Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Остеопенический синдром при сахарном диабете типа 1 и методы коррекции

На правах рукописи

Пронякова Оксана Владимировна

ОСТЕОПЕНИЧЕСКИЙ СИНДРОМ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ ТИПА 1 И МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ

14.00.03 - Эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Самара - 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Тюменской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Суп-

лотова Людмила Александровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Солун

Мирра Наумовна

доктор медицинских наук, профессор Малькова Татьяна Александровна

Ведущее учреждение: Пермская государственная медицинская ака-

демия

Защита диссертации состоится_октября 2004 года в «_» часов на заседании Диссертационного совета К 208.085.02 в Самарском государственном медицинском университете (443079, г. Самара, пр. К. Маркса, 165 "Б")

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Самарского государственного медицинского университета (г. Самара, 443001, ул. Арцыбушев-ская, 171)

Автореферат разослан "_"_2004 года

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Захарова Н.О.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

Сахарный диабет остается одной из важных медико-социальных проблем здравоохранения практически во всех странах мира в связи с прогрессивным ростом заболеваемости и инвалидизации больных, что определяет актуальность изучения данной патологии (Комитет экспертов ВОЗ по сахарному диабету, 1995).

С увеличением продолжительности жизни больных СД на первый план выступила новая, чрезвычайно важная проблема - нарастание по частоте и тяжести поздних осложнений заболевания с поражением практически всех органов и систем (Балаболкин М.И., 1994). Одним из таких осложнений является диабетическая остеопения (Рожинская Л.Я., 1997; Мкртумян A.M., 2000; Чечурин Р.Е., 2000). Высокая частота развития изменений костной системы и их существенная роль в формировании стойкой нетрудоспособности у больных сахарным диабетом определила необходимость изучения данной проблемы: выработки точных диагностических критериев, разработки мер профилактики и лечения.

Частота обнаружения патологически сниженной костной минеральной плотности у лиц, страдающих СД типа 1, составляет более 50% (Вартанян К.Ф., 1998; Белых О А, 2000; Мкртумян A.M., 2000; Тыцкая Я.А., 2004). Эпидемиологические исследования позволяют оценить распространенность диабетической остеопении в определенном климато-географическом ареале и могут быть использованы для планирования работы диабетологической службы региона.

Большинство исследователей считают, что остеопения и остеопороз при сахарном диабете носят диффузный характер. Однако, до настоящего времени сохраняются разногласия в отношении характера поражения скелета при СД. Одни авторы указывают на потерю кортикальной костной ткани (Чечурин Р.Е., 2000; Shore R.M. et al., 1991), другие свидетельствуют о преимущественном поражении трабекулярной кости (Kahn C.R. и соавт., 1994).

Основное место в развитии нарушений метаболизма костной ткани отводится инсулинопении (Рожинская Л.Я., 2000). Инсулин, обладая мощным анаболическим эффектом, играет важную роль в формировании скелета и поддержании костной массы. На сегодняшний день известно, что недостаток инсулина препятствует образованию новой кости и ее минерализации (Беневоленская Л.И., 2003). Однако, следует отметить, что диабетическую остеопению нельзя рассматривать исключительно с точки зрения абсолютной, инсулиновой недостаточности. В развитии остеопенического синдрома при СД немаловажную роль играют дополнительные факторы, оказывающие неблагоприятное воздействие на костную ткань. Рядом авторов показано, что потеря костной массы при СД ассоциируется с продолжительностью заболевания (Ремизов О.В., 1999; Белых О.А., 2000; Мкртумян A.M., 2000), возрастом начала диабета (Чечурин Р.Е., 2000; Мкртумян A.M., 2000), степенью компенсации (Вартанян К.Ф., 1998; Olmos J.M. et al., 1994), наличием других поздних осложнений (Forst Т. et al., 1995; Munoz-Torres M. Et al., 1996). Однако, другие исследователи не подтверждают эти данные (Comston J.E. et al., 1994; Melchior T.M. et al.,1994; Miazgowski T.et al., 1997 Pascual J. et al., 1998).Таким образом, в настоящее время существует

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

C.nerep2jpr г , ОЭ 200/Уакт ЬЧ

множество разногласий в вопросах, касающихся факторов риска развития остео-пенического синдрома у больных СД типа 1. В этой связи особый интерес представляет изучение предикторов диабетической остеопении, что может служить основой для разработки программ профилактики.

Широкая распространенность остеопенического синдрома и ранняя инвали-дизация больных требуют поиска дифференцированных и патогенетически обоснованных методов коррекции диабетической остеопении. Цель исследования:

Оценить частоту встречаемости остеопенического синдрома при СД типа 1 и определить эффективные методы коррекции остеопении. Задачи исследования:

1. Исследовать частоту встречаемости остеопенического синдрома у больных СД типа 1.

2. Выявить предикторы диабетической остеопении.

3. Оценить фосфорно-кальциевый обмен и маркеры костного метаболизма при СД типа 1.

4. Определить эффективность медикаментозного и немедикаментозного методов лечения диабетической остеопении.

Научная новизна работы:

Впервые проведено исследование распространенности диабетической ос-теопении среди больных СД типа 1 в г. Тюмени с использованием метода DEXA и раздельной оценкой МПКТ кортикального и трабекулярного вещества. Новыми являются данные о преимущественном поражении костей с трабекулярным типом строения при СД типа 1.

Выявлена взаимосвязь степени тяжести остеопенического синдрома с возрастом манифестации диабета, стажем заболевания более 10 лет, наличием выраженных поздних сосудистых осложнений (нефропатия на стадии протеинурии, пролиферативная ретинопатия), ежедневными легкими гипогликемиями, в том числе у мужчин: с возрастом, низкой физической нагрузкой, курением; у женщин - с поздним наступлением менархе, дисменореей.

Показана эффективность приема препаратов кальция и витамина Дз у пациентов СД типа 1 как с профилактической, так и с лечебной целью. Установлена эффективность магнитотерапии в лечении остеопении у больных СД типа 1. Практическая значимость исследования •

Выделены группы пациентов с повышенным риском развития диабетической остеопении.

Установлено, что при СД типа 1 патологическим переломам в большей степени подвержены области с преобладанием трабекулярной костной ткани. Показана высокая эффективность оценки плотности костной ткани методом периферической DEXA у больных СД типа 1.

Обоснована необходимость раннего назначения препаратов кальция и витамина Д3 лицам с СД типа 1, имеющим дополнительные факторы риска.

Назначение комбинированного лечения кальцием и витамином Дз при диабетической остеопении способствует увеличению костной плотности.

Магнитотерапия, как немедикаментозный метод лечения выраженного ос-теопенического синдрома, в том числе остеопороза, у больных СД типа 1, предотвращает дальнейшую потерю костной массы, снижает интенсивность болевого синдрома.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У большинства больных СД типа 1 (63%) развивается остеопенический синдром различной степени выраженности. Темп снижения костной плотности зависит от возраста дебюта и длительности диабета, лабильного течения заболевания с частыми гипогликемиями, ДН на стадии протеинурии, наличия вредных привычек (курение), низкой физической активности, дисфункции яичников у женщин.

2. Назначение препаратов кальция и витамина Дз больным СД типа 1 является эффективным методом лечения и профилактики остеопенического синдрома.

3. Метод магнитотерапии предотвращает дальнейшую потерю костной массы у больных СД типа 1 с выраженной остеопенией и остеопорозом.

Внедрение результатов исследования в практику

Методы, использованные в процессе исследования, применяются для ранней диагностики остеопении у больных сахарным диабетом типа 1 в Тюменской областной клинической больнице.

Ряд положений теоретического и практического характера, сформулированных в диссертации, включены в курс лекций по эндокринологии для слушателей факультета ФПК и ППС ГОУ ВПО ТГМА МЗ РФ. Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ. Апробация работы

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на Всероссийском симпозиуме «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень, 2002), на областной научной конференции, посвященной проблемам сахарного диабета (Тюмень, 2003). Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, заключения с обсуждением результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст иллюстрирован 46 таблицами, 17 рисунками. Указатель литературы включает 194 источников (63 отечественных и 131 иностранных). Материалы и методы исследования

Материалом для настоящего исследования стали результаты проспективного наблюдения за 123 больными СД типа 1 обследованных на базе диагностического центра Тюменской областной клинической больницы (гл. врач д.м.н. Цвет-цих В.Е.). Больные включались в исследование по факту первичного обращения при условии соответствия критериям включения-исключения и информированного согласия.

Критерии исключения: возраст больных моложе 18 и старше 50 лет; женщины в менопаузе; лица, имеющие хроническую почечную недостаточность III-

IV стадии; сопутствующие метаболические заболевания и прием препаратов, влияющих на минеральный обмен.

Обследование включало оценку клинических симптомов остеопороза, в том числе болевого синдрома в костях по 4-х балльной шкале. Интенсивность боли оценивалась в баллах: 1 - боли после физической нагрузки, 2 - боли после небольшой физической нагрузки и при длительном пребывании в одном положении, 3 - боли при перемене положения тела и в покое, 4 - боли, возникающие при малейших движениях и в покое и нарушающие ночной сон (Рожинская Л.Я., 2000).

Ретроспективно проанализирована частота переломов у обследованной когорты. Учитывались переломы, возникшие от минимальной травмы при установленном диагнозе сахарного диабета. В анамнезе особое внимание уделялось наличию вредных привычек (курение), физической нагрузке, состоянию менструальной функции у женщин.

При оценке степени физической активности учитывались следующие факторы :

1. Ежедневная ходьба пешком в быстром темпе со скоростью 5-6 км/час на расстояние более 6 кварталов;

2. Регулярная физическая деятельность минимум 2 раза в неделю (занятия в

спортивных секциях);

3. Активная физическая деятельность в выходные дни.

Лабораторные исследования проводились в биохимической лаборатории на базе областной клинической больницы (зав. Баранцева Л.Ф.).

Уровень HbAlc определяли методом электрофореза на приборе «Point Scientific» США (норма 4,1—6,2%); микроальбуминурию исследовали тест-полосками «Микраль-тест» (фирмы «Хоффман ля Рош». Нормальные значения соответствовали концентрации альбумина в моче менее 20 мг/л.

Биохимические показатели исследовались на анализаторе Beckmah Synhron СХ 5 Delta. Нормальные значения общего Са в сыворотке крови колебались от 2,1 до 2,55 ммоль/л. Концентрация Са2+соответствовала 0,89-1,21 ммоль/л. Содержание Р было равным 0,83-1,48 ммоль/л. Активность общей ЩФ соответствовала в норме 35-110 ед/л. Уровень костной фракции ЩФ оценивался на анализаторе Paragon ("Becmen", США) и составил в норме от 14,8 до 73,5%. Экскрецию Са в утренней порции мочи натощак по отношению к экскреции креатинина в этой порции мочи определяли комплексометрически с применением мурексида. Норма экскреции Са с мочой ОД - 0,8.

Денситометрия выполнялась на аппарате DEXAScan DX-10, фирмы «Direx Medical Systems Ltd.» с определением МПКТ в ультрадистальном (UD) отделе предплечья, содержащем преимущественно трабекулярную костную ткань, и ме-диодистальном отделе (MD), где большую часть составляет кортикальная кость (Насонов Е.Л., 1998). Согласно рекомендациям ВОЗ (1994) оценивали результаты на основании Т-критерия: нормальные значения соответствовали показателям выше -1 SD, значения от - 1 SD до - 2,5 SD расценивались как остеопения, и менее - 2,5 SD, как остеопороз (Марченкова Л.А., 2000).

Анализ данных проводился с помощью статистического пакета STATIS-TICA (версия 6.0). Соответствие виду распределения признака закону нормального распределения проведено с использованием критерия Колмогорова-Смирнова:

Характеристика непрерывных переменных: в случае нормального распределения центральное значение признака в выборке представлено в виде среднего (М); характеристика рассеяния в виде 95% доверительного интервала (95% ДИ); в случае отсутствия нормального распределения - центральное значение в выборке представлено медианой (Me); характеристика рассеяния - верхним (UQ) и нижним (LQ) квартилями.

Анализ взаимосвязи количественных и качественных порядковых признаков проведен с использованием ранговой корреляции по Спирмену R.

С целью интерпретации клинической значимости полученных связей проведен расчет 95% ДИ для наиболее важных коэффициентов корреляции.

Внутригрупповой анализ проведен с использованием U-критерий Манна-Уитни. Для преодоления проблемы множественных сравнений применена поправка Бонферрони.

Сравнение частот бинарного признака в независимых группах проводилось путем построения таблиц сопряженности с применением критерия х2 с коррекцией на непрерывность по Йетсу и двустороннего точного критерия Фишера.

Отношение шансов (ОШ) вычисляли для бинарных признаков по четырехпольной таблице. 95% ДИ для отношения шансов рассчитывали по методу Woolf Сравнение показателей до и после лечения проводилось с использованием t-критерия для зависимых выборок (в случае нормальных распределений признаков) и непараметрического критерия Вилкоксона для парных величин (в случае отсутствия нормального распределения).

Для всех проведенных анализов различия считались достоверными при двустороннем уровне значимости р<0,05. Результаты исследования и их обсуждение

Для решения поставленных задач было обследовано 123 больных СД типа 1 (из них 61 женщина и 62 мужчины), в возрасте от 18 до 50 лет (средний возраст -33,8 года [31,6; 36,0]).

Ниже представлена характеристика изучаемых признаков у обследованной выборки (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика изучаемых количественных признаков

Признак Мужчины Женщины Р

N- МГ95%ДИ1 N M [95% ДИ1

1 2 3 4 5 6

возраст (год) 62 35,1 [31,8; 38,4] 61 31,0* [22,0; 44,0] 0,398

ИМТ (кг/м2) 62 23,7 [22,9; 24,5] 61 24,2 [23,2; 25,3] 0,674

дебют СД (год) 62 22,7 [19,4; 26,0] 61 20,5 [17,8; 23,1] 0,524

длительность (год) 62 11,4 [8,8; 14,Ц 61 13,1 [10,7; 15,6] 0,373

стаж курения (лет) 26 13,2 [9,2; 17,11 4 5,3 [3,2; 7,3] 0,000

1 2 3 4 5 6

число сигарет в день 26 20,0* [10,0; 20,0] 4 4,0* [4,0; 10,01 0,013

ОХ (ммоль/л) 26 4,8 [4,2; 5,31 35 5,7 Г5,3; 6,21 0,006

МАУ (мг/л) 30 2,5*[0,0; 30,01 31 20* Г0,0; 250,01 0,012

HbAlc (%) 43 10,9 Г 10,0; 11,91 43 10,1 [9,0; 11,71 0,109

*с учетом отсутствия нормального распределения данные приведены в виде Me,

К моменту включения в исследование длительность диабета в среднем составила 12,3 года [10,5; 14,1]. Средний возраст манифестации основного заболевания был равен 21,8 года [19,7; 24,0], и статистически не различался у мужчин и женщин. У 80 человек (65,0%) дебют диабета пришелся на возраст моложе 25 лет (до набора пика костной массы) (Ремизов Н.В.и соавт., 2001).

При опросе 18,7% (23 пациента) предъявляли жалобы на болевой синдром в позвоночнике; из них 14 жаловались на боли после физической нагрузки (1 балл по шкале), 9 - на умеренные боли в спине после вынужденного пребывания в одном положении (2 балла по шкале). Значительную долю среди них (более 65%) составили женщины (р = 0,015). Отсутствие выраженного болевого синдрома вероятно, связано с диабетической полинейропатией, имеющей место у большинства обследованных (56,1%).

Лица, имеющие умеренную физическую нагрузку, чаще встречались среди мужчин (30,6%) и только в 13,1% среди женщин.

Среди обследованных курящие лица составили 25,2%, из них 85,7% мужчины и 14,3% женщины. Средний стаж курения был равен 13,5 лет.

Нами выявлено позднее (старше 15 лет) наступление менархе у 18% жен-шин, страдающих СД типа 1. Нарушение менструального цикла по типу олигоме-нореи диагностировано у 44,3% обследованных.

Согласно рекомендациям European Diabetes Policy Group (1998), адекватный уровень углеводного обмена (гликированный гемоглобин 6,1 - 7,5%) имели 24,4% исследуемых, из них 15,1% находились в стадии компенсации и 9,3% в стадии субкомпенсации.

Полученные результаты свидетельствуют о высокой частоте поздних сосудистых осложнений СД среди обследованных больных. Так, изменения на глазном дне выявлены у 67% пациентов, из них у женщин в 56% , у мужчин - в 44% случаев (р = 0,235). Нами отмечено влияние на развитие диабетической ретинопатии таких факторов, как артериальная гипертония, дислипидемия, гипергликемия.

Диабетическая нефропатия диагностирована у 62% больных. Степень тяжести нефропатии у женщин значимо превосходила таковую у мужчин. Так, медиана МАУ в первом случае составила 20,0 мг/л [11,0; 250,0], во втором - 2,5 мг/л [0,0; 30,0], р = 0,012. Анализ клинико-лабораторных показателей у больных СД типа 1 выявил влияние на степень тяжести нефропатии таких факторов, как возраст больных, длительность диабета, артериальная гипертония, дислипидемия.

Отягощенный травматологический анамнез имели 12% обследованных, в том числе 53% мужчин и 47% женщин (р = 0,953). Чаще переломам были подвер-

жены области с преобладанием трабекулярной костной ткани (70,6%). Необходимо отметить, что переломы у больных возникали в молодом трудоспособном возрасте (Ме возраста составила 32 юда [24,0; 40,0]), что имеет важное экономическое значение

По данным периферической БЕХА снижение МПКТ выявлено у 62,6% обследованных, из них остеопороз - в 18% случаев. Средний уровень Т- критерия в ИБ области составил - 1,12 ЯБ [-1,32; -0,93], в МБ - 0,94 ЯБ [-1,10; -0,77].

Нами не получено статистически значимых различий в частоте снижения костной плотности у мужчин и женшин, что совпадает с данными ряда исследователей (Вартанян К.Ф., 1998, Чечурин Р.Е., 2000, Удовиченко О.В., 2002). Так, у женщин средний уровень Т-критерия в ИБ области был равен - 1,22 ЯБ [-1,48; - 0,95], в МБ - 1,00 ЯБ [-1,19; - 0,81]; у мужчин - 1,04 ЯБ [- 1,34; -0,74] и - 0,88 ЯБ [-1,15; - 0,61] соответственно. Однако следует отметить, что частота остеопороза у мужчин превысила таковую у женщин в 1,9 раза (рис. 1).

р=0,396

Мужчины Женщины

I -■ ■■ I Норма I * Остеопороз • Остеоиения

Рис. 1. Состояние МПКТ у больных СД типа 1 в зависимости от пола * уровень статистической значимости с учетом поправки Бонферрони р < 0,017.

В зависимости от состояния МПКТ больные СД типа 1 были разделены на три группы: лица с нормальной минеральной плотностью, остеопенией и остео-порозом.

По данным таблицы 2, снижение МПКТ до степени ОП диагностировано у лиц более молодого возраста. Показатели ИМТ в обследованной выборке соответствовали нормальным, однако у больных с ОП ИМТ был значимо ниже, чем у лиц с нормальной костной плотностью (р = 0,012). Необходимо также отметить, что у больных с ОП диабет манифестировал в возрасте до набора пика костной массы и значимо отличался от возраста начала диабета у лиц без снижения МПКТ (р = 0,001).

Минимальное число случаев ОС зарегистрировано при длительности диабета до 5 лет (13%). ОШ развития остеопении у больных со стажем основного забо-

левания от 5 до 10 лет составило 2,1 [0,7-5,9], при стаже диабета более 10 лет -2,7 [1,1-6,7]. Как показали наши наблюдения, уже через год после дебюта диабета можно ожидать снижение костной плотности.

Таблица 2

Факторы риска развития остеопороза у больных СД типа 1

Признак МПКТ М [95% ДИ1

норма (N=46) остеопения (N=63) остеопороз (N=14)

возраст(год) 35,7 [32,2; 39,11 33,1 [30,0; 36,3] 30,4 [23,1; 37,8]

ИМТ (кг/м') 24,8 [23,7; 25,91* 23,8 [22,9; 24,71 22,3 [20,0; 24,51*

дебют (годы) 24,0 [20,8; 27,2]* 21,3 [18,2; 24,51 14,9 [9,7; 20,1]*

длительность (год) 10,6 [7,8; 13,41 11,0 [6,0; 18,0] 15,4 [9,1; 21,8]

* уровень статистической значимости с учетом поправки Бонферрони р < 0,017.

В ходе анализа обнаружены отрицательные корреляции между минеральной насыщенностью дистального отдела лучевой кости в ИБ и МБ областях и ежедневными гипогликемиями (Я = - 0,359; [- 0,515; - 0,190] р < 0,001; Я = - 0,228; [- 0,399; - 0,058] р = 0,014 соответственно), что очевидно связано с выбросом кон-тринсулярных гормонов, которые, в условиях абсолютного дефицита инсулина, способствуют катаболизму белковой матрицы кости [Рожинская Л.Я., 2000].

Гипофункция яичников препятствует достижению нормального пика костной массы, в связи с чем мы изучили МПКТ у женщин с нормальной (56%) и нарушенной менструальной функцией (44%).

Как следует из представленных в таблице 3 данных, женщины с дисменоре-ей имели значимо более низкие показатели костной плотности как ИБ, так и в МБ отделах лучевой кости.

Таблица 3

Показатели МПКТ в зависимости от менструального цикла

Т- критерий (БО) Менструальный цикл Р1

дисменорея регулярный

1ГО - отдел -1,67 [-1,98;-1,36] -0,90 [-1,29; -0,51] 0,003

МБ - отдел -1,25 Н,51; -0,99] -0,80 [-1,07; -0,53] 0,004

0,039 0,669

Возраст наступления менархе также оказал значимое влияние на костную ткань. Так, у женщин с началом менструаций в возрасте старше 15 лет средний уровень Т-критерия в ИБ области составил -1,82 8Б [- 2,21; - 1,43], что значимо ниже аналогичного показателя при своевременном наступлении менструаций (Т-критерий - 1,00 8Б [- 1,31; - 0,69]), (р = 0,004). В МБ области подобных различий не выявлено: М (Т-критерия) соответствовала - 1,32 8Б [- 1,79; - 0,84] и - 0,89 8Б [- 1,08; - 0,69], (р = 0,093). Следует подчеркнуть, что при нарушении менструального цикла наибольшее снижение костной плотности происходит в ИБ от-

деле, что косвенно указывает на высокий риск развития перелома костей с трабе-кулярным строением у этой группы женщин.

У мужчин дополнительным фактором, способствующим снижению костной плотности, являлось курение. Так, из 62 обследованных курящие составили 42%. Отношение шансов развития ОС у курящих мужчин было равно 3,9 [1,3-12,0], р = 0,020. У женщин подобных различий не получено, что, по-видимому, связано с небольшим процентом курящих среди них.

Опираясь на результаты проведенного исследования, установлено, что недостаточная физическая нагрузка оказывает негативное влияние на костную плотность. В целом, у лиц с низкой физической активностью показатели МПКТ в ИБ отделе лучевой кости были снижены в большей степени, чем в МБ, что согласуется с приведенными данными о локализации переломов преимущественно в костях с трабекулярным строением (табл. 4).

Таблица 4

Показатели МПКТ у больных СД в зависимости от физической нагрузки

Отдел предплечья Физическая нагрузка Р

низкая умеренная

Мужчины

Щ> - отдел -1,23 [-1,60; -0,851 -0,61 [-1,09;-0,14] 0,039

МО - отдел -1,01 [-1,39; -0,64] -0,58 [-0,79; -0,37] 0,347

Р 0,402 0,905

Женщины

1ГО - отдел -1,22 [-1,51;-0,93] -1,17 [-2,06; -0,27] 1,008

МО - отдел -1,04 [-1,25;-0,83] -0,76 [-1,30; -0,21] 0,348

Р 0,370 0,309

Шанс снижения костной массы у мужчин с недостаточной физической активностью превысил в 4,1 раза [1,2 - 13,5] шанс развития этого события у пациентов с умеренной нагрузкой, что явилось статистически значимым (р = 0,026). У женщин выявленные различия недостоверны.

Остеопенический синдром, наряду с нефропатией, ретинопатией и полиней-ропатией, является поздним осложнением сахарного диабета. На основании этого мы изучили возможные взаимосвязи между остеопорозом и перечисленными осложнениями.

Проведенное исследование показало наличие прямой корреляции между МПКТ и уровнем МАУ, отражающим степень нефропатии. Так, в группе больных с нормальной костной плотностью потеря белка в среднем составила 15,1 мг/л [6,5; 23,6] и клинически значимо отличалась от показателей МАУ у лиц с остео-пенией 98,2 мг/л [47,2; 149,2] и остеопорозом 158,8 мг/л [12,2; 318,7]. Анализ костной плотности и тяжести ретинопатии обнаружил статистически значимые различия в МПКТ у больных с пролиферативной ретинопатией и без изменений на глазном дне. В первом случае в ИБ отделе Т-критерий в среднем составил - 1,79 во втором - 0,92 (р = 0,020);. в МБ отделе - 1,6 8Б и - 0,87 8Б

соответственно (р = 0,012). В группе женщин с пре- и пролиферативной ретинопатией отношение шансов развития ОС составило 4,7 [1,3-17,3], р = 0,014. У мужчин снижение костной плотности встречалось с одинаковой частотой при начальных и выраженных поражениях глазного дна.

Проведенный сравнительный анализ сниженных показателей костной плотности по Т- критерию UD и MD - областей обнаружил тенденцию к большему снижению костной плотности в трабекулярном отделе лучевой кости. Выявленные различия можно объяснить происходящими более активными метаболическими процессами в трабекулярной ткани с преобладанием костной резорбции по сравнению с кортикальной.

В работах многих исследователей отмечена связь между снижением костной плотности и нарушениями кальций-фосфорного обмена (Белых О.А., 2000, Косарева О.В., 2000, Мкртумян A.M., 2000). Согласно нашим результатам, в целом у обследованных лиц показатели общего Са и Са2+ не выходили за пределы нормы. Однако, у больных с остеопорозом средний уровень Са2+ был значимо выше, чем у лиц с нормальной костной плотностью (1,04 ммоль/л [0,99; 1,09] и 0,97 ммоль/л [0,93; 1,01] соответственно, (р = 0,013)). Повышение Са , возможно, обусловлено усилением резорбции кости под действием ПТГ в ответ на снижение образования активных метаболитов витамина Д (Насонов Е.Л., 1998). Этот факт подтверждает и наличие обратной корреляционной зависимости между показателями Са2+ и костной плотностью в UD (R = - 0,262, р = 0,041) и MD (R = - 0,269, р = 0,031) отделах лучевой кости.

У 21% обследованных выявлена гипофосфатемия. По нашему мнению, снижение содержания фосфора в крови связано с возрастными изменениями, что согласуется с данными A.M. Мкртумяна (2000). Так, медиана возраста у лиц с нормальными значениями фосфора составила 29 лет [1,147], у лиц с гипофосфа-темией - 42,5 года [36; 44], (р = 0,033). На фоне гипофосфатемии отмечено параллельное снижение и других изучаемых лабораторных показателей, таких как: общий Са и Са2+, общая ЩФ и ее костная фракция, кальциурия.

Для оценки состояния костной ткани важное значение придают определению биохимических маркеров костного метаболизма (Чечурин Р.Е., 2000).

Маркеры костеообразования (костная ЩФ) и костной резорбции (экскреция кальция с мочой) обнаружили значимую активность в первые пять лет заболевания СД типа 1, что свидетельствует об усилении процессов костного ремоделиро-вания. Так, при стаже диабета до 5 лет, уровень костной ЩФ составил 56% [44,3; 67,6], более 5 лет - 45,6% [40,2; 51,0], (р = 0,041); уровень кальциурии - 0,52 ммоль/л [0,34; 0,70] и 0,28 ммоль/л [0,20; 0,37] соответственно, (р = 0,003). В дальнейшем отмечена тенденция к снижению экскреции кальция и стабилизации процесса.

В ходе исследования нами была установлена обратная зависимость между активностью общей ЩФ и МПКТ как в UD (R = - 0,304, р = 0,011), так и в MD (R = - 0,310, р = 0,009) отделах лучевой кости. Шанс развития ОС у больных с уровнем общей ЩФ выше 65 ед/л в 3,5 раза [1,3-9,5] превысил таковой у лиц с более низкими значениями ЩФ. Необходимо отметить, что общая ЩФ оказалась единственным лабораторным показателем, обнаружившим связь с переломами у боль-

них СД типа 1. Лица с отягощенным травматическим анамнезом имели значимо более высокий уровень общей ЩФ в сравнении с пациентами без переломов: 111,1 ед/л [74,3; 147,9] и 68,0 ед/л [61,8; 74,2] соответственно, (р = 0,003). По мнению ряда авторов (Л.Я. Рожинская Л.Я., 1998; Франке Ю., 1995), увеличение активности общей ЩФ связано с микропереломами костной ткани.

Для оценки терапевтического эффекта кальция и витамина Дз У больных с диабетической остеопенией проведено проспективное открытое контролируемое исследование, в которое было включено 20 больных СД типа 1, принимающих «Кальций Дз Никомед» по 2 таблетки в сутки (1000 мг кальция и 400 ЕБ витамина Дз) и 15 человек контрольной группы не принимавших препарат в силу различных причин.

Повторно минеральную плотность костной ткани измеряли через 6 месяцев после начала лечения, а также исследовался уровень гликированного гемоглобина, показатели фосфорно-кальциевого обмена.

Выбор препарата «Кальций Дз Никомед» основывался на результатах проведенных многочисленных исследований, свидетельствующих об эффективности комбинации кальция и активного метаболита витамина Д как в лечении, так и профилактике остеопенического синдрома (Насонов Е.Л., 1999).

Доза кальция 1 г в сутки позволяет достигнуть состояния «плато» с точки зрения кальциевого баланса, замедлить (или отменить) потерю костной массы во всех участках скелета (СИариу М.С., 1994).

Ниже представлена характеристика основной и контрольной групп (табл. 5).

Таблица 5

Характеристика показателей в группах лечения и контроля

Признак Группы М [95% ДИ1 Р

1 основная (N=20) 1 контрольная (N=15)

возраст (годы) 29,7 Г24,7; 34,7] 29,0 [22,0; 36,01 0,633

ИМТСкг/м-1) 22,1 [20,7;23,4] 23,5 [20,5; 26,41 0,405

дебют СД (годы) 14,5 [9,9; 19,0] 17,5 [12,5; 22,51 0,353

длительность СД (годы) 14,1 [10,2; 17,91 10,5 [6,5; 14,6] 0,198

ОХ (ммоль/л) 4,8 [4,1; 5,6] 4,7 (3,8; 5,61 0,822

МАУ (мг/л) 84,5 [15,8; 153,2] 98,6 [21,4; 175,8] 0,771

НЪА1с (%) 10,4 [9,2; 11,6] 10,9 [8,8; 12,91 0,654

МПКТцрфО) -1,64 [-2,02; -1,27] -1,69 [-2,00; -1,381 0,843

МПКТмо(80) -1,40 [-1,71;-1,09] -1,33 [-1,69;-0,971 0,750

Мо степени тяжести ретинопатии в основной и контрольной группе соответствовала непролиферативной стадии, Мо нефропатии - стадии микроальбуминурии. Частота полинейропатии в основной группе составила 70%, в контрольной - 67% (р= 1,000). Процент курящих в основной группе был равен 30, в контроль-

ной - 40 (р=0,721). В обеих группах преобладали лица с низкой физической активностью: 85% и 73% соответственно (р = 0,430).

Таким образом, основная группа и группа контроля были сопоставимы по изучаемым количественным и качественным показателям.

При контрольном обследовании в основной группе отмечен достоверный прирост МПКТ в обоих отделах лучевой кости (рис. 3).

Рис. 3. Показатели МПКТ в основной группе до и после лечения (М, SE, SD)

Наибольшее повышение костной плотности достигнуто в UD отделе лучевой кости, на 70% состоящем из трабекулярной костной ткани. Вероятно, это связано с высокой скоростью минерального метаболизма в трабекулярной кости (2 -5% в год) по сравнению с кортикальной (1 - 3%) (Borah В., 2002). Так в UD отделе средняя прибавка составила +3,3% [1,3; 5,2]), р = 0,003; в MD отделе +1,5% [0,2; 2,8], р = 0,039.

У 25% пролеченных больных с диабетической остеопенией показатели МПКТ достигли нормальных значений и составили в среднем в UD отделе - 0,54 SD [-0,79; -0,29], в MD отделе - 0,93 SD [-1,02; -0,84].

Отрицательная динамика получена в UD отделе лучевой кости у 25% больных основной группы (средняя Т- критерия - 2,00 SD [-2,93; -1,06]), в MD - у 15% больных (средняя Т- критерия -1,59 SD [-2,33; -1,15]).

В контрольной группе через 6 месяцев выявлено значимое снижение МПКТ в обоих отделах лучевой кости, что свидетельствует о прогрессировании процесса (рис. 4).

В среднем процент потери костной ткани составил: в UD отделе - 2,5 [-4,0; -1,0], р = 0,003; в MD отделе -2,1 [-3,0; -1,3], р = 0,008. Причем интенсивность потери костной ткани в трабекулярном отделе лучевой кости значительно превосходила таковую в кортикальном. У 2 пациентов показатели костной плотности снизились до степени остеопороза.

Оценка степени компенсации углеводного обмена в основной и контрольной группах показала достоверное снижение уровня гликированного гемоглоби-

на. В среднем он составил в основной группе 9,1% [8,3; 10,7], (р=0,003), в контрольной - 9,9% [8,1; 10,4], р - 0,035.

Показатели кальций-фосфорного обмена значимо не изменились.

Рис. 4. Показатели МПКТ в контрольной группе до и после лечения (М, 8Е, 8Б)

Таким образом, результаты лечения свидетельствуют о необходимости назначения непрерывного курса лечения не менее 6 месяцев препарата «Кальций Д3 Никомед» больным СД типа 1 с остеопенией.

Проведено проспективное открытое контролируемое исследование с целью оценки профилактического действия 1000 мг кальция и 400 МЕ холекальциферо-ла (2 таблетки препарата «Кальций Дз Никомед») у 15 больных СД типа 1 с пограничными показателями костной плотности, но имеющими факторы риска (14 человек составили группу контроля). Период наблюдения был равен 6 месяцев.

Сравнительная характеристика 2 основной и 2 контрольной групп приведена в таблице 6.

Таблица 6

Характеристика показателей в основной и контрольной группах

Признак Группы М [95% ДИ] Р

2 основная (N=15) 2 контрольная' (N=14)

возраст (годы) 31,7 [25,8; 37,6] 32,7 [27,4; 38,01 0,792

ИМТ (кг/м^) 23,8 [22,5; 25,11 23,1 [21,6; 24,51 0,443

дебют СД (годы) 23,0 [17,5; 28,5] 22,8 [18,4; 27,3] 0,815

длительность СД (годы) 9,7 [5,0; 14,3] 9,8 [5,2; 14,5] 0,974

ОХ (ммоль/л) 4,7 [3,7; 5,61 4,5 [3,8; 5,21 0,778

МАУ (мг/л) 41,1 [2,7; 79,6] 66,4 [7,8; 80,31 0,184

НЬА1с (%) 8,6 [6,6; 10,61 10,0 [8,4; 11,6] 0,239

МПКТ,(80) -0,52 [-0,81; -0,22] -0,46 [-0,67;-0,26] 0,726

МПКТ мэ (80) -0,53 [-0,72;-0,35] -0,36 [-0,57; -0,16] 0,190

Mo ретинопатии в основной группе соответствовала 0 стадии, в контрольной - непролиферативной стадии. Частота полинейропатни в основной группе составила 47%, в контрольной - 42% (р= 1,000). Процент курящих в основной группе был равен 13, в контрольной - 17 (р=1,000). Физическая активность у лиц первой группы в 53% случаев соответствовала умеренной, во второй группе (контрольной) - в 33% (р = 0,441 ). Женщины с нарушенным менструальным циклом составили 44% и 71% соответственно (р = 0,688).

Таким образом, группа профилактического лечения и группа контроля были сопоставимы по изучаемым количественным и качественным показателям.

При сравнении изменений МПКТ через 6 месяцев в основной группе отмечено достоверное повышение костной плотности в ультра- (р = 0,002) и в средне-дистальном (р = 0,005) отделах лучевой кости (рис. 5).

Так, в UD отделе лучевой кости Т-критерий увеличился в среднем на 3,4 % [1,7; 4,9], р = 0,003 в MD - на 2,4% [1,1; 3,7], р = 0,008.

Рис. 5. Показатели МПКТ в группе профилактического лечения исходно и через 6 месяцев (М, SE, SD)

В группе контроля при повторном обследовании снижение костной плотности выявлено у 100% больных. В UD отделе лучевой кости средняя разность составила - 2,6% [-3,8; -0,3], р = 0,022, в MD - 1,6% [-2,6; -0,7], р = 0,007 (рис. 6). У 43% больных снижение МПКТ достигло степени остеопении.

Показатели кальций-фосфорного обмена значимо не изменились.

Также не отмечено достоверной динамики в степени компенсации диабета в группе профилактического лечения и контроля (р>0,05).

Таким образом, снижение костной плотности в группе контроля указывает на необходимость своевременного назначения препаратов кальция в комбинации с витамином Д3 больным СД типа 1, имеющим факторы риска развития ОС, для предотвращения потери костной ткани.

Рис.6. Показатели МПКТ в контрольной группе исходно и через 6 месяцев (М, SE, SD)

С целью коррекции МПКТ пациенты, общей численностью 15 человек, имеющие тяжелую степень остеопении (Т-критерий менее - 2 SD) и остеопороз, получали сеансы магнитотерапии.

С учетом возможной гипокальциемии на время лечения был назначен «Кальций Дз Никомед» в суточной дозе 2 таблетки.

Курс лечения составил от 22 до 26 сеансов. Длительность каждого сеанса была равна от 35 до 45 минут.

После окончания курса магнитотерапии больные препараты кальция не получали.

Лечение проводилось на установке Magitron MG - 10 фирмы «Direx Mdical Systems Ltd». Принцип лечения магнитным полем сводится к генерированию пульсирующих электромагнитных полей, вызывающих внутри костей вторичное электрическое поле, которое и определяет терапевтический эффект в виде увеличения массы кости во всем теле и торможения развития остеопороза.

Средний возраст больных составил 35,2 года [24,4; 46,7], средняя длительность основного заболевания была равна 13,4 года [7,1 19,0], манифестация сахарного диабета возникла в возрасте 28,3 года [21,5; 36,4].

Мо ретинопатии соответствовала - препролиферативной стадии. Мо нефро-патии - стадии протеинурии. Частота полинейропатии составила 80%. Процент курящих был равен 27. Физическая активность соответствовала низкой. Женщины с нарушенным менструальным циклом составили 56%. Патологические переломы в анамнезе имели 40% человек.

Согласно болевой шкале до начала лечения болевой синдром у обследованных пациентов в среднем был равен 1,1 балла [0,7; 1,9].

По данным денситометрии из 15 обследованных пациентов исходно остео-пороз был выявлен в 33%, у остальных 67% - остеопения, с преимущественным поражением трабекулярной костной ткани (табл. 7).

Таблица 7

Значения МПКТ в группе магнитотерапии исходно и через 6 месяцев

Т-критерий (ББ) Группы М [95% ДИ1 Р

Исходно Через 6 месяцев

МПКТ да -2,34 [-2,63;-2,05] -2,29 [-2,66;-1,91] 0,547

МПКТ мп -1,16 [-1,59;-0,74] -1,12 [-1,62; -0,63] 0,296

Р <0,0001 <0,001

Мужчины (Ы = 6)

МПКТ да -2,45 [-3,14;-1,76] -2,24 [-2,91; -1,571 0,235

МПКТ мэ -1,00 [-2,05; -0,05] -0,92 [-1,97; 0,14] 0,516

Р 0,014 0,021

Женщины (Ы = 9)

МПКТ да -2,25 [-2,56; -1,94] -2,33 [-2,94;-1,711 0,815

МПКТ мэ -1,29 [-1,71;-0,86] -1,33 [-1,82;-0,84] 0,381

Р <0,0001 0,009

При повторном обследовании через 6 месяцев после курса завершения магнитотерапии новых случаев переломов не зафиксировано. В динамике сразу после сеансов магнитотерапии интенсивность болевого синдрома по 4-х балльной шкале снизилась и составила в среднем 0,4 балла [0,0; 0,8], что достоверно ниже исходного значения (р = 0,012). В последующем болевой синдром не возобновлялся.

По данным денситометрии в обоих отделах предплечья была отмечена стабилизация процесса. Так, средняя прибавка в UD отделе лучевой кости составила + 1,0% [-0,8; 1,8], р = 0,173, в MD + 0,7% [-0,4; 1,6], р = 0,156 (рис. 7).

Рис.7. Показатели МПКТ в группе магнитотерапии исходно и через 6 месяцев (М, SE, SD)

Отсутствие отрицательной динамики со стороны МПКТ можно расценивать как положительный результат лечения.

Показатели кальций-фосфорного обмена у всех наблюдаемых пациентов оказались в пределах нормы. ЫЪЛ1с исходно составил 11,3% [9,6; 12,2], в динамике через 6 месяцев 10,8% [9,5; 11,8], р = 0,485.

Таким образом, действие генерирующего магнитного поля на костную ткань предотвращает прогрессирование заболевания, останавливая дальнейшую потерю костной массы. Другим достоинством метода является его выраженный анальгетический эффект. Выводы

1. По результатам периферической двухэнергетической рентгеновской аб-сорбциометрии снижение костной плотности выявлено у 63% больных СД типа 1, из них остеопороз в 18% случаев. Остеопороз в популяции больных СД типа 1 развивается в молодом трудоспособном возрасте. Снижению минеральной плотности в большей степени подвержена трабекулярная костная ткань.

2. Факторами риска, способствующими снижению костной плотности у больных СД типа 1 являются: возраст манифестации диабета, стаж заболевания более 10 лет, наличие выраженных поздних сосудистых осложнений (неф-ропатия на стадии протеинурии, пролиферативная ретинопатия), ежедневные легкие гипогликемии, в том числе у мужчин: молодой возраст, низкая физическая нагрузка, курение; у женщин - позднее наступление менархе, дисменорея.

3. Определение активности общей ЩФ у больных СД типа 1 в амбулаторно -поликлинических условиях может являться рутинным методом диагностики остсопенического синдрома.

4. Комбинированная терапия кальцием и витамином Дз является эффективным методом лечения остеопенического синдрома у больных СД типа 1. Средняя прибавка МПКТ в ультрадистальном отделе лучевой кости составила + 3,3%, в среднедистальном + 1,5%.

5. Применение препаратов кальция и витамина Дз с профилактической целью у больных СД типа 1, имеющих факторы риска, предупредило развитие ос-тсопенического синдрома и улучшило показатели МПКТ.

6. Магнитотерапия является эффективным немедикаментозным методом лечения тяжелой диабетической остеопении. Обладая хорошим анальгетичс-ским эффектом, препятствует дальнейшей потере костной массы. При наличии противопоказаний или плохой переносимости медикаментозного лечения, магнитотерапия является альтернативным методом коррекции ос-теопенического синдрома у больных СД типа 1.

Практические рекомендации

1. У больных СД типа 1, имеющих факторы риска развития остеопороза, необходимо проводить обследование минеральной плотности костной ткани методом периферической двухэнергетической рентгеновской абсорбцио-метрии в связи с возможностью оценки состояния как кортикальной, так и трабекулярной костной ткани.

2. Как дополнительный метод диагностики диабетической остеопении рекомендовано использовать определение общей ЩФ при отсутствиии выра-

женной сопутствующей патологии печени. По нашему мнению уровень общей ЩФ выше 65 ед/л отражает снижение костной плотности и является показанием для более углубленного обследования больных в амбулаторно -поликлинических условиях.

3. Больным СД типа 1 с пограничными показателями костной плотности, но входящие в группу риска по развитию остоепороза, необходимо назначение препаратов кальция и витамина Д3 для предупреждения развития остеопе-нического синдрома.

4. Назначение кальция (1000 мг) и витамина Дз (400 ед) рекомендовано при начальной и умеренно выраженной остеопении.

5. Больным СД типа 1 с выраженной остеопенией и остеопорозом, наличием болевого синдрома показана терапия генерирующим магнитным полем.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Анализ показателей минеральной плотности костной ткани у пациентов сахарным диабетом типа 1 по данным денситометрии//В сб.: Тезисы Международного симпозиума Медицина и охрана здоровья. - Тюмень, 2001. - С.37 (Суплотова Л.А., Некрасова М.Р., Давыдова Л.И., Пронякова О.В.).

2. Влияние особенностей течения сахарного диабета типа 1 на минеральную плотность костной ткани //В сб.: Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов. - Тюмень, 2002. - С.87 (Суплотова Л.А., Некрасова М.Р., Давыдова Л.И., Пронякова О.В.).

3. Оценка состояния костной ткани у больных сахарным диабетом типа 1 по данным денситометрии //В сб.: Тезисы Международного симпозиума Медицина и охрана здоровья. - Тюмень, 2002. - С.37 (Суплотова Л.А., Некрасова М.Р., Пронякова О.В.).

4. Факторы риска развития остеопении у больных сахарным диабетом типа 1 //В сб.: Вопросы внутренних болезней в Тюменском регионе. Тюмень, 2003. - С.70 (Суплотова Л.А., Некрасова М.Р., Пронякова О.В.).

5. Оценка эффективности лечения остеопении препаратом «Кальций Д3 Ни-комед» у больных сахарным диабетом типа 1 //Тезисы X Рос. Нац. Конгресса «Человек и лекарство». Москва, 2003. - С.323 (Суплотова Л.А., Некрасова М.Р., Пронякова О.В.).

6. Минеральная плотность костной ткани и фосфорно-кальциевый обмен у больных сахарным диабетом типа 1 //Тезисы материалов Всеросс. Научно-практич. Конф. «Клин. Эндокринология - достижения и перспективы», посв.80-летию со дня рожд. Проф. Д.Я.Шурыгина. С-Пб, 2003. - С. 131 (Суплотова Л.А., Некрасова М.Р., Пронякова О.В.).

7. Особенности углеводного обмена и костного метаболизма при диабетической остеопении //Тезисы Российского Конгресса по остеопорозу. Ярославль: Литера, 2003. - С. -131 (Суплотова Л.А., Некрасова М.Р., Пронякова О.В.).

8. Эпидемиологическая характеристика сахарного диабета и сосудистых осложнений в Тюменской области по данным регионального регистра //Второй Российский диабетологический конгресс. Москва, 2002. - С. 14 (Суплотова Л.А., Кретинина Л.Н., Бельчикова Л.Н., Пронякова О.В.).

ПЕРЕЧЕНЬ ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ИМТ - - индекс массы тела

МАУ - - микроальбуминурия

М - среднее арифметическое

Me - медиана

Мо - мода

МПКТ - минеральная плотность костной ткани

ОП - остеопороз

ОС - остеопенический синдром

ОХ - общий холестерин

ОШ - отношение шансов

ПТГ - паратиреоидный гормон

Р - фосфор

Ca 2+ - ионизированный кальций

Са - кальций

СД - сахарный диабет

ЩФ - щелочная фосфатаза

DEXA - двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия

HbAlc - гликированный гемоглобин

MD - среднедистальный

SD - стандартное отклонение

SE - стандартная ошибка среднего

UD - ультрадистальный

Подписано в печать 25.06.04 Тираж 100 экз. Объем 1,5 уч.-изд. л. Формат 60x84/16 Заказ 441. Лицензия на полиграф, усл. серия ПД № 17-0027 18.05.2001 г.

Типография «Печатник» 625000, г. Тюмень, ул. Республики, 148, корп Уг тел./факс (3452) 32-13-86

USO 44