Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Особенности фармакологического и токсического действия β-адреноблокаторов при сахарном диабете

На правах рукописи

ПАВЛИЧЕНКО СВЕТЛАНА НИКОЛАЕВНА

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО И ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ р-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

14.00.25 - Фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2005

Работа выполнена в Российском кардиологическом научно-производственном комплексе МЗ СР РФ

Научный руководитель

Доктор медицинских наук, профессор

Евгений Вениаминович Арзамасцев

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук

Доктор медицинских наук, профессор

Илья Давидович Ионов Александр Викторович Никитин

Ведущая организация:

Московская медицинская академия им И М Сеченова Зашита диссертации состоится «<2 Я» Ы&МЛ/2005 г

в -/•/'часов на заседании Диссертационного Совета Д 002 252 01 при Центре теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН по адресу 119991, г Москва, ул Косыгина, Д4

С диссертацией можно ознакомиться в Центре теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН по адресу 119991, г Москва, ул Косыгина, д 4

Автореферат разослан

«2 %»лт—р

2005г

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор биологических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Сахарный диабет признан экспертами ВОЗ неинфекционной эпидемией и представляет собой серьезную медико-социальную проблему Это объясняется его широким распространением, тяжелым течением, большим количеством осложнений, отсутствием до настоящего времени четких представлений об этиологии и патогенезе заболевания (Давиденкова ЕФ, Либерман И С, 1988, Дедов ИИ 1995, Жолондз МЯ, 1999)

В настоящее время по данным экспертов ВОЗ в мире насчитывается более 150 миллионов больных сахарным диабетом (СД), 10-20% из которых составляют больные СД 1 типа (Amos A et al, 1997, Балаболкин М И, 2002) Экспертная оценка распространенности СД позволяет считать, что к 2010 г в мире будет насчитываться не менее 230 млн больных СД (Amos A et al, 1997) В России за последние 15 лет число больных СД возросло более чем в 2 раза, достигнув в отдельных регионах 2-4% от всего населения, а среди лиц, старше 70 лет, живущих в крупных городах, даже превысило 10% (Балаболкин М И, 1994, Толстых ПИ и др , 1998, Божанская В В , Старикова Л Г, 1999)

Причинами смерти больных сахарным диабетом являются его различные осложнения, обусловленные прежде всего поражением сердечно-сосудистой системы Главные из них артериальная гипертония, инфаркт миокарда, инсульт, диабетическая нефропатия, ишемическая болезнь сердца, гангрена нижних конечностей, нарушения сердечного ритма, хроническая сердечная недостаточность и др (Joron G E et al, 1986, Балаболкин М И, 2002, LaaksoMK,2003)

Бета-адреноблокаторы (Р-АБ) вошли в клиническую практику более 40 лет назад в качестве средств для лечения стенокардии, артериальной гипертонии и нарушений сердечного ритма В настоящее время р-АБ являются наиболее эффективными препаратами для лечения острого инфаркта миокарда и вторичной профилактики инфаркта миокарда, снижают риск сердечно-сосудистых осложнений у больных артериальной гипертонией (The MIAMI Trial Research Group, 1985, Roberts R et al, 1991, Yusuf S et al, 1988, Palatim P et al, 1999), широко используются в лечении ХСН (Anderson В et al, 1999, Беленков ЮН, Мареев В Ю, 2000)

Опыт клинического применения р-АБ свидетельствует о том, что при назначении этих препаратов на фоне сопутствующего СД может возникать ряд нежелательных побочных эффектов, т к р-АБ могут маскировать симптомы гипогликемии, снижать чувствительность к инсулину, усугублять дислипидемию (Himms-Hagen J, 1970, Deacon S P, Barnett D , 1976, Василенко В В, Соломатин А С, 1986, Метелица В И, 2002)

В этой связи представляет большой практический интерес изучение особенностей фармакологического и токсического действия Р-АБ, широко применяющихся в современных схемах лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе и при лечении больных с сопутствующим инсулинзависимым сахарным диабетом (СД 1 типа).

Цель исследования. Сравнительное изучение в эксперименте на лабораторных животных с инсулинзависимым сахарным диабетом некоторых особенностей фармакологического действия и проявления токсичности типичных представителей различных подгрупп р-АБ.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности развития инсулинзависимого стрептозотоцинового сахарного диабета (ИЗСД) у различных видов лабораторных животных.

2. Исследовать токсичность и параметры токсикокинетики неселективных р-АБ (пропранолол и соталол) и кардиоселективных -АБ (атенолол и метопролол) у интактных животных и у животных с ИЗСД

3. Изучить влияние (3-АБ на спонтанный уровень глюкозы в крови, показатели резорбции и толерантности к глюкозе при проведении нагрузочной пробы, а так же на уровень гликозилированного гемоглобина у интактных и со стрептозотоциновым диабетом крыс

4 Исследовать особенности влияния Р-АБ на микроциркуляцию в органах и тканях у интактных и с ИЗСД крыс

5. Провести сравнительное изучение влияния р-АБ на уровень АД у интактных и со стрептозотоциновым диабетом крыс спонтанно гипертензивной линии 8ИЯ.

6. Изучить чувствительность миокарда крыс к аритмогенным факторам на модели стрептозотоцинового диабета и исследовать антиаритмические свойства -АБ в норме и при развитии ИЗСД у крыс "ШБ1аг.

7. Исследовать влияние Р-АБ на функциональное состояние почек у крыс интактных и со стрептозотоциновым диабетом

8. На основе полученных данных разработать практические рекомендации по коррекции фармакотерапии -АБ больных сердечно-сосудистыми заболеваниями и сопутствующим сахарным диабетом.

Научная новизна исследования. В сравнительных исследованиях на интактныхживотных и на животных с инсулинзависимым стрептозотоциновым сахарным диабетом изучена токсичность, особенности токсикокинетики и фармакодинамики р-АБ, широко

применяющихся для лечения ряда сердечно-сосудистых заболеваний При этом установлено повышение чувствительности мышей линии ВALB/c с диабетом по сравнению с интактными животными к токсическому действию соталола

Выявлено существенное замедление скорости выведения из организма животных с ИЗСД изучаемых р-АБ При этом периоды полувыведения атенолола, пропранолола, метопролола и соталола при их в/ж введении мышам линии BALB/c с диабетом увеличивались в1,7, 3,3, 2,1 и 1,6 раза по сравнению с интактными животными

Однократное в/ж введение интактным крысам Wistaг изучаемых Р-АБ не влияло на спонтанный уровень глюкозы в крови, однако при проведении нагрузочной пробы установлено, что атенолол и соталол вызывают снижение толерантности к глюкозе, все Р-АБ замедляют резорбцию глюкозы из кишечника, причем р1-селективные АБ атенолол и метопролол обладают при этом более выраженным и пролонгированным действием

Изучаемые р-АБ при длительном повторном в/ж введении крысам Wistaг на фоне развивающегося ИЗСД не предотвращают развития гипергликемии и повышения уровня гликозилированного гемоглобина в крови Длительное повторное введение неселективного Р-АБ пропранолола крысам Wistaг на фоне развивающегося ИЗСД на 15% по сравнению с контролем (р<0,05) увеличивает в крови уровень глюкозы и гликозилированного гемоглобина Атенолол, метопролол и соталол не влияют на уровень гликозилированного гемоглобина в крови у крыс с ИЗСД

Бета-адреноблокаторы усиливают микроциркуляцию в органах и тканях у интактных животных, причем селективный -АБ атенолол оказывал наиболее выраженное стимулирующее действие на процессы микроциркуляции Развитие ИЗСД сопровождается ухудшением микроциркуляции по сравнению с интактными животными На фоне ИЗСД рАБ еще более ухудшают микроциркуляцию в органах и тканях

На фоне ИЗСД у крыс спонтанной гипертензивной линии SHR гипотензивное действие -АБ развивается быстрее, становится более выраженным и продолжительным

Развитие ИЗСД повышает чувствительность миокарда подопытных животных к аритмогенному действию аконитина Изучаемые -АБ сохраняют свои антиаритмические свойства при СД, а эффективность антиаритмического действия метопролола и соталола даже несколько увеличивается

Пропранолол усиливает диурез у интактных животных, метопролол не влияет на диурез у интактных животных, введение указанных препаратов крысам на фоне ИЗСД тормозит

выделительную функцию почек в условиях водной нагрузки Атенолол и соталол не влияют на функциональное состояние почек у интактных крыс и у животных с ИЗСД

Научно-практическая значимость работы. Экспериментально обоснована необходимость снижения доз и (или) кратности назначения Р-АБ при лечении ряда сердечно-сосудистых заболеваний у больных с сопутствующим инсулинзависимым сахарным диабетом в связи с тем, что на фоне диабета увеличивается токсичность соталола и существенно замедляется скорость выведения из организма изучаемых -АБ

Экспериментально обоснована необходимость ограничить использование у больных с исулинзависимым СД неселективного р-АБ пропранолола, так как при его длительном введении на 15% по сравнению с контрольными животными с ИЗСД в крови увеличивается уровень глюкозы и гликозилированного гемоглобина

Показано, что развитие ИЗСД сопровождается ухудшением микроциркуляции во внутренних органах и что назначение р-АБ еще более угнетает микроциркуляцию, при этом наиболее сильным негативным влиянием обладает пропранолол

Установлено, что на фоне развития ИЗСД повышается чувствительность миокарда к аритмогенным воздействиям, -АБ при этом сохраняют свои антиаритмические свойства, а эффективность антиаритмического действия метопролола и соталола даже несколько возрастает

Пропранолол и метопролол на фоне ИЗСД угнетают выделительную функцию почек, а атенолол и соталол при этом не влияют на функциональное состояние почек в условиях водной нагрузки

На основании полученных экспериментальных данных показана важность индивидуального подхода при выборе -АБ при лечении сердечно-сосудистых заболеваний у больных с сопутствующим СД с учетом тяжести указанных заболеваний, тщательного подбора доз препаратов и режима их назначения пациентам

Основные положения выносимые на защиту:

1 Однократное в/б введение стрептозотоцина в дозах 250 мг/кг (мыши линии BALB/c), 60 мг/кг (крысы Wistaг) и 45 мг/кг (крысы линии SHR) вызывает развитие тяжелою СД, сопровождающегося повреждением р-клеток поджелудочной железы, гипергликемией, повышением уровня гликозилированного гемоглобина и другими симптомами, характерными для СД 1 типа у человека

2 На фоне стрептозотоцинового СД повышается чувствительность лабораторных животных к токсическому действию соталола и замедляется скорость выведения из организма изучаемых р-АБ

3 Введение Р-АБ интактным крысам Wistar не влияет на спонтанный уровень глюкозы в крови, при проведении нагрузочной пробы атенолол и соталол снижают толерантность к глюкозе Все изучаемые препараты замедляют резорбцию глюкозы из кишечника, причем pi-селективные АБ атенолол и метопролол обладают более выраженным и пролонгированным действием Назначение Р-АБ на фоне развивающегося ИЗСД не предотвращает гипергликемии и повышения уровня гликозилированного гемоглобина Под влиянием пропранолола наблюдается дальнейшее повышение уровня глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови крыс с ИЗСД

4 Бета-адреноблокаторы усиливают микроциркуляцию во внутренних органах интактных животных Развитие ИЗСД сопровождается ухудшением процессов микроциркуляции, назначение Р-АБ на фоне ИЗСД усиливает нарушение микроциркуляции, вызванные СД По негативному влиянию на микроциркуляцию при ИЗСД р-АБ располагаются пропранолол > соталол > метопролол > атенолол

5 На фоне ИЗСД у крыс спонтанно гипертензивной линии SHR р-АБ проявляют более выраженное и длительное гипотензивное действие по сравнению с интактными животными этой линии

6 Развитие ИЗСД у крыс Wistar сопровождается повышением чувствительности миокарда к аритмогенным воздействиям Изучаемые Р-АБ сохраняют свои антиаритмические свойства при ИЗСД Эффективность метопролола и соталола при этом несколько усиливается

7 Атенолол и соталол не влияют на функциональное состояние почек у интактных и у животных с ИЗСД Пропранолол усиливает диурез у интактных крыс, а метопролол не влияет на диурез у интактных животных Назначение пропранолола и метопролола крысам с ИЗСД тормозят выделителыгую функцию почек в условиях водной нагрузки

8 Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о важности индивидуального подхода при выборе Р-АБ для лечения сердечно-сосудистых заболеваний у больных с сопутствующим СД При выборе -АБ необходимо руководствоваться тяжестью основного и сопутствующего заболеваний, индивидуальным подбором доз препаратов и режимов их назначения

Апробация работы. Основные положения диссертации были представлены и доложены на УШ Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2001 г), на IX Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2002г ), на Межвузовской научно-теоретической конференции, посвященной 80-летию образования Московского государственного медико-стоматологического университета (Москва, март 2002г ), на X Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2003г ), на 2-ом съезде Российского Научного Общества фармакологов «Фундаментальные проблемы фармакологию) (Москва, апрель 2003г ), на Российском Национальном Конгрессе кардиологов (Москва, октябрь 2003г ), на 2-м съезде токсикологов России (Москва, ноябрь 2003г ), на XI Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2004г ), на Российском Национальном Конгрессе кардиологов (Томск, октябрь 2004г), на XII Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2005г )

Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 работ

Структура диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 7 глав собственных экспериментальных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего в себя 286 источников литературы, в том числе 49 отечественных и 237 зарубежных Диссертация изложена на 213 страницах компьютерного набора, иллюстрирована 26 таблицами, 21 микрофотографиями, 4 фотографиями и 47 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследований.

Исследования выполнены на 990 самцах мышей линии BALB/c, 542 самцах крыс Wistar и 80 самцах крыс спонтанно гипертензивной линии SHR, полученных из ГУ НЦ Биомедицинских технологий РАМН и биоклиники РК НПК МЗ РФ Все манипуляции, кроме исследований острой токсичности и параметров токсикокинетики, причиняющие боль, проводили при в/б наркозе - уретан в дозе 800 мг/кг (ICN Biomedicals Inc, США, Cat No 158243)

При проведении исследований применяли следующие лекарственные средства, зарегистрированные в России

1 Селективный, гидрофильный Pi-АБ - атенолол, таблетки по 100 мг Производство «Nycomed» (Дания)

2 Неселективный, липофильный (3-АБ - пропранолол (анаприлин), таблетки по 40 мг Производство ОАО «Акрихин» (Россия)

3 Селективный, липофильный ßi-АБ - метопролола тартрат (вазокардин), таблетки по 100 мг Производство «Словакофарма» (Словакия)

4 Неселективный, гидрофильный ß-АБ - соталол (соталекс), таблетки по 160 мг Производство «Bnstol-Myers Squibb» (Франция)

Таблетки измельчали в фарфоровой ступке, из порошков готовили водные суспензии, которые вводили в желудок подопытным животным с помощью металлического зонда

Модель СД 1 типа воспроизводили однократным в/б введением стрептозотоцина (ICN Biomedicals Inc , США, Cat No 100557) в дозах крысам Wistar 60 мг/кг, крысам спонтанно гипертензивной линии SHR 45 мг/кг и мышам линии BALB/c 250 мг/кг (Current test Protocols Streptozotocin Diabetes Test № 30252A GSP-91) При этом регистрировали общее состояние, динамику массы тела, уровень глюкозы в цельной крови животных

Для характеристики диабета у крыс однократно до начала эксперимента, а так же в различные сроки развития сахарного диабета исследовали морфологический состав периферической крови (количество эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов), уровень гемоглобина, биохимические показатели (уровень общего белка, холестерина, триглицеридов, билирубина, глюкозы, мочевины, креатинина), активность ряда ферментов сыворотки крови (щелочная фосфатаза, лактатдегидрогеназа, аспартат- и аланинаминотрансферазы) Для определения указанных показателей у крыс брали кровь из хвостовой вены в объеме 1,5-2,0 мл, у мышей для определения уровня глюкозы в цельной крови - 1-2 капли крови из хвостовой вены

Подсчет форменных элементов крови производили на автоматическом счетчике «Пикоскель» (Венгрия) Уровень гемоглобина определяли гемоглобинцианидным методом Уровень содержания общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови определяли с помощью наборов фирмы «Диаком» (Россия-Германия) Активность сывороточных лактатдегидрогеназы, аспартат- и аланинаминотрансфераз определяли с использованием наборов фирмы «Convay» (Польша), уровень глюкозы и активность щелочной фосфатазы - с помощью наборов фирмы «Labsystems» (Финляндия), общий белок, билирубин, мочевину, креатинин - с помощью наборов фирмы «Синтеко» (Россия) Определение указанных показателей осуществляли на полуавтоматическом биохимическом анализаторе ФП-901 «Labsystems» (Финляндия) Уровень глюкозы в цельной крови определяли на тест-полосках на глюкометре «Accu-Chek Active» фирмы «Roche» (Германия)

Определение параметров токсичности изучаемых веществ при однократном введении животным проводили с использованием «двухэтапного» метода, на первом этапе которого устанавливали показатели ориентировочных средних смертельных доз на малом количестве животных (6-7 мышей) методом Deichman и Le Blanc (1943), на втором - точные показатели

ЛДю ЛД16, ЛД50 ЛД84 и ЛД95 методом пробит-анализа по Litchfield Ли Wilcoxon F (М Л Беленький, 1963)

При исследовании некоторых параметров токсикокинетики применяли метод «элиминации токсического эффекта», основанный на ослаблении токсического действия препаратов со временем при их повторном введении (Б И Давыдов, 1971)

Для определения уровня гликозилировагаюго гемоглобина (НЬА) при развитии ИЗСД применяли «Гликогем-тест», разработанный в НИИ физико-химической медицины МЗ РФ, основанный на аффинной хроматографии гликозилированной и негликозилированной фракций гемоглобина в гемолизате крови

Исследование влияния указанных -АБ на микроциркуляцию в органах и тканях оценивали по изменению накопления красителя нейтрального красного (ICN Biomedicals Inc, США, Cat No 102438), который в виде 0,25% раствора вводили в/в крысам в дозе 37,5 мг/кг (Жеребченко П Г, 1964)

Исследование влияния ß-АБ на уровень систолического артериального давления (САД) у интактных и со стрептозотоциновым диабетом крыс спонтанно гипертензивной линии SHR проводили плетизмографическим методом на хвостовой артерии на установке Beckman R 711 (США) с тонометром «Infraton» Tensiomat FIB 4 фирмы Войске с помощью программ «Origin 5 0 Professional»

Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы крыс оценивали электрокардиографически во П стандартном отведении с помощью одноканального электрокардиографа ЭК1Т-ОЗМ2 (Россия) до начала опыта и в различные периоды развития диабета при скорости записи 25 мм/сек

Оценку чувствительности миокарда к аритмиям на фоне изучаемых -АБ у интактных и с ИЗСД крыс проводили с использованием аконитина, который вводили в/в в дозе 25 мкг/кг в виде 0,005% раствора

Функциональное состояние почек при действии изучаемых ß-АБ у интактных и с ИЗСД крыс оценивали в условиях водной нагрузки при в/ж введении водопроводной воды с температурой 25°С в объеме 5% от массы тела животного (Берхин Е Б, 1964)

При биохимическом исследовании мочи (рН мочи, удельный вес, белок, глюкоза, уробилиноген, билирубин, кетоны и скрытая кровь) интактных и с ИЗСД крыс были использованы диагностические полоски CYBOW™ 8SG фирмы «Диакон» (Корея)

После окончания экспериментов проводили эвтаназию крыс передозировкой диэтилового эфира для патоморфологических исследований внутренних органов и тканей животных

Для патогистологических исследований образцы свежей ткани подвергали криостатированию на замораживающем микротоме «Cryo-Cut» (США) с последующим получением срезов в 5-7 мкм или фиксировали в 10% нейтральном растворе формалина для получения парафиновых срезов толщиной в 2-5 мкм Обезвоживание, обезжиривание и проводка тканей с их уплотнением в парафинах с различной температурой плавления (3757°) проводилась на микропроцессорном аппарате «Сакура» (Япония) Микротомирование парафинных блоков тканей осуществляли с помощью санного и ротационных («Райхерт», Австрия, «А0-820», США) микротомов После депарафинирования срезы окрашивали гематоксилин-эозином, заключали в пихтовый бальзам под покровные стекла и готовили для визуального просмотра постоянные микропрепараты

Микроскопию препаратов проводили на микроскопах «Jenamed» и «Dokuwal» (Германия) Микрофотографирование проводилось на микроскопе «Olympus» CX41 (Япония) при помощи цифровой фотокамеры «Olympus» 4,1 megapixel Camedia C4040 zoom (Япония)

Достоверность результатов при проведении всех экспериментальных исследований обеспечивалась достаточным количеством животных в контрольных и подопытных группах и подтверждалась статистически при помощи критерия t Стъюдента Различия считались достоверными при р<0,05

Статистическую обработку всех полученных результатов проводили с использованием пакета статистических программ («Excel 2000», «Statistica 6 0», «Statgraph») на персональном компьютере Compaq Presano 1200

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика экспериментальной модели диабета у мышей линии BALB/c и крыс Wistar.

В результате проведенных исследований установлено, что под влиянием однократного в/б введения STZ в дозе 250 мг/кг у самцов мышей линии BALB/c развивался тяжелый СД, сопровождавшийся нарушением общего состояния животных (вялость, заторможенность, адинамия), полидипсией, полиурией, а так же стойкой гипергликемией, достигавшей 23,8±0,9 ммоль/л на 4-й неделе эксперимента, при уровне глюкозы в крови у контрольных интактных животных 4,7±0,8 ммоль/л При этом летальность мышей к концу 2-й и 4-й недели эксперимента составляла соответственно 20 и 40% животных

Развитие ИЗСД у крыс Wistar, вызванного однократным в/б введением стрептозотоцина в дозе 60 мг/кг, характеризовалось нарушением общего состояния и поведения животных, снижением массы тела, полидипсией, полиурией и полифагией, выраженной

гипергликемией, достигавшей 20,2±1,0 ммоль/л на 4-й неделе эксперимента, при уровне глюкозы в крови 4,5±0,8 ммоль/л у контрольных интактных животных Развитие СД у крыс сопровождалось так же развитием лейкопении, тромбоцитопении и гипохромной анемией Биохимические исследования сыворотки крови крыс, проведенные в различные периоды развития ИЗСД, показали увеличение активности ряда ферментов (щелочная фосфатаза, лактатдегидрогеназа, аспартат- и аланинаминотрансферазы), нарушение уровня липидного и пигментного обменов (повышение уровня общего холестерина, триглицеридов и общего билирубина), повышение уровня мочевины и креатинина, а также повышение уровня гликозилированного гемоглобина При биохимическом исследовании мочи у крыс с ИЗСД установлен высокий уровень глюкозы, снижение удельного веса, следы крови, белка и кетонов Выявленные биохимические изменения в составе сыворотки крови и мочи свидетельствуют о повреждающем действии стрептозотоцина на ряд органов, изменение функционального состояния которых часто наблюдается у больных с инсулинзависимым сахарным диабетом

При патогистологическом исследовании поджелудочной железы подопытных крыс, проведенном в различные сроки развития стрептозотоцинового диабета, установлены дегенеративные и деструктивные изменения ткани органа, особенно эндокринной его части -островков Лангерганса Уже в 1-ю неделю заболевания в поджелудочной железе крыс отмечались некротические изменения р-клеток, которые усиливались на 2-й неделе заболевания На 3-й неделе заболевания Р-клетки полностью дегенерировали и не выявлялись при микроскопическом исследовании При патогистологическом исследовании сердечной мышцы, печени и почек в различные сроки развития стрептозотоцинового диабета выявлены компенсоторно-приспособительные, а на поздних сроках - деструктивно-дегенеративные изменения

Изучение токсичности и некоторых параметров токсикокинетики Р-АБ на интактных и с ИЗСД мышах линии BALB/c.

Изучение токсичности Р-АБ - атенолола, пропранолола, метопролола и соталола при однократном в/ж введении интактным мышам линии БЛЬБ/е и мышам этой же линии на 2-й неделе развития ИЗСД, показало увеличение токсичности (по показателям ЛД50) соталола на 30% у живогных с диабетом по сравнению с контрольными интактными мышами Чувствительность мышей на фоне СД к токсическому действию атенолола, пропранолола и метопролола не изменялась (табл 1)

Таблица 1.

Показатели ЛД50 Д-адреноблокаторов при однократном в/ж введении интактным и с ИЗСД

Изучаемые препараты Показатели ЛДзо±т, мг/кг

Интактные мыши Мыши с диабетом

Атенолол 3500±130 3300±94

Пропранолол 335±30 325±25

Метопролол 1340±104 1б10±101

Соталол 12300±707 8600±375*

Примечание: здесь и далее * - обозначает статистически достоверные отличия по сравненга с контрольной группой при р<0,05; ** - при р<0,001.

Изучение некоторых параметров токсикокинетики 0-АБ при в/ж введении интактным и со стрептозотоциновым СД мышам линии ЕЛЬЕ/с на 2-й неделе заболевания с использованием метода элиминации токсических эффектов при повторном введении препаратов с различными интервалами времени показало существенное замедление скорости их выведения из организма мышей с ИЗСД. При этом периоды полувыведения (То,5 по снижению токсического эффекта) из организма мышей линии ЕЛЬЕ/с со стрептозотоциновым диабетом по сравнению с интактными животными этой линии увеличились для изучаемых -АБ - атенолола, пропранолола, метопролола и соталола, соответственно в 1,7; 3,3; 2,1 и 1,6 раза (Рис. 1, 2).

Рис. 1. Показатели элиминации атенолола и пропранолола из организма интактных и со стрептозотоциновым диабетом мышей.

Сотая ол

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34

диабет — — интактные

Рис. 2 Показатели элиминации метопролола и соталола из организма интактных и со стрептозотоциновым диабетом мышей

Выявленное замедление скорости элиминации из организма мышей с ИЗСД р-АБ, по-видимому, связано с нарушением процессов их метаболизма и обезвреживания в печени и почках, обусловленных повреждающим действием стрептозотоцина на эти органы, как это было установлено в экспериментах на крысах Wistaг со стрептозотоциновым сахарным диабетом

Изучение влияния р-адреноблокаторов на уровень глюкозы в крови интактных и с ИЗСД крыс Wistar

Исследования влияния Р-АБ при однократном в/ж введении в 10-кратных максимальных разовых дозах для человека на уровень глюкозы в крови интактных крыс Wistaг показало, что изучаемые препараты в испытанных дозах не влияют на спонтанный уровень глюкозы в крови животных на протяжении 4-х часов наблюдения

При проведении перорального глюкозотолерантного теста на интактных крысах Wistaг установлено, что гидрофильные р-АБ - атеполол и соталол в испытанных дозах 30 мг/кг снижают толерантность к глюкозе Начиная с 45-й и по 120 минуты после в/ж введения отмечалось достоверное повышение уровня глюкозы в крови по сравнению с контрольной группой Липофильные р-АБ метопролол и пропранолол в испытанных дозах 20 и 46 мг/кг при однократном в/ж введении не влияли на толерантность к глюкозе интактных крыс Wistaг

При изучении влияния -АБ на резорбцию глюкозы при пероральной нагрузке глюкозой установлено, что все изучаемые -АБ в указанных выше дозах при однократном в/ж введении интактным крысам замедляют всасывание глюкозы из кишечника При этом -

селективные препараты - атенолол и метопролол оказывают более выраженное и длительное тормозящее влияние на резорбцию глюкозы из кишечника, сдерживая повышение уровня глюкозы в крови по сравнению с контролем даже через 4 часа после нагрузки глюкозой

Как уже было отмечено, развитие стрептозотоцинового диабета у крыс ^'"Маг сопровождается существенным повышением уровня глюкозы в крови подопытных животных, в связи с чем представляло особый интерес изучение влияния -АБ на уровень глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови крыс при моделировании ИЗСД

Проведенные исследования показали, что ежедневное в течение 3-х недель в/ж введение атенолола, пропранолола, метопролола и соталола в дозах 30, 46, 20 и 30 мг/кг на фоне развивающегося стрептозотоцинового диабета не предотвращают гипергликемии, вызванную введением стрептозотоцина и развитием инсулинзависимого сахарного диабета Под влиянием атенолола, метопролола и соталола не наблюдалось достоверного повышения уровня глюкозы в крови подопытных животных по сравнению с контрольными животными с ИЗСД В то же время, длительное введение пропранолола в испытанной дозе 46 мг/кг вызывало достоверное увеличение уровня глюкозы в крови крыс на 4-й неделе заболевания на 17% (р<0,05) по сравнению с контрольными животными с СД (табл 2)

Таблица 2.

Влияние в/ж введения Р-адреноблокаторов на уровень глюкозы в крови (ммоль/л) у крыс "Шв1аг при развитии стрептозотоцинового диабета_

Сроки наблюдения Группы животных

1 Диабет контроль 2 Атенолол 30 мг/кг 3 Пропранолол 46мг/кг 4 Метопролол 20 мг/кг 5 Соталол 30 мг/кг

фон 4,8+0,7 5,4+0,4 5,2+0,3 4,9+0,5 5,1 +0,4

1 неделя 23,5+1,3 22,8+1,7 21,9+0,9 26,7+1,9 26,7+1,6

После начала введения препаратов

2 неделя 22,1+1,2 18,9+1,5 23,0+0,8 23,1+1,4 23,9+1,7

3 неделя 22,5+1,3 19,4+1,3 23,7+0,6 23,5+1,3 23,1+1,4

4 неделя 22,4+1,1 19,5+1,3 26,3+1,2* 24,8+1,5 22,5+2,4

Предпринятое в конце 4-й недели экспериментального СД определение уровня гликозилированного гемоглобина (НБЛ1с) в крови животных свидетельствует об увеличении его уровня с 2,12+0,08 до 6,72+0,24% (в 3,2 раза) Ежедневное в течение 3-х недель в/ж введение изучаемых -АБ в указанных выше дозах крысам на фоне развивающегося ИЗСД не предотвращало повышения уровня гликозилированного гемоглобина в крови подопытных животных Атенолол, метопролол и соталол не оказывали достоверного влияния на уровень гликозилированного гемоглобина по сравнению с контрольной группой с диабетом В то время, как под влиянием длительного в/ж введения пропранолола наблюдалось повышение уровня гликозилированного гемоглобина на 15% (р<0,05) по сравнению с контролем (табл 3)

Уровень гликозилированного гемоглобина (в %) в крови крыс \Vistar на 5-й неделе развития ИЗСД и длительного введения В-АБ.__

Группы животных Гликозилированный гемоглобин, %

1 Интактные 2,12+0,08

2 Контроль диабет 6,72+0,24

3 Атенолол, 30 мг/кг 6,51 +0,63

4 Пропранолол, 23 мг/кг 7,70+0,28*

5 Метопролол, 20 мг/кг 6,44+0,52

6 Соталол, 30 мг/кг 6,81 +0,72

Исследование влияния р-адреноблокаторов на микроциркуляцию в органах и тканях крыс при сахарном диабете.

Учитывая важную роль ангиопатий и микроциркуляторных нарушений в органах и тканях в патогенезе и формировании осложнений СД представляло большой практический интерес изучение особенностей действия -АБ на процессы микроциркуляции у интактных и с ИЗСД крыс Wistaг С использованием метода суправитальной окраски нейтральным красным было установлено, что при однократном в/ж введении интактным крысам Wistaг в 5-ти кратных максимальных разовых дозах для человека все изучаемые -АБ усиливают микроциркуляцию в органах и тканях животных При этом наиболее выраженным стимулирующим действием на процессы микроциркуляции у интактных животных обладает р!-селективный АБ атенолол. Под влиянием атенолола в испытанной дозе 15 мг/кг микроциркуляция усиливалась по сравнению с контролем в миокарде левого желудочка, надпочечниках, поджелудочной железе и селезенке, соответственно на 86, 75, 66 и 48% В печени, легких и почках содержание красителя увеличивалось соответственно на 25, 21 и 12% по сравнению с контролем (р<0,05)

Исследование влияния ИЗСД у крыс на процессы микроциркуляции во внутренних органах и тканях животных показало, что на 4-й неделе развития диабета, когда у крыс более, чем в 3 раза увеличивается уровень гликозилированного гемоглобина в крови и, по-видимому, возрастает уровень гликозилирования структурных белков стенок микрососудов, отмечается существенное ухудшение микроциркуляции При этом достоверное снижение накопления нейтрального красного и, следовательно, ухудшение микроциркуляции на фоне сахарного диабета отмечено в поджелудочной железе, почках и надпочечниках, миокарде левого и правого желудочков крыс с диабетом, соответственно на 34, 25, 33, 31 и 41% по сравнению с контрольной группой интактных животных В остальных органах крыс с ИЗСД ухудшение микроциркуляции было менее выраженным (рис 3)

1ю

123466719 органы

Рис. 3. Влияние развития ИЗСД на микроциркуляцию (по содержанию нейтрального красного (в мкг) в навесках образцов тканей).

Органы: 1-печень, 2-селезенка, 3-почки, 4-надпочечники, 5-легкие, б-поджелудочная железа, 7-миокард левого желудочка, 8-миокард правого желудочка, 9-поперечно-полосатая мышца.

Ежедневное в течение 3-х недель в/ж введение изучаемых р-АБ в 5-ти кратных максимальных разовых дозах для человека на фоне развития ИЗСД не предотвращало развития нарушений процессов микроциркуляции в органах и тканях крыс, вызванных диабетом. Более того, изучаемые Р-АБ сменили свое стимулирующее действие на микроциркуляцию в органах и тканях интактных животных на негативное влияние на накопление нейтрального красного и, следовательно, на ухудшение микроциркуляции в большинстве органов на фоне стрептозотоцинового диабета. Очевидно, этот факт объясняется собственно развитием инсулинзависимого диабета и диабетическими изменениями микроциркуляторного русла.

По негативному влиянию на процессы микроциркуляции в органах и тканях крыс с ИЗСД изучаемые р-АБ можно разместить в следующей последовательности: пропранолол > соталол > метопролол > атенолол (табл. 4). Наиболее выраженное неблагоприятное влияние на процессы микроциркуляции у крыс со стрептозотоциновым диабетом пропранолола и соталола, по-видимому, можно объяснить отсутствием -селективности.

Содержание нейтрального красного в мкг в навесках органов (массой по 200 мг) крыс \Vistar при в/ж введении (5-АБ на 4-й неделе стрептозотоцинового диабета.

Орган Диабет контроль Атенолол 15 мг/кг Пропранолол 23 мг/кг Метопролол 10 мг/кг Соталол 15 мг/кг

Печень 4,76+0,14 5,03+0,15 4,8+0,15 5,18+0,24 5,16+0,13

Селезенка 4,12+0,30 4,0+0,08 4,0+0,16 4,7+0,19 4,74+0,14

Почки 6,44+0,3 6,44+0,21 5,48+0,26* 6,82+0,23 7,0+0,45

Надпочечники 3,46+0,05 3,06+0,08* 3,19+0,10* 3,14+0,05* 2,34+0,07**

Легкие 3,96+0,13 3,59+0,17 2,Ю+0,10** 2,48+0,11** 3,32+0,19*

Поджелудочная 1,16+0,09 1,05+0,09 0,88+0,09 1,22+0,15 1,28+0,20

Левый 0,90+0,14 1,1+0,14 1,2+0,07* 1,32+0,18 1,46+0,06

Правый 1,0+0,09 1,2+0,10 1,2+0,12 1,92+0,13 1,82+0,18

Мышца 0,79+0,09 0,79+0,12 0,75+0,11 0,79+0,07 0,8+0,13

Исследование влияния р-адреноблокаторов на артериальное давление интактных и с ИЗСД крыс линии SHR.

Сахарный диабет 1 типа часто сопровождается развитием артериальной гипертонии, в связи с чем большой практический интерес представляла сравнительная оценка гипотензивного действия Р-АБ в экспериментах на интактных и со стрептозотоциновым сахарным диабетом животных. В исследованиях, выполненных на интактных спонтанно гипертензивных крысах линии SHR, было показано, что при измерении на протяжении 4-х часов эксперимента систолическое артериальное давление (САД) в хвостовой артерии животных колеблется в сравнительно узком интервале и составляет 157-160 мм рт ст. На 2-й неделе развития СД, вызванного однократным в/б введением стрептозотоцина в дозе 45 мг/кг, САД У крыс достоверно повышалось и составляло 168-170 мм рт.ст.

Наиболее выраженным и длительным гипотензивным действием среди изучаемых -АБ при однократном в/ж введении интактным крысам линии SHR в 10-кратных максимальных разовых дозах для человека обладал метопролол. Далее по выраженности гипотензивного эффекта располагались атенолол, пропранолол и соталол (рис.4).

При однократном в/ж введении Р-АБ в тех же испытанных дозах крысам линии SHE. на 2-й неделе развития стрептозотоцинового СД установлено усиление и пролонгирование гипотензивного действия препаратов по сравнению с их гипотензивным действием у интактных крыс линии SHR. Как в опытах на интактных, так и в экспериментах на крысах линии SHR с ИЗСД наиболее выраженным и длительным гипотензивным эффектом среди изучаемых Р-АБ обладал метопролол, наименее активным был соталол. Установленное усиление и пролонгирование гипотензивного действия Р-АБ у крыс линии SHR с диабетом

по сравнению с интактными объясняется нарушением метаболизма препаратов и замедлением их выведения из организма животных на фоне инсулинзависимого сахарного диабета (рис 5)

Рис.4 Гипотензивное действие (3-АБ (% от фоновых величин) при однократном в/ж введении интактным крысам линии SHR

Рис. 5 Гипотензивное действие -АБ (% от фоновых величин) при однократном в/ж введении крысам линии SHR с ИЗСД

Исследование чувствительности миокарда крыс со стрептозотоциновым диабетом к аритмиям на фоне действия р-адреноблокаторов.

Исследование функционального состояния сердечно-сосудистой системы у крыс Wistaг при развитии стрептозотоцинового СД показало повышение чувствительности миокарда к аритмогенному действию аконитина Это проявлялось у крыс с ИЗСД на 4-й неделе развития заболевания увеличением процента возникновения аритмий, сокращением их латентного

периода после в/в введения аконитина в дозе 25 мкг/кг, развитием более длительных и тяжелых нарушений сердечного ритма по сравнению с контрольными интактными животными

Проведенные исследования показали, что все изучаемые -АБ при однократном в/ж введении интактным крысам в 10-кратных максимальных разовых дозах для человека обладают антиаритмическими свойствами при нарушениях сердечного ритма, вызванных в/в введением аконитина в дозе 25 мкг/кг, при этом наибольшей антиаритмической активностью обладает метопролол в дозе 20 мг/кг.

Все изучаемые -АБ при ежедневном в течение 3-х недель в/ж введении в 5-ти кратных максимальных разовых дозах для человека крысам с ИЗСД сохраняли свои антиаритмические свойства на модели аконитиновой аритмии. Эффективность антиаритмического действия метопролола в дозе 10 мг/кг и соталола в дозе 15 мг/кг на фоне стрептозотоцинового диабета усиливалась

Исследование влияния Р-адреноблокаторов на функциональное состояние почек интактных и с ИЗСД крыс.

В связи с тем, что начальное развитие СД характеризуется нарушением водно-электролитного баланса и, в последующем, развитием диабетической нефропатии, представляло большой практический интерес изучение влияния -АБ на функциональное состояние почек у интактных и со стрептозотоциновым диабетом крыс.

В экспериментах на интактных крысах Wistaг установлено, что однократное в/ж введение пропранолола в дозе 23 мг/кг изменяет почасовое выделение мочи и вызывает полиурию Остальные -АБ - атенолол, метопролол и соталол, соответственно в испытанных дозах 15, 10 и 15 мг/кг при в/ж введении не влияли на выделительную функцию почек в условиях водной нагрузки

При развитии ИЗСД на 4-й неделе заболевания отмечается нарушение функционального состояния почек в условиях водной нагрузки: существенное увеличение диуреза в 1-й час после водной нагрузки, полиурия, появление в моче глюкозы, следов белка, кетонов, скрытой крови (рис. 6)

Рис. 6. Влияние стрептозотоцинового диабета на диурез у крыс Wistaг в условиях водной нагрузки. А - суммарный диурез за 5 часов; Б -почасовой диурез.

При ежедневном в течение 3-х недель в/ж введении изучаемых -АБ крысам со стрептозотоциновым диабетом отмечалось достоверное снижение выделительной функции почек на фоне водной нагрузки при назначении пропраиолола в дозе 23 мг/кг и метопролола в дозе 10 мг/кг, по сравнению с контрольными крысами со стрептозотоциновым диабетом диурез уменьшился на 29% и на 26% соответственно. Атенолол и соталол в испытанных дозах 15 мг/кг не влияли на выделительную функцию почек у крыс со стрептозотоциновым диабетом (рис. 7).

Рис. 7. Влияние длительного в/ж введения р-АБ крысам Wistaг со стрептозотоциновым диабетом на величину суммарного диуреза за 5 часов (в процентах к введенному объему жидкости).

При исследовании качественного состава мочи у крыс с ИЗСД было установлено, что длительное в/ж введение -АБ крысам на фоне стрептозотоцинового диабета предотвращало появление в моче билирубина и скрытой крови, а так же резкое снижение удельного веса мочи при исследовании функционального состояния почек на 4-й неделе развития диабета.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Однократное в/б введение стрептозотоцина указанным видам лабораторных животных вызывает развитие симптомокомплекса, который по своим проявлениям соответствует СД 1 типа у человека.

На модели ИЗСД у мышей линии ЕЛЬЕ/с установлено увеличение токсичности соталола, а также замедление в 1,6-3,3 раза скорости элиминации из организма всех изучаемых Р-АБ.

Изучаемые р-АБ не влияют на спонтанный уровень глюкозы в крови интактных крыс и замедляют резорбцию глюкозы из кишечника при проведении нагрузочной пробы с глюкозой. Атенолол и соталол вызывают нарушение толерантности к глюкозе. Неселективный р-АБ пропранолол при его длительном в/ж введении животным с диабетом увеличивает уровень глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови, негативно влияет на микроциркуляцию и угнетает выделительную функцию почек по сравнению с контрольными животными с ИЗСД.

При исследовании на крысах линии 8ИЯ с ИЗСД установлено усиление и пролонгирование гипотензивного действия всех изучаемых (3-АБ.

На фоне развития ИЗСД повышается чувствительность миокарда к аритмогенным воздействиям, -АБ при этом сохраняют свои антиаритмические свойства, а эффективность антиаритмического действия метопролола и соталола несколько возрастает.

Выявленные особенности фармакологического и токсического действия изучаемых -АБ в экспериментах на интактных и со стрептозотоциновым сахарным диабетом животных следует учитывать при выборе индивидуальной схемы фармакотерапии больных сердечнососудистыми заболеваниями и сопутствующим сахарным диабетом.

ВЫВОДЫ

1. Однократное в/б введение стрептозотоцина самцам мышей линии ЕЛЬЕ/с и крыс Wistaг в дозах 250 и 60 мг/кг вызывает инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД), сопровождающийся стойкой гипергликемией, полидипсией, полиурией, полифагией, поражением -клеток поджелудочной железы и нарушением функционального состояния ряда органов и систем организма, характерных для диабета 1 типа у человека.

На фоне ИЗСД у мышей линии BALB/c повышается чувствительность к токсическому действию соталола и существенно замедляется скорость выведения из организма атенолола, метопролола, пропранолола и соталола

В эксперименте на интактных крысах Wistaг изучаемые Р~АБ при однократном в/ж введении не влияют на спонтанный уровень глюкозы в крови и замедляют резорбцию глюкозы из кишечника при проведении нагрузочной пробы, причем селективные р1-АБ - атенолол и метопролол оказывают более выраженное действие Длительное в/ж введение изучаемых Р-АБ крысам Wistaг на фоне развивающегося ИЗСД не предотвращает гипергликемии и повышения уровня гликозилированного гемоглобина, вызванных стрептозотоцином Под влиянием пропранолола наблюдается достоверное (р<0,05) по сравнению с контрольными крысами с СД повышение уровней глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови подопытных животных

Однократное в/ж введение Р-АБ усиливает микроциркуляцию в органах и тканях интактных крыс Wistaг, причем наиболее выраженным действием обладает атенолол Развитие ИЗСД сопровождается существенным ухудшением процессов микроциркуляции в органах и тканях животных На фоне ИЗСД изучаемые Р-АБ еще больше ухудшают микроциркуляцию в большинстве органов и тканей животных По выраженности негативного влияния на процессы микроциркуляции крыс с ИЗСД рАБ располагаются в следующей последовательности пропранолол > соталол > метопролол > атенолол

При в/ж введении р-АБ крысам спонтанно гипертензивной линии SHR с ИЗСД наблюдается усиление и пролонгирование гипотензивного эффекта по сравнению с действием препаратов у интаткных крыс этой линии Наиболее выраженным гипотензивным действием среди изучаемых -АБ обладает метопролол, наименее активным является соталол

Развитие ИЗСД сопровождается повышением чувствительности миокарда животных к аритмогенному действию аконитина Эффективность антиаритмического действия метопролола и соталола при длительном в/ж введении на фоне стрептозотоцинового диабета усиливается Наименее выраженными антиаритмическими свойствами на модели аконитиновой аритмии у интактных и с ИЗСД крыс обладают пропранолол и атенолол

Однократное в/ж введение пропранолола интаетным крысам Wistaг в условиях функциональной водной нагрузки изменяет почасовое выделение мочи и вызывает полиурию Атенолол, метопролол и соталол не влияют на выделительную функцию почек Развитие ИЗСД у крыс Wistaг сопровождается нарушением фильтрационной и экскреторной функции почек, появлением в моче глюкозы, билирубина и скрытой крови Длительное 3-х недельное в/ж введение крысам на фоне ИЗСД пропранолола и метопролола вызывает снижение диуреза в условиях водной нагрузки Атенолол и соталол не влияют на выделительную функцию почек у крыс со стрептозотоциновым диабетом

Выявленные особенности фармакологического и токсического действия адреноблокаторов (селективных - атенолола, метопролола и неселективных -пропранолола, соталола) в экспериментах на интактных и с ИЗСД животных следует учитывать при выборе схемы комплексной фармакотерапии для лечения больных сердечно-сосудистыми заболеваниями и сопутствующим сахарным диабетом

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В связи с повышением токсичности соталола и замедлением скорости элиминации из организма Р-АБ на фоне ИЗСД при лечении больных сердечно-сосудистыми заболеваниями и сопутствующим сахарным диабетом следует проводить корректировку доз и кратность назначения -АБ в сторону их уменьшения

При назначении Р-АБ больным сердечно-сосудистыми заболеваниями и сопутствующим сахарным диабетом предпочтение следует отдавать селективным Р]-АБ - атенололу и метопрололу, а так же неселективному Р-АБ соталолу, так как они в отличии от неселективного -АБ пропранолола, не повышают в крови уровень глюкозы и гликозилированного гемоглобина, оказывают менее выраженное негативное влияние на процессы микроциркуляции в органах и функциональное состояние почек

Усиление и пролонгирование гипотензивного действия р-АБ при ИЗСД подтверждает важность снижения доз и кратности их назначения при лечении больных артериальной гипертонией и сопутствующим сахарным диабетом

В связи с повышением чувствительности миокарда к аритмогенным воздействиям при ИЗСД, повышением эффективности антиаритмического действия р-АБ - метопролола и соталола, а так же снижением антиаритмических свойств пропранолола и атенолола на фоне сахарного диабета, при использовании указанных препаратов при лечении больных с нарушениями сердечного ритма и сопутствующим сахарным диабетом следует обращать внимание на индивидульный подбор препаратов, доз и кратности их назначения

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Павличенко С Н Особенности фармакодинамики и токсичность -адреноблокаторов на модели стрептозотоцинового диабета у крыс // Тезисы докладов VIII Российского Национального Конгресса "Человек и лекарство" 2001 г - с 598

Арзамасцев Е В , Павличенко С Н, Арзамасцева Н Е Использование моделей патологических состояний для повышения безопасности лекарственных препаратов // Тезисы докладов VIII Российского Национального Конгресса "Человек и лекарство" 2001г -с 539

Павличенко С Н Исследование функционального состояния сердечно-сосудистой системы у крыс при стрептозотоциновом диабете // Тезисы докладов IX Российского Национального Конгресса "Человек и лекарство" 2002г - с 675

Гладкова Н П, Павличенко С Н Стрептозотоциновая модель инсулинзависимого диабета у крыс Вистар // Материалы межвузовской научно-теоретической конференции, посвященной 80-летию образования Московского государственного медико-стоматологического университета, 28 марта 2002г - с 46

Павличенко С Н , Гладкова Н П Модели стрептозотоцинового сахарного диабета у лабораторных животных при доклинических исследованиях лекарственных средств // Материалы межвузовской научно-теоретической конференции, посвященной 80-летию образования Московского государственного медико-стоматологического университета, 28 марта 2002г - с 50

Павличенко С Н Исследование токсичности Р-адреноблокаторов на фоне стрептозотоцинового диабета у мышей // Материалы межвузовской научно-теоретической конференции, посвященной 80-летию образования Московского государственного медико-стоматологического университета, 28 марта 2002г - с 51

7 Арзамасцев Е В, Гладкова Н П, Павличенко С Н Исследование некоторых параметров токсикокинетики антигипертензивных средств у животных с инсулинзависимым сахарным диабетом // Тезисы докладов X Российского Национального Конгресса "Человек и лекарство" 2003г - с 573

8 Павличенко С Н Особенности токсического действия бета-адреноблокаторов у животных с инсулинзависимым сахарным диабетом // Тезисы докладов X Российского Национального Конгресса "Человек и лекарство" 2003 г - с 643

9 Арзамасцев Е В , Гладкова Н П, Арзамасцева Н Е, Павличенко С Н Модели патологических состояний при изучении безопасности лекарственных препаратов // Сб тезисов «Фундаментальные проблемы фармакологии» II Съезда Российского научного общества фармакологов 2003г, часть I - с 41

10 Павличенко С Н Влияние стрептозотоцинового диабета на токсичность Р-адреноблокаторов // Сб тезисов «Фундаментальные проблемы фармакологии» II Съезда Российского научного общества фармакологов 2003 г, часть II - с 69

11 Гладкова Н П, Павличенко С Н Влияние некоторых антигипертензивных препаратов на уровень глюкозы в крови // Тезисы докладов Российского Национального конгресса кардиологов 2003 г -с 84

12 Павличенко СН, Гладкова НП, Арзамасцев ЕВ Влияние стрептозотоцинового диабета на токсичность и параметры токсикокинетики антигипертензивных средств // Тезисы докладов Российского Национального конгресса кардиологов 2003г - с 243

13 Гладкова НП Навличенко СН Токсичность антигипертензивных средств у животных с диабетом // Тезисы докладов П съезда токсикологов России 2003г -с 456

14 Арзамасцев Е В , Малиновская К И, Терехова О А, Афанасьева Е Ю, Гладкова Н П, Павличенко С Н Использование индекса Брокка-Шнайдера при поиске и доклиническом изучении безопасности лекарственных препаратов // Тезисы докладов XI Российского Национального Конгресса "Человек и лекарство" 2004г - с 757

15 Павличенко С Н Модель стрептозотоцинового диабета у лабораторных животных для фармакологических и токсикологических исследований // Тезисы докладов XI Российского Национального Конгресса "Человек и лекарство" 2004г - с 818

16 Павличенко С Н Токсичность и токсикокинетика р-адреноблокаторов метопролола и соталола при сахарном диабете // Тезисы докладов XI Российского Национального Конгресса "Человек и лекарство" 2004г - с 819

17 Гладкова Н П, Павличенко С Н Исследование влияния атенолола и пропранолола на микроциркуляцию у крыс Wistaг со стрептозотоциновым диабетом // Тезисы докладов Российского Национального конгресса кардиологов 2004г -с ПО

18 Павличенко С Н Токсичность р-адреноблокаторов и их влияние на уровень глюкозы и гликозилированно1 о гемоглобина в крови лабораторных животных со стрептозотоциновым диабетом // Тезисы докладов Российского Национального конгресса кардиологов 2004г - с 369

19 Арзамасцев Е В , Гладкова Н П, Павличенко С Н Особенности фармакологического и токсического действия гипотензивных препаратов при сахарном диабете // Тезисы докладов XII Российского Национального Конгресса "Человек и лекарство" 2005г -с 50

Для заметок

Заказ К« 939 Подписано в печать 23 05 05 Тираж 100 экз Уел п л 1

ООО "Цифровичок", тел (095) 797-75-76 ■^Л^сйти

11 НЮ/1 2005

> лЛА-еыЛ*"*.*

i

' Í.*¿JiSWl«M