Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Отдаленные результаты интервенционных вмешательств у пациентов с ишемической болезнью сердца и их взаимосвязь с эндотелиальной дисфункцией и состоянием коронарных артерий

На правах рукописи

Кротова Мария Васильевна

ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИНТЕРВЕНЦИОННЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦ А И ИХ ВЗАИМОСВЯЗЬ С ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ И СОСТОЯНИЕМ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ

14.01.04 — Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иваново 2011

1 2 ЯНВ 2012

005007602

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии и профессиональных болезней Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель -

доктор медицинских наук,

профессор Омельяненко Мин Григорьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Назарова Ольга Анатольевна

доктор медицинских наук Барабашкина Анна Владимировна

Ведущая организация - ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита диссертации состоится 18 января 2012 года в 10:00 на заседании диссертационного совета Д 208.027.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 153012, г. Иваново, просп. Ф. Энгельса, 8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Автореферат разослан «/У» декабря 2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Жданова Л. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность научного исследования

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) в течение многих лет остается в перечне преобладающих причин заболеваемости, инвалидизации и смертности населения (Оганов Р. Г. и соавт., 2009). Использование современных лекарственных препаратов улучшило результаты лечения ИБС, однако возможности консервативной терапии достаточно ограничены (Алекян Б. Г., 2004; Чазов Е. И., 2008). Активно внедряемые в практику лечения ИБС интервенционные вмешательства (ИВ), такие как ангиопластика и стентирование коронарных артерий, также не решают проблему прогрессирования атеросклеротического процесса и, по данным крупных исследований, во многих клинических ситуациях не улучшают прогноз заболевания (Shaw L. J. et al., 2008).

Исследования, проведенные за последние десятилетия, кардинально изменили представление о роли эндотелия сосудов в развитии сердечнососудистых заболеваний (Гомазков О. А., 2000). Установлено, что эндоте-лиальная дисфункция (ЭД) коронарных сосудов является предиктором прогрессирования ИБС (Volker S. et al., 2000). Доказана роль ЭД в развитии острого коронарного синдрома (Омельяненко М. Г., 2008). Выявлено снижение продукции оксида азота, нарушение системы гемостаза, эндотелий-зависимой вазодилатации у пациентов с ишемическим инсультом (Дома-шенко М. А., 2006; Малахов В. А., 2007).

Особый интерес представляет изучение отдалённых результатов инвазивного лечения ИБС, выявление факторов, влияющих на характер течения заболевания после ИВ. Однако роль ЭД в патогенезе сердечнососудистых событий (ССС) в отдаленные сроки после ИВ изучена недостаточно. До настоящего времени не разработана методика комплексной оценки функционального состояния эндотелия, не известна динамика клинических, коронароангиографических показателей и маркеров ЭД в отдаленные сроки после эндоваскулярного лечения у пациентов с ИБС.

Цель научного исследования - разработать модель прогнозирования риска неблагоприятного течения ишемической болезни сердца после реваскуляризации миокарда на основании оценки отдаленных результатов интервенционных вмешательств во взаимосвязи с эндоте-лиальной дисфункцией и состоянием коронарного русла для выделения группы больных, нуждающихся в активном динамическом наблюдении после этого вида лечения.

Задачи научного исследования

1. Оценить отдаленную (5-летнюю) клиническую эффективность интервенционных вмешательств у пациентов с ишемической болезнью сердца.

2. Охарактеризовать структурные изменения коронарного русла в отдаленные сроки после интервенционных вмешательств у пациентов с ишемической болезнью сердца.

3. Оценить значимость маркеров эндотелиапьной дисфункции и разработать методику комплексной оценки функционального состояния эндотелия у пациентов с ишемической болезнью сердца.

4. Проанализировать динамику изменений функционального состояния эндотелия в отдаленные сроки после интервенционных вмешательств у больных с ишемической болезнью сердца с помощью разработанной методики.

5. Установить взаимосвязь функционального состояния эндотелия и характера течения ишемической болезни сердца в отдаленные сроки после интервенционных вмешательств.

6. Разработать прогностическую модель и определить предикторы неблагоприятного течения ишемической болезни сердца в отдаленные сроки после интервенционных вмешательств.

Научная новизна исследования

Проанализирована динамика клинико-функциональных показателей и поражения коронарного русла в течение 5 лет после интервенционного интракоронарного вмешательства. Выявлено, что развитие сердечнососудистых событий и рецидивы клиники коронарной недостаточности в отдаленные сроки после эндоваскулярного лечения преимущественно обусловлены прогрессированием атеросклероза в артериях, интактных на момент первичного вмешательства.

Предложена методика комплексной оценки функционального состояния эндотелия с вычислением интегрального показателя эндотели-альной дисфункции, позволяющая определить степень выраженности и динамику эндотелиальной дисфункции у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Установлена взаимосвязь декомпенсации эндотелиальной дисфункции на момент интервенционного интракоронарного вмешательства и повышенного риска развития сердечно-сосудистых событий и рецидивов клиники коронарной недостаточности в последующем. Определены предикторы неблагоприятного течения ишемической болезни сердца после интервенционного вмешательства.

Практическая значимость работы

Показана эффективность инвазивного лечения ишемической болезни сердца и определена потребность в повторных оперативных вмешательствах за 5 лет.

Обоснована рациональность исследования функционального состояния эндотелия с помощью разработанного интегрального показателя эндотелиальной дисфункции для индивидуальной коррекции показаний к интервенционным вмешательствам и их медикаментозного сопровождения с целью снижения риска развития сердечно-сосудистых событий в отдаленные сроки после инвазивного лечения у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Создана и апробирована модель прогнозирования неблагоприятного течения ишемической болезни сердца после интервенционных вмешательств с учетом формы и длительности заболевания, состояния коронарного русла и эндотелия, позволяющая выделять группу пациентов, нуждающихся в активном наблюдении с динамической оценкой эндотелиальной дисфункции и включением в комплекс лечения препаратов, оказывающих положительное влияние на состояние эндотелия.

Положения, выносимые на защиту

1. Декомпенсированная эндотелиальная дисфункция является одним из возможных патогенетических механизмов развития сердечнососудистых событий в отдаленные сроки после проведения интервенционных интракоронарных вмешательств у пациентов с ишемической болезнью сердца.

2. Интегральный показатель эндотелиальной дисфункции позволяет комплексно оценить функциональное состояние эндотелия у пациентов с ишемической болезнью сердца, выявить декомпенсацию эндотелиальной дисфункции.

3. Предлагаемая прогностическая модель с учетом формы и длительности заболевания, морфологии поражения коронарного русла и функционального состояния эндотелия позволяет оценить отдаленный (до 5 лет) прогноз течения ишемической болезни сердца после интервенционного интракоронарного вмешательства для выделения группы больных, нуждающихся в активном динамическом наблюдении.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гиперто-

ния: новые аспекты патогенеза, возрастные и гендерные особенности» (Иваново, 2008); конференции молодых ученых, посвященной юбилею терапевтических кафедр ИвГМА (Иваново, 2009); IV Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009); Российской конференции «Артериальная гипертония: спорные и нерешенные вопросы» (Ярославль, 2009); Областном конкурсе научных работ среди молодых ученых под эгидой Правительства Ивановской области (Иваново, 2009); Юбилейной конференции «Неделя науки - 2010» (Иваново, 2010); VI областном фестивале «Молодая наука - развитию Ивановской области» (Иваново, 2010); научно-практической конференции «Научные стремления - 2010» (Минск, Национальная академия наук Беларуси, 2010).

Внедрение результатов исследования

Получен патент на изобретение №2380705 от 10.07.08 г. «Способ оценки функционального состояния эндотелия у больных артериальной гипертонией и ее осложнениями». Результаты исследования в виде дополнений в схему обследования пациентов с ИБС внедрены в лечебно-диагностическую практику отделения неотложной кардиологии ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница» и учебный процесс на кафедре факультетской терапии и профессиональных болезней ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК Минобразования и науки РФ.

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, четырех глав собственных - наблюдений с обсуждением полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 156 страницах машинописи, содержит 32 таблицы и 9 рисунков, приведено два клинических наблюдения. Список литературы включает 225 источников, из них 80 отечественных и 145 иностранных.

Работа выполнена согласно основному плану научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (РК № 010.40, № гос. регистрации 0120.0 503852). Исследование охватило период с 2001 по 2010 гг. Первый этап исследо-

вания был проведен в рамках отраслевой научно-исследовательской программы № 008 «Изучение патологических состояний сердечно-сосудистой системы. Разработка современных медицинских технологий профилактики, диагностики и лечения болезней системы кровообращения» на 20012005 гг. на кафедре факультетской терапии и профессиональных болезней ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Мин-здравсоцразвития России.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 65 пациентов с верифицированным диагнозом ИБС, проходивших лечение в кардиотерапевтическом отделении ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница» и перенесших ИВ, в возрасте от 37 до 59 лет (средний возраст - 54,7 ± 1,2 года). Диагноз ИБС устанавливался с учетом Российских рекомендаций ВНОК. Больные после ИВ и включения в исследование наблюдались в течение 5 лет. За период наблюдения 4 человека умерли. Повторное обследование прошел 61 человек. Пациенты получали терапию согласно современным рекомендациям по лечению стабильных и острых форм ИБС. Полное обследование больных и исследование показателей эндотелиальной функции проводилось дважды: на первом этапе (на момент выполнения первичного вмешательства) и на втором этапе (в конце периода наблюдения). Оценка конечных точек выполнялась на втором этапе исследования. Выделялись первичные (летальный исход от сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда, повторные операции ангиопластики, агентирования или шунтирования коронарных артерий) и вторичные конечные точки (повторные госпитализации по поводу острого коронарного синдрома и нестабильной стенокардии, рецидив стенокардии III—IV функционального класса (ФК)).

Группа наблюдения делилась на подгруппы.

I. На основании оценки функционального состояния эндотелия:

IA. Пациенты с компенсированной эндотелиальной дисфункцией (17 человек).

1Б. Пациенты с декомпенсированной эндотелиальной дисфункцией (48 человек).

II. На основании оценки первичных и вторичных точек (ретроспективно):

IIA. Пациенты с благоприятным течением ИБС - при отсутствии конечных точек за весь период наблюдения (23 человека).

НБ. Пациенты с неблагоприятным течением ИБС - при наличии хотя бы одной конечной точки за период наблюдения (42 человека).

Группу контроля для определения нормативов показателей функции эндотелия составили 64 практически здоровых донора крови. Все группы и подгруппы были сопоставимы по полу и возрасту.

Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании, включающее клиническое и лабораторное обследование, диагностические пробы, коронароангиографию и методы изучения ЭД. Исследование прошло экспертную оценку и одобрено этическим комитетом ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (протокол № 9 от 3 декабря 2008 года).

Всем больным были проведены общее клиническое обследование; лабораторные исследования: общий анализ крови, биохимический анализ крови (общий холестерин, холестерин липопротеинов низкой и высокой плотности, триглицериды, глюкоза); по показаниям - определение уровня аспарагиновой и аланиновой трансаминаз, креатинфосфокиназы и тропо-ниновый тест; коагулограмма или международное нормализованное отношение.

В работе были использованы современные инструментальные методы исследования. Электрокардиографию (ЭКГ) проводили с использованием стационарного электрокардиографа Cardimax FX-326U фирмы «Fukuda Denshi» (Япония) и переносного портативного одноканального электрокардиографа ЭК1Т-03М (Россия). Эхокардиография выполнялась на аппарате SIM 5000 plus (Россия - Италия) по стандартной методике. Велоэргометрическую пробу проводили на автоматизированном велоэр-гометрическом комплексе «Schiller» СН-6340 В AAR (Швейцария) методом непрерывно возрастающей ступенчатой нагрузки с 25 Вт с её увеличением через 3 минуты на 25 Вт. Проба осуществлялась при непрерывном мониторном ЭКГ-контроле на аппарате «Cardiovit AT-1» (Швейцария).

Коронароанпгография проводилась натощак на ангиографическом комплексе «Angioskop D33» фирмы «Siemens» (Германия). Количество проекций варьировало в зависимости от анатомии коронарного русла для оптимальной визуализации всех сегментов коронарных артерий. Регистрация коронарограмм осуществлялась на киноплёнку или цифровой носитель. Впоследствии они анализировались как минимум двумя исследователями. Во время всего исследования осуществлялось мониторирование ЭКГ.

У всех больных был использован диагностический комплекс методов для оценки эндотелиальной функции, включающий на первом этапе определение уровня нитратов, аргинина, подсчёт числа десквамирован-ных эндотелиоцитов в плазме крови, а на втором - определение суммар-

ной концентрации нитратов и нитритов, цитруллина и подсчет десквами-рованных эндотелиоцитов. Исследование маркеров ЭД проводилось утром натощак до приема лекарственных препаратов, с исключением курения. В течение 3 дней до исследования пациентам рекомендовали не употреблять в пищу продукты, содержащие большое количество нитратов (Лямина Н. П., 2004).

Для определения содержания нитратов в плазме крови после предварительного осаждения белков сульфатом цинка применяли потенцио-метрический метод. В качестве электрода сравнения использовали хлор-серебряный электрод, индикаторный электрод - ионоселективный (НИИ химии СПГУ, С.-Петербург).

Определение концентрации аргинина проводилось методом тонкослойной ионообменной хроматографии. Плазма крови депротеинизирова-лась с помощью 3%-ного раствора сульфосалициловой кислоты. Разделение аминокислот проводилось на пластинах «Fixion» (Венгрия) в цитрат-ном буфере с рН 5,28. Полученные хроматограммы денситометрирова-лись на биохимическом анализаторе «БиАн» (Россия).

Определение суммарного уровня нитрат- и нитрит-ионов проводилось после депротеинизации плазмы крови с помощью этанола. Нитраты восстанавливались до нитритов в реакции с хлоридом ванадия (III). Содержание нитритов в плазме крови оценивалось общепринятым спек-трофотометрическим методом Грисса при дайне волны 540 нм (Miranda К. М., 2001).

Для определения концентрации цитруллина в плазме крови был использован метод, основанный на реакции цитруллина с диацегилмонокси-мом в присутствии разбавленной серной кислоты и хлорида железа. Оптическая плотность полученного комплекса измерялась на спектрофотометре «СФ-200» при длине волны 464 нм (Kiyoshi S. et ai., 1998).

Определение количества циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов проводилось по методу J. Hladovec (1973). Клетки крови последовательно осаждались путем повторного центрифугирования и добавления раствора аденозиндифосфата. Бестромбоцитарную плазму вновь центрифугировали, супернатант сливали. К осадку добавляли физиологический раствор и подсчитывали количество клеток эндотелия под микроскопом в камере Горяева.

Сосудодвигательную функцию эндотелия оценивали с помощью ультразвука на аппарате SIM 5000 plus (Россия - Италия) при проведении пробы с реактивной гиперемией по модифицированной методике D. S. Celermajer et al. (1994). Плечевую артерию визуализировали в продольном сечении на 2-5 см выше локтевого сгиба. В пневмоманжете, наложенной проксимальнее места измерения, на 4 минуты создавали давле-

ние на 40-50 мм рт. ст. выше систолического артериального давления (АД). Диаметр плечевой артерии оценивали до и через 1 минуту после компрессии и в случае прироста показателя менее 10% относительно исходного значения или развития вазоконстрикции констатировали нарушение сосу-додвигательной функции эндотелия, а пробу считали положительной.

Статистическая обработка результатов проведена в пакете прикладных программ «Statistica v. 8» с использованием описательной статистики, t-критерия Стьюдента, критериев %2 и Фишера, корреляционного (коэффициент ранговой корреляции Спирмена), факторного анализов и алгоритма одномерного ветвления по методу CART (Classification and Regression Tree). Для всех видов анализа статистически значимыми считали значения р < 0,05. Данные представлены в виде средней арифметической вариационного ряда и ее стандартной ошибки (М ± ш). При необходимости сравнения величин вместо стандартной ошибки использовалось стандартное отклонение (М±о). Для некоторых показателей рассчитан 95%-ный доверительный интервал.

Автор выражает благодарность за научное сотрудничество и оказанное содействие коллективам центра кардиохирургии и интервенционной кардиологии ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница» (главный врач - канд. мед. наук И. Е. Волков) и лично заведующему центром кардиохирургии и интервенционной кардиологии, канд. мед. наук В. Г. Плеханову, заведующему отделением неотложной кардиологии центра кардиохирургии и интервенционной кардиологии Ю. А. Куликову, заместителю главного врача по поликлинической работе, канд. мед. наук А. П. Манжосу; ассистентам кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней, канд. мед. наук Н. А. Суховей и канд. мед. наук О. В. Арсеничевой, сотрудникам группы биохимических, хроматографи-ческих методов исследования и группы микроциркуляции крови научно-исследовательского центра ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России; заведующему кафедрой высшей математики ФГБОУ ВПО «Ивановский государственный энергетический университет имени В. И. Ленина», д-ру экон. наук, канд. физ.-мат. наук, проф. Д. И. Коровину.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У наблюдаемых пациентов с ИБС, перенесших ИВ, была отмечена высокая частота встречаемости факторов сердечно-сосудистого риска, среди которых преобладали артериальная гипертония (100%), табакокурение (63%) и отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям (60%). Гиперхолестеринемия и избыточная масса тела вы-

являлись с одинаковой частотой (55%). У всех пациентов наблюдалось сочетание 2 и более факторов риска.

Менее 10% обследованных пациентов имели в анамнезе сахарный диабет 2 типа и/или хроническую обструктивную болезнь легких. В дальнейшем число пациентов с диагностированным сахарным диабетом и/или хронической обструктивной болезнью легких значимо не изменилось. Эпизодов декомпенсации этих заболеваний за период наблюдения отмечено не было.

На первом этапе в группу наблюдения были включены больные с различными клиническими формами ИБС. Стабильная стенокардия напряжения, преимущественно III ФК, была диагностирована у 35,4% пациентов. Столько же больных (35,4%) имело инфаркт миокарда, преимущественно крупноочашвый. 29,2% пациентов были госпитализированы по поводу нестабильной стенокардии. Отсутствовали лица без клиники коронарной недостаточности или с I ФК стенокардии. На момент включения в исследование у 37% пациентов имелся постинфаркгный кардиосклероз.

На втором этапе все больные из группы наблюдения имели хроническую ИБС, преимущественно стенокардию напряжения III ФК. К концу периода наблюдения 18% пациентов не отмечали симптомов стенокардии, а у 26% имелась стенокардия напряжения с низким ФК (1-Й ФК). Число лиц с постинфарктным кардиосклерозом увеличилось в 2,0 раза.

Статистически значимой динамики показателей эхокардиографии не выявлено. Гипертрофия миокарда левого желудочка и признаки диа-столической дисфункции выявлялись в абсолютном большинстве случаев (89% и более) вне зависимости от сроков исследования. Снижение фракции выброса и дилагация полостей сердца отмечались более чем у трети пациентов. При этом среднее значение фракции выброса на первом и втором этапах составило 61,4 ± 2,98 и 59,6 ± 2,88% соответственно (р > 0,05).

При выполнении велоэргометрической пробы на первом этапе (до ИВ) уровень пороговой нагрузки в целом в группе наблюдения был невысоким и составил 74,5 ± 42,4 Вт. При этом проба была положительной в 86% случаев. К концу периода наблюдения выявлено значимое увеличение толерантности к физическим нагрузкам (108,4 ± 55,2 Вт) и двукратное уменьшение частоты положительных проб по сравнению с первоначальными результатами.

В стационаре и на амбулаторном этапе все пациенты получали адекватное медикаментозное лечение. Однако в отдаленные сроки после ИВ приверженность к лечению у них несколько уменьшилась. К концу периода наблюдения все необходимые препараты в соответствии с совре-

менными рекомендациями по лечению стабильной стенокардии принимали 65,6% пациентов. По сравнению с исходным уровнем (90,8%) этот показатель статистически значимо снизился. 67,2% больных получали статины, 73,8% - 0-блокаторы, 80,4% - ингибиторы АПФ. Наиболее высокая приверженность (91,8%) была отмечена в отношении приема препаратов ацетилсалициловой кислоты.

Отдаленные результаты ИВ и их клиническую эффективность в группе наблюдения можно охарактеризовать следующими показателями. Пятилетняя выживаемость пациентов оказалась на уровне 93,8%. Общий абсолютный риск (частота) развития ССС за 5 лет составил 52%, а риск нефатального инфаркта миокарда - 18,5%. Стенокардия III—IV ФК сохранялась или рецидивировала у 58,5% больных. Эпизоды нестабильной стенокардии отмечались у 30,8% пациентов. Необходимость в повторном оперативном лечении за период наблюдения составила 37%. В группе наблюдения была зафиксирована достаточно высокая частота госпитализаций (20 случаев в год). Вместе с тем, у 35,4% больных не было зарегистрировано конечных точек, а 17% из них вообще не отмечали симптомов стенокардии. У 20% пациентов в отдаленные сроки после ИВ была достигнута стабилизация состояния, т.е. отсутствовали прогрессирование стенокардии и развитие острых форм ИБС. Таким образом, клиническая эффективность интервенционных вмешательств сохранялась на протяжении 5 лет более чем у половины больных (55,4%).

Для более детальной оценки отдаленных результатов ИВ и выявления факторов, снижающих клиническую эффективность данного вида лечения, на втором этапе ретроспективно были выделены подгруппы пациентов с благоприятным и неблагоприятным течением заболевания после ИВ. Данные подгруппы исходно на момент первичного вмешательства значимо не различались по основным клинико-анамнестическим и ла-бораторно-инструментальным показателям. Это означает, что общепринятые методики оценки риска развития ССС при ИБС не всегда позволяют прогнозировать характер течения ИБС после инвазивного лечения и выделить группу больных, нуждающихся в активном наблюдении и лечении.

При анализе данных коронароангиографии отмечено, что у наблюдаемых пациентов среди гемодинамически значимых поражений на момент выполнения первичного вмешательства преобладали стенозы передней межжелудочковой артерии (75% случаев). Поражение правой коронарной и огибающей артерий встречалось значительно реже. Состояние коронарного русла в целом в отдаленные сроки после ИВ у наблюдаемых претерпело незначительные изменения по сравнению с исходны-

ми данными. Ближайший ангиографический успех процедуры был в последующем нивелирован развитием рестенозов или прогрессированием атеросклероза в других участках сосудистого русла. Исключение составляла только передняя межжелудочковая артерия - наиболее часто поражаемая артерия у обследованных. Степень выраженности стеноза в этом бассейне уменьшилась в полтора раза (72,1 ± 8,52 уб 45,8 ± 9,35%, р < 0,01). В бассейне правой коронарной и огибающей артерий этот показатель значимо не изменился.

При анализе коронароангиографической картины до и после ИВ по подгруппам выявлена значительно более выраженная динамика, причем разнонаправленная в зависимости от характера течения заболевания. Так, у пациентов с благоприятным течением ИБС в результате ИВ стеноз коронарных артерий уменьшился в 2-3,5 раза и к концу периода наблюдения не превышал допустимый порог резидуальных изменений (74,2 ± 8,25 уб 20,0 ± 8,35; 58,3 ± 9,35 уб 33,1 ± 6,83; 63,2 ± 9,25 уз 30,2 ± 8,75% в передней межжелудочковой, огибающей и правой коронарной артериях соответственно, р < 0,01).

У пациентов с неблагоприятным течением ИБС контрольная коро-нароангиография, выполненная сразу после вмешательства, выявила статистически значимое уменьшение стенозов коронарных артерий (72,1 ± 8,75 уб 24,9± 10,11; 4б,8±5,45 уб 30,2 ±8,41; 48,3±6,35 уб 28,2 ± 7,93% соответственно, р < 0,01). Однако в отдаленные сроки после ИВ степень выраженности стеноза артерий статистически значимо увеличилась по сравнению с контрольными показателями и превысила уровень гемодинамической значимости. В огибающей и правой коронарной артериях в отдаленные сроки уровень стеноза превысил и исходные значения (46,8 ± 5,45 уб 62,4 ±7,31; 48,3 ± 6,35 уб 68,1 ± 6,93% соответственно, р < 0,05). В передней межжелудочковой артерии, по сравнению с исходным уровнем, стеноз значимо не изменился.

Анализ по количеству пораженных артерий до и после ИВ выявил сходную динамику как в целом в группе наблюдения, так и по подгруппам. Так, в среднем количество стенозированных сосудов у пациентов группы наблюдения незначительно уменьшилось в отдаленные сроки после вмешательства. При благоприятном течении этот показатель достоверно уменьшился в 2 раза (1,2 ±0,25 уб 0,6 ±0,13, р < 0,01), тогда как при неблагоприятном - увеличился (1,4 ± 0,18 уб 1,9 ± 0,23, р < 0,05). При этом у пациентов с неблагоприятным течением ИБС в отдаленные сроки после ИВ преимущественно развивалось двухсосудистое поражение коронарного русла в бассейне передней межжелудочковой и правой коронарной артерий.

Таким образом, эндоваскулярное лечение коронарного атеросклероза не исключало развитие конечных точек в последующем. Результаты динамического наблюдения за состоянием сосудов у пациентов с неблагоприятным течением ИБС доказывают также, что ССС и рецидивы коронарной недостаточности в сроки более 1 года после ИВ были преимущественно обусловлены прогрессированием атеросклеротического поражения сегментов артерий, непосредственно не затронутых во время вмешательства. Удельный вес рестенозов в отдаленные сроки после инвазив-ного лечения был значительно меньше, чем в ближайшем послеоперационном периоде, что подтверждается и литературными данными (Бакланов Д. В., 1998).

В настоящее время разработано большое количество методик выявления ЭД. Однако до сих пор не найден способ адекватной и комплексной оценки функционального состояния эндотелия, подходящий для рутинного применения в клинических условиях. Традиционная диагностика ЭД сводится к определению отдельных ее маркеров. В то же время известно, что не существует маркеров, строго специфичных для ЭД. Кроме того, диагностическая чувствительность лабораторных методов часто оказывается недостаточно высокой, чтобы точно оценивать состояние эндотелия и контролировать его в динамике. Для клинической практики необходим способ диагностики, адекватно оценивающий основные функции эндотелия и дающий достаточно быстрый и точный результат.

С помощью факторного анализа всей исходной матрицы данных в диссертационном исследовании удалось найти показатель, отражающий функцию эндотелия в целом. Только три определяемых нами маркера ЭД статистически достоверно формировали один действующий фактор, который мы определили как интегральный показатель эндотелиальной дисфункции (ИПЭД). Этот способ диагностики ЭД защищен патентом Российской Федерации № 2380705 от 10.07.08 г. Для использования показателя в клинической практике была разработана простая линейная формула:

ИПЭД = b,Y, + b2Y2 + b3Y3 + с,

где У/, 2, з - измеренные значения маркеров ЭД (1 - нитраты/нитриты, 2 - аргинин/цитруллин, 3 - десквамированные эндотелиоци-ты); bue-расчетные коэффициенты.

Критерием нормальной эндотелиальной функции было соответствие ИПЭД диапазону значений, полученных в группе контроля (М± о). Деком-пенсированной ЭД считали при значении ИПЭД менее M - За При значениях ИПЭД между M - а и M - За ЭД признавали компенсированной.

С помощью разработанной методики была проведена оценка динамики функционального состояния эндотелия у пациентов с ИБС в отда-

ленные сроки после ИВ. Все показатели эндотелиальной функции на первом и втором этапах исследования значимо отличались от таковых в контрольной группе, что свидетельствовало о наличии ЭД у пациентов с ИБС. На первом этапе у большинства пациентов (72,1%) наблюдалась декомпенсированная ЭД. Оценка ИПЭД в динамике выявила положительные изменения в состоянии эндотелия в отдаленные сроки после ИВ в виде двукратного увеличения числа пациентов с компенсированной ЭД (26,2 уэ 50,8%, р < 0,05). В то же время у 45,9% пациентов сохранялась декомпенсация ЭД.

Динамика ЭД у каждого обследованного на момент вмешательства и в отдаленные сроки после него выглядела следующим образом. В подгруппе больных с компенсированной ЭД в последующем ее компенсация сохранялась у 10 человек, а у 5 отмечена декомпенсация ЭД. Почти у половины (21) пациентов в подгруппе с декомпенсированной ЭД на втором этапе выявлена положительная динамика в виде перехода ЭД в компенсированное состояние. У 23 человек из этой подгруппы динамика в состоянии эндотелия отсутствовала, т. е. сохранялась декомпенсированная ЭД. Кроме того, на первом этапе у 1 пациента, а на втором этапе у 2 больных была обнаружена нормальная энцотелиальная функция.

В группе наблюдения также отмечались положительные изменения сосудодвигательной функции эндотелия. Так, на первом этапе снижение вазодилатации и вазоконстрикцию выявили в 57,9 и 42,1% случаев соответственно. На втором этапе вазоконстрикция была обнаружена лишь у 18,4% пациентов.

Детальная оценка эндотелиальной функции в динамике у обследованных пациентов выявила различия практически по всем исследованным маркерам между подгруппами с благоприятным и неблагоприятным течением ИБС, как при оценке исходного состояния эндотелия, так и в последующем. ИПЭД на момент выполнения ИВ статистически значимо различался в подгруппах с благоприятным и неблагоприятным течением ИБС и был ниже контрольных значений: -0,2 ±0,23, -0,7 ±0,21 и 1,2 ±0,43 усл. ед. соответственно (р<0,05). Отрицательные значения ИПЭД в обеих подгруппах свидетельствовали о декомпенсации ЭД.

В дальнейшем при благоприятном течении ИБС отмечалось улучшение показателей эндотелиальной функции и компенсация ЭД, в то время как при неблагоприятном течении сохранялась декомпенсированная ЭД. ИПЭД, определенный в отдаленные сроки после ИВ, статистически значимо различался между подгруппами и по сравнению с контрольной группой и составил 0,2 ± 0,28, -0,5 ± 0,32 и 1,1 ± 0,33 усл. ед. соответственно (р < 0,01).

Таким образом, при неблагоприятном течении заболевания у пациентов отмечалась более выраженная ЭД, чем при благоприятном, как на момент выполнения вмешательства, так и в последующем. Полученные данные позволяют говорить о возможной взаимосвязи состояния эндотелия и характера течения ИБС в отдаленные сроки после ИВ.

Для оценки влияния ЭД на прогноз после инвазивного лечения ИБС были проанализированы отдаленные результаты ИВ и характер течения заболевания у пациентов с исходно компенсированной и декомпен-сированной ЭД. Следует отметить, что при анализе распределения больных по полу, возрасту, наличию факторов риска, клинической характеристике и основным лабораторно-инструментальным показателям на момент вмешательства статистически значимых различий между подгруппами в зависимости от степени выраженности ЭД получено не было.

Декомпенсация ЭД на момент вмешательства в дальнейшем сопровождалась более высокой частотой ССС (1,8 ±0,41 vs 0,4 ±0,35, р< 0,001), а также высокой потребностью в повторном оперативном лечении (0,4 ± 0,16 vs 0,1 ± 0,08, р < 0,01). К концу периода наблюдения в этой подгруппе пациентов также был статистически значимо выше ФК стенокардии (2,5 ± 0,32 vs 0,9 ± 0,28, р < 0,001).

Анализ конечных точек в зависимости от исходного состояния эндотелия выявил значимые различия между подгруппами по всем оцениваемым параметрам. Так, в подгруппе с компенсированной эндотелиаль-ной дисфункцией у 76,5% больных не было зарегистрировано ССС, 58,8% пациентов вообще не отмечали симптомов стенокардии. Среди больных с декомпенсированной эндотелиальной дисфункцией к концу периода наблюдения только один человек (2,1%) не имел симптомов стенокардии, преобладали пациенты со стенокардией напряжения III и IV ФК (70,8%). За весь период наблюдения у них гораздо чаще отмечались инфаркт миокарда (22,9 vs 5,9%, р< 0,01) и эпизоды нестабильной стенокардии (33,3 vs 11,8%, р < 0,01), была выше потребность в стационарном лечении (22 vs 2 случая в год, р < 0,01) и оперативных вмешательствах (47,9 vs 5,9%, р < 0,01).

Корреляционный анализ выявил тесные взаимосвязи между маркерами ЭД и ИПЭД, с одной стороны, и формой ИБС, а также количеством пораженных артерий на момент ИВ, с другой. Обнаруженные корреляции между показателями эндотелиальной функции, определенными как на момент вмешательства, так и в отдаленные сроки, и такими характеристиками течения заболевания, как ФК стенокардии, наличие конечных точек и частота ССС за период наблюдения, позволяют говорить о наличии взаимосвязи между ЭД и характером течения ИБС после ИВ.

Расчет относительного риска по таблице сопряженности признаков подтвердил наличие взаимосвязи между степенью выраженности ЭД и характером течения ИБС после ИВ. У пациентов с ИБС при декомпенсации ЭД риск развития ССС и рецидивов клиники коронарной недостаточности в отдаленные сроки после ИВ оказался в 2,0 раза выше по сравнению с пациентами с компенсированной ЭД (95%-ный доверительный интервал - 1,1-4,1).

С помощью алгоритма одномерного ветвления по методу CART была разработана модель, предсказывающая возможность неблагоприятного течения ИБС в отдаленные сроки после ИВ. Построенное «дерево решений» имело 6 узловых и 7 терминальных вершин (рис.).

Рис. Прогностическая модель риска неблагоприятного течения ИБС в отдаленные сроки после ИВ

Апробация модели проводилась путем классификации 45 наблюдений. Стандартная ошибка доли неправильно классифицированных наблюдений при проведении глобальной кросс-проверки моделей составила 0,05, стандартная ошибка доли неправильно классифицированных наблюдений выбранного дерева решений - 0,05, т. е. «автоматический» выбор данной модели можно считать наиболее оптимальным. Частота правильного отнесения больных к группе с неблагоприятным течением ИБС составила 97,6%, к группе с благоприятным течением - 95,7%, среднее качество распознавания - 96,7%. Чувствительность классификационной модели составила 97,6%, специфичность - 95,7%, безошибочность - 95,9%.

Предикторами неблагоприятного течения ИБС в отдаленные сроки после ИВ явились:

- ИПЭД менее -0,3 ед., т. е. декомпенсированная ЭД; более 4 стенозов коронарных артерий; окклюзия «симптомсвязанной» артерии;

острая форма ИБС (ИМ или нестабильная стенокардия);

- длительность ИБС 5 лет и более.

Важно учитывать, что только декомпенсированная ЭД имела самостоятельное значение в качестве предиктора неблагоприятного течения ИБС. Остальные факторы имели значение при наличии следующих комбинаций:

1) ИПЭД менее 0,1 ед., число стенозов коронарных артерий более 4 и анамнез заболевания 5 лет и более;

2) ИПЭД менее 0,1 ед., ИВ по поводу острой формы ИБС и наличие окклюзии «симптомсвязанной» артерии.

Таким образом, проведенное исследование показало, что в отдаленные сроки после ИВ хороший клинический эффект от лечения сохранялся более чем у половины пациентов с ИБС. Развитие ССС и рецидивов клиники коронарной недостаточности было преимущественно обусловлено прогрессированием атеросклероза коронарных артерий, не связанных с первичным вмешательством. Были выявлены тесные взаимосвязи между показателями функции эндотелия и характеристиками течения заболевания, что может свидетельствовать об отрицательном влиянии ЭД на риск развития ССС. Разработанная прогностическая модель позволила также предположить, что неблагоприятное течение ИБС после ИВ ассоциировано с декомпенсированной ЭД, многососудистым поражением коронарного русла, длительным анамнезом и острой формой ИБС на момент вмешательства.

выводы

1. Клиническая эффективность интервенционных интракоронарных вмешательств в виде отсутствия прогрессировать заболевания сохраняется на протяжении 5 лет в 55,4% случаев. Необходимость в повторном вмешательстве за этот период у наблюдаемых составляет 37%.

2. Развитие сердечно-сосудистых событий и рецидивы коронарной недостаточности в сроки более 1 года после инвазивного лечения ише-мической болезни сердца преимущественно обусловлены прогресси-рованием атеросклероза в сегментах артерий, не связанных с первичным вмешательством.

3. Комплексная оценка функционального состояния эндотелия с вычислением интегрального показателя эндотелиальной дисфункции позволяет определить степень выраженности и динамику эндотелиальной дисфункции для выделения группы пациентов с декомпенсированной эндотелиальной дисфункцией, нуждающихся в активном динамическом наблюдении после интервенционного интракоронарного вмешательства.

4. В отдаленные сроки после интервенционного интракоронарного вмешательства отмечается положительная динамика функционального состояния эндотелия, о чем свидетельствует увеличение числа пациентов с компенсацией эндотелиальной дисфункции в 1,9 раза.

5. У больных ишемической болезнью сердца с исходно декомпенсированной эндотелиальной дисфункцией в отдаленные сроки после интервен- -ционного интракоронарного вмешательства значимо чаще отмечаются сердечно-сосудистые события, повторные вмешательства, выше функциональный класс стенокардии, т. е. неблагоприятное течение заболевания. Наличие корреляционных взаимосвязей между показателями функции эндотелия и характеристиками течения ишемической болезни сердца, а также высокий относительный риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с декомпенсированной эндотелиальной дисфункцией свидетельствуют о ее отрицательном влиянии на течение заболевания после интервенционного интракоронарного вмешательства.

6. Предикторами неблагоприятного течения ишемической болезни сердца в отдаленные сроки после интервенционного интракоронарного вмешательства являются: значение интегрального показателя эндотелиальной дисфункции менее -0,3 единиц, множественные стенозы коронарных артерий (более 4), окклюзия «симптомсвязанной» артерии, острая форма ишемической болезни сердца и длительность заболевания 5 лет и более на момент первичного вмешательства.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Интервенционные интракоронарные вмешательства целесообразно применять в практике лечения ишемической болезни сердца, что обусловлено долгосрочным сохранением их эффективности у значительной части больных (55,4%), а также положительной динамикой показателей эндотелиальной функции после этой процедуры.

2. Показатели динамики маркеров эндотелиальной дисфункции рационально использовать в комплексе диагностических мероприятий для индивидуализации лечения ишемической болезни сердца, определения показаний к интервенционным интракоронарным вмешательствам, стратификации риска неблагоприятного течения заболевания после реваскуляризации миокарда и выделения группы больных, нуждающихся в активном динамическом наблюдении после инвазивного лечения. К этой группе рекомендуется относить пациентов, у которых выявлены:

а) декомпенсированная эндотелиальная дисфункция при значении интегрального показателя эндотелиальной дисфункции менее -0,3 ед.;

б) комбинация факторов, включающая значение интегрального показателя эндотелиальной дисфункции менее 0,1 ед., число стенозов коронарных артерий более 4 и длительность заболевания 5 лет и более;

в) комбинация факторов, включающая значение интегрального показателя эндотелиальной дисфункции менее 0,1 ед., интервенционное вмешательство по поводу острой формы ИБС и наличие окклюзии «симптомсвязанной» артерии.

3. В период подготовки к интервенционному интракоронарному вмешательству, а также в ближайшие и отдаленные сроки после него целесообразно проводить коррекцию медикаментозного лечения в соответствии со значением интегрального показателя эндотелиальной дисфункции - при отрицательном значении этого показателя необходимо дополнительное назначение (или применение в эффективной дозировке) препаратов, улучшающих функцию эндотелия и имеющих достаточную доказательную базу (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов к ангиотензину II, небиволол, статины).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

В зкурналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ

1. Функциональное состояние эндотелия и течение ишемической болезни сердца после интервенционного вмешательства / М. В. Казак, Н. А. Суховей, М. Г. Омельяненко, И. К. Томилова, В. Г. Плеханов, А. П. Манжос // Вестн. Ивановской медицинской академии.-2011.-Т. 16,№ 1.-С. 24-29.

2. Эндотелиальная дисфункция и прогноз после интервенционных вмешательств у пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертонией / М. В. Казак, Н. А. Суховей, М. Г. Омельяненко, И. К. Томилова, Е. JI. Алексахина, В.Г.Плеханов, С. В. Романчук // Кардиоваскулярная терапия и профилактика -2011.-Т. 10,№5.-С. 30-36.

3. Влияние эндотелиальной дисфункции и перекисного окисления ли-пидов на течение заболевания после интервенционных вмешательств у пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертонией / М. В. Казак, Н. А. Суховей, М. Г. Омельяненко, И. К. Томилова, Е. Л. Алексахина, А. П. Манжос // Вестн. новых медицинских технологий. - 2011. - T. XVIII, № 3. - С. 55-59.

4. Способ оценки функционального состояния эндотелия у больных артериальной гипертонией и ее осложнениями / М. В. Казак, М. Г. Омельяненко, Т. С. Романенко // Пат. 2380705 Российская Федерация, МПК51 G 01 N 33/48. Заявл. 10.07.2008; опубл. 27.01.2010, Бюл. № 3, 1 с.

Прочие публикации

5. Состояние эндотелиальной функции у пациентов с ишемической болезнью сердца в зависимости от консервативной или оперативной тактики ведения / М. В. Казак, М. Г. Омельяненко, Е. Л. Алексахина, В. Г. Плеханов, А. П. Манжос // Четвертый национальный конгресс терапевтов. - М., 2009. - С. 305-306.

6. Сравнительная характеристика эндотелиальной функции у пациентов с ишемической болезнью сердца, получающих консервативную терапию и оперативное лечение / М. В. Казак, М. Г. Омельяненко, Е. Л. Алексахина, О. А. Пахрова, А. П. Манжос, Ю. А. Куликов^ Г. М. Кунявский, В. Г. Плеханов, С. В. Романчук // Российская конфе-

ренция «Артериальная гипертония: спорные и нерешенные вопросы» //Клин, медицина.-2010.-№ 1.-С. 38-39.

7. Эндотелиальная функция у пациентов с ишемической болезнью сердца, получающих консервативную терапию или оперативное лечение / М. В. Казак, М. Г. Омельяненко, И. К. Томилова, О. А. Пахрова, Ю. А. Куликов, Г. М. Кунявский, А. П. Манжос // Веста. Ивановской медицинской академии. - 2009. - Т. 14, прилож. - С. 48.

8. Состояние эндотелия у пациентов с ИБС в условиях применения консервативного или оперативного лечения / М. В. Казак, М. Г. Омельяненко, И. К. Томилова, С. В. Романчук // Материалы Всероссийского научно-образовательного форума «Профилактическая кардиология 2010». - М., 2010. - С. 5.

9. Влияние эндотелиальной дисфункции на прогноз после интервенционных вмешательств у пациентов с ИБС / М. В. Казак // Материалы научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Неделя науки - 2010», посвященной 80-летию ИвГМА. - Иваново, 2010. - С. 54.

10. Интервенционные вмешательства и эндотелиальная дисфункция у пациентов с ишемической болезнью сердца / М. В. Казак, М. Г. Омельяненко, И. К. Томилова, Е. Л. Алексахина, О. А. Пахрова, М. Р. Гринева, С. В. Романчук // Вестн. современной клинической медицины. -2010. - Т. 3, прилож. 1. - С. 80-81.

Список сокращений

АД артериальное давление

АПФ ангиотензинпревращающий фермент

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИВ интервенционное вмешательство

ИПЭД интегральный показатель эндотелиальной дисфункции

ССС сердечно-сосудистые события

ЭД эндотелиальная дисфункция

ЭКГ электрокардиограмма

Кротова Мария Васильевна

ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИНТЕРВЕНЦИОННЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И ИХ ВЗАИМОСВЯЗЬ С ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ И СОСТОЯНИЕМ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 09.12.2011. Формат 60x84 1/16. Печ. л. 1,25. Усл. печ. л. 1,1. Тираж 75 экз.

ГБОУ ВПО ИвГМА Минздравсоцразвития России. 153012, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, 8.

Актуальность научного исследования

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) в течение многих лет прочно занимает ведущее место в структуре сердечно-сосудистой заболеваемости, являясь преобладающей причиной утраты трудоспособности и смертности населения. В 2007 г. от болезней системы кровообращения в Российской Федерации погибли более 1 млн. 185 тыс. человек, в т.ч. от ИБС 50,1% и инсультов 34,5% [48]. Показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в России являются одними из самых высоких в мире. Так, в 2007 г. коэффициент смертности от этих заболеваний составил 834 случая, тогда как в европейских странах он ниже в 4 раза. К 2009 г. за счет внедрения новых технологий лечения и профилактики ССЗ этот показатель несколько снизился (801,0 на 100 тыс. населения), однако за последние годы вновь наметилась тенденция к его росту (+1,6% за год) [72]. Экономический ущерб от ССЗ в России в 2007 г. составил 2,8% валового внутреннего продукта страны, и прогнозируется увеличение ущерба к 2015 г. [48]. Доля инвалидизации от ИБС приближается к 40% среди всех ССЗ, причем значительную часть инвалидов составляют лица трудоспособного возраста [30].

Использование современных лекарственных препаратов улучшило результаты медикаментозной терапии ИБС. Однако возможности консервативного лечения представляются достаточно ограниченными [2, 70]. В особенности это касается проблемы улучшения качества жизни. В связи с этим в настоящее время все более широко внедряются в практику лечения ИБС интервенционные вмешательства (ИВ), такие как чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (ЧТКА) и стентирование коронарных артерий [2, 4, 33, 70].

Хирургическое восстановление кровотока в коронарных артериях при ИБС - основное направление развития кардиологической науки в последние десятилетия [26, 53, 70]. Быстро развивается такое направление медицины, как интервенционная кардиоангиология. Технологии и методики ЧТКА и стентирования постоянно совершенствуются, создаются новые типы стентов, в том числе с лекарственными покрытиями, однако доля осложнений ИВ и рецидива клиники коронарной недостаточности остается примерно на одном уровне [86, 174, 212]. В настоящее время считается, что ИВ при стабильной стенокардии существенно улучшают качество жизни, не влияя при этом на отдаленный прогноз для жизни пациента [174]. В то же время при остром инфаркте миокарда многочисленными исследованиями доказано преимущество интервенционного лечения по сравнению с консервативным [100]. И все же данный вид лечения кардинально не решает проблему коронарного атеросклероза, что обусловливает сохраняющийся на протяжении нескольких десятилетий интерес исследователей к этой проблеме и к поиску новых возможностей прогнозирования и предупреждения осложнений и рецидивов после ИВ.

Исследования, проведенные за последние десятилетия, кардинально изменили представление о роли эндотелия сосудов в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы [13, 50]. Так, было установлено, что ЭД коронарных сосудов являлась предиктором прогрессирования заболевания и развития осложнений у пациентов с ИБС. При этом прогностическая значимость ЭД не зависела от традиционных факторов риска [220]. На большом контингенте больных ИБС в рамках исследования EUROPA было продемонстрировано положительное значение медикаментозной коррекции ЭД периндоприлом [87]. Доказана роль ЭД в развитии острого коронарного синдрома (ОКС) [40, 52]. Показаны изменения эндотелиальной функции при офтальмологических сосудистых осложнениях артериальной гипертонии (АГ) [213]. Выявлено снижение суммарных нитритов в плазме крови; нарушение системы гемостаза, эндотелий-зависимой вазодилатации у пациентов с ишемическим инсультом [16, 37]. Таким образом, наличие ЭД считается фактором, ухудшающим течение и прогноз ССЗ.

Особый интерес представляет изучение отдалённой (многолетней) эффективности инвазивного лечения ИБС, выявление факторов, влияющих на характер течения заболевания после ИВ. К сожалению, работ посвященных этому вопросу очень мало [86]. Большинство исследователей ограничиваются кратким одногодичным периодом наблюдения за пациентами, перенесшими ИВ. Исследования, посвященные роли ЭД в пато-и саногенезе сердечно-сосудистых событий после ИВ также крайне немногочисленны и касаются в основном ближайших коронарных осложнений [58]. Не известна динамика клинико-функциональных, ангиографических показателей, маркеров ЭД у пациентов с ИБС в отдаленные сроки после ИВ. Не разработана методика комплексной оценки ЭД, позволяющей выявлять изменения в состоянии эндотелия в ходе эволюции заболевания.

Цель научного исследования

Разработать модель прогнозирования риска неблагоприятного течения ИБС после реваскуляризации миокарда на основании оценки отдаленных результатов интервенционных вмешательств во взаимосвязи с эндотелиальной дисфункцией и состоянием коронарного русла для выделения группы больных, требующих активного динамического наблюдения после этого вида лечения.

Задачи научного исследования

1. Оценить отдаленную (5-летнюю) клиническую эффективность интервенционных вмешательств у пациентов с ишемической болезнью сердца.

2. Охарактеризовать структурные изменения коронарного русла в отдаленные сроки после интервенционных вмешательств у пациентов с ишемической болезнью сердца.

3. Оценить значимость маркеров эндотелиальной дисфункции и разработать методику комплексной оценки функционального состояния эндотелия у пациентов с ишемической болезнью сердца.

4. Проанализировать динамику изменений функционального состояния эндотелия в отдаленные сроки после интервенционных вмешательств у больных с ишемической болезнью сердца с помощью разработанной методики.

5. Установить взаимосвязь функционального состояния эндотелия и характера течения ишемической болезни сердца в отдаленные сроки после интервенционных вмешательств.

6. Разработать прогностическую модель и определить предикторы неблагоприятного течения ишемической болезни сердца в отдаленные сроки после интервенционных вмешательств.

Научная новизна исследования

Проанализирована динамика клинико-функциональных показателей и поражения коронарного русла в течение 5 лет после интервенционного интракоронарного вмешательства. Выявлено, что развитие сердечнососудистых событий и рецидивы клиники коронарной недостаточности в отдаленные сроки после эндоваскулярного лечения преимущественно обусловлены прогрессированием атеросклероза в артериях, интактных на момент первичного вмешательства.

Предложена методика комплексной оценки функционального состояния эндотелия с вычислением интегрального показателя эндотелиальной дисфункции, позволяющая определить степень выраженности и динамику эндотелиальной дисфункции у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Установлена взаимосвязь декомпенсации эндотелиальной дисфункции на момент интервенционного интракоронарного вмешательства и повышенного риска развития сердечно-сосудистых событий и рецидивов клиники коронарной недостаточности в последующем. Определены предикторы неблагоприятного течения ишемической болезни сердца после интервенционного вмешательства.

Практическая значимость исследования

Показана эффективность инвазивного лечения ишемической болезни сердца и определена потребность в повторных оперативных вмешательствах за 5 лет.

Обоснована рациональность исследования функционального состояния эндотелия с помощью разработанного интегрального показателя эндотелиальной дисфункции для индивидуальной коррекции показаний к интервенционным вмешательствам и их медикаментозного сопровождения с целью снижения риска развития сердечно-сосудистых событий в отдаленные сроки после инвазивного лечения у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Создана и апробирована модель прогнозирования неблагоприятного течения ишемической болезни сердца после интервенционных вмешательств с учетом формы и длительности заболевания, состояния коронарного русла и эндотелия, позволяющая выделять группу пациентов, нуждающихся в активном наблюдении с динамической оценкой эндотелиальной дисфункции и включением в комплекс лечения препаратов, оказывающих положительное влияние на состояние эндотелия.

Положения, выносимые на защиту

1. Декомпенсированная эндотелиальная дисфункция является одним из возможных патогенетических механизмов развития сердечно-сосудистых событий в отдаленные сроки после проведения интервенционных интракоронарных вмешательств у пациентов с ИБС.

2. Интегральный показатель эндотелиальной дисфункции позволяет комплексно оценить функциональное состояние эндотелия у пациентов с ИБС, выявить декомпенсацию эндотелиальной дисфункции.

3. Предлагаемая прогностическая модель с учетом формы и длительности заболевания, морфологии поражения коронарного русла и функционального состояния эндотелия позволяет оценить отдаленный (до 5 лет) прогноз течения ИБС после интервенционного интракоронарного вмешательства для выделения группы больных, нуждающихся в активном динамическом наблюдении.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония: новые аспекты патогенеза, возрастные и тендерные особенности» (Иваново, октябрь 2008); конференции молодых ученых, посвященной Юбилею терапевтических кафедр ИвГМА (Иваново, октябрь 2009); IV Национальном конгрессе терапевтов (Москва, декабрь 2009); Российской конференции «Артериальная гипертония: спорные и нерешенные вопросы» (Ярославль, декабрь 2009); Областном конкурсе научных работ среди молодых ученых под эгидой Правительства Ивановской области (Иваново, декабрь 2009); Юбилейной конференции «Неделя науки - 2010» (Иваново, апрель 2010); областном Фестивале «Молодая наука - развитию Ивановской области 2010» (Иваново, апрель 2010); научно-практической конференции «Научные стремления - 2010» (Минск, Национальная академия наук Беларуси, ноябрь 2010).

Внедрение результатов исследования

Получен патент на изобретение №2380705 от 10.07.08 г. «Способ оценки функционального состояния эндотелия у больных артериальной гипертонией и ее осложнениями». Результаты исследования в виде дополнений в схему обследования пациентов с ИБС внедрены в лечебно-диагностическую практику отделения неотложной кардиологии Областного государственного учреждения здравоохранения «Ивановская областная клиническая больница» и учебный процесс на кафедре факультетской терапии и профессиональных болезней ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, четырех глав собственных наблюдений с обсуждением полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 156 страницах машинописи, содержит 32 таблицы и 9 рисунков, приведено два клинических наблюдения. Список литературы включает 225 источников, из них 80 отечественных и 145 иностранных.

выводы

1. Клиническая эффективность интервенционных интракоронарных вмешательств в виде отсутствия прогрессирования заболевания сохраняется на протяжении 5 лет в 55,4% случаев. Необходимость в повторном вмешательстве за этот период у наблюдаемых больных составляет 37%.

2. Развитие сердечно-сосудистых событий и рецидивы коронарной недостаточности в сроки более 1 года после инвазивного лечения ишемической болезни сердца преимущественно обусловлены прогрессированием атеросклероза в сегментах артерий, не связанных с первичным вмешательством.

3. Комплексная оценка функционального состояния эндотелия с вычислением интегрального показателя эндотелиальной дисфункции позволяет определить степень выраженности и динамику эндотелиальной дисфункции для выделения группы пациентов с декомпенсированной эндотелиальной дисфункцией, нуждающихся в активном динамическом наблюдении после интервенционного интракоронарного вмешательства.

4. В отдаленные сроки после интервенционного интракоронарного вмешательства отмечается положительная динамика функционального состояния эндотелия, о чем свидетельствует увеличение числа пациентов с компенсацией эндотелиальной дисфункции в 1,9 раза.

5. У больных ишемической болезнью сердца с исходно декомпенсированной эндотелиальной дисфункцией в отдаленные сроки после интервенционного интракоронарного вмешательства значимо чаще отмечаются сердечно-сосудистые события, повторные вмешательства, выше функциональный класс стенокардии, т. е. неблагоприятное течение заболевания. Наличие корреляционных взаимосвязей между показателями функции эндотелия и характеристиками течения ишемической болезни сердца, а также высокий относительный риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с декомпенсированной эндотелиальной дисфункцией свидетельствуют о ее отрицательном влиянии на течение заболевания после интервенционного интракоронарного вмешательства.

6. Предикторами неблагоприятного течения ишемической болезни сердца в отдаленные сроки после интервенционного интракоронарного вмешательства являются: значение интегрального показателя эндотелиальной дисфункции менее -0,3 единиц, множественные стенозы коронарных артерий (более 4), окклюзия «симптомсвязанной» артерии, острая форма ишемической болезни сердца и длительность заболевания 5 лет и более на момент первичного вмешательства.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Интервенционные интракоронарные вмешательства целесообразно применять в практике лечения ишемической болезни сердца, что обусловлено долгосрочным сохранением их эффективности у значительной части больных (55,4%), а также положительной динамикой показателей эндотелиальной функции после этой процедуры.

2. Показатели динамики маркеров эндотелиальной дисфункции рационально использовать в комплексе диагностических мероприятий для индивидуализации лечения ишемической болезни сердца, определения показаний к интервенционным интракоронарным вмешательствам, стратификации риска неблагоприятного течения заболевания после реваскуляризации миокарда и выделения группы больных, нуждающихся в активном динамическом наблюдении после инвазивного лечения. К этой группе рекомендуется относить пациентов, у которых выявлены: a) декомпенсированная эндотелиальная дисфункция при значении интегрального показателя эндотелиальной дисфункции менее -0,3 ед.; b) комбинация факторов, включающая значение интегрального показателя эндотелиальной дисфункции менее 0,1 ед., число стенозов коронарных артерий более 4 и длительность заболевания 5 лет и более; c) комбинация факторов, включающая значение интегрального показателя эндотелиальной дисфункции менее 0,1 ед., интервенционное вмешательство по поводу острой формы ИБС и наличие окклюзии «симптомсвязанной» артерии.

В период подготовки к интервенционному интракоронарному вмешательству, а также в ближайшие и отдаленные сроки после него целесообразно проводить коррекцию медикаментозного лечения в соответствии со значением интегрального показателя эндотелиальной дисфункции - при отрицательном значении этого показателя необходимо дополнительное назначение (или применение в эффективной дозировке) препаратов, улучшающих функцию эндотелия и имеющих достаточную доказательную базу (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов к ангиотензину II, небиволол, статины).