Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Особенности течения папилломавирусных поражений шейки матки у женщин в перименопаузе

На правах рукописи

УДК: 618.146-006.52 + 618.173

КАЛОЕВА Залина Валерьевна

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ПАПИЛЛОМАВИРУСНЫХ ПОРАЖЕНИЙ ШЕЙКИ МАТКИ У ЖЕНЩИН В ПЕРИМЕНОПАУЗЕ

14.00.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в ГОУ ВПО Смоленской государственной медицинской академии МЗ и СР РФ

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, Сергей Борисович Крюковский Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Г.Н.Минкина доктор медицинских наук, профессор П.А.Клименко

Ведущее учреждение:

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Защита состоится

гЩ <?о

2004 года в

часов на заседа-

нии диссертационного Совета К208.041.01 при ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет" МЗ РФ. Адрес: 127006, Москва, ул. Долгорукова, д.4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО "МГМСУ" МЗ РФ. Адрес: Москва, ул. Вучетича, д. 10-а

Автореферат разослан

Ж 09

2004 года

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор

М.М. Умаханова

У

' (</30 6

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

сР^//

Актуальность темы

Неуклонный рост инфекций, передающихся половым путём, привлекает пристальное внимание врачей акушер - гинекологов во всём мире. По данным ВОЗ за 2000-2002 годы их количество увеличилось на 69%, а число вирусных инфекций возросло почти в 7 раз.

Проблема диагностики и лечения вирусных инфекций в настоящее время является актуальной проблемой ввиду их высокой кон-тагиозности, широкого распространения, отмеченной тенденции роста и участия в индукции канцерогенеза (В.Н. Прилепская, 2000).

Основным онкогенным вирусом считается вирус папилломы человека, обладающий наибольшим онкогенным потенциалом и являющийся основным экзогенным фактором формирования плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки (В.Н. Прилепская, 1999).

По данным ряда авторов в 79-90 % карциномы шейки матки присутствует 16,18 либо 31,3 3 типы вируса (И. А. Аполихина, 1999). Кроме того, не исключается, что постоянное носительство вируса папилломы человека приводит к прогрессированию цервикальной интраэпителиальной неоплазии 1 степени в цервикальную интраэ-пителиальную неоплазию 3 степени, которая заканчивается развитием инвазивного плоскоклеточного рака.

С возрастом клинические проявления ВПЧ-поражений шейки матки уменьшаются вследствие перехода в цервикальные интраэ-пителиальные неоплазии. Поэтому изучение особенностей течения и диагностики ВПЧ-поражений шейки матки у женщин в периме-нопаузе является актуальным.

По определению ВОЗ перименопауза-период, включающий 1 год до наступления последней менструации и 1 год после после-

дней менструации. Дефицит эстрогенов, возникающий у женщин данной возрастной категории, вызывает нарушение пролифератив-ных процессов влагалищного эпителия, подавление митотической активности клеток базального и парабазального слоев. В результате инволютивных изменений шеечная экосистема утрачивает свои основные защитные свойства (циклическую трансформацию МПЭ, гликоген и пироксинобразующую функции), что ведёт к развитию атрофических и дистрофических изменений шейки матки (В.Н. Прилепская, 1999). Всё вышеизложенное подчёркивает необходимость назначения заместительной гормональной терапии основными задачами которой у данного контингента женщин является ликвидация атрофических изменений, восстановление нормальной микрофлоры влагалища, кровообращения и предотвращение инфицирования влагалища и шейки матки.

Диагностика поражений шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека, несмотря на многочисленные разработки диагностических программ, для практических врачей акушеров-гинекологов может, и по сей день, представлять определенные трудности. Современные диагностические алгоритмы включают в себя расширенную кольпоскопию, цитологическое исследование мазков отпечатков с пораженной шейки матки с дальнейшей интерпретацией по различным классификациям, патомор-фологические маркеры ВПЧ и молекулярно-биологические методы - ГЩР и ИФА (И.Б. Манухин, 1999).

В разное время было предложено огромное множество консервативных и деструктивных методов лечения папилломавирусной инфекции шейки матки с разработкой комплексных методик. Из консервативных способов широкое применение нашли химические коагулянты, препараты из группы цитостатиков, различные имму-номодуляторы, а также препараты рекомбинантного интерферона. Однако, ввиду низкой эффективности (30-40%), длительности ле-

чения, развития нежелательных побочных эффектов и осложнений многие врачи от данных методов отказались (И. А. Аполихина, 1999).

Более высокая эффективность, небольшое количество рецидивов имеет место при проведении различных деструктивных методов, которые являются альтернативой консервативному лечению (ЗагидулинаР.Р., 2000).

Длительное время для лечения патологии шейки матки применяется электрохирургическое воздействие и криодеструкция. Данные методы являются более эффективными по сравнению с консервативными методами. В результате электрохирургического или холодового воздействия очаг поражения подвергается неконтролируемой деструкции и в нём возникает зона термического некроза. Однако, большое число серьёзных осложнений при применении электрохирургических методов (кровотечение, рубцовые деформации шейки матки, эндометриоз и др.), длительный отёк тканей и сохранение ДНК ВПЧ в зоне некроза при криовоздействии, а также неконтролируемая глубина деструкции, длительное течение ре-паративных процессов, и, как следствие, частое рецидивирование вирусных поражений ограничивают их применение для лечения папилломавирусной инфекции шейки матки (М.Н. Костава, В.Н. Прилепская, 2000).

В последние годы одним из наиболее эффективных деструктивных методов лечения заболеваний шейки матки, в том числе и ассоциированных с ВПЧ, признана СО2-лазерная вапоризация (Т.Н. Минкина, И.Б. Манухин, 2001). Метод не вызывает вышеописанных осложнений, позволяет четко контролировать границы очага деструкции и его глубину, дает возможность обработать своды влагалища при обширных поражениях. Эффективность СО2-лазерной вапоризации колеблется от 70% до 84%.

По данным литературы при ВПЧ - поражениях шейки матки имеют место глубокие нарушения клеточного и гуморального зве-

ньев иммунитета (Минкина Г.М., 1998). Это, в первую очередь, относится к супрессии клеточного звена иммунной системы. В исследованиях, проведенных рядом различных авторов (А.Н. Иванян, Н.Ю. Мелехова, 1999), выявлено достоверное снижение уровня спонтанного и индуцированного ФНО-а, а также дефицит иммуноглобулинов, среди которых наибольшее значение придается снижению секреторного IgA.

Многими исследователями предлагаются различные комплексные методы лечения ПВИ шейки матки, чаще всего сочетая проведение СО2—лазерной деструкции с применением различных им-мунотропных препаратов, что позволяет повысить эффективность лечения до 84-92%. Сущность этих методик заключается в назначении иммуномодуляторов до либо после проведения лазерной вапоризации, местно в виде свечей (виферон, реаферон, суперлимф), аппликаций (человеческий лейкоцитарный интерферон) или системно перорально (ликопид) и в инъекциях (интрон — А, человеческий лейкоцитарный интерферон).

В настоящее время широкое применение находят препараты патогенетического воздействия, к которым относятся цитокины (Ковальчук Л.В., 2003). Цитокины являются универсальными медиаторами межклеточных взаимодействий, то есть молекулами, при помощи которых клетки иммунной системы и других систем организма взаимодействуют друг с другом. Положительными моментами цитокинотерапии является физиологичность и своеобразность действия цитокинов на патогенез различных заболеваний (Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., 2003). Препаратом, представляющим собой стандартизированный комплекс эндогенных цитокинов, среди которых определена активность интерлейкинов (ИЛ— 1,2,6), фактора некроза опухоли - альфа, фактора, ингибирующего миграцию фагоцитов (МИФ) является «Суперлимф». Механизм действия связан с активацией клеток фагоцитарного ряда, фибробластов и уси-

лением взаимодействия между этими клеточными элементами. Препарат стимулирует фагоцитоз макрофагов и нейтрофилов, выработку ими активных форм кислорода и азота, продукцию клетками собственных цитокинов и способствует гибели внутриклеточных паразитов. Противовирусный эффект «Суперлимфа» обусловлен как прямым ингибирующим действием препарата на репликацию вируса, так и опосредованным через активацию цито-токсических клеток-эффекторов (макрофагов, естественных киллеров).

В доступных нам литературных источниках не было обнаружено каких-либо характерных особенностей ВПЧ-поражений у пациенток в перименопаузальном периоде, ассоциации течения поражений шейки матки вирусом папилломы человека с применением заместительной гормональной терапии, что и определило цель и задачи нашего исследования.

Цель исследования

Изучить особенности течения поражений шейки матки вирусом папилломы человека у женщин перименопаузального возраста.

Задачи исследования

1. Выявить частоту встречаемости папилломавирусного поражения шейки матки среди женщин перименопаузального периода.

2. Установить кольпоскопические, цитологические и патомор-фологические особенности папилломавирусных поражений шейки матки у пациенток с папилломатозом шейки матки в зависимости от типа вируса папилломы человека.

3. Определить клинические особенности течения поражений шейки матки вирусом папилломы человека в зависимости от тяже-

сти климактерического синдрома и приёма заместительной гормональной терапии.

4. Оценить эффективность комплексного лечения патологии шейки матки, обусловленной вирусом папилломы человека, с применением лазерной вапоризации и местного назначения комплекса естественных цитокинов у пациенток с папилломавирусным поражением шейки матки в перименопаузе на фоне заместительной гормональной терапии.

Научная новизна

Научная новизна настоящего исследования заключается в том, что изучены кольпоскопические, цитологические и патоморфоло-гические особенности поражений шейки матки вирусом папилломы человека у женщин перименопаузального возраста.

Установлена зависимость кольпоскопической картины поражений шейки матки вирусом папилломы человека в зависимости от онкогенности вируса.

Показано, что наиболее достоверными морфологическими маркерами поражений шейки матки вирусом папилломы человека у женщин перименопаузального возраста являются акантоз, параке-ратоз и цервикальная интраэпителиальная неоплазия.

Доказано, что выраженность климактерического синдрома не влияет на течение поражений шейки матки вирусом папилломы человека, а применение заместительной гормональной терапии ускоряет сроки эпителизации и тем самым повышает эффективность лечения.

Обоснован комплексный метод лечения поражений шейки матки вирусом папилломы человека у женщин перименопаузального возраста, основанный на применении СО2—лазерной вапоризации с местным назначением естественных цитокинов на фоне заместительной гормональной терапии.

Доказано положительное влияние местного применения естественных цитокинов на процессы заживления послелазерных ран.

Практическая значимость

Определена тактика обследования и лечения пациенток с па-пилломавирусной инфекцией шейки матки в перименопаузальном периоде, сроки наблюдения после проведенной терапии.

На основании данных, полученных при исследовании, разработан и внедрен в клиническую практику комплексный метод лечения патологии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека, с применением СО2-лазерной вапоризации и последующим местным применением комплекса естественных цитокинов в виде препарата «Суперлимф» на фоне заместительной гормональной терапии.

Положения, выносимые на защиту

1. Наиболее информативным для диагностики ВПЧ-поражений шейки матки являются комплексное использование кольпоскопи-ческого, цитологического, патоморфологического исследования в сочетании с методом полимеразной цепной реакции. Кольпоскопи-ческими признаками ВИЧ высокоонкогенных типов являются мозаика, пунктация и лейкоплакия, а низкоонкогенных типов - уксус-но-белый эпителий и немые йод-негативные участки. Морфологическими маркерами поражений шейки матки вирусом папилломы человека у женщин перименопаузального возраста являются акан-тоз, паракератоз и цервикальная интраэпителиальная неоплазия.

2. Комплексный метод лечения папилломавирусной инфекции шейки матки у пациенток перименопаузального возраста с применением СО2-лазерной вапоризации и последующим применением

комплекса естественных цитокинов на фоне заместительной гормональной терапии позволяет повысить эффективность лечения с 75,7% до 90,3%.

Внедрение результатов в практику

Разработанные методы внедрены в клиническую практику аку-шерско-гинекологического стационара МЛПУ «Клиническая больница №1» г. Смоленска, использованы в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии ФПК и ППС Смоленской государственной медицинской академии.

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместной конференции кафедр акушерства и гинекологии, на заседании проблемной комиссии по материнству и детству Смоленской медицинской академии. Материалы диссертации докладывались на конференции молодых учёных Смоленской государственной медицинской академии (2003). По теме диссертации опубликовано 4 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, раздела собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 149 работ отечественных и зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 31 таблицей, 20 рисунками и 4 фотографиями.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

В основу работы положены результаты комплексного клинико-лабораторного обследования 500 женщин перименопаузального возраста с патологией шейки матки проведенного в период с 2001 по 2003 год. После обследования папилломавирусная инфекция была выявлена у 104 пациенток, которые были включены в исследование. Им было проведено комплексное обследование и лечение.

Исследования проводились на базе женской консультации МЛПУ КБ №1 г. Смоленска, кафедре акушерства и гинекологии ФПКи ППС.

Для каждой пациентки была заведена разработанная нами карта обследования, которая включала данные анамнеза, объективного и дополнительных методов исследования.

Всем пациенткам, перед лечением проводилось общеклиническое и гинекологическое обследование (анализ жалоб, сбор гинеко-логичекого анамнеза, осмотр шейки матки в зеркалах, бимануальное исследование, бактериоскопическое исследование вагинального отделяемого, и диагностические тесты на наличие сопутствующих инфекций, передаваемых половым путём). Также проводилось специальное обследование: простая и расширенная кольпоскопия, цитологическое исследование соскобов шейки матки и соскобов цер-викального канала, гистологическое исследование прицельно взятого биопсированного материала шейки матки, типирование вируса с помощью метода ПЦР, исследование гормонального статуса (определение в сыворотке крови уровня ФСГ, ЛГ, до и после лечения препаратом «Климонорм» с использованием наборов IMMUNOTECH FSH, LHIRMA, предназначенные для количественного определения ФСГ и ЛГ в сыворотке крови) и диагностика ос-

теопороза (изучение характерных жалоб, определение массы тела и роста, определение в сыворотке крови ионизированного кальция и неорганического фосфора.

Всем женщинам проводилось комплексное лечение ВПЧ-по-ражений шейки матки, включающее лазерную деструкцию с последующим послеоперационным назначением комплекса естественных цитокинов в виде вагинальных суппозиториев «Суперлимф» №10 ежедневно. Пациентки основной группы получали курс заместительной гормональной терапии в виде препарата «Климонорм».

Лечение проводилось на 5-7 день от начала менструации. В качестве источника лазерного излучения использовали хирургический лазер «Скальпель 3» при выходной мощности 16 Вт и глубине деструкции 0,6 - 0,8см.

Наблюдение за пациентками осуществляли на основании клинических данных, расширенной кольпоскопии, цитологического исследования мазков отпечатков с шейки матки и типирование вируса методом полимеразной цепной реакции. Для оценки эффективности лечения использовали ряд диагностических критериев: расширенная кольпоскопия, цитологическое исследование мазков с поверхности шейки матки и полимеразная цепная реакция, подтверждающая отсутствие ДНК ВПЧ.

Обследование пациенток осуществлялось на 5-е, 10-е, 15-е сутки и через 1,5 месяца после лазерной деструкции. Дальнейшее наблюдение осуществлялось через 1,5 и 6 месяцев, где констатировалось отсутствие рецидива или реинфицирования.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на ПЭВМ при помощи пакета статистических программ. Оценка достоверности различий средних величин производилась с учетом критерия Стьюдента, оценка непараметрических величин производилась с использованием критерия .

Результаты исследования

После детального обследования 500 женщин с патологией шейки матки было выявлено 104 пациентки с ВПЧ - поражением шейки матки.

Частота встречаемости папилломавирусной инфекции шейки матки среди женщин за период с 2001 по 2003 год составила 1,3 на 1000 женщин перименопаузального возраста. По годам частота встречаемости распределилась следующим образом: в 2001г. заболеваемость составила 1,2 на 1000, в 2002 — 1,4,2003 - она была 1,6 на 1000.

Все пациентки, включённые в исследование, в зависимости от методов терапии были разделены на 3 группы:

1 группа (основная) — 31 пациентка с папилломавирусным поражением шейки матки, которым проводилось деструктивное лечение с последующим подведением комплекса естественных цито-кинов и препарата заместительной гормональной терапии «Климо-норм».

2 группа — 36 пациенток с папилломавирусным поражением шейки матки, которым проводилось деструктивное лечение с последующим назначением комплекса естественных цитокинов, но в силу различных причин не назначалась заместительная гормональная терапия,

3 группа - 37 пациенток с папилломавирусным поражением, которым проводилось только деструктивное лечение.

Средний возраст составил 47,4+4,5 лет, при чём, наибольшее число ВПЧ—поражений шейки матки у женщин в возрасте от 45 до 49 лет (55,8%), меньшая частота встречаемости отмечается у женщин старше 55 лет, то есть с возрастом частота ВПЧ - поражений шейки матки уменьшается и переходит в плоскоклеточные интраэ-пителиальные поражения.

При изучении социального статуса выявлено, что более часто подвержены инфицированию вирусом папилломы человека неработающие женщины, представительницы рабочих профессий, имеющие неблагоприятные жилищные условия, и которые в силу объективных причин не могут в полной мере соблюдать личную гигиену. В меньшей степени подвержены инфицированию вирусом папилломы человека благополучные в материальном и социальном положении категории граждан, такие как предприниматели и служащие государственных предприятий. Таким образом, одним из кофакторов ПВИ является низкий социальный уровень и неблагоприятные бытовые условия.

Основными жалобами пациенток были длительные с неприятным запахом, различного характера бели. Во всех группах такие жалобы предъявляли 15,4% пациенток и данные по группам достоверно не отличались (р<0,05). При этом 84,6% пациенток жалоб при первичном осмотре не предъявляли. Это свидетельствует о том, что ВПЧ - поражения шейки матки у женщин в перименопаузе протекают бессимптомно, имеют скрытый характер заболевания, а наличие жалоб у небольшого количества пациентов, по-видимому, связаны с нарушением микробиоценоза влагалища.

Большое влияние на течение любой патологии у женщин в пе-рименопаузальном возрасте оказывают проявления климактерического синдрома. Так, у 74% женщин всех групп отмечались проявления климактерического синдрома, в виде «приливов», сменяющихся чувство жара и холода, боли в суставах, ограничение их подвижности, быстрой утомляемости, снижения работоспособности. Для объективной оценки степени тяжести климактерического синдрома производилось определение модифицированного мено-паузального индекса по шкалам нейровегетативных, метаболических и психоэмоциональных нарушений и оценка степени тяжести климактерического синдрома (ММИ). При этом лёгкая степень кли-

мактерического синдрома наблюдалось у 61,3% пациенток первой группы, у 72,2% и 73% пациенток второй и третьей группы соответственно ; средняя степень - у 29,1 %, 25% и 21,6% пациенток каждой из групп, а тяжёлая степень климактерического синдрома отмечалась у 9,6% женщин первой группы, 2,8% пациенток второй группы и 5,4% пациенток третьей группы.

При изучении менструальной функции существенных различий между группами выявлено не было. Средний возраст менархе был 13,6+2,3 года. Средняя продолжительность менструации составила 4,6+1,7 дня. Длительность менструального цикла в группах также не различалась и составила 28,8+3,2 дня.

Во всех группах отмечено раннее начало половой жизни (средний возраст 16,4+1,7 года). Также отмечалась частая смена половых партнёров.

При анализе анамнестических данных (гинекологического анамнеза) важно отметить, что почти 70% пациенток из всех групп когда-либо перенесли различные инфекции передаваемые половым путём (гонорея, трихомониаз, бактериальный вагиноз, хламидиоз, уреоплазмоз, микоплазмоз, кандидоз). Данные нашего исследования практически не отличались от результатов других исследований (Роговская СИ., 2002).

При изучении гинекологического анамнеза выяснено, что 36,5% пациенток из всех групп имели в анамнезе различную патологию шейки матки, по поводу чего им проводилось разнообразное лечение.

Изучая акушерский анамнез, нами установлено, что среднее количество родов в каждой из групп на одну женщину составило 2,2.

Таким образом, наиболее подвержены ПВИ женщины рабочих профессий, перенёсшие различные инфекции, передаваемые половым путём, а также женщины с неблагополучным социальным и

материальным положением, что не противоречит данным Прилеп-скойВ.Н.,2000

Для постановки диагноза поражения шейки матки вирусом папилломы человека нами использовались дополнительные методы исследования, такие как расширенная кольпоскопия, цитологическое исследование соскобов с шейки матки, гистологическое исследование прицельно взятого с шейки матки биопсийного материала и типирование вируса методом полимеразной цепной реакции.

По распространённости процесса пациентки каждой группы . были разделены на 4 подгруппы, при этом границы поражения определялись при расширенной кольпоскопии с помощью пробы Шиллера. При этом к группе с первой степенью распространения ВПЧ были отнесены варианты, при которых процесс распространился на 1/3 эктоцервикса. К группе со второй степенью распространения были отнесены случаи, когда патологический процесс занимал 1/2 эктоцервикса, к группе с третьей степенью распространения были отнесены варианты, когда процесс занимал 2/3 эктоцервикса с возможным переходом на своды влагалища и к четвёртой степени распространения были отнесены случаи, когда процесс занимал весь эктоцервикс с обширным переходом на своды влагалища. С 1 степенью распространения было 16 (15,3%) женщин, со 2 степенью 24 (23,1%), с 3 степенью 33 (31,8%) и с четвёртой степень 31 (29,8%).

При расширенной кольпоскопии картина у всех групп пациенток характеризовалась наличием атипического эпителия. Так у 26 (25%) пациенток атипический эпителий выражался в виде мозаики, у 23 (22%) - пунктации, у 20 (19,2%) - лейкоплакия, у 13 (12,5%) - сочетание ЗТ 111 с атипическим эпителием, у 12 (11,5%) - мозаика + пунктуация, у 10 (9,6%) - ацетобелый эпителий. На основании выше изложенного видно, что у женщин в перименопаузе кольпос-копическая картина ВПЧ — поражений характеризуется преоблада-

нием атипического эпителия в виде мозаики, пунктуации и сочетания ЗТ111 с атипическим эпителием.

При проведении бактериоскопического исследования было установлено, что количество женщин страдающих вагинитами (54,8%), превышает количество женщин без признаков вагинита (45,2%), что можно объяснить нарушением микробиоценоза влагалища, связанного с дефицитом эстрогенного компонента в периме-нопаузальном периоде (Минкина Г.Н., 2000; Бебнева Т.Н., 2001). Всем пациенткам с признаками инфекционного процесса проводилась адекватная этиотропная санация нижних отделов генитально-го тракта.

При цитологическом исследовании мазков отпечатков с поражённой поверхности шейки матки достоверные цитологические критерии (койлоцитарная атипия, дискератоз) отмечались у 47,1% пациенток.

Согласно классификации Bethesda system результаты цитологического исследования были распределены следующим образом: плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени определялись у 67,3% пациенток, плоскоклеточные интраэпители-альные поражения высокой степени у 32,7% обследуемых женщин.

Также нами было проведено цитологическое исследование со-скобов из цервикального канала, поскольку ряд авторов считают, что эпителий цервикального канала остаётся неизменённым при отсутствии его инфицирования ВПЧ, а другие отмечают наоборот его выраженную пролиферативную активность (СохF, 1994, Cubie Н., 2000).

При цитологическом исследовании соскобов из цервикального канала нами выявлено, что пролиферация призматического эпителия отмечалась у 27,8% женщин, воспаление у 23,2%, резко выраженная пролиферация у 12,5% пациенток и атрофия призматического эпителия у 36,5% женщин.

Таким образом, признаки пролиферативной активности у пациенток в перименопаузальном периоде выражены незначительно, что связано, по нашему мнению, со смещением стыка многослойного плоского и цилиндрического эпителия в данном возрасте вглубь цервикального канала, а также со значительным угасанием репродуктивной функции и соответственно снижением процессов пролиферации.

Наиболее достоверным методом диагностики папилломавирус-ных поражений шейки матки следует считать патоморфологичес-кое исследование прицельно взятого биоптата под контролем расширенной кольпоскопии.

Всем пациенткам была произведена прицельная биопсия, показанием для которой явились патологические изменения шейки матки.

При гистологическом исследовании биоптатов ВПЧ - поражённой шейки матки койлонитарная атипия наблюдалась у всех 104 пациенток (100%), а также у 68,2% пациенток отмечались явления акантоза, 65,4% - паракератоз, 41,3% - гиперкератоз.

Таким образом, у женщин в перименопаузальном периоде па-тогномоничными признаками поражений шейки матки вирусом папилломы человека являлись наличие койлоцитарной атипии, акан-тоз, пара- и гиперкератоз.

Преобладание процессов койлоцитоза, а также субклинические проявления папилломавирусной инфекции шейки матки, такие как акантоз и кератоз, по-видимому, связаны с длительным существованием вируса и возрастными особенностями многослойного плоского эпителия (В.Н.Прилепская, 1999).

Для обнаружения ДНК вирусных частиц и определения типа вируса в нашем исследовании мы использовали метод полимераз-ной цепной реакции и определяли как высокоонкогенные типы вирусов 16,18, среднеонкогенного риска, но с высоким потенциалом

- 31,33, так и низкоонкогенные типы вирусов 6,11. У всех 104 пациенток обнаружена ДНК ВПЧ. Наиболее часто в нашем исследовании определялся ВПЧ 16 типа у 33,6% женщин, 18типову28,8% пациенток. С меньшей частотой в нашем исследовании встречались 31 (14,2%) иЗЗ (14,8%) тип и также редко 6 (15,2%) и 11 (14,8%) тип. Кроме того, в нашем исследовании встречались случаи сочетания двух типов ВПЧ: 16/18 -17,3% пациенток и 31/33 тип-1,3% пациентки. На основании полученных данных, мы можем утверждать, что в поражениях шейки матки у женщин перименопаузаль-ного возраста наибольшую роль играют ВПЧ высокого онкогенно-го риска.

Нами был проведен анализ зависимости типа ВПЧ и кольпос-копической картины у женщин перименопаузального периода и установлено, что кольпоскопическая картина при наличии высоко-онкогенных типов, таких как 16 тип характеризуется структурой мозаики и лейкоплакии, а 18 тип характеризуется пунктацией. При наличии 31 и 33 типов отмечается ацетобелый эпителий и немые йод - негативные зоны.

Также была установлена зависимость распространения процесса и типа ВПЧ: для ВПЧ высоконкогенного типа у женщин в пери-менопаузе характерны менее распространённые процессы (1-2 степень), а для ВПЧ низкоонкогенного типа распространённые процессы (3-4 степень).

Таким образом, наиболее информативным методом диагностики ВПЧ — поражений является ПЦР, в то же время из-за невозможности широкого его применения необходимо проведение расширенной кольпоскопии (информативность 89%), гистологического исследования (информативность 100%) и в меньшей степени цитологического исследования (информативность 47,1%).

Сущность разработанного нами метода, состояла в том, что всем пациенткам проводилась лазерная деструкция с последующим на-

значением пациенткам первой и второй группы комплекса естественных цитокинов в виде суппозиторий «Суперлимф». Биологический эффект цитокинов обусловлен входящими в него интерлей-кинами, вызывающих стимуляцию Т и В-лимфоцитов, макрофагов, повышающих выработку иммуноглобулинов, стимулирующих апап-тоз и оказывающих противобактериальное и противовирусное воздействие (Ковальчук Л.В., 2003). Именно поэтому нами был выбран КЕЦ в качестве дополнительного комплексного препарата для лечения ВПЧ-поражений шейки матки.

Пациенткам первой группы проводился курс заместительной гормональной терапии в виде препарата «Климонорм» в течении трёх месяцев.

Контроль за эффективностью лечения проводился путём клинического наблюдения, цитологического исследования с раневой поверхности на 5-е, 10-е, 15-е сутки и через 1,5 месяца после лазерной деструкции и через 6 месяцев с целью выявления рецидива.

С целью изучения заживления послелазерных нами проводилась в динамике расширенная кольпоскопия и цитологическое исследование мазков отпечатков с раневой поверхности.

При проведении расширенной кольпоскопии нами определялись сроки отторжения струпа, активная краевая эпителизация, сроки полной эпителизации лазерной раны.

Согласно данным, полученным нами при проведении исследования, полное отторжение струпа в первой группе пациенток, которым после проведения лазерной деструкции назначался комплекс естественных цитокинов и препарат «Климонорм» происходило в среднем на 6,3+0,25 сутки, во второй группе пациенток, получающих только КЕЦ на 7,0+0,2 сутки, а в третьей группе пациенток не получающих после лазерной деструкции КЕЦ на 8,1+0,24 сутки (р<0,05). Время варьировалось в зависимости от распространённости процесса.

При динамическом наблюдении за дальнейшим течением ре-паративных процессов лазерных ран шейки матки наблюдалось сокращение сроков полной эпителизации раны у пациенток первой группы, получающих КЕЦ в сочетании с ЗГТ, по сравнению с пациентками второй и третьей группы. Так, средний срок эпителизации в 1-ой группе составил 15,1+0,2 , во 2-ой группе составил 17,9+0,35 суток, а в 3-ой группе 20,1+0,5 суток (р<0,05).

При динамическом наблюдении на 5-е, 10-е и 15-е сутки определялись следующие изменения: на 5 сутки наблюдения в 1 группе, имелось раннее отторжение струпа, ранее начало активной краевой эпителизации раны. Мы наблюдали фазу регенерации в периоде созревания грануляционной ткани и начальной эпителизации. Во второй группе данные изменения происходили позже. В 3 группе в это время отторжение струпа только начиналось у большинства пациенток, струп был полностью цел. В целом наблюдалась только фаза альтерации тканей в периоде некролиза.

На 10 сутки в 1 группе наблюдалось резкое уменьшение воспалительных явлений, почти полная эпителизация раневого дефекта незрелым метапластическим эпителием, т.е. к этому времени в основной группе отмечалась почти полная эпителизация раневого дефекта. Тогда как во 2 и 3 группе имелись признаки выраженного воспаления в окружающих рану тканях, рана представляла собой истинную эрозию с элементами начальной эпите-лизации.

На 15-е сутки отмечалось увеличение площади эпителизации и снижение воспалительной реакции вокруг раны. При проведении расширенной кольпоскопии отмечалось уменьшение зоны воспалительного отёка, гиперемии, а также увеличением зоны эпите-лизации или завершением эпителизации. При этом данные изменения у пациенток первой группы отмечались на 15,1+0,2 сутки, а у пациенток 2 и 3 группы на 17,9+0,35 и 20,1+0,5 сутки (р<0,05).

Раннее отторжение струпа, активная краевая эпителизация, значительное сокращение сроков полной репарации наблюдалось у всех пациенток, которым применялся «Суперлимф».

Кроме того, значительное улучшение сроков эпителизации отмечалось у пациенток принимающих заместительную гормональную терапию, а также под влиянием заместительной гормональной терапии произошло снижение тяжести климактерического синдрома у пациенток первой группы, при этом установлено, что тяжесть климактерического синдрома не оказывает влияния на течение ВПЧ-поражений шейки матки, а применение заместительной гормональной терапии значительно улучшает сроки эпители-зации, что по нашему мнению обусловлено улучшением пролифе-ративных процессов под влиянием эстрогенов.

Также нами были определены некоторые различия в морфологии в зависимости от способа терапии. С этой целью нами проводилось цитологическое исследование мазков взятых с раневой поверхности.

Необходимо отметить, что у пациенток первой группы на 5-е сутки при цитологическом исследовании мазков наличие признаков воспаления, сопровождающихся большим количеством нейт-рофилов (23,08+0,5 абс). Данные явления характеризовали картину фазы альтерации в период некролиза раны. При этом зона некроза практически полностью захвачена лейкоцитарной инфильтрацией, что способствует процессу распада некротических масс. Рядом с демаркационной линей определялось увеличенное количество фибробластов и макрофагов, имелись участки клеточной пролиферации. Регенерация сосудов хорошо выражена, происходило замещение «бессосудистых зон» вновь образующимися капиллярами. При этом у пациенток 2 и 3 группы имелась менее выраженная лейкоцитарная инфильтрация на 5-е сутки и определялось меньшее количество нейтрофилов (22,4+0,2 и 16,9+0,7), а к 8 суткам определялась аналогичная первой группе 5 суткам картина.

На 8-е сутки полное отторжение струпа отмечалось у 26 (83,8%) пациенток первой группы, 27 (75%) пациенток второй группы и у 24 (64,8%) женщин третьей группы.

Также отмечались участки не отторгнутых некротических масс, перифокальный отёк тканей и явления воспаления.

У пациенток третьей группы все вышеперечисленные явления определялись на 13,5+0,3 сутки.

Кроме того, обращало на себя внимание различие в количестве нейтрофильных лейкоцитов у пациентов первой, второй и третьей группы. Так, у пациентов 1 группы количество нейтрофильных лейкоцитов на 10-е сутки составило - 29,7+0,4; во второй группе—32,3 +0,3, а в третьей 56,3+0,6 в поле зрения соответственно.

О течении фазы регенерации свидетельствовали обнаруженные нами макрофаги и фибробласты, отличающиеся в количественном отношении у пациенток каждой из групп. Так, у пациенток первой группы количество фибробластов на 10-е сутки составило-2,8+0,1; во второй группе - 2,0+0,2 и в третьей группе 0,9+0,2. Количество макрофагов также различалось: 1 группа-8,0+0,7; 2 группа- 7,5+0,6 и 3 группа — 6,5+0,1.

Все вышеперечисленные явления соответствовали фазе регенерации, образования грануляционной ткани и началу эпителиза-ции. Основным критерием эффективного лечения является его клиническая эффективность и снижение рецидивов. Для оценки эффективности лечения мы использовали ряд диагностических критериев: расширенная кольпоскопия, цитологическое исследование мазков с поверхности шейки матки и ПЦР, подтверждающая отсутствие ДНК ВПЧ. На основании этих данных мы констатировали кольпоскопическое, морфологическое и вирусологическое выздоровление.

Котрольное обследование проводилось через 6 недель после проведённого лечения и через 6 месяцев.

При этом нормальная колытоскопическая картина многослойного плоского эпителия отмечалась у 83 (79,8%) исследуемых пациенток. Так, у пациентов первой группы нормальная кольпоско-пическая картина после лечения определялась при 1 степени распространения у 5 (100%) пациенток, при 2 степени распространения у 7 (100%) женщин, при 3 степени распространения у 8 (80%) и при 4 степени у 7 (77,7%) женщин. При оценке результатов, полученных у пациенток второй группы, нами получены следующие результаты: отсутствие аномального эпителия при кольпоскопии определялось при 1 степени распространения у 5 (100%), при 2 степени распространения у 9 (100%) , при 3 степени у 10 (83%) и при 4 степени у 7 (73%) пациенток. При оценке результатов в третьей группе нормальная кольпоскопичес-кая картина характеризовалась в меньшем количестве случаев: при 1 степени распространения кольпоскопическая картина характеризовалась многослойным плоским эпителием у 5 (83,4%), при 2 степени - у 6 (75%), при 3 степени - 7 (63,6%) и при 4 степени — у 7 (58%) пациенток.

При этом к улучшению кольпоскопической картины нами были отнесены случаи перехода распространённых процессов (3 и 4 степень) в менее распространённые (1 и 2 степень). Так, в первой группе у 2 (6,5%) отмечался переход из 3 степени распространения во 2 степень и у 2 (6,5%) наблюдался переход из 4 степени в 3 степень. При оценке результатов исследования переход из 3 степени распространения во 2 степень наблюдался у 2 (5,6%), из 4 степени в 3 степень также у 2 (5,6%) пациенток второй группы. При этом сохранение аномальной кольпоскопической картины отмечалось у 1 (2,7%) пациентки с 4 степенью распространения. В третьей группе у 2 (5,4%) пациенток отмечался переход из 3 степени распространения во 2 степень и 3 (8,1%) женщин из 4 степени распространения в 3 степень. Отсутствие нормальной

кольпоскопической картины отмечалось при 1 степени распространения у 1 (2,7%), при 2 степени - 2 (5,4%), при 3 степени -2 (5,4%) и при 4 степени у 2 (5,4%) пациенток третьей группы. Таким образом, неэффективным лечение оказалось у 8 (7,7%) обследуемых женщин.

Кроме эффективного и неэффективного лечения в нашем исследовании оценивались критерии кольпоскопического улучшения. Для кольпоскопического улучшения были характерны уменьшение площади распространённости процесса и изменение прогностически неблагоприятного аномального эпителия на благоприятный (мозаики на УБЭ или НИЗ).

При цитологическом исследовании мазков отпечатков ПАП 1 наблюдалась у 81 пациентки (77,8%), а ПАП 2 у 11 обследуемых женщин (10,6%). При сравнении цитологических результатов у пациенток первой, второй и третьей группы полученные данные существенно различались друг от друга и составляли соответственно 87%, 83,4% и 64,8%.

Исходя из предложенного нами диагностического алгоритма для выявления ВПЧ, обязательным является повторное исследование методом полимеразной цепной реакции для выявления ДНК ВПЧ.

При проведении контроля после лечения путём типирования вируса ДНК ВПЧ не обнаружено у 88 пациенток (84,6%). При этом ДНК ВПЧ не обнаружено у 28 (90,3%) пациенток первой группы, 32 (88,9%) пациенток второй группы и у 28 (75,7%) пациенток третьей группы. Таким образом, результаты исследования методом ПЦР отличались у пациенток первой, второй и третьей группы.

Также проводилось определение уровня ФСГ и ЛГ до лечения и после лечения. Были получены следующие результаты: ФСГ 61,4+2,3 МЕ/л, ЛГ 39,08+1,5 МЕ/л. После лечения определялось снижение

уровня ФСГ до 45,5+1,6 МЕ/л и ЛГ до 28,6+1,1 МЕ/л среди пациенток первой группы и не отмечалось изменения уровня гормонов среди пациенток второй и третьей группы соответственно.

С целью диагностики остеопороза пациенткам проводилось определение уровня ионизированного кальция и неорганического фосфора и получены следующие данные: уровень ионизированного кальция - 1,57+0,05 ммоль/л и уровень неорганического фосфора 0,64+0,02 ммоль/л, что ниже нормальных значений (норма ионизированного кальция - 2,15 - 2,57 ммоль/л, норма неорганического фосфора 0,87 - 1,45 ммоль/л).

Надо отметить, что рецидив заболевания отмечался у 1 (3,2%) пациентки первой группы, 2 (5,55%) и 7 (18,9%) женщин второй и третьей группы соответственно. Реинфицирование отмечалось у 2-х женщин в каждой из групп и составило, соответственно, 6,5%; 5,55%; и 5,4 %.

В результате неэффективным лечение оказалось у 3 (9,7%) пациенток первой и у 4 (11,1%) пациенток 2 группы, у 9 (24,3%) пациенток третьей группы.

Таким образом, после проведённого лечения наибольшая эффективность лечения имелась у пациенток, получавших в послеоперационном периоде комплекс естественных цитокинов, выражающаяся в улучшении кольпоскопической картины, цитологических результатов исследования, улучшением результатов ПЦР.

На основании вышеизложенного, эффективность лечения ВПЧ поражений шейки матки у женщин в перименопаузе с местным назначением комплекса естественных цитокинов и заместительной гормональной терапии составила 90,3%; у пациенток с местным применением комплекса естественных цитокинов, но не получающих заместительную гормональную терапию, составила 88,9% и в группе, женщин, которым проводилось только деструктивное лечение, эффективность составила 75,7 %.

Следовательно, проведенное исследование доказало высокую эффективность лазерной вапоризации с послеоперационным применением комплекса естетственных цитокинов в виде вагинальных суппозиториев «Суперлимф» №10 ежедневно на фоне заместительной гормональной терапии.

Применение метода лазерной вапоризации с последующим назначением комплекса естественных цитокинов в лечении папил-ломавирусных поражений шейки матки на фоне заместительной гормональной терапии позволило сократить время отторжения струпа и сроки полной эпителизации раневого дефекта, повысить эффективность лечения. Таким образом, предложенный нами способ комплексной терапии папилломавирусных поражений шейки матки у женщин перименопаузального возраста с использованием лазерной деструкции и последующим местным применением препарата «Суперлимф» на фоне заместительной гормональной терапии позволил повысить эффективность лечения, являясь в то же время простым и безопасным.

ВЫВОДЫ

1. Частота встречаемости папилломавирусных поражений шейки матки составляет 1,3 на 1000 женщин перименопаузального периода и имеет тенденцию к неуклонному росту.

2. Кольпоскопическими признаками вируса папилломы человека высокоонкогенного риска (16,18 тип) чаще является мозаика, пунктуация, лейкоплакия; низкого онкогенного риска (6,11 тип) уксусно-белый эпителий. Для вируса папилломы человека высоко-онкогенного риска характерно преобладание менее распространённых процессов (1 и 2 степень), низкого онкогенного риска — распространённые процессы (3 и 4 степень). Цитологическим призна-

ком поражений шейки матки вирусом папилломы человека является койлоцитоз. Морфологическими маркёрами поражений шейки матки вирусом папилломы человека являются акантоз и паракера-тоз в сочетании с кератозом и ЦИН у пациенток в перименопау-зальном возрасте.

3. Тяжесть климактерического синдрома не влияет на течение папилломавирусных поражений шейки матки, а применение заместительной гормональной терапии ускоряет сроки эпители-зации.

4. Включение в комплексный метод лечения поражений шейки матки вирусом папилломы человека СО-2 лазерной вапоризации с последующим применением комплекса естественных цитокинов в виде препарата «Суперлимф» и заместительной гормональной терапии позволяет повысить эффективность лечения с 75,7% до 90,3% и может быть рекомендован для применения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Женщины перименопаузального возраста с какой-либо патологией шейки матки должны обязательно подвергаться скринин-говому обследованию (расширенной кольпоскопии, цитологическому исследованию мазков с поверхности шейки матки и соскобов цервикального канала, морфологическому исследованию прицельно взятого под контролем расширенной кольпоскопии биопсийно-го материала шейки матки) с целью выявления плоскоклеточных интраэпителиальных поражений и поражений шейки матки вирусом папилломы человека.

2. В случае выявления ПИП различной степени тяжести необходимо тестирование на ДНК ВПЧ с целью установления типа вируса и его онкогенности.

3. Деструкцию очага папилломавирусного поражения шейки матки у женщин перименопаузального возраста следует проводить методом СО2 - лазерной вапоризации с послеоперационным применением комплекса естественных цитокинов в виде вагинальных суппозиториев «Суперлимф» №10 ежедневно на фоне приёма заместительной гормональной терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. А.Н. Иванян, СБ. Крюковский, Н.Ю. Мелехова, З.В. Калое-ва // Материалы V Российского форума «Мать и дитя». - Москва, 2003.-С 341.

2. А.Н. Иванян, Н.Ю. Мелехова, И.Н. Шкредова, З.В. Калоева Оптимизация комплексной терапии патологии шейки матки, обусловленной вирусом папилломы человека // Гинекология. - 2003. -том 5. -№5.-с.28-29.

3. А.Н. Иванян,Н.Ю. Мелехова, О.А. Искоростинская, Н.Н. Кондратенко, З.В. Калоева. Методическое пособие «Патология шейки матки и кольпоскопия».- издание СГМА, Смоленск, 2002. - 63 с.

4. А.Н. Иванян, Н.Ю. Мелехова, З.В. Калоева, Е.В. Голицына. Папилломавирусные поражения шейки матки у женщин в пери менопаузе // Материалы Международного конгресса «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний». -Москва, 2003. - С. 69.

Подписано в печать 1.09.2004 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная № 1. Печать офсетная. Объем 1 п. л. Тираж 100 экз. Заказ № 7563

ФГУП Смоленская городская типография, 214000, г. Смоленск, ул. Маршала Жукова, 16, тел.: 39-44-68, 38-28-65.

917589

РНБ Русский фонд

2005-4 14306

Неуклонный рост инфекций, передающихся половым путём, привлекает пристальное внимание врачей акушер - гинекологов во всём мире. По данным ВОЗ за 2000-2002 годы их количество увеличилось на 69 %, а число вирусных инфекций возросло почти в 7 раз.

Проблема диагностики и лечения вирусных инфекций в настоящее время является актуальной проблемой ввиду их высокой контагиозности, широкого распространения, отмеченной тенденции роста и участия в индукции канцерогенеза [49].

Основным онкогенным вирусом считается вирус папилломы человека, обладающий наибольшим онкогенным потенциалом и являющийся основным экзогенным фактором формирования плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки [39].

По данным ряда авторов в 79-90 % карциномы шейки матки присутствует 16,18 либо 31,33 типы вируса [2]. Кроме того, не исключается, что постоянное носительство вируса папилломы человека приводит к прогрессированию цервикальной интраэпителиальной неоплазии 1 степени в цервикальную интраэпителиальную неоплазию 3 степени, которая заканчивается развитием инвазивного плоскоклеточного рака.

С возрастом клинические проявления ВПЧ-поражений шейки матки уменьшаются вследствие перехода в цервикальные интраэпителиальные неоплазии. Поэтому изучение особенностей течения и диагностики ВПЧ-поражений шейки матки у женщин в перименопаузе является актуальным.

По определению ВОЗ перименопауза - период, включающий 1 год до наступления последней менструации и 1 год после последней менструации. Дефицит эстрогенов, возникающий у женщин данной возрастной категории, вызывает нарушение пролиферативных процессов влагалищного эпителия, подавление митотической активности клеток базального и парабазального слоев. В результате инволютивных изменений шеечная экосистема утрачивает свои основные защитные свойства (циклическую трансформацию МПЭ, гликоген и пироксинобразующую функции), что ведёт к развитию атрофических и дистрофических изменений шейки матки, оказывающих значительное влияние на эффективность лечения [49]. Кроме перечисленных изменений дефицит эстрогенов ведёт к развитию остеопороза. Всё вышеизложенное подчёркивает необходимость назначения ЗГТ, основными задачами которого у данного контингента женщин является ликвидация атрофических изменений и нарушений микроциркуляции, восстановление нормальной микрофлоры влагалища и предотвращение инфицирования влагалища и шейки матки.

Диагностика поражений шейки матки, ассоциированных с ВПЧ, несмотря на многочисленные разработки диагностических программ, для практических врачей акушеров-гинекологов может, и по сей день, представлять определенные трудности. Современные диагностические алгоритмы включают в себя расширенную кольпоскопию, цитологическое и патоморфологическое исследование соскобов цервикального канала и биоптатов шейки матки с выявлением харакерных маркеров поражения вирусом папилломы человека, выявление и типирование вируса методом ПЦР [39]. Успех во многом зависит от правильного последовательного использования и интерпретации результатов комплекса диагностических исследований.

В разное время было предложено огромное множество консервативных и деструктивных методов лечения папилломавирусной инфекции шейки матки с разработкой комплексных методик. Из консервативных способов широкое применение нашли химические коагулянты, препараты из группы цитостатиков, различные иммуномодуляторы, а также препараты рекомбинантного интерферона. Однако, ввиду низкой эффективности (30-40%), большой длительности лечения, развития нежелательных побочных эффектов и осложнений многие врачи от данных методов отказались [2].

Более высокая эффективность, небольшое количество рецидивов имеет место при проведении различных деструктивных методов, которые являются альтернативой консервативному лечению.

Длительное время для лечения патологии шейки матки применяется электрохирургическое воздействие и криодеструкция. Данные методы являются более эффективными по сравнению с консервативными методами. В результате электрохирургического или холодового воздействия очаг поражения подвергается неконтролируемой деструкции и в нём возникает зона термического некроза. Однако, большое число серьёзных осложнений при применении электрохирургических методов (кровотечение, рубцовые деформации шейки матки, эндометриоз и др.), длительный отёк тканей и сохранение ДНК ВПЧ в зоне некроза при криовоздействии, а также неконтролируемая глубина деструкции, длительное течение репаративных процессов, и, как следствие, частое рецидивирование вирусных поражений ограничивают их применение для лечения ПВИ шейки матки [50].

В последние годы одним из наиболее эффективных деструктивных методов лечения заболеваний шейки матки, в том числе и ассоциированных с ВПЧ, признана СОг - лазерная вапоризация [19]. Метод не вызывает вышеописанных осложнений, позволяет четко контролировать границы очага деструкции и его глубину, дает возможность обработать своды влагалища при обширных поражениях. Эффективность С02 - лазерной вапоризации колеблется от 70% до 84%.

По данным литературы при ВПЧ — поражениях шейки матки имеют место глубокие нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунитета[36]. Это, в первую очередь, относится к супрессии клеточного звена иммунной системы. Вирусные частицы способны оказывать непосредственное цитотоксическое воздействие на лимфоциты и макрофаги, а также активировать Т-супрессоры и Т-киллеры. В исследованиях, проведенных рядом различных авторов [40], выявлено достоверное снижение уровня спонтанного и индуцированного ФНО-а, а также дефицит иммуноглобулинов, среди которых наибольшее значение придается снижению секреторного Ig А.

Многими исследователями предлагаются различные комплексные методы лечения ПВИ шейки матки, чаще всего сочетая проведение СОг - лазерной деструкции с применением различных иммунотропных препаратов, что позволяет повысить эффективность лечения до 84—92%. Сущность этих методик заключается в назначении иммуномодуляторов до либо после проведения лазерной вапоризации, местно в виде свечей (виферон, реаферон, суперлимф), аппликаций (человеческий лейкоцитарный интерферон) или системно перорально (ликопид) и в инъекциях (интрон - А, человеческий лейкоцитарный интерферон).

В настоящее время широкое применение находят преператы патогенетического воздействия, к которым относятся цитокины. Цитокины являются универсальными медиаторами межклеточных взаимодействий, то есть молекулами, при помощи которых клетки иммунной системы и других систем организма взаимодействуют друг с другом. Положительными моментами цитокинотерапии является физиологичность и своеобразность действия цитокинов на патогенез различных заболеваний [25]. Препаратом, представляющим собой стандартизированный комплекс эндогенных цитокинов, среди которых определена активность интерлейкинов (ИЛ — 1,2,6), фактора некроза опухоли - альфа, фактора, ингибирующего миграцию фагоцитов (МИФ) является «Суперлимф». Механизм действия связан с активацией клеток фагоцитарного ряда, фибробластов и усилением взаимодействия между этими клеточными элементами. Препарат стимулирует фагоцитоз макрофагов и нейтрофилов, выработку ими активных форм кислорода и азота, продукцию клетками собственных цитокинов и способствует гибели внутриклеточных паразитов. Противовирусный эффект «Суперлимфа» обусловлен как прямым ингибирующим действием препарата на репликацию вируса, так и опосредованным через активацию цитотоксических клеток-эффекторов (макрофагов, естественных киллеров).

В доступных нам литературных источниках не было обнаружено каких-либо характерных особенностей ВПЧ-поражений у пациенток в перименопаузальном периоде, ассоциации течения ВПЧ с применением заместительной гормональной терапии, что и определило цель и задачи нашего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Изучить особенности течения ВПЧ - поражений шейки матки у женщин перименопаузального возраста.

Исходя из этого, были поставлены задачи исследования.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Выявить частоту встречаемости папилломавирусного поражения шейки матки среди женщин перименопаузального периода.

2. Установить кольпоскопические, цитологические и патоморфологические особенности папилломавирусных поражений шейки матки у пациенток с папилломатозом шейки матки в зависимости от типа ВПЧ.

3. Определить клинические особенности течения ВПЧ поражений шейки матки в зависимости от тяжести климактерического синдрома и приёма заместительной гормональной терапии.

4. Оценить эффективность комплексного лечения патологии шейки матки, обусловленной ВПЧ, с применением лазерной вапоризации и местного назначения комплекса естественных цитокинов у пациенток с папилломавирусным поражением шейки матки в перименопаузе на фоне заместительной гормональной терапии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

Научная новизна настоящего исследования заключается в том, что изучены кольпоскопические, цитологические и патоморфологические особенности ВПЧ-поражений шейки матки у женщин перименопаузального возраста.

Установлена зависимость кольпоскопической картины ВПЧ-поражений шейки матки в зависимости от онкогенности вируса.

Показано, что наиболее достоверными морфологическими маркерами ВПЧ-поражений шейки матки у женщин перименопаузального возраста являются акантоз, паракератоз и ЦИН.

Доказано, что выраженность климактерического синдрома не влияет на течение ВПЧ-поражений шейки матки, а применение заместительной гормональной терапии ускоряет сроки эпителизации и тем самым повышает эффективность лечения.

Обоснован комплексный метод лечения ВПЧ-поражений шейки матки у женщин перименопаузального возраста, основанный на применении С02 лазерной вапоризации с местным назначением естественных цитокинов на фоне заместительной гормональной терапии.

Доказано положительное влияние местного применения естественных цитокинов на процессы заживления послелазерных ран.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

Определена тактика обследования и лечения пациенток с папилломавирусной инфекцией шейки матки в перименопаузальном периоде, сроки наблюдения после проведенной терапии.

На основании данных, полученных при исследовании, разработан и внедрен в клиническую практику комплексный метод лечения патологии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека, с применением С02-лазерной вапоризации и последующим местным применением комплекса естественных цитокинов в виде препарата «Суперлимф» на фоне заместительной гормональной терапии.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Наиболее информативным для диагностики ВПЧ-поражений шейки матки являются комплексное использование кольпоскопического, цитологического, патоморфологического исследования в сочетании с методом полимеразной цепной реакции. Кольпоскопическими признаками ВПЧ высокоонкогенных типов являются мозаика, пунктация и лейкоплакия, а низкоонкогенных типов -уксусно-белый эпителий и немые йод-негативные участки.

2. Комплексный метод лечения папилломавирусной инфекции шейки матки у пациенток перименопаузального возраста с применением СОг - лазерной вапоризации и последующим применением комплекса естественных цитокинов на фоне ЗГТ позволяет повысить эффективность лечения с 75,7 % до 90,3%.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместной конференции кафедр акушерства и гинекологии, на заседании проблемной комиссии по материнству и детству Смоленской медицинской академии. Материалы диссертации докладывались: на конференции молодых учёных Смоленской государственной медицинской академии (2003). По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ

Разработанные методы внедрены в клиническую практику акушерскогинекологического стационара МЛПУ «Клиническая больница №1» г.Смоленска, использованы в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии ФПК и 1111С Смоленской государственной медицинской академии.

10

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ:

Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, раздела собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 149 работ отечественных и зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 31 таблицей, 20 рисунками и 4 фотографиями.

ВЫВОДЫ:

1.Частота встречаемости ВПЧ поражений шейки матки составляет 1,3 на 1000 женщин перименопаузального периода и имеет тенденцию к неуклонному росту.

2. Кольпоскопическими признаками ВПЧ высокоонкогенного риска (16,18 тип) чаще является мозаика, пунктуация, лейкоплакия; низкого онкогенного риска (6,11 тип) уксусно-белый эпителий. Для ВПЧ высокоонкогенного риска характерно преобладание менее распространённых процессов (1 и 2 степень), низкого онкогенного риска - распространённые процессы (3 и 4 степень). Цитологическим признаком ВПЧ - поражений является койлоцитоз. Морфологическими маркёрами ВПЧ поражений шейки матки являются акантоз и паракератоз в сочетании с кератозом и ЦИН у пациенток в перименопаузальном возрасте.

3. Тяжесть климактерического синдрома не влияет на течение ВПЧ поражений, а применение ЗГТ ускоряет сроки эпителизации.

4. Включение в комплексный метод лечения поражений шейки матки вирусом папилломы человека СО- 2 лазерной вапоризации с последующим применением комплекса естественных цитокинов в виде препарата « Суперлимф» и заместительной гормональной терапии позволяет повысить эффективность лечения и может быть рекомендован для применения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1.Женщины перименопаузального возраста с какой-либо патологией шейки матки должны обязательно подвергаться скрининговому обследованию (расширенной кольпоскопии, цитологическому исследованию мазков с поверхности шейки матки и соскобов цервикального канала, морфологическому исследованию прицельно взятого под контролем расширенной кольпоскопии биопсийного материала шейки матки) с целью выявления плоскоклеточных, интраэпителиальных поражений.

2.В случае выявления ПИП различной степени тяжести необходимо тестирование на ДНК ВПЧ с целью установления типа вируса и его онкогенности.

3.Деструкцию очага папилломавирусного поражения шейки матки у женщин перименопаузального возраста следует проводить методом С02 -лазерной вапоризации с применением комплекса естественных цитокинов в виде препарата «Суперлимф» на фоне приёма заместительной гормональной терапии.