Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Особенности окислительного стресса в патогенезе эссенциальной артериальной гипертензии у подростков

На правах рукописи

НАТЯГАНОВА Лариса Викторовна

ОСОБЕННОСТИ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА В ПАТОГЕНЕЗЕ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ПОДРОСТКОВ

14.03.03 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Иркутск-2010

ИИ4603288

004603288

Работа выполнена в «Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН».

Научные руководители:

доктор медицинских наук, член-корреспондент РАМН, профессор

доктор биологических наук

Колесникова Любовь Ильинична Осипова Елена Владимировна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Бодиенкова Галина Михайловна Корытов Леонид Иннокентьевич

Ведущая организация:

ГОУВПО «Московская медицинская академия им. ИМ. Сеченова

МЗиСРРФ»

Защита состоится «_»_2010 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д.001.038.02 при «Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека СО РАМН» по адресу: 664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке «Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН»

Автореферат разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Шолохов Л. Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения является решение вопросов ранней диагностики, своевременной профилактики и эффективного лечения сердечно-сосудистых заболеваний, к числу которых относят эссенциальную артериальную гипертензию (ЭАГ). Распространенность ЭАГ в детской популяции составляет до 20 % [Ковалева Н.В., Долгих В.В., Рычкова JI.B., 2007]. При этом показатели заболеваемости мальчиков значительно выше, чем девочек [Долгих В.В., Колесникова Л.И., 1999; Кисляк O.A. 2007]. Возникшая в детском возрасте артериальная гипертензия (АГ) может впоследствии трансформироваться в ишемическую болезнь и гипертонию, являясь основной причиной смертности взрослого населения [Александров A.A., 1997; Агапитов Л.И., 2000; Денисова Д.В, Завьялова Л.Г., 2006; Колесникова Л.И. и др., 2008].

Несмотря на то, что основные механизмы формирования данного заболевания достаточно изучены, метаболические изменения, приводящие к его раннему развитию у подростков, еще не вполне ясны. Физиологическая резистентность организма обеспечивается интенсивностью протекания биохимических процессов или биохимической адаптацией [Хочачка П., Со-меро Дж., 1988; Волчегорский И.А., Долгушин И.И., Колесников О.Л., 2000; Крыжановский Г.Н., 2002; МеныциковаЕ.Б., ЛанкинВ.З., Зенков Н.К., 2006]. Значимую роль в метаболических нарушениях при различных формах ЭАГ отводят липидному обмену и процессам гиперпероксидации липидов [Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1999; Колесникова Л.И., Долгих В.В., Леонтьева И.В., 2008; Титов В.Н., 2008]. При хорошо исследованных клинических закономерностях формирования различных форм АГ у подростков 14-17 лет, процессы свободнорадикального окисления и липидного обмена остаются еще недостаточно изученными.

Все вышеизложенное определило основную цель работы: оценка особенностей окислительного стресса у подростков с лабильной и стабильной эссенциальной артериальной гипертензией для обоснования принципов индивидуальной антиоксидантной коррекции в комплексной терапии.

Для реализации поставленной цели последовательно решались следующие задачи:

1. Оценить состояние липидного обмена у подростков с лабильной и стабильной эссенциальной артериальной гипертензией.

2. Исследовать особенности показателей системы пероксидации липидов у пациентов с различными формами эссенциальной артериальной гипертензии.

3. Выявить особенности показателей антйоксидантной защиты у подростков с лабильной и стабильной эссенциальной артериальной гипертензией.

4. Разработать методы индивидуальной оценки окислительного стресса у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией.

Научная новизна и практическая значимость

Новыми являются данные об атерогенной направленности липидного обмена у юношей с лабильной формой эссенциальной артериальной гипер-тензии (ЛАГ), проживающих в г. Иркутске, у которых выявили достоверное превышение значения коэффициента атерогенности по сравнению с группой контроля.

Впервые установлено, что процессы липопероксидации у пациентов с различными формами ЭАГ имеют свои особенности. У подростков с ЛАГ отмечено усиление интенсивности процессов ПОЛ на стадии образования КД-СТ, участие антиатерогенной фракции ХС ЛПВП в АОЗ. У пациентов со стабильной артериальной гипертензией (САГ) регистрировали активацию процессов ПОЛ на стадии образования конечных продуктов, участие в процессах пппопероксидацш. ХСЛПНПуХСЛПОНП, ТАГ, а также напряжение в системе АОЗ.

С целью отнесения пациентов в группы здоровых и с различными формами ЭАГ выявлены наиболее информативные показатели системы ПОЛ - АОЗ при САГ и ЛАГ: ДК, КД-СТ, общая АОА крови и СОД.

Впервые предложен метод индивидуальной оценки окислительного стресса при помощи расчета коэффициента (КОС) по соотношению про- и антиоксидантных факторов. Коэффициент окислительного стресса (КОС), оценивающий дисбаланс процессов ПОЛ - АОЗ, также может применяться для оценки результативности и коррекции антиоксидантной терапии при лечении подростков с эссенциальной артериальной гипертензией.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В группе подростков с лабильной артериальной гипертензией окислительный стресс формируется за счет интенсификации процессов ПОЛ на стадии образования КД-СТ, а в группе со стабильной артериальной гипертензией - на стадии образования ДА" и конечных продуктов ПОЛ.

2. У подростков со стабильной артериальной гипертензией наиболее значимыми показателями липидного обмена в формировании окислительного стресса являются атерогенные фракции липидов - ХСЛПНП, ХСЛПОНП, ТАГ.

3. Коэффициент окислительного стресса (КОС), оценивающий дисбаланс процессов ПОЛ - АОЗ, может быть рекомендован для индивидуальной оценки антиоксидантного статуса пациентов с ЭАГ.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены и обсуждены на научных заседаниях Ученого Совета «Учреждения РАМН Научного центра проблем здоровья семьи и репродукции человека СО РАМН» (2008-2010 гг.), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), на Всероссийской научно-практической конференции «Здоровая семья - здоровый ребенок» (Иркутск, 2009).

Публикации

По материалам выполненных исследований опубликовано 8 печатных работ, из них 2 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, иллюстрирована 13 таблицами и 2 рисунками, 1 - в виде концептуальной схемы, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов. Библиографический указатель включает 248 источников, из них 72 - на иностранных языках.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена в лаборатории патофизиологии репродукции «Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека СО РАМН» (руководитель лаборатории член-корреспондент РАМН, д.м.н., член-корр. РАМН, профессор Л.И. Колесникова). Клинико-инструментальное обследование подростков с ЭАГ и формирование клинических групп проводилось на базе Клиники НЦ ПЗСРЧ СО РАМН (главный врач, д.м.н., профессор В.В. Долгах).

В работе с пациентами соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинкской Декларацией Всемирной медицинской ассоциации (World Médical Association Déclaration of Helsinki (1964, 2000 ред.).

Обследовано 69 юношей в возрасте 14—17 лет, проживающих в г. Иркутске, из них - 46 с синдромом ЭАГ. Все подростки сопоставимы по возрасту.

Контрольную группу составили 23 подростка, без соматической патологии, имеющие нормальное АД при трехкратном офисном измерении (1-я группа).

В соответствии с результатами клинического осмотра все юноши с ЭАГ распределены на две группы:

2-я группа - пациенты с лабильной артериальной гилертензией (п = 21) с повышением средних значений систолического АД в дневное время выше 90 перценгиля; сопряженностью систолической АГ с увеличением ЧСС; повышением индекса времени гипертензии для САД в дневное время от 25 до 50 %; повышенной вариабельностью АД;

3-я группа - пациенты со стабильной артериальной гипертензией (п = 25) с повышением средних значений систолического и диастолического АД за все периоды суток выше 95 перцентиля; при отсутствии связи АГ с повышенной ЧСС; повышением индексов времени гипертензии для САД и ДАД в дневное и ночное время более 50 %; повышением вариабельности АД.

Пациентам, имеющим повышенный уровень АД, в обязательном порядке проводился дифференциально-диагностический поиск для выявления симптоматической артериальной гипертензии, позволяющий исключить патологические изменения со стороны различных органов и систем, которые могут обусловить повышение уровня АД: болезни почек, патологию почечных сосудов, болезни коры и мозгового слоя надпочечников, эндокринные нарушения. В качестве материала для биохимических исследований использовали плазму крови и гемолизат.

Лабораторные методы исследования

Определение показателей липидного спектра

Содержание общего холестерола (ОХС), липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП) и триацилглицеролов (ТАГ) проводили с использованием коммерческих наборов Bio Systems (Испания) на биохимическом анализаторе BTS-330 (Испания). В работе использованы следующие методы расчета:

АС ЛПОНП = ТАГ / 2,2

ХСЛПНП = ОХС - (ХСЛПВП + ХСЛПОНП)

КА = (ОХС-ХСЛПВП) /ХСЛПВП

Определение субстратов, продуктов ПОЛ и компонентов системы АОЗ

Содержание малонового диальдегида (МДА, мкмоль/л) измеряли по методу В.Б. Гаврилова с соавг. (1987); измерение активности супероксидцисмутазы (СОД, усл.ед.) по методу Misra Н.Р., I. Fridovich (1972); определение концентраций а-токоферола и ретинола (мкмоль/л) флуориметрическим методом Черняускене Р.Ч. с соавт. (1984); уровни восстановленного и окисленного глутатиона (ммоль/л) по методу Hissin P.Y., Hilf R. (1976). Измерения проводили на спектрофлюорофотометре Shimadzu RT = 5000 (Япония).

Содержание субстратов ПОЛ: изолированных двойных связей (Дв.св.), диеновых конъюгатов (ДК), кетодиенов и сопряженных триенов (КД-СТ) проводили на спектрофотометре СФ-56 (Россия) по методу И.А. Волчегорского с соавт. (1989), основанном на интенсивном поглощении конъюгированных

диеновых структур гидроперекисей липидов в области 220 (Дв.св), 232 (ДК) и 278 {КД-СТ) нм. Содержание Дв.св., КД-СТ выражали в отн.ед., ДК в мкмоль/л. Оценку общей АОА крови (усл.ед.) проводили по методу Г.И. Клебанова с соавт. (1988).

Статистические методы

Анализ данных производился с помощью пакета комплексной обработки данных БТАЛЗТЮА 6.1 81а18оШпс. (США) (правообладатель лицензии - «Учреждение Российской академии медицинских наук Научньш центр проблем здоровья семьи и репродукции человека СО РАМН»), Расчеты выполнены в лаборатории эпидемиологии моделирования и прогнозирования «Учреждение РАМН Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека СО РАМН» (зав. лабораторией д.б.н., профессор В.П. Ильин). Статистический анализ проводили различными методами: (вычисление М-взвешенной средней арифметической, средней ошибки (ш), среднеквадратичного отклонения (а), достоверности различий средних величин по ^критерию Стьюдента), методом корреляций с определением коэффициента корреляции (г); методом дискриминантного анализа (с вычислением квадратов расстояний Махалонобиса). Выборочные параметры, приводимые далее в таблицах, имеют следующие обозначения: М- среднее, о - стандартное (среднеквадратичное) отклонение, т - ошибка среднего, п - численность анализируемой группы, р - уровень значимости.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исследование липидного обмена у подростков с различными

формами эссенциалыюй артериальной гипертензии

Состояние липидного обмена у подростков оценивали по уровню общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХСЛПОНП), холестерина липопротеидов низкой плотности ХСЛПНП, триацилглицеро-лов (ТАГ), а также по коэффициенту атерогенности (КА), представляющему собой отношение разности ОХС и ХСЛПВП к ХСЛПВП.

Сравнительный анализ показателей липидного спектра у пациентов с ЛАГ и контрольной группы установил, что концентрация ОХС статистически значимо увеличена 1,2 раза (р = 0,00), ХСЛПОНП(р = 0,00) - в 1,8 раз; ХС ЛПНП (р = 0,00) - в 1,2 раза; ТАГ(р = 0,00) - в 2 раза (табл. 1). Исследование особенностей липидного спектра крови пациентов с САГ по сравнению с контрольной группой выявило статистически значимые различия в содержании общего ХС в 1,3 раза (р = 0,00); ХСЛПОНП- в 3 раза (р = 0,00); ХСЛПНП-в 1,2 раза (р = 0,01); ТАГ-в 2,7 раза (р = 0,00) (табл. 1). Концентрация в крови ХСЛПВП этих пациентов соответствовала контрольным показателям.

Таблица 1

Состояние липидного обмена у подростков с эссенциалъной артериальной гипертензией, М±о

Показатели, Контроль ЛАГ САГ

мМ/л (п = 23) <п = 21) (п = 25)

охс 3,40 ± 0,36 4,21 ± 0,42* 4,32 ± 0,47*

хслпвп 1,13 ±0,23 1,12 ± 0,17 1,11 ±0,24

ХС ЛПОНП 0,20 ± 0,09 0,36 ± 0,07* 0,60 ± 0,26*#

хслпнп 2,06 ± 0,37 2,49 ± 0,52* 2,42 ± 0,46*

ТАГ 0,44 ±0,16 0,80 ±0,15* 1,20 ± 0,53*#

Примечание: *-Pst, # - PF < 0,05 по отношению к контрольным показателям.

Исследование липидного спектра крови у пациентов с различными формами гипертензии позволяет регистрировать у них начало развития дисли-пидемии, которая выражается в увеличении уровня атерогенных фракций. У всех подростков, независимо от формы артериальной гипертензии, выявлены статистически значимо высокие значения коэффициента атсрогенности как по сравнению с контрольной группой, так и с нормативными показателями [Камышников B.C., 2000] (табл. 2).

Таблица 2

Показатели коэффициента атерогенности (КА) у подростков с эссенциалъной артериальной гипертензией

Г руппы п KA, М±т

Нормативы 2,36 ±0,19

Контроль 23 2,13 ±0,11

Лабильная гипертензия 21 2,74 ±0,18'

Стабильная гипертензия 25 2,83 ± 0,24'

Примечание: * - Р < 0,05 по отношению к контрольным показателям.

Таким образом, проведенное исследование состояния липидного обмена у подростков с различными формами артериальной гипертензии свидетельствует о статистически значимом увеличении содержания ХС ЛПОНП и ТАГ, что доказывает важную роль участия атерогенных фракций липидов в формировании артериальной гипертензии. Достоверно значимое превышение индекса атерогенности (в 1,4 раза) указывает на высокую степень атерогенности у подростков с лабильной артериальной гипертензией.

Исследование процессов ПОЛ - АОЗ у подростков с различными формами артериальной гипертензии

Состояние процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы оценивали по изменению содержания в крови следующих показа-

телей: субстратов ПОЛ - соединений с ненасыщенными двойными связями (Дв.св.), продуктов ПОЛ -ДК, КД-СТ, МДА; общей АОА крови; ферментативному {СОД, С55С, СБН) и неферментативному (а-токоферол, ретинол) звеньям антиоксидантной защиты.

Результаты определения субстратов с ненасыщенными двойными связями у пациентов с лабильной артериальной гипертензией показали, что их содержание не отличается от показателей контрольной группы (табл. 3).

Таблица 3

Содержание субстратов и продуктов ПОЛ в крови подростков с эссенциальной артериальной гипертензией

Показатели Контроль (п = 23) ЛАГ (п = 21) САГ (п = 25)

Дв.св., усл.ед. 2,58 ±1,10 2,04 ± 0,63# 2,28 ± 0,67

ДК, мкмоль/л 2,32 ± 0,74 1,67 ± 0,64*# 1,60 ± 0,53*#

КД-СТ, усл.ед. 0,26 ±0,12 0,41 ± 0,22* 0,31 ± 0,24#

МДА, мкмоль/л 0,86 ± 0,45 1,16 ±0,43' 1,23 ±0,55*

Примечание: * -Р5,, # - Рр < 0,05 по отношению к контрольным показателям.

Установлено, что концентрации первичных продуктов окисления ДК в крови пациентов ЛАГ ниже в 1,4 раза (р = 0,00) по сравнению с контрольными значениями (табл. 3), а уровень промежуточных продуктов - КД-СТ а крови у них значимо превышает контрольные показатели в 1,6 раз (р = 0,01), МДА - в 1,3 раза (р = 0,03).

У пациентов из группы с САГ содержание субстратов с ненасыщенными двойными связями также сопоставимо с показателями контрольной группы. Уровень ДК в крови юношей этой группы снижен в 1,5 раза (р = 0,00) по сравнению с контрольными показателями. Отмечена активация ПОЛ на стадии образования промежуточных {КД-СТ) и конечных {МДА), накопление которых достоверно значимо превышало контрольные показатели в 1,5 и 1,4 раза, соответственно. Как следует из полученных результатов, интенсивность процессов ПОЛ на начальных этапах практически одинакова во всех обследованных группах с ЭАГ.

Сниженное содержание в крови пациентов с ЭАГ концентрации продуктов деструкции гидроперекисей (ДК), вероятно, связано не только с активацией процессов ПОЛ, но и с низким содержанием субстратов с ненасыщенными сопряженными двойными связями. Значения этого показателя сопоставимы с контрольными величинами во всех исследованных группах. При этом отмечена дальнейшая активация процессов липопероксидации у пациентов с ЭАГ, о чем свидетельствует увеличение в крови концентраций КД-СТ и одного из конечных продуктов (МДА). Интенсивность процессов

ПОЛ на промежуточном и конечном этапах липопероксидации может быть обусловлена рассогласованием деятельности антиоксидантов ферментатиного и неферментативного звеньев АОЗ, комплексное взаимодействие которых отражает буферную емкость общей АОА крови.

Результаты исследования состояния системы АОЗ крови

у подростков с эссенциальиой артериальной гипертеизией

Активность антиоксидантных систем обеспечивает устойчивость мембранных структур клеток к свободнорадикальному повреждению. Результаты наших исследований показали, что общая АОА крови у подростков с ЭАГ, которая характеризует суммарную активность ингибиторов радикального окисления крови и определяет ее буферную емкость, превышает контрольные показатели на 33 % и 29 % (р = 0,03), соответственно (табл. 4). Данный факт свидетельствует о напряжении в системе АОЗ у подростков с ЭАГ. У всех обследованных пациентов с ЭАГ по сравнению с контрольной группой установлено статистически значимое снижение активности СОД (р = 0,00) и содержания низкомолекулярного антиоксиданта а-токоферола в 1,4 раза (р = 0,00).

В то же время, в крови пациентов с ЛАГ зарегистрирован достоверно значимо более высокий, по сравнению с контролем, уровень концентрации другого низкомолекулярного антиоксиданта ретинола в 1,7 раза, а у подростков с САГ - в 2,1 раза. Увеличение концентрации ретинола можно расценивать как антиоксидантный фактор, повышающий антиокислительную активность крови и участвующий в восстановлении а-токоферола у пациентов обеих клинических групп.

Таблица 4

Содержание компонентов АОЗ у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией, М ± а

Показатели Контроль (п - 23) ЛАГ (п = 21) САГ (п = 25)

АОА, усл.ед. 15,73 ±3,52 20,86 ± 5,05*# 20,29 ± 7,16*#

СОД, усл.ед. 1,69 ±0,10 1,51 ± 0,15*# 1,50 ± 0,23*#

а-токоферол, мкмоль/л 8,15 ±2,80 5,83 ± 1,57*# 5,67 ± 1,27*#

ретинол, мкмоль/л 0,68 ± 0,21 1,17 ± 0,58*# 1,40 ± 0,83*#

Примечание:" -Pst, # - PF < 0,05 по отношению к контрольным показателям.

Известно, что первой реакцией антиоксидантной защиты в условиях патологического процесса является повышение активности компонентов ферментативного звена, а при длительном воздействии повреждающих

факторов происходит их перерасход. СОД регулирует уровень супероксида, который является одним из основных прооксидантов в клетке. Активные формы кислорода ингибируют активность ферментов-антиоксидантов, например, гидроперекиси тормозят активность СОД, повреждают структуру ее белковых молекул токсичными продуктами ПОЛ. Это позволяет предположить, что уменьшение накопления первичных продуктов ПОЛ у подростков с ЭАГ на первых этапах процессов липопероксидации обусловлено статистически значимым расходом СОД, что имеет большое значение для процессов детоксикации метаболитов ПОЛ.

С использованием метода многофакторного дискриминантного анализа выявлены наиболее информативные показатели системы ПОЛ - АОЗ, описывающие максимально возможные различия между группами подростков с ЛАГ, САГ и группой контроля -ДК, КД-СТ, АОА, СОД. Уравнения дис-криминантных функций для этих групп имеют следующий вид:

контрольная группа И = -5,97 + 1,19 х ДК+ 0,14 х КД-СТ- 1,11 х АОА + 2,77 х СОД-3,70 х х ОХС-3,59 х ХСЛПОНП

лабильная артериальная гипертензия ¥2 = -1,78 - 0,61 х ДК + 1,01 х КД-СТ + 0,22 х АОА - 0,16 х СОД + 0,98 х х ОХС- 0,15 х ХСЛПОНП

стабильная артериальная гипертензия РЗ = -5,13 - 0,60 *ДК-1,31 х КД-СТ+0,88 х АОА Х3- 2,87 х СОД+2,11 * х ОХС+ 3,83 х ХСЛПОНП

Правильность классификации составила 98,4 %, что служит достаточно надежным критерием отнесения пациентов к группам.

Относительное расположение исследуемых групп по величине квадрата расстояний (мера Махалонобиса - Б2) в признаковом пространстве, показало относительную близость между группами лабильной и стабильной артериальной гипертензии по показателям липидного обмена и системы ПОЛ - АОЗ (8,38) и их значительную удаленность от контрольной группы, как для лабильной (15,42), так и для стабильной гипертензии (36,52). Близость центров по мере Махалонобиса между группами лабильной и стабильной гипертензии свидетельствует об однонаправленном изменении липидного обмена и процессов ПОЛ - АОЗ у обследуемых подростков.

Таким образом, у подростков с ЭАГ выявлены; активация процессов ПОЛ, которая приводит к накоплению промежуточных (КД-СТ) и одного из конечных (МДА) продуктов липопероксидации на фоне напряжения в системе общей антиокислительной активности крови, снижении активности ферментативного звена антиоксидантной защиты (СОД) и содержания а-токоферола (рис. 1).

Дв.св. ДК КД-СТ МДА АОА СОД СБН бЭЭС Е А

Рис. 1. Значения показателей ПОЛ - АОЗ в группах ЛАГ и САГ по отношению к контролю (%).

У пациентов, независимо от формы ЭАГ, выявлены достоверно значимо низкие концентрации в крови соединений с ненасыщенными двойными связями и первичных продуктов липопероксидации. Данный факт свидетельствует не столько о снижении активности липопероксидации на стадии образования ДК, сколько о низком уровне субстратного обеспечения процессов липопероксидации у подростков с ЭАГ.

Оценка функциональных связей показателей липидного обмена, процессов ПОЛ - АОЗ у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией

Установленные корреляционные взаимосвязи между показателями липидного обмена и системы ПОЛ - АОЗ у пациентов с ЭАГ и контрольной группы существенно различались (табл. 5). Небольшое количество физиологически обусловленных функциональных связей доказывает сбалансированность процессов ПОЛ - АОЗ в здоровом организме подростков.

У пациентов с ЛАГ выявленные функциональные связи свидетельствуют об активации процессов ПОЛ на стадии образования КД-СТ, а также об участии антиатерогенной фракции ХСЛПВП в системе АОЗ.

У пациентов с САГ корреляционные связи подтверждают активацию процессов ПОЛ на стадии образования конечных продуктов (МДА), участие в процессах липопероксидации атерогенных фракций липидов, а также возрастание количества функциональных связей между показателями системы АОЗ (СОД, компоненты глутатионовой системы, ретинол).

Увеличение количества и разнообразия корреляционных связей между показателями системы ПОЛ - АОЗ у пациентов обеих клинических групп свиде-

Таблица 5

Коэффициенты корреляции между показателями липидного обмена и процессов ПОЛ ~ АОЗ у подростков контрольной группы

иЭАГ

Показатели г* г"

Контрольная группа

Дв.св.- GSH 0,51

КД-СТ- GSH 0,59

AOA-G SH 0,48

GSH- ретинол 0,52

ОХС-ХСЛПНП 0,88

Лабильная артериальная гипертензия

Де.се. - ДК 0,91

ДК-КД-СТ 0,62

КД-СТ - GSSG 0.73

КД-СТ-ХСЛПВП 0,60

ОХС-МДА 0,66

АОА-ХСЛПВП 0,69

СОД-ХСЛПВП 0,69

СОД-ХСЛПНП 0,64

GSSG - ретинол 0,89

Стабильная артериальная гипертензия

ДК-Де.се. 0,86

ДК-МДА 0,65

ДК-ХСЛПОНП 0,64

дк-тг 0,64

МДА - ретинол 0,71

ХСЛПВП-МДА 0,64

МДА - ХС ЛПОНП 0,69

СОД - а-токоферол 0,65

GSH-GSSG 0.76

ХС ЛПВП - ретинол 0,67

ХСЛПНП-ОХС 0,92

тельствует о ее напряженности. Представленные результаты корреляционного анализа доказывают сложные взаимосвязи между различными антиоксидантами в системе АОЗ, активность и подвижность которой стремится нормализовать каскадные процессы ПОЛ уже в начальной стадии развития заболевания.

Таким образом, по мере усиления тяжести заболевания идет перестройка функциональных систем, свидетельствующая о формировании дислипидемии и антиоксидантной недостаточности, которая изменяет характер процессов ПОЛ.

Способы оценки окислительного стресса у подростков

с эссенциалыюй артериальной гипертензией

Результаты проведенных исследований показали, что ЭАГ сопровождается активацией перекисного окисления липидов (ПОЛ) и снижением антиоксидантной защиты (АОЗ). Преобладание прооксидантных факторов на любой стадии гиперлипопероксидации свидетельствует о формировании окислительного стресса в организме [Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меныцикова Е.Б., 2001]. Обилие факторов, участвующих в процессах ПОЛ-АОЗ и характеризующих их, затрудняет адекватную оценку. Известно, что интегральные показатели являются более чувствительными при оценке нарушения анти-оксидантного статуса и развития окислительного стресса, по сравнению с отдельными показателями.

В настоящее время известны различные способы интегральной оценки окислительного стресса [Мальцев Г.Ю., Васильев A.B., 1999; Резаев A.B., 2002; Матвеев Г.В., 2005; Курашвили Л.В., Ушакова C.B., Болотов В.И., 2009], однако при этом, как правило, не учитываются особенности процессов липопероксидации на всех этапах ПОЛ (ДК, КД-СТ, МДА) и участия в АОЗ молекулярных антиоксидантов (жирорастворимых витаминов а-токоферола, ретинола, GSH) и ферментативного звена (СОД).

Результаты оценки степени окисленности липидов на трех стадиях процессов липопероксидации у подростков с различными формами ЭАГ по сравнению с показателями контрольной группы представлены в таблице 6.

Таблица 6

Степень окисленности липидов (СОЛ) у подростков с различными формами артериальной гипертензии (М± т)

Группа СОЛ, (ДК 1 Дв.св.) СОЛ 2 (КД-СТ 1 ДК) СОЛ3 (МДА! КД-СТ)

Контроль 0,45 ± 0,04 0,28 ± 0,04 0,13 ±0,01

ЛАГ 0,36 ± 0,01* 0,57 ± 0,05* 0,11 ±0,02

САГ 0,33 ±0,01* 0,41 ± 0,04* 0,20 ±0,01*

Примечание: 1. При расчетах коэффициента СОЛ использованы результаты исследований продуктов ПОЛ, выраженные в единицах оптической плотности. 2. * ~Р, < 0,05 по отношению к контрольным показателям

Интенсивность окисления соединений с ненасыщенными двойными связями (Цв.св.) до ДА" у всех обследованных пациентов с ЭАГ возрастает. Усиление активности процесса пероксидации первичного звена ПОЛ у пациентов с ЛАГ, который оценивается по величине коэффициента СОЛ, снижается на 20 % (р < 0,05). Полученные результаты также подтверждают, что интенсивность процессов ПОЛ на первой стадии липопероксидации достаточно высока, несмотря на низкий уровень субстратного обеспечения процессов ПОЛ.

О замедлении процессов липопероксидации на промежуточной стадии, особенно у пациентов с ЛАГ, свидетельствует накопление у них недоокис-ленных токсичных продуктов, превышающее контрольные показатели на 103,6 % (р < 0,05). В то же время, более активные реакции процессов липопероксидации в группе САГ, по сравнению с подростками с ЛАГ (Р = 0,03), можно расценивать как доказательство наличия компенсаторных реакций, поддерживающих процессы ПОЛ - АОЗ у пациентов с относительно более тяжелой формой патологического процесса.

Окисление липидов у пациентов с ЛАГ на конечной стадии липопероксидации свидетельствует о более высокой скорости окисления метаболитов и, соответственно, уменьшении их содержания по сравнению с контролем: СОЛ3 на 15,6 % (р < 0,05) ниже контрольных показателей. Увеличение коэффициента СОЛ3 на 53,8 %(р< 0,05) в группе с САГ подтверждает то, что интенсивность окисления на этом этапе замедляется.

Таким образом, при различных формах артериальной гипертензии процессы липопероксидации неоднозначны: у пациентов с ЛАГ активация ПОЛ наиболее выражена на стадии образования промежуточных продуктов липопероксидации - КД-СТ, у пациентов с САГ - на стадии образования конечных продуктов ПОЛ (МДА).

С целью индивидуальной оценки окислительного стресса у подростков с ЭАГ использовали формулу расчета коэффициента окислительного стресса (КОС) собственной модификации. В этой формуле учитывали не только уровень накопления первичных, промежуточных и конечных продуктов ПОЛ, но и активность различных звеньев АОЗ (ферменты, восстановленный глутатион, жирорастворимые витамины).

Для расчета в формуле величины КОС используются следующие показатели ПОЛ - АОЗ: ДК (мкмоль/л), КД-СТ (усл.ед.), МДА (мкмоль/л), активность СОД (усл.ед.), содержание восстановленного глутатиона (С5Н, ммоль/л), а-токофсрола (мкмоль/л), ретинола (мкмоль/л):

усс _ (Ж,- /ДК„)Х(КД- СТ, /КД - СТп) х ОМДА, /МДА„) (СОД, /СОД„)х /ОЗН„)х (Е, !Еп)х(А{ / А») ' где г - показатели обследуемого пациента; п - среднегрупповые показатели контрольной группы.

В формуле рассчитывается отношение показателей системы ПОЛ - АОЗ пациента с эссенциальной артериальной гипертензией к среднегрупповым показателям контрольной группы. Эта формула разработана только для индивидуальной оценки состояния системы ПОЛ - АОЗ у конкретного пациента.

В норме коэффициент окислительного стресса стремится к условной 1. Значение КОС > 1 рассматривается как нарастание степени окислительного стресса. Чем больше величина коэффициента окислительного стресса, тем более интенсивны процессы пероксидации липидов и менее эффективна система АОЗ у обследуемых подростков. Разработанный метод индивидуальной оценки окислительного стресса у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией может быть рекомендован для обоснования индивидуальной антиоксидантной коррекции в комплексной терапии.

Полученные результаты исследования показателей системы ПОЛ - АОЗ и липидного обмена в крови, дискриминантного и корреляционного анализа, степени окисленности липидов подтверждают гипотезу о различном характере протекания процессов ПОЛ - АОЗ у подростков с ЭАГ и позволяют предложить концептуальную схему развития окислительного стресса.

'"и

©г

ПОЛ-АОЗ

и

\ 1

пол

— кд-ст

МДА Липиды ХСЛПОНП ТАГ СОЛ

- КД-СТ/ДК

МДА/КД-СТ Функциональные связи

АОЗ

Ретинол - вЗБв

КОС

^продукты окисления антиоксиданты

Рис. 2. Концептуальная схема особенностей окислительного стресса у подростков с лабильной и стабильной артериальной гипертензией.

В группе подростков с ЛАГ активация ПОЛ отмечается на этапе образования КД-СТ, в группе САГ - на стадии образования конечных продуктов (МДА). Участие атерогенных фракций липидов в развитии окислительного стресса наиболее выражено у пациентов со стабильной гипертензией. Для группы с ЛАГ по сравнению с группой контроля достоверно значимо увеличение коэффициента СОЛ2 для группы САГ - СОЛ3 свидетельствующие о замедлении процессов окислениях на всех этапах липопероксидации и подтверждающие накопление токсичных метаболитов.

Оценка функциональных связей в группе ЛЛ.Гвыявила наличие корреляционных связей между компонентами ПОЛ и АОЗ, для группы САГ превалируют связи между продуктами ПОЛ и липидами, а также связи внутри системы АОЗ.

Таким образом, усиление активации процессов перекисного окисления липидов, лежащее в основе окислительного стресса, возникая в условиях эссенциальной артериальной гипертензии, становится частью патогенетического механизма дальнейшего развития патологического процесса.

ВЫВОДЫ

1. У подростков по мере усиления тяжести патологического процесса, по сравнению с контрольной группой, установлено достоверно значимое увеличение атерогенных фракций липидов в крови: в группе сЛАГХСЛПОНП-в 1,8 раза (р < 0,05), ТАГ в 2 раза (р < 0,05); в группе САГХСЛЛОНП - в 3 раза (р < 0,05), ТАГ-в 2,7 раза (р < 0,05).

2. Превышение у пациентов с ЛАГ индекса атерогенности, по сравнению с контрольными показателями, в 1,4 раза (р < 0,05) указывает на высокую степень атерогенной опасности у подростков в группе с ЛАГ.

3. У пациентов с ЛАГ достоверно значимо установлена активация процессов ПОЛ на стадии образования промежуточных (КД-СТ) и конечных продуктов (МДА), в группе с САГ - на стадии МДА.

4. Уровень ретинола у пациентов с ЛАГ в 1,7 раза (р < 0,05) превысил контрольные показатели; у пациентов с САГ содержание ретинола увеличилось в 2,1 раза (р < 0,05). Концентрация окисленного глутатиона снизилась на 13,3 % (р < 0,05).

5. У пациентов с ЛАГ выявленные функциональные связи свидетельствуют об активации процессов ПОЛ на стадии образования КД-СТ, а также об участии антиатерогенной фракции ХСЛПВП в системе АОЗ. У пациентов с САГ корреляционные связи подтверждают активацию процессов ПОЛ на стадии образования конечных продуктов (МДА), участие атерогенных фракций липидов в процессах липопероксидации, а также возрастание количества корреляционных связей между показателями системы АОЗ (СОД, компоненты глутатионовой системы, ретинол).

6. У пациентов с ЭАГ при помощи коэффициента, оценивающего степень окисления липидов (СОЛ), установлено замедление процессов липоперок-сидации по отношению к показателям контрольной группы, что приводит к накоплению метаболитов на различных стадиях этого процесса. В группе с ЛАГ коэффициент СОЛ2 на стадии образования КД-СТ увеличился в 2 раза (р < 0,05); в группе с САГ - коэффициент СОЛ3 на стадии образования КД-СТ - в 1,5 раза (р < 0,05); на стадии образования конечных продуктов (МДА) - в 1, 7 раза (р < 0,05).

7. Расчет предлагаемого коэффициента окислительного стресса рекомендуется проводить для индивидуальной оценки окислительного стресса у пациентов с ЭАГ, с целью назначения эффективной антиоксидантной терапии при их комплексном лечении.

8. Дисбаланс в системе ПОЛ - АОЗ у пациентов с ЭАГ формируется за счет изменения уровней ДА", КД-СТ, общая АО А крови, СОД, информативность которых подтверждается дискриминантным анализом.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Окислительный стресс у подростков с лабильной артериальной гипер-тензией / Л.И. Колесникова, В.В. Долгих, Л.В. Натяганова [и др.] // Сибир. мед. журн. - 2009. - Т. 24, № 3. - С. 25-27.

2. Некоторые особенности липидного спектра крови у подростков с разными формами артериальной гипертензии / Л.И. Колесникова, В.В. Долгих, Л.В. Натяганова [и др.] //Клиническая лабораторная диагностика. - 2009. -№ 12.-С. 5-8.

3. Некоторые особенности ПОЛ - АОЗ крови юношей с разными формами артериальной гипертензии / Л.В. Натяганова [ и др.] // Человек и лекарство: тез. докл. XVI Рос. нац. конгр., 6-10 апреля 2009 г. - М., 2009. - С. 195.

4. Натяганова Л.В., Осипова Е.В., Ильин В.П. Некоторые особенности липидного спектра крови юношей с разными формами артериальной гипертензии // Человек и лекарство: тез. докл. XVI Рос. нац. конгр., 6-10 апреля 2009 г.-М., 2009.-С. 195.

5. Колесникова Л.И., Натяганова Л.В., Долгих В.В. Информативность показателей ПОЛ - АОЗ при артериальной гипертензии у подростков // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2009. - № 2. - С. 45^6.

6. Особенности функционирования системы свободнорадикального окисления липидов - антиоксидантной защиты у юношей и девушек различных этнических групп / Л.И. Колесникова, В.В. Долгих, Л.В. Натяганова [и др.] // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2009. - № 2. - С. 40-41.

7. Содержание биоэлементов и психоэмоциональный статус у подростков г. Иркутска с эссенциальной артериальной гипертензией / Л.И. Колесникова, 18

В.В. Долгих, Л.Г. Натяганова [и др.] // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2009. - № 3. - С. 21-24.

8. Колесникова Л.И., Долгих В.В., Натяганова Л.В. Взаимосвязь изменений перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и метаболизма кальция при эссенциальной артериальной гипертензии у подростков // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2009. - № 3. - С. 17-20.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

А - ретинол

АГ - артериальная гилертензия

АОА - антиокислительная активность

АОЗ - антиоксидантная защита

ДАД - диастолическое артериальное давление

Дв.св. -двойные связи

дк - диеновые конъюгаты

кд-ст - кетодиены и сопряженные триены

КОС - коэффициент окислительного стресса

ЛАГ - лабильная артериальная гилертензия

МДА - малоновый диальдегид

охс - общий холестерол

ПОЛ - перекисное окисление липидов

САГ - стабильная артериальная гилертензия

САД - систолическое артериальное давление

сод - супероксиддисмутаза

СОЛ - степень окисленности липидов

ТАГ - триацилглицеролы

ХС ЛПВП - холестерол липопротеинов высокой плотности ХС ЛПНП - холестерол липопротеинов низкой плотности ХС ЛПОНП - холестерол липопротеинов очень низкой плотности вБН - глутатион восстановленный

вбвв - глутатион окисленный

Подписано в печать 15.04.2010. Бумага офсетная. Формат 60х841/,6-Гарнитура Тайме. Усл. пен. л. 1,0 Тираж 100 экз. Заказ № 200-10.

РИО НЦ PBX СО РАМН (Иркутск, ул. Борцов Революции, 1. Тел 29-03-37. E-mail: arleon58@gmail.com)

Одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения является решение вопросов ранней диагностики, своевременной профилактики и эффективного лечения сердечно — сосудистых заболеваний, к числу которых относят артериальную гипертензию (АГ). Эссенциальная артериальная гипертензия (ЭАГ) - это заболевание, основным, а иногда и единственным клиническим симптомом которого является повышение уровня артериального давления. Распространенность ЭАГ в детской популяции в России составляет до 20% [Формирование эссенциальной., 2007; Ковалева Н.В., Долгих В.В., Рычкова Л.В., 2007]. При этом показатели заболеваемости мальчиков значительно выше, чем девочек [Долгих В.В, Колесникова Л.И., 1999; Кисляк О.А., 2007; Влияние нормобарической., 2007].

Несмотря на то, что механизмы формирования данного заболевания изучены достаточно подробно, метаболические изменения, которые приводят к его раннему развитию у подростков, остаются еще не вполне ясными. Физиологическая резистентность организма обеспечивается интенсивностью протекания биохимических процессов, или биохимической адаптацией [Хочачка П., Сомеро Дж., 1988; Волчегорский И.А., Долгушин И.И., Колесников O.JI, 2000; Крыжановский Г.Н., 2002; Сапин М.Р., Брыксина З.Г., 2004]. Ведущую роль в биохимических нарушениях при различных формах артериальной гипертензии отводят липидному обмену и процессам гиперпероксидации липидов [Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1999; Колесникова Л.И., Долгих В.В., Поляков В.М., 2005; Титов В.Н., 2008]. Следствием изменения баланса в системе свободнора-дикального окисления и антиоксидантной защиты (СРО-АОЗ) является развитие окислительного стресса, который приводит к повреждению мембранных структур разных компонентов клеток и тканей. Окислительный стресс играет важную, если не ключевую роль в патогенезе широкого спектра сердечнососудистых заболеваний [Kritharides L, Stocker R., 2002; Меныцикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К., 2008]. Естественной защитой от свободных радикалов в клетке являются витамины (аскорбат, токоферолы, ретинол), глутатионо-вая система, ферменты [Барабой В.А., 1991; Бурлакова Е.Б. 1997; Суханова А.Г., Серебров В.Ю., 2000; Зенков Н.К., Ланкин В.З.,Меньщикова Е.Б., 2001; Барабой В.А., 2006]. Развитие окислительного стресса при различных формах эссенциальной артериальной гипертензии может существенно различаться.

По особенностям повышения уровня артериального давления ЭАГ подразделяют на гипертензию «белого халата», лабильную и стабильную. При гипертензии «белого халата» давление, измеряемое в поликлинике, может повышаться на 10-20 мм рт. ст. по сравнению с показателями, полученными в домашних условиях. Для лабильной гипертензии характерна способность к самостоятельному снижению повышенного уровня АД, тогда как стабильная АГ характеризуется его постоянно повышенным уровнем. В ряде случаев лабильная гипертензия может переходить в стабильную, что, вероятно, обусловлено недостаточностью адаптивных возможностей организма подростка [Александров А.А., 1997]. В связи с этим, для таких пациентов необходимо выявлять наиболее уязвимые звенья в процессах СРО и, соответственно, проводить индивидуальный подбор антиоксидантов.

Изучение причин роста удельного веса артериальной гипертензии (АГ) среди молодого трудоспособного населения представляет в настоящее время важную научную и практическую задачу. Клинические наблюдения за подростками в последние десятилетия убеждают в том, что артериальная гипертензия имеет четкую тенденцию возникать в детском возрасте [Александров А.А., 1997; Агапитов Л.И., 2000; Salgado С.М., Carvalhaes J.T.A., 2003; Денисова Д.В., Завьялова Л.Г., 2006; Эссенциальная артериальная., 2008].

Формирование сердечно-сосудистой патологии происходит в ранние периоды жизни, а ее клиническая манифестация наступает значительно позднее [Барашнев Ю.И., 2001; Профилактика, диагностика и лечение. , 2004]. У школьников частота обнаружения АГ возрастает от 7 до 17 лет по мере взросления, достигая максимума в пубертатном периоде. Распространенность первичной АГ среди школьников в России может достигать 18% [Петров В.И., Ледяев М.Я., 1999; Мутафьян О.А., 2002; Леонтьева И.В., 2005; Шальнова С.А., 2008]. Известно, что трансформация АГ у детей и подростков в ишемическую болезнь и гипертонию во взрослом возрасте является одной из основных причин смертности взрослого населения. Поэтому проблема артериальной гипертензии привлекает пристальное внимание не только терапевтов, кардиологов, но и педиатров. Профилактика и лечение АГ в детском возрасте более эффективны по сравнению с взрослым контингентом больных и имеют благоприятный долгосрочный прогноз [Леонтьева И.В., Агапитов Л.И., 2000; Агапи-тов Л.И., 2000; Adrogue Н.Е., Sinaiko A.R. 2001; Maffeis С., Pietrobelli A., Grez-zani A., 2001; Williams K.J., Fisher E.A., 2005].

Формирование патологических процессов на клеточном уровне приводит к изменению свойств биологических мембран, обеспечивающих нормальные метаболические процессы. В то же время, при хорошо исследованных клинических закономерностях формирования АГ, процессы, протекающие на молекулярном уровне, остаются еще недостаточно изученными.

Таким образом, выявленные у подростков мужского пола 14-17 лет особенности показателей липидного обмена, свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты в зависимости от различных форм артериальной гипертензии приводят к необходимости исследования формирования окислительного стресса при артериальной гипертензии.

Все вышеизложенное определило основную цель работы: оценка особенностей окислительного стресса у подростков с лабильной и стабильной эссенци-альной артериальной гипертензией для обоснования принципов индивидуальной антиоксидантной коррекции в комплексной терапии.

Для реализации поставленной цели последовательно решались следующие задачи:

1. Оценить состояние липидного обмена у подростков с лабильной и стабильной эссенциальной артериальной гипертензией.

2. Исследовать особенности показателей системы пероксидации липидов у пациентов с различными формами эссенциальной артериальной гипертензии.

3. Выявить особенности показателей антиоксидантной защиты у подростков с лабильной и стабильной эссенциальной артериальной гипертензией.

4. Разработать методы индивидуальной оценки окислительного стресса у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией.

Научная новизна и практическая значимость

Новыми являются данные об атерогенной направленности липидного обмена у юношей с лабильной формой эссенциальной артериальной гипертен-зии (ЛАГ), проживающих в г. Иркутске, у которых выявили достоверное превышение значения коэффициента атерогенности по сравнению с группой контроля.

Впервые установлено, что процессы липопероксидации у пациентов с различными формами ЭАГ имеют свои особенности. У подростков с ЛАГ отмечено усиление интенсивности процессов ПОЛ на стадии образования КД-СТ, участие антиатерогенной фракции ХС ЛПВП в АОЗ. У пациентов со стабильной артериальной гипертензией (САГ) регистрировали активацию процессов ПОЛ на стадии образования конечных продуктов, участие в процессах липопероксидации ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ТАГ, а также напряжение в системе АОЗ.

С целью отнесения пациентов в группы здоровых и с различными формами ЭАГ выявлены наиболее информативные показатели системы ПОЛ-АОЗ при лабильной и стабильной артериальной гипертензии: ДК, КД-СТ, общая АО А крови и СОД.

Впервые предложен метод индивидуальной оценки окислительного стресса при помощи расчета коэффициента (КОС) по соотношению про- и ан-тиоксидантных факторов. Коэффициент окислительного стресса (КОС), оценивающий дисбаланс процессов ПОЛ-АОЗ, также может применяться для оценки результативности и коррекции антиоксидантной терапии при лечении подростков с эссенциальной артериальной гипертензией.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В группе подростков с лабильной артериальной гипертензией окислительный стресс формируется за счет интенсификации процессов ПОЛ на стадии образования КД-СТ, а в группе со стабильной артериальной гипертензией - на стадии образования ДК и конечных продуктов ПОЛ.

2. У подростков со стабильной артериальной гипертензией наиболее значимыми показателями липидного обмена в формировании окислительного стресса являются атерогенные фракции липидов - ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ТАГ.

3. Коэффициент окислительного стресса (КОС), оценивающий дисбаланс процессов ПОЛ-АОЗ, может быть рекомендован для индивидуальной оценки антиоксидантного статуса пациентов с ЭАГ.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены и обсуждены на научных заседаниях Ученого Совета «Учреждение РАМН Научного центра проблем здоровья семьи и репродукции человека СО РАМН» (2008-2010 г.г.), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), на Всероссийской научно-практической конференции «Здоровая семья — здоровый ребенок» (Иркутск, 2009).

Публикации

По материалам выполненных исследований опубликовано 8 печатных работ, из них 2 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, иллюстрирована 13 таблицами и 2 рисунками, 1 - в виде концептуальной схемы, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов. Библиографический указатель включает 248 источника, из них 72 - на иностранных языках.

выводы

1. У подростков по мере усиления тяжести патологического процесса, по сравнению с контрольной группой, установлено достоверно значимое увеличение атерогенных фракций липидов в крови: в группе с ЛАГ ХС ЛПОНП- в 1,8 раза (р<0,05), ТАГ- в 2 раза(р<0,05) ; в группе с САГ ХС ЛПОНП- в 3 раза (р<0,05) , ТАГ- в2,7раза(р<0,05).

2. Превышение у пациентов с ЛАГ индекса атерогенности, по сравнению с контрольными показателями, в 1,4 раза (р<0,05) указывает на высокую степень атерогенной опасности у подростков в группе с ЛАГ.

3. У пациентов с ЛАГ достоверно значимо установлена активация процессов ПОЛ на стадии образования промежуточных (КД-СТ) и конечных продуктов (МДА), в группе с САГ - на стадии МДА.

4. Уровень ретинола у пациентов с ЛАГ в 1,7 раза (р<0,05) превысил контрольные показатели; у пациентов с САГ содержание ретинола увеличилось в 2,1 раза (р<0,05). Концентрация окисленного глутатиона снизилась на 13,3% (р<0,05).

5. У пациентов с ЛАГ выявленные функциональные связи свидетельствуют об активации процессов ПОЛ на стадии образования КД-СТ, а также об участии антиатерогенной фракции ХС ЛПВП в системе АОЗ. У пациентов с САГ корреляционные связи подтверждают активацию процессов ПОЛ на стадии образования конечных продуктов (МДА), участие атерогенных фракций липидов в процессах липопероксидации, а также возрастание количества корреляционных связей между показателями системы АОЗ (СОД, компоненты глутатионовой системы, ретинол).

6. У пациентов с ЭАГ при помощи коэффициента, оценивающего степень окисления липидов (СОЛ), установлено замедление процессов липопероксидации по отношению к показателям контрольной группы, что приводит к накоплению метаболитов на различных стадиях этого процесса. В группе с ЛАГ коэффициент СОЛг на стадии образования КД-СТ увеличился в 2 раза (р<0,05); в группе с САГ- коэффициент СОЛ3 на стадии образования КД-СТ - в 1,5 раза (р<0,05); на стадии образования конечных продуктов (МДА) - в 1, 7 раза (р<0,05).

7. Расчет предлагаемого коэффициента окислительного стресса рекомендуется проводить для индивидуальной оценки окислительного стресса у пациентов с ЭАГ, с целью назначения эффективной антиоксидантной терапии при их комплексном лечении.

8. Дисбаланс в системе ПОЛ-АОЗ у пациентов с ЭАГ формируется за счет изменения уровней ДА", КД-СТ, общая АОА крови, СОД, информативность которых подтверждается дискриминантным анализом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Распространенность сердечно-сосудистой патологии в современном обществе и связанные с ней высокие показатели смертности, особенно среди мужского населения, заставляют исследовать механизмы формирования данной патологии на ранних этапах ее развития. Тенденция к омоложению артериальной гипертензии приводит к тому, что изучением этой проблемы занимаются не только терапевты, но и педиатры.

В настоящее время уже не вызывает сомнений, что истоки артериальной гипертензии лежат в детском и подростковом возрасте, однако природа и время развития АГ недостаточно хорошо изучены [Медведев В.П., Куликов A.M., 1993; Perkovic V., 2007]. Особую важность приобретает изучение риска становления эссенциальной артериальной гипертензии для мальчиков подросткового возраста, поскольку частота ее возникновения у мальчиков существенно выше, чем у девочек.

Эссенциальная артериальная гипертензия относится к психосоматическим заболеваниям, обусловленным, прежде всего, лабильностью регулятор-ных систем организма, которые лежат в основе нарушения адаптивных возможностей сердечно-сосудистой системы. Важная роль при этом принадлежит гиперактивности вегетативной симпатико-адреналовой системы и нейроэндок-ринным дисфункциям [Панические атаки, 2006]. Эти процессы приводят к изменению метаболических реакций, в частности, к активации липидного обмена, восстанавливающего энергетические траты организма.

К настоящему времени многочисленными исследованиями, проведенными в различных возрастных группах, установлено, что дислипидемиия является одним из ведущих патогенетических факторов, участвующих в механизмах развития и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии [Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1999; Леонтьева И.В., 2005; Никитин Ю.П., 2006]. Анализ спектра липидов у пациентов с ЭАГ подтвердил атерогенную направленность изменений липидного спектра. Выявленные особенности изменений липидного обмена у подростков обусловлены формой ЭАГ. С нарастанием выраженности клинических проявлений у пациентов с ЭАГ отмечен сдвиг баланса липидов в сторону значимого повышения содержания ОХС и атерогенных фракций КС ЛПНП; ХС ЛПОНП, ТАГ. Уровень ОХС и ХС ЛПНП по сравнению с показателями контрольной группы выше в 1,2 раза. Содержание ХС ЛПОНП у пациентов с ЛАГ превышает контрольные показатели в 1, 8 раз, ТАГ - в 2 раза, в группе пациентов с САГ - в 3 и 2,7 раза, соответственно. Полученные данные свидетельствуют о том, что более значимые нарушения липидного обмена регистрировали у пациентов с САГ.

Следует отметить, что у пациентов с ЭАГ изменение содержания липид-ных фракций не выходило за рамки физиологической нормы, хотя и приближалось к верхней границе, а уровень антиатерогенной фракции ХС ЛПВП сопоставим с контрольными показателями. Однако тревожным является факт, что у обследованных подростков с ЭАГ регистрировали значимое увеличение показателя индекса атерогенности, как по сравнению с контрольными, так и с нормативными показателями, установленными для данного возраста. Это служит доказательством опасности развития процессов, приводящих к формированию дислипидемии у подростков с ЛАГ, то есть - на ранней стадии заболевания.

Возрастающая потребность в энергии у пациентов с гипертензией приводит к окислению наиболее энергоемких веществ - ненасыщенных жирных кислот. Увеличивается количество липидов крови, а это в свою очередь ведет к активации липопероксидации и возможности накопления токсичных промежуточных продуктов окисления.

Сравнительное изучение процессов перекисного окисления липидов у подростков с ЭАГ, на фоне значимого изменения соотношения липидных фракций, свидетельствовало об их значительных нарушениях. Высокий уровень МДА в крови пациентов по сравнению с контрольной группой свидетельствует не только об интенсивности метаболизма первичных продуктов ПОЛ, что хорошо известно в клинике многих заболеваний, но, вероятно, и с более медленным выведением этих токсичных веществ из организма. Такие изменения отмечают при многих заболеваниях сердечно-сосудистой системы.

Активация процессов липопероксидации у подростков с артериальной гипертензией развилась за счет недостаточности антиоксидантной защиты крови. Превалирование прооксидантных факторов над антиоксидантными в современной научной литературе получило название окислительного, или окси-дативного стресса [Bast A., Goris R.J.P., 1990; Внутриклеточный окислительный., 1999; Болдырев А.А., 2001; Владимиров Ю.А., 2000; Менщикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К., 2002, 2008; Betteridge D.J., 2000].

Известно, что окислительный стресс является не только следствием усиленного образования АФК в организме, но таюке связан со снижением эффективности их утилизации и детоксикации. Это сложный многоступенчатый процесс с участием различных низкомолекулярных антиоксидантов и антиок-сидантных ферментов [Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.В., 2000; Зенков Н.К, Ланкин В.З., Меныцикова Е.Б., 2001; Клиническое и прогностическое., 2009].

Очевидно, что нарушение функционирования любого звена многоступенчатой системы, контролирующей процессы липопероксидации, влияет на эффективность процессов детоксикации АФК и свободных радикалов в клетке, что может приводить к необратимым повреждениям в органах и тканях.

У пациентов с ЛАГ на фоне низкого уровня первичных продуктов (ДК) отмечали активацию ПОЛ на стадии образования промежуточных (КД-СТ) и конечных продуктов (МДА), накопление которых по сравнению с группой контроля, было выше в 1,6 и 1,4 раза, соответственно. В группе САГ активация процессов ПОЛ была наиболее интенсивна и превышала контрольные показатели на стадии образования ДА" в 1,5 раза и МДА в 1,4 раза. Более высокий уровень содержания продуктов липопероксидации в крови подростков с ЭАГ сопровождалось снижением активности ферментативного звена (СОД) и концентрации низкомолекулярного антиоксиданта а-токоферола в 1, 4 раза. В то же время, в крови пациентов с ЛАГ регистрировали возрастание концентрации другого низкомолекулярного антиоксиданта - ретинола в 1,7 раз, а у подростков с САГ - в 2,1 раз. При этом уровень общей АОА крови был выше в 1,3 раза у всех пациентов с ЭАГ.

Существует тесная взаимосвязь между наличием атеросклероза у пациентов и сниженным уровнем антиоксидантов. Подобное состояние определяют как «синдром дефицита антиоксидантов» [Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н., 2004]. Экспериментальные исследования подтверждают, что введение антиоксидантов кроликам с экспериментальным атеросклерозом, приводило к снижению холестерина в крови животных и степени липоидоза сосудистой стенки [Шестакова С.А., Степанян М.Л., Зубина И.М., 1994]. Из этого следует, что эффективное ингибирование свободнорадикальных реакций может препятствовать развитию предатерогенных повреждений аорты и даже вызывать регрессию выявленных ранее стенозов [Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.М., 2004].

Активация процессов ПОЛ свидетельствует о потребности организма в высоком содержании кислорода и необходимости окисления липидов как энергетических субстратов. При формировании патологических систем происходит перестройка функциональных систем, активность которых направлена на установление нового компенсаторного уровня меж- и внутрисистемных отношений. Это свидетельствует об изменении согласованной деятельности физиологических функциональных систем [Крыжановский Г.Н., 2002]. В таком случае взаимосвязь одних компонентов функциональной системы нарушается, а другие - стремятся их компенсировать. При этом в организме складывается противодействие двух тенденций: с одной стороны, патологическая, создающая нарушение нормальных физиологических функций, с другой - компенсаторная деятельность физиологических функциональных систем, направленная на ликвидацию патологического процесса [Хадарцев А.А., 1999; Судаков К.В., 1997, 2009].

Подобные изменения функциональных связей между различными системами выявлены у подростков с ЭАГ с помощью корреляционного анализа. Большинство установленных корреляционных связей между показателями липидного обмена, ПОЛ и АОЗ в группе ЛАГ свидетельствуют об активации процессов ПОЛ на стадии образования КД-СТ, а также об участии атерогенной фракции ХС ЛПВП а процессах АОЗ. Установленные корреляционные связи в группе САГ обнаруживают активацию процессов ПОЛ на стадии образования МДА, участие в процессах липопероксидации атерогенных фракций липидов, а также возрастание количества связей между показателями АОЗ (СОД, компоненты глутатионовой системы, ретинол).

Исследование межсистемных функциональных связей у пациентов с различными формами эссенциальной гипертензии продемонстрировали, что процессы ПОЛ наиболее активны у пациентов в группе ЛАГ на стадии образования промежуточных (КД-СТ) продуктов ПОЛ, то есть в самом начале развития патологического процесса. При этом содержание промежуточных продуктов в крови этой группы пациентов превышает значение данного показателя у пациентов с САГ.

Эти данные подтвердились разработанным нами коэффициентом, оценивающим степень окисления липидов (СОЛ). Этот коэффициент выражает соотношение продуктов реакций ПОЛ на разных стадиях их образования: ДК/Дв.св., КД-СТ/ДК, МДА/КД-СТ. Снижение интенсивности окисления и накопление метаболитов ПОЛ регистрировали у пациентов ЛАГ на этапе образования КД-СТ, когда коэффициент СОЛ увеличивался в 2 раза, у пациентов с САГ - в 1,5 раза; а на стадии образования МДА - только у пациентов с САГ в 1,7 раза.

Кроме этого у пациентов с ЛАГ регистрировали более высокие уровни общей АОА крови (33% против 29% у подростков с САГ), что свидетельствует о напряжении в антиокислительной системе. Логичные корреляционные взаимосвязи средней и высокой плотности между продуктами ПОЛ и антиоксидантами демонстрируют высокую активность и эффективность системы АОЗ в группе ЛАГ.

Иные взаимосвязи выявлены у пациентов в группе с САГ. Более значимая роль в процессах ПОЛ принадлежит реакциям, протекающим на стадии образования одного из конечных продуктов ПОЛ - МДА, уровень которого, тем не менее, сопоставим с показателями группы ЛАГ. Несмотря на это, у пациентов с САГ снижается концентрация КД-СТ, а также общая АОА крови. Это доказывает уменьшение интенсивности процессов ПОЛ на той стадии заболевания, когда четко регистрируются клинические проявления ЭАГ и организм, вероятно, начинает выбирать более эффективную стратегию функционирования. При этом происходит перестройка и в системе АОЗ, что подтверждается и более интенсивными процессами биорегенерации компонентов глута-тионовой системы. Однако возможности истощения уровня антиоксидантов подтверждаются появлением корреляционных связей между показателями АОЗ.

С одной стороны, это показывает отсутствие корреляционных связей между продуктами ПОЛ и антиоксидантами. С другой стороны, свидетельствует о взаимном восстановлении антиоксидантов, что хорошо известно из сведений, представленных на протяжении последних лет [Зенков Н.К., Ланкин В.З.,Меныцикова Е. Б., 2001; Ляхович В.В., Вавилин В.А., Зенков Н.К., 2006]. Примером подобных взаимосвязей является восстановление ретинолом а-токоферола, расход которого у пациентов с ЭАГ выше на 40 %. Концентрация ретинола у пациентов с ЛАГ по сравнению с контрольными показателями выше в 1,7 раз, у подростков с САГ - в 2 раза, что трактуется неоднозначно. Ретинол - соединение, содержащее систему из четырех конъюгированных двойных связей, вследствие чего он способен окисляться по свободноради-кальному механизму. В этом случае он выступает в роли прооксиданта, который способствует окислению других ненасыщенных липидов в биомембранах. В то же время он способен непосредственно взаимодействовать со свободными радикалами и ингибировать радикальное окисление различных субстратов.

Необходимо учитывать факт инверсии действия этого антиоксиданта в случае проведения антиоксидантной терапии.

Однако следует отметить, что даже такие высокие содержания ретинола, по сравнению с показателями контрольной группы, не превышают нормативные показатели для подростков исследуемого возраста и могут позволить рассматривать его как вещество, проявляющее антиоксидантные свойства.

С позиции теории функциональных систем перестройка взаимоотношений между показателями липидного обмена, ПОЛ и АОЗ выступает в качестве дополнительного звена саморегуляции. Компенсация нарушенных функций в данном случае идет в направлении сохранения функциональными системами способности обеспечивать их полезные приспособительные результаты и их оптимальные для жизнедеятельности взаимодействия [Анохин П.К., 1968; Судаков К.В., 1997; 2009]. По мере развития патологического процесса при ЭАГ складывается новая системная интеграция, которая приобретает полезное для организма приспособительное значение.

Ключевым вопросом в понимании регуляторной и адаптивной роли реакций ПОЛ в организме является представление о существовании определенного баланса с системой антиоксидантной защиты. Оно подразумевает присутствие системных, многоуровневых регуляторных взаимоотношений, отражающих определенную структуру межорганных и межсистемных взаимодействий на уровне целостного организма.

Каждая ткань обладает буферной емкостью АОЗ, которая зависит от состояния антиоксидантной активности межклеточной жидкости и самой клетки (отдельных ее компонентов). Между процессами ПОЛ и реакциями АОЗ, ограничивающими их, существует динамическая взаимосвязь.

АФК образуются в клетках, как в результате метаболических реакций, так и вследствие нарушения их снабжения кислородом. При нормальном течении метаболизма кислородные радикалы не накапливаются в клетке. Их содержание может увеличиваться, если повышается скорость образования свободных радикалов или снижается способность клетки к их нейтрализации. В этих условиях супероксид-анион в результате ряда реакций превращается в высокореакционный радикал, нарушающий структуру клетки. Стойкое увеличение в клетках свободнорадикальных соединений создает условия для формирования окислительного стресса [Болдырев А.А., 2001; Зенков Н.К., Ланкин В.З.,Меныцикова Е.Б., 2001; Меныцикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К., 2008].

В здоровом организме действие антиоксидантов тесно связано друг с другом и четко сбалансировано между собой. Нарушение соотношения ферментативных и неферментативных компонентов АОЗ может вызывать дополнительную активацию процессов ПОЛ и истощение запасов антиоксидантов, приводящих к развитию окислительного стресса.

Выявленные нами закономерности свидетельствуют о нарушении баланса между ферментативными и неферментативными элементами АОЗ и ее низкой буферной емкости у пациентов с ЭАГ. Совокупность наблюдаемых изменений в процессах ПОЛ-АОЗ у пациентов с артериальной гипертензией не дает возможность организму регулировать течение процессов ПОЛ. Следствием недостаточности антиоксидантых ресурсов, которое выражается в достоверно значимом снижении активности СОД и уменьшении в плазме крови у пациентов по сравнению с контрольными показателями в 1,3-1,4 раза концентрации а-токоферола, является развитие окислительного стресса.

Особенности формирования окислительного стресса в результате гипер-липопероксидации у пациентов-подростков с различными формами артериальной гипертензии до настоящего времени остаются мало изученными и представляют большой научный и практический интерес.

Сложность и многокомпонентность системы ПОЛ-АОЗ затрудняет, во-первых, количественную оценку окислительного стресса, во-вторых, этапа липопероксидации, на котором формируется окислительный стресс, в третьих, какой из антиоксидантов вносит основной вклад в процессы детоксикации. Эти проблемы приводят к трудностям не только трактовки полученных результатов, но и к проводимой антиоксидантной терапии, когда трудно предсказать биологический ответ и терапевтический эффект.

Известно, что предпринимались способы оценки коэффициента окислительного стресса по соотношению прооксидантных и антиоксидантных факторов у пациентов с различными патологиями и показателями контрольной группы [Биленко М.В., 1989; Мальцев Г.Ю., Васильев А.В., 1999; Сафронов И.Д., 1999; Голиков А.П., Бойцов С.А., Михин В.П., 2003; Окислительный стресс., 2002; Резаев А.А., Кудрявцева Е.В., Надеждина И.Н., 2002; Сазонтова Т.Г., Архипенко Ю.В., 2005; Матвеев С.Б., Пахомова Г.В., Кифус Ф.В., 2005; Мадаева И.М., 2009]. Успешность подобных расчетов у пациентов с различными формами патологических процессов определялась, главным образом, набором исследованных показателей системы ПОЛ и АОЗ.

Для расчетов коэффициента окислительного стресса (КОС) у подростков с ЭАГ мы использовали формулу собственной модификации, в которой учитывали не только накопление первичных, промежуточных и конечных продуктов ПОЛ, степень их окисления (СОЛ), но и различные звенья АОЗ (ферменты, глутатион, жирорастворимые витамины). Расчетный коэффициент КОС, свидетельствующий о дисбалансе про- и антиоксидантных факторов в процессах липопероксидации и наличии окислительного стресса, у пациентов с ЛАГ составил 3, у подростков с САГ - 2 (в контрольной группе - 1). Представленные результаты также доказывают более высокую активность процессов ПОЛ и недостаточность АОЗ у пациентов в начальной стадии заболевания (в группе пациентов с ЛАГ). В Приложении приведены примеры расчетов коэффициентов КОС у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией, которые обратились в Клинику Центра ПЗСРЧ СО РАМН.

Таким образом, показатели ПОЛ и АОЗ в силу своей универсальности способны наиболее быстро и активно реагировать на изменение состояния организма при формировании патологии. Участие системы ПОЛ-АОЗ в компенсаторно-приспособительных механизмах организма может выражаться в достоверно значимых (р<0,05) вариациях значений показателей этой системы, которые, с одной стороны, свидетельствуют о разбалансированности звеньев АОЗ, а с другой, о максимальной мобилизации адаптационных возможностей организма.

По нашему мнению наиболее важными показателями активности системы АОЗ служит не столько абсолютные значения ферментативного и неферментативного ее звеньев, сколько соотношения анти- и оксидантных факторов. Обобщение полученных данных и ранее известных сведений о процессах ПОЛ-АОЗ у пациентов с сердечно-сосудистой патологией свидетельствует о нарушении динамического равновесия в процессах липопероксидации и антиоксидантной защиты и важной роли его в развитии ЭАГ. В то же время, нельзя исключить, что это нарушение может быть и следствием развития ЭАГ.

Таким образом, исследование изменений уровней показателей липидного обмена, систем ПОЛ и АОЗ у пациентов с ЛАГ и САГ свидетельствуют о переходе исследованных систем по мере развития патологического процесса на иной функциональный уровень. В группе ЛАГ наиболее интенсивны процессы накопления токсичных метаболитов ПОЛ на стадии образования КД-СТ и МДА, в группе с САГ — на стадии образования МДА. Степень окислительного стресса, которая уменьшается у пациентов с САГ, свидетельствует о компенсаторной перестройке системы АОЗ, значимая роль в которой принадлежит глутатиону и ретинолу.

Субстратное обеспечение процессов липопероксидации, степень окисленности липидов и накопление интермедиатов ПОЛ на его различных стадиях, особенности АОЗ, оценка окислительного стресса характеризуют течение патологического процесса в группе ЛАГ — как мобилизацию резервов, поддерживающих гомеостаз в организме подростков, в группе САГ - как компенсаторную реакцию с истощением антиоксидантного резерва.

Полученные результаты дискриминантного и корреляционного анализа, изучения интегральных показателей ПОЛ-АОЗ подтверждают гипотезу о различном характере протекания процессов ПОЛ-АОЗ у подростков с ЭАГ и позволяют предложить концептуальную схему развития окислительного стресса.

Свободнорадикальное окисление представляет собой весьма важный для клетки процесс, являясь одним из механизмов обезвреживания патогенных продуктов метаболизма, способных вызвать патогенные эффекты.

ПОЛ кд-ст

МДА Липиды ХС ЛПОНП ТАГ СОЛ КД-СТ/ДК МДА/КД-СТ

Функциональные связи

АОЗ

Ретинол GSSG

КОС продукты окисления X антиоксиданты

Рис.2. Концептуальная схема развития окислительного стресса у подростков с лабильной и стабильной артериальной гипертензией.

Усиленное перекисное окисление липидов, возникая в условиях патологии, само становится патогенетическим механизмом дальнейшего развития патологического процесса [Крыжановский Г.Н.,2002].

Как видно из концептуальной схемы (рис.2), в группе с лабильной АГ активация ПОЛ отмечается на этапе образования кетодиенов, в группе стабильной - на стадии образования МДА. Участие атерогенных фракций липидов в развитии окислительного стресса наиболее выражено у пациентов со стабильной гипертензией. Для группы лабильной гипертензии наиболее велико значение коэффициента СОЛ2, для стабильной СОЛ3.

Оценка функциональных связей в группе ЛАГ установила их наличие между компонентами ПОЛ-АОЗ, для группы САГ превалируют связи между продуктами ПОЛ - липидами, а также связи внутри системы АОЗ. Характер функциональных связей в системе ПОЛ-АОЗ различен для групп пациентов: в группе с лабильной гипертензией преобладают связи между компонентами ПОЛ АОЗ, в группе со стабильной гипертензией - между продуктами ПОЛ и атерогенными фракциями липидов, а также между показателями системы АОЗ. Высокие значения КОС у пациентов с лабильной артериальной гипертензией объясняются более активными процессами перестройки системы ПОЛ-АОЗ в начальной стадии заболевания.