Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Оценка эффективности пролонгированных форм антагонистов кальция фелодипина и верапамила у больных гипертонической болезнью в условиях суточного мониторирования артериального давления

На правах рукописи УДК 616.12-008.331.1:615.224

РГБ ОД

- 6 СЕН 1РРЯ

КОСЕВА Камелия Иванова

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОЛОНГИРОВАННЫХ ФОРМ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ ФЕЛОДИПИНА И ВЕРАПАМИЛА У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ В УСЛОВИЯХ СУТОЧНОГО МОНИТОРИРОВАНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени Кандидата медицинских наук

Москва -1999

Работа выполнена в Московской Медицинской Академии имени И. М. Сеченова

Научные руководители: Член-корр". РАМН, профессор Доктор медицинских наук

В. И. Маколкин В. И. Подзолков

Официальные опоненты: член- корр. РАМН, профессор доктор медицинских наук, профессор

Л. И. Ольбинская А. С. Мелентьев

Ведущее учреждение: Российская Медицинская Академия последипломного образования МЗ РФ.

Защита диссертации состоится 1999г. на заседании

Диссертационного совета Д.074.05.01 при Московской медицинской академии имени И. М. Сеченова (Москва, ул..Б. Пироговская, дом 6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА имени И. М. Сеченова (Зубовская площадь, дом 1).

Автореферат разослан « » 1999г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук В. И. Подзолков

р у/о, ого- Г2; О

Список использованных сокращений

АД - артериальное давление

АК - антагонисты кальция

АПФ - ангиотензин- превращающий фермент

ГБ - гипертоническая болезнь

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДИПН - доля измерений, превышающих норму

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВ - индекс вариабельности

ЛДФ - лазерная доплеровская флоуметрия

ЛЖ - левый желудочек

МЦР - микроциркуляторное русло

МО - минутный объем

ОПТ - острый лекарственный тест

ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов

ПМ - показатель микроциркуляции

САД - систолическое артериальное давление

СИ - сердечный индекс

СМ - суточное мониторирование

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СНС - степень ночного снижения

Ср. сут. - среднесуточный

СрАД - среднее артериальное давление

УЗИ - ультразвуковое исследование

УИ - ударный индекс

УО - ударный объем ( сердца )

ФВ - фракция выброса

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭАГ - эссенциальная артериальная гипертензия

ЭКГ - электрокардиография

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы: Сердечно- сосудистая патология является основной причиной заболеваемости и смертности людей в современном мире. Среди болезней системы кровообращения гипертоническая болезнь, наряду с ишемической болезнью сердца, занимает ведущее место и определяет высокий риск летальности, временной и стойкой нетрудоспособности. Артериальная гипертензия является одним из ведущих факторов риска кардизльных и церебральных сосудистых заболеваний. Многочисленные исследования показывают, что их частота существенно увеличивается даже при небольшом, но длительном повышении артериального давления выше уровня 140/90 мм рт. ст. у. СгшсквЬапк е1а1„ 1987, О. Батие^оп е{ а1., 1990, Константинов В. В. 1991, 1994, Мелентьев А. С., 1995, Ольбинская Л. И., 1993)

Доказано, что адекватные терапевтические мероприятия способны улучшить течение и прогноз ГБ. В настоящее время врач располагает широким спектром антигилертензивных средств, среди которых важное место занимают антагонисты кальция (АК). На современном этапе развития науки «идеальное» антигипертензивное средство помимо достаточного снижения АД, должно отвечать и другим требованиям - хорошая переносимость, отсутствие серьезных побочных эффектов, особенно учитывая перспективу его пожизненного приема (влияние на липидный спектр крови, обмен электролитов, углеводов, белков). Желательным является пролонгированное действие препарата (прием 1- 2 раза в сутки) с поддержанием относительно постоянной концентрацией его в крови, включительно прикрывая и критические утренние часы, которые чреваты резкими подъемами АД и возникновением сердечнососудистых осложнений. Такими качествами обладают пролонгированные формы АК изоптин (верапамил) 240БЯ и фелодипин (Арабидзе Г. Г. и соавт., 1993, Сидоренко Б. А. и соавт., 1996, Подзолков В. И., 1998).

Метод суточного мониторирования артериального давления (СМАД) имеет большое значение для адекватного выбора препарата и оценки его эффективности, так как дает возможность получить не единичные измерения АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС), а их суточный профиль и вариабельность; исключить гипертонию «белого халата» и применить индивидуальную хронотерапию (Ольбинская Л. И., 1995, 1998, Леонова М. В., 1997, Морган Т., 1998).

Цель настоящей работы: разработка оптимальной тактики использования пролонгированных форм антагонистов кальция фелодипина и верапамила в условиях суточного мониторирования артериального давления у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией.

Задачи исследования:

1. Изучить циркадианный ритм и вариабельность АД в течение суток у больных мягкой и умеренней АГ и у здоровых лиц контрольной группы по данным СМАД.

2. Оценить клиническую эффективность и переносимость антагонистов кальция верапамила 240БЯ и фелодипина у больных гипертонической болезнью и их влияние на циркадианный ритм и вариабельность АД.

3. Изучить влияние этих препаратов на параметры центральной гемодинамики.

4. Изучить их влияние на микроциркуляцию.

5. Определить оптимальный индивидуализированный режим гипотензивной терапии в зависимости от суточного ритма АД и особенностей гемодинамики.

Научная новизна: Проведена комплексная сравнительная оценка антигипертензивной эффективности и переносимости антагонистов кальция пролонгированного действия - верапамила 240БР (из группы' фенилалкиламинов) и фелодипина (из группы дигидропиридинов) и их влияние на циркадианный ритм и вариабельность АД, центральную гемодинамику и микроциркуляцию у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией. Показана необходимость использования СМАД в качестве важного метода обследования больных АГ, позволяющего определить индивидуальный суточный профиль АД и эффективно назначать лекарственные препараты в режиме хронотерапии, при этом снижая дозу и улучшая их переносимость.

Показано, что применение антагонистов кальция пролонгированного действия при 4х недельном лечении больных мягкой и умеренной АГ позволяет не только контролировать АД в условиях монотерапии, но и восстановить нормальный циркадианный ритм АД, увеличить степень ночного снижения и уменьшить скорость утреннего подъема артериального давления.

Показано, что лазерная доплеровская флоуметрия (ЛДФ), являющаяся новым неинвазивным методом оценки периферического кровообращения, позволяет судить о состоянии микроциркуляции у больных гипертонической. болезнью. Выделение гемодинамических типов микроциркуляции дало возможность более адекватно назначать терапию.

Практическая значимость: Результаты исследования демонстрируют целесообразность использования метода суточного мониторирования артериального давления в клинической практике у больных АГ как в стационаре, так и в амбулаторных условиях, определения индивидуального суточного ритма АД, для назначения оптимальной хронотерапии и контроля ее эффективности.

Разработаны рекомендации по рациональному использованию антагонистов кальция второго поколения, обладающих пролонгированным действием, верапамила 240314 и фелодипина, у больных мягкой и умеренной формами ГБ, оценены преимущества и недостатки различных режимов назначения в различных клинических ситуациях, уточнены разовые и суточные дозы, время приема при хронотерапии с учетом данных СМАД.

РЕАЛИЗАЦИЯ РАБОТЫ: Исследование выполнено на кафедре внутренних болезней №1 ММА им. И. М. Сеченова. Его результаты внедрены в клиническую практику Факультетской терапевтической клиники ММА имени И. М. Сеченова и включены в лекционный курс для студентов 4-6 курсов, интернов и клинических ординаторов.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ: Проведена 9 апреля 1999г. на заседании кафедры внутренних болезней №1 лечебного факультета ММА имени И. М. Сеченова.

Основные результаты исследования доложены и обсуждены на IV, V и VI Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" и на конференции "50 лет сотрудничества ММА им. И. М. Сеченова и департамента здравоохранения Тульской области" (1997г.) в г. Туле.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 6 работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Работа изложена на 134 страницах машинописного текста, иллюстрирована 25 таблицами и 25 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, 3 глав с изложением материала и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения,

а также выводов и практических рекомендаций. Библиография включает 92 работы российских и 84 работы иностранных авторов.

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование вошли 61 больных мягкой и умеренной формами ГБ. Из них 30 человек принимали препарат «Изоптин 2405Р» фирмы Кнолль (Германия) и составили группу 1. Другие 31 человек, вошедшие в группу 2, принимали фелодипин - препарат «Плендил 5 мг» фирмы Астра (Швеция), первоначально по 1 таблетке 1 раз в сутки.

Диагноз гипертонической болезни устанавливался на основании двухэтапнрй схемы обследования, предложенной Кардиологическим научным центром РАМН (Г. Г. Арабидзе, 1978г.). Диагностика тяжести артериальной гипертензии проводилась соответственно классификации ВОЗ.

В качестве группы контроля обследовано 20 здоровых лиц (10 женщин и 10 мужчин, средний возраст 45,7±7,2 лет), не имевших в анамнезе и на момент исследования данных за артериальную гипертензию и другие заболевания сердечно- сосудистой системы. Им проводилось однократно СМАД, УЗИ сердца и лазерная доплеровская флоуметрия.

Обследование и лечение включенных в работу больных проходило в Факультетской терапевтической клинике ММА имени И. М. Сеченова, исследование центральной гемодинамики осуществлено в межклиническом отделении функциональной диагностики совместно с к.м.н. Л. Ю. Чургановой, периферической гемодинамики - совместно с В. В. Бранько.

В таблице 1 представлен состав больных по полу и тяжести АГ:

Таблица 1

Распределение больных по полу и тяжести артериальной гипертензии

Характеристика Группа 1 Группа 2

абс. % абс. %

Мужчины мягкая АГ 5 16,7 6 19,3

Умеренная АГ 12 40 10 32,3

Женщины мягкая АГ 6 20 3 9,7

умеренная АГ 7 23,3 12 38,7

б

В исследование вошли больные в возрасте от 20 до 60 лет. Средний возраст в первой группе был 44,5±2,49 лет, во второй группе - 47,8±8,44 лет. Большинство пациентов было в возрастном интервале 40 -49 лет в обеих группах (47% и 52% соответственно). Основная масса больных имела минимальную длительность заболевания -до 5 лет (50% в 1 группе и 45,1% во второй), а также значительная часть обследованных имела анамнез по гипертонической болезни от 6 до 10 лет - 23,33% и 25,8% соответственно в группе 1 и 2. Средняя длительность анамнеза гипертонической болезни в обеих группах была около 9 лет. Средний возраст начала заболевания составил в 1 группе 34,66±2,3 года, во 2 группе 38,55±5,6 лет. Чаще всего дебют ГБ приходился на возраст 31 -40 лет.

Проведенный статистический анализ с использованием критерия Фишера продемонстрировал сопоставимость изученных групп пациентов по возрасту и тяжести артериальной гипертензии.

Исследование проходило по следующей схеме: После тщательного общеклинического и лабораторно- инструментального обследования при поступлении в стационар и отмены предыдущей антигипертензивной терапии (в течение недели), больным проводили суточное мониторирование АД, на следующий день - ультразвуковое исследование сердца и лазерная доплеровская флоуметрия с определением соответствующих исходных показателей («фон»). Проводился острый лекарственный тест (ОЯТ): прием одной таблетки препарата (в 1 группе - изоптина 240 ЭЯ, во 2 группе -фелодипина 5 мг) с измерением АД и пульса каждые 30 минут. Через 2,5 часа после приема первой таблетки повторно проводили УЗИ сердца и ЛДФ с определением соответствующих показателей (ОЛТ). После месячного курса приема препарата по 1 таблетке 1 раз в сутки в одно и тоже время, определяли конечные показатели («курс») УЗИ сердца, ЛДФ и СМАД.

Проводилась и промежуточная оценка в конце второй недели приема, при необходимости корригировали дозу препарата, время приема, а также при недостаточной гипотензивной эффективности или возникновении побочных явлений, назначали второй препарат, обычно диуретик или бета-адреноблокатор.

В течение всего этого времени пациенты постоянно находились под' врачебным контролем, самостоятельно вели дневник АД, пульса и

самочувствия. Большинство больных заканчивали курс лечения в амбулаторных условиях. Учитывая технические трудности проведения ЛДФ, эта методика была осуществлена трехкратно (фон, ОЛТ и курс) у 50% пациентов.

Суточное мониторирование АД осуществлялось с помощью прибора BR-102 фирмы Schiller (Швейцария). Первично СМАД проводилось на 2- Зй день пребывания больного в стационаре. Измерения начинались в 10 ч. утра и заканчивались в 12 ч. следующего дня, при этом первые 2 часа не учитывались, из-за флюктуации АД и ЧСС, вызванных реакцией больного на установку прибора («период адаптации»). Интервал между регистрациями составлял 30 минут в дневное и ночное время, проводились дополнительные измерения самим пациентом при нарушении самочувствия. Все обследуемые обязательно вели дневники, где отмечали свою деятельность между или во время измерений (физическая активность, отдых, прием пищи, лекарств, сон и т. д.).

Определялись следующие показатели: частота сердечных сокращений, систолическое, диастолическое и среднее артериальное давление, а также максимальные, минимальные и усредненные показатели за сутки и отдельно в периоды бодрствования (от 7 до 23 ч.) и сна (от 23 до 7 ч.) и в утренние часы (от 4 до 10 ч.). В качестве характеристик вариабельности АД и ЧСС рассчитывали: стандартные отклонения средних (по общепринятой формуле), амплитуда и индекс вариабельности АД и ЧСС за сутки, за день и за ночь. Определяли показатель «нагрузки давлением», представляющий собой доля измерений АД, превышающих норму в общем количестве регистраций. Нагрузочными были признаны показатели: АД> 140/90 мм рт. ст. днем и АД> 120/80 мм рт. ст. ночью.

Также рассчитывали степень ночного снижения (СНС) систолического и диастолического АД, вычисляемая по формуле: СНС = (АД день - АД ночь)/ АД день. 100%, где АД день - среднее САД или ДАД за дневной период, АД ночь -среднее САД или ДАД за ночной период. В норме характерно не менее чем 10% снижение во время сна.

Вычисляли скорость повышения АД в утренние часы (самый неблагополучный период суток в плане возникновения мозговых инсультов, внезапной смерти, инфарктов миокарда и эпизодов ишемии миокарда) по формуле: V = (АДмакс - АДмин) / (Тмакс,- Тмин.), где АДмакс - максимальное утреннее среднее АД (усредненное за первые 2- 3 часа после пробуждения), АДмин - минимальное среднее АД за ночь (усредненное по трем минимальным

измерениям), Т - время максимального (утреннего) и минимального (ночного) АД.

Ультразвуковое исследование сердца проводилось на аппарате МК -500 (США). Показатели определялись трижды: до начала лечения («фон»), через 3 часа после приема 1 таблетки препарата (ОЛТ) и после 4х недельного приема («курс»). Регистрировались следующие параметры: конечный систолический и диастолический размеры левого желудочка (см), толщина задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ) и межжелудочковой перегородки (ТМЖП) в диастолу в см, частота сердечных сокращений (ЧСС), ударный объем (УО) в мл, минутный объем (МО) в л/мин, фракция выброса (ФВ) в %. Вычислялись и ударный индекс (УИ) в мл/м2, сердечный индекс (СИ) в л/мин.м2, общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) в дин/с.см5 по общепринятой формуле.

Состояние периферического кровообращения оценивали с помощью метода лазерной доплеровской флоуметрии (ЛДФ). Запись доплерограммы проводилась на аппарате ЛАКК-01 (НПП «Лазма») с области наружной поверхности предплечья левой руки на уровне 4 см выше линии, соединяющей основания шиловидных отростков локтевой и лучевой костей. В данном участке находится сравнительно небольшое количество артериоловенулярных анастомозов, а также это зона Захарьина - Геда, поэтому особенности состояния кровотока в ней могут соотноситься с таковыми в миокарде. Доплерограмма регистрировалась исходно («фон») в течение трех минут, затем' последовательно проводились функциональные пробы: дыхательная, постуральная (по Мач Э. С.) и окклюзионная (по Лукьянову В. И.). Второй этап исследования (ОЛТ) - определение показателей ЛДФ через 3 часа после приема 1 таблетки препарата; третий этап («курс») - после приема препарата в течение 4х недель. Полученные данные обрабатывали с помощью специальной программы для персонального компьютера, разработанной в НПП «Лазма».

Оценивали среднюю величину показателя микроциркуляции (ПМ) в условных единицах, среднеквадратического отклонения (сигма) и коэффициента вариаций ПМ (Ку). Полученные данные подвергались анализу, позволяющему выделить частоты колебательных процессов и соответствующие им амплитуды (метод Фурье). Далее анализировали максимальные частоты Ц макс) и соответствующие им максимальные амплитуды колебаний (А макс), соотнесенные также к средней величине (А макс.100%)/М, в диапазоне альфа-,

бета-, гамма-, HF, CF- ритмов. Оценивали и некоторые производные показатели: ВА - вазомоторная активность, ЭРМЦР - эффективность работы микроциркуляторного русла, РКК - резерв капиллярного кровотока.

Методика статистической обработки материала. При анализе результатов настоящей работы данные были подвергнуты математической обработке на персональном IBM - совместимом компьютере с использованием программ «Excel - 97°, StatGraph. Полученные данные анализировались методами вариационной статистики с вычислением среднеарифметических величин, их стандартных ошибок (выражали как М±м), дисперсией, среднеквадратических для данных отклонений, t - критерия достоверности различий по Стьюденту (различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05); корреляционно- регрессионный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

С учетом эффективности и переносимости препаратов схема лечения была следующей: на монотерапии изоптином оставались 83,3% больных (63,3% принимали 240 мг в сутки, а 20% - 360 мг в сутки); 2 пациентам (6,7%) был добавлен бета -адреноблокатор, 3 пациентам (10%) - диуретик.

На монотерапии фелодипином находились 61,3% больных - из них 29% принимали 5 мг, 32,3% - 10 мг. Кроме того, 4 пациента (12,9%) дополнительно к 10 мг фелодипина получали бета- адреноблокатор, 1 пациент (3,2%) - диуретик, 1 пациент - ингибитор АПФ, 3 пациента (9,7%) - комплексную терапию (добавлен бета -адреноблокатор и ингибитор АПФ).

Результаты, приведенные в таблицах, отражают итоги лечения после 4 недель приема препаратов (монотерапия и случаи комбинированного лечения).

ИЗОПТИН 240 SR

Пациенты в 1 группе исходно предъявляли разнообразные жалобы (таблица 2). Чаще всего встречались проявления церебрально-невротического синдрома и кардиальные жалобы. После проведенного курса лечения пациенты отметили выраженное улучшение своего состояния, значительно уменьшились тахикардия, головные боли, кардиалгии. Пастозность голеней сохранялась на исходном уровне.

В условиях острого лекарственного теста начало антигипертензивного действия наблюдалось через 1 час после приема изоптина 240ЭВ, а максимальное снижение АД - через 2 ч.

Таблица 2

Частота жалоб у больных до и после лечения изоптином 240 БЯ

Жалобы Фон курс

абс. % абс. %

Головная боль 28 93,3 16 53,3

Головокружение 17 56,7 7 23,3

Сердцебиения 24 80,1 5 16,7

Боли в области сердца 20 66,7 9 30,1

Нарушение зрения 17 56,7 4 13,3

Нарушение сна 16 53,3 4 13,3

Тошнота, рвота 5 16,7 0 0

Раздражительность 21 70,1 6 20,1

Слабость, утомляемость 25 83,3 5 16,7

Пастозность голеней 5 16,7 4 13,3

При исследовании центральной гемодинамики исходно отмечался гиперкинетический тип: показатели у пациентов 1 группы достоверно отличались от таковых у здоровых лиц контрольной группы (таблица 3).

Таблица 3

Показатели центральной гемодинамики (изоптин 2403Я)

Показатель Контроль Фон Курс Д,%

Ср.сут.СрАД.мм.рт.ст. 82.3 ±0.5 113.4' ±3.6 96.2* ±3.2 -15,2*

Ср. сут.ЧСС, уд/мин 66.9 ±1.2 , 76.1' ±1.9 70.8* ± 1.8 -7,0*

УИ, мл/мг 41.2 ± 1.1 44.0 ±1.7 46.7 ± 1.9 +6,1

СИ, л/мин.м2 2.7 ±0.04 3.35' ±0.2 3.31 ±0.1 -1,2

ОПСС, дин./с.см5 1255.9 ± 103.4 1503.7' ±74.8 1291.4* ±73.7 -14,1*

Достоверность контроль-с зон 'р<0,05 и фон-курс *р<0,05

В конце курса лечения мы наблюдали достоверное (р<0,05) снижение среднесуточного среднего АД на -15,2%, ОПСС на -14,1% (показатель Д), отмечался отчетливый брадикардитический эффект - снижение ЧСС на -7%. Ударный и сердечный индексы изменились недостоверно. При исследовании

фракции выброса (ФВ) отмечено недостоверное снижение на 4%. Таким образом, снижение АД в условиях ОЛТ и при курсовом лечении было обусловлено прежде всего уменьшением ОПСС.

В условиях острого лекарственного теста и в течение 4- недельного лечения не было выявлено значимых изменений биоэлектрической активности сердца (длительность интервала РС1, ОТ, комплекса СЖБ, конечной части желудочкового комплекса на ЭКГ).

У больных с высокой вариабельностью АД (79,1%) и нарушенным циркадианным ритмом АД чаще встречались поражения органов- мишеней: изменения сосудов глазного дна и гипертрофия миокарда левого желудочка, по. сравнению с частотой таковых у лиц с нормальными показателями вариабельности и степени ночного снижения АД.

Динамика показателей суточного мониторирования АД и ЧСС представлена в таблице 4.

Таблица 4

Данные суточного мониторинга до и после лечения изоптином 240314

ЧСС САД ДАД

Показатели фон Изоптин фон Изоптин фон Изоптин

240ЭЯ 240вЯ 2405И

день 80,8 72,6* 153,5 136,0* 101,3 84,5*

±1,9 ±1,7 ±2,9 ±2,8 ±2,6 ±2,4

Среднее ночь 66,8 ±1,6 67,2 ±1,5 ' 133,4 ±2,7 112,9* ±2,6 87,5 ±2,3 71,3* . ±2,2

сутки 76.1 70,8* 146,8 128,3* 96,7 80,1*

±1.9 ±1,8 ±2,9 ±2,8 ±2,7 ±2,5

день 10,1 9,5 15,8 15,3 14,3 13,0

±3,5 ±3,0 ±3,4 ±3,2 ±2,9 ±3,0

Стандартное отклонение ночь 8,8 ±2,8 8,7 ±2,4 14,5 ±4,7 14,2 ±2,6 13,1 ±3,5 11,7 ±2,4

сутки 10,5 10,0 16,2 15,5 14,6 13,5

±3,0 ±2,7 ±3,8 ±2,9 ±3,1 ±2,8

день 30,4 27,1 47,6 35,3* 50,1 38,2*

±2,9 ±1,9 ±2,3 ±1,7 ±4,3 ±3,1

Амплитуда ночь 23,1 ±1,7 19,7 ±1,8 31,2 ±3,3 22,6* ±2,5 35,3 ±4,0 24,6* ±2,5

сутки 34,5 31,2 49,7 38,5* 50,5 39,8*

±2,7 ±2,5 ±3,8 ±3,2 ±4,5 ±2,8

Индекс день 6,1 5,1 10,5 7,3 7,2 6,1 '

вариабельно ночь 2,4 2,1 2,8 2,1 2,4 2,2

сти сутки 4,3 3,6 6,7 4,9 4,8 4.2

Достоверность фон -курс * р < 0.05

Отмечено достоверное снижение среднесуточных, среднедневных показателей и вариабельности АД. Брадикардитический эффект наблюдали преимущественно в дневное время.

Снизилась нагрузка давлением как в дневное, так и в ночное время (за сутки с 37,1+4,6% до 18,3±2,9% для САД и с 32,8±3,7% до 20,0±3,5% для ДАД). Уменьшилась скорость роста АД в ранние утренние часы с 7,1±3,5 до 4,8+2,4 мм рт. ст./ч. Отмечалось увеличение степени ночного снижения АД, показателя, отражающего суточный профиль АД - с 13,1% до 16,9% для систолического и с 13,6% до 15,6% для диастолического АД.

У больных ГБ суточный профиль среднего АД и ЧСС (рис. 1, 2) был сходен ■ с таковым у лиц контрольной группы, однако имел более высокий уровень величин АД (систолического, диастолического и среднего) как днем, так и ночью. Нормальный циркадианный ритм АД в целом сохранялся и характеризовался повышением АД в период бодрствования и снижением АД в ночные часы во время сна («дипперы»). Минимальные значения АД отмечены около 2 ч. ночи, а пики АД регистрировались утром к 10 ч. и вечером к 19 ч. Небольшое число пациентов (5,2%) имело монотонный тип кривой («не дипперы») с недостаточной СНС АД, менее 10%. После лечения у этой части больных отмечено увеличение этого показателя и восстановление циркадианного ритма.

Эффективность 4-недельного лечения изоптином 2403Р* была следующей: максимальный гипотензивный эффект (снижение среднесуточного среднего АД более 15% от исходного уровня) отмечено у 13% больных, чаще всего наблюдалось снижение от 10 до 15% - у 34% больных, снижение от 5 до 10% - у 32,4% больных, у 13,6% отмечено незначительное снижение (до 5%), не было эффекта у 7% пациентов.

В зависимости от данных об исходном кровотоке в микроциркуляторном русле и его реакции на функциональные пробы при лазерной доплеровской флоуметрии выделены 4 гемодинамических типа микроциркуляции (таблица 5) -нормоциркуляторный, спастический, гиперемический и застойный. В' 1 группе исходно преобладал спастический тип (40%), а после курса лечения он практически не наблюдался, трансформируясь преимущественно в-нормоциркуляторный (42%).

и

Динамика СрАД лри лечении изоптином 240 ЭЯ

ООО

о —« »ч

о о о о о о

¿о Оч О

о о о о о о о о о о

N М 1Л

Время, часы

—контроль -*-фон —курс

Рис. 1

Динамика ЧСС при лечении изоптином 240 ЭР?

V ъ °> .р-<!•• о ❖ о^Ч^сР ' "> ^ Ъ Ь

Время, часы

-Контроль -Фон -Курс

Рис. 2

Таблица 5

Распределение больных по гемодинамическим типам микроциркуляции, %

(изоптин 2403К)

Тип микроциркуляции Фон Курс

Нормоциркуляторный 19 42

Гиперемический 20 19

Спастический 40 1

Застойный 21 38

Отмечено улучшение параметров МЦ и смещение их в сторону нормоциркуляторного типа.

Лазерная доалеровская флоуметрия была проведена трехкратно (фон, ОЛТ и курс) у 50% больных. Важно отметить, что реакция пациента в условиях острого лекарственного теста в большинстве случаев совпадала с конечной реакцией. Это дает возможность прогнозировать эффективность препарата у конкретного больного.

ФЕЛОДИПИН

Спектр жалоб, предъявляемый пациентами 2 группы исходно, был схожим с таковым в 1 группе (таблица 6). Преобладали проявления церебрально-невротического синдрома и кардиальные жалобы.

Таблица 6 •

Частота жалоб у больных до и после лечения фелодипином

Жалобы Фон Курс

абс. % абс. %

Головная боль ■26 83,9 11 35,5

Головокружение 17 54,8 5 16,1

Сердцебиения 19 61,3 12 38,7

Боли в области сердца 25 80,6 17 54,8

Нарушение зрения 18 58,1 6 19,4

Нарушение сна 16 51,6 6 19,4

Тошнота, рвота 17 54,8 5 16,1

Раздражительность 19 61,3 8 25,8

Слабость, утомляемость 24 77,4 7 22,6

Пастозность голеней 10 32,3 2 6,5

После проведенного курса лечения пациенты отметили улучшение самочувствия, значительно уменьшились кардиалгии, головокружения,

пастозность голеней (легкое диуретическое действие). Основным фактором, ограничивающим применение фелодипика, была тахикардия: 19% больных без исходной тахикардии на фоне лечения фелодипином впервые отметили' «приливы» и сердцебиения, которые часто проходили в течение 10 дней (было 3 случая отказа от лечения).

Начало антигипертензивного действия в остром лекарственном тесте наблюдалось через 1,5 ч. после приема фелодипина, максимальное снижение АД - через 3 ч.

Исходные показатели центральной гемодинамики достоверно были выше нормы (таблица 7). После курса лечения снижение (показатель Д) среднесуточного среднего АД составило -10,2%, снижение ОПСС - 12,9% (р<0,05). Отмечено небольшое, но достоверное повышение среднесуточной ЧСС на +5,4%. Недостоверно изменились ударный и сердечный индексы, фракция выбросэ (повысилась на 5%). Антигипертензивный эффект в условиях ОЛТ и при курсовом лечении был обусловлен пре>цце всего уменьшением ОПСС.

Таблица 7

Показатели центральной гемодинамики (фелодипин)

Показатель Контроль Фон Курс Д, %

Ср.сут.СрАД.мм.рт.ст. 82.3 ±0.5 111.2' ±4.3 99.7* + 4.1 -10,2*

Ср. сут.ЧСС, уд/мин 66.9 ± 1.2 72.5 ± 1.8 76.4* + 1.7 +5,4*

УИ, мл/м2 41.2 ± 1.1 43.4 ±2.5 42.5 ±2.1 -2,1

СИ, л/мин.м2 2.8 ±0.04 3.15' + 0.14 3.25 ±0.1 +3,2

ОПСС, дин./с.см5 1255.9 ±103.4 1566.7' + 85.2 1364.1* ±97.1 -12,9*

Достоверность контроль-фон 'р<0,05 и фон-курс *р<0,05

Динамика показателей суточного мониторинга АД и ЧСС представлена в таблице 8. Наблюдали достоверное снижение среднесуточного систолического и диастолического АД и повышение среднесуточной ЧСС. При этом фелодипин оказывал влияние преимущественно на дневные показатели. Отмечалось самостоятельное исчезновение тахикардии в течение первых 10 дней лечения или для ее нейтрализации применялись бета- адреноблокаторы. Уменьшились

стандартное отклонение, амплитуда и индекс вариабельности САД, ДАД и ЧСС. Скорость роста АД в утренние часы снизилась с 6,9±3,3 до 4,6+2,2 мм рт. ст./ч.

Таблица 8

Данные суточного мониторинга до и после лечения фелодипином

Показатели ЧСС САД ДАД

фон фелодипин фон фелодипин фон фелодипин

Среднее день 76,0 ±1,9 80,7* ±1,8 156,0 ±3,1 143,0* ±2,9 96,0 ±2,7 87,0* ±2,4

ночь 65,5 ±1,7 67,8 ±1.6 136,2 ±2,9 117,2* ±2,8 83,4 ±2,4 73,4* ±2,2

сутки 72,5 ±1,9 76,4* ±1.7 149,4 ±3,2 134,4* ±2,9 91,8 ±2,8 82,5* ±2,6

Стандартное отклонение день 10,3 ±3,1 10,0 ±3,2 17,1 ±4,0 16,2 ±3,5 15,0 ±3,6 13,4 ±2,9

ночь 9,8 ±2,9 9,1 ±2,6 16,2 ±2,9 15,7 ±2,1 13,6 ±3,1 12,0 ±2,5

сутки 9,9 ±3,2 9,5 ±3,3 17,3 ±3,7 15,9 ±3,0 14,7 ±3,3 13,1 ±2,8

Амплитуда день 32,6 • ±2,4 23,9* ±2,2 48,0 ±2,8 36,2* ±2,5 43,1 ±4,1 33,0* ±2,2

ночь 25,2 ±1,9 17,0* . ±1,2 29,9 ±1,7 24,5 ±1,8 31,9 ±2,3 23,4* ±1,5

сутки 33,5 ±2,5 26,0* ±2,1 49,1 ±2,9 39,9* ±2,6 45,1 ±4,2 36,2* ±2,9

Индекс вариабельности день 4,8 4,3 10,4 8,7 7,3 6,6

ночь 2,4 2,2 2,7 2,1 2,9 2,1

сутки 3,6 3,5 6,5 5,5 5,1 4,3

Достоверность фон-курс* - р < 0,05

Отмечено снижение нагрузки давлением в дневное и ночное время. Суточный показатель для САД уменьшился с 47,33±9,1% до 31,0+6,7%, а для ДАД - с 39,6±8,2% до 27,2±5,6% (р<0,05). Степень ночного снижения АД повысилась с 12,7% до 18,0% для систолического и с 13,1% до 15,7% для-диастолического АД.

Суточный профиль среднего АД и ЧСС (рис. 3, 4) больных ГБ по форме был сходен с таковым у лиц контрольной группы, однако имел более высокий уровень цифр АД (систолического, диастолического и среднего) как днем, так и ночью. Нормальный циркадианный ритм АД в целом сохранялся и характеризовался повышением АД в период бодрствования и снижением АД в

Динамика СрАД при лечении феподипииом

мм.рт.ст. 140

« *

и Я * * •ч 4 * и

г

ч у - N *

120 100

80 60 40 20 0

«Р й5 г? г? о^ ^ с?

•*?> ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ & #

Время, часы

-контроль -»-фон —курс |

Рис.3

Динамика ЧСС при лечении фелодипином

мм.рт.ст 100

90 80 70 60

50

Г

м

Время, часы

-Контроль -Фон -Курс

Рис.4

ночные часы во время сна («дипперы»). Минимальные значения АД отмечены около 2 ч. ночи, а пики АД утром к 10 ч. и вечером к 19 ч. Доля пациентов с монотонным типом кривой («не дипперы») с недостаточной СНС АД, менее 10%, была небольшой - 6,8%. После лечения у этих больных отмечено улучшение данного показателя и восстановление циркадианного ритма, а также хороший гипотензивный эффект.

Эффективность 4-недельного лечения была следующей: максимальный гипотензивный эффект (снижение среднесуточного среднего АД более 15% от исходного уровня) отмечали у 6% больных, снижение от 10 до 15% - у 15% больных; чаще всего наблюдали снижение от 5 до 10% - у 49,9% больных, незначительное снижение (до 5%) отмечено у 19,1%, не было эффекта у 10% пациентов.

При исследовании микроциркуляции методом ЛДФ во 2 группе исходно преобладал спастический тип - 50% (таблица 9).

Таблица 9

Распределение больных по гемодинамическим типам микроциркуляции, %

(фелодипин)

Тип микроциркуляции Фон Курс

Нормоциркуляторный 16 37

Гиперемический 17 29

Спастический 50 1

Застойный 17 33

После проведенного курса лечения фелодипином спастический тип микроциркуляции практически не. наблюдался; он трансформировался преимущественно в нормоциркуляторный - 37%. Отмечено улучшение параметров МЦ и смещение их в сторону нормоциркуляторного типа. Случаи перехода в гиперемический тип часто имели клинический эквивалент в виде жалоб на приливы, жар, сердцебиения.

Таким образом, наилучшие результаты при лечении изоптином 240ЭК и фелодипином наблюдали у пациентов с исходно спастическим типом микроциркуляции, что совпадало с данными суточного мониторирования и субъективными данными у них. Это является подтверждением того, что основным механизмом действия изучаемых антагонистов кальция является периферическая вазодилатация.

ВЫВОДЫ

1. Антагонисты кальция пролонгированного действия изоптин 2408(4 (из группы фенилалкиламинов) и фелодипин (группа дигидропиридинов) являются эффективными и безопасными антигипертензивными средствами у больных мягкой и умеренной формами ГБ при 4-х недельном курсе лечения. На фоне приема изоптина 240814 снижение среднесуточного СрАД на более, чем 5% от исходного уровня отмечено у 79,4% больных, при лечении фелодипином - у 70,9% больных, что говорит о сопоставимости их фармакологической активности.

2. .Метод суточного мониторирования АД позволил выявить нарушения индивидуального циркадианного ритма АД (низкая степень ночного снижения АД, увеличение нагрузки давлением, амплитуды и индекса вариабельности АД, высокие исходные показатели систолического и диастолического АД), а также назначить адекватное лечение с учетом пиков АД (хронотерапия).

3. Выявлено однонаправленное, благоприятное влияние изоптина 240814 и • фелодигина на циркадианный ритм АД - его нормализация, увеличение степени ночного снижения АД, снижение показателей вариабельности и скорости роста артериального давления в утренние часы.

4. Исходно у больных был выявлен гиперкинетический тип центральной гемодинамики. На фоне лечения отмечены следующие результаты: При применении изоптина 240 Б!4 среднесуточное среднее АД снизилось достоверно (р < 0,05) на 15,2%, ОПСС - на 14,1%, ЧСС - на 7%, сердечный индекс - на 1,2% (недостоверно). При применении фелодипина среднесуточное среднее АД снизилось достоверно на 10,2%, ОПСС - на 12,9%, ЧСС повысилась на 5,4% и сердечный индекс - .на 3,2%(недостоверно). В обеих группах снижение АД происходило преимущественно за счет снижения ОПСС.

5. Методом лазерной доплеровской флоуметрии у больных ГБ выделены гемодинамические типы микроциркуляции Показано, что при лечении изоптином 240БЯ и фелодипином преобладающий исходно спастический тип микроциркуляции переходил преимущественно в нормоциркуляторный, благодаря вазодилатирующему действию этих антагонистов кальция.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Изоптин 240БЯ показан больным мягкой и умеренной формами ГБ, преимущественно с тенденцией к тахикардии и суправентрикулярными нарушениями ритма. Оптимальная суточная доза составляет 1 - 2 т. (240- 360480 мг) с интервалом в 12 ч. Принимать за 2 ч. до пика АД. При наличии пастозности голеней удачна комбинация с диуретиком.

2. Фелодипин показан больным мягкой формой ГБ с тенденцией к-брадикардии и пастозности голеней и стоп. Рекомендуемая суточная доза - 510 мг за 3 ч. до пика АД. При появлении тахикардии целесообразно добавить бета- адреноблокатор.

3. Результаты исследования позволяют рекомендовать более широкое применение метода суточного мониторирования АД у больных ГБ для определения индивидуального циркадианного ритма АД и подбора лечения в режиме хронотерапии.

4. Исследование микроциркуляции методом лазерной доплеровской флоуметрии может быть использовано для прогнозирования эффективности препарата в условиях.острого лекарственного теста.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

^Использование суточного мониторирования АД для подбора гипотензивной терапии. /IV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство».-М.:РЦ «Фарммединфо».-1997.-С. 78- 79. (соавт. В. И. Маколкин, В. И. Подзслков, И. Г. Аллилуев, М. Ю. Гиляров, Е. А. Сон, Д. Л. Корпус).

2.Подбор гипотензивной терапии с помощью суточного мониторирования АД./ «50 лет сотрудничества ММА и департамента здравоохранения администрации Тульской области». Тезисы докпадов.-Тула.-1997.-С. 148 -149. •( соавт. В. И. Маколкин, В. И. Подзолков, М. Ю. Гиляров, Е. А. Сон, Д. Л. Корпус). 3.Эффективность изоптина 240БК у больных гипертонической болезнью./ Клиническая фармакология и терапия.-1998.-7 (4).-С.37-38. (соавт. В. И. Подзолков, Д. Л. Корпус, В. И. Маколкин).