Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Особенности полиморфизма HLA - специфичностей I и II классов при различных типах сахарного диабета
- Ученая степень
- кандидата биологических наук
- ВАК РФ
- 14.00.29
Оглавление диссертации Кукликк, Лариса Владимировна :: 2000 :: Санкт-Петербург
Введение.
Глава 1. Обзор литературы.
Иммуногенетические и иммунологические факторы в патогенезе различных типов сахарного диабета.
1.1 Иммуногенетика инсулинзависимого сахарного диабета.
1.2 Генетическая предрасположенность к инсулиннезависимому сахарному диабету.
1.3 Иммунологические аспекты сахарного диабета.
Глава 2.Материал и методы исследования.
2.1 Клиническая характеристика обследованных больных.
2.2 Методы исследования.
2.3 Методы статистического анализа.:.'.
Глава 3. Распределение НЬА-специфичностей I и II классов у больных различными типами сахарного диабета.
3.1 Распределение НЬА-специфичностей I и II классов у здоровых жителей Санкт-Петербурга и в группе лиц старше 60 лет без нарушений толерантности к глюкозе.
3.2 Распределение НЬА-специфичностей I и II классов и их сочетаний у больных инсулинзависимым сахарным диабетом.
3.3 Распределение НЬА-специфичностей I и II классов и их сочетаний у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом.
3.4 Особенности иммунного статуса больных различными типами сахарного диабета.
Глава 4. Обсуждение результатов.
Выводы.
Введение диссертации по теме "Гематология и переливание крови", Кукликк, Лариса Владимировна, автореферат
Изучение НЬА-ассоциированных патологий является важным направлением исследований иммуногематологии, захватывающим целый ряд заболеваний, механизм патогенеза которых, носит как правило иммунный характер. Функционально НЬА-молекулы вовлечены практически во все основные этапы развития иммунного ответа организма, участвуя в контроле активации фагоцитов, натуральных киллеров, секреции цитокинов и других биологически активных веществ (Кетлинский С.А., 1992). Полиморфизм НЬА-аллелей II класса определяет специфичность иммунного ответа. Аутоиммунные заболевания являются той группой, которая с одной стороны связана с серьезными нарушениями иммунной системы, а с другой стороны, анализ болезней, ассоциированных с НЬА-аллелями показывает, что значительное их число является аутоиммунными расстройствами.
Сахарный диабет (СД) остается одной из наиболее актуальных проблем современной медицины. Это обусловлено его широким распространением, тяжестью осложнений, отсутствием до настоящего времени четких представлений об этиологии и патогенетических механизмах заболевания. Сахарный диабет одно из наиболее распространенных заболеваний и с каждым годом его частота неуклонно возрастает. Эпидемиологические исследования показали, что в настоящее время в ряде местностей распространенность СД достигает 3-5% (Давиденкова Е.Ф., Либерман И.С., 1988).
В соответствии с современными представлениями, сахарный диабет является гетерогенной группой заболеваний, объединенных одним общим признаком - сниженной толерантностью к глюкозе. При всей многочисленности существующих форм сахарного диабета, ассоциированных с различными синдромами и заболеваниями, основными распространенными являются две: инсулинзависимый (ИЗСД) или сахарный диабет I типа и инсулиннезависимый (ИНЗСД) или сахарный диабет II типа. Диабет I 5 типа - комплексное мультифакторное аутоиммунное заболевание, в развитии которого принимают участие, как генетические факторы, так и факторы окружающей среды. Риск развития этого типа диабета среди кавказоидов составляет приблизительно 0,4% и возрастает до 6 % у сиблингов пациентов с диабетом I типа, а среди монозиготных близнецов составляет 36%.
В отличие от сахарного диабета I типа, сахарный диабет II типа имеет более выраженную наследственную обусловленность и, в то же время, отсутствие выраженных ассоциаций с иммуногенетическими маркерами. Идентичные близнецы почти всегда конкордантны по ИНЗСД. Кроме того, сахарный диабет II типа составляет около 85% случаев диабета в популяции, то есть наибольшую часть. Следует отметить, однако, что о генетике инсулиннезависимого сахарного диабета известно гораздо меньше по сравнению с инсулинзависимым диабетом.
Одним из направлений в изучении частоты и механизмов наследования предрасположенности к СД является выявление иммуногенетических маркеров - антигенов и аллелей гистосовместимости - данного заболевания. Внедрение молекулярных методов типирования НЬА-аллелей вызвало новый интерес к исследованиям по данному вопросу, поскольку позволяет значительно более точно определить связь заболеваний с НЬА-генотипом и выявить новые аллели, наиболее тесно ассоциированные с заболеванием. Цель и задачи исследования.
Цель работы: изучение особенностей распределения А,ВДЖВ1ДХ>В1 и БС>А1 специфичностей главного комплекса гистосовместимости у больных с различными типами сахарного диабета и установление их диагностической и прогностической ценности. 6
Задачи исследования:
1. Установить особенности распределения НЬА-А,В, ВКВ1ДХ©1 и Б(ЗА1 специфичностей, генотипов и гаплотипических сочетаний у больных сахарным диабетом I и II типов, проживающих в Санкт-Петербурге.
2. Изучить распределение ОКВ1 ДХ)В1 и аллелей, генотипов и гаплотипических сочетаний в группе здоровых лиц - жителей Санкт-Петербурга, а также у лиц в возрасте старше 60 лет, без нарушений толерантности к глюкозе.
3. Определить наиболее важные провоцирующие и протективные иммуногенетические маркеры, характерные для каждого типа диабета.
4. Исследовать соотношение субпопуляций лимфоидных клеток и содержание сывороточных иммуноглобулинов у больных с различными типами сахарного диабета.
Научная новизна.
Впервые проведен анализ полиморфизма генов НЬА II класса у больных с различными типами сахарного диабета - жителей Северо-Западного региона.
Установлены НЬА-маркеры генетической предрасположенности к СД I типа, позволяющие использовать их в качестве дополнительных диагностических критериев и для формирования группы риска среди родственников больных этим типом диабета. Выявлены иммуногенетические маркеры устойчивости к развитию СД I типа.
Показано, что СД II типа значительно слабее ассоциирован с генами НЬ А-сиситемы.
Впервые проведен анализ НЬА-полиморфизма в группе лиц в возрасте старше 60 лет без нарушений толерантности к глюкозе. 7
Практическая значимость.
Результаты молекулярного типирования DRB1, DQB1 и DQA1 генов могут быть использованы в качестве дополнительных диагностических критериев двух типов диабета и для формирования группы риска развития заболевания в семьях, где имеются больные сахарным диабетом.
Основные положения. выносимые на защиту.
Риск развития СД I типа связан с наличием в генотипе DRB1*03, DRB1*04, DQB 1*0201, DQB1*0302 и DQA1*0501 аллелей. DRB1*03,DRB1*04 или сочетание этих групп аллелей вместе присутствуют у подавляющего большинства больных и являются наиболее характерными маркерами диабета этого типа.
Ряд HLA-аллелей II класса обладает протективным эффектом по отношению к развитию СД I типа.
В отличие от СД I типа, СД II типа положительно ассоциирован только с DQB1*0201 аллелем и в меньшей степени с DRB1*03 группой аллелей.
Отсутствуют достоверные различия в распределении HLA-аллелей в здоровой популяции Санкт-Петербурга по сравнению с группой лиц старше 60 лет без нарушений толерантности к глюкозе.
Использование HLA-DR,DQ-TrarapoBaHM позволяет формировать группы риска в семьях, где имеются случаи заболеваемости сахарным диабетом.
Апробация работы.
Материалы диссертации доложены на региональном научном совещании «Генофонд населения Санкт-Петербурга и прогнозирование его динамики» (Санкт-Петербург, 1996), на 1-ой Медико-биологической конференции молодых ученых Санкт-Петербурга (Санкт-Петербург, 1997), на международной конференции "12-th European Histocompatibility Conference" 8
Страсбург, Франция, 1998), на 1 Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 1998), "13-th European Histocompatibility Conference" (Crete, 1999), на третьей научной конференции "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" (Санкт-Петербург, 1999) и на Всероссийском съезде иммунологов (Сочи, 1999).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ. Структура и объем диссертации.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов, главы результатов собственных исследований и их обсуждений и выводов. Текст диссертации изложен на 116 страницах, иллюстрирован 4 рисунками, цифровой материал представлен в 36 таблицах. Указатель литературы содержит ссылки на публикации 142 отечественных и зарубежных авторов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности полиморфизма HLA - специфичностей I и II классов при различных типах сахарного диабета"
выводы
1. Развитие СД I типа среди жителей Санкт-Петербурга положительно ассоциировано с двумя группами аллелей:
- DRB1*03 группой аллелей, неравновесно сцепленной с антигеном HLA-В8 и гаплотипическим сочетанием DRB1 *03, DQB1 *0201 и
- DRB1*04 группой аллелей, неравновесно сцепленной с антигеном HLA-В38 и гаплотипическим сочетанием DRB1*04, DQB 1*302, DQA1*0301. DRB1*03, DRB1*04 или обе эти группы аллелей определяются в генотипе у 92,3% больных СД I типа.
2. Наиболее выраженным протективным эффектом в отношении развития СД I типа обладают следующие специфичности: DRB1*07, DRB1*11, DRB1*15, DQB1*0301, DQBl*0602-08, DQA1*0103 и DQA1*0201, а также гаплотипичекое сочетание - DRB1* 15/16, DQB 1*0602-08, DQAl*0101-03.
3. В группе больных сахарным диабетом II типа увеличена частота встречаемости DQB 1*0201 аллеля и имеется значительная тенденция к увеличению, находящейся с ним в неравновесном сцеплении DRB1*03 группы аллелей.
4. Отсутствуют различия в распределении HLA-специфичностей II класса, связанные с заболеваемостью сахарным диабетом в различных возрастных группах здоровых лиц.
5. Для СД I типа характерны выраженные нарушения со стороны клеточного звена иммунитета: дефицит Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+) и В-клеток (CD22+) при повышенном содержании активированных иммунокомпетентных клеток (HLA-DR и CD25+). Отсутствуют изменения в содержании сывороточных иммуноглобулинов у больных СД I типа.
6. В группе больных СД II типа не выявлено различий в характере распределения основных субпопуляций лимфоцитов и сывороточных иммуноглобулинов.
102
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Для определения генетической предрасположенности к сахарному диабету I типа, а также для дифференциальной диагностики двух форм диабета целесообразно использование молекулярного типирования БКВ1, БС2В1 и ОС^А1 аллелей.
2. Рекомендовано НЬА-типирование аллелей II класса среди родственников первой линии, в семьях, где имеются случаи заболеваемости сахарным диабетом. Выявление обоих предрасполагающих к сахарному диабету I типа гаплотипических сочетаний может служить критерием вероятности раннего начала заболевания.
103
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2000 года, Кукликк, Лариса Владимировна
1. Алексеев Л.П., Болдырева М.Н., Трофимов Д.Ю. и др. Первый отечественный опыт селекции донора аллогенной почки на основе HLA-DRB1 генотипирования // Иммунология. 1997. - №5. - Стр.21-23.
2. Беркос A.C. Антигены гистосовместимости в диагностике и прогнозировании различных типов сахарного диабета: дис. канд. мед. наук. -Л., 1990. -Стр 37-82.
3. Брыкова C.B. Иммунный статус больных инсулинзависимым сахарным диабетом: Автореферат дис.канд.мед наук.-М., 1992.-23с.
4. Бубнов А.Н., Бомаш Н.Ю., Моисеева Л.М. Клинические и иммуноморфологические особенности при диффузно-токсическом зобе // Проблемы эндокринологии.-1990. -№.6. С.15-17.
5. Бубнова Л.Н., Беляева Е.В., Беркос A.C., Николенко В.Н. Регистр доноров костного мозга // Трансфузионная медицина. 1995. - N5. - С.12-16.
6. Веретенников C.B., Трусов В.В., Дмитриев A.A., Сускова B.C. Иммунологические аспекты длительно текущего инсулинзависимого сахарного диабета // Каз.мед журнал,-1991.-№1.-С.30-32.
7. Давиденкова Е.Ф., Либерман И.С. Генетика сахарного диабета.-Л. Медицина, 1988.-С.6-11.
8. Дедов И.И., Сунцов Ю.И. Эпидемиология инсулинзависимого сахарного диабета // Проблемы эндокринологии 1998 .-Т.44. - №2. - С.47-51.
9. Дедов И.И., Сунцов Ю.И. Эпидемиология инсулиннезависимого сахарного диабета // Проблемы эндокринологии 1998 .-Т.44. - №3. - С.45-49.104
10. Жук Е.А. Впервые выявленный сахарный диабет с позиций современной иммунологии. //Иммунология,- 1997.-№2.-С.16-18.
11. Ивашкова Е., Ридель Р., Преровски И., Сайднова Г. Заболевания вен и антигены совместимости // Материалы 8 международного совещания по тканевому типированию: Л., 1981. С.185.
12. Исхаков А.Т., Алексеев Л.П., Бачурин П.С., Яздовский В.В. Комплементзависимый микролимфоцитоз для количественного анализа субпопуляций лимфоцитов // Иммунология. 1988. - N6. - С.75-76.
13. Капустин С.И. Особенности аллельного полиморфизма генов HLAII класса в здоровой популяции Санкт-Петербурга и у больных тяжелой апластической анемией: диссерт. канд. биолог, наук. Санкт-Петербург, 1998.-стр.63-68, 79-83.
14. Кураева Т.А., Гаврилов Д.К., Носиков Д.В. и др. Анализ аллельного полиморфизма А и В цепи DQ-HLA у больных инсулинзависимым сахарным диабетом и в контрольной группе русской популяции. // Проблемы эндокринологии 1997.-Т.43. - №2.- С.11-12.
15. Панков Ю.А., Чехранова М.К., Бутнев В.Ю. Молекулярно-генетические аспекты инсулинзависимого сахарного диабета // Проблемы эндокринологии. 1990. - Т.36. - №4. - С.3-11.
16. Певницкий Л.А. Статистическая оценка ассоциации HLA-антигенов с заболеваниями // Вестник АМН СССР. 1988. №7. - С.48-51.
17. Серова Л.Д., Шабалин В.Н., Оркодашвили Л.Ш., Исаков A.B. Изменение частоты встречаемости антигенов системы HLA у больных сахарным диабетом // Проблемы эндокринологии. 1980. - Т.26. - №2. - С.12-15.105
18. Фримель X Иммунологические методы. М.: Медицина. 1979. - 134 с.
19. Потемкин В.В., Никонова Т.В., Брыкова С.В. Динамика ряда показателей клеточного и гумморального иммунитета у больных сахарным диабетом I типа. // Клиническая эндокринология. 1994. - №5. - С.4-7.
20. Хаитов P.M., Дедов И.И., Брыкова С.В., Смирнова О.М., Есенин В.И., Андреев В.Н. и др. Динамика нарушений показателей клеточного и гумморального иммунитета у больных ИЗСД // Клиническая эндокринология. -1992. №2.- С.8-12.
21. Ундрицов И.М., Якушева JI.M., Дедов И.И., Болдырева М.Н., Трофимов Д.Ю., Гуськова И.А. и др. HLA-DQ-генотипы и предрасположенность к инсулинзависимому сахарному диабету // Иммунология 1995.- №3.- С. 1822.
22. Фримель X., Иммунологические методы.-М.Медицина, 1987, стр.282.
23. Фролов В.М., Пересадин Н.А., Петруня A.M., Пинский JI.JI. Иммунный статус пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом // Проблемы эндокринологии. 1994. - Т.40. - №4. -С.7-8.
24. Шишко П.И., Древань А.В., Садыкова Р.Е., Ефуни С.С. и др. Иммунологические характеристики больных ИНЗСД с различной длительностью заболевания // Клиническая эндокринология 1993. - №3. -С.8-11.
25. ШИШКО П.И.// Тер.архив,-1991.- №6,- С.146-151.
26. Acha-Orbea Н., McDevitt И.О. The first externaldomain of the nonabese diabetic mouse class III-A |3 chain is uniqu // Proc Natl Acad Sci USA. 1987. - Vol.84. -P.2435-9.
27. Aitman T.J., Todd J.A. Molecular genetics of diabetes mellitus // Baillieres Clin Endocrinol Metab 1995, Jul. - Vol.9. - N3. - P.631-56.
28. Atkinson M.A., Maclaren N.K., Luchetta R. Insulitis and diabetes in nonabese in NOD mice reduced by prophylactic insulin therapy // Diabetes. 1990. - Vol.39. -P.933-7.106
29. Awata T., Kuzuya T., Matsuda A et al. High frequency of asparatic acid at positin 57 of HLA-DQb chain in Japanese IDDM patients and non-diabetic subjects // Diabetes. 1990. - Vol.39. - P.266-9.
30. Bach F.H., Rich S.S., Barbosa J., Segall M Insulin-dependent diabetes-associated HLA-D region encoded determinants // Human Immunol. 1985. - N.12. - p.59-64.
31. Bain S.C., Prins J.B., Hearne C.M. et al. Insulin generegion encoded susceptibillity to type 1 diabetes in not restricted to HLA-DR4-posiriv individuals // Nature genet. -1992. -Vol.33. P.212-15.
32. Bain S.C., Rowe B.R., Barnett A.H., Todd J.A. HLA-DQB1*0302 imparts susceptibillity to type 1 diabetes in all HLA-DR4positive individuals, even in the absence ofHLA-DR3 //DiabetMed. 1994. - Nil. (Suppl.l):S47(abstract).
33. Baldini M., Pappaletter A.M., Kecchi L., et al. Human lymphocyte antigens in Graves' disease: correlation with persistent course of disease // Amer. J.Med.Sci. -1995. Vol.309. -N.l. -P.43-48.
34. Bell G.I., Hortia S., Karam J.H. A polymorfic locus near to human insulin gene is assosiated with IDDM // Diabetes. 1984. - Vol.33. - P. 176-83.
35. Bell G.I., Xiang K., Horite S., Sanz N., Karam J.H. The molecular genetics of diabetes mellitus // Ciba Found Symp. 1987. - V.130. - P.167-83.
36. Bottazzo G.F., Pujol-Borell R., Hanafusa T., Feldman M. Hypothesis : role of aberrant HLA-DR expression and antigen presentation in the induction of endocrine autoimmunity // Lancet. 1983. - Vol.2. - P. 1115-1119.
37. Brown J.H., Jardetzky T.S., Corga J.C. et al. Three-dimensional structure of the human class II histocompatibility antigenHLA-DRl // Nature. 1993. - Vol.364. - P.33-9.
38. Cavan D.A., Bain S.C., Barnett A.H. The genetics of type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus // J Med Genet. -1992. Vol.29. - P.441-6.107
39. Cavan D.A., Jacobs K.H., Penny M.A. et al. Both DQA1 and DQB1 genes are implicated in HLA-associated protection from type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus in British population // Diabetologia. 1993. - Vol.36. - P.252-7.
40. Chan S.H., Thai A.C., LinY.N., Liu K.F., Wee G.B. Influence of Gender and Age at Onset on the Hla Associations in Chinese with insulin-dependent diabetes mellitus // Hum Immunol. 1995. - Vol.44. - N.3. - P175-180.
41. Chang F.Y., Shaio M.F. Decreased cell-mediated immunity in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus // Diabetes Res Clin Pract. 1995. - Vol.28.-N2. - P. 137-46.
42. Charron D. HLA genetic diversity of HLA functional and Medical implication. -Paris, 1997. P.390-398.
43. Chetcedila D., Stoica G., Chetcedila N., Dumitrescu C. et al. Decrease of serum immunoglobulin M level in some diabetic patients // Med Interne. 1989,-Vol.27. - N.3. - p.219-23.
44. Chung-Yi Hu, Allen M., Chuang L.-M., Lin B.J., Gyllensten U Association of insulin-dependent diabetes mellitus in Taiwan with HLA class II DQB1 and DRB1 alleles // Hum Immunol. 1993. - Vol.38. - N.2. - P.105-114.
45. Concannon P., Wright J.A., Wright L.G., Sylvester D.R. et al. T-cell receptor genes and insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM): no evidence for linkage fromaffected pairs // Am J Hum Genet. 1990. - Vol.47. - P.45-50.
46. Cox N.J., Epstein P.A., Spielman R.S. Linkage studies on NIDDM and the insulin and insulin-receptor genes // Diabetes. 1989. - Vol.38. - N5. - P.653-8.
47. Cucca F., Muntoni F., Lampis R., Frau F. et al. Combinations of Specific DRB1, DQA1, DQB1 haplotypes are assciated with IDDM in Sardinia // Hum Immunol. 1993. - Vol.37. - N2. - P.85-94.
48. Cucca F., Muntoni F., Lampis R., Frau F. et al. The distribution of DR4 haplotypes in Sardinia suggests a primary association of Type I diabetes with DRB1 and DQB1 loci // Hum Immunol. 1995. - Vol.43.- N4. - P.301-308.108
49. Cudwoorth A.G., Wolf E. The genetic susceptibility to Type I (insulin dependent) diabetes mellitus // Clin. Endocrinol.Metabol. 1982. - Vol.11. - N2. - P.389-408.
50. Cudwoorth A.G., Woodrow J.C. HLA-antigens and diabetes mellitus // Lancet. -1974. -ii. -P.1153.
51. Easteal S., Kohonen-Corish M.R.J., Zimmet P., Serjeantson S.W. HLA-DP variation as additional risk factor in IDDM // Diabetes. -1990. -Vol.39. P.855-7.
52. Fennessy M., Metcalfe K., Hitman G.A. et al. A gene in the HLA class I region contributes to IDDM in the Finnish population // Diabetologia. 1994. -Vol.37. -P.937-44.
53. Field L.L. Genes predisposing to IDDM in multiplex families // Genet Epidemiol. -1989.-Vol.6.-P.101-6.
54. Field L.L., McArtheur R.G. The genetics of susceptibility of IDDM-possible new matkers // Clin Invest Med. 1987. - Vol.10.- P.437-43.
55. Field L.L. Non HLA-region genes in insulin dependent diabetes mellitus // Bailliere's Clin Endocrinol. Metab. -1991. Vol 21. - P.413-38.
56. Finkelstein S., Zeller E., Walford R.L. No relation between HLA-and juvenile diabetes // Tissue Antigens. 1072. N2. - P.74-7.
57. Gill C.W., Bush W.S., Burleigh W.M., Cooke-Gomes D. Elevation of Ig A levels in the non-insulin-dependent (typell) diabetic patient // Diabetes Care. 1981. -Vol.4.-N6. -P.636-9.
58. Gregersen P.K. Discordance for autoimmunity in monozygotic twins // Arthritis.Rheum. 1993. - vol.36. -P.l 185.
59. Groop L., Koskimies S., Pelkonen R., Tolppanen E.M. Increased frequency of HLA-Cw4 in type 2 diabetes // Acta Endocrinol.(Copenh). 1983,- Vol.104. -N4. - P.475-8.
60. Groop L., Miettinen A., Groop P. et al. Organ-specific autoimmunity and HLA-DR antigens as markers for P-cell destruction in patients with Type II diabetes // Diabetes. 1988. - Vol.37. - N1. - P.99-103.109
61. Hanaoka Y., Tsukasa S., Masaki T. et al. Study on the prognosis of non-insulin dependent diabetes mellitus of young // Diabetes Research and Clinical Practice. 1985.-Suppl.l.-P.220.
62. Hitman G.A., Tarn A.C., Winter R.M. et al. Type 1 (insulin-dependent) diabetes and a highly variable locus close to the insulin gene on chromosome 11 // Diabetologia. 1985. - Vol.28. - P.218-25.
63. Hoover M.L., Angelini G., Ball E. et al., HLA-DQ and T-cell receptor genes in IDDM // Clin Spring Harbor Symp Quant Biol. 1986. - Vol.51. - P.803-9.
64. Hoover M.L., Black K.E., Ball E. Polymorphisms of the human T-cell receptor a h (3 chain genes and their relationship to IDDM. In Dupont B. edited // Immunobiology of HLA. 1989. Vol.2. - P.411-12.
65. Horn G.T., Bugawan T.L., Lomg C.M., Erlich H.A. Allelic sequence variation of the HLA-DQ loci: relationship to serology and to IDDM susceptibility // Proc Natl Acad Sci USA. 1988. - Vol.85. - P.6012-16.
66. Huang H.S., Huang M.J., Huang C.C. et al. HLA-A,B,C and DR antigens in Chinese with non-insulin-dependent diabetes: comparison with goitrous diabetics // Tawiwan I Hsueh Hui Tsa Chih. 1989. - Vol.88. - P.43-7.
67. Huang H.S., Peng J.-T., She J.Y. HLA-encoded susceptibility to IDDM is determined by DR and DQ genes as well as their linkage disequilibria in a Chinese population // Hum Immunol. 1995. - Vol.44. - N.4. - P.210-219.
68. Huang Y.-W., Lee L.-S., Schh M.-C. et al. A rapid method to study the relationship between IDDm and HLA-DQP 57 ASP // Tissue Antigens. 1994. -Vol.44. -N.3.-P.155-158.
69. Ida T., Kuzuya H., Hattori M., Maruya E., Saji H., Imura H. Heterogeneity of non-insulin-dependent diabetes mellitus in HLA types and clinical features: comparison with insulin-dependent diabetes mellitus // Endocrinol Jpn. 1991. -Vol.38.-Nl.-P.9-13.
70. Jackson D.G., Capra J.D. TAP2 association with insulin-dependent diabet mellitus is secondary // Hum Immunol. 1995. - Vol.43. - N.l. - P.57-65.110
71. Jenkins D., Mijovic C., Fletcher J., Jacobs K.H., Bradwell A.R., Barnett A.H. Identification of susceptibility loci for type 1 (insulin-dependent) diabetes by trans-racial gene mapping // Diabetologia. -1990. Vol.33. - P.387-95.
72. Jenkins D., Penny M.A., Mijovic C., ., Jacobs K.H., Fletcher J., Barnett A.H. Tumour necrosis factor-beta polymorfism is unlikely to determine susceptibility to type I (insulin-dependent) diabetes Mellitus // Diabetologia. 1991. -Vol.34. -P.576-8.
73. Joslin E.P. Diabetes in the Future. Diabetes. - 1961. - Vol.10. - P.148-151.
74. Julier C., Hyer R.N., Davies J. et al. Insulin-IGF2 region chromosome lip encodesa gene implicated in HLA-DR4 dependent diabetes susceptibility // Nature. 1991. - Vol.354. - P.155-98.
75. Kallenberg C.J.M., Klaassen R.J.L., Beelen J.M. The TH HLA-B8/DR3 phenotype and the primary immune response // Clin. Immunol. Immunopath. -1985. Vol.34. - N1. - P135-140.
76. Keller R.J., Eisenbarth G.S., Jackson R.A. Insulin prophylaxis in individuals at high risk of type 1 diabetes // Lancet. 1993. - Vol.34. - P.927-8.
77. Kambhu S., Falldorf P., Lee J.S. Endogeneous retroviral long terminal repeats within the HLA-DQ locus //Proc.Natl.Acad.Sci USA 1990, - Vol.87 - P.4927-4931.
78. Khalil I., d'Aurio L., Gobet M. et al. A combination of HLA-DQb Asp57-negative and HLA-Dqa Arg52 confers susceptibility to insulin-dependent diabetes mellitus // J clin Invest. 1990. - Vol.85. - P.1315-19.
79. Kim S.J. Identification of polymorfic variant associated with HLA-DQ3 and characterised by specific restrictionsites within the DQ(3-chain gene // Proc Natl Acad Sci USA. 1985. - Vol.82. - P.8139-43.
80. Komiya I., Takasu N., Yamada T., Ohara N., Ootsuka H., Ota M. et al. Studies on the association of NIDDM in Japanese patients with hyperthyroid Graves' disease // Horm Res. 1992. - Vol.38. - N5-6. - P.264-8.111
81. Kosova M., Blagoevska M., Bogoevski M., Konstantinova M. HLA class II molecular typing in an European Slavic population with a low incidence of IDDM // Tissue Antigens. 1995. - Vol.45. - N3. - P.216-219.
82. Krolewski A.S., Warram J.H., Rand L.I. et al. Epidemiologic approach to the etiology of Type I diabetes mellitus and its complications. // New England Journal of Medicine. 1987. - Vol.317. - P.1390-1398.
83. Kwock W.W., Mickelson E., Masewicz S., Milner E.C.B., Hansen J., Nepom G.T. Polymorfic DQa and DQß interactions dictate HLA class II determinants of allo-recognition // J.Exp Med. 1990. - Vol.171 - P.85-95.
84. Kwock W.W., Schwarz D., Nepom B.S., Thurtle P., Hock R., Nepom G.T. HLA-DQ molecules form a-ß heterodimers of mixed allotypes // J.Immunol. 1988. -Vol.141-P.3123-3127.
85. Lundin K.E.A., Sollid L.M., Quigstad E., Markussen G., Ek J., Thorsby E. T lymphocyte recognition of celiac disease associated eis or trans-encoded HLA-DQa/ß hetero-dimer // J.Immunol. 1990. - Vol.145. - P. 135.
86. Lund T., O'Reilly L., Hutchings P. et al. Prevention of insulin dependent diabetes in non-obese diabetic mice by transgenes encoding modified I-A ßchain or normal I-E a chain // Nature. 1990. - Vol. 345. - P.727-9.
87. Mancini G., Nach D.K., Heremans J.S. Method definition of Immunoglobulin // Immunochem. 1970. - Vol.7. - P.261-64.
88. Mc Combs C.C., Michalski J.P., de Shazo R. et al. Immune abnormalities associated with HLA-B8: Lymphocyte subsets and functional correlates // Clin. Immunol. Immunopathol. 1986. - Vol 39. - N1. - P. 112-124.112
89. Michelsen B., Lernmark A. Molecular cloning of a polymorfic DNA endonuclease fragment that associates insulin-dependent diabetes with HLA-DQ // J Clinlnvest. 1987. -Vol.79. - P.l 144-52.
90. Mijovic C., Jenkins D., Jacobs K., Penny M.A., Fletcher J., Barnett A.H. HLA-Dqal and DQB1 alleles are associated with genetic susceptibility to type 1 diabetes in Black population // Diabetes. 1991. - Vol.40. - P.748-53.
91. Mijovic C., Jenkins D., Penny M.A. Susceptibility to type 1 (insulin-dependent)diabetes is determined by MHC class II molecules. What about DR4? (letter) // Diabetologia. 1993. - Vol.36. - P.1210-11.
92. Millward B.A., Welsh K.I., Leslie R.D.G., Pyke D.A. T-cell receptor beta chain polymorphism are associated with insulin-dependentdiabetes // Clin Exp Immunol. 1987. - Vol.70. - p>152-7.
93. Mincu I., Cheja D., Truia G.I. et al. Testing histocompatibility antigens (loci A and B) in group of type I (insulin dependent) diabetes patients in Bucharest // Rev. Roum. Med. Interne. 1985. - Vol.23. - N3. - P.207-211.
94. Miyazaki T., Uno M., Uehira M. et al. Direct evidence for the contribution of the unique I-A NOD to the development of insulitis in non-obese diabetic mice // Nature. -1990. Vol. 345. - P.722-4.
95. Nepom B.S., Palmer J., Kim S.j., Jansen J.A., Holbeck S.L., Nepom G.T. Specific genomic markers for the HLA-DQ subregion discriminate between DR4+ seropositive juvenile rheumatoid arthritus // J Exp Med. 1986. - Vol.164. -P.345-50.
96. Nepom B.S., Schwarz D., Palmer J.P., Nepom G.T. Transcomplementation of HLA genes in IDDM // Diabetes. -1987. Vol. 36. - P.114-17.
97. Nepom G.T., Kwok. W.W. Molecular basis for HLA-DQ associations with IDDM // Diabetes. -1998. Vol.47. - N8. - P.1177-84.
98. Nerup J., Cathelineau C., Seignalet J., Thomsen M. HLA andendocrine disease. In: Dausset J., Svejgard A., eds. HLA and Disease. Copenhagen: Munksgaard, 1977.113
99. Nerup J., Kromann H., Ryder L. et al. HLA and insulin-dependent diabetes mellitus // Postgrad, med. J. 1979. - Suppl., N2. - P.8-13.
100. Nerup J., Platz P., Andersen O.O. et al. HLA-antigens and diabetes mellitus // Lancet. 1974. - ii. - P.864-6.
101. Omar M.A., Hammond M.G., Motala A.A., Seedat M.A. HLA class I and II antigens in South African Indians with NIDDM // Diabetes. 1988. - Vol.37. -N6. - P.796-9.
102. Omar M.A., Hammond M.G., Seedat M.A., Asmal A.C. HLA-antigens and non-insulin-dependent diabetes mellitus in young South African Indians // S Afr Med J. 1985. - Vol.67. - N4. - P.130-2.
103. Owerbach D., Lernmark A., Platz P. et al. HLA-D region ß-chain DNA endonuclease fragments differ between HLA-DR identical healthy and insulin-dependent diabetic individuals // Nature. 1983. - Vol.303. - P.815-17.
104. Paul W., Ohara J. B-cell stimulatory factor-1/ interleukin All Annu Rev Immunol. 1987. -Vol.5. - P.429-459.
105. Pavel I., Pieptea R. The Prevention of Diabetes // Acta diabetol.lat. 1973. -Vol.10, N4.-P.707-724.
106. Penny M.A., Jenkins D., Mijovic C.H. et al. Susceptibility to insulin dependent diabetes in Chinese population: role of HLA class II alleles // Diabetes. -1992. Vol.41. - P.914-19.
107. Petronzelli F., Multari G., Ferrante P., Bonamico M. et al. Different dose effect of HLA-DQaß heterodimers in IDDM and Celiac disease susceptibility // Hum Immunol. 1993. - Vol.36. - N3. - P. 156-162.
108. Platz P., Jakobsen B.K., Thompsen B.S. et al. No evidence of linkage between HLA and maturity onset type of diabetes in young people // Diabetologia. 1982. - Vol.23.-P.16-18.
109. Raffel L.J., Vadheim C.M., Klein R. et al., HLA-DR and the insulin gene polymorphism in insulin-dependent diabetes mellitus// Metabolism. 1991. -Vol.40.-P.1244-8.114
110. Reijonen H., Ilonen J., Akberblom H.K., Dosch H.-M. Multi-locus analysis of HLA class II genes in DR2-positive IDDMhaplotypes in Finland // Tissue Antigens. 1994. - Vol.43. - N1. - P.l-6.
111. Risch N. Assessing the role of HLA-linked and unlinked determinants of disease // Am J Hum Genet. 1987. - Vol.40. - P. 1-14.
112. Risch N. Genetics of IDDM:evidence for complex inheritance with HLA // Genet Epidemiol. 1989. - Vol.6. - P. 143-8.
113. Rotter J.I., Rimoin D.L. Genetics of insulin-dependent diabetes.- In: Etiology and pathogenesis of insulidependent diabetes mellitus /Eds.G.M.Martin et al. New York, 1981, p.37-59.
114. Sanjeevi C.B., Deweese C., Landin-Olsson M., Kochum I. et al. Analysis of critical residues of HLA-DQ6 molecules in IDDM // Tissue Antigens. 1997. -Vol.50. -N.l-P.61-65.
115. Seijeanston S.W., Pyan D.P., Zimmet P. et al. HLA antigens in four Pacific populations with non insulin dependent diabetes mellitus // Ann. Hum. Biol. -1982.-Vol.9.-P.69-84.
116. Shah S.C., Malone J.I., Simpson N.E. A randomized trial of intensive insulin therapy in newly diagnosed insulin-dependent diabetes mellitus // N Engl Med. -1989.-Vol.320.-P.550-4.115
117. Sheehy M.J., Scharf S.J., Rowe J.R. et al. A diabetes-susceptible HLA haplotype is best defined by a combination of HLA-DR and DQ allels // J Clinlnvest. 1989. -Vol.83. - P.830-5.
118. Singal D.P., Blajchman M.N. Histocompatibility (HLA) antigens, lymphocytotoxic antibodies and tissue antibodies in patients with diabetes mellitus // Diabetes. 1973. - Vol.22. - P.429-32.
119. Slattery R.M., Kier-Nielson L., Allison J., Charton B., Mandel T.E., Miller J.F.A.P. Prevention of diabetes in non-obese diabetic I-Ak transgenic mice // Nature. 1990. - Vol.345. - P.724-6.
120. Spielman R.S., Baur M.P. Clerget-DarpouxF. Genetic analysis of IDDM: summary of the GAW5 IDDM results // Genet Epidemiol. 1989. - Vol.6. - P.43-58.
121. Sterkers G., Zeliszewski D., Chaussee A.M. et al. HLA-DQ rather than HLA-DR region might be involved in dominant nonsusceptibility to diabetes // Proc Natl Acad Sci USA. 1988. - Vol.85. - P.6473-7.
122. Svejgaard A., Ryder L.P.: HLA and disease associations:detecting the strongest association // Tissue Antigens. 1994. - Vol.43. - P.18-27.
123. Svejgaard A., Ryder L.P. HLA and insulin-dependet diabetes: an overwiew. Genet Epidemiol. 1989. - Vol.6. - P.l-14.
124. Tait B.D., Mraz G., Harrison L.C. Association of HLA-DQw3(TAl0-) with type 1 diabetes occures with DR3/4 but not DR1/4 patients // Diabetes. -1988. -Vol.37. 926-9.
125. Thomson G., Robinson W.P., Kuhener M.K. et al. Genetic heterogeneity, modes of inherutance, and risk estimates for a joint study of Caucasians with insulin-dependent diabetes mellitus // Am J Hum Genet. 1988. - Vol.43. -P.799-816.
126. Thomson G. Investigation of the mode of inheritance of the HLA associated diseases by the method of antigen genotype frequencies among diseased individuals // Tissue antigens.-1983.-vol.21, P.81-104.116
127. Thomson G., Robinson W.P., Kuhener M.K., Joe S., Klitz W.H. HLA and insulin gene associations with IDDM // Genet. Epidemiol. 1989. - Vol.6. -P.155-60.
128. Tiwari J.L., Terasaki P. Endocrinology. In HLA and disease associations. New-York, Springer-Verlag, 1985. P.210-212.
129. Todd J.A., Bain S.C. A practical approach to the identification of susceptibility genes to type 1 diabetes // Diabetes. 1992. - Vol 32. - P. 1029-34.
130. Todd J.A., Bell J.I., McDevitt H.O. HLA-DQJ3 gene contributes to susceptibility and resistence to insulin-dependent diabetes mellitus // Nature. -1987. -Vol.329. -P.599-604.
131. Undlien D.E., Hamaguchi K., Kimura A. et al. IDDM susceptibility assosiated with polymorphysms in the insulin gene region: a study of blacks, Caucasians and orients // Diabetologia. 1994. - Vol.37. - P.745-9.
132. Van der Auwea B.J., Heimberg H., Schrevens A.F. et al. 5' insulin gene polymorphism confers risk to IDDM independently of HLA-class II susceptibility // Diabetes. 1993. - Vol.42. - P.851-4.
133. Vineis P. and Caporaso N. The analysis of restriction fragment length polymorfism in human canser: a rewiew from an epidemiological perspective // IntJ.Cancer.-1991.-vol.47.- P.26.
134. Yanagawa T., Hidaxa Y., Guimaraes V. et al. CTLA-4 gene polymorphism associated with Graves' disease in Caucasian population // J. Clin Endocrinol, and Metabolism. 1995. - Vol.80. - N1. - P.41-45.
135. Yasunaga S., Kimura A., Hamaguchi K., Ronnigen K.S., Sasazuki T, Different contribution of HLA-DR and DQ genes in susceptibility and resistance to IDDM // Tissue Antigens. -1996. - Vol.47. - N1. - P.37-48.
136. Zhang Z.J., Davidson L., Eisenbarth G., Weiner H.L. Suppression of diabetes in nonobese diabetic mice by oral administration of porcine insulin // Proc Natl Acad Sci USA. 1991. - Vol.88. - P. 10252-6.