Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Оценка эффективности различных схем глюкокортикостероидной терапии в лечении ревматоидного артрита

На правах рукописи

силона

005009327

МАЛХАСЯН ИРМА ГАГИКОВНА

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДНОЙ ТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

2 0ЕЗ Ш

Владикавказ, 2012

005009327

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Елисеева Людмила Николаевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Хетагурова Зара Владимировна

доктор медицинских наук, профессор Эльгаров Анатолий Адальбиевич

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится «2- А » февраля 2012 г. в 1300 часов на заседании диссертационного совета Д 208.095.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (362019, г. Владикавказ, ул. Пушкинская, 40).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «СевероОсетинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации »

Автореферат разослан «*У.О» января 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

И.Г. Джиоев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Ревматоидный артрит (РА) является одним из самых частых (0,5-1% населения) хронических аутоиммунных заболеваний в развитых странах (Pedersen J.K. et al., 2009). Среди взрослого населения России около 300 тыс. больных РА и ежегодно диагностируется более 30 тыс. новых случаев (Фоломеева О.М. и соавт., 2010). До настоящего времени этиология РА недостаточно раскрыта, однако, основные звенья патогенеза изучены достаточно глубоко (Silman A.J., Hochberg М.С.,1993). Генерализованное иммунное воспаление с прогрессирующим нарушением функции суставов и внутренних органов при РА снижает качества жизни и рано инвалидизирует больных. Фактически 50% больных РА становятся инвалидами в течение 5 лет, причем 10% теряет трудоспособность в первые два года.

Современная терапия РА включает обязательное применение базисных средств, среди которых наиболее эффективными считаются сульфасалазин, цито-статики (метотрексат, лефлуномид) и биологические агенты (химерные AT к ФНОа - инфликсимаб или к CD-20 рецепторам В-лимфоцитов - ритуксимаб). В качестве симптоматических противовоспалительных средств применяются НПВС различных классов. Однако НПВС имеют множество побочных реакций, эффекты их кратковременны. Эффекты базисных препаратов развиваются не ранее 2-3 месяцев от начала применения и часто ассоциированы с известными нежелательными явлениями (Л.Насонов, В.А.Насонова, 2008; Mclnnes I.B. et al., 2004). Указанные факты определяют частое включение в терапию РА глюкокортикостероидов (ГК), пути введения которых разнообразны: пероральный, внутрисуставной, внутривенный с большим диапазоном доз и кратности введения. Наряду с хорошо известным мощным противовоспалительным действием ГК, их применение часто сопровождается развитием широкого спектра побочных эффектов (язвообразование, остео-пороз и переломы, гиперкортицизм, нарушение метаболизма глюкозы, изменение свертывающей системы крови, сосудистые нарушения, быстрое развитие атеросклероза и т.д.) (Пугаев A.B., Ачкасов Е.Е., 2007). Между тем, недостаточно исследований, оценивающих эффективность лечения РА различными базисными средст-

вами в зависимости от сочетанного назначения ГК, их дозировок, режима применения, развития побочных и нежелательных явлений, особенно с учетом региональных особенностей питания, медицинского обеспечения, климатических условий.

Цель исследования: повысить эффективность и безопасность лечения ревматоидного артрита посредством определения наиболее рациональных схем применения глюкокортикостероидов в комбинированной терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить режимы и суммарную дозировку глюкокортикостероидов, применяемых в комбинированной терапии ревматоидного артрита в реальной клинической практике на территории Краснодарского края.

2. Определить особенности влияния глюкокортикостероидов на клиническое течение, суставные и внесуставные проявления ревматоидного артрита, частоту, тяжесть побочных и нежелательных проявлений.

3. Определить риск развития остеопороза у больных ревматоидным артритом принимающих глюкокортикостероиды в комбинированной терапии

4. Изучить нутритивный статус больных ревматоидным артритом в зависимости от режима и суммарной дозировки глюкокортикостероидов, применяемых в комбинированной терапии ревматоидного артрита в реальной клинической практике Краснодарского края.

5. Определить особенности взаимовлияния и взаимообусловленности режима приема и суммарной дозы глюкокортикостероидов, применяемых в комбинированной терапии ревматоидного артрита и клинического течения (длительность ремиссии, частоту обострений в год и осложнений) у больных ревматоидным артритом.

6. Разработать алгоритм наиболее рациональных схем (с позиции эффективности и безопасности) применения глюкокортикостероидов в комбинированной терапии больных ревматоидным артритом.

Научная новизна

1. Впервые, с применением комплекса клинико-лабораторных и инструментальных параметров, выявлены особенности течения суставных и внесуставных

проявлений ревматоидного артрита в зависимости от схемы назначения, длительности и общей дозы глюкокортикостероидов в комплексной терапии ревматоидного артрита в реальной клинической практике Краснодарского края.

2. Предложен алгоритм наиболее рациональной комбинированной терапии ревматоидного артрита с учетом варианта и тяжести течения ревматоидного артрита, эффективности базисной терапии.

3.Впервые уточнены прогностическая степень риска остеопороза и его клинически значимые проявления у больных ревматоидным артритом на фоне разных схем приема глюкокортикостероидов в условиях Краснодарского края.

Практическая значимость работы:

1. Уточнены особенности нарушений комплекса клинико-лабораторных и инструментальных показателей функции внутренних органов на фоне различных, схем глюкокортикостероидов у больных ревматоидным артритом.

2. Обоснован алгоритм наиболее рациональной комбинированной терапии ревматоидным артритом в виде «мини» пульс-терапии глюкокортикостероидами (120-300 мг в пересчете на преднизолон) 3-5 последовательных дней в периоды обострения с последующим краткосрочным пероральным приемом в начальной дозе эквивалентной 1/6 вводимой внутривенно в течение 7 дней и быстрым снижением до полной их отмены.

3. Впервые рассчитаны показатели риска остеопороза для популяции больных ревматоидным артритом, принимающих глюкокортикостероиды в различных схемах, на территории Краснодарского края.

4. Установлено, что нарушение нутритивного статуса, с увеличением доли жирового компонента, развиваются при суммарной дозе глюкокортикостероидов в комбинированной терапии ревматоидного артрита превышающей 16,3г.

Внедрение материалов исследования позволит минимизировать нежелательные явления связанные с приемом глюкокортикостероидов (ожирение, медикаментозный гиперкортицизм, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта, гипергликемия, остеопороз, дислипидемия) у больных ревматоидным артритом, а

также увеличить длительность ремиссии заболевания и улучшить прогноз и качество жизни.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. В клинической практике Краснодарского края в лечении больных ревматоидным артритом используются следующие схемы глюкокортикостероидной терапии:

- внутривенно по 300-500 мг (в пересчете на преднизолон), 3-5 дней подряд в периоды обострения без перехода на пероральный прием;

- «мини» пульс-терапия по 120-300 мг в пересчете на преднизолон, 3-5 последовательных дней в периоды обострения с последующим краткосрочным иероральным приемом в начальной дозе эквивалентной 1/6 вводимой внутривенно, в течение 7 дней и быстрым снижением до полной их отмены.

- регулярно перорально, с диапазоном суточных доз 7,5-15 мг (в расчете на преднизолон).

2. В условиях Краснодарского края у больных ревматоидным артритом, получающих глюкокортикостероиды, нарушение параметров нутритивного статуса с увеличением жирового компонента состава тела, наиболее часто встречается при суммарной дозе стероидов превышающей 16,3 г.

3. Наиболее адекватной в отношении противовоспалительного эффекта и наиболее безопасной по развитию побочных и нежелательных явлений схемой терапии глюкокортикостероидами больных ревматоидным артритом является «мини» пульс-терапия.

4. В условиях Краснодарского края у больных ревматоидным артритом регулярно принимающих препараты кальция и витамина Д, минеральная плотность костной ткани по данным денситометрии (DEXA) не выходит за пределы остео-пении.

5. Наименьший риск (менее 10%) развития остеопороза и перелома шейки бедренной кости (4,7%) в ближайшие 10 лет, рассчитанный с помощью компьютерной программы FRAX (по Финляндии), отмечается у больных РА принимающих глюкокортикостероиды в режиме: «мини» пульс-терапии.

Личный вклад автора в исследование Автор принимала личное участие в анализе данных историй болезней, клиническом обследовании и анкетировании больных, ЭКГ-исследовании, заборе крови и исследовании некоторых биохимических показателей, непосредственно осуществляла статистическую обработку данных. Полученные результаты исследований зафиксированы в индивидуальных картах больных и компьютерной базе.

Апробация работы Материалы диссертации доложены на V национальном конгрессе терапевтов (Москва, 20 Юг), III международной конференции «Экология и география материковой линии Европа-Азия на юге России» (Краснодар, 20 Юг), научно-практической конференции ревматологов (Ставрополь, 2011 г), XVII Российской международной научно-практической конференции «Болевые синдромы в медицинской практике» (Ростов-на-Дону, 2011г), на совместном заседании кафедр ГБОУ ВПО КубГМУ Минздравсоцразвития России (2011).

Внедрение результатов исследования в практику Результаты исследования используются в учебном и научном процессе на кафедре факультетской терапии и терапии № 1 ФПК и ППС ГБОУ ВПО КубГМУ Минздравсоцразвития России, в практике ревматологического отделения ГУЗ «Краевая клиническая больница №1 им.С.В.Очаповского», терапевтических отделениях МУЗ Городская больница № 2 «Краснодарское многопрофильное лечебно-диагностическое объединение» и ГУЗ «Клинический госпиталь для ветеранов войн» г.Краснодара.

Объем и структура диссертацию Диссергация изложена на 167 страницах компьютерного текста, содержит 52 таблицы, 23 рисунка, состоит из введения, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 242 источника, из которых 113 на русском языке и 129- на иностранном. Диссертация выполнена на кафедре факультетской терапии ГБОУ ВПО КубГМУ Минздравсоцразвития России в соответствии с планом научных исследований.

Публикации По материалам диссертации опубликовано 19 научных работ, в том числе 4 в журналах рекомендуемых ВАК.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования. На первом этапе исследования проанализированы авторские анкеты о состоянии здоровья и лечении 591 больного РА, наблюдавшихся в поликлиниках Краснодарского края в 2010г. На втором этапе проведен углубленный анализ результатов обследования 185 больных РА, госпитализированных в ревматологическое отделение Краснодарской краевой клинической больницы №1. Диагноз РА устанавливали в соответствие с критериями Американской ревматологической ассоциации 1987 г и классификацией Ассоциации ревматологов России 2007 г. Группы сравнения формировали в зависимости от клинико-иммунологической картины РА, давности, степени активности, варианта течения заболевания и схемы терапии.

В исследование включено 185 больных с достоверным диагнозом РА в возрасте от 22 до 78 лет (средний возраст 51,48±10,2 лет), продолжительностью заболевания 9,7±4,8 года (от 3 месяцев до 35 лет).

Анализ 591 анкеты выявил основные схемы применения ГК в терапевтической практике, по которым сформированы группы наблюдения для определения эффективности и безопасности стероидной терапии:

1-я группа - 54 человека, принимающих ГК внутривенно по 300-500 мг (в пересчете на преднизолон), 3-5 дней подряд в периоды обострения РА (1 раз в 4-6 месяцев), без перехода на пероральный прием (схема «1»).

2-я группа - 51 человек, принимающих ГК внутривенно по 120-300 мг (в пересчете на преднизолон) 3-5 дней подряд в периоды обострения (не чаще 1 раза в год), с последующим пероральным приемом преднизолона в дозе эквивалентной 1/6 внутривенной в течение 5-7 дней и быстрым снижением до полной их отмены (схема «2»),

3-я группа - 42 человека, принимающих ГК перорально в диапазоне суточных доз 7,5-15 мг (в перерасчете на преднизолон) (схема «3»).

4-я группа сравнения - 38 человек, не принимающих ГК.

В контрольную группу включены 50 практически здоровых лиц (добровольцы) от 30 до 50 лет, не имеющих заболеваний опорно-двигательного аппарата, сосудистых, кожных, и других заболеваний.

Оценивали тяжесть болевого синдрома по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), состояние опорно-двигательного аппарата по индексу DAS-28, качество жизни по анкете здоровья (HAQ), психоневрологический статус по Госпитальной Шкале Тревоги и Депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale (HA and DS). Исследование сердечно-сосудистой системы включало: измерение АД, анализ основных параметров ЭКГ (электрокардиограф Siemens-Sicard)n эхокардиографии (ультразвуковой сканер Vivid). Лабораторные исследования (общий анализ крови и мочи, биохимические анализы крови, маркеры системного воспаления) выполняли на аппарате «Comelab-ЗО». Уровень кортизола, тестостерона, дигидроэпиандросте-рона сульфата (ДЭАС), адренокортикотропного гормона (АКТГ) и интерлейкин 6 (ИЛ-6) определяли на иммуноферментном анализаторе Statfax 2100 с использованием готовых наборов реактивов.

Оценку нутритивного статуса осуществляли анкетированием по Мини-шкале (Mini Nutrition Assessment - MNA), биоимпедансометрией (анализатор комбинированный с весами BEURER BG 42), определяли состав тела (процентное содержание в организме жировой, мышечной ткани, воды и вес костной ткани), калипером измеряли размер кожно-жировых складок (КЖС). Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле: ИМТ (кг/м2) = МТ факт (кг) / Р2 (м2), где: МТ факт - фактическая масса тела (кг), Р - рост (м).

Для оценки 10-летней вероятности риска развития остеопороза и переломов использовали компьютерную программу FRAX (по Финляндии). Минеральную плотность костной ткани (МПКТ) исследовали стационарным рентгеновским двухэнергетическим костным денситометром «QDR HOLOGIC» (США) по стандартной методике в поясничном отделе позвоночника (L1-L4) и в проксимальном отделе бедренной кости (Беневолевская Л.И., 2004) с учетом рекомендаций ВОЗ (1994) и Российской ассоциации по остеопорозу 2010г (Лесняк О.М.).

Статистическую обработку данных выполняли с использованием пакета лицензионных статистических программ STATISTICA 6.0. Проведено составление и анализ вариационных рядов с вычислением относительных и средних величин, корреляционных зависимостей. Средние показатели количественных величин представлены в виде М+ш (среднее значение + стандартная ошибка среднего). Многофакторный регрессионный анализ проведен методом множественной линейной регрессии.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Среди обследованных пациентов преобладали женщины- 121 (65,4%). Длительность заболевания колебалась от 3 месяцев до 35 лет (в среднем 9 ±7,7 лет), из них менее 5 лет болели 45 больных (24,3%), от 5 до 10 лет - 72 (39%), и более 10 лет - 68 пациентов (36,7%). Медикаментозная ремиссия определена у 36 больных (19,5%), активность сохранена - у 149 пациентов (80,5%). Рентгенологическая картина поражения суставов у большинства пациентов соответствовала 2-3 ста-дии-72% (134 человека). Инвалидность установлена у большинства (89% или 166 человек) включенных в исследование больных. Полиартрит имели 168 пациентов (90,9%). Системные проявления выявлены у 136 больных (73,5%). Реже встречались мышечные нарушения (5,9%), в основном пациентов длительно принимавших ГК, миалгии и мышечные гипотрофии выявлялись у 6,4% и 7,6% обследованных соответственно. ИМТ оказался умеренно повышенным у больных со стажем РА более 5 лет. Кроме основных жалоб пациентов на боли в суставах (81,6%) и утреннюю скованность (83,2%), наиболее часто встречались жалобы на общую слабость (56%), раздражительность, нарушение сна и внимания (55%), беспокойство и тревогу (66%), субфебрильную температуру (48%). Таким образом, клинические проявления РА у больных, включенных в исследование соответствовали традиционным проявлениям, описанным и др. авторами (Насонов Е.Л., 2005).

Практически все больные РА, не зависимо от варианта проводимой терапии имели признаки анемии хронического воспаления с частотой от 36% до 47% в зависимости от варианта течения и интенсивности проводимой терапии. Наиболее часто анемия (по уровню гемоглобина) определялась у пациентов с максимальной

активностью РА при неадекватной терапии, у которых чаще всего использовалась «пульс-терапия» ГК. Реже и менее выраженная анемия встречалась у пациентов 2й группы, в лечении которых чаще использовались генно-инженерные препараты. В то же время концентрация эритроцитов и тромбоцитов существенно не отличались от контрольных показателей. Анемия хронического воспаления рассматривается в последнее время как проявление активной фазы и важнейший фактор неблагоприятного прогноза при PA (Wilson А. et al., 2004).

Таблица 1

Сравнительные данные биохимического исследования у больных РА на фоне различных схем приема ГК

Показатель Контрольная группа (п=50) Группа 1 (п=54) Группа 2 (п=51) Группа 3 (п=42)

Мочевина, ммоль/л 5,2±2,1 7,07±1,5 7,07±0,1 8,07±0,7

Креатинин, мкмоль/л 78,2±11,3 84±1,08* 90,6±4,8* 96,8±2,2*$

СРБ, мг/л 7,07±0,1 23.8±1,4* 20,2±6,5* 26,4±4,3*

РФ, ЕД/л 90.6±4,8* 584±23,4* 108,6±21,3*# 160,4±27,3*$8i

Хлориды, ммоль/л 9,4±1,1 111±1,5 113±4,2 101,85±2,4

Железо сыв..мкмоль/л 20,2±6,5* 4,43±0,01* 9,4±7,8# 3,9±1,8*&

Н.фосфор, ммоль/л 108,6±21,3*# 1,1±0,2 1,2±0,6 1,1±0,9

Калий, ммоль/л 5,6±1,1 5,19±0,9 5,75±1,4 4,01±0,5

Натрий, ммоль/л 140±1,4 133,15±1,1 144,1±1,5 131,3±0,9

Кальций, ммоль/л 2,5±0,7 2,2±0,02 2,4±0,5 2,1 ±0,7

Магний, ммоль/л 0,8±0,2 0,8±0,1 0,8±0,1 0,8±0,1

О.белок, г/л 68,5±10 62,1±1,8 62,6±4,8 60,52±5,2*

О.билирубин, мкмоль/л 12±1,5 49,41±2,6* 41,1±1,5*# 45,5±1,6*

АЛТ, Ед/л 28,7±5,2 25,95±11 29,4±4,9 26,7±5,8

АСТ,Ед/л 27,0±4,6 19,4±4,3 30,2±5# 33,6±1,7

Глюкоза, ммоль/л 4,6±1,9 5,8±2,2* 4,9±1,8# 6,22±2,4*&

Холестерин, ммоль/л 4,4±1,5 7,8±4,9* 7,5±3,4* 6,7±1,8*$&

Примечание: данные представлены в виде М±т; р<0,05, статистически значимые достоверные различия (критерий Стыодента с поправкой Бонферонни) показателей исследования: * - при сравнении с контрольной группой ; # - при сравнении 1 и 2 группы; $ -при сравнении 1 и 3 группы; &- при сравнении 2 и 3 группы.

Значения традиционных показателей, характеризующих активность воспалительного процесса соответствовали эффективности проводимой терапии и были наименьшими у больных, леченных с применением генно-инженерных средств. Электролитный состав крови во всех группах был в пределах нормы, что соответ-

ствует результатам других исследователей (Новик A.A. и соавт., 2001; Новик A.A., Ионова Т.Н., 2002 ; Григорьева A.JI. и соавт., 2003). Показатели метаболического ряда (уровень креатинина, общего холестерина, билирубина) были повышены относительно контроля во всех группах (таблица 1), причем самые высокие значения зарегистрированы в 3 группе с наиболее активным и плохо курабельным течением РА.

Большое значение в развитии и прогрессировании РА придают нарушению нейрогорманального статуса, что объясняет частое развитие заболевания у женщин в перименопаузальном периоде. В нашем исследовании с использованием метода ИФА также зарегистрированы (таблица 2) повышенные уровни кортизола и АКТГ у вех пациентов, а у мужчин и тестостерона с наибольшими показателями в группе 1, пациенты которой получали внутривенное лечение ГК в периоды обострения 4-6 раз в год.

Таблица 2

Сравнительные данные биохимического исследования у больных РА на фоне различных схем приема ГК

Показатель Контрольная группа (п=50) Группа 1 (п=54) Группа 2 (п=51) Группа 3 (п=42)

Кортизол, нмоль/л 378±8,4 698,8±6,3* 406,6±7,2*# 383,1±6,3$

ДЭАС, мкг/мл 2,3±0,6 2,3±0,2 1,9±0,3 1,8±0,7

Тестостерон, нмоль/л -мужчины -женщины 19,2±3,2 1,8±0,7 35,2±2,3* 4,1±1,3* 27,6±1,2# 1,4±0,2# 23,5±1,6$ 2,3±0,8$&

АКТГ, пг/мл 48,5±6,5 0,7±0,1* 8,7±1,1*# 3,0±0,1*$&

ИЛ-6, пг/мл 2±1,3 40,5±4,2* 20,3±3,2*# 30,3±3,4*$&

Примечание: данные представлены в виде М±т; р<0,05, статистически значимые достоверные различия (критерий Стьюдента с поправкой Бонферонни) показателей исследования: * - при сравнении с контрольной группой ; # - при сравнении 1 и 2 группы; $ -при сравнении 1 и 3 группы; &- при сравнении 2 и 3 группы.

Полученные данные указывают на нарушение эндокринного статуса у этих пациентов. Вместе с тем, назначение ГК указанным методом не приводило к коррекции активности процесса, так как именно в этой группе больных РА определялся повышенный уровень ШТ-6, свидетельствующий о сохранении (недостаточной купируемости) воспалительного процесса. Наиболее низкий уровень ИЛ-б

зарегистрирован у пациентов в группе «2», имеющих наиболее низкую активность как результат высокой эффективности применяемого у них комбинированного лечения с включением генно-инженерных препаратов

Таблица 3

Сравнительная оценка функциональных параметров больных РА

Показатель Контрольная Группа 1 Группа 2 Группа 3

группа(п=50) (п=54) (п=51) (п=42)

ВУС, час - 3,2±1,6 1,7±0,8# 2,6±1,2$&

ВАШ, см - 7.8±3.8 7,8±2,7 7.2±3,4$

DAS 28, баллы 7,4±1,8 6,4±0,7# 6,8±1,6$

HAQ, баллы 1,1 ±0,4 1,9±0.6* 1,6±0,6* l,9±0,6*8i

Примечание: данные представлены в виде М±т; р<0,05, статистически значимые достоверные различия (критерий Стьюдента с поправкой Бонферошш) показателей исследования: * - при сравнении с контрольной группой ; # - при сравнении 1 и 2 группы; $ -при сравнении 1 и 3 группы; &- при сравнении 2 и 3 группы.

В нашем исследовании наилучшие показатели КЖ (ВАШ, DAS28 и HAQ) определены у больных РА принимающих ГК (таблица 3) в комбинации с БПВП (по сравнению с больными РА не принимающих ГК). Низкие показатели качества жизни больных РА оказались в группе 1, что, вероятно, может быть связано с большой частотой (81%) неудовлетворительного ответа на базисную терапию. У них сохранялась высокая активность РА и короткие периоды ремиссии (обострения регистрировались 4-6 раз в год).

При оценке рентгенологический данных установлено, что среди пациентов, принимающих ГК признаки остеопороза (ОП) реже встречались в во 2 группе (66,10% или 34 человека), тогда как в двух других группах ОП встречается более часто (75%). Считаете я, что системное лечение ГК при РА оказывает такое же влияние на развитие и прогрессирование ОП, как воспаление, ограничение двигательной активности и дефицит витамина D (Барышева Ю.В. и соавт., 2003). По данным денситометрии у больных РА, принимавших ГК минеральная плотность костной ткани была достоверно ниже, чем у здоровых и больных РА, не принимающих ГК. При сопоставлении показателей денситометрии в группах больных РА в зависимости от рентгенологической стадии, установлено достоверное снижение денситометрических показателей по мере прогрессирования суставной

деструкции, увеличения ФК заболевания, степени активности процесса. Аналогичные сдвиги отмечены и в работах других авторов (Насонов Е.Л., 2003; Фоло-меева О.М., Эрдес Ш., 2006). Установлено, что схема приема ГК не влияет на снижение МПКТ.

Таблица 4

Сравнительная характеристика денситометрических показателей и 10-летней вероятности риска развития остеопороза и перелома шейки бедренной кости по данным Р1*АХ в зависимости от схемы приема глюкокортикостероидов у больных ревматоидным артритом

Показатель Контрольная группа (п=50) Группа сравнения (п=38) Группа 1 (п=54) Группа 2 (п=51) Группа 3 (п=42)

Шейка бедра, 1МПКТ, г/см2 0,423±0,1 0,643±0,15* 0,679±0,13* 0,570±0,11*# 0,782± 0,2*®$&

Т-критерпй(50) -0,65±0,10 -0,902±0,17* -1,19±0,13*® -1,06±0,33* -1,23±0,1*®$&

Поясничный отдел позвоночника, МПКТ, г/см2 1,58 ± 1,8 0,705 ± 23,41* 0,967 ± 20,40*® 0,696 ± 17,54*# 0,760 ± 0,35*®$&

Т-критерий (8 О) -0,86±0,12 -1,18±0,17* -1,4 ±0,12*® -1,21± 0,20*# -1,30± ±0,04*®$&

Риск развития остеопороза,% 2,2±0,4 7,07+ 4,1* 11+ 7,97*® 9,78+ 3,59*®# 11,5+ 5,8*®&

Перелом шейки бедренной кости,% 0,3±0,01 4,3+ 0,85* 5,19+ 1,9*® 4,70+ 0,9*®# 4,85+ 1,65*®$

Примечание: данные представлены в виде М±т; р<0,05, статистически значимые достоверные различия (критерий Стьюдента с поправкой Бонферонни) показателей исследования: * - при сравнении с контрольной группой; ® при сравнении с группой сравнения; # - при сравнении I и 2 группы; $ - при сравнении 1 и 3 группы; &- при сравнении 2 и 3 группы.

Нами впервые рассчитана 10-летняя вероятность перелома шейки бедренной кости и риска развития ОП у больных РА в условиях Краснодарского края. Для этих показателей значимы региональные условия (солнечная освещенность, характер питания, уровень физических нагрузок). Риск развития ОП и перелома шейки бедренной кости по данным FRAX считается высоким при значениях превышающих 10% и 5% соответственно. Проведенные нами исследования показали, что достоверно выше показатели риска были у больных РА в группе «1» (таблица 4). Больные 2й группы и пациенты РА не принимающие ГК имеют одинаковый

уровень риска развития перелома шейки бедренной кости (4,5%) и развития ос-теопороза (9%). Причем, больные РА без ГК терапии имеют двукратное превышение риска развития ОП и перелома бедренной кости по сравнению со здоровыми.

Эти данные подтверждают мнение других авторов о том, что РА является самостоятельным фактором риска развития ОП (Wilson А. et al., 2004; Svvaak А. et al., 2006; Wolfe F. et ai., 2006). В то же время сравнительный анализ аналогичных данных между больными РА находящихся на комбинированной терапии БПВП и ГК в виде различных схем в сравнении с контрольной группой имеют трехкратное увеличение риска развития ОП и перелома шейки бедренной кости, что подтверждает дополнительный остеопоретический эффект ГК. Среди различных схем применения ГК наименьший риск развития ОП (менее 10%) и перелома шейки бедренной кости (менее 4,7%) отмечается у больных 2-й группы.

В рамках нашего исследования проведена оценка переносимости БПВТ в зависимости от длительности ремиссии РА на фоне различных схем применения ГК. В первой группе больных принимающих ГК по схеме «1» длительность ремиссии составила 8±2,8 месяцев, средняя степень активности в ней оказалась равной 2,4±0,7, частота обострений составила 2 раза в год. Вторую группу составили пациенты принимающие ГК по схеме «2» (продолжительность ремиссии 12,1±1,5 месяцев - частота обострений до 1 раза в год, средняя степень активности - 1,8±0,4), надо отметить, что пациенты в данной группе имели самую длительную ремиссию с минимальной частотой обострений. В третьей группе пациенты, принимающие ГК по схеме 3 имели короткую ремиссию, не превышающую 7,5±1,3 месяцев, степень активности равнялась 2,1±0,8, частота обострений от 2 до 4 раз в год. Проанализировав вид БПВТ в комбинации с ГК в группах, установлено, что наилучшие показатели в отношении активности РА, частоты обострений и длительности ремиссий отмечаются во второй группе, в которой была самая высокая частота применения в качестве БПВП МТ, а также генно-инженерных препаратов (РМ и ИМ). Т.е. включение в комплексную терапию РА генно-инженерных препаратов позволяет быстро добиться ремиссии, которая сохраняется значительно дольше. Высокие показатели активности РА, частоты

обострений и короткий период ремиссий отмечаются в третьей группе больных, принимающих ГК внутрь.

Результаты нашего исследования позволяют условно выделить три варианта адекватности лечения с применением монотерапии БПВП и их сочетания с ГК, используемого в реальной клинической практике: хороший ответ, удовлетворительный и неудовлетворительный.

Оценка состава тела определила, что процент жировой ткани по данным анализатора и калиперометрии более высокий у больных 3-й группы. Процентное содержание в организме исследуемых воды, мышечной ткани и вес костей в анализируемых группах существенно не отличались (таблица 5).

Таблица 5

Характеристика состава тела в выделенных группах

Признак Группа сравнения (п=38) Группа 1 (п=52) Группа 2 (п=51) Группа 3 (п=42)

Вода, % 57,06±6,8 58,51±5 56,45±6,1 59,06±5,8®&

МТ,% 30,5±4,3 29,6±4,2 30,1±2,6 31,5±5,3

ЖТ, % 24,05±4,2 26,08±7,1 29,48±6,2# 30,05±1,2

ЖТк, % 25,22±1,8 28,02±4,2® 30,72±3,7® 31,2±1,1®

МК, кг 7,2±3,1 7,8±2,2® 7,5±3,2 7,0±4,1®

Примечание: данные представлены в виде М±т; р<0,05, статистически значимые достоверные различия (критерий Стьюдента с поправкой Бонферонни) показателей исследования: ® при сравнении с группой сравнения; # - при сравнении 1 и 2 группы; $ - при сравнении 1 и 3 группы; &- при сравнении 2 и 3 группы.

При исследовании нутритивного статуса установлено, что негативными последствиями длительной терапии ГК являются увеличение ИМТ, процента жировой ткани у многих пациентов и, как следствие, увеличение количества ГК-ассоциированных состояний: метаболических нарушений (3,2%), артериальной гипертензии (48,6%), медикаментозного гиперкортицизма (5,6%), язвенных повреждений слизистой желудка и луковицы ДПК (16,3%), остеопении (36%) и остеопороза, подтвержденного денситометрически (2%), что в свою очередь усугубляет течение основного заболевания, в значительной степени ухудшает самочувствие и качество жизни пациентов с РА.

Корреляционный анализ выявил положительную средней силы корреляцию между суммарной дозой ГК превышающей 16,3 г и содержанием жировой ткани (г = 0,58, р = 0,002, где г - коэффициент корреляции Спирмена, р - статистическая значимость критерия г), что свидетельствует о негативном влиянии больших доз ГК на формирование ожирения при РА.

В настоящем исследовании мы проанализированы данные 591 авторских анкет заполненных участковыми терапевтами в 15 районах Краснодарского края, отражающих состояние заболевания, вопросы качества и эффективности лечения больных РА в реальной терапевтической практике. Установлено, что начало болезни приходилось в основном на трудоспособный возраст и к моменту изучения анкетных данных инвалидность имели 66,6% (394 чел) больных. 72,1% пациентов с РА становились инвалидами в допенсионном возрасте, а около 47 % - в наиболее молодом и активном возрасте. При этом женщины чаще инвалидизировались до 44 лет, мужчины - до 49 лет. В средней возрастной группе (45-59 лет по ВОЗ) инвалидность имели 25,1%, а в старшей возрастной группе (старше 60 лет) -27,8% анкетированных больных РА.

Установлено, что наилучшая приверженность к лечению и адекватный объем терапии больных ревматоидным артритом отмечается в районах, имеющих штатных ревматологов. Выраженная противоревматическая активность генно-инженерных препаратов, которые используются в крае в последние 6 лет, существенно не влияет на инвалидизацию, так как из-за высокой стоимости эти средства применяется только у пациентов имеющих федеральные льготы и отказ от инвалидности ведет к потере возможности применения генно-инженерных препаратов.

ВЫВОДЫ

1. В клинической практике Краснодарского края глюкокортикостероиды применяются в комбинированной терапии ревматоидного артрита в следующих режимах:

- внутривенно 300-500мг (в пересчете на преднизолон) продолжительностью 3-5 последовательных дней в периоды обострения с последующей отменой препарата (1 раз в 4-6 месяцев);

- «мини-пульс»: внутривенно по 120-300 мг (в пересчете на преднизолон) 3-5 дней подряд в периоды обострения (не чаще 1 раза в год), с последующим перораль-ным приемом преднизолона в дозе эквивалентной 1/6 внутривенной в течение 5 -7 дней и быстрым снижением до полной их отмены;

- перорально постоянно в средней суточной дозе 7,5-15 мг (в перерасчете на преднизолон) неограниченно долго.

При указанных режимах среднегодовые дозы составляют 21,2±6,88 мг для 1 режима, 18,2±5,1 для второго и 32,6±2,3 для перорального приема.

2. Назначение больным ревматоидным артритом глюкокортикостероидов вызывает по сравнению с монотерапией базисными противовоспалительными препаратами, существенное снижение активности воспалительного процесса с задержкой формирования деструкций суставов. Наиболее безопасным в отношении развития побочных эффектов глюкокортикостероидов можно считать применение «мини» пульс-терапии.

3. При расчете риска развития остеопороза на ближайшие 10 лет с помощью компьютерной программы ШАХ (по Финляндии) наименьший риск (менее 10% для остеопороза и менее 4,7% для перелома шейки бедренной кости) отмечается у больных ревматоидным артритом принимающих глюкокортикостероиды в режиме: «мини» пульс-терапии. Наибольший риск при режиме «1»: внутривенно по 300-500мг (в пересчете на преднизолон) продолжительностью 3-5 последовательных дней в периоды обострения (1 раз в 4-6 месяцев) с последующей отменой препарата.

4. В условиях Краснодарского края у больных ревматоидным артритом принимающих комплекс базисных противовоспалительных препаратов в сочетании с глюкокортикостероидами изменения нутритивного статуса с увеличением жирового и уменьшением мышечного компонентов выявляются при суммарной дозе глюкокортикостероидов более 16,3 г.

5. Схема приема глюкокортикостероидов в комбинированной терапии ревматоидного артрита, может быть маркером адекватности индивидуального ответа пациента на проводимую базисную противовоспалительную терапию. Условно

выделен хороший, удовлетворительный и неудовлетворительный ответ на проводимую базисную терапию. Потребность во внутривенном применении глюкокор-тикостероидов в дозах выше 300мг (по преднизолону) и постоянном пероральном их приеме является показателем неадекватности базисной терапии и потребности в ее изменении (по дозам или по выбранным препаратам). Наиболее выраженным гормоносберегающим эффектом при высокой активности ревматоидного артрита обладают генно-инженерные базисные средства (ремикейд и/или мабтера).

6. Наиболее выраженным и стойким противовоспалительным эффектом в коррекции активного ревматоидного артрита обладают генно-инженерные биологические препараты, которые обладают стероидосберегающим действием. При недостаточной эффективности традиционной базисной противовоспалительной терапии (метотрексат, лефлюномид) наиболее адекватной противовоспалительной и безопасной в отношении побочных эффектов является «мини»-пульс-терапия глюкокортикостероидами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных РА, независимо от длительности заболевания рекомендуется отражать в медицинской документации (в диагнозе) применяемую схему и суммарную дозу глюкокортикостероидов для оценки эффективности базисной противовоспалительной терапии и решения вопроса о необходимости ее коррекции.

2. У пациентов с ревматоидным артритом рационально определять и отражать в диагнозе не только факт ремиссии с учетом БА828, но и ее длительность для оценки адекватности проводимой базисной терапии, в связи с прямой зависимостью ее от суммарной дозы глюкокортикостероидов.

3. Больным ревматоидным артритом, принимающим глюкокортикостероиды в комбинации с БПВП необходим комплекс лечебно-профилактических мероприятий, включающий диетотерапию для коррекции нутритивного статуса.

4. Целесообразно тестирование пациентов на предмет выявления симптомов тревоги и/или депрессии, которые могут быть следствием необоснованно повышенной дозы глюкокортикостероидов.

5. При недостаточном эффекте монотерапии БПВП в лечение ревматоидного артрита рекомендуется включать глюкокортикостероиды в режиме «мини» пуль-терапии.

6. В виду высокого риска остеопороза и перелома шейки бедренной кости, определяемых по программе «FRAX» у больных ревматоидным артритом принимающих глюкокортикостероиды в комбинированной терапии с БПВП, рекомендуется регулярный прием препаратов кальция и витамина Д.

Работы, опубликованные по теме диссертации:

1. Елисеева Л.Н., Долганова Т.Ю., Кривцун Е.А., Васинова Ю.В., Малхасян И.Г. Периферические эффекты моксонидина при артериальной гипертензии у пациентов с нормальной массой тела и при ожирении // Врач XXI века: сегодня и завтра: материалы съезда терапевтов Юга России. -Ростов-на-Дону, 2009. -С.25.

2. Цанаева A.B., Оранский С.П., Малхасян И.Г., Елисеева Л.Н. Особенности нутри-тивного статуса больных ревматоидным артритом, принимающих глюкокортикостероиды // Фундаментальные исследования. -2011, -№9. -С.318-321.

3. Цанаева A.B., Оранский С.П., Малхасян И.Г., Елисеева J1.H. Особенности нутри-тивного статуса больных ревматоидным артритом без базисной терапии // Медицинский Вестник Северного Кавказа. -2011. -№3. -С.17-20.

4. Оранский С.П., Елисеева JI.H., Ханферян P.A., Малхасян И.Г., Васинова Ю.В. Цитокиновый баланс и некоторые сывороточные биомаркеры метаболизма костно-суставной ткани у больных ревматоидным артритом на фоне курсовой терапии ин-фликсимабом // Цитокнны и воспаление. -2011. -№ 1. -С.65-69.

5. Елисеева Л.Н., Оранский С.П., Ичмелян A.M., Малхасян И.Г. Влияние анемии хронического воспаления на дисперсию QT-интервала у больных ревматоидным артритом // Интеграция научной кардиологической мысли, оптимизация диагностики, инновационные технологии лечения, доказательная медицина, многофакторная первичная и вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний — залог здоровья российской нации в XXI веке: материалы VII съезда кардиологов Южного федерального округа. -Ростов-на-Дону, 2008. -С.106-108.

6. Долганова Т.Ю., Елисеева Л.Н., Малхасян И.Г., Васинова Ю.В. Возможности объективной оценки тяжести сосудистых нарушений у больных системной склеродермией // Человек и природа. Проблемы экологии Юга России: сборник научных докладов И международной конференции. -Тамань- Краснодар, 2008. - С.119-123.

7. Ичмелян A.M., Оранский С.П., Васинова Ю.В., Яковлева Е.Я., Малхасян И.Г. Изменение агрегации тромбоцитов у больныных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией // Врач XXI века: сегодня и завтра: материалы съезда терапевтов Юга России. -Ростов-на-Дону, 2009. -С.46.

8. Малхасян И.Г., Оранский С.П., Елисеева Л.Н. Варианты схем применения глюко-кортикоидов у больных ревматоидным артритом в реальной клинической практике // Экология и география материковой линии Европа-Азия на Юге России.: сборник научных докладов III-й Международной конференции. - Краснодар, 2010. -С. 85-86.

9. Елисеева Л., Самородская Н., Малхасян И., Васинова Ю., Стовбун С., Кучеров В. Терапия герпесвирусной инфекции на фоне ревматических заболеваний // Врач. -2010.-№ 11. -С.36-38.

10. Елисеева Л.Н., Оранский С.П., Малхасян И.Г., Васинова Ю.В., Кисьян Ж.А., Рассовская Т.А. Преимущества лефлюномида у больных с ранним ревматоидным артритом // Актуальные проблемы ревматологии Юга России: материалы научно-практической ревматологии. -Ставрополь, 2010. -С.21-22.

11. Оранский С.П., Елисеева Л.Н., Малхасян И.Г., Васинова Ю.В., Цанаева A.B. Баланс про- и противовоспалительных цитокинов и активность биомаркеров матабо-лизма костно-суставной ткани при ревматоидном артрите на фоне курсовой терапии инфликсимабом // Актуальные проблемы ревматологии Юга России: материалы научно-практической ревматологии. - Ставрополь, 2011. -С.29-30.

12. Елисеева Л.Н., Самородская H.A., Малхасян И.Г., Васинова Ю.В., Скляренко В.Н. Эффективность и безопасность нового противо- вирусного препарата у больных ревматическими заболеваниями // Актуальные проблемы современной ревматологии: сборник научных работ, вып.ХХУШ. -Волгоград, 2011. -С.43-45.

13. Оранский С.П., Елисеева Л.Н., Малхасян И.Г. Взаимосвязь анемии и диастоли-ческой дисфункции левого желудочка у больных ревматоидным артритом // Человек и лекарство, Краснодар 2008: тезисы докладов конгресса. - Краснодар, 2008. -С.66.

14. Ичмелян A.M., Оранский С.П., Васинова Ю.В., Яковлева Е.Я., Малхасян И.Г. // Особенности микроциркуляторных нарушений при артериальной гипертензии у больных ревматоидным артритом Совершенствование оказания медицинской помощи больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Новые подходы и перспективы: материалы VIII съезда кардиологов Южного федерального округа. - Ростов-на-Дону, 2009. -С.96-98.

15. Оранский С.П., Елисеева Л.Н., Самородская H.A., Цанаева A.B., Малхасян И.Г., Будашева Т.М. Клиническая эффективность лефлюномида на ранних этапах разви-

тия ревматоидного артрита // Актуальные проблемы современной ревматологии: сборник научных работ, вып.XXVIII. - Волгоград, 2011. -С.76-77.

16. Цанаева A.B., Оранский СЛ., Малхасян И.Г., Елисеева Л.Н., Самородская H.A., Давыдова А.Ф. Оценка качества жизни больных ревматоидным артритом на фоне различных схем современной медикаментозной терапии // Актуальные проблемы современной ревматологии: сборник научных работ , Bbin.XXVIll. - Волгоград. 2011. -С.121-122.

17. Елисеева Л.Н., Малхасян И.Г, Оранский СЛ., Цанаева A.B., Мастерицин Н.К. Варианты схем применения глюкокортикостероидов у больных ревматоидным артритом в реальной клинической практике // Сборник материалов Пятого национального конгресса терапевтов. -Москва, 2010. -С.92.

18. Цанаева A.B., Оранский СЛ., Малхасян И.Г., Елисеева Л.Н., Давыдова А.Ф. Интенсивность боли при различных схемах современной медикаментозной терапии ревматоидного артрита // Российский журнал боли. -2011. -№ 2 (31). -С.100-101.

19. Оранский С.П., Елисеева Л.Н., Ханферян P.A., Малхасян И.Г. Факторы прогноза при ревматоидном артрите: современное состояние проблемы / // Медицинский Вестник Юга России. -2011. -№1. -С.18-22.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

БПВТ - базисная противовоспалительная терапия

ВАШ -визуально-аналоговая шкала

ГК - глюкокортикостероиды

ДЭАС - дигндроэпиандростерона сульфат

ЖТ - жировая ткань

ЖТк - жировая ткань (по данным калиперометрии)

ИЛ - интерлейкин

ИМ - инфликсимаб

ЛА - лефлюнамид

мт - метотрексат

мпкт -минеральная полотность костной ткани

МТк - мышечная ткань

НС - нугритивный статус

оп - остеопороз

РА - ревматоидный артрит

РМ - ритуксимаб

соэ - скорость оседания эритроцитов

сз - сульфасалазин

DAS - disease activity score

FRAX - fracture risk assessment tool

HAQ - Health Assessment Questionnaire

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84 1/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 05. Тираж 100 экз.

Отпечатано в типографии ООО «Вика-Принт» 350000, г. Краснодар, ул. Старокубанская, 2. Тел.: (861) 235-02-34