Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Особенности клинико-лабораторных проявлений хронической обструктивной болезни легких у больных с ожирением различной степени

АНТИПИНА Анастасия Николаевна

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ У БОЛЬНЫХ С ОЖИРЕНИЕМ РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тюмень-2011

1 2 МАЙ 2011

4846342

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия»

Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Фролова Ольга Игоревна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Лапик Светлана Валентиновна (ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России)

доктор медицинских наук, профессор Игнатова Галина Львовна (ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования» Минздравсоцразвития России)

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Уральская государственная

медицинская академия» Минздравсоцразвития РФ, г. Екатеринбург

Защита состоится «31» мая 2011 в 09:00 часов на заседании Диссертационного совета Д 001.029.01 в ГОУ ВПО ТюмГМА Минздравсоцразвития России (625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ТюмГМА Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан « » 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Фролова О. И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из ведущих проблем здравоохранения из-за широкого распространения заболевания среди трудоспособного населения, постоянным неуклонным прогрессировани-ем заболевания, частым сочетанием этой патологии с другими заболеваниями легких и утяжеляющим влиянием на другие сопутствующие заболевания (Ве-личковкий Б.Т., 2010). По международным данным, распространенность ХОБЛ в мире у людей старше 40 лет составляет 10,1% (Кароли H.A. и соавт., 2008; Buist A.S. and al., 2007). В России, зарегистрированы более 2 млн. больных ХОБЛ (Аверьянов A.B. и соавт., 2009). Летальность от ХОБЛ в настоящее время составляет около 4% в структуре общей летальности (Авдеев С.Н., 2009; Celli B.R. and al., 2004).

Ожирение также является серьезной медико-социальной и экономической проблемой современного общества. По данным ВОЗ, более 1 млрд людей в мире страдают ожирением (Огородова А.Н., 2009). В Российской Федерации избыточную массу тела имеют не менее 30% населения, и 25% людей страдают ожирением (Сорвачева Т.Н. и соавт., 2010). Учитывая сходный возраст проявлений ХОБЛ и ожирения - 40-55 лет, данные заболевания часто сочетаются у одних и тех же лиц.

Ключевым звеном, связывающим ХОБЛ и ожирение, является развитие системного субклинического воспаления (Невзорова В.А. и соавт., 2008; Dahl М. and al., 2007). При развитии чрезмерного по интенсивности или продолжительности воспалительного ответа теряется его физиологическая функция, что ведет к напряженной работе эндокринной системы с выбросом в кровь огромных концентраций гормонов и нейромедиаторов, активации цитокиновых механизмов с дисбалансом в системе про- и противовоспалительных цитокинов, депо которых является и жировая ткань.

Адипоциты вырабатывают огромное количество биологически активных веществ. Эти вещества обладают специфическим воздействием на гипоталамо-гипофизарную систему, определяя, тем самым, не только необходимость в приеме пищи, но и в определении вида потребляемых пищевых субстратов -белков, жиров или углеводов. Однако, при наличии ожирения, развивается дисбаланс фактического питания в сторону увеличения доли насыщенных жиров, высокорафинированных углеводов. При этом организм испытывает колоссальный дефицит в поступлении пластического материала в виде белков, витаминов и микроэлементов.

Развивающаяся полинутриентная недостаточность ведет к обеднению массы лимфоидных органов, функциональным нарушениям в иммунной системе со сломом в системе про- и антивоспалительных интерлейкинов, что лишь усугубляет системное воспаление в организме. При этом прогрессируют и гормональные нарушения, что замыкает порочный круг реакций.

Проблема нутритивного статуса при ХОБЛ освещена лишь с позиций его недостаточности и кахексии. Оценка состава тела, включающего изучение био-импедансометрии, у больных при наличии сочетанной патологии ХОБЛ и ожирения в литературе практически не освещена. Также не изучены клинико-лабораторные особенности, профиль оресигенных и анорексигенных гормонов и дисбаланс цитокинов при ассоциации ХОБЛ и ожирения. Кроме того, несомненно актуальным представляется выявление взаимосвязей между нарушениями состава тела, профилем адипоцитокинов и интерлейкинов.

В связи с вышеизложенным, представляется актуальным исследование особенностей состава тела у больных с ассоциацией ХОБЛ и ожирения. Важной проблемой является изучение структуры состава тела, профиля цитокинов, гормонов жировой ткани, а также взаимосвязь данных факторов и их роль в прогрессировании ХОБЛ и ожирения при данной ассоциации.

Цель исследования

Выявить особенности клинических и лабораторных проявлений хронической обструктивной болезни легких у больных с ожирением различной степени.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинических проявлений ХОБЛ в зависимости от степени ожирения.

2. Исследовать маркеры системного воспаления бронхообструктивного синдрома в зависимости от степени ожирения и оценить взаимосвязь между нарушениями состава тела и профилем интерлейкинов.

3. Оценить профиль адипоцитокинов и выявить их влияние на нарушения состава тела у больных ХОБЛ в сочетании с ожирением различной степени.

4. Выявить особенности состава тела методом биоимпедансометрии у больных ХОБЛ в сочетании с ожирением различной степени.

5. Исследовать корреляционные и факторные взаимосвязи клинико-лабораторных, включая профиль интерлейкинов и адипоцитокинов, функциональных показателей и компонентов состава тела у больных ХОБЛ в зависимости от степени ожирения.

Научная новизна

На основании комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования изучены клинические особенности течения ХОБЛ в зависимости от степени ожирения, установлено взаимоотягощяющее влияние данных заболеваний, в виде утяжеления клинической картины ХОБЛ с нарастанием степени ожирения.

Исследован профиль про- и антивоспалительных цитокинов и оценено его значение в формировании клинико-функциональных проявлений ХОБЛ у больных в зависимости от степени ожирения.

Проведено изучение профиля адипоцитокинов и выявлены взаимосвязи нарастания нарушений в системе адипостата и клинических проявлений брон-хообструкции при усугублении степени ожирения.

4

Получены данные о состоянии состава тела у больных ХОБЛ в ассоциации с ожирением различной степени. Установлено, что перераспределение основных компонентов состава тела у больных ХОБЛ в зависимости от степени ожирения является важным фактором прогрессирование системного воспалительного ответа, дисбаланса орекси- и анорексигенных гормонов.

Практическая значимость

Для практического здравоохранения представлены данные об особенностях клиники и взаимоотягощяющем влиянии ассоциированной патологии ХОБЛ на фоне ожирения, в зависимости от степени ожирения.

Изучены особенности гормонального профиля адипоцитокинов, показателей системного субклинического воспаления у больных ХОБЛ при различной степени ожирения, тесно коррелирующие с клиническими проявлениями данной патологии и нарушениями состава тела.

При формировании планов ведения больных ХОБЛ в ассоциации с ожирением предложено учитывать более тяжелое течение заболевания с нарастанием степени ожирения — учащение частоты обострений в год, увеличение степени тяжести дыхательной недостаточности, легочной гипертензии, выраженности нарушений функции внешнего дыхания.

Для практического здравоохранения разработаны рекомендации по индивидуальному планированию мероприятий вторичной и третичной профилактики больных ХОБЛ с ожирением. Установлены дополнительные критерии тяжести течения ХОБЛ — оценка антропометрических показателей (окружность талии, окружность бедер и их соотношение, индекс Кетле), показатели состава тела, профиля интерлейкинов и адипоцитокинов.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность муниципальных медицинских лечебно-профилактических учреждений — терапевтического отделения №1, 2, 3 Тюменской больницы ФГУ «ЗСМЦ ФМБА России», Научного центра профилактического лечебного питания ТюмНЦ СО РАМН. Полученные данные внедрены в учебный процесс кафедры госпитальной терапии Тюменской Государственной Медицинской академии.

Положения, выносимые на защиту

1. Клинические проявления ХОБЛ усугубляются с нарастанием степени ожирения и характеризуются развитием более тяжелой степени ДН, Ж, ремо-делированием миокарда в виде гипертрофии и дилатации ПЖ по сравнению с изолированным течением ХОБЛ. При увеличении степени ожирения возрастает вероятность сердечно-сосудистой патологии, нарушений углеводного обмена, что отражает взаимоотягощающее влияние ХОБЛ и ожирения при их ассоциации.

2. Изменения в системе интерлейкинов в виде роста провоспалительных и дефицита противовопалительных, а также изменения профиля адипоцитокинов, выражающиеся в активации синтеза орексогенных и дефицита ано-

5

рексогенных гормонов, что тесно связано с нарушениями состава тела, оказывают значимое влияние на клинико-лабораторные проявления ХОБЛ в зависимости от степени ожирения. 3. Радикальные изменения состава тела у больных ХОБЛ с нарастанием степени ожирения приводят к значительному увеличению жировой массы на фоне уменьшения тощей и активной клеточной массы, что усугубляет клиническую картину, нарушение показателей системного воспаления и ади-постата.

Апробация работы

Материалы исследований представлены и обсуждены на конференциях Регионального, Российского и Международного уровней: Научной конференции «Питание и здоровье семьи» с международным участием (Красноярск, 2007), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство. Урал-2007» (Тюмень, 2007), Российской научно-практической конференции «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения» (Новосибирск, 2008), V терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2008), XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), Международной научно-практической конференции «Питание и здоровье» (Алмата, 2009), Всероссийской научно-практической конференции «Облитерирующие заболевания сосудов: проблемы и перспективы» (Кемерово, 2009), V Национальный конгресс терапевтов (Москва, 2010), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство, Урал - 2010» (Тюмень, 2010).

Публикации по теме диссертации

Опубликовано 19 научных работ, из них 3 в изданиях рекомендованных перечнем ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, главу — материалы и методы, главу отражающие собственные исследования, обсуждение, выводы, практические рекомендации. Работа содержит 24 таблицы и 10 рисунков. Список литературы включает 169 источников, среди которых 120 отечественных и 49 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с поставленными задачами проведено комплексное клини-ко-функциональное и иммунологическое исследование больных на базе многопрофильной клиники ФГУ научный центр профилактического и лечебного питания Тюменский научный центр СО РАМН (директор, д.м.н., профессор Мата-ев С.И.), пульмонологического отделения ГЛПУ «Тюменская областная клиническая больница» (главный врач, к.м.н. Миневцев С.И.), Тюменского филиала

ГУ «НИИ клинической иммунологии» СО РАМН (директор, д.м.н., профессор Суховей Ю.Г.).

Обследовано 188 пациента в возрасте от 40 до 59 лет. Средний возраст обследованных составил 53,4±0,7 лет. Критерии включения больных в исследование: мужчины в возрасте 40-59 лет; больные ХОБЛ средней степени тяжести в период ремиссии с избыточной массой тела и ожирением I-III степени; ДН не более II степени.

Диагноз ХОБЛ установлен в соответствии с рекомендациями Американского торакального общества (ATS) и Европейского респираторного общества (ERS), 2005 г. Степень дыхательной недостаточности установлена в соответствии с классификацией Дембо А.Г. (1957). Стадии легочной гипертензии у больных ХОБЛ определены по классификации Палева Н.Р., 1986 с учетом клинических, ЭКГ, рентгенологических признаков, динамики нарушений функции внешнего дыхания, Эхо-КГ-признаков. Избыточная масса тела и степень ожирения рассчитывалась по индексу Кетле (индексу массы тела - ИМТ = масса тела (кг)/ рост (м2)): ИМТ = 18,5-24,9 - нормальная масса тела, 25,0-29,9 - избыточная масса тела, 30,0-34,9 — I степень ожирения, 35,0-39,9 - II степень, 40,0 и более - III степень. Характер распределения жировой массы исследовался в соответствии с российскими рекомендациями ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома 2008г., в которых основной признак метаболического синдрома центральный (абдоминальный) тип ожирения - окружность талии 94 см и более для мужчин. Нарушения углеводного обмена в виде НТГ или СД 2-го типа верифицировали на основании классификации ВОЗ, 1999 г. Артериальную гипертонию верифицировали согласно классификации уровней АД, разработанной экспертами ВНОК, второй пересмотр, 2004 г. Диагноз ИБС, включая ФК стенокардии, устанавливали в соответствии с критериями клинической классификации ИБС ВКНЦ АМН СССР, 1984. ИБС диагностировали на основании клинической картины, с учетом данных анамнеза, подтвержденная данными ЭКГ (депрессия сегмента ST, патологические изменения конечной части желудочкового комплекса), данными Эхо-КГ (выявленные локальной акинезии, гипокинезии или дискинезии миокарда). Синдром обструктивного апноэ сна устанавливали на основании жалоб на слабость, немотивированную избыточную дневную сонливость, храп, бессонница в ночное время, потливость, никтурию. Критерии исключения больных из исследования: возраст > 60 лет; дефицит массы тела; любые хронические заболевания в стадии обострения; дыхательная недостаточность более II степени; эндокринная форма ожирения.

Все обследованные разделены на 5 групп: 1 группа - 69 больные ХОБЛ с нормальной массой тела; 2 группа - 45 больных ХОБЛ с избыточной массой тела (37,8%), 3 группа - 54 больных ХОБЛ с ожирением I степени (45,4%); 4 группа - 13 больных ХОБЛ с ожирением II степени (10,9%); 5 группа - 7 больных ХОБЛ с ожирением III степени (5,9%).

Распределение больных по группам, наличию ХОБЛ, избыточной массы тела и ожирения различной степени, возрасту, длительности заболеваний, осложнениям представлено в таблице 1.

Таблица 1

Клиническая характеристика обследованных групп больных_

Признак ХОБЛ (п=69) ХОБЛ в ассоциации с ожирением (п=119)

Избыточная масса тела (п=45) Ожирение I степени (п=54) Ожирение II степени (п=13) Ожирение III степени (п=7)

1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа 5-я группа

Возраст (годы) 51,6±2,1 54,5±1,0 55,8±0,8 52,8±1,8 51,3±1,6

Длительность ХОБЛ (годы) 14,0±2,8 13,6±2,2 14,5±2,1 15,5±2,5 14,9±2,7

Курение (%) 77,3±4,6 70,0±6,0 72,2±6,1 51,7±8,2 56,5±7,4

Длительность курения (годы) 29,7±3,7 25,0±4,9 2б,0±2,5 29,0±6,0 27,5±5,2

Длительность ожирения/ избыточной массы тела (годы) 2,8±1,3 4,0±1,0 5,3±4,4 5,2±2,8

Артериальная гипертония 46,3±б,0 34,6±7,1 94,4±3,1 р и <0,001 р 2-з <0,001 83,3±10,3 р м <0,05 рм <0,01 92,8±9,8 р 1-5 <0,05 P 2-5 <0,05

Сахарный диабет 2 тип 0 0 44,5±6,8 р и <0,001 р 2-з <0,001 58,4±13,7 р м <0,001 P 2-4 <0,001 92,8±9,8 р и <0,001 Р 2-5 <0,001 р з-5 <0,05

ИБС, в том числе сн, пике, % 25,0±5,2 40,0±7,3 55,б±6,8 56,7±13,7 р м<0,05 74,2±16,5 р 1-5 <0,05

Примечание: р - достоверность различий (t-критерий Стьюдента)

Установлено, что с нарастанием степени ожирения у больных ХОБЛ увеличивается распространенность и усугубляется тяжесть сопутствующих заболеваний - артериальная гипертензия, СД 2 типа, ИБС в сравнении с изолированным течением ХОБЛ. Так у больных с морбитным ожирением более чем в половине случаев артериальная гипертензия была 1П степени. С нарастанием степени ожирения отмечается прогрессивное увеличение случаев заболевания ИБС в различных ее проявлениях, сахарным диабетом 2 типа.

Для решения поставленных задач использовались методы общеклинического обследования: анамнез с учетом действия факторов риска (отягощенный наследственный анамнез, курение, социально-экономические положения, профессиональные вредности) и исключения заболеваний легких, имеющих сходные клинические признаки. Изучены данные объективного обследования: общий анализ крови, биохимический анализ крови (сахар, билирубин общий, общий холестерин, триглицериды, ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП, мочевина, креатинин, мочевая кислота, ACT, АЛТ, ЩФ, общий белок, альбумин, СРБ, фибриноген); гликированный гемоглобин; показатели коагулограммы; общий анализ мокроты; антропометрическое обследование (ОТ, ОБ, соотношение ОТ/ОБ, ИМТ); инструментальное исследование: рентгенография органов грудной клетки, ЭКГ, Эхо-КГ в М и В режимах, спирография.

Спирографию проводили на приборе микрокомпьютерном «СпироТест-РС» фирмы МН1И1 «Развитие» (Россия, г. Жуковский). Выполнение пробы с бронхолитиком включало повторное выполнение спирографии после ингаляции бронходилататора короткого действия. Параметры рассчитывались в абсолютном значиении и в виде процента от должных величин.

Оценку состава тела проводили: 1. Антропометрическим методом исследования: измерение массы тела, расчет ИМТ (индекса Кетле), как отношение веса в килограммах к росту в метрах в квадрате, и характер распределения жировой массы, как расчет объема талии к объему бедер в см. 2. Оценка состава тела проводилась методом биоимпедансометрии на аппарате ABC - 01 «МЕ-ДАСС» («МЕДАСС», Россия). Рассчитывались следующие показатели (в сравнении с нормативными для данного пациента): основной обмен, жировая и тощая масса тела, содержание активной клеточной массы, общая жидкость организма, величина фазового угла.

Для исследования интерлейкинов и адипицитокинов использовали свежезамороженную сыворотку крови.

- содержание интерлейкинов: проводили методом ИФА-анализа с использованием тест-системы «Цитокин» (Санкт-Петербург) по инструкции производителя. Регистрацию результатов производили на горизонтальном фотометре ELx800 (США) при длине волны 450 нм: ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-а.

- содержание адипоцитокинов проводили методом ИФА-анализа, с использованием тест-систем по инструкции следующих производителей: грелин. Галанин, нейропептид (Peninsula Laboratoris. LLS, США); инсулин (DGR, США); лептин, резистин, адипонектин (ELISA, Германия); С-пептида (MONO-BIND, США, штат Калифорния, Lake Forest).

Статистический анализ результатов производили с использованием

параметрических и непараметрических методов в зависимости от параметров распределения вариационных рядов с использованием статистического пакета MBStatis. Достоверность выявленных различий оценивалась по t-критерию Стьюдента со статистически значимой границей р<0,05. Степень взаимосвязей различных параметров оценивались по критерию корреляционных связей Пирсона и доказывала линейную значимость между оцениваемыми параметрами для нормального распределенной выборки. Изученные меры участия отдельных факторов проведено методом однофакторного дисперсионного анализа включающего общую вариацию в данных на межгрупповую дисперсию.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинико-лабораторные проявления у больных ХОБЛ в сочетании с ожирением различной степени

Изучая особенности клинического течение ХОБЛ в зависимости от степени ожирения, выявлено прогрессирующее ухудшение в виде нарастания частоты обострений и увеличение распространенности более тяжелой степени ДН (у больных ХОБЛ с нормальной и избыточной массой тела чаще происходили

9

обострения 3-4 раза в год, у больных с ХОБЛ в сочетании с ожирением II и III степени более чем в половине случаев выявлены обострения более 4 раз в год) (рис. 1).

100% 90% 80% 70% 60%

'/. 50% 40% 30% 20% 10% 0%

Х06Л ШНизбыточнаа Х05Ладмрение1 ХОБП+ожиренне II ХОБП-южирение Ш масса тела степени степени степени

группы больных в 2 раза в год 13 раза в год о 4 раза в год □ более 4 раз в год

Рис. 1. Частота обострений ХОБЛ в год в зависимости от степени ожирения (%)•

В большинстве случает ДН II степени была в группе с сочетанием ХОБЛ и ожирения III степени - 85,7±5,4%. В ходе корреляционного анализа установлены положительные связи между частотой обострения ХОБЛ и степенью ДН (г= 0,908, р<0,05).

Изменения со стороны дыхательной системы при ХОБЛ с нарастанием степени ожирения носят смешанный характер и максимально выраженные в группе с морбитным ожирением (табл. 2). И формируются не только за счет об-структивных механизмов, но и связаны с большим количеством висцерального жира, излишним отложением жира на диафрагме и внутренней поверхности стенок грудной клетки, что приводит к высокому стоянию диафрагмы, ограничению дыхательной экскурсии, обуславливая торакодиафрагмальный механизм одышки. Еще одной причиной уменьшения легочных объемов у лиц с повышением ИМТ может быть меньший калибр дыхательных путей, чем у лиц с нормальной массой тела. Причем по данным литературы данная корреляция более выражена у мужчин.

В нашем исследовании установлены тесные взаимосвязи между нарастанием абдоминального типа ожирения и формированием, на фоне имеющихся обструктивных нарушений ФВД вследствие ХОБЛ, рестриктивных в виде снижения ЖЕЛ (Р=1,4, г= - 0,884, р<0,05).

Результирующим итогом совокупности имеющейся обструкции при присоединении рестрикции и выраженного андроидного типа ожирения у больных ХОБЛ с нарастанием степени ожирения явилось более частое формирование

10

синдрома обструктивного апное сна (Р=1,9, г= 0,889, р<0,05), клинические проявления которого преобладают у больных ХОБЛ в сочетании с ожирением II и III степени (38,5 и 46,7%, соответственно, в сравнении с изолированным течением ХОБЛ - 18,4%, р<0,05), что связано с эпизодами ночного апноэ на фоне увеличения количества абдоминальной жировой массы (г=0,889, р<0,05).

Таблица 2

Показатели функции внешнего дыхания в зависимости

_от степени выраженности ожирения, %_

Показатели ХОБЛ ХОБЛ в ассоциации с ожирением (п=119)

(п=69) Избыточная Ожирение Ожирение Ожирение

масса тела I степени II степени III степени

(п=45) (п=54) (п=13) (п=7)

1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа 5-я группа

ОФВ, 62,0±1,6 61,4±2,9 58,7±2,5 54,7±2,1 52,2±2,3 р |_5 <0,001

Индекс 64,3±1,6 64,0±1,9 62,0±2,1 59,9±2,7 58,1±1,8

Тиффно р 1-5 <0,05

МОС25 58,4±2,6 58,0±2,8 р 2-з <0,001 51,4±2,3 44,2±2,3 36,8±2,7 р 1-5 <0,001

МОС50 46,2±2,4 46,7±2,1 Р 2-3 <0,01 39,1±1,1 41,6±2,6 34,3±2,2 P 4-5 <0,05 P 1-5 <0,01

М ОСп 48,9±2,9 48,0±2,3 р 2-з <0,05 41,2±1,7 38,2±2,4 31,3±2,0 р 4-5 <0,05 р 1-5 <0,001

ЖЕЛ 62,2±2,4 61,6±2,6 61,2±2,4 56,8±2,7 53,4±2,3 р U5 <0,05

Примечание: р - достоверность различий (t-критерий Стьюдента).

Все описанные изменения способствовали хронической гипоксии тканей, каскаду реакций приведших к проградиентному усугублению синдрома гипервязкости крови, который обусловлен вторичным эритроцитозом, повышением количества и агрегации тромбоцитов. Во всех группах больных ХОБЛ количество эритроцитов и тромбоцитов превышает нормативные для мужчин (4,0-5,1x10* 12/л, 170-380х10*9/л) и были максимальны в группе с ожирением П1 степени (рис. 2 и рис. 3).

При корреляционном анализе выявлена положительная взаимосвязь между степенью эритроцитоза и массой тела обследованных (г=0,937, р<0,05). Количество тромбоцитов также прогрессивно увеличивается с увеличением массы тела больных и составляет в группе с изолированным ХОБЛ 39б,3±16,5х109/л, в группе с III степенью ожирения резко повышается - 531,2±10,1х109/л, р<0,001 по сравнению с другими группами (1=0,923, р<0,05).

ХОБЛ ХОБЛ+иэбыточная ХОБЛ+ожирение! ХОБЛ+ожиренив I ХОБЛ+ожирение III

группы больных

Рис. 2. Влияние степени выраженности ожирения на степень вторичного эритроцитоза больных ХОБЛ

ХОБЛ ХОБЛ+иэбыточная ХОБЛ+ожирение I ХОБЛ+ожирение» ХОБП+ожцэение 0

масса тела степени степени степени

группы больных

Рис. 3. Зависимость синдрома гипервязкости крови от тяжести ожирения в группах обследованных

Также прогрессивно увеличиваются показатели неспецифического воспалительного ответа в группах больных ХОБЛ с нарастанием степени ожирения и превышают нормативные показатели (СОЭ 10 мм/ч, фибриноген 2,4 г/л, СРВ до 0,5 мг/л). Максимальные значения зафиксированы в группе с 3 степенью ожирения СОЭ 18,6 мм/ч, СРБ 24,9 мг/л, фибриноген 5,3 г/л.

С нарастанием степени ожирения в группах обследованных верифицирована наибольшая тенденция к гемоконцентрации (г= 0,976, р<0,01), при этом показатели синдрома гипервязкости (гематокрит) были тесно связаны с выраженностью воспалительных изменений, что отражает корреляционные взаимосвязи между концентрацией фибриногена (г= 0,979, р<0,01) и СРБ (г=1,00, р<0,01). Увеличение СРБ также обуславливало прогрессирующую перестройку бронхиального дерева с развитием эмфиземы легких (г=0,635, р<0,05).

Оценивая ЭхоКГ показатели видим, что для больных ХОБЛ в сочетании с ожирением характерно развитие легочной гипертензии (повышение СДЛА) и формирования дилатации ПЖ, которые усиливаются с нарастанием степени ожирения и максимально выражены в группе с III степенью ожирения (табл. 3).

Таблица 3

Результаты эхокардиографического исследования _в зависимости от степени ожирения_

Показатели ХОБЛ (п=69) ХОБЛ в ассоциации с ожирением (п=119)

Избыточная масса тела (п=45) Ожирение I степени (п=54) Ожирение II степени (п=13) Ожирение III степени (п-7)

1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа 5-я группа

ЛП, см 3,40±0,13 3,84±0,24 3,88±0,17 3,90±0,3 4,50±0,2 р ,.5 <0,001

ЛЖ КДР, см 4,90±0,16 5,23±0,13 4,85±0,14 4,87±0,19 5,38±0,46

ЛЖ КСР, см 2,97±0,11 3,14±0,11 3,09±0,12 3,05±0,06 3,80±0,43

ТМЖП, см 1,12±0,04 1,18±0,05 1,27±0,05 1,28±0,08 1,28±0,05 Р 1-5 <0,05

ТЗС, см 1,04±0,04 1,12±0,05 1,15±0,04 1,17±0,0б 1,10±0,01

ДПЖ, см 2,40±0,15 2,45±0,2 2,51±0,16 2,74±0,27 3,05±0,27

ФВ, % 67,7±2,0 64,6±2,7 64,9±1,2 63,9±2,9 58,0±3,5 Р 1-5 <0,05

СДЛА, мм рт. ст. 29,8±2,1 28,2±1,7 31,0±1,5 33,0±2,8 38,3±2,6

Примечание: р - достоверность различий ^-критерий Стьюдента).

Наличие дилатации правого желудочка и левого предсердия, выявленных у больных с ассоциацией ХОБЛ и ожирения III степени, является крайне неблагоприятным признаком в отношении снижения насосной функции сердца. Выявлены тесные взаимосвязи, свидетельствующие о том, что увеличение размеров левого предсердия происходит вследствие снижения ЖЕЛ (г= - 0,874, р<0,05). Это подтверждает наличие отрицательного кумулятивного эффекта при присоединении к ХОБЛ ожирения, что объясняется при увеличении массы тела и ОЦК, увеличением нагрузки на миокард, который как и весь организм, находится в состоянии гипоксии и системного воспаления.

У больных ХОБЛ с нарастанием степени ожирения прогрессивно уменьшается ФВ, отражающая снижение насосной функции сердца, на выраженность последней негативное влияние оказывает уровень СРБ (г= - 0,911, р<0,05) и длительность курения (Б= 4,2, г= - 0,901, р<0,01), на этом фоне страдает микро-циркуляторное русло, происходит застой крови, усиливается тканевая гипоксия, что ведет к усугублению гипервискозного синдрома.

Максимальное систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) не выходит за пределы нормативных показателей у больных с нормальной и избыточной массой тела. При присоединении ожирения СДЛА выше нормы и имеет максимальное значение у больных ХОБЛ с III степенью ожирения - 38,3±2,6 мм рт ст. Формирование эхокардиографических признаков легочной гипертензии происходит при суммировании механизмов, так при ХОБЛ реализуется бронхо-

легочный механизм легочной гипертензии, при ожирении присоединяется тора-кодиафрагмальный механизм.

В ходе проведенного исследования выявлено значимое негативное воздействие увеличения степени ожирения на проявления ХОБЛ. Установлено, что клиническая картина ХОБЛ характеризуется прогрессирующим ухудшением с нарастанием степени ожирения в виде нарастания частоты обострений и увеличения распространенности более тяжелой степени дыхательной недостаточности и легочной гипертензии, ремоделированием миокарда с преобладанием ди-латации правых отделов и гипертрофией левых отделов сердца, снижение насосной функции сердца, по сравнению с изолированным течением ХОБЛ. Сочетание ХОБЛ с ожирением II и III степени ассоциируется с увеличением распространенности и усугублением тяжести СД 2 типа, артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца в сравнении с изолированным течением ХОБЛ.

Характеристика профиля интерлейкинов и адипоцитокинов и их взаимосвязь с клиническими проявлениями при ассоциации ХОБЛ и ожирения различной степени

Известно, что при воспалительных заболеваниях повышаются провоспали-тельные цитокины, острофазовые белки, задействуются гормоны, поскольку ХОБЛ и ожирение рассматриваются как системные воспалительные процессы был комплексно изучен профиль про- и антивоспалительных цитокинов.

Выявлено значимое повышение уровня ИЛ-1 во всех группах с прогрессирующим увеличением у больных с III степенью ожирения, известно что он запускает каскад воспалительных реакций, способствуя последовательному нарастанию уровня ФНО-а, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, которые при исследовании также прогрессивно увеличиваются с нарастанием степени ожирения, что объясняется наличием выраженного скопления абдоминальной жировой клетчатки, являющейся источником гиперпродукции данных веществ. При этом концентрация противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10 наименьшие при сочетании ХОБЛ с ожирением (табл. 4).

Данные изменения цитокинового профиля были тесно связаны с многолетним течением ХОБЛ и усугублялись при увеличении частоты обострений данного заболевания (г=0,763, р<0,05; г=0,907, р<0,05, соответственно).

Нарушениям ФВД смешанного типа способствуют провоспалительные цитокины (особенно ИЛ-1, ФНО-а) и СРБ, которые способствуют дезорганизации основного вещества соединительной ткани и обуславливают прогрессирующую перестройку бронхиального дерева с развитием эмфиземы легких (F=3,7, г= 0,995, р<0,001 и г= 0,635, р<0,05, соответственно), тем самым способствуя усугублению хронической гипоксемии и формированию синдрома гипервязкости крови и легочной гипертензии. Уровень СДЛА, в свою очередь, был тесно взаимосвязан как с высоким уровнем провоспалительных ИЛ-1 и ФНО-а (г=0,976, р<0,01 и г=0,943, р<0,05 соответственно), так и с недостаточным содержанием противовоспалительных ИЛ-4 и ИЛ-10 (г= - 0,664, р<0,05 и г= - 0,620, р<0,05 соответственно).

Таблица 4

Результаты количественной оценки про- и антивоспалительных

цитокинов в зависимости от степени ожирения у больных ХОБЛ

Цитокины норма ХОБЛ (п=69) ХОБЛ в ассоциации с ожирением (п=119)

Избыточная масса тела (п=45) Ожирение I степени (п=54) Ожирение II степени (п=13) Ожирение III степени (п=7)

1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа 5-я группа

ИЛ-1, пг/мл 0 0,005±0,005 0,005±0,005 0,02±0,01 0,03±0,01 Р 1-4 <0,05 0,05±0,01 р 1-J <0,001

ИЛ-2, МЕ/мл 0,52,5 0,7±0,13 0,85±0,05 0,9±0,1 0,8±0,2 0,9±0,1

ИЛ-4, пг/мл 0-50 1,8±0,3 1,4±0,5 1,2±0,2 1,б±0,2 0,9±0,1

ИЛ-6, МЕ/мл 0-33 1,03±0,5 6,1±2,9 8,2±3,0 Р 1-з <0,01 16,8±2,4 р 1-4 <0,001 16,7±2,6 р 1-5 <0,001

ИЛ-8, пг/мл 0-50 1,03±0,07 5,9±3,7 6,4±4,1 14,9±4,3 р м <0,001 18,5±7,9 Р 1-5 <0,01

ИЛ-10, пг/мл 0-20 1,3±0,3 1,0±0,6 1,1±0,1 0,7±0,2 0,8±0,6

ФНО-а, пг/мл 0-50 0,9±0,2 2,5±1,б 3,6±2,4 10,б±1,5 р м <0,001 15,4±0,7 Р 1-5 <0,001

Примечание: р - достоверность различий (t-критерий Стьюдента).

Таким образом, нарушения в системе про- и антивоспалительных цитокинов объясняют развитие более тяжелых клинико-лабораторных проявлений ХОБЛ с нарастанием степени ожирения у обследованных больных.

На сегодняшний день жировая ткань рассматривается не только как пассивное хранилище энергетического материала и активный иммунный орган, но также как мощный продуцент биологически активных веществ — гормонов-адипоцитокинов, оказывающих значимое влияние на развитие как ХОБЛ, так и ожирения, в связи с чем, у обследованных нами больных комплексно оценен профиль гормонов жировой ткани.

Выявлено повышение всех орексигенных гормонов с нарастанием степени ожирения как относительно нормы, так и в сравнении с контрольной группой больных ХОБЛ с нормальной массой тела. Концентрация адипонектина в группах обследованных снижается (табл. 5).

Рассматривая связь уровня адипоцитокинов и клинико-лабораторных особенностей ХОБЛ выявлено, что нарушения адипостата в виде повышения концентрации лептина на фоне снижения адипонектина (г= - 0,874, р<0,05) отражает формирование лептинорезистентности тканей, что тесно сопряжено с нарастанием степени ожирения (г=0,955, р<0,01), и усугубляется на фоне избытка резестина.

В ходе корреляционного анализа установлены тесные взаимосвязи между содержанием резестина и лептина (г=0,980, р<0,01), что отражает синергич-ность оказываемых ими эффектов. Кроме того, выявлено, что содержание ади-

понектина имело отрицательные сопряженные связи с концентрациями всех орексигенных гормонов - резестин, С-пептида, инсулина, грелина, галанина, нейропептида-у (табл. 5).

Таблица 5

Результаты количественной оценки адипоцитокинов в зависимости от степени ожирения у больных ХОБЛ _

Показатели норма ХОБЛ (п=69) ХОБЛ в ассоциации с ожирением (п=119)

Избыточная масса тела (п=45) Ожирение I степени (п=54) Ожирение II степени (п=13) Ожирение III степени (п=7)

1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа 5-я группа

Лептин, нг/мл 2,05,6 5,3±0,9 6,5±1,2 17,8±5,0 р 1-з <0,01 р 2-з <0,05 27,3±7,2 р м <0,001 р г-А <0,01 29,0±4,7 р и <0,001 P 2-5 <0,001

Адипонектин, мг/мл 5,413,6 16,7±3,6 10,5±3,2 6,4±3,0 Р 1-з <0,05 5,3±2,3 р ы <0,05 5,2±2,1 р 1.5 <0,05

Резестин, пг/мл 6,511,35 16,3±2,4 17,9±5,1 21,2±4,2 28,0±5,0 р м <0,05 30,4±5,1 Р 1-5 <0,01 Р 2-5 <0,05

Инсулин, мкЕд/мл 3-17 16,9±2,9 18,8±2,9 29,8±3,0 Р 1-з <0,01 Р 2-з <0,05 32,2±2,4 р м <0,001 р 2-4 <0,001 35,7±2,6 р и <0,001 р 2-5 <0,001

С-пептид, нг/мл 0,53,2 1,9±0,3 2,7±0,04 Р 1-2 <0,05 3,1±0,02 р 1.3 <0,001 р 2-3 <0,001 3,3±0,007 Р 1-4 <0,01 р 2-4 <0,001 р 34 <0,001 4,5±0,09 р 1.5 <0,001 р 2-5 <0,001 р з-5 <0,001 P 4-5 <0,001

Грелин, пг/мл 00,045 0,14±0,05 0,16±0,03 0,16±0,01 0,18±0,02 0,]9±0,06 Р 1-5 <0,05

Галанин, нг/мл 0-0,22 0,56±0,2 1,2±0,07 Р 1-2 <0,05 3,6±0,04 р 1-з <0,001 р 2-3 <0,001 5,1±0,5 р м <0,001 р 24 <0,001 р 34 <0,001 7,4±0,2 р 1.5 <0,001 р 2-5 <0,001 р з-5 <0,001 р 4-5 <0,001

Нейропептид-у, нг/мл 0-12 13,7±2,2 16,3±3,9 20,4±2,6 р и <0,05 23,5±2,4 Р 1-4 <0,01 25,7±2,1 Pis <0,001 р 2-5 <0,05

Примечание: р - достоверность различий (t-критерий Стьюдента).

Выявлены положительные корреляционные связи между уровнем лептина и СРБ (г=0,887, р<0,05), которые продуцируются адипоцитами и значительно повышены у больных ХОБЛ в сочетании с ожирением П и III степени, СРБ соединяясь с лептином при ожирении также усугубляет лептинорезистентность.

Выявлена тесная взаимосвязь длительности течения ожирения с изытком орексигенных гормонов (лептина - г=0,998, р<0,01) на фоне недостатка анорек-сигенных (адипоонектина — г= - 0,996, р<0,01).

Учитывая прогрессирование атерогенных изменений в сыворотке крови на фоне роста орексигенных гормонов жировой ткани, которые являются мощными индукторами фибриногенеза, также отмечалось проградиентное увеличение СДЛА и снижение ФВ у больных ХОБЛ с нарастанием степени ожирения, чему способствовала активация гипервискозного синдрома. При этом рост тромбоцитов был тесно сопряжен с увеличением уровня орексигенных адипоцитокинов (лептин - г=0,687, р<0,05) и поддерживался дефицитом адипонектина (г= -0,750, р<0,05), обладающего мощным кардиопротективным эффектом и препятствующим развитию фиброза.

Установлено, что избыток лептина, продуцирующийся адипоцитами и приводящий к увеличению количества жировой ткани, влияет на прогрессирование рестриктивных нарушений ФВД у больных ХОБЛ с нарастанием степени ожирения. Это подтверждено корреляционными связями между уровнем лептина и ЖЕЛ (г= - 0,899, р<0,05).

С увеличением степени ожирения происходит прогрессирующее повышение уровня орексигенных гормонов, прежде всего лептина, резестина, инсулина и С-пептида, которые приводят к лептнорезистентности и, как следствие, к про-грессированию ожирения. Дефицит анорексигенных гормонов (адипонетина) также способствует лептинорезистентности и в совокупности с нарушениями с системе про- и антивоспалительных цитокинов приводят и усугублению клинических проявлений ХОБЛ.

Показатели антропометрии и состава тела у больных ХОБЛ в зависимости от степени ожирения и их взаимосвязь с клинико-лабораторными особенностями течения ХОБЛ

При изучении состава тала наряду с традиционными методами антропометрии (расчет ИМТ, измерение ОТ) проводилась биоимпедансометрия. Установлена корреляционная взаимосвязь между ОТ и ИМТ (г= 0,984, р<0,01), что подтверждает наличие абдоминального типа отложения жировой ткани у больных ХОБЛ в сочетании с ожирением различной степени.

Выявлены существенные нарушения состава тела усугубляющиеся с нарастанием степени ожирения. На фоне прогрессивного увеличения жировой массы (рис. 4), доля активной клеточной массы (рис. 5) остается сниженной, что связано с увеличением базального метаболического уровня на фоне увеличения потребления кислорода дыхательными мышцами и системного воспаления.

В результате выявлена зависимость накопления жировой ткани в организме с признаками абдоминального типа ожирения у обследованных лиц (г= 0,978, р<0,01).

Клиническое течение ХОБЛ с нарастанием количества абдоминальной жировой ткани усугубляется, на что указывает учащение обострений ХОБЛ в год (г= 0,972, р<0,01), наличие СОАС (г= 0,973, р<0,01). Усугубление обструктив-ных (г= - 0,969, р<0,01) и рестриктивных (г= - 0,955, р<0,01) нарушений ФВД, что приводит к формированию признаков легочной гипертензии (г= 0,918, р<0,05), активации гипервискозного синдрома (г= 0,924, р<0,05).

Уменьшение работы сердца в виде снижения ФВ наблюдается при потере АКМ (г= 0,586, р<0,05), кроме того дефициту функциональных тканей способствует длительность течения ХОБЛ (г= - 0,759, р<0,05).

100 90 80 70 60 кг 50 40 30 20 10 0

ХСБЛ ХОбЛ+иэбыточнан ХОБЛпжиряние I ХОБЛ*шфение I ХОБЛЧШрение II масса тела степени степени степени

группы больных

ажм ИТМ

Рис. 4. Зависимость основных показателей состава тела от тяжести ожирения

При сочетании ХОБЛ и ожирения происходит потеря мышечной массы, но кахексии может быть не видна из-за избытка жировой ткани.

25

24

23

кг

22 21 20

ХОБЛ ХОБП+избыточная ХОБЛширение I ХОБЛ+ожирешII ХОБЛ+ожирениеШ масса тела степени степени степени

группы больных

Рис. 5. Влияние степени выраженности ожирения на средние показатели АКМ

Нарушение состава тела у больных ХОБЛ, в виде увеличения ЖМ на фоне дефицита функционально активных тканей (ТМ и АКМ) развивается на фоне избытка ореки- и недостатка анорексигенных гормонов, а также сопровождалось нарастанием концентрации провоспалительных ИЛ и снижение противовоспалительных. В частности, недостаток адипонектина развивался на фоне из-

18

бытка ЖМ (г= - 0,852, р<0,05) и дефицита ТМ (г= 0,818, р<0,05), также как и недостаток ИЛ-10 (г= - 0,824, р<0,05; г= 0,683, р<0,05 соответственно).

Наряду с этим, обнаружены корреляции между ИМТ и ИЛ-10 (г= - 0,824, р<0,05), что согласуется с литературными данными о снижении ИЛ-10, который в последнее время рассматривается как маркер развития ожирения.

Таким образом, усугубление течения ХОБЛ у больных с ожирением зависит от степени ожирения и обусловлено рядом причин, связанных как с гормональной перестройкой организма и цитокиновым дисбалансом, так и нарушением состава тела в виде увеличения количества жировой массы преимущественно абдоминальной зоны и дефицита тощей и активной клеточной массы.

ВЫВОДЫ

1. При нарастании степени ожирения клиническая картина ХОБЛ характеризуется прогрессирующим ухудшением в виде увеличения частоты ежегодных обострений, нарастания степени дыхательной недостаточности и легочной гипертензии, ремоделированием миокарда с преобладанием дила-тации правых отделов и гипертрофией левых отделов сердца, снижение насосной функции сердца, по сравнению с изолированным течением ХОБЛ.

2. Сочетание ХОБЛ с ожирением II и III степени ассоциируется с увеличением распространенности и усугублением тяжести СД 2 типа, артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца в сравнении с изолированным течением ХОБЛ.

3. У больных ХОБЛ в сочетании с ожирением II и III степени наблюдается выраженная активность системного воспалительного ответа в виде повышения концентрации провоспалительных (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) и дефицита противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10), что статистически взаимосвязано с избыточным накоплением жировой массы и снижением тощей и активной клеточной массы в организме.

4. Профиль адипоцитокинов у больных при сочетании ХОБЛ и ожирения I, II и III степени, характеризуется значимыми нарушениями в виде програди-ентного нарастания уровня орексигенных (лептин, резестин, инсулин, гре-лин, галанин, нейропептид-у) и снижением анорексигенных гормонов (адипонектин), следствием чего является активное накопление жировой массы на фоне редукции состава тела по содержанию тощей и активной клеточной массы, по сравнению с больными ХОБЛ с нормальной и избыточной массой тела.

5. Нарушение в системе адипостата и цитокиновый дисбаланс у больных ХОБЛ в ассоциации с морбитным ожирением приводит к нарушению состава тела в виде увеличения количества жировой массы преимущественно абдоминальной зоны на фоне значительного дефицита тощей и активной клеточной массы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При формировании планов ведения больных ХОБЛ в ассоциации с ожирением различной степени необходимо учитывать более тяжелое течение заболевания - учащение частоты обострений в год, увеличение степени тяжести дыхательной недостаточности, выраженности нарушений бронхиальной проходимости.

2. При формировании планов ведения больных ХОБЛ в ассоциации с ожирением различной степени необходимо учитывать более частое сочетание данных заболеваний с артериальной гипертонией, ИБС, СД, необходимость более тщательного подбора лекарственных средств.

3. В качестве дополнительных критериев тяжести ХОБЛ и ожирения различной степени рекомендуется оценка антропометрических показателей (окружность талии, окружность бедер и их соотношение, индекс Кетле), состава тела (жировая и активная клеточная масса), профиля интерлейкинов (ИЛ-1, ФНО-а) и адипоцитокинов (лептин, адипонектин).

4. Предлагается оценивать состав тела больных с наличием ХОБЛ и ожирения с целью разработки индивидуальных рекомендаций по образу жизни, программ физической активности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Состояние нутритивного статуса у больных с хроническим бронхообст-руктивным синдромом на фоне ожирения / Т.Н. Василькова, О.В.Кушнерчук, А.Н. Антипина, Т.Н. Попова // Сборник материалов Российского национального конгресса «Человек и лекарство. Урал-2007», г.Тюмень, 2007 - с.13-15.

2. Нутритивный статус при ассоциации метаболического и бронхообструк-тивного синдромов / Т.Н. Василькова, А.Н. Антипина // Сборник материалов Российского национального конгресса «Человек и лекарство. Урал-2007», г.Тюмень, 2007 - с.40.

3. Анализ состава тела у больных с метаболическим синдромом методом биоимпедансометрии / С.И. Матаев, Т.Н. Василькова, О.В. Кушнерчук, А.Н. Антипина, Т.Д. Шорохова // Вопросы питания - 2007 - Т. 76, №6 - с. 17-20. *

4. Особенности нутритивного статуса при ассоциации метаболического и бронхообструктивного синдромов / Т.Н. Василькова, А.Н. Антипина // Сборник материалов конференции с международным участием «Питание и здоровье семьи», г.Красноярск, 2007 - с.33-35.

5. Влияние синдрома обструктивного апноэ сна на течение сердечнососудистых заболеваний / Т.Н. Попова, Т.Н. Василькова, А.Н. Антипина // Сборник тезисов докладов Российской научно-практической конференции «Профилактика сердечнососудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения», г.Новосибирск, 2008 - с. 168-169

6. Клинические особенности и патогенетические механизмы прогрессирова-ния хронической обструктивной болезни легких на фоне ожирения / Т.Н.Василькова, А.Н. Антипина, Т.Н. Попова, Д.В. Сорокин // Медицинская наука и образование Урала - 2008 - №4 - с.8-10. *

7. Нутритивный статус больных с ассоциацией метаболического синдрома и бронхообструкции / С.И. Матаев, Т.Н. Василькова, Т.Н. Попова, А.Н. Антипина // Материалы V Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов», г.Тюмень, 2008 -с.53.

8. Особенности течения ХОБЛ при метаболическом синдроме / Т.Н. Василькова, Т.Н. Попова, С.И. Матаев, Д.В. Сорокин, А.Н. Антипина // Материалы V Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов», г.Тюмень, 2008 - с.22.

9. Сердечно-сосудистая патология у больных с хронической обструктивной болезнью легких на фоне ожирения / А.Н. Антипина, Т.Н.Василькова, Т.Н.Попова И Сборник тезисов докладов «Профилактика сердечнососудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения», г.Новосибирск, 2008 - с.8-9.

10. Гормональная дизрегуляция при формировании метаболического синдрома: причина или следствие? / Т.Н. Василькова, С.И. Матаев, Т.Н. Попова, А.Н. Антипина // Медицинская наука и образование Урала - 2009 - Т. 10, вып. 2, №2 - с.107-110. *

11. Дисбаланс пищевого рациона как катализатор прогрессирования воспаления при ассоциации метаболического синдрома и ХОБЛ / Т.Н.Василькова, Т.Н. Попова, С.И. Матаев, А.Н. Антипина // Материалы Международной научно-практической конференции «Питание и здоровье», г.Алматы, Казахстан, 2009 - с.63-64.

12. Особенности нарушения функции внешнего дыхания при хронической обструктивной болезни легких на фоне ожирения / Т.Н. Василькова, А.Н. Антипина, Т.Н. Попова // Сборник тезисов докладов XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», г.Москва, 2009 - с.55.

13. Особенности пищевого статуса у больных с метаболическим синдромом при наличии гиперурикемии / Т.Н. Василькова, С.И. Матаев, Т.Н. Попова, А.Н. Антипина // Сборник тезисов докладов XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», г.Москва, 2009 - с.55-56.

14. Пищевой статус как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний у населения Западно-Сибирского региона / Т.Н. Василькова, Т.Н.Попова, С.И. Матаев, А.Н. Антипина // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Облитерирующие заболевания сосудов: проблемы и перспективы», г.Кемерово, 2009 - с.132-133.

15. Течение ИБС у больных метаболическим синдромом с гиперурикемией / Т.Н. Василькова, Т.Н. Попова, А.Н. Антипина // Материалы Российского национального конгресса кардиологов, г. Москва, 2010 - с.59.

16. Уровень ннтерлейкинов при ассоциации ХОБЛ и ожирения на фоне дисбаланса пищевого рациона / Т.Н. Василькова, А.Н. Антипина // Сборник материалов Российского национального конгресса «Человек и лекарство. Урал-2010», г.Тюмень, 2010 - с.66.

17. Субклиническое воспаление при ассоциации ХОБЛ и ожирения, как результат дисбаланса пищевого рациона / С.И. Матаев, Т.Н. Василькова, А.Н. Антипина // Сборник материалов Российского национального конгресса «Человек и лекарство. Урал-2010», г.Тюмень, 2010 - с.108-109.

18. Особенности профиля адипоцитокинов у больных ХОБЛ на фоне ожирения / А.Н. Антипина, Т.Н. Василькова // Сборник материалов Российского национального конгресса «Человек и лекарство. Урал-2010», г.Тюмень, 2010-С.53.

19. Особенности профиля про- и антивоспалительных цитокинов у больных хронической обструктивной болезнью легких на фоне ожиения / Т.Н. Василькова, С.И. Матаев, А.Н. Антипина, Л.И. Непочатых // Сборник материалов V национального конгресса терапевтов, г Москва, 2010 - с. 46.

Примечание: * - работы, опубликованные в журналах, входящих в перечень ВАК

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

дн - дыхательная недостаточность

ДПЖ - диаметр правого желудочка

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ЖМ - жировая масса

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкины

ИМТ - индекс массы тела

ЛЖКДР — конечно-диастолический размер левого желудочка

ЛЖКСР - конечно-систолический размер левого желудочка

ЛП - размер полости левого предсердия

МОС25 - максимальный объем скорости на уровне 25% ФЖЕЛ

МОС50 - максимальный объем скорости на уровне 50% ФЖЕЛ

МОС75 - максимальный объем скорости на уровне 75% ФЖЕЛ

ОБ - объем бедер

ОТ - окружность талии

ОФВ, - объем форсированного выдоха за 1 сек.

сд - сахарный диабет

СДЛА - максимальное систолическое давление в легочной артерии

СОАС - синдром обструктивного апноэ сна

ТЗС - толщина задней стенки левого желудочка

ТМ - тощая масса

тмжп - толщина межжелудочковой перегородки

ФВ - фракция выброса

ФВД - функция внешнего дыхания

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ЭКГ - электрокардиография

р - коэффициент достоверности

АНТИПИНА Анастасия Николаевна

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ У БОЛЬНЫХ С ОЖИРЕНИЕМ РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 20.04.2011 г. Формат 60x84/16. Печ. л. 1,0. Печать ризограф. Тираж 100. Зак. № 781.

Типография ООО «Печатник», лицензия ПД № 17-0027 Тюмень, ул. Республики, 148 корп. 1/2. Тел. (3452) 20-51-13, тел./факс (3452) 32-13-86

Актуальность проблемы

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из ведущих проблем здравоохранения в первую очередь из-за широкого распространения заболевания среди трудоспособного населения, постоянным неуклонным прогрессированием заболевания, частым сочетанием этой патологии с другими заболеваниями легких и утяжеляющим влиянием на другие сопутствующие заболевания [2, 29, 141]. По международным данным, распространенность ХОБЛ в мире у людей старше 40 лет составляет 10,1 (11,8% у мужчин и 8,5% у женщин) [51, 129]. В России, по официальным данным Мин-соцразвития, зарегистрированы более 2 млн. больных ХОБЛ [6, 51]. Летальность от ХОБЛ в настоящее время занимает 4-ое место среди всех причин смерти в общей популяции, что составляет около 4% в структуре общей летальности [2, 131].

Ожирение также является серьезной медико-социальной и экономической проблемой современного общества. Актуальность ожирения определяется в первую очередь его высокой распространенностью. По данным ВОЗ, более 1 млрд. людей в мире страдают ожирением [70]. В большинстве стран Западной Европы от 9 до 20% взрослого населения имеют ожирение (индекс массы тела > 30) и более четверти — избыточную массу тела (ИМТ > 25), в США - 25% и 50% соответственно. В Российской Федерации избыточную массу тела имеют не менее 30% населения, и 25% людей страдают ожирением [88]. Учитывая сходный возраст проявлений ХОБЛ и ожирения — 40-55 лет, данные заболевания часто сочетаются у одних и тех же лиц.

Ключевым звеном, связывающим ХОБЛ и ожирение, является развитие системного субклинического воспаления [67, 93, 108, 136]. При развитии чрезмерного по интенсивности или продолжительности воспалительного ответа теряется его физиологическая функция, что ведет к напряженной работе эндокринной системы с выбросом в кровь огромных концентраций гормонов и нейромедиаторов, активации цитокиновых механизмов с дисбалансом в системе про- и противовоспалительных цитокинов, депо которых является и жировая ткань.

Результаты современных научных исследований позволяют рассматривать жировую ткань не только как пассивное хранилище энергетического материала и питательных веществ, но и как активный эндокринный и иммунный орган [14, 110]. Адипоциты вырабатывают огромное количество биологически активных веществ, к которым относятся и гормоны жировой ткани — адипоцитокины, среди которых наиболее изучены лептин, адипсин, адипо-нектин, резистин, грелин, а-меланоцитстимулирующий гормон, нейропеп-тид-У и интерлейкины. Все эти вещества обладают специфическим воздействием на гипоталамо-гипофизарную систему, определяя, тем самым, не только необходимость в приеме пищи, но и в определении вида потребляемых пищевых субстратов - белков, жиров или углеводов. Однако, при наличии ожирения, развивается дисбаланс фактического питания в сторону увеличения доли насыщенных жиров, высокорафинированных углеводов. При этом организм испытывает колоссальный дефицит в поступлении пластического материала в виде белков, витаминов и микроэлементов, являющихся основой нормальной жизнедеятельности организма.

Развивающаяся полинутриентная недостаточность ведет к обеднению массы лимфоидных органов, функциональным нарушениям в иммунной системе со сломом в системе про- и антивоспалительных интерлейкинов, что лишь усугубляет системное воспаление в организме. При этом прогрессируют и гормональные нарушения, что замыкает порочный круг реакций.

Проблема нутритивного статуса при ХОБЛ освещена лишь с позиций его недостаточности и кахексии. Оценка состава тела, включающего изучение биоимпедансометрии, у больных при наличии сочетанной патологии ХОБЛ и ожирения в литературе практически не освещена. Таюке не изучены клинико-лабораторные особенности, профиль оресигенных и анорексигенных гормонов и дисбаланс цитокинов при ассоциации ХОБЛ и ожирения. Кроме того, несомненно актуальным представляется выявление взаимосвязей между нарушениями состава тела, профилем адипоцитокинов и интерлейки-нов.

В связи с вышеизложенным, представляется актуальным исследование особенностей состава тела у больных с ассоциацией ХОБЛ и ожирения. Важной проблемой является изучение структуры состава тела, профиля цитокинов, гормонов жировой ткани, а также взаимосвязь данных факторов и их роль в прогрессировании ХОБЛ и ожирения при данной ассоциации. Эти положения определили цели и задачи исследования. Цель работы:

Выявить особенности клинических и лабораторных проявлений хронической обструктивной болезни легких у больных с ожирением различной степени.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинических проявлений ХОБЛ в зависимости от степени ожирения.

2. Исследовать маркеры системного воспаления бронхообструктивного синдрома в зависимости от степени ожирения и оценить взаимосвязь между нарушениями состава тела и профилем интерлейкинов.

3. Оценить профиль адипоцитокинов и выявить их влияние на нарушения состава тела у больных ХОБЛ в сочетании с ожирением различной степени.

4. Выявить особенности состава тела методом биоимпедансометрии у больных ХОБЛ в сочетании с ожирением различной степени.

5. Исследовать корреляционные и факторные взаимосвязи клинико-лабораторных, включая профиль интерлейкинов и адипоцитокинов, функциональных показателей и компонентов состава тела у больных ХОБЛ в зависимости от степени ожирения.

Научная новизна

На основании комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования изучены клинические особенности течения ХОБЛ в зависимости от степени ожирения, установлено взаимоотягощяющее влияние данных заболеваний, в виде утяжеления клинической картины ХОБЛ с нарастанием степени ожирения.

Исследован профиль про- и антивоспалительных цитокинов и оценено его значение в формировании клинико-функциональных проявлений ХОБЛ у больных в зависимости от степени ожирения.

Проведено изучение профиля адипоцитокинов и выявлены взаимосвязи нарастания нарушений в системе адипостата и клинических проявлений бронхообструкции при усугублении степени ожирения.

Получены данные о состоянии состава тела у больных ХОБЛ в ассоциации с ожирением различной степени. Установлено, что перераспределение основных компонентов состава тела у больных ХОБЛ в зависимости от степени ожирения является важным фактором прогрессирование системного воспалительного ответа, дисбаланса орекси- и анорексигенных гормонов.

Практическая значимость

Для практического здравоохранения представлены данные об особенностях клиники и взаимоотягощяющем влиянии ассоциированной патологии ХОБЛ на фоне ожирения, в зависимости от степени ожирения.

Изучены особенности гормонального профиля адипоцитокинов, показателей системного субклинического воспаления у больных ХОБЛ при различной степени ожирения, тесно коррелирующие с клиническими проявлениями данной патологии и нарушениями состава тела.

При формировании планов ведения больных ХОБЛ в ассоциации с ожирением предложено учитывать более тяжелое течение заболевания с нарастанием степени ожирения - учащение частоты обострений в год, увеличение степени тяжести дыхательной недостаточности, легочной гипертензии, выраженности нарушений функции внешнего дыхания.

Для практического здравоохранения разработаны рекомендации по индивидуальному планированию мероприятий вторичной и третичной профилактики больных ХОБЛ с ожирением. Установлены дополнительные критерии тяжести течения ХОБЛ - оценка антропометрических показателей (окружность талии, окружность бедер и их соотношение, индекс Кетле), показатели состава тела, профиля интерлейкинов и адипоцитокинов. Основные положения, выносимые на защиту.

1. Клинические проявления ХОБЛ усугубляются с нарастанием степени ожирения и характеризуются развитием более тяжелой степени ДН, ЛГ, ремоделированием миокарда в виде гипертрофии и дилатации ПЖ по сравнению с изолированным течением ХОБЛ. При увеличении степени ожирения возрастает вероятность сердечно-сосудистой патологии, нарушений углеводного обмена, что отражает взаимоотягощающее влияние ХОБЛ и ожирения при их ассоциации.

2. Изменения в системе интерлейкинов в виде роста провоспалительных и дефицита противовопалительных, а также изменения профиля адипоцитокинов, выражающиеся в активации синтеза орексогенных и дефицита анорексогенных гормонов, что тесно связано с нарушениями состава тела, оказывают значимое влияние на клинико-лабораторные проявления ХОБЛ в зависимости от степени ожирения.

3. Радикальные изменения состава тела у больных ХОБЛ с нарастанием степени ожирения приводят к значительному увеличению жировой массы на фоне уменьшения тощей и активной клеточной массы, что усугубляет клиническую картину, нарушение показателей системного воспаления и адипостата.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность муниципальных медицинских лечебно-профилактических учреждений — терапевтического отделения №1, 2, 3 Тюменской больницы ФГУ «ЗСМЦ ФМБА России», Научного центра профилактического лечебного питания ТюмНЦ СО РАМН. Полученные данные внедрены в учебный процесс кафедры госпитальной терапии Тюменской Государственной Медицинской академии.

Апробация результатов исследования

Материалы исследований представлены и обсуждены на конференциях Регионального, Российского и Международного уровней: Научной конференции «Питание и здоровье семьи» с международным участием (Красноярск, 2007), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство. Урал-2007» (Тюмень, 2007), Российской научно-практической конференции «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения» (Новосибирск, 2008), V терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2008), XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), Международной научно-практической конференции «Питание и здоровье» (Алмата, 2009), Всероссийской научно-практической конференции «Облитерирующие заболевания сосудов: проблемы и перспективы» (Кемерово, 2009), V Национальный конгресс терапевтов (Москва, 2010), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство, Урал-2010» (Тюмень, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, из них 3 в изданиях рекомендованных перечнем ВАК.

выводы

1. При нарастании степени ожирения клиническая картина ХОБЛ характеризуется прогрессирующим ухудшением в виде увеличения частоты ежегодных обострений, нарастания степени дыхательной недостаточности и легочной гипертензии, ремоделированием миокарда с преобладанием дила-тации правых отделов и гипертрофией левых отделов сердца, снижение насосной функции сердца, по сравнению с изолированным течением ХОБЛ.

2. Сочетание ХОБЛ с ожирением II и III степени ассоциируется с увеличением распространенности и усугублением тяжести СД 2 типа, артериальной гиперттензии и ишемической болезни сердца в сравнении с изолированным течением ХОБЛ.

3. У больных ХОБЛ в сочетании с ожирением II и III степени наблюдается выраженная активность системного воспалительного ответа в виде повышения концентрации провоспалительных (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) и дефицита противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10), что статистически взаимосвязано с избыточным накоплением жировой массы и снижением тощей и активной клеточной массы в организме.

4. Профиль адипоцитокинов у больных при сочетании ХОБЛ и ожирения I, II и III степени, характеризуется значимыми нарушениями в виде програди-ентного нарастания уровня орексигенных (лептин, резестин, инсулин, гре-лин, галанин, нейропептид-у) и снижением анорексигенных гормонов (адипонектин), следствием чего является активное накопление жировой массы на фоне редукции состава тела по содержанию тощей и активной клеточной массы, по сравнению с больными ХОБЛ с нормальной и избыточной массой тела.

5. Нарушение в системе адипостата и цитокиновый дисбаланс у больных ХОБЛ в ассоциации с морбитным ожирением приводит к нарушению состава тела в виде увеличения количества жировой массы преимущественно абдоминальной зоны на фоне значительного дефицита тощей и активной клеточной массы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При формировании планов ведения больных ХОБЛ в ассоциации с ожирением различной степени необходимо учитывать более тяжелое течение заболевания - учащение частоты обострений в год, увеличение степени тяжести дыхательной недостаточности, выраженности нарушений бронхиальной проходимости.

2. При формировании планов ведения больных ХОБЛ в ассоциации с ожирением различной степени необходимо учитывать более частое сочетание данных заболеваний с артериальной гипертонией, ИБС, СД, необходимость более тщательного подбора лекарственных средств.

3. В качестве дополнительных критериев тяжести ХОБЛ и ожирения различной степени рекомендуется оценка антропометрических показателей (окружность талии, окружность бедер и их соотношение, индекс Кетле), состава тела (жировая и активная клеточная масса), профиля интерлей-кинов (ИЛ-1, ФНО-а) и адипоцитокинов (лептин, адипонектин).

4. Предлагается оценивать состав тела больных с наличием ХОБЛ и ожирения с целью разработки индивидуальных рекомендаций по образу жизни, программ физической активности.