зарубежных. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Патогенетические факторы формирования кишечного синдрома при геморрагической гипотензии (экспериментальное исследование)"

ВЫВОДЫ

1. Разработанная модель геморрагической гипотензии (Патент РФ на полезную модель № 49442 «Устройство для моделирования геморрагической гипотензии у мелких лабораторных животных») патогенетически адекватна функциональным нарушениям, возникающим в результате острой кровопотери в организме человека.

2. Геморрагическая гипотензия характеризуется достоверно низкими ударным и сердечным индексами. Прогностически неблагоприятными критериями геморрагической гипотензии являются значительно повышенное удельное периферическое сопротивление сосудов, брадикардия, удлинение интервалов РС> и С>Т на ЭКГ, а также постепенное снижение АД менее 40 мм рт.ст.

3. В условиях геморрагической гипотензии выявлены и патогенетически обоснованы 4 стадии формирования кишечного синдрома, соответствующие срокам эксперимента, которые характеризуются разобщением полостного и пристеночного пищеварения, последовательным изменением проксимо-дистального градиента ферментативной активности, проявляющемся истощением щеточной каймы в проксимальных отделах тонкой кишки и компенсаторной оптимизацией процессов пристеночного пищеварения в резервных зонах подвздошной кишки.

4. Структурные изменения в собственной пластинке и подслизистом слое тонкой кишки обусловливают функциональные нарушения процессов пристеночного пищеварения, сопровождающиеся повышением проницаемости сосудов в проксимальных отделах тонкой кишки. В ранние сроки геморрагической гипотензии в проксимальных отделах тонкой кишки преобладают расстройства кровообращения, характеризующиеся отеком всех слоев стенки тонкой кишки, деструктивными проявлениями на вершинах ворсинок. Спустя 2 часа геморрагической гипотензии в дистальных отделах тонкой кишки четко фиксируется компенсаторная тенденция, проявляющаяся увеличением высоты ворсин и углублением крипт.

5. Процессы свободно-радикального окисления при геморрагической гипотензии характеризуются патологическим изменением соотношения прооксидантной и антиоксидантной систем в тканях непарных органов брюшной полости и крови воротной вены и сонной артерии. При этом на всем протяжении эксперимента высокая активность прооксидантной системы выявляется в тонкой кишке, селезенке и крови воротной вены, а начиная с 30-й мин - в легких и системном кровотоке. В печени и толстой кишке преобладает активность антиоксидантной системы.

6. При геморрагической гипотензии формируется синдром эндогенной интоксикации, протекающий в 3 фазы. Первая фаза характеризуется повышением уровня МСМ в тканях кишечника и высокой концентрацией ВНСММ и олигопептидов в крови воротной вены. Во вторую фазу наблюдается максимум токсичности крови воротной вены и постепенное увеличение уровня ВНСММ и олигопептидов в системном кровотоке. Одинаково высокий уровень ВНСММ и олигопептидов в крови воротной вены и сонной артерии регистрируется в третью стадию, обусловленный нарушением функционирования органов, ответственных за детоксикацию и выведение токсинов. Наблюдается качественное изменение состава ВНСММ за счет увеличения катаболической составляющей пула и динамичное перераспределение последних между плазмой и эритроцитами. Ко 2-му часу эксперимента повышается токсичность плазмы за счет потери связей ВНСММ с мембранами эритроцитов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Как уже было установлено многими исследователями, механизмы пристеночного пищеварения, требующие специальных строгих биохимических и структурных условий, могут легко нарушаться при различных заболеваниях желудочно-кишечного тракта [123, 179, 183, 394]. Проведенными нами экспериментальными исследованиями было показано, что синдром кишечной недостаточности формируется в условиях острой массивной кровопотери независимо от состояния желудочно-кишечного тракта и определяет течение постгеморрагического периода у больных в условиях реанимации. Полученные результаты развивают выдвинутую ранее Ю.М. Гальпериным концепцию, согласно которой кишечный синдром, как проявление сочетанных нарушений всех функций тонкой кишки, приводит к ее выключению из межуточного обмена и нарушению эндогенного питания, что, в свою очередь, создает предпосылки для необратимых расстройств основных параметров гомеостаза [38].

Объективная оценка результатов экспериментов позволила нам сформулировать стадии развития синдрома кишечной недостаточности при геморрагической гипотензии. Основными критериями определения последовательных стадийных нарушений были изменения ферментативной активности щеточной каймы различных отделов тонкой кишки и, как следствие, разобщение полостного и пристеночного пищеварения.

Первая стадия включения ферментов демонстрирует наиболее эффективные процессы функционирования полостного пищеварения проксимальных отделов тонкой кишки в ранние сроки геморрагической гипотензии. Вторая стадия максимальной активности ферментов, в большей степени, свидетельствует о повреждении щеточной каймы, проявляющемся потерей связи с ней ферментов и начальной деструкцией энтероцитов в проксимальных отделах тонкой кишки. При этом нарушения адсорбции и переваривания нутриентов разобщают процессы полостного и пристеночного пищеварения в целом. Третья стадия, так называемая лимитирующая, характеризуется постепенным снижением активности ферментного спектра щеточной каймы тонкой кишки в проксимальных отделах и компенсаторной активацией пристеночного пищеварения в дистальных. То есть, в данную стадию происходит смещение проксимо-дистального градиента ферментативной активности слизистой оболочки тонкой кишки в сторону резервных зон подвздошного отдела, что позволяет нам говорить об изменении пищеварительно-транспортного конвейера. И, наконец, четвертая стадия истощения указывает, что, несмотря на включение резервных зон дистального отдела тонкой кишки, формируется ферментативная недостаточность, как одна из составляющих кишечного синдрома.

Данная нами характеристика стадий кишечного синдрома убедительно согласуется с последовательными изменениями центральной и регионарной гемодинамики в условиях геморрагической гипотензии. Развивающиеся на всем протяжении эксперимента нарушения микроциркуляции в собственной пластинке и подслизистом слое тонкой кишки обусловливают функциональные и структурные изменения, в первую очередь, слизистой оболочки и являются основой прогрессирующих изменений секреторной, переваривающей и всасывательной функций кишечника.

Примечателен и тот факт, что на всех сроках геморрагической гипотензии именно в тканях тонкой кишки, по сравнению с другими непарными органами брюшной полости, происходит неконтролируемая и нарастающая активация про оксид антной системы свободно-радикального окисления, что определяет повреждение стенки кишки. В дальнейшем нарушение проницаемости гисто-гематического барьера кишечника приводит к формированию эндогенной итоксикации в организме.

Полученные в ходе эксперментов данные о природе, источниках и последовательности формирования эндогенной интоксикации позволили нам внести некоторые коррективы в стадии данного процесса. В частности, в первую латентную стадию системной эндотоксемии уже происходит нарастание катаболического пула ВНСММ и олигопептидов в крови воротной вены, несмотря на тот факт, что в системном кровотоке данные вещества не отличаются от показателей нормы, что объясняется повышенным функционированием органов детоксикации в организме на ранних этапах геморрагической гипотензии. При этом, в наших исследованиях наглядно показано, как органы естественной детоксикации, связывания и выведения токсических веществ из организма в поздние сроки постгеморрагического периода становятся источниками эндотоксинов и способствуют формированию синдрома эндогенной интоксикации организма, закономерно усугубляющего, в частности, кишечную недостаточность.

Замкнувшийся порочный круг не прерывается, если не используется весь современный арсенал средств интенсивной терапии, направленный не только на восстановление основных функций пищеварительного тракта, но и на коррекцию нарушений основных показателей гомеостаза. Полученные в ходе эксперимента данные об основных звеньях патогенеза кишечного синдрома свидетельствуют о том, что глубокие нарушения межуточного обмена, в норме осуществляемого тонкой кишкой, приводящие к прекращению эндогенного поступления питательных веществ, становятся ведущим звеном в механизме возникновения метаболических нарушений в организме.

На сегодня доказано, что нехватка внутрипросветных питательных веществ приводит к усугублению атрофии слизистой оболочки кишечника и заметно снижает секрецию пищеварительных ферментов [172]. В связи с этим, становится очевидным, что проблема энтерального питания неразрывно связана с лечением разносторонних проявлений кишечного синдрома у больных в постгеморрагическом периоде, и ее решение связано с патогенетически обоснованным воздействием на все звенья патогенеза кишечной недостаточности.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Храмых, Татьяна Петровна

1. Абакумов М.М. Актуальные проблемы современной тяжелой травмы / М.М. Абакумов. СПб.: Питер, 2001. - С. 7.

2. Абакумов М.М. Оценка объема и степени кровопотери при травме груди и живота / М.М. Абакумов, A.B. Ложкин, В.Б. Хватов // Хирургия. 2002. - № 11. - С. 4-7.

3. Альтерация печени при экспериментальном дисбиозе у крыс / A.C. Созинов и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003. - Т. 136, № 7. - С. 23-26.

4. Антиоксидантная активность сыворотки крови / Г.И. Клебанов и др. // Вестник РАМН. 1999. - № 2. - С. 15-22.

5. Ардатская М.Д. Дисбактериоз кишечника: Современные аспекты изучения проблемы, принципы диагностики и лечения / М.Д. Ардатская, A.B. Дубинин, О.И. Минушкин // Терапевтический архив. 2001. - Т. 73, № 2. - С. 67-72.

6. Аруин Л.И. Апоптоз при патологических процессах в органах пищеварения / Л.И. Аруин // Клиническая медицина. 2000. - № 1. — С. 5-10.

7. Бабаева А.Г. Регенерация и система иммуногенеза / А.Г. Бабаева. М., 1985.-320 с.

8. Банин В.В. Механизмы обмена внутренней среды / В.В. Банин. М.: Изд-во РГМУ, 2000. - 210 с.

9. Барановский А.Ю. Дисбактериоз и дисбиоз кишечника /

10. А.Ю. Барановский, Э.А. Кондрашина. СПб.: «Питер». - 2000. - 224 с.

11. Бардахчьян Э.А. Ультраструктурные основы полиорганной недостаточности в патогенезе эндотоксинового шока / Э.А. Бардахчьян, Н.Г. Харланова, Ю.М. Ломов // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1999. - № 3. - С. 22-25.

12. Бардахчьян Э.А. Роль биологически активных веществ в патогенезе эндотоксинового шока / Э.А. Бардахчьян, Ю.Г. Кириченко // Патологическая физиология и экспериментальная терапия.- 1983.- №1.-С. 79-84.

13. Бахтина Т.П. Перекисное окисление липидов и эндотоксемия при позднем токсикозе беременности / Т.П. Бахтина, В.И. Горбачев // Эфферентная терапия. -2001. Т. 7, № 1. С. 10-13.

14. Белобородов В.Б. Эндотоксины граммотрицательных бактерий, цитотоксины и концепция септического шока: современное состояние проблемы / В.Б. Белобородов, О.Ш. Джексембаев // Анестезиология и реаниматология.- 1991.- № 4.- С. 41-43.

15. Белушкина H.H. Молекулярные основы патологии апоптоза / H.H. Белушкина, С.Е. Северин // Архив патологии. 2001. - Т. 63, № 1. -С. 51-60.

16. Беляков H.A. Антиоксидантная активность биологических жидкостей человека: методология и клиническое значение / H.A. Беляков, Н.Г. Семесысо // Эфферентная терапия. 2005. - Т. 11, № 1. - С. 5-21.

17. Беляков H.A. Эндогенные интоксикации и лимфатическая система / H.A. Беляков // Эфферентная терапия. 1998. - Т. 4, № 2. - С. 11-16.

18. Беляков Н.А. Энтеросорбция / Н.А. Беляков. JL: Центр сорбционных технологий, 1991. - 336 с.

19. Биленко М.В. Ишемическое и реперфузионное повреждение органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения) / М.В. Биленко. М., 1989. - 368 с.

20. Боровиков В. STATISTIC А. Искусство анализа данных на компьютере/ В. Боровиков. 2-е изд. — СПб.: Питер, 2003. - 688 с.

21. Бородин Ю.И. Регионарный лимфатический дренаж и лимфодетоксикация / Ю.И. Бородин // Морфология. 2005. - Т. 128, № 4. - С. 25-28.

22. Брискин Б.С. Энтеросорбция и ранняя нутритивная поддержка пектиносодержащим препаратом в лечении хирургического эндотоксикоза / Б.С Брискин., Д.А. Демидов // Эфферентная терапия. -2005.-Т. 11, №2. -С. 3-9.

23. Буторова Л.И. Возможности коррекции нарушений кишечного микробиоценоза лактулозой / Л.И. Буторова, А.В. Калинин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2001. - № 1. - С. 79-83.

24. Быков В.Л. Развитие и гетерогенность тучных клеток / В.Л. Быков // Морфология. 2000. - Т. 117, № 2. - С. 86-92.

25. Величковский Б.Т. Свободнорадикальное окисление как звено срочной и долговременной адаптации организма к факторам окружающей среды / Б.Т. Величковский // Анестезиология и реаниматология. 2001. - № 6. - С. 45-52.

26. Ветров В.В. Синдром эндогенной интоксикации в акушерско-гинекологической практике / В.В. Ветров // Эфферентная терапия. -2001.-Т. 7, № 1.-С. 4-9.

27. Ветров В.В. Синдром эндогенной интоксикации в системе мать-плод / / В.В. Ветров // Эфферентная терапия. 2001. - Т. 7, № 2. - С. 3-8.

28. Владимиров Ю.А. Свечение, сопровождающее биохимические реакции / Ю.А. Владимиров // Соровский Образовательный Журнал. -1999.-№6.-С. 25-32.

29. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в живых системах / Ю.А. Владимиров, О.А.Азизова, А.И. Деев. М.: ВИНИТИ, 1991. -249 с.

30. Влияние нифедипина и верапамила на свойства цитозольных глюкокортикоидных рецепторов при геморрагическом шоке / П.П. Голиков и др. // Вопросы медицинской химии. — 2002. Т. 48, № 5.-С. 503-512.

31. Влияние ограничения интенсивности гиперперфузии на постреанимационные изменения перекисного окисления липидов /

32. A.C. Разумов и др. // Анестезиология и реаниматология. 2000. - № 9. -С. 49-51.

33. Влияние перфторана на состояние оксидантно-антиоксидантной системы у больных с тяжелой травмой и кровопотерей / Д.А. Остапченко и др. // Анестезиология и реаниматология. 2003. - № 6. -С. 13-15.

34. Влияние эндогенной интоксикации в постреанимационном периоде на процессы перекисного окисления липидов в эксперименте / Д.А. Еникеев и др. // Общая реаниматология. 2006. - 11 (5-6). -С. 111-114.

35. Внутриклеточные нарушения в миокарде у собак при синдроме малого сердечного выброса, вызванном массивной кровопотерей, пути коррекции / A.A. Диже и др. // Анестезиологии и реаниматологии. -2001.-№4.-С. 40-43.

36. Воробьев А.И. Острая массивная кровопотеря / А.И. Воробьев,

37. B.М. Городецкий, Е.М. Шулутко. -М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001.-176 с.

38. Габриэлян Н.И. Опыт использования средних молекул крови длядиагностики нефрологических заболеваний у детей / Н.И. Габриэлян, В.И. Липатова // Лабораторное дело. 1984. - № 3. - С. 138-140.

39. Гальперин Ю.М. Парезы, параличи и функциональная непроходимость кишечника / Ю.М. Гальперин. М.: Медицина, 1975. -219 с.

40. Генерация оксида азота лейкоцитами периферической крови в норме и при патологии / П.П. Голиков и др. // Патологическая физиолгия и экспериментальная терапия. 2003. - № 4. — С. 11-13.

41. Гиммельфарб Г.Н. Биологически активные вещества в общей анестезии и интенсивной терапии / Г.Н. Гиммельфарб, Н.М. Герасимов. Ташкент, 1990. - 180 с.

42. Гипотеза средних молекул в практике клинической нефрологии / Н.И. Габриэлян и др. // Терапевтический архив. 1983. - № 6. - С. 7678.

43. Гланц С. Медико-биологическая статистика.: Пер. с англ. / С. Гланц. -М.: Практика, 1999. 459 с.

44. Голиков П.П. Рецепторные механизмы глюкокортикоидного эффекта / П.П. Голиков. М., 1988. - 280 с.

45. Голуб И.Е. Диагностика и оценка степени тяжести больных с кровотечениями / И.Е. Голуб, С.М. Кузнецов, Е.С. Нетесин // Вестник интенсивной терапии. 2003. - № 4. — С. 12-16.

46. Горбунов Г.Н. Особенности и варианты анатомического строения сосудистого русла тощей кишки / Г.Н. Горбунов, A.A. Лойт // Эфферентная терапия. 2004. - Т. 10, № 4. - С. 73-78.

47. Горобец Е.С. Проблема массивных кровопотерь в онкохирургии (аналитический обзор) / Е.С. Горобец, С.П. Свиридова // Анестезиология и реаниматология. 2001. - № 5. - С. 44-47.

48. Гостищев В.К. Перитонит / В.К. Гостищев, В.П. Сажин, А.Л. Авдовенко. М.: Медицина, 1992. - 324 с.

49. Груздков A.A. Механизмы всасывания глюкозы в тонкой кишке крыс in vivo при высокой концентрации углеводов / A.A. Груздков, JI.B. Громова // Российский физиологический журнал. 2001. — Т. 87, №7.-С. 973-981.

50. Давыдов Ю.А. Инфаркт кишечника и хроническая мезентериальная ишемия / Ю.А. Давыдов. М.: «Медицина», 1997. - 208 с.

51. Детоксицирующая функция легочной паренхимы у больных с острыми инфекционными деструкциями легких / А.Н. Вельских и др. // Анестезиология и реаниматология. 1994. - № 2. — С. 18-19.

52. Детоксицирующая функция печени по данным фармакокинетики антипирина при заболеваниях органов пищеварения у детей / C.B. Габина и др. // Эфферентная терапия. 2005. - Т. 11, № 2. -С. 14-17.

53. Джурко Б.И. О соотношении различных механизмов адаптации системы кровообращения к гиповолемии в онтогенезе / Б.И. Джурко, М.И. Крылов // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2000. - № 1.-С. 13-15.

54. Диагностическая ценность определения средних молекул в плазме крови при нефрологических заболеваниях / Н.И. Габриэлян и др. // Клиническая медицина. 1981. - № 10. - С. 38-42.

55. Дин Р. Процессы распада в клетке: Пер. с англ. / Р. Дин. — М.: Медицина, 1981. 120 с.

56. Дисбактериозы желудочно-кишечного тракта / В.М. Бондаренко и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1999. - № 1. - С. 66-70.

57. Добровольский А.И. Влияние резекции желудка на пищеварительную функцию тонкой кишки: автореф. дис. . канд. мед. наук / А.И. Добровольский; Омский гос. мед. ин-т. Омск, 1979. - 20 с.

58. Долгих В.Т. Активация процессов липопероксидации при остройсмертельной кровопотере и повреждение сердца / В.Т. Долгих, Ф.И. Разгонов, Л.Г. Шикунова // Общая реаниматология. 2006. — № 56. - С. 50-54.

59. Долгих В.Т. Повреждение и защита сердца при острой смертельной кровопотере / В.Т. Долгих. Омск, 2002. - 203 с.

60. Дорохин K.M. Патофизиологические аспекты синдрома эндогенной интоксикации / K.M. Дорохин, В.В. Спас // Анестезиология и реаниматология. 1994. - № 1. - С. 56-60.

61. Друх В.М. Метод изучения хемилюминесценции лейкоцитов цельной крови / В.М. Друх, P.P. Фархутдинов, Ш.З. Загидуллин // Клиническая лабораторная диагностика. 2004. - № 12. - С. 41-43.

62. Евтушенко А.Я. Ранняя постреанимационная централизация кровообращения / А .Я. Евтушенко, А.И. Яковлев, Л.А. Шалякин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1985. - № 3. -С. 284-286.

63. Евтушенко А.Я. Регионарное распределение сердечного выброса в динамике постреанимационного периода / А.Я. Евтушенко,

64. A.И. Яковлев // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1985. - № 6. - С. 9-12.

65. Ерюхин И.А. Экстремальное состояние организма / И.А. Ерюхин, С.А. Шляпников. СПб., 1997. - 310 с.

66. Еськов А.П. Механизм повреждающего действия бактериального эндотоксина / А.П. Еськов, Р.И. Каюмов, А.Е. Соколов // Эфферентная терапия. 2003. - Т. 9, № 2. - С. 71-74.

67. Зайцев В.М. Прикладная медицинская статистика / В.М. Зайцев,

68. B.Г. Лифляндский, В.И. Маринкин. СПб.: ФОЛИАНТ, 2003. - 432 с.

69. Закс И.О. Токсическая активность плазмы крови в раннем постреанимационном периоде / И.О. Закс, Н.И. Габриэлян // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1984. - № 5. - С. 545-547.

70. Защитный эффект предварительной адаптации к стрессу от нарушений газотранспортной функции крови при геморрагическом шоке / Ю.В. Архипенко и др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1999. - № 4. — С. 3-7.

71. Зенков Н.К. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологический аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Панкин, Е.Б. Меньшикова. -М.: МАИК Наука/Интерпериодика, 2001. 343 с.

72. Зенков Н.П. Практические замечания по регистрации хемилюминесценции фагоцитарных клеток. / Н.П. Зенков, Е.Б. Меньщикова // Бюл. Сиб. Отделения АМН СССР. 1990. - № 2. -С. 72-77.

73. Зильбер А.П. Клиническая физиология в анестезиологии и реаниматологии / А.П. Зильбер. М.: Медицина, 1984. - 480 с.

74. Зинчук В.В. Кислородтранспортная функция крови и прооксидантно-антиоксидантное состояние при реперфузии печени / В.В. Зинчук, М:Н. Ходосовский, И.К. Дремза // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2002. - № 4. - С. 8-11.

75. Златкина А.Р. Современные подходы к коррекции дисбиоза кишечника / А.Р. Златкина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1998. - № 3. - С. 64-67.

76. Значение ишемии-реперфузии в возникновении эрозивно-язвенного поражения гастродуоденальной зоны / В. М. Тимербулатов и др. // Анналы хирургии. 2003. - № 3. - С. 49-53.

77. Значение эндотоксемии в постреанимационных функциональнометаболических нарушениях организма / В.Т. Долгих и др. // Вестник Уральской государственной медицинской академии (специальный выпуск). 1998. - С.34-37.

78. Золотокрылина Е.С. Постреанимационная болезнь: этиология, патогенез, клиника, лечение / Е.С. Золотокрылина // Реаниматология и интенсивная терапия. 1999. - № 1. - С. 8-18.

79. Изменение активности фосфолипазы А2 и перекисного окисления липидов при эндотоксикозе в условиях экспериментального перитонита / А.К. Власов и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2000. - Т. 129. - № 1. - С. 31-33.

80. Иммунорегуляция в системе микрофлора-интерстициальный тракт / С.С. Хромова и др. // Аллергология и иммунология. — 2004. — Т.5, №2.-С. 256-271.

81. Интерлейкины при хронических заболеваниях органов пищеварения / Т.М. Царегородцева и др. // Терапевтический архив. 2003. - Т. 75, № 2. - С. 7-9.

82. Исследование антиоксидантных ферментов в эритроцитах при заболеваниях легких / Г.Н. Мацкевич и др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. — 2003. № 2. — С. 23-25.

83. Исследование пристеночной микрофлоры желудочно-кишечного тракта у человека в норме и при патологии / A.A. Воробьев и др. // Вестник РАМН. 2004. - № 2. - С. 43-47.

84. Ишемическая болезнь кишок / М.Б. Коломойская и др.. Киев: «Здоров'я», 1986. - 136 с.

85. Карпицкий B.B. Определение сердечного выброса у мелких лабораторных животных методом тетраполярной реографии /

86. B.В. Карпицкий, C.B. Словеснов, P.A. Рерих // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1986. - N 1. - С. 74-77.

87. Кашибадзе К.Н. Оксидантно-антиоксидантные процессы в тканях при ишемическом и реперфузионном повреждениях тонкого кишечника / К.Н. Кашибадзе, И.М. Накашидзе // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. — 2009. № 2. — С. 19-22.

88. Кашибадзе К.Н. Ретроспективный анализ результатов лечения больных с диагнозом инфаркт кишечника и построение стандарта действия / К.Н. Кашибадзе // Анналы хирургии. 2006. - № 5. - С. 4853.

89. Келина Н.Ю. Методология доказательной биохимической оценки развития эндотоксикоза / Н.Ю. Келина, В.Г. Васильков, Н.В. Безручков // Вестник интенсивной терапии. 2002. - № 4. - С. 13-18.

90. Кйшечный эндотоксин как универсальный фактор адаптации и патогенеза общего адаптационного синдрома / И.А. Аниховская и др. // Физиология человека. 2006. - Т. 32, № 2. - С. 87-91.

91. Коваленко Н.Я. Индивидуальная устойчивость сердечно-сосудистой сиЬтемы к острой кровопотере / Н.Я. Коваленко, Д.Д. Мациевский, Ю.В. Архипенко // Анестезиология и реаниматология. 1999. - № 1.1. C. 51-54.

92. Коваленко Н.Я. Сердечно-сосудистая система у крыс с различной устойчивостью к острой кровопотере / Н.Я. Коваленко, Д.Д. Мациевский // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1998. - №2. - С. 32-36

93. Кожура B.JI. Нейробиологические механизмы массивной кровопотери / B.JI. Кожура // Анестезиология и реаниматология. 2001. - № 6. -С. 51-53.

94. Кожура B.JI. Острая массивная кровопотеря: механизмы компенсации и повреждения / B.JI. Кожура, И.С. Новодержкина, А.К. Кирсанова // Анестезиология и реаниматология. 2002. - № 6; - С. 9-13.

95. Кононов A.B. Медицина, основанная на доказательствах, в практике клинического патолога / A.B. Кононов, М.А. Ливзан // Сибирский консилиум. 2002. - Т. 26. - № 2. - С. 18-22.

96. Коротько Г.Ф. Адсорбция панкреатических ферментов тонкой кишкой как один из механизмов сопряжения полостного и пристеночного кишечного пищеварения / Г.Ф. Коротько, А.Х. Абдурахманов,

97. Г.С. Лемешкина // Физиологический журнал. 1992. - Т. 78. - № 8. -С. 164-170.

98. Коротько Г.Ф. К механизму кишечной фазы секреции поджелудочной железы / Г.Ф. Коротько // Физиологический журнал. 1992. - Т. 78. -№9.-С. 106-111.

99. Коротько Г.Ф. Регуляторные свойства ферментов пищеварительных желез / Г.Ф. Коротько // Российский физиологический журнал. 1996. -Т. 82, №3.-С. 74-84.

100. Коротько Г.Ф. Сравнительный анализ обратного торможения панкреатической секреции с двенадцатиперстной кишки в острых и хронических экспериментах / Г.Ф. Коротько, A.A. Нишанова // Российский Физиологический журнал. 1993. - Т.79. - № 7. - С. 91-98.

101. Костюченко A.JI. Повышение активности защитных механизмов детоксикации при эндотоксикозе. Сообщение 2. тактика активной интракорпоральной детоксикации / A.JI. Костюченко, К.Я. Гуревич, H.A. Беляков // Эфферентная терапия. 2002. - Т. 8, № 4. - С. 3-13.

102. Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология / Г.Н. Крыжановский // Патогенез. 2004. - №1. - С. 21-29.

103. Лабораторная оценка тяжести интоксикационного синдрома при бактериальных инфекциях у детей / JI.A. Алексеева // Клиническая лабораторная диагностика. 2006. - № 6. - С. 35-40.

104. Лебедева Р.Н. Некоторые аспекты патогенеза и лечения полиорганной недостаточности / Р.Н. Лебедева, Т.В. Полуторнова // Анестезиология и реаниматология. — 1995. № 1. — С. 83-88.

105. Лебзак К.Ф. Парезы, параличи желудочно-кишечного тракта: этиология, патогенез, лечение / К.Ф. Лебзак. Куйбышев Новосибирской области: и/о «Простор», 1995. — 180 с.

106. Левин Г.С. Основные механизмы патогенеза геморрагического шока / Г.С. Левин // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1987. - № 2. - С. 10-15.

107. Лейдерман И.Н. Искусственное энтеральное питание у пациентов в критических состояниях, осложненных синдромом гиперметаболизма / И.Н. Лейдерман, В.А. Руднов Екатеринбург, 1996. - 16 с.

108. Линии лабораторных животных для медико-биологических исследований / К.З. Бландова и др.. М., 1983. - С. 13-18.

109. Лобов Г.И. Механизмы действия эндотоксина Е. coli на сократительную функцию лимфатических сосудов / Г.И. Лобов, H.A. Кубышкина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2004. - Т. 137, № 2. - С. 133-136.

110. Логинов A.C. Болезни кишечника. Руководство для врачей / A.C. Логинов, А.И. Парфенов. М., 2000. - 180 с.

111. Логинов А.Ф. Ферментная заместительная терапия при экзокринной панкреатической недостаточности и нарушениях полостного пищеварения / А.Ф. Логинов // Фарматека. 2005. - № 1. - С. 29-35.

112. Лоскутова Э.Ф. Виварий / Э.Ф. Лоскутова. М.:Медицина, 1980. -96 с.

113. Лужников Е.А. Клиническая токсикология: учебное пособие / Е.А. Лужников- 3-е изд. М.: Медицина, 1999. — 416 с.

114. Ляшенко A.A. К вопросу о систематизации цитокинов / A.A. Ляшенко,

115. B.Ю. Уваров // Успехи современной биологии. — 2001. Т. 121, № 6. —1. C. 589-603.

116. Маев И.В. Иммунные нарушения при эрозивно-язвенных поражениях слизистой оболочки гастродуоденальной зоны / И.В. Маев, М.Г. Гаджиева, Н.И. Овчинникова // Клиническая медицина. 2004. - № 12. -С. 4-9.

117. Макарова Н.П. Синдром эндогенной интоксикации при сепсисе / Н.П. Макарова, И.Н. Коничева // Анестезиология и реаниматология. — 1995.-№6.-С. 4-8.

118. Малахова М.Я. Эндогенная интоксикация как отражение компенсаторной перестройки обменных процессов в организме / М.Я. Малахова // Эфферентная терапия. 2000. - Т. 6, № 4. - С. 3-14.

119. Малахова М.Я. Методы биохимической регистрации эндогенной интоксикации (сообщение второе) / М.Я. Малахова // Эфферентная терапия. 1995. - Т. 1, № 2. - С. 61-64.

120. Малахова М.Я. Методы биохимической регистрации эндогенной интоксикации (сообщение первое) / М.Я. Малахова // Эфферентная терапия.- 1995.- Том 1.- № 1.- С. 61-64.

121. Малов Ю.С. Гомеостатические механизмы пищеварительного тракта в норме и при патологических состояниях / Ю.С. Малов // Международные медицинские обзоры. 1994. - Т. 2, № 1. - С. 25-30.

122. Марстон А. Сосудистые заболевания кишечника / А. Марстон. М.: «Медицина», 1989. - 304 с.

123. Меерсон Ф.З. Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца / Ф.З. Меерсон, И.Ю. Малышев. М., 1993. - 280 с.

124. Меяедународные рекомендации по проведению медико-биологических исследований с использованием животных. Основные принципы // Ланималогия. 1993. - № 1. - С. 29.

125. Метельский С.Т. Физиологические механизмы всасывания вкишечнике / С.Т. Метельский // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2009. - № 3. - С. 51-56.

126. Милюков В.Е. Патогенез метаболических нарушений при динамической кишечной непроходимости / В.Е. Милюков, М.Р. Сапин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2006. - № 6. - С. 70-72.

127. Митрохин С.Д. Клиническое значение дисбактериоза. Инфекции в амбулаторной практике / С.Д. Митрохин. М., 2002. - С. 117-124.

128. Морфофункциональные изменения тонкой кишки у больных с хронической сердечной недостаточностью / Г.П. Арутюнов и др. // Терапевтический архив. 2004. - № 2. - С. 40-44.

129. Нарушения системы гемостаза у онкологических больных с массивной интраоперационной кровопотерей / A.B. Маджуга и др. // Анестезиология и реаниматология. 2001. - № 5. - С. 50-52.

130. Неговский В.А. Постреанимационная болезнь / В.А. Неговский,

131. A.M. Гурвич, Е.С. Золотокрылина 2-е изд. - М., 1987. - 480 с.

132. Неговский В.А. Эндогенная интоксикация в патогенезе постреанимационной болезни / В.А. Неговский, И.О. Закс // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1987. -№ 3. - С. 11-14.

133. Некоторые аспекты свободнорадикального повреждения трансплантированной печени / И.И. Дементьева и др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2001. -№ 3. - С. 23-25.

134. Неспецифическая ферментемия как возможная причина послеоперационных нарушений моторной функции тонкой кишки /

135. B.Н. Васильев и др. // Патологическая физиология и интенсивная терапия. 1993. - № 1. - С. 19-21.

136. Нутрицевтики и пробиотики в лечении синдрома кишечнойнедостаточности и нормализации микробиоценоза кишечника / Т.С. Попова и др. // Клиническая медицина. 2001. - Т. 79, № 4. -С. 4-9.

137. Окислительная модификация белков плазмы крови у больных в критических состояниях / Г.А. Рябов и др. // Анестезиология и реаниматология. 2000. - № 2. - С. 72-75.

138. Оксид азота и перекисное окисление липидов как факторы эндогенной интоксикации при неотложных состояниях / П.П. Голиков и др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2000. -№ 2. - С. 6-9.

139. Острая кровопотеря. Взгляд на проблему / В.В. Мороз и др. // Анестезиология и реаниматология. 2002. - № 6. - С. 4-8.

140. Оценка электромиографической активности желудочно-кишечного тракта у больных острым разлитым перитонитом / И.С. Малков и др. //Анналы хирургии. 2004. - № 6. - С. 66-69.

141. Павлова Т.Н. Экспериментирование на животных. Биоэтика в высшей школе / Т.Н. Павлова. К., 1998. - С. 48-52.

142. Парфенов А.И. Барьерная функция желудочно-кишечного тракта / А.И. Парфенов, Н.И. Екисенина, В.К. Мазо // Терапевтический архив. -2000. № 2. - С. 64-66.

143. Парфенов А.И. Теоретические вопросы дисбактериоза кишечника / А.И. Парфенов, Г.А. Осипов, И.Н. Ручкина // Consilium Medicum -2003.-№6.-С. 328-330.

144. Парфенов А.И. Энтерология / А.И. Парфенов М.: «Триада-Х», 2002. - 744 с.

145. Пашковский Э.В. Состояние центральной гемодинамики при травматической болезни / Э.В. Пашковский, С.В. Гайдук, А.В. Гончаров // Вестник хирургии. 2001. - Т. 160, № 5. - С. 109-113.

146. Показатели активности антиэндотоксинового иммунитета и концентрации липополисахарида кишечной микрофлоры в крови человека при физических нагрузках / О.Н. Опарина и др. // Физиология человека. 2004. - Т. 30, № 1. - С. 135.

147. Покровский В.И. Оксид азота, его физиологические и патологические свойства / В.И. Покровский, H.A. Виноградов // Терапевтический архив. 2005. - № 1. - С. 82-87.

148. Полиорганная недостаточность как проявление иммунной дисрегуляции репаративных процессов в органах при критических состояниях / H.A. Онищенко и др. // Анестезиология и реаниматология. 2001. - № 3. - С.54-58.

149. Попов В.А. Мембранное пищеварение при хирургической патологии /

150. B.А. Попов. JL: Медицина (Ленинградское отделение), 1982. - 192 с.

151. Попова Т.С. Синдром кишечной недостаточности в хирургии / Т.С. Попова, Т.Ш. Тамазашвили, А.Е. Шестопалов. М.: «Медицина», 1991,240 с.

152. Проницаемость кишечника на фоне энтеросорбции при перитоните / H.A. Беляков и др.. // Эфферентная терапия. 1995. - Т. 1, № 1.1. C. 44-48.

153. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. М.: Медиа Сфера, 2002, - 312 с.

154. Регионарная перфузия и оксигенация в раннем постреанимационном периоде после длительной клинической смерти / И.Е. Трубина и др. // Анестезиология и реаниматология. 1994. - № 2. — С. 34-37.

155. Регуляторная роль митохондриальной дисфункции при гипоксии и ее взаимодействие с транскрипционной активностью / Л.Д. Лукьянова и др. // Вестник РАМН. 2007. - № 2. - С. 3-13.

156. Ремизова М.И. Содержание церулоплазмина в крови при геморрагическом шоке и его инфузионной терапии в эксперименте / М.И. Ремизова, К.А. Гербут, И.А. Петрова // Гематология и трансфузиология. 2000. - Т. 45, № 5. - С. 21-23.

157. Рецепторные механизмы реализации эффекта глюкокортикоидных гормонов при травматическом и геморрагическом шоке / П.П. Голиков и др. // Вестник РАМН. 2001. - № 1. - С. 23-29.

158. Ройт А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. М.: Мир. -2000.-С. 169-175.

159. Роль легких в регуляции генерации активных форм кислорода фагоцитами, содержания иммуноглобулинов и активности комплемента / А.Х. Коган и др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1999. - № 3. — С. 9-14.

160. Роль легких в эндотоксемии / М.Я. Малахова и др. // Международные медицинские обзоры.- 1993.- Том 1.- № 3.- С. 180-183.

161. Роль лизосомальных ферментов в генезе ведущих клинико-патофизиологических синдромов: факты и гипотезы / A.B. Ефремов и др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -2007.-№ 1.-С. 18-21.

162. Роль портальной бактериемии и эндотоксемии в патогенезе полиорганной недостаточности при перитоните / Б.Р. Гельфанд и др. // Вестник хирургии.- 1992.- № 1.- С. 21-28.

163. Роль экстраклеточного и внутриклеточного оксида азота в регуляции клеточных ответов макрофагов / Е.В. Малышева и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006. - Т. 141, № 4. -С. 386-388.

164. Румянцев В.Г. Дисбактериоз кишечника: клиническое значение и принципы лечения / В.Г. Румянцев // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1999. - № 3. -С. 61-63.

165. Рябов Г.А. Синдромы критических состояний / Г.А.Рябов. М.: Медицина, 1994. - 368 с.

166. Савельев B.C. Новый метод энтеросорбции при синдроме кишечной недостаточности / B.C. Савельев, В.А. Петухов, Д.А. Сон // Анналы хирургии. 2005. - № 1. - С. 29-32.

167. Сазонтова Т.Г. Значение баланса прооксидантов и антиоксидантов -равнозначных участников метаболизма / Т.Г. Сазонтова, Ю.В. Архипенко // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2007. - № 3. - С. 2-18.

168. Сапин М.Р. Новый взгляд на лимфатическую систему и ее место в защитных функциях организма / М.Р. Сапин // Морфология. 1997. -Т. 112, №5.-С. 84-87.

169. Сизов Д.Н. Синдром последовательных органных повреждений у пациентов в критических состояниях / Д.Н. Сизов, A.JI. Костюченко, А.Н. Вельских // Анестезиология и реаниматология. 1998. - № 2. -С.'22-25.

170. Симбирцев С.А. Патофизиологические аспекты эндогенных интоксикаций / С.А. Симбирцев, H.A. Беляков // Эндогенные интоксикации: тез. межд. симп. СПб., 1994. - С. 5-9.

171. Синдром кишечной недостаточности в неотложной абдоминальнойхирургии / A.C. Ермолов и др.. М.: ООО «МедЭкспертПресс, 2005. -460 с.

172. Состояние системы тромбоцитов, свободнорадикальных процессов и антиокислительной защиты при синдроме ишемии-реперфузии / Е.В. Макаров и др. // Эфферентная терапия. 2004. - Т. 10, № 2. - С. 5760.

173. Сравнительная диагностическая значимость данных, полученных при интестиноскопии с биопсией различных отделов тонкой кишки /

174. A.И. Парфенов и др. // Терапевтический архив. — 2001. № 8. - С. 3843.

175. Стандартизация лабораторных животных по состоянию здоровья / Э.Х. Абдрашитова и др. // Ланималогия. 1993. - №1. - С. 7-12.

176. Структурно-функциональный анализ роли облегченной диффузии в процессе всасывания глюкозы энтероцитами тонкой кишки крысы / Н.М. Грефнер и др. // Цитология. 2006. - Т. 48, № 4. - С. 355-363.

177. Тарасенко B.C. Острый панкреатит и транслокация бактерий /

178. B.C. Тарасенко, В.И. Никитенко, В.А. Кубышкин // Вестник хирургии. 2000. - Т. 159, № 6. - С. 86-89.

179. Теодорсен Л. Рекомендованные методы для определения щелочной фосфотазы, лактатдегидрогеназы и амилазы (предложения северной рабочей группы) / Л. Теодорсен // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. - № 1. - С. 39-41.

180. Тимофеева Н.М. Пищеварительно-барьерные функции ферментных систем тонкой кишки в норме и при патологии / Н.М. Тимофеева // Вестник РАМН. 1996. - № 1. - С. 37-41.

181. Тимофеева Н.М. Современные представления о всасывании моносахаридов, аминокислот и пептидов в тонкой кишке млекопитающих / Н.М. Тимофеева, H.H. Иезуитова, Л.В. Громова // Успехи физиологических наук. 2000. - Т. 31, № 4. - С. 24-37.

182. Тканевая гипоксия и дисбиоз кишечника при туберкулезе у детей / М.А. Стенина и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003. - Т. 135, № 2. - С. 205-207.

183. Ткач Е.П. Активность супероксиддисмутазы у больных хронической ишемической болезнью кишечника / Е.П. Ткач, О.С. Воевидка // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1998. - Т. 8, № 5. - С. 114.

184. Уголев A.M. Адаптационно-компенсаторные процессы: на примере мембранного гидролиза и транспорта / A.M. Уголев. JL: Наука, 1991. -286 с.

185. Уголев A.M. Мембранный гидролиз и транспорт. Новые данные и гипотезы / A.M. Уголев. JL: Наука, 1986. - 240 с.

186. Уголев A.M. Сопоставление ферментного гидролиза крахмала в кишке in vitro и in vivo / A.M. Уголев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1961. - № 8. - С. 8-12.

187. Уголев A.M. Теория адекватного питания и трофология / A.M. Уголев. -Л.: Наука, 1991.-272 с.

188. Фактор транскрипции HIF-la, белки срочного ответа и резистентность мембранных структур в ' динамике после острой гипоксии / Т.Г. Сазонтова и др. // Вестник российской АМН. 2007. -№2.-С. 17-25.

189. Фархутдинов P.P. Хемилюминесцентные методы исследования свободнорадикального окисления в биологии и медицине / P.P. Фархутдинов. Уфа, 1998. - 90 с.

190. Ферментные системы эпителиального и субэпителиального слоев тонкой кишки крыс после транспозиции ее отделов / Н.М. Тимофеева и др. // Российский физиологический журнал. 1996. - Т. 82, № 3. -С. 36-45.

191. Хйлафян A.A. STATISTICA 6. Статистический анализ данных /

192. A.А. Халафян. 3-е изд. -М.: ООО «Бином-Пресс», 2008 - 512 с.

193. Характеристика стадий эндогенной интоксикации / В.Е. Марусанов и др. // Эфферентная терапия. 1995.- Т. 1.- № 2. - С. 26-30.

194. Хроническая сердечная недостаточность: структурные и микробиологические изменения в толстой кишке / Г.П. Арутюнов и др. // Терапевтический архив. 2007. - № 2. - С. 31-37.

195. Хуцишвили М.Б. Свободнорадикальные процессы и их роль в патогенезе некоторых заболеваний органов пищеварения (часть 1) / М.Б. Хуцишвили, С.И. Рапопорт // Клиническая медицина. 2002. -№ 10.-С. 10-16.

196. Циммерман Я.С. Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника или синдром избыточного бактериального роста / Я.С. Циммерман // Клиническая медицина. 2005. - № 4. - С. 14-22.

197. Цитокины и цитокинотерапия при заболеваниях органов пищеварения / Т.М. Царегородцева и др. // Терапевтический архив. 2004. - Т. 76, №4.-С. 69-72.

198. Чаленко В.В. Классификация острых нарушений функций органов и систем при синдроме полиорганной недостаточности /В.В. Чаленко // Анестезиология и реаниматология. 1998. - № 2. — С. 25-30.

199. Черешнев В.А. Иммунология воспаления: роль цитокинов /

200. B.А. Черешнев, Е.И. Гусев // Медицинская иммунология. 2001. - Т. 3, №3.-С. 361-368.

201. Чучалин А.Г. Синдром острого повреждения легких / А.Г. Чучалин // Терапевтический архив. 2007. - № 3. — С. 5-10.

202. Шанин В.Ю. Патофизиология критических состояний / В.Ю. Шанин. -СПб.: ЭЛБИ-СПб., 2003. 436 с.

203. Шах Б.Н. Перфузионные нарушения и их коррекция в остром периоде травматической болезни у пострадавших с сочетанными шокогенными повреждениями / Б.Н. Шах, С.Ф. Багненко, В.Н. Лапшин //

204. Анестезиология и реаниматология. 2005. - № 4. - С. 34-39.

205. Шевченко Л.И. Изучение влияния новых гемокорректоров на митохондриальное окисление в сердце при геморрагическом шоке / Л.И. Шевченко, Г.Р. Агеева // Биомедицинская химия. — 2004. — Т. 50, №5.-С. 471-476.

206. Шевченко Ю.Л. Безопасное переливание крови / Ю.Л. Шевченко, Е.Б. Жибурт. СПб.: Питер, 2000. - 320 с.

207. Шендеров Б.А. Нормальная микрофлора и ее роль в поддержании здоровья человека / Б.А. Шендеров // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1998. - № 1. -С. 61-65.

208. Шугаев А.И. Острые нарушения артериального мезентериального кровообращения / А.И. Шугаев, A.B. Вовк // Вестник хирургии. 2005. -Т. 164, №4.-С. 112-115.

209. Шугаев А.И. Эндогенная интоксикация при остром панкреатите и методы ее тестирования / А.И. Шугаев, A.C. Абдулхаликов // Эфферентная терапия. 1998. - Т. 4, № 4. - С. 10-14.

210. Щеплягина Л.А. Особенности метаболизма и морфо-функциональное состояние кишечника при неотложных состояниях у детей / Л.А. Щеплягина, O.K. Нетребенко // Российский педиатрический журнал. 2000. - № 5. - С. 46-49.

211. Яковлев М.Ю. «Эндотоксиновая агрессия» как предболезнь или универсальный фактор патогенеза заболеваний человека и животных / М.Ю. Яковлев // Успехи современной биологии. 2003. — Т. 123, № 1. — С. 31-40.

212. Яковлев М.Ю. Элементы эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека / М.Ю. Яковлев // Физиология человека. 2003. -Т. 29, №4.-С. 98-109.

213. Ярочкин B.C. Острая кровопотеря / B.C. Ярочкин, В.П. Панов,

214. П.И. Максимов. М.: Медицинское информационное агентство, 2004. — 363 с.

215. A free radical scavenger, edaravone (MCI-186), diminishes intestinal neutrophil lipid peroxidation and bacterial translocation in a rat hemorrhagic shock model / T. Mori et al. // Crit. Care Med. 2005. - Vol. 33, № 5. -1064-1069.

216. A study of the biologic activity of trauma-hemorrhagic shock mesenteric lymph over time and the relative role of cytokines / M.T. Davidson et al. // Surgery. 2004. - № 136. - P. 32-41.

217. Abnormal tissue oxygenation and cardiovascular changes in endotoxemia / P.B. Aiming et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - Vol. 159, №6.-P. 1710-1715.

218. Acheson D.W. Microbial-gut interactions in health and disease. Mucosal immune responses / D.W. Acheson, S. Luccioli // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2004 - № 18. - P. 387-404.

219. Ali R. Thermotolerance-induced goblet cell activity confers protection in post-operative gut barrier dysfunction / R. Ali, T. Farrell // Int J Surg. -2009. Vol.7, № 3. - P. 237-42.

220. Anderson R.N. SmDeaths: leading causes for 2002 / R.N. Anderson, B.L. Smith // National Vital Statistics Reports. 2005. - № 53. - P. 1-90.

221. Barton R. The hypermetabolism multipleorgan failure syndrome /

222. R. Barton, F. Cerra // Chest.- 1989.- Vol. 96.- P. 1153-1160.

223. Baue A.E. Multpile organ failure the discrepancy between our scientific knowledge and understanding and the management our patients / A.E. Baue // Arch. Surg. - 2000. - № 385. - P. 441-453.

224. Baue AE. Multiple organ failure, multiple organ dysfunction syndrome, and systemic inflammatory response syndrome. Why no magic bullet? / A.E. Baue // Arch. Surg. 1997. - № 132. - P. 703-707.

225. Beutler B. Toll-like receptors: how they work and what they do / B. Beutler // Curr. Opin. Hematol. -2002. -№ 9. P. 2-10.

226. Biomarkers of oxidation stress: an analytical approach / P. Therond et al. // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2000. - Vol. 3,№5.-P. 373-384.

227. Boffa J.J. Maintenance of renal vascular reactivity contributes to acute renal failure during endotoxemic shock / J J. Boffa, W.J. Arendshorst //J. Am. Soc. Nephrol.-2005. -№ 16.-P. 117-124.

228. Bruce J.I.E. Mechanisms of hypoxic vasodilatation in rat mesenteric arteries: role of intracellular calcium / J.I.E. Bruce, C. Austin // J. Physiol. Proc. 2000. № 523. - P. 118-119.

229. Bunnell E. Cardiac dysfunction during septic shock / E. Bunnell, J.E. Parrillo // Clin. Chest. Med. 1996. - № 17. - P. 237-248.

230. Burgess F.W. Anesthesia and Perioperative Care of the Combat Casualty / F.W. Burgess, M.J. Sborov, D.R. Calcagni // Texbook of Military Medicine PartIV, 1995.-P. 81-100.

231. Burn-induced gut barrier injury is attenuated by phosphodiesterase inhibition: effects on tight junction structural proteins / T.W. Costantini et al. // Shock. 2009. - Vol. 31, № 4. - P. 416-22.

232. Canine hindlimb blood flow and O2 uptake after inhibition of EDRF/NO synthesis / C. E. King et al. // J. Appl. Physiol. 1994. - № 76. - P. 11661171.

233. Cardiomyocyte intracellular calcium and cardiac dysfunction after burn trauma / D.J. White et al. // Crit. Care Med. 2002. - № 30. - P. 14-22.

234. Carlson D.L. Cardiac Molecular signaling after burn trauma / D.L. Carlson, J.W. Morton // J. Burn Care Res. 2006. - № 27. - P. 669-675.

235. Cellular mechanisms of burn-related changes in contractility and its prevention by mesenteric lymph ligation / K. Kawai et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2007. - № 292. - P. 2475-2484.

236. Cerra F.B. Hypermetabolism, organ failure and metabolic support / F.B. Cerra//Surgery.-1987.- Vol. 101, №1.-P. 1-14.

237. Cha Y.J. Effects of endothelial cells and mononuclear leukocytes on platelet aggregation / Y.J. Cha, E.A. Chang, C.H. Kim // Haematologia. 2000. -Vol. 30, № 2. - P. 97-106.

238. Chang S. Chronic biliary obstruction induces pulmonary intravascular phagocytosis and endotoxin sensitivity in rats / S. Chang, N. Ohara // J. Clin. Invest. 1994. - № 94. - P. 2009-2019.

239. Chang S. Pulmonary circulatory dysfunction in rats with biliary cirrhosis: an animal model of the hepatopulmonary syndrome / S. Chang, N. Ohara // Am. Rev. Respir. Dis. 1992. - № 145. - P. 798-805.

240. Chronic ethanol consumption exacerbates microcirculatory damage in rat mesentery after reperfusion / D.C. Gute et al. // Am. J. Physiol.Gastrointest. Liver Physiol.-2001.- V. 280, № 5.- P. 939-948.

241. Clark J.A. Intestinal crosstalk: a new paradigm for understanding the gut as the "motor" of critical illness / J.A. Clark, C.M. Coopersmith // Shock. -2007. Vol. 28, № 4. - P. 384-93.

242. Comparison of plasma cytokine levels in rats subjected to superior mesenteric artery occlusion or hemorrhagic shock / M.R. Grotz et al. // Shock. 1995. - Vol. 3, № 5. - P. 362-368.

243. Compartmentalization of cAMP signaling in mesangial cells by phosphodiesterase isozymes PDE3 and PDE4. Regulation of superoxidationand mitogenesis / C.C. Chini et al. // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272, № 15. - P. 9854-9859.

244. Complement inhibitor, complement receptor 1-related gene/protein y-Ig attenuates intestinal damage after the onset of mesenteric ischemia-reperfusion injury in mice / S. Rehrid et al. // J.Immunol.- 2001.-Vol. 167, № 10.-P. 5921-5927.

245. Critical role of oxygen radicals in the initiation of hepatic depression after trauma hemorrhage / D. Jarrar et al. // J. Trauma. 2000. - 49. - 879-885.

246. Curzen N.P. Role of the endothelium in modulating the vascular response to sepsis / N.P. Curzen, M.J. Griffiths, T.W. Evans // Clin. Sci. Colch. -1994.-№86.-P. 359-374.

247. Cytokine-induced intestinal epithelial hyperpermeability: role of nitric oxide / A.M. Chavez et al. // Crit. Care Med. 1999. - № 27. - P. 22462251.

248. Deitch E.A. Multiple organ failure. Pathophysiology and potential future therapy / E.A. Deitch // Ann. of Surg. 1992. - № 216. - P. 117-134.

249. Deitch E.A. Organ blood flow and the central hemodynamic response are better preserved in female, as opposed to the male rats, after trauma-hemorrhagic shock / E.A. Deitch, H. Chu, Z. da Xu // J. Trauma. 2008. -Vol. 65, №3.-P. 566-72.

250. Deitch E.A. Role of the gut in the development of injury- and shock induced SIRS and MODS: the gut-lymph hypothesis, a review / E.A. Deitch, D. Xu, V.L.Kaise //Front Biosci. 2006. № 11. - P. 520-528.

251. DeMaria E.J. Hemorrhagic shock in endotoxin-resistant mice: improved survival unrelated to deficient production of tumor necrosis factor / E.J. DeMaria, J.V. Pellicane, R.B. Lee // J. Trauma. 1999. - № 35. -P. 720-724.

252. Differential regulation of the constitutive and inducible nitric oxide synthase mRNA by lipopolysaccharide treatment in vivo in the rat / S. F. Liuet al. // Crit. Care Med. 1994. - № 24. - P. 1219-1225.

253. Distribution of two types of lymphocytes (intraepithelial and lamina-propria-associated) in the murine small intestine / A. Tamura et al. // Cell Tissue Res. -2003. № 313. - P. 47-53.

254. Dopexamine hydrochloride in septic shock: effects on oxygen delivery and oxygenation of gut, liver, and muscle / N. Lund et al. // J. Trauma. 1995. -№38.-P. 767-775.

255. Douzinas E.E. Hypoxemic reperfusion after 120 mins of intestinal ischemia attenuates the histopathologic and inflammatory response / E.E. Douzinas, S. Kollias, D. Tiniakos // Crit. Care Med. 2004. - Vol. 32, № 11. -P. 2279-2283.

256. Dudeja V. The role of heat shock proteins in gastrointestinal diseases / V. Dudeja, S.M. Vickers, A.K. Saluja // Gut. 2009. - Vol. 58, № 7. -P. 1000-1009.

257. Dutton R.P. Current concepts in hemorrhagic shock / R.P. Dutton //, Anesthesiol. Clin. 2007. - Vol. 25, № 1. - P. 23-34.

258. Dzurik R. Metabolic actions of middle molecules / R. Dzurik, V. Spustova // Artif. Organs. 1981. - Vol. 4. - P. 59-62.

259. Effect of aging on intestinal ischemia and reperfusion injury / P.C. Shah et al. //Mech. Ageing Dev. 1999. - Vol. 107, № 1. - P. 37-50.

260. Effect of antitumour necrosis factor treatment on circulating tumour necrosis factor levels and mortality after surgery in jaundiced mice / M.H.A. Bemelmans et al. // Br. J. Surg. 1993. - № 80. - 1055-1058.

261. Effect of D-galactosamine-induced acute liver injury on mortality and pulmonary responses to E. coli LPS: modulation by arachidonic acid metabolites / G. M. Matuschak et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. -№ 141.-P. 1296-1306.

262. Effect of hemorrhagic shock on bacterial translocation, intestinal morphology, and intestinal permeability in conventional and antibioticdecontaminated rats / E.A. Deitch et al. // Crit. Care Med. 1990. - № 18. -P. 529-536.

263. Effect of hemorrhagic shock on gut barrier function and expression of stress-related genes in normal and gnotobiotic mice / Runkuan Yang et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2000. - № 283. - P. 12631274.

264. Effect of mesenteric ischemia and reperfusion or hemorrhagic shock on intestinal mucosal permeability and ATP content in rats / S. Wattanasirichaigoon et al. // Shock. 1999. - № 12. - P. 127-133.

265. Effects of increased oxygen breathing in a volume controlled hemorrhagic shock outcome model in rats / A. Takasu et al. // Resuscitation. 2000. — Vol. 45, №3.-P. 209-220.

266. Effects of nonanticoagulant heparin on cardiovascular and hepatocellular function after hemorrhagic shock / P. Wang et al. // Am. J. Physiol. 1996. -№270.-P. 1294-1302.

267. Electrocardiographic changes predicting sudden death in propofol-related infusion syndrome / K. Vernooy et al. // Heart Rhythm. 2006. - № 3. -P. 131-137.

268. Endothelium-derived relaxing factor inhibits hypoxic pulmonary vasoconstriction in rats / S. F. Liu et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1991. -№ 143.-P. 32-37.

269. Endotoxin-induced acute lung injury requires interaction with the liver / A.M. Siore et al. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2005. -Vol. 289, № 5. - P. 769 - 776.

270. Enteral Nutrition and Hepatosplanchnic Region in Critically 111 Patients -Friends or Foes? / R. Jr. Rokyta et al. II Physiol. Res. 2003. - № 52. -P. 31-37.

271. Escherichia coli LPS-induced LV dysfunction: role of toll-like receptor-4 in the adult heart / S. Nemoto et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. -2002. № 282. - P. 2316-2323.

272. Estervez A.G. Induction of nitric oxide-dependent apoptosis in motor neurons by zinc-deficient superoxide dismutase / A.G. Estervez, J.P. Crow, J.B. Sampson// Science. 1999. - Vol. 286, № 54. - P.2498-2500.

273. Evans M.A. Intestinal fuels: glutamine, short-chain fatty acids and dietary fiber / M.A. Evans, E.P. Shronts // J. Am. Dietet. Assoc. 1992. - Vol. 92. -P. 1239-1246.

274. Faber A. A specific inhibitor of apoptosis decreases tissue injury after intestinal ischemia-reperfusion in mice / A. Faber, J.P. Connors, R.M. Friedlander // J. Vase. Surg. 1999. - Vol. 30, № 4. - P. 752-760.

275. Factors larger than lOOkD in post- hemorrhagic shock mesenteric lymph are toxic for endothelial cells / CJ. Adams et al. // Surgery. 2001. -№ 129.-P. 351-362.

276. Failure of macrophage activation in experimental obstructive jaundice: association with bacterial translocation / J.V.Reynolds et al. // Br. J. Surg. -1995.-№82.-P. 534-538.

277. Fasting augments lipid peroxidation during reperfusion after ischemia in the perfused rat liver / K. Tanigawa et al. // Crit. Care Med. 1999. -№27.-P. 401-406.

278. Fink M.P. Does tissue acidosis in sepsis indicate tissue hypoperfusion? Intensive / M.P. Fink // Care Med. 1996. - № 22. - P. 1144-1146.

279. Fink M.P. Intestinal epithelial hyperpermeability: update on the pathogenesis of gut mucosal barrier dysfunction in critical illness / M.P. Fink // Curr. Opin. Crit. Care. 2003. - № 9. - P. 143-151.

280. Fox E.S. Alterations in tumor necrosis factor-a expression by hepatic macrophages following acute cholestatic liver injury /E.S. Fox, T.F. Tracy // Shock. 1996. - № 5. - P. 112-115.

281. Fox E.S. NF-kB activation and modulation in hepatic macrophages during cholestatic injury / E.S. Fox, J.S. Kim, T.F. Tracy //J. Surg. Res. 1997. -№72.-P. 129-134.

282. Future research directions in acute lung injury / Michael A. Matthay et al. // Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2003. - Vol 167. - P. 1027-1035.

283. Gastrointestinal perfusion in septic shock / F.M. van Haren et al. // Anaesth. Intensive Care. 2007. - Vol. 35, № 5. - P. 679-694.

284. Gimbrone M.A. Vascular endotelium in hemostasis and trombosis / M.A. Gimbrone. Churchill Livingstone: Edinburgh, London, 1996. - 292 P

285. Growth hormone downregulated the excessive apoptosis of ileal intestinal epithelial cells in rats during the early course of acute necrotizing pancreatitis / X. Wang et al. // Pancreas. 2002. - № 25. - P. 205-209.

286. Gut bacterial translocation via the portal vein: a clinical perspective with major torso trauma / F.A. Moore et al. // J. Trauma. 1991. - № 31. -P. 629-636.

287. Gut hyperpermiability after ischemia and reperfusion: attenuation with adrenomedullin and its binding protein treatment / S. Higuchi et al. // Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2008. - Vol. 1, № 5. - P. 409-418.

288. Gut ischemia-reperfusion affects gut mucosal immunity: a possible mechanism for infectious complications after severe surgical insults / K. Fukatsu et al. // Crit. Care Med. 2006. - № 34. - P. 182-187.

289. Gut-derived mesenteric lymph but not portal blood increases endothelial cell permeability and promotes lung injury after hemorrhagic shock / L.J. Magnotti et al. // Ann. Surg. 1998. - № 228. - P. 518-527.

290. Gut-derived mesenteric lymph: a link between burn and lung injury / L.J. Magnotti et al. // Arch. Surg. 1999. - № 134. - P. 1333-1340.

291. Gut-lymph hypothesis of systemic inflammatory response syndrome/multiple-organ dysfunction syndrome: validating studies in a porcine model / M. Senthil et al. // J. Trauma. 2006. - № 60. - P. 958965.

292. Hatoff P.E. Bile acids modify alkaline phosphatase induction and bile secretion pressure after bile duct obstruction in the rat / P.E. Hatoff, W.G. Hardison // Gastroenterology. 1981. - Vol. 80, № 4. p. 666 - 672.

293. Haynes B.F. Gut microbes out of control in HIV infection / B.F. Haynes et al. //Nat. Med.- 2006. -№ 12.-P. 1351-1352.

294. Helliwell P.A. The active and Passive components of glucose absorption in rat jejunum under low and high perfusion stress / P.A. Helliwell, G.L. Kellett // J. Physiol. 2002. - № 544. - P. 579-589.

295. Hemorrhagic shock primes the hepatic portal circulation for the vasoconstrictive effects of endothelin-1 / H.J. Benedikt et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001. - № 281. -P. 1075-1084.

296. Heparin preserves intestinal perfusion after hemorrhage and resuscitation / J.M. Watkins et al. // J. Surg. Res. 1996. - № 66. - P. 154-158.

297. Hepatic tumor necrosis factor-a production and distant organ dysfunction in a murine model of obstructive jaundice / E.A. Beierle et al. // Am. J. Surg. 1996. - № 171. - P. 202-206.

298. Hines J.E. In vivo responses of macrophages and perisinusoidal cells to cholestatic liver injury / J.E. Hines, S.J. Johnson, A.D. Burt // Am. J. Pathol. 1993.-№142.-P. 511-518.

299. Huang Y. Mechanism of free radical on the molecular fluidity and chemical structure of the red cell membrane damage / Y. Huang, D. Liu, S. Sun // Clin. Hemorheol. Microcirc. 2000. - Vol. 23, № 2,3,4. - P. 287-290.

300. Hypoxemic reperfusion after 120 mins of intestinal ischemia attenuates the histopathologic and inflammatory response / E.E. Douzinas et al. // Crit. Care Med. 2004. - Vol. 32, № 11. - p. 2279-2283.

301. Hypoxic vasodilation does not require nitric oxide (EDRF/ NO) synthesis /

302. B. Vallet et al. // J. Appl. Physiol. 1994. - № 76. - P. 1256-1261.

303. Identification of a specific self-reactive IgM antibody that initiates intestinal ischemia-reperfusion injury / M. Zhang et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. - Vol. 101, № 11.-P. 3886-3891.

304. IL-10 increases tissue injury after selective intestinal ischemia-reperfusion / N.C. Nussler et al. // Ann. Surg. 2003.- Vol. 238, № 1. - P. 49-58.

305. IL-10 is not protective ischemia reperfusion injury / A. Stallion et al. // J. Surg. Res. 2002. - Vol. 105, № 2. - P. 145-152.

306. Immunohistochemical phenotyping of liver macrophages in normal and diseased human liver / M. Tomita et al. // Hepatology. 1994. - № 20. -P. 317-325.

307. In vitro cytotoxic properties of plasma fractions from uremic patients /

308. C. Delaporte et al. // Artif. Organs. 1981. - Vol. 4. - P. 68-70.

309. In vitro treatment with endotoxin increases rat pulmonary vascular contractility despite NOS induction / M.J.D. Griffiths et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - № 156. - P. 654-658.

310. In vivo treatment with endotoxin induces nitric oxide synthase in rat main pulmonary artery / M.J.D. Griffiths et al. // Am. J.Physiol. 1995. -№268.-P. 509-518.

311. Increased iNOS activity is essential for intestinal epithelial tight junction dysfunction in endotoxemic mice / X. Han et al. // Shock. 2004. - № 21. -P. 261-270.

312. Increased neutrophil function induced by bile duct ligation in a rat model / R. Levy et al. // Hepatology. 1993. - № 17. - P. 908-914.

313. Intreased organ blood flow in chronic endotoxemia is reversed by nitric oxide synthase inhibition / J. Meyer et al. // J. Appl. Physiol. 1994. -№76.-P. 2785-2793.

314. Inflammation-induced, 3'UTR-dependent translational inhibition of Hsp70 mRNA impairs intestinal homeostasis / S. Hu et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2009. - Vol. 296, № 5. - P. 1003-1011.

315. Inflammatory responses to ischemia and reperfiision in sceletal muscle / H. Itoh et al. // J. Pediatr. surg. 2000. - V. 35, № 5. - P.759-764.

316. Interactions between CBP, NF-kB, and CREB in the lungs after hemorrhage and endotoxemia / R. Shenkar et al. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2001. - № 281. - P. 418-426.

317. Intestinal and hemodynamic impairment following mesenteric ischemia-reperfusion / A. Khanna et al. // J. Surg. Res. 2001. - V. 99, № 1. -P. 114-117.

318. Intestinal cytokine response after gut ischemia: role of gut barrier failure / M.R. Grotz et al. // Ann. Surg. 1999. - Vol. 229, № 4. - P. 478-486.

319. Intestinal ischemia-reperfusion and plasma enzyme levels / F. Caglayan et al. // Pediatr.Surg. Int. 2002.- Vol. 18, № 4. - P. 255-257.

320. Intestinal ischemia-reperfusion injury is mediated by the membrane attack complex / W.G. Austen et al. // Surgery.-1999.- Vol. 126, № 2. -P. 343-348.

321. Intestinal reperfusion injury is mediated by Ig M and complement / J.P. Williams et al. // J.Appl. Physiol. 1999. - Vol. 86, № 3. - P. 938-942.

322. Ischemia- reperfusion protects the rat small intestine against subsequent injury / T.J. Miner et al. // J. Surg. Res. 1999. - Vol. 82, № 1. - P. 1-10.

323. Jiang, W. G. Neutrophil priming by cytokines in patients with obstructive jaundice / W.G. Jiang, M.C.A. Puntis, M.B. Hallett // H.P.B. Surg. 1994. -№7.-P. 281-289.

324. John R.C. An overview of multiple organ dysfunction syndrome / R.C. John, P. M. Dorinsky // J. Lab. Clin. Med. 1994. - № 124. - P. 478483.

325. Kallmann B.A. Exogenous nitric oxide modulates cytokine production inhuman leukocytes / B.A. Kallmann, R. Malzkorn, H. Kolb // Life Sci. -1999. Vol. 65, № 17. - P. 1787-1794.

326. Kentish J.C. Is force production in the myocardium directly dependent upon the free energy change of ATP hydrolysis / J.C. Kentish, D.G. Allen // J. Mol. and Cell. Cardiol. 1986. - Vol. 18, № 9. - P. 879-884.

327. Kerr G.W. Tricyclic antidepressant overdose: a review / G.W. Kerr, A.C. McGuYe, S. Wilkie // Emerg. Med. J. 2001. - № 18. - P. 236-241.

328. Kles K.A. Luminal nutrients exacerbate intestinal hypoxia in the hypoperfused jejunum / K.A. Kles, M.A. Wallig, K.A. Tappenden // Jpen. J. Parenter. Enteral. Nutr. 2001. - № 25. - P. 246-253.

329. Kuenzler K.A. Interleukin-11 enhances intestinal absorptive function after ischemia-reperfusion injury / K.A. Kuenzler, P.Y. Paerson, M.Z. Schwartz // J. Pediatr. Surg. 2002. - V. 37, № 3. - P. 457-459.

330. Lankin V.Z. The enzymatic systems in the regulation of free radical lipid peroxidation / V.Z. Lankin // IOS Press, NATO Science Series. 2003. -№344.-P. 8-23.

331. Leaphart C.L. The gut is a motor of organ system dysfunction / C.L. Leaphart, J.J. Tepas 3rd. // Surgery. 2007. - Vol. 141, № 5. - P. 563569.

332. Lipid peroxidation and electrogenic ion transport in the jejunum of the vitamin E deficient rat / K.J. Undley et al. // Gut. 1994. - № 35. - P. 3439.

333. Lipopolysaccharide treatment in vivo induces widespread tissue expression of inducible nitric oxide synthase mRNA / S. Liu et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993. - № 196. - P. 1208-1213.

334. Lisofylline ameliorates intestinal mucosal barrier dysfunction caused by ischemia and ischemia/reperfusion / S. Wattanasirichaigoon et al. // Shock. -1999. -№ 11.-P. 269-275.

335. Liver-lung interactions during E. coli endotoxemia. TNF- alpha: leukotriene axis / G. M. Matuschak et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994.-Vol 149, № 1.-P. 41-49.

336. Liver-lung interactions following escherichia coli bacteremic sepsis and secondary hepatic ischemia/reperfusion injury / G. M. Matuschak et al. // J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 163, № 4. - P. 1002 - 1009.

337. Liver-lung interactions following sequential E. coli bacteremia and hepatic ischemia/reperfusion / G. M. Matuschak et al. // Crit. Care Med. 1997. -№25.-P. 27.

338. Local inravascular coagulation and fibrin deposition on intestinal ischemia-reperfusion in rats. / I.G. Shoots et al. // Surgery. 2003.-Vol. 133, №4.-P. 411-419.

339. Lopez-Jimenez F. La interpretación de los ensayos clinicos negatovos / F. Lopez-Jimenez, D. Pniagua, G.A. Lamas // Rev. Invest. Clin. 1998. -№50.-P. 435-440.

340. Loscalzo J. Nitric oxide insufficiency, platelet activation, and arterial thrombosis / J. Loscalzo // Circ. Res. 2001. - Vol. 88, № 8. - P. 756-762.

341. Lutgendorff F. The role of microbiota and probiotics in stress-induced gastro-intestinal damage. / F. Lutgendorff, L.M. Akkermans, J.D.Soderholm // Curr. Mol. Med. 2008. - Vol. 8, № 4. - P. 282-298.

342. Macdonald T.T. Immunity, inflammation and allergy in the gut / T.T. Macdonald, G. Monteleone // Science. 2005. - № 307. - P. 19201925.

343. Mast cell degranulation prior to ischemia decreases ischemia-reperfusion injury in the canine small intestine / M. Boros et al. // Inflamm.Res.-1999.-Vol. 48, №4.-P. 193-198.

344. Matthay M.A. Acute lung injury and the acute respiratory distresssyndrome / M.A. Matthay, G.A. Zimmerman //Am. J. Respir. Cell Mol. Bol.- 2005. № 33. - P. 319-327.

345. Matuschak G.M. Hepatic regulation of systemic host defense and its derangement in multiple systems organ dysfunction and failure / G.M. Matuschak, A. J. Lechner. Multiple Systems Organ Failure. Marcel Dekker, New York, 1993. - 1-38.

346. Matuschak G.M. Liver-lung interactions in critical illness / G.M. Matuschak // New Horiz. 1994. № 2. - P. 488-504.

347. Mechanism of intestinal mucosal immune dysfunction following trauma-hemorrhage: increased apoptosis associated with elevated Fas expression in Peyer's patches / Y.X. Xu et al. // J. Surg. Res. 1997. - № 70. - P. 55-60.

348. Mechanisms of decreased intestinal epithelial proliferation and increased apoptosis in murine acute lung injury / K.D. Husain et al. // Crit. Care Med. 2005. - № 33. - P. 2350-2357.

349. Mesenteric lymph from rats with thermal injury prolongs the action potential and increases Ca2+ transient in rat ventricular myocytes / A.'Yatani et al. // Shock. 2003. - № 20. - P. 458-464.

350. Microcirculation in Intestinal Villi / Y. Nakajima et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2001.-№ 164.-P. 1526-1530.

351. Microvascular changes explain the "two-hit" theory of multiple organ failure / P.N. Garrison et al. // Ann. Surg. 1998. - Vol. 227, № 6. -P. 851-860.

352. Modulation of mesenteric lymph flow and composition by direct peritoneal resuscitation from hemorrhagic shock. / P.J. Matheson et al. // Arch. Surg.- 2009. Vol. 144, № 7. - P.625-634.

353. Molecular and functional contractile sequelae of rat intestinal ischemia-reperfusion injury / C. Hierholzer et al. // Transplantation. 1999. -Vol. 68, № 9. - P. 1244-1254.

354. Multiple organ injury at early stage of intestinal and hepatic ischemia-reperfusion in rats / J.C. Yang et al. // Di. Yi. Jun. Xue. Xue. Bac. — 2004.- Vol. 24, № 2. P. 198-200.

355. Multiple-organ-failure syndrome. The gastrointestinal tract: the "motor" of MOF / C.J. Carrico et al. // Arch. Surg. 1986. - № 121. - P. 196-208.

356. Nitric oxide and endothelin relationship in intestinal ischemia-reperfusion injury (II) / S.K. Ozel et al. // Prostoglandins-Leukot. Essent. Fatty. Acids. -2001. Vol. 64, № 4-5. - P. 253-257.

357. Nitric oxide mediates lung vascular permeability and lymph-borne IL-6 after an intestinal ischemic insult / A.C. Breithaupt-Faloppa et al. // Shock.- 2009. Vol. 32, № 1. - P. 55-61.

358. Nitric oxide synthase inhibition aggravates intestinal microvascular vasoconstriction and hypoperfusion of bacteremia / D. A. Spain et al. // J. Trauma. 1994. - № 36. P. 720-725.

359. Nitric oxide synthase inhibition reduces venous return in porcine endotoxemia / T. Saetre et al. // Am. J.Physiol. 1996. - № 271. -P. 1325-1332.

360. Nitric oxide synthase inhibitors in septic shock: theoretical considerations / M.J.D. Griffiths et al. // Clin. Int. Care. 1994. - № 5. - P. 29-36.

361. Obstructive jaundice in rats results in exaggerated hepatic production of tumor necrosis factor-alpha and systemic and tissue tumor necrosis factor-alpha levels after endotoxin / S. O'Neil et al. // Surgery. 1997. - № 122. -P. 281-287.

362. Osterberg J. Influence of cyclooxygenase inhibitors on gut immune cell distribution and apoptosis rate in experimental sepsis / J. Osterberg, M. Ljungdahl, U. Haglund // Shock. 2006. - № 25. - P. 147-154.

363. Outcome after hemorrhagic shock in trauma patients / S.R. Heckbert et al. // J Trauma. 1999. - № 45. - P. 545-549.

364. Oxygen tension in the bladder epithelium rises in both high and low cardiac output endotoxemic sepsis / D.M. Rosser et al. // J. Appl. Physiol. 1995. -№79.-P. 1878-1882.

365. Payen D. Nitric oxide in sepsis / D. Payen, C. Bernard, S. Beloucif // Clin.

366. Chest Med. 1996. - № 17. - P. 333-350.

367. Petros A. Effect of nitric oxide synthase inhibitors on hypotension in patients with septic shock / A. Petros, D. Bennett, P. Vallance // Lancet. — 1991. № 338. - P. 1557-1558.

368. Pierro A. Intestinal ischemia-reperfusion injury and multisystem organ failure / A. Pierro, S. Eaton // Semin. Pediatr. Surg. 2004. - Vol. 13, № 1. -P. 11-17.

369. Platelet—activating factor promotes mucosal appoptosis via FasL-mediating caspase-9 active pathway in rat small intestine after ischemia-reperfusion / B. Wu et al. // FASEB J. 2003.- Vol. 17, № 9. - P. 11561158.

370. Post-injury multiple organ failure: the role of the gut / H.T. Hassoun et al.//Shock.-2001.-№ 15.-P. 1-10.

371. Production and interaction of oxygen and nitric oxide free radicals in PMA stimulated macrophages during the respiratory burst / H. Li et al. // Redox Rep. 2000. - Vol. 5, № 6. - P. 353-358.

372. Proinflammatory cytokines disrupt epithelial barrier function by apoptosis-independent mechanisms / M. Bruewer et al. // J Immunol. 2003. -№ 171.-P. 6164-6172.

373. Puntis M.C.A. Plasma cytokine levels and monocyte activation in patients with obstructive jaundice / M.C.A. Puntis, W.G. Jiang // J. Gastroenterol. Hepatol. 1996.-№ 11.-P. 7-13.

374. Rapid insertion of GLUT2 into the rat jejunal brush-border membrane promoted by glucagons-like peptid 2 / A. Au et al. // Biochem. J. 2002. -№367.-P. 247-248.

375. Reactive oxygen and nitrogen metabolites modulate fibronectin-induced fibroblast migration in vitro / E. Sato et al. // Free Radic. Biol. Med. -2001. Vol. 30, № 1. - P. 22-29.

376. Recognition of commensal microflora by toll-like receptors is required for intestinal homeostasis / S. Rakoff-Nahoum et al. // Cell. 2004. -№118.-P. 229-241.

377. Release of EDRF and NO in ex vivo perfused aorta: inhibition by in vivo E. coli endotoxemia / P.R. Myers et al. // Am. J. Physiol. 1995. - № 268. -P. 955-961.

378. Renal handling of middle molecules in uremic patients and in the isolated rat kidney / N. Lusternberger et al. // Artific. Organs. 1981. - № 4. -P. 110-114.

379. Respiratory burst of intestinal macrophages in inflammatory bowel disease is mainly caused by CD14+Ll+monocyte derived cells / J. Rugtveit et al. // Gut. 1995. - Vol. 37, № 3. -P. 367-373.

380. Role of bacterial endotoxin in chronic heart failure: the gut of the matter / B.M. Charalambous et al. // Shock. 2007. - Vol. 28, № 1. - P. 15-23.

381. Role of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor on apoptosis induced by ischemia-reperfusion in the intestinal epithelium / A. Bediril et al. // Eur. Surg. res. 2003.-Vol. 35, № 4. - P. 357-362.

382. Role of gut-lymph factors in the induction of burn-induced and trauma-shock-induced acute heart failure / M.A. Lee et al. // Int. J. Clin. Exp. Med. 2008. - Vol. 1, № 2. - P. 171-180.

383. Role of heparin and nitric oxide in the cardiac and regional hemodynamic properties of protamine in conscious chronically instrumented dogs / T. Oguchi et al. // Anesthesiology. 2001. - Vol. 94, № 6. - P. 1016-1025.

384. Role of L-Selectin in Leukocyte Sequestration in Lung Capillaries in a Rabbit Model of Endotoxemia / W.M. Kuebler et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2000. -№ 161.-P. 36-43.

385. Role of Tumor Necrosis Factor-a and interleukin-lB on lung dysfunction following hemorrhagic shock in rats / Hiroaki Sato et al. // Med. Sci. Monit. 2008. - Vol. 14, № 5. - 79-87.

386. Rushing G.D. Reperfusion injury after hemorrhage: a collective /

387. G.D. Rushing, L.D. Britt // Ann. Surg. 2008. - Vol. 247, № 6. - P. 929937.

388. Sambol J.T. Mesenteric lymph duct ligation prevents trauma/hemorrhage shock-induced cardiac contractile dysfunction / J.T. Sambol, M.A. Lee, F.J. Caputo // J. Appl. Physiol. 2009. - Vol. 106, № 1. - P. 57-65.

389. Selective intestinal decontamination in advanced chronic heart failure: a pilot trail / Y.M. Conraads et al. // Eur. J. Heart Fail. 2004. - № 6. -P. 438-491.

390. Selective microvascular endothelial cell disfunction in the small intestine following resuscitation hemorrhagic shock / T.M. Fruchterman et al. // Shock. 1998. - Vol. 10, № 6. - P. 417-422.

391. Sepsis-induced intestinal microvascular and inflammatory responses in obese mice. / G. Singer et al. // Shock. 2009. - Vol. 31, № 3. - P. 275279.

392. Serum cytokine levels in human septic shock: relation to multiple-system organ failure and mortality / M. R. Pinsky et al. // Chest. 1996. - № 103. P. 565-575.

393. Serum levels and cardiovascular effects of tricyclic antidepressants and selective serotonin reuptake inhibitors in depressed patients. / B. Rodriguez de la Torre et al. // Ther. Drug Monit. 2001. - № 23 - P. 435-440.

394. Sharma A.C. Sepsis-induced myocardial dysfunction / A.C. Sharma // Shock. 2007. - № 28. - P. 265-269.

395. Sharma R. Elevated circulating levels of inflammatory cytokines and bacterial endotoxin in adults with cognetial heart disease / R. Sharma, A.P. Boiger, W. Li // Am. J. Cardiol. 2003. - № 92. - P. 188-193.

396. Shigematsu T. T-lymphocytes modulate the microvascular and inflammatory responses to intestinal ischemia-reperfusion / T. Shigematsu, R.E. Wolf, D.N. Granger // Microcirculation.- 2002.- Vol. 9, № 2. P. 99109.

397. Signaling for myocardial depression in hemorrhagic shock: roles of Tolllike receptor 4 and p55 TNF receptor / X. Meng et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integ. Comp. Physiol. 2005. - № 288. - P. 600-606.

398. Significance of a reduced cerebral blood flow during the first 12 hours after traumatic brain injury / R. Hlatky, C.F. Contant, P. Diaz-Marchan et al. //Neurocrit. Care. 2004. - Vol. 1, № 1. - P. 69-83.

399. Sikora A. Heat shock response in gastrointestinal tract / A. Sikora, E. Grzesiuk // J. Physiol. Pharmacol. 2007. - Vol. 58, № 3. - P. 43-62.

400. Smith B.W. A photometric method for the determination a-amylase / B.W. Smith, I.M. Roe // J. Biol. Chem. 1949. -№ 179. - P. 53.

401. Suppressed endothelin—1 production by FK506 and cyclosporin A in ischemia-reperfusion of rat small intestine / Y. Soda et al. // Surgery. -1999. Vol. 125, № 1. - P. 23-32.

402. Systemic and gut oxygen extraction during endotoxemia: role of nitric oxide synthesis / P. T. Schumacker et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1995.-№ 151.-P. 107-115.

403. Takala J. Determinants of splanchnic blood flow / J. Takala // Brit. J. Anaesth. 1996. - № 77. - P. 50-58.

404. Teale D.M. Inhibition of nitric oxide synthesis improves survival in a murine peritonitis model of sepsis that is not cured by antibiotics alone / D.M. Teale, A.M. Atkinson // J. Antimicrob. Chemother. 1992. - № 30. -P. 839-842.

405. The effect of hemorrhagic shock on intestinal amino acid absorption in vivo / M. Sodeyama et al. // Circ. Shock. 1992. - Vol. 38. - № 3. - P. 153156.

406. The essential role of the intestinal microbiota in facilitating acute inflammatory responses / D.G. Souza et al. // J. Immunol. 2004. - № 173. -P. 4137-4146.

407. The gut in systemic inflammatory response syndrome and sepsis. Enzyme systems fighting multiple organ failure / J. Suliburk et al. // Eur. Surg. Res. -2008.-Vol. 40, №2.-P. 184-189.

408. The gut: a cytokine-generating organ in systemic inflammation? / M.R. Mainous et al. // Shock. 1995. - № 4. - P. 193-199.

409. The influence of the type of resuscitation fluid on gut injury and distant organ injury in a rat model of trauma/hemorrhagic shock / D. Vega et al. // J. Trauma. 2008. - Vol. 65, № 2. - P. 409-414.

410. The lipid fraction of post-hemorrhagic shock mesenteric lymph inhibits neutrophil apoptosis and enhances cytotoxic potential / R.J. Gonzalez et al. // Shock. 2000. - № 14. - P. 404-408.

411. The recombinant 23-kDa N-terminal fragment of BPI (rBPI23) decreases E. coli-induced mortality and organ injury during immunosuppression-related neutropenia / A.J. Lechner et al. // Shock. 1995. - № 4. - P. 298306.

412. The role of complement and natural antibody in intestinal ischemia-reperfusion injury / W.G. Austen et al. // Int. J. Immunopathol. Pharmacol.- 2003.- Vol. 16, № 1.- P. 1-8.

413. The role of RAGE in the pathogenesis of intestinal barrier dysfunction after hemorrhagic shock / K.G. Raman et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2006. - № 291. - P. 556-565.

414. The role of the sympathetic nervous system in intestinal inflammation / R.H. Straub et al. // Gut. 2006. - № 55. - P. 1640-1649.

415. The two faces of IKK and NF-kappa B inhibition: prevention of systemic inflammation but increased local injury following intestinal ischemia-reperfusion / L.W. Chen et al. // Nat. Med. 2003. - № 9. - P. 575-581.

416. Thomas G.D. Nitric oxide deficiency as a cause of clinical hypertension:promising new drug targets for refractory hypertension / G.D. Thomas, W. Zhang, R.G. Victor// JAMA. 2001. - Vol. 285, № 16. - P. 2055-2057.

417. Tissue oxygenation and perfusion in endotoxemia. / M. Sair et al. // Am. J. Physiol. 1996. - № 271. - P. 1620-1625.

418. TNF-alpha-induced increase in intestinal epithelial tight junction permeability requires NF-kappa B activation / T.Y. Ma et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2004. - № 286. - P. 367-376.

419. TNF-a facilitates inflammation-induced glucocorticoid secretion in rats with biliary obstruction / M. G. Swain et al. // J. Hepatol. 1997. - № 26. -P. 361-368.

420. Toll-like receptor 4, nitric oxide and myocardial depression in endotoxemia / G. Baumgarten et al. // Shock. 2006. - № 25. - P. 43-49.

421. Tracy T.F.Jr. CDi4-lipopolysaccharide receptor activity in hepatic macrophages after cholestatic liver injury / T.F.Jr. Tracy, E.S. Fox // Surgery.- 1995.-№ 118.- 371-377.

422. Trauma/hemorrhagic shock mesenteric lymph upregulates adhesion molecule expression and IL-6 production in human umbilical vein endothelial cells / S.D. Dayal et al. // Shock. 2002. - № 17. - P. 491^195.

423. Trauma-hemorrhagic shock mesenteric lymph from rat contains a modified form of albumin that is implicated in endothelial cell toxicity / V.L. Kaiser et al. // Shock. 2005. - № 23. - P. 417-425.

424. Tumor necrosis factor — alfa hyporesponsiveness of rat intestinal mononuclear cells and whole portal venous blood after hemorrhagic shock / J. Schzuder et al. // Crit. Care Med. 1998. - Vol. 26, № 3. - P. 526-532.

425. Tumor necrosis factor is a brain damaging cytocine in cerebral ischemia / M.E. Meistrell et al. // Shock. 1997. - Vol. 8. - № 5. - P. 341-348.

426. Udassin R. Nitroxide radical attenuates ischaemia/reperfussion injury to the rat small intestine / R. Udassin, Y. Haskel, A. Samuni // Gut. 1998. -№42.-P. 623-627.

427. Vajda K. Heterogeneous microcirculation in the rat small intestine duringhemorrhagic shock: quantification of the effects of hypertonic-hyperoncotic resuscitation / K. Vajda, A. Szabo, M. Boros // Eur. Surg. Res. 2004. -Vol. 36, №6.-P. 338-344.

428. Variability of bacterial translocation in the absence of intestinal mucosal damage following injury and the influence of interleukin-6 / H. Gunji et al. // Pathophysiology. 2006. - № 13. - P. 39-49.

429. Visceral ischemia-reperfusion injury promotes tumor necrosis factor (TNF) and interleukin-1 (IL1) dependent organ injury in the mouse / M.B. Welbom et al. // Shock. 1996. - Vol. 6, № 3. - P. 171-176.

430. Vollmar M.D. Small-volume resuscitation restores hemorrhage induced microcirculatory disorders in rat pancreas / M.D. Vollmar, G. Preissler, D. Menger// Crit. Care Med. 1996. - Vol. 24, № 3. - P. 445-450.

431. Von Eynatten K. Central and ambivalent role of hydrogen peroxide during intercellular induction of apoptosis / K. Von Eynatten, G. Bauer // Int. J. Oncol.-2001.-Vol. 18, №6.-P. 1169-1174.

432. Ware L.B. The acute respiratory distress syndrome / L.B. Ware, M.A. Matthay // N. Engl. J. Med. 2000. - № 342. - P. 1334-1349.

433. Wattanasirichaigoon S. Lisofylline ameliorates intestinal and hepatic injury induced by hemorrhage and resuscitation in rats / S. Wattanasirichaigoon, M.J. Menconi, M.P. Fink // Crit. Care Med. 2000. -№28.-P. 1540-1549.

434. Welh R. Antipsychotic agets and QT changes / R. Welh, P. Chue // J. Psychiatry Neurosci. 2000. - Vol. 25, № 2. - P. 154-160.

435. Wiggers C.J. Physiology of shock / C.J. Wiggers New York, 1950. -352 p.

436. Xu D.Z. The effect of hypoxia-reoxygenation on the cellular function of intestinal epithelial cells / D.Z. Xu, Q. Lu, R. Kubicka // J. Trauma. 1999. -Vol. 46, № 2. - P. 280-285.

437. Xu J. The role of calcium desensitization in vascular hyporeactivity and its regulation after hemorrhagic shock in the rat / J. Xu, L. Liu // Shock. 2005.-№23.-P. 576-581.

438. Yakovlev M.Yu. Elements of endotoxin theory of human physiology and pathology: "systemic endotoxinemia", "endotoxin aggression" and "endotoxin insufficiency"? / M.Yu. Yakovlev // J. Endotoxin Research. -2000. Vol. 6, № 2. - P. 120.

439. Yakovlev M.Yu. Elements of endotoxin theory of human physiology and pathology: "systemic endotoxinemia", "endotoxin aggression" and "endotoxin insufficiency" / M.Yu. Yakovlev // The Bull. Of CDS. Moscow-Paris. 2000. - № 2. - P. 5.

440. Zakaria E.R. Hypertonic saline resuscitation improves intestinal microcirculation in a rat model of hemorrhagic shock / E.R. Zakaria, N.L. Tsakadze, R.N. Garrison // Surgery. 2006. - № 140. - P. 579-587.

441. Zarzaur B.L. The mucosa-associated lymphoid tissue structure, function, and derangements / B.L. Zarzaur, K.A. Kudsk // Shock. 2001. - № 15. -P. 411-420.

442. Zhao Q. Inhibition of L-type calcium channels in arteriolar smooth muscle cells is involved in the pathogenesis of vascular hyporeactivity in severe shock / Q. Zhao, KS. Zhao // Shock. 2007. - № 28. - P. 717-721.

443. Zhou S. Защитный эффект предварительной ишемии в условиях слабой гипотермии при повреждении тонкой кишки крыс, вызванным ишемией-реперфузией / S. Zhou // Chin. G. Pathophysiol. 2004. -Vol. 20, № 12. - P. 2240-2243.

444. Zou L. Effects of NF-kappaB inhibition on mesenteric ischemia-reperfusion injury / L. Zou, B. Attuwaybi, B.C. Rjne // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2003. - Vol. 284, № 4. - P. 713-721.