Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Особенности патогенеза хронической плацентарной недостаточности у беременных с генитальной микоплазменной инфекцией

На правах рукописи

Буренина Наталия Александровна

ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА ХРОНИЧЕСКОЙ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БЕРЕМЕННЫХ С ГЕНИТАЛЬНОЙ МИКОПЛАЗМЕННОЙ ИНФЕКЦИЕЙ

14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Нижний Новгород, 2005

Работа выполнена в Военно-медицинском институте Федеральной службы безопасности Российской Федерации Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор С.Б. Артифексов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор биологических наук, профессор

С.П. Псретягин К.Н. Конторщикова

Ведущее учреждение: Казанский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится «_»_ 2005 года в

_часов на заседании диссертационного совета К 208.061.02 при

Нижегородской государственной медицинской академии (603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, 10/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НГМА (г. Нижний Новгород, ул. Медицинская, д.4).

Автореферат разослан "_"_2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук

О.В. Халецкая

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования

Инфекционная патология беременных и новорожденных в последние годы счи-• тается одной из ведущих проблем современного акушерства и перинатологии (Ев-сюкова И.И., 1995; Лаврова Д.Б., 1997; Тютюнник В.Л., 2003). Изучение роли мико-; плазм в акушерской и перинатальной патологии в нашей стране и зарубежом продолжается более 30 лет. За это время обсуждались различные точки зрения на проблему генитального микоплазмоза - от попыток считать микоплазмы абсолютными патогенами для взрослых, плода и новорожденного до полного отрицания их роли в акушерской и перинатальной патологии (Мальцева Л.И., 1996; Gibbs R.S.,1997; Povlsen К.,2001; Donders G.C.,2000).

В акушерской практике известен ряд факторов, способствующих развитию патологических процессов, обусловленных микоплазмами. К ним относится нарушение естественных защитных барьеров, которые в норме предотвращают инвазию условно-патогенных микроорганизмов, например, во время родов, особенно при преждевременном разрыве плодного пузыря, при длительном безводном периоде и при длительных родах. Микроорганизмами, наиболее часто обнаруживаемыми в околоплодных водах при хориоамнионите, являются генитальные микоплазмы. Однако в 80% случаев наряду с микоплазмами в околоплодных водах присутствуют и другие потенциально патогенные микроорганизмы (Blanco J.D., 1987; Гуртовой Б.Л.,1994).

Таким образом, роль этих возбудителей в одних случаях как будто бы совершенно ясна, в других - сомнительна, так как наряду с микоплазмами выделяются представители других инфекций - хламидии, вирусы простого герпеса, энгеровиру-сы, неспецифическая условно-патогенная микрофлора (стафилококки, ß-гемолитический стрептококк, неспорообразующие анаэробы) и др. (Сидельникова В.А., 2002; Мальцева Л.И., 1996). В подобных случаях трудно определить место ми-\ коплазм в патологическом процессе, особенно, когда акушерские и перинатальные ослбжнейия повторяются, несмотря на проведенное эффективное лечение и элими-г нацию этих микроорганизмов (Фофанова И.Ю., 1997).

По некоторым данным, мшсоплазменная инфекция считается одной из основных причин хронической плацентарной недостаточности (ХПН), ведущей к задержке внутриутробного развития (ЗВУР) плода (Мальцева Л.И.,1996; Цинзерлинг A.B., 2002). Частота хронической плацентарной недостаточности составляет в сред-

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА С. Петербург К_

нем 30% и имеет четкую тенденцию к росту (Савельева Г.М., 1991; Стрижаков А.Н., 2000). Несмотря на интенсивное развитие акушерства и перинатальной медицины, недостаточность функции плаценты остается ведущей причиной высокого уровня заболеваемости и смертности детей не только в перинатальном периоде, но и на последующих этапах развития. В последние годы опубликовано большое число работ, посвященных данному осложнению гестации (Сидорова И.С., 2000, Пак C.B., 2003), однако некоторые аспекты этиологии, патогенеза, диагностики и эффективных способов лечения плацентарной недостаточности у беременных с микоплазменной инфекцией противоречивы и до конца не изучены.

Таким образом, изучение патогенетических особенностей развития хронической плацентарной недостаточности у беременных с микоплазменной инфекцией и, как следствие, поиск резервов повышения эффективности терапии данного патологического состояния при беременности продолжает оставаться одной из важнейших проблем акушерства и гинекологии.

Цель научного исследования: изучить особенности этиологии и патогенеза хронической плацентарной недостаточности у беременных с генитальной микоплазменной инфекцией.

Задачи научного исследования

1. Исследовать клинико-эпидемиологические аспекты этиологии хронической плацентарной недостаточности.

2. Изучить характер влияния микоплазменной инфекции на гемодинамику системы мать-плацента-плод, гормонопродуцирующую функцию и морфологическое состояние фетоплацентарного комплекса.

3. Определить особенности окислительно-восстановительного метаболизма и его резерва у беременных с хронической плацентарной недостаточностью и микоплазменной инфекцией и у беременных с хронической плацентарной недостаточностью, не ассоциированной с инфекцией, передающейся преимущественно половым путем (ИППП).

4. Провести сравнительное изучение иммунного статуса и системы гемостаза в организме беременных с ХПН и микоплазменной инфекцией и у беременных с ХПН, не ассоциированной с ИППП.

5. Оптимизировать алгоритм лечения беременных женщин с хронической плацентарной недостаточностью и микоплазменной инфекцией.

Научная новизна исследования

1. На основании комплексного изучения на достаточном объеме материала показано, что микоплазменная инфекция не является ведущим этиологическим фактором развития ХПН и ЗВУР плода.

2. Микоплазменная инфекция выявляется у женщин при наличии осложненного гинекологического анамнеза, в частности, синдрома поликистозных яичников и бесплодия в период, предшествующий беременности, и является в 54,4% случаев одним из проявлений бактериального вагиноза.

3. Предложен метод изучения тканевой реактивности половой сферы беременной с использованием антиоксиданта и антигипоксанта - М-метиламмония натрия сукцината, который позволяет безопасно и эффективно оценивать метаболический резерв клеток с целью прогнозирования течения ХИН и развития ЗВУР плода.

Практическая значимость исследования

1. С учетом патогенетических особенностей развития ХПН на фоне микоплаз-менной инфекции и без нее оптимизирован алгоритм лечения и ведения беременных женщин с хронической плацентарной недостаточностью. Патогенетически детерминированная терапия хронической плацентарной недостаточности у беременных с ге-нитальной микоплазменной инфекцией не должна сводиться к элиминации этого возбудителя, а предполагает коррекцию иммунного дисбаланса, нарушений гемокоа-гуляции и системы свободно-радикального окисления и общей антиоксидантной активности.

2. Для прогнозирования течения ХПН и риска развития ЗВУР плода у беременных с хронической плацентарной недостаточностью, не зависимо от причины, приведшей к ней, предложен, апробирован и внедрен в практику лечебных учреждений диагностический метод определения метаболической реактивности половой сферы беременной с использованием антиоксиданта и антигипоксанта - М-метиламмония натрия сукцината.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Микоплазменная инфекция не оказывает специфического отягощающего влияния на течение беременности, родов и послеродового периода, на морфофунк-циональные изменения в системе мать-плацента-плод, гемостаз, иммунный статус, состояние процесса перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы защиты у беременных с хронической плацентарной недостаточностью.

2. Исследование тканевой реактивности половой сферы беременной с использованием антиоксиданта и модулятора аэробного дакания - 1^-метиламмония натрия сукцината позволяет адекватно оценить функциональную реактивность клеток и, соответственно, прогнозировать исход ХПН и возможность развития ЗВУР плода у беременных, не зависимо от причин, приведших к ХПН.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на первом Всероссийском конгрессе «Медицина детям» в рамках IV международного медицинского форума «Человек и здоровье» (г. Н.Новгород, 2003 г.), на научно-практической конференции «День Российской науки» в ВМИ ФСБ РФ (2004г.), межкафедральном заседании кафедры акушерства, гинекологии и неотложной педиатрии с курсом планирования семьи, кафедры анестезиологии и реаниматологии с курсом траясфузиологии Военно-медицинского института ФСБ РФ, кафедры судебной медицины и патологической анатомии НГМА, кафедры лабораторной диагностики ИПО НГМА, медико-генетической консультации при областном диагностическом центре и Областного медицинского центра планирования семьи и репродукции при НГМА (2004 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы описания материалов и методов исследования, двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы.

Работа изложена на 182 страницах машинописи, содержит 32 рисунка и 34 таблицы. Указатель литературы состоит из 333 источников (247 на русском языке и 86 на иностранных языках).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. В соответствии с поставленными в работе целью и задачами обследовано в динамике 106 беременных женщин с диагностированной хронической плацентарной недостаточностью в сроки беременности от 26 до 37 недель. Исход беременности прослежен у всех 106 женщин. Формирование клинических групп проведено по двум направлениям: особенности характера течения беременности (проспективное исследование), исход берменности и состояние новорожденного (ретроспективное исследование).

При проспективном исследовании выделены следующие группы женщин:

- с хронической плацентарной недостаточностью и ассоциированной с ней ми-коплазменной инфекцией - 1 группа (п=57);

- с хронической плацентарной недостаточностью, не ассоциированной с ИППП - 2 группа (п= 49).

При ретроспективном анализе женщины обеих групп разделены на подгруппы:

- беременность у которых закончилась рождением детей с ЗВУР (в 1 группе: п=21; во 2 группе: п=27);

- беременность у которых закончилась рождением детей без ЗВУР (в 1 группе: п=36; во 2 группе: п=22).

Клиническое обследование пациенток с хронической плацентарной недостаточностью включало сбор анамнеза и физикальпое обследование, проводимые по общепринятой схеме.

Всем обследуемым женщинам проводилось определение возбудителей инфекций, передающихся преимущественно половым путем (ИППП) в микрососкобе цер-викального канала. При этом применялись следующие методы: полимеразная цепная реакция (ПЦР), реакция прямой иммунофлюоресценции (ПИФ). О количестве ви-доспецифических антител в сыворотке крови судили с помощью иммунофермент-ного анализа (ИФА).

Реакция полимеразной цепной амплификации проводилась в стандартных условиях по общепринятой методике. Для этого использовали оборудование фирмы «НуЬа1<1», тест-системы фирмы «Литех».

При постановке ПИФ использовали люминесцентный микроскоп «Ьиташ», термостат. Анализ проводили на тест-системах научно-производственной фирмы «ЛАБдиагностика» с использованием диагностических антител МикоСкан и Уро-Скан. Диагностикум представлял собой антитела к составляющим клеток возбудителя, меченые флюоресцеином.

Для постановки ИФА использовали оборудование фирмы «Био-Рад Лабораторию) (микропланшетный ридер, вошер, инкубатор, автоматический анализатор), тест-системы фирмы «Уейог-ВеяЬ) (г. Новосибирск).

Всем беременным с выявленными микоплазмами вышеперечисленными методами производился посев содержимого соскоба цервикального канала на специальные среды с последующей количественной оценкой микоплазм. Диагностическим

критерием отбора беременных в 1-ую группу служило количество микоплазм более 1хЮ4 КОЕ/мл.

С целью определения типа биоценоза влагалища всем обследуемым пациенткам производилась микроскопия мазков содержимого влагалища (окраска по Грамму) и культуральный метод исследования: посев содержимого влагалища с использованием строгой анаэробной техники.

Состояние фетоплацентарной системы (ФПС) оценивалось с помощью ультразвукового сканирования. Исследование проводили на аппаратах Aloka SSD 650, Aloka SSD 1700, Aloka SSD 5500 с использованием абдоминального датчика частотой 3,5 МГц. Расширенная фетометрия, эхографическая оценка плаценты и околоплодных вод проводилась по общепринятым стандартам. Допплерометрическое исследование маточно-плацентарно-плодового кровотока (МППК) проводилось в режиме цветного допплеровского картирования. Изучались кривые скоростей кровотока в обеих маточных артериях и артерии пуповины с последующим вычислением углонезависимого показателя: индекса резистентности (IR) по общепринятой методике (М.В. Медведев, 1998). Внутриутробное состояние плода оценивалось с помощью кардиотокографического исследования (КТГ) на фетальном мониторе "Sonicaid Oxford 8002" с компьютерным анализом по критериям Dawes/Redman.

Гормонопродуцирующая функция ФТЖ оценивалась по содержанию в периферической крови эстриола (Эз) и плацентарного лактогена (ПЛ). Содержание данных гормонов определялось иммуноферментным анализом с помощью соответствующих наборов DRG Estriol Free EIA-1612 и DRG hPL EIA-1283 (Германия).

С целью изучения процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и состояния антиоксидантной системы защиты организма (АОСЗ) у всех беременных определялись следующие параметры. Скрининговым методом оценки активности перекисного окисления липидов было измерение интенсивности свечения индуцированной хемилюминесценции (Кузьмина Е.И., Щенникова М.К., 1983). Регистрация ИХЛ осуществлялась на биохемилюминометре БХЛ-06, разработанном в Нижегородском НИЦ "Биофармавтоматика". Общая антиоксидантная активность (ОАОА) представлялась по показателю светосуммы хемилюминесценции, находящейся под полученной кривой свечения сыворотки крови. Кроме этого, для оценки ОАОА сыворотки крови определялось отношение максимального уровня интенсивности XJI к свето-

сумме (I max/S), а также использовался показатель tg -2а, характеризующий скорость нормализации свободно-радикального окисления. Для получения более подробной информации о состоянии отдельных звеньев процесса свободно-радикального окисления применялась количественная оценка молекулярных продуктов ПОЛ: первичных — диеновых копьюгатов (ДК) и триеновых коньюгатов (ТК); конечных — полимерных флуоресцирующих соединений, которые носят название оснований Шиффа (ОШ). Содержание ДК оценивали по ультрафиолетовому спектру поглощения раствора липидов в метанол-гексане при длине волны 233 нм по методу В.З.Ланкина '(1984) с использованием спектрофотометра СФ-26 фирмы «ЛОМО» (Санкт-Петербург). О концентрации триеновых коньюгатов (ТК) судили по максимуму поглощения при длине волны 275 нм. ОШ определяли по свечению флуоресценции при длине волны возбуждения 365 нм и длине волны эмиссии 420 нм с использованием флуориметрического прибора «Флуориметр АСО-1» (D.Fletcher et al., 1973).

Оценка иммунологического статуса пациенток включала определение содержания CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+, CD20+, CD25+, CD95+ лимфоцитов непрямым им-мунофлуоресцентным методом с помощью набора моноклональных антител производства Нижегородского НИИ эпидемиологии и микробиологии МЗ РФ на люминесцентном микроскопе «Leitz» (Германия). Оценка фагоцитарной активности ней-трофилов проводилась методом люминолзависимой хемшпоминисценции (ХЛ) по-лиморфноядерных нейтрофилов в образцах цельной гепаринизированной венозной крови в разведении 1:100. Исследования проводили на биохемшпоминометре БХЛ-06 (г.Н.Новгород) с ФЭУ-79, сопряженным с компьютером IBM™ (фирма «Dynetech», Германия). Количественное определение иммуноглобулинов A,M,G в сыворотке крови проводилось методом радиальной иммунодиффузии по G.Mancini (1964) с использованием моноспецифических сывороток против IgA, IgM, IgG производства Нижегородского НИИ эпидемиологии и микробиологии МЗ РФ. Концентрацию циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) оценивали методом В.Гашковой,

Изучение состояния свертывающей системы крови проводилось путем исследования коагулограммы и индекса агрегации тромбоцитов (ИАТ), Агрегационная активность тромбоцитов изучалась фотометрическим методом с графической регист-

рацией процесса на агрегометре "Tromlite" с помощью набора "Агристин плюс АДФ, адреналин, ристомицин" фирмы "Ренал".

Патоморфологическое исследование включало визуальную оценку и органомет-рию плаценты. Гистологические методики выполнялись по прописям, изложенным в классических руководствах (Милованов А.П., 1999).

Все полученные цифровые данные статистически обработаны с использованием пакета компьютерных программ прикладного статистического анализа (STAT-GRAPHICS v.7.0; Statistica for Windows v.5.0). В каждой клинической группе для оценки показателей составлялись вариационные ряды с последующей их обработкой: расчетом показателей структуры (в %), определением средней арифметической (М), квадратического отклонения (5), ошибки репрезентативности средней и относительной величины (т). Оценка достоверности результатов проводилась с применением критерия Стьюдента (t).

Результаты исследований и их обсуждение При изучении структуры выявленной микоплазменной инфекции у беременных 1-ой группы обнаружено, что практически у половины женщин (47,4%) при обследовании выявляются уреаплазмы уреалитикум (Ur.Urealyticum), у каждой третьей пациентки (33,3%) - микоплазмы хоминис (Myc.hominis) и у каждой пятой женщины 1-ой группы (19,3%) - микоплазмы обоих видов одновременно.

Тщательный анализ клинической характеристики пациенток обеих групп убедительно подтвердил мнение о полиэтиологичности факторов, приводящих к развитию хронической плацентарной недостаточности (Савельева Г.М., 1991; Сидорова И.С., 2000 и др.). В собственных исследованиях у пациенток обеих групп среди причин наиболее часто фигурировали неблагоприятные социально-бытовые условия, хронические очаги воспалительных заболеваний женских половых органов, экстра-генитальная патология, гестоз, анемия, угроза прерывания беременности. Особое значение имело наличие у обследованных женщин отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза — самопроизвольных выкидышей, преждевременных родов, привычного невынашивания, антенатальной гибели плода, причем количество преждевременных родов и антенатальной гибели плода достоверно не отличалось в обеих группах, а ранние самопроизвольные выкидыши и привычное невынашивание чаще были отмечены в анамнезе у беременных с XIIH, не ассоциированной с ИППП. Полученные результаты противоречат некоторым литературным данным, по

которым в патогенезе спонтанных абортов, особенно повторных, преждевременных родов рассматривается значительное участие микоплазм (Моисеенко М.М, 1981; Gonzales R., 1997). Однако, весьма существенно отметить, что даже те исследователи, которые указывают на наличие связи между микоплазмой и невынашиванием беременности, выявляют, как правило, её ассоциацию с другими микроорганизмами, такими как хламидии, ß-гемолитический стрептококк, вирусы (Сидельникова В.А.,2002), роль которых в развитии патологического течения беременности доказана и рассматривается как аргументация, в отличие от микоплазменной инфекции. При анализе собственных результатов изучения видового и количественного состава микрофлоры влагалища беременных обеих групп мы обнаружили, что у большей части женщин с микоплазменной инфекцией имел место бактериальный вагиноз (в 57,9% случаев), представленный, преимущественно, Gardnerella vaginalis, обнаруженной у 24,6% пациенток. У беременных 2-ой группы бактериальный вагиноз определялся в 26,5% случаев, причем Gardnerella vaginalis выявлена только у 8,2% женщин, что, соответственно, в 2,2 и 3 раза меньше, чем в 1-ой группе. Обращает на себя внимание и тот факт, что у женщин с микоплазмами достоверно чаще определялись в повышенном титре Staphylococcus aureus, ß-Hemolytic Streptococcus и Escherichia coli.. Данные результаты подтверждаются исследованиями некоторых авторов, которые тоже отмечают ассоциации М. hominis и G. vaginalis, а также перси-стенцию микоплазм во влагалище женщин при бактериальном вагинозе, сопряженную с присутствием другой микрофлоры, имеющейся при данном синдроме (Кира Е.Ф., Молчанов О.Л., 2000).

В результате собственных исследований мы установили, что у пациенток с микоплазменной инфекцией достоверно чаще в анамнезе встречались первичное бесплодие (в15,8% случаев), синдром поликистозных яичников (в 19,3% случаев) и, соответственно, гормональное индуцирование настоящей беременности в целях коррекции бесплодия. Данные результаты нашли подтверждение в исследованиях Фо-фановой И.Ю. и др. (1997), отмечающих у части пациенток с микоплазменной инфекцией первичное бесплодие, одной из основных причин которого являлась гипофункция яичников, причем при исследовании гормонального профиля этих женщин у большинства пациенток выявлялись стертые формы гипераидрогении, а дегидро-эпиандростерона сульфат (ДЭА-S) мочи превышал нормативные значения в 1,5-2 раза.

При изучении течения предыдущих родов у беременных с ХПН, ассоциированной с микоплазменной инфекцией, обращала на себя внимание достаточно высокая частота оперативных родов в анамнезе, которая составила 12,3%, во 2-ой группе этот показатель оказался равным 4,1%, что в 3 раза меньше.

Анализ соматического здоровья пациенток показал, что экстрагенитальные заболевания имели 100% обследованных беременных, причем более тяжелая соматическая патология встретилась во 2-ой группе беременных и выражалась преимущественно в виде ожирения, гиперплазии щитовидной железы, заболеваний сердечнососудистой системы, хронического пиелонефрита и гломерулонефрита.

Изучение характера течения настоящей беременности выявило, что у значительной части пациенток ведущими осложнениями явились гестоз, анемия и угроза прерывания беременности, причем перечисленные осложнения встречались в обеих группах практически с одинаковой частотой. Обращает на себя внимание тот факт, что у женщин с микоплазменной инфекцией основную долю составил гестоз легкой степени тяжести, тогда как во второй группе в большей части случаев отмечен гестоз средней и тяжелой степени тяжести. Кроме этого, у пациенток с ХПН, не ассоциированной с И111111, чаще встречались антифосфолипидный синдром (АФЛС), носитель-ство антител к хорионическому гонадотропину человека (ХГЧ). Полученные результаты не совпадают с некоторыми литературными данными, по которым мико-плазменная инфекция является фактором высокого риска развития тяжелых форм гестозов (Мальцева Л.И.,1996; Ветров В.В., 1991). Преобладание же у пациенток с ХПН, не ассоциированной с ИППП, в большей части случаев гестоза средней и тяжелой степени тяжести вполне объяснимо наличием у них более выраженной экстра-генитальной патологии, антифосфолипидного синдрома и привычного невынашивания.

Несмотря на проведенное после установления диагноза ХПН традиционное лечение пациенток с микоплазменной инфекцией антибиотиками макролидной группы и элиминацию возбудителя, анализ дальнейшего течения беременное™, родов, послеродового периода показал, что у беременных 1-ой группы количество осложнений не было меньшим, чем у женщин без инфекции. В обеих группах обследуемых беременных имела место достаточно высокая частота оперативного родоразреше-ния, преждевременных родов, несвоевременного излития околоплодных вод, аномалий родовой деятельности. Однако, важно отметить, что во 2-ой группе во всех

и

случаях преждевременных родов (в 12,2 %) было прерывание беременности по медицинским показаниям в сроках от 33 до 37 недель (у 4 женщин - по поводу тяжелого гестоза; у 2 - по поводу декомпенсированной формы хронической плацентарной ' недостаточности), в то время как в 1-ой группе преждевременные роды имели место у 15,8 % пациенток, из них досрочное прерывание беременности было только у 1-ой з пациентки по поводу декомпенсированной формы ХПН в сроке 34 недели. Таким образом, тенденцию к преобладанию у пациенток с микоплазменной инфекцией преждевременных родов и преждевременного излития околоплодных вод нельзя не отметить, hö вот оценка патогенной роли микоплазм в развитии данных осложнений затруднена в связи с одновременным присутствием с генитальными мнеоплазмами другой условно-патогенной микрофлоры, некоторые представители которой обладают высокой активностью фосфолипаз А2, активирующих простагландиновый синтез, что и может привести к развитию родовой деятельности (Анкирская A.C., 1991).

Показательной явилась оценка состояния новорожденных по шкале Апгар. Так, асфиксия легкой, средней и тяжелой степеней тяжести чаще встретилась у детей, рожденных от матерей 2-ой группы по сравнению с 1 -ой. Общее число новорожденных с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР) плода в 1 группе составило 21 (36,8%), во 2 группе - 27 (55,1%), причем ЗВУР 2 и 3 степеней тяжести зарегистрировано чаще у пациенток без микоплазменной инфекцией. В связи с вышеизложенным, у беременных 2-ой группы чаще встречались перинатальные гипоксически-ишемические поражения ЦНС и синдром дыхательных расстройств. Важно отметить, что инфекционные заболевания новорожденных не были отмечены ни в одной из групп.

Таким образом, в результате проведенного клинического обследования беременных женщин обеих групп были получены данные, не позволяющие однозначно ' судить об определяющем влиянии микоплазменной инфекции на течение беременности, родов и послеродового периода, потому как её наличие как правило ассоции-' ровалось с другими этиологическими факторами формирования ХПН.

Согласно нашим результатам, с помощью эхографического исследования была выявлена задержка внутриутробного развития плода у 17 женщин 1 группы (29,8%) и у 22 беременных' 2 группы (44,9%), причем симметричная форма у женщин с задержкой внутриутробного развития плода 1-ой группы составила 17,6%, а 2-ой

группы - 27,3%, что, соответственно, в 1,5 раза превышает этот показатель у беременных с микоплазменной инфекцией. При эхографической оценке плаценты была отмечена тенденция к преобладанию у пациенток 1-ой группы низкой плацентации, локализации её в области послеоперационного рубца, а также патологических изменений в плаценте в виде локального расширения межворсинчатого пространства. Преждевременное созревание плаценты, наоборот, практически в 2 раза чаще встречалось у пациенток без инфекции, составив 10,5% и 20,4% в 1-ой и 2-ой группах, соответственно. При ретроспективном анализе эхографических признаков ХПН в подгруппах обследованных женщин, у которых беременность закончилась рождением детей с ЗВУР, необходимо отметить, что у женщин с внутриутробной задержкой развития плода обеих групп достоверно чаще определялось преждевременное созревание плаценты (в 1 группе - у 19%, во 2 группе - 33,3%), чем у женщин без ЗВУР плода (в 1 группе - 5,6%, во 2 группе - 4,5%). Также, для беременных с ЗВУР было характерно более частое расположение плаценты по передней стенке, низкая плацентация и расположение плаценты в области послеоперационного рубца. Кроме того, такие эхографические признаки, как маловодие и истончение плаценты, встречались только у беременных с внутриутробной задержкой развития плода обеих групп.

Таким образом, проведенное эхографическое обследование не показало достоверного специфического влияния микоплазменной инфекции на выраженность ультразвуковых признаков хронической плацентарной недостаточности.

При гистологическом изучении ткани плацент женщин обеих групп клинический диагноз хронической плацентарной недостаточности также нашел свое морфологическое подтверждение. Изучение макроскопических характеристик плаценты женщин с ХПН и микоплазменной инфекцией и пациенток с ХПН, не ассоциированной с ИППП, не выявило достоверных различий. Обе группы включали изменения плаценты, характеризующиеся неравномерным 01фашиванисм оболочек и ворсинчатого хориона, неравномерно выраженным отеком, наличием мелких инфарктов и зон уплотнений. При гистологическом исследовании плацент у женщин обеих групп имели место разрастание соединительной ткани в строме ворсин разного порядка, особенно выраженное в промежуточных ворсинах, склероз кровеносных сосудов и редукция кровеносного русла в ткани плаценты. Кроме того, макроскопическая и гистологическая структура плаценты как в норме, так и при патологических состоя-

ниях обладала выраженной мозаичностью, что сопровождалось наличием всего набора качественных структурных изменений на фоне участков, обладающих морфологической полноценностью. Достоверных специфических морфологических при-• знаков микоплазменной инфекции в данном материале выявлено не было, что подтверждается отсутствием воспалительной реакции как в оболочках плаценты, так и в ' ткани ворсинчатого хориона.

При анализе результатов допплерографии у всех обследованных беременных установлено, что нарушения маточно-плацентарно-плодового кровотока (МППК) были зарегистрированы у 77,2% женщин 1-ой группы и у 87,8% пациенток 2-ой группы, причем изолированное нарушение маточно-плацентарного кровотока (I А степень) диагностировано практически у половины обследованных пациенток с ХПН и микоплазменной инфекцией (в 47,4% случаев) и у 42,9% женщин без инфекции, а сочетанное снижение маточно-плацентарного и фето-плацентарного кровотока, не достигающее критических изменений, (П степень) и критические нарушения ФПК при сохраненном или нарушенном маточно-плацентарном кровотоке (III степень), наоборот, преобладали у пациенток с ХПН, не ассоциированной с ИППП, составив 10,6% и 18,3% в 1-ой и 2-ой группах, соответственно. При ретроспективном анализе нарушений МППК у женщин обеих групп, у которых беременность закончилась рождением детей с задержкой внутриутробного развития плода, было отмечено, что изменения маточно-плацентарно-плодовой гемодинамики имели все пациентки с ЗВУР плода. При сравнении показателей беременных с задержкой внутриутробного развития плода и женщин с нормотрофией плода в обеих группах необходимо отметить, что сочетанное снижение маточно-плацентарного и фето-плацентарного кровотока, не достигающее критических изменений, (II степень), а также критические нарушения ФПК при сохраненном или нарушенном маточно-плацентарном кровотоке (III степень) были зарегистрированы только у пациенток с ЗВУР плода. I По данным кардиотокографического исследования патологический характер

КТГ - кривых имелся практически у двух третьих обследованных беременных. На; рушения реактивности сердечно-сосудистой системы (ССС) плода у беременных обеих групп проявлялись в основном базальной тахикардией плода, повышением вариабельности базального ритма, перемежающимся типом вариабельности, снижением количества и патологическими видами акцелераций, децелерациями различных типов. Более выраженные нарушения реактивности ССС плода были отмечены

во 2-ой группе и характеризовались более частым определением минимальных колебаний базального ритма, не превышающих 1-5 уд/мин («немого» типа вариабельности), патологических видов акцелераций и различных типов децелераций по сравнению с аналогичными показателями 1-ой группы. 1

Анализ динамического наблюдения уровней эстриола и плацентарного лактоге-на в крови выявил отклонения их концентрации от нормы для данного срока геста-ции у всех обследованных беременных. Так, содержание плацентарного лактогена было снижено у 84,2% беременных 1-ой группы и у 91,5% беременных 2-ой группы, а исследование эстриола показало, что уменьшение его концентрации имело место в 54,4% наблюдений первой группы и в 67,3% - второй группы, в остальных случаях содержание данного гормона находилось на нижней границе недельной нормы. При ретроспективном изучении среднего содержания плацентарного лактогена и эстриола в крови у женщин с закончившейся беременностью рождением плода с задержкой внутриутробного развития следует отметить, что у 100% беременных с ЗВУР обеих групп имело место снижение концентрации данных гормонов, причем между уровнем эстриола в крови и выраженностью ЗВУР плода выявлена коррелятивная зависимость (г = 0,52; р < 0,05).

Таким образом, при изучении состояния маточно-плацентарного, фетоплацен-тарного и плодового кровотока, функциональной оценки состояния плода, а также гормональной функции плаценты было установлено, что нарушения маточно-плацентарно-плодового кровотока, реактивности сердечно-сосудистой системы плода, синтеза эстриола и плацентарного лактогена имели место в обеих группах обследуемых женщин, причем наиболее выраженные патологические изменения зарегистрированы у беременных с задержкой внутриутробного развития плода. При сравнении вышеуказанных показателей у пациенток с ХПН и микоплазменной инфекцией и у женщин с ХПН, не ассоциированной с ИППП, нами получены данные, что микоплазменная инфекция не приводит к более тяжелым изменениям маточно-плацентарно-плодовой гемодинамики и реактивности сердечно-сосудистой системы плода, а также не вызывает более выраженных нарушений эндокринной функции плаценты.

При исследовании показателей тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза выявлено, что женщины обеих групп имели однонаправленный характер изменений. В обеих группах наблюдалась гиперагрегация тромбоцитов в ответ на р-р

АДФ, одновременно активировалось плазменное звено гемостаза: наблюдалась ги-перфибриногенемия, в крови обнаружились маркеры хронического ДВС-синдрома (РКФМ, ПДФ). Однако у пациенток с ХПН, не ассоциированной с ИППП, имели ме-. сто гемостазиологические изменения, которые характеризовались более выраженной гиперагрегацией и гиперкоагуляцией с более выраженным внутрисосудистым свертыванием крови по типу хронического ДВС-синдрома, обусловленные по всей видимости тяжелыми гестозами и экстрагенитальной патологией у этих женщин (таблица 1). Данные результаты не совпадают с некоторыми литературными данными, по которым при инфицировании урогенитальными микоплазмами имеет место активация системы гемостаза, важной составляющей которой является ускоренная агрегация тромбоцитов (Мальцева Л.И.,2001).

Таблица 1.

Данные показателей свертывающей системы крови у беременных с ХПН и мико-

плазменной инфекцией и у беременных с ХПН, не ассоциированной с ИППП

Показатель Беременные с ХПН и мико-плазменной инфекцией; Беременные с ХПН без инфекции;

п=57 п-49

Тромбоциты, (х10у/л) 226,6 ±5, 6 217,1±4,8

ИАТ с АДФ, (%) 47,8 + 1,7 х 54,2 + 1,9

ИАТ с рвстомицином, (%) 35,8+1,8 39,4 + 0,9

ИАТ с адреналином, (%) 39,5 ±1,8 42,1 ±1,2

АЧТВ, сек 33,7 ±0,8 31,2 ±0,7

Фибриноген, г/л 4,71 ± 0,21 * 5,64 ±0,23

РКФМ, (мг/100мл) 6,59 + 0,27* 9,5 ±0,29

Фибринолитическая активность, мин. 229,6+ 11,7* 260,8±7,8

п- число обследованных беременных, х - р<0,05 по сравнению с пациентками 2-ой группы.

При ретроспективном анализе коагулограмм женщин, у которых беременность закончилась рождением детей с задержкой внутриутробного развития, были выявлены более значительные нарушения гемостаза в обеих группах у беременных с гипотрофией плода, которые выражались, соответственно, в 1-ой и 2-ой группах в повышении агрегационной способности тромбоцитов у 52,4% и 55,6 %; увеличении

количества фибриногена на 36% и 53%; повышении РКФМ в 2 и 2,5 раза; торможении фибринолиза.

Оценка иммунологического статуса у обследованных пациенток проводилась в сравнении с соответствующими показателями, изученными у 20 здоровых беременных в III триместре в диссертационном исследовании Пак C.B., проведенном в 2003 г. на кафедре акушерства и гинекологии НГМА. Анализ данных, характеризующих исходное состояние иммунитета у беременных с ХПН, протекающей на фоне микоплазменной инфекции и у беременных с ХПН без инфекции выявил выраженное нарушение процессов активации иммунокомпетентных клеток у всех обследованных женщин. Изучение показателей клеточного звена иммунной системы в обеих группах обнаружило значительное снижение популяции Т- лимфоцитов (CD3+) и Т-хелперов/индукторов (CD4+) по сравнению со здоровыми беременными, причем у беременных 1-ой группы содержание CD4+ лимфоцитов достоверно снижено на 21,2%, a CD3+ лимфоцитов - имело тенденцию к снижению по сравнению со 2-ой группой. Количество Т-супрессоров/цитотоксических клеток (CD8+) имело тенденцию к повышению в обеих группах по сравнению с показателями при физиологическом течении беременности. Таким образом, выраженный дисбаланс иммунокомпетентных клеток на субпопуляционном уровне - низкий процент Т-хелперов/индукторов (CD4+) и высокий процент Т-супрессоров/цитотоксических клеток (CD8+) привел к уменьшению иммунорегуляторного индекса (IRI) в 1,7 и 1,4 раза в 1 и 2 группах, соответственно, по сравнению со здоровыми беременными. В 1-ой группе IRI оказался на 15,8% ниже, чем во 2 группе. Уровень активированных Т-лимфоцитов, экспрессирующих рецептор интерлейкина-2 (CD25+), так же как и уровень натуральных киллеров (CD 16+) в обеих группах значительно превышали показатели здоровых беременных, причем количество CD16+ в 1 и 2 группах достоверного различия между собой не имели, а значения CD25+ у женщин с ХПН без инфекции, достоверно превышали данный показатель у беременных с ХПН, развившейся на фоне микоплазменной инфекции в 1,4 раза. В периферической крови женщин 1-ой и 2-ой групп содержание Т-лимфоцитов, выполняющих функцию апоптоза (CD95+), достоверно увеличено в 1,3 и 1,7 раза, соответственно, по сравнению со здоровыми беременными. Анализ этого показателя у беременных 1-ой группы в сравнении со 2-ой группой показал, что количество CD95+ у пациенток 1-ой группы на 22% ниже. Отклонения параметров гуморального иммунитета выражались в дос-

товерно высоком содержании В-клеточных популяций (СБ 20+), повышенном количестве 1§М и сниженном содержании ^ в в обеих группах в сравнении со здоровыми беременными, причем количество СБ 20+ лимфоцитов, и О не имело достоверного различия между 1-ой и 2-ой группами (р>0,05). Средний уровень циркулирующих иммунных комплексов (7% ЦИК) превышал нормальные значения в обеих исследуемых группах беременных, причем во 2-ой группе этот показатель был выше в 1,4 раза, чем в 1-ой группе (таблица 2). При определении фагоцитарной активности полиморфноядерных лейкоцитов (ПЯЛ) нами была отмечена выраженная функциональная активность нейтрофильного звена у обследованных беременных обеих групп. Так, функциональный резерв нейтрофилов в 1 группе составил 9±0,02 отн. ед., а во 2-ой группе -12,9±0,06 отн.ед., что в 1,4 раза превышало показатели 1-ой группы.

Таблица 2.

Показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета у беременных с ХПН и

микоплазменной инфекцией и у женщин с ХПН, не ассоциированной с ИППП

Показатели, % Здоровые беременные Беременные с ХПН и микоплазменной инфекцией; п=57 Беременные с ХПН без инфекции; п=49

СО 3+ 65,6±1,8 45,3±1,8 ууу 52,6±3,4 уу

СБ 4+ 39,7±1,78 25,05±1,8 хуз> 31,8±2,9 у

СБ 8+ 20,05±1,1 24,4+2,36 24,25+1,9

1Ш 1,9 ±0,05 1,12±0,1 ^ 1,33+0,08 ууу

СО 16+ 12,8 ±1,2 22,7±2,4 уу 24,4+2,04 уу

СО 25+ 4,6 ± 0,4 18,5+2,8 * ууу 25,6+3,03 ууу

СО 20+ 8,8 ± 1,4 23,4+2,78 ^ 22,8+2,52 >уу

СО 95+ 19,8±1,0 26,7+1,9 ху 34,1+2,9 уу

^ А,г/л 1,35±0,08 1,31±0,1 * 1,61±0,12 у

^ М, г/л 1,16±0,07 1,25±0,11 1Д4±0,11

1% 0, г/л 10,94±0,6 8,27+0,5 у 7,27+0,58 у

7% ЦИК 0,07±0,004 0,086±0,005 0,12+0,015 у

п- число обследованных беременных; ; х — р<0,05 по сравнению с беременными 2-ой группы, у -дано в сравнении с показателями здоровых беременных; у-р<0,05; уу-р<0,01; ууу- р<0,001

Полученные нами результаты о содержании и функциональной активности им-мунокомпетентных клеток периферической крови женщин, у которых беременность закончилась рождением детей с ЗВУР плода, свидетельствуют, что при ЗВУР иммунологические параметры отличались от таковых при нормотрофии плода в обеих группах более выраженной активацией лимфоцитов и нейтрофилов. Так, при ЗВУР плода имело место достоверное повышение содержания популяции СТ38+клеток,

CD 16+ и CD25+ лимфоцитов, В-клеточных популяций (CD 20+), иммуноглобулина М, циркулирующих иммунных комплексов, а также резко повышенный функциональный резерв нейтрофилов. Содержание лимфоцитов, выполняющих функцию апоптоза, (CD 95+) у пациенток с ЗВУР плода было несколько ниже, чем у женщин с нормотрофией плода, что может приводить к бесконтрольному накоплению активированных клонов на системном уровне.

Таким образом, в результате проведенного обследования мы не отметили специфического влияния микоплазменной инфекции на показатели иммунитета, а такая значительная неадекватная активация материнского воспалительного клеточного ответа у беременных без инфекции может быть объяснена наличием более тяжелых форм гестоза, соматической патологии и иммунологических причин невынашивания в анамнезе у пациенток этой группы, что совпадает с результатами зарубежных и отечественных исследователей последних лет, указывающих, что при гестозе имеются генерализованные изменения в циркулирующих лейкоцитах, характерные для воспаления (Sergeant I.L. et al., 1998, Филинова Н.Ю., 2000).

При изучении процессов перекисного окисления липидов и состояния антиок-сидантной системы защиты у обследованных беременных нами были получены данные о нарушении процессов свободно-радикального окисления в обеих группах женщин, однако наиболее выраженный дисбаланс между возможностями ОАОА и усиленным ПОЛ был отмечен во 2-ой группе. Так, у пациенток с ХПН и микоплазменной инфекцией показатель интенсивности ХЛ- I max превышал средние нормальные значения на 30% и составлял 2,6±0,33 mV, в то время как во 2-ой группе данный показатель составлял 2,92±0,38 raV, что на 46% больше нормы и на 12,3% больше аналогичного показателя в 1 группе (р<0,05). При более подробном изучении состояния отдельных звеньев процесса ПОЛ и применении количественной оценки молекулярных продуктов было обнаружено достоверное увеличение уровня диеновых коньюгатов, триеновых коньюгатов и оснований Шиффа в обеих группах, однако показатели ТК и ОШ у беременных с ХПН, не ассоциированной с ИППП, на 22,4% и 16%, соответственно, были выше, чем у женщин 1-ой группы. Таким образом, коэффициент ДК/ОШ во 2 группе был несколько снижен по сравнению с 1-ой группой и достигал 0,082±0,014, что свидетельствует о преобладании завершающей стадии радикальных окислительных процессов и накоплении конечных продуктов ПОЛ — ОШ у этой группы женщин. При оценке антиоксидантной активности нами

выявлено уменьшение ОАОА у пациенток обеих групп, однако несколько более выраженное снижение антиоксидантной системы защиты имело место также у беременных 2-ой группы, что проявлялось увеличением показателя светосуммы хеми-люминесценции на 14,3% и -2а на 12% по сравнению с пациентками 1-ой группы.

При сравнении показателей перскисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у беременных с ЗВУР и нормотрофией плода в обеих исследуемых группах была установлена четкая зависимость между нарушениями процессов свободно-радикального окисления и развитием плода. При анализе полученных результатов нами получено достоверное увеличение показателя интенсивности ХЛ у женщин с ЗВУР плода на 32,4% и 63,3%, превышение ДК, ТК и ОШ в 1,4; 2,6; 1,4 раза и в 2,2; 2,1; 1,7 раза, соответственно, в 1-ой и 2-ой группах при сравнении с аналогичными показателями беременных с нормотрофией плода (р<0,05). При изучении показателей антиоксидантной системы защиты у женщин с ЗВУР плода обнаружено достоверное увеличение показателя -2а в 1,4 и 1,5 раза и уменьшение показателя Ьпах/в в 1,5 и 1,7 раза при сравнении с беременными без ЗВУР плода в 1-ой и 2-ой группах, соответственно, что говорит о более выраженном снижении ОАОА сыворотки крови у беременных с задержкой внутриутробного развития плода. Данные результаты нашли подтверждение в работах отечественных авторов (Лебе-денко В.С.,1988).

Таким образом, в результате проведенного исследования можно заключить, что микоплазменная инфекция не вызывает выраженной активации перекисного окисления липидов и снижения антиоксидантной системы защиты организма.

В связи с тем, что у пациенток с ХПН, не ассоциированной с ИП1Д1, имели место более выраженные гемостазиологические, иммунологические изменения и нарушения процессов ПОЛ и ОАОА сыворотки крови, обусловленные, по всей видимости, преобладанием тяжелых форм гестоза и более выраженной экстрагениталь-ной патологии у этих женщин, с целью определения достоверного влияния именно микоплазменной инфекции на вышеперечисленные показатели нами было проведено сравнительное изучение показателей тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза, клеточного и гуморального звеньев иммунитета, процессов свободно-радикального окисления и антиоксидантной защиты у беременных обеих групп с идентичной экстр агенитальной, гинекологической патологией и с аналогичным те-

чением настоящей беременности. Так, в обеих группах были выделены первобере-менные пациентки с одинаковыми социально-биологическими факторами, соматической, гинекологической патологией и с легким течением гестоза, которые составили в 1-ой группе - 15 (26,3%), а во - 2-ой - 8 (17%) человек. При сравнительном изучении вышеперечисленных показателей у этих женщин достоверных различий в гемостазиологических, иммунологических изменениях и в показателях процессов ПОЛ и ОАОА сыворотки крови у беременных с ХПН и микоплазменной инфекцией и у пациенток с ХПН, не ассоциированной с ИППП, нам выявить не удалось.

Так как дисбаланс в иммунной системе коррелирует с истощением ресурсов ан-тиоксидантной системы защиты организма и известно ингибирующее влияние продуктов ПОЛ на Т-клеточное звено иммунитета (Романова Л.А.,1996) для изучения динамичности и реактивности иммунной системы, состояния ПОЛ и антиоксидант-ного статуса беременным с XIШ обеих групп вводили янтарную кислоту, являющуюся антиоксидантом и модулятором аэробного дыхания, позволяющим исследовать функциональный резерв митохондрий. Препарат вводили в виде полиионного раствора в дозе 400 мл с добавлением 1чГ-метиламмония натрия сукцината (янтарной кислоты)- 15,0 г. внутривенно капельно один раз в сутки в течение трех дней. Параметры содержания основных популяций лимфоцитов, функциональной активности иммунокомпетентных клеток в периферической крови беременных женщин, а также параметры ПОЛ и ОАОА оценивались до и после введения антиоксиданта на 4-е сутки. В результате проведенного исследования был отмечен активный ответ клеток у беременных с микоплазменной инфекцией, который проявлялся увеличением анти-оксидантной активности сыворотки крови (достоверным уменьшением показателя -2а в 2,9 раза, который стал составлять 0,446±0,089, что соответствует нормальным значениям, а также тенденцией к нормализации показателя светосуммы хемшломи-несценции), снижением процессов ПОЛ в 77,6% случаев (нормализацией показателя интенсивности ХЛ- 1тах до 1,76±0,22 тУ, уменьшением ОШ на 11,4% до 3,52±0,7 усл.ед./мг ОЛ., увеличением отношения ДК/ОШ до 0,128±0,02, что соответствует нормальным значениям), некоторым улучшением иммунологического статуса в 63,3% случаев (достоверным увеличением содержания лимфоцитов с фенотипом СБЗ+ и СБ8+ в 1,2 и 1,3 раза, соответственно, тенденцией к снижению содержания СБ 95+ лимфоцитов), что позволило судить о сохранении у них функционального резерва митохондрий клеток и, как следствие, более благоприятном течении ХПН,

что подтверждено значительно меньшим количеством детей, рожденных с ЗВУР, в отличие от женщин 2-ой группы, у которых данные показатели после введения препарата практически не менялись, некоторые даже ухудшались (достоверно увеличи- ■ 4 лось содержание натуральных киллеров СБ 16+ после введения препарата в 1,2 раза, превысив тем самым нормальные показатели в 2,4 раза, а также еще больше увели-\ чилось содержание 7% ЦИК), что говорит об отсутствии ответа митохондрий на модулирующий аэробное дыхание эффект янтарной кислоты, свидетельствующем об истощении их функционального резерва и, как следствие, более тяжелом течении и неблагоприятном исходе ХИН, что также подтвердилось в дальнейшем большим количеством преждевременного прерывания беременности по медицинским показаниям у этих пациенток в связи с декомпенсацией плацентарной недостаточности и большим процентом рожденных детей с ЗВУР.

Полученные результаты указывают на то, что к числу наиболее важных патофизиологических изменений в организме беременной с хронической плацентарной недостаточностью относятся реокоагуляционные расстройства (изменения гемостаза, в частности - гиперкоагуляция), иммунологические нарушения, усиление процессов ПОЛ и снижение антиоксидантной системы защиты организма, которые обусловлены не влиянием микоплазменной инфекции, а наличием тяжелой акушерской, гинекологической и экстрагенитальной патологии, такой как гестоз, антифосфолипидный синдром, сердечно-сосудистые, эндокринные заболевания.

ВЫВОДЫ

1. Проведенное клиническое исследование позволило установить, что мико-плазменная инфекция, являющаяся чаще проявлением бактериального вагиноза (в 54,4% случаев), как правило, ассоциируется с первичным бесплодием (в 15,8% случаев), дйсгармонозом, в частности, синдромом полихистозных яичников (в 19,3% / случаев), при этом самостоятельно не отягощая течение хронической плацентарной недостаточности. Об этом свидетельствует и относительно доброкачественное тече-^ ние гестоза (легкая и средняя степень тяжести у 100% пациенток с гестозом) и отсутствие положительного влияния элиминации микоплазм после применения общепринятых схем антибактериальной терапии на частоту развития осложнений дальнейшего течения беременности, родов и послеродового периода.

2. Характер эхографических признаков хронической плацентарной недостаточности, изменений маточно-плацентарно-плодовой гемодинамики, гормонопродуци-рующей функции плаценты, гемостаза у беременных с хронической плацентарной недостаточностью и микоплазменной инфекцией и у женщин с хронической плацентарной недостаточностью, не ассоциированной с ИППП, во многом совпадает и носит однонаправленный характер. Специфического влияния микоплазменной инфекции на вышеперечисленные показатели не отмечается. Так, у беременных с хронической плацентарной недостаточностью и микоплазменной инфекцией, также как и у женщин с хронической плацентарной недостаточностью, не ассоциированной с ИППП, имеют место нарушение синтеза плацентарного лактогена и эстриола, гемо-стазиологические изменения, характеризующиеся гиперагрегацией и гиперкоагуляцией, причем более выраженные данные изменения отмечаются у пациенток с задержкой внутриутробного развития плода.

3. Усиление процессов свободнорадикального окисления липидов и снижение общей антиоксидантной системы защиты имеют место как у пациенток с хронической плацентарной недостаточностью и микоплазменной инфекцией, так и у беременных с хронической плацентарной недостаточностью, не ассоциированной с ИППП. Более выраженной активации ПОЛ и снижения ОАОА сыворотки крови ми-коплазменная инфекция пе вызывает, а данные изменения являются, преимущественно, результатом развития гестоза на фоне предшествующего бесплодия, дисгар-моноза и т.п.

4. Плацентарная недостаточность у беременных с микоплазменной инфекцией и у беременных без инфекции сопровождается значительными нарушениями иммунного статуса, проявляющимися более выраженным иммуннодефицитным состоянием, чем при физиологической беременности, и неадекватной активацией материнского воспалительного клеточного ответа, представленной повышением Т-супрессоров/цитотоксических клеток (С08+), активированных Т-лимфоцитов, экс-прессирующих рецептор интерлейкина-2 (СБ25+), натуральных киллеров (СБ16+), Т-лимфоцитов, выполняющих функцию апоптоза (С095+), В-клеточных популяций (СБ 20+) и усилением процессов бактерицидной активности нейтрофилов, причем характер данных нарушений в обеих группах носит однонаправленный характер. Специфических особенностей патогенеза иммунного дисбаланса, обусловленных микоплазменной инфекцией, не выявлено.

5. Исследование тканевой реактивности половой сферы беременной женщины с использованием антиоксиданта и антипшоксанта Ы-метиламмония натрия сукци-ната показало, что у беременных с микоплазменной инфекцией имеет место актив-. ный ответ клеток, проявляющийся усилением антиоксидантной системы защиты организма, снижением процессов ПОЛ (в 77,6 % случаев), улучшением иммунологического статуса (в 63,3% случаев), и позволяющий судить о сохранении у них функционального резерва митохондрий, что подтверждается более благоприятным течением хронической плацентарной недостаточности и, соответственно, меньшим количеством исходов беременностей рождением детей с задержкой внутриутробного развития (в 36,8% случаев, в отличие от женщин 2-ой группы, где данный показатель составил 55%).

6. Поскольку проведенное исследование не выявило специфических механизмов включения микоплазм в патогенез хронической плацентарной недостаточности и гестоза, патогенетически детерминированная терапия данной патологии беременности не должна сводиться к элиминации этого возбудителя, а предполагает в первую очередь коррекцию иммунного дисбаланса, нарушений гемокоагуляции и системы свободно-радикального окисления и общей антиоксидантной активности, эффективность которых напрямую зависит от адекватной подготовки женщины к беременности, включающей тщательную коррекцию дисгармоноза и своевременную санацию очагов хронического воспаления в организме пациентки.

Практические рекомендации

1. Выявление и лечение микоплазменной инфекции, поскольку оно не приводит к изменению характера течения родов и развитию осложнений, не должно отвлекать от проведения других лечебных мероприятий, направленных на коррекцию проявлений хронической плацентарной недостаточности.

2. С целью изучения индивидуальной метаболической реактивности клеток органов половой сферы беременной женщины рекомендуется использовать антиоксидант и модулятор аэробного дыхания - Ы-метштаммония натрия сукцинат-15,0 г. в 400 мл полиионного раствора внутривенно капельно один раз в сутки в течение трех дней с исследованием иммунного статуса, процессов ПОЛ, ОАОА до и после введения препарата на 4-е сутки.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Значение урогенитальной микоплазменной и смешанной инфекции в развитии анемии беременных женщин. //Сборник научных трудов «Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии». - Н.Новгород, 2002. С. 88-89. / В соавт. с Праховьм A.B., Мальцевой Л.И.

2. Влияние реамберина на антиоксидантный статус у беременных с фетоплацен-тарной недостаточностью из групп риска по внутриутробному инфицированию плода. //Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня основания АМЛПУ «Центральная городская больница» «Актуальные проблемы муниципального здравоохранения».- Арзамас, 2003. С. 48-51. / В соавт. с Катковой Н.Ю., Малышевым В.В.

3. Исследование антиоксидантного статуса у беременных с фетоплацентарной недостаточностью из групп риска по внутриутробному инфицированию плода. //Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова.- Санкт-Петербург, 2003, № 4. С. 70-72. / В соавт. с Катковой Н.Ю., Малышевым В.В.

4. Влияние реамберина на иммунологический статус у беременных с фетоплацентарной недостаточностью на фоне хронических очагов генитальной инфекции. // Ремедиум Приволжье, специальный выпуск «Первый Всероссийский конгресс "Медицина детям"». -Н.Новгород, 2003. С. 143. / В соавт. с Праховым A.B., Катковой Н.Ю., Коптиловой E.H.

5. Особенности этиологии и патогенеза ХПН у беременных с урогенитальной микоплазменной инфекцией // Сборник научных работ «Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии». Выпуск 2. - Н.Новгород, 2004. С. 115119 / В соавт. с Артифексовым С.Б., Новиковой Н.В., Ахматовой A.B.

6. Состояние системы гемостаза у беременных с ХПН и урогенитальной микоплазменной инфекцией // Сборник научных работ «Актуальные вопросы педиатрии, перинатологаи и репродуктологии». Выпуск 2. - Н.Новгород, 2004. С. 128132.

7. Актуальные вопросы этиологии и патогенеза хронической плацентарной недостаточности // Ремедиум Приволжье, специальный выпуск: "Медицина женщинам" -Н.Новгород, 2004 г. С. 44-46. / В соавт. с Артифексовым С.Б., Катковой Н.Ю.

Список сокращений

АОСЗ - антиоксидантная система защиты

АЧТВ - частично активированное тромбопластиновое время

БВ - бактериальный вагиноз

БПР - бипариетальный размер

ДБ - длина бедра

ЗВУР - задержка внутриутробного развития (плода)

И! 11111 - инфекции, передающиеся преимущественно половым путем

ИХЛ - индуцированная хемилюминисценция

ИР - индекс резистентности

КСК - кривые скоростей кровотока

МППК - маточно-плацентарно-плодовый кровоток

МПК - маточно-плацентарный кровоток

ФПК - фетоплацентарный кровоток

ОАГА - отягощенный акушерско-гинекологический анамнез

ОАОА - общая антиокислительная активность

ОЖ - окружность живота

ПЛ - плацентарный лактоген

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СПКЯ - синдром поликистозных яичников

СРО - свободнорадикальное окисление

ФПК - фетоплацентарный комплекс

ФПС - фетоплацентарная система

ХЛ - хемилюминесценция

ХПН - хроническая плацентарная недостаточность

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

Эз-эстриол

Подписано к печати 18.03.05. Формат 60x847is. Бумага писчая. Печать офсетная. Гарнитура «Тайме» Усл. печ. л. 1. Тираж 100 экз. Заказ 44.

Полиграфический участок НГМА 603005, Н. Новгород, ул. Алексеевская, 1

í

?

*

! è

i

ï

*

¿

РНБ Русский фонд

2005-4 41423

2 2 IMP 200 5

Í

1245

Актуальность темы исследования

Инфекционная патология беременных и новорожденных в последние годы считается одной из ведущих проблем современного акушерства и перина-тологии. По данным отечественной и зарубежной литературы микоплазменным инфекциямуделяется очень большое внимание, считая их основной причиной многих акушерских и гинекологических проблем, в числе которых немаловажная роль отводится хронической плацентарной недостаточности (ХПН), ведущей к задержке внутриутробного развития (ЗВУР) плода. Частота данного осложнения составляет в среднем 30% и имеет четкую тенденцию к росту (Г.М. Савельева, 1991; А.Н. Стрижаков, 2000). Несмотря на интенсивное развитие акушерства и перинатальной медицины, недостаточность функции плаценты остается ведущей причиной высокого уровня заболеваемости и смертности детей не только в перинатальном периоде, но и на последующих этапах развития. Так, интеллектуальное и психическое развитие детей во многом определяется степенью поражения головного мозга в перинатальный период (А.Н. Стрижаков, 2000). В последние годы опубликовано большое число работ, посвященных данному осложнению гестации, однако некоторые аспекты этиологии, патогенеза, диагностики и эффективных способов лечения плацентарной недостаточности у беременных с микоплазменными инфекциями противоречивы и до конца пока еще не изучены. Таким образом, изучение патогенетических особенностей развития хронической плацентарной недостаточности у беременных с микоплазменной инфекцией и, как следствие, поиск резервов повышения эффективности терапии данного патологического состояния при беременности продолжает оставаться одной из важнейших проблем акушерства и гинекологии.

Цель научного исследования: изучить особенности этиологии и патогенез хронической плацентарной недостаточности у беременных с микоплазменной инфекцией.

В соответствии с указанной целью были поставлены следующие задачи:

1. Изучить клинико-эпидемиологические аспекты этиологии хронической плацентарной недостаточности.

2. Изучить характер влияния микоплазменной инфекции на гемодинамику системы мать-плацента-плод, гормонопродуцирующую функцию и морфологическое состояние фетоплацентарного комплекса.

3.Определить особенности окислительно-восстановительного метаболизма и его резерва у беременных с хронической плацентарной недостаточностью и микоплазменной инфекцией и у беременных с хронической плацентарной недостаточностью, не ассоциированной с ИППП.

4. Провести сравнительное изучение иммунного статуса и системы гемостаза в организме беременных с хронической плацентарной недостаточностью и микоплазменной инфекцией и у беременных с хронической плацентарной недостаточностью, не ассоциированной с ИППП.

5. Оптимизировать алгоритм лечения беременных женщин с хронической плацентарной недостаточностью и микоплазменной инфекцией.

Научная новизна исследования

1. На основании комплексного изучения на достаточном объеме материала показано, что микоплазменная инфекция не является ведущим этиологическим фактором развития хронической плацентарной недостаточности и задержки внутриутробного развития плода.

2. Микоплазменная инфекция выявляется у женщин при наличии осложненного гинекологического анамнеза, в частности, синдрома поликистозных яичников и бесплодия в период, предшествующий беременности, и является в 54,4% случаев одним из проявлений бактериального вагиноза.

3. Предложен метод изучения тканевой реактивности половой сферы беременной с использованием антиоксиданта и антигипоксанта - И-метиламмония натрия сукцината, который позволяет безопасно и эффективно оценивать метаболический резерв клеток с целью прогнозирования- течения ХПН и развития ЗВУР плода.

Практическая значимость работы

1. С учетом патогенетических особенностей развития ХПН на фоне мико-плазменной инфекции и без нее оптимизирован алгоритм лечения и ведения беременных женщин с хронической плацентарной недостаточностью. Патогенетически детерминированная терапия хронической плацентарной недостаточности у беременных с генитальной микоплазменной инфекцией не должна сводиться к элиминации этого возбудителя, а предполагает коррекцию иммунного дисбаланса, нарушений гемокоагуляции и системы свободно-радикального окисления и общей антиоксидантной активности.

2. Для прогнозирования течения ХПН и риска развития ЗВУР плода у беременных с хронической плацентарной недостаточностью, не зависимо от причины, приведшей к ней, предложен, апробирован и внедрен в практику лечебных учреждений диагностический метод определения метаболической реактивности половой сферы беременной с использованием антиоксиданта и анти-гипоксанта - Ы-метиламмония натрия сукцината.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на первом Всероссийском конгрессе «Медицина детям» в рамках IV международного медицинского форума «Человек и здоровье» (г. Н.Новгород, 2003 г.), на научно-практической конференции «День Российской науки» в ВМИ ФСБ РФ (2004г.), межкафедральном заседании кафедры акушерства, гинекологии и неотложной педиатрии с курсом планирования семьи, кафедры анестезиологии и реаниматологии с курсом транс-фузиологии Военно-медицинского института ФСБ РФ, кафедры судебной медицины и патологической анатомии НГМА, кафедры лабораторной диагностики ИПО НГМА, медико-генетической консультации при областном диагностическом центре и Областного медицинского центра планирования семьи и репродукции при НГМА (2004 г.)

Внедрение результатов исследования в практику. Разработанный метод изучения тканевой реактивности половой сферы беременной женщины с использованием антиоксиданта и антигипоксанта - Ы-метиламмония натрия сук-цината внедрен в практику работы МЛПУ «Родильный дом № 5» г. Н.Новгорода, где благодаря предложенной методике достаточно точно прогнозируются исходы ХПН и риск развития ЗВУР плода. Результаты исследования используются в педагогическом процессе слушателей и последипломного усовершенствования врачей на кафедре акушерства, гинекологии и неотложной педиатрии с курсом планирования семьи ВМИ ФСБ РФ.

Положения, выносимые на защиту

1. Микоплазменная инфекция не оказывает специфического отягощающего влияния на течение беременности, родов и послеродового периода, на морфо-функциональные изменения в системе мать-плацента-плод, гемостаз, иммунный статус, состояние процесса перекисного окисления липидов и антиокси-дантной системы защиты у беременных с хронической плацентарной недостаточностью.

2. Исследование тканевой реактивности половой сферы беременной с использованием антиоксиданта и модулятора аэробного дыхания - И-метиламмония натрия сукцината позволяет адекватно оценить функциональную реактивность клеток и, соответственно, прогнозировать исход ХПН и возможность развития ЗВУР плода у беременных не зависимо от причин, приведших к ХПН.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы описания материалов и методов исследования, двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы.

147 ВЫВОДЫ:

1. Проведенное клиническое исследование позволило установить, что ми-коплазменная инфекция, являющаяся чаще проявлением бактериального ваги-ноза (в 54,4% случаев), как правило, ассоциируется с первичным бесплодием (в 15,8% случаев), дисгормонозом, в частности, синдромом поликистозных яичников (в 19,3% случаев), при этом самостоятельно не отягощая течение хронической плацентарной недостаточности. Об этом свидетельствует и относительно доброкачественное течение гестоза (легкая и средняя степень тяжести у 100% пациенток с гестозом) и отсутствие положительного влияния элиминации микоплазм после применения общепринятых схем антибактериальной терапии на частоту развития осложнений дальнейшего течения беременности, родов и послеродового периода.

2. Характер эхографических признаков ХПН, изменений маточно-плацентарно-плодовой гемодинамики, гормонопродуцирующей функции плаценты, гемостаза у беременных с ХПН и микоплазменной инфекцией- и у женщин с ХПН, не ассоциированной с ИППП, во многом совпадает и носит однонаправленный характер. Специфического влияния микоплазменной инфекции на вышеперечисленные показатели не отмечается. Так, у беременных с ХПН и микоплазменной инфекцией, также как и у женщин с ХПН, не ассоциированной с ИППП, имеют место нарушение синтеза плацентарного лактогена и эстриола, гемостазиологические изменения, характеризующиеся гиперагрегацией и гиперкоагуляцией, причем более выраженные данные изменения отмечаются у пациенток с задержкой внутриутробного развития плода.

3. Усиление процессов свободнорадикального окисления липидов и снижение общей антиоксидантной системы защиты имеют место как у пациенток с ХПН и микоплазменной инфекцией, так и у беременных с ХПН, не ассоциированной с ИППП. Более выраженной активации ПОЛ и снижения ОАОА сыворотки крови микоплазменная инфекция не вызывает, а данные изменения являются, преимущественно, результатом развития гестоза на фоне предшествующего бесплодия, дисгормоноза и т.п.

4. Плацентарная недостаточность у беременных с микоплазменной инфекцией и у беременных без инфекции сопровождается значительными нарушениями иммунного статуса, проявляющимися1 более выраженным иммунноде-фицитным состоянием, чем при физиологической беременности, и неадекватной активацией материнского воспалительного клеточного' ответа, представленной повышением Т-супрессоров/цитотоксических клеток (СБ8+), активированных Т-лимфоцитов, экспрессирующих рецептор интерлейкина-2 (СБ25+), натуральных киллеров (СБ 16+), Т-лимфоцитов, выполняющих функцию апоп-тоза (СБ95+), В-клеточных популяций (СБ 20+) и усилением процессов бактерицидной активности нейтрофилов, причем характер данных нарушений в обеих группах носит однонаправленный характер. Специфических особенностей патогенеза иммунного дисбаланса, обусловленных микоплазменной инфекцией, не выявлено.

5. Исследование тканевой реактивности половой сферы беременной женщины с использованием антиоксиданта и антигипоксанта Ы-метиламмония натрия сукцината показало, что у беременных с микоплазменной-инфекцией имеет место активный ответ клеток, проявляющийся усилением антиоксидантной системы защиты организма, снижением процессов ПОЛ (в 77,6% случаев), улучшением иммунологического статуса (в 63,3% случаев), и позволяющий судить о сохранении* у них функционального резерва митохондрий, что подтверждается более благоприятным течением ХПН и, соответственно, меньшим количеством исходов беременностей рождением детей'с ЗВУР (в 36,8% случаев, в отличие от женщин 2-ой группы, где данный показатель составил 55%).

6. Поскольку проведенное исследование не выявило специфических механизмов включения микоплазм в патогенез ХПН и гестоза, патогенетически детерминированная терапия данной патологии беременности не должна сводиться к элиминации этого возбудителя, а предполагает, в первую очередь, коррекцию иммунного дисбаланса, нарушений гемокоагуляции и системы свободно-радикального окисления и общей антиоксидантной активности, эффективность которых напрямую зависит от адекватной подготовки женщины-к беременности, включающей тщательную коррекцию дисгормоноза и своевременную санацию очагов хронического воспаления в организме пациентки.

Практические рекомендации:

1. Выявление и лечение микоплазменной инфекции, поскольку оно не приводит к изменению характера течения родов и развития осложнений, не должно отвлекать от проведения других лечебных мероприятий, направленных на коррекцию проявлений хронической плацентарной недостаточности.

2. С целью изучения индивидуальной метаболической реактивности клеток органов половой сферы беременной женщины рекомендуется использовать ан-тиоксидант и модулятор аэробного дыхания - И-метиламмония натрия сукци-нат- 15,0 г. в 400 мл полиионного раствора внутривенно капельно один раз в сутки в течение трех дней с исследованием иммунного статуса, процессов ПОЛ, ОАОА до и после введения препарата на 4-е сутки.

150