Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Особенности действия гипнотиков при лечении нарушений сна у больных с невротическими расстройствами

на правах рукописи

Андросова Валерия Владимировна

Особенности действия гипнотиков при лечении нарушений сна у больных с невротическими расстройствами

14.00.18 — «Психиатрия»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2004

Работа выполнена в Отделе пограничной психиатрии Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им. В. П. Сербского Минздрава России (директор - академик РАМН Т. Б. Дмитриева).

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Ю. А. Александровский

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Э. Б. Дубницкая доктор медицинских наук, профессор Л. В. Ромасенко

Ведущая организация:

Московский научно-исследовательский институт психиатрии МЗ РФ

Защита состоится 30 ноября 2004 г. в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 208.024.01 в Государственном научном центре социальной и судебной психиатрии им. В. П. Сербского по адресу: Москва, Кропоткинский пер., д. 23.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В. П. Сербского

Автореферат разослан «_» октября 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

И. Н. Винникова

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Инсомния традиционно квалифицируется как одно из наиболее тяжело субъективно переносимых и дезадаптирующих проявлений невротических расстройств (Шпак В. М., 1968; Карвасарский Б. Д., 1990; Вейн А. М., 2000).

Данные клинико-эпидемиологических исследований показывают, что при невротических расстройствах различные формы нарушений сна встречаются с частотой от 65% до 100% (Александровский Ю. А., Аведисова А. С, 1998; Вейн А. М., Левин И. Я., 2000; Langer S., Mendelson W., 1999 и другие).

Однако, актуальность целенаправленного изучения нарушений сна в рамках пограничных психических расстройств обусловлена не только этим. По мнению многих исследователей, инсомния, являясь частым симптомом невротических расстройств, отражает особенности общего невротического состояния и, тем самым предоставляет дополнительные возможности решения диагностических и терапевтических вопросов.

Считается, что нарушения сна при невротических расстройствах, с одной стороны можно рассматривать как типичное проявление в клинической картине нарушений невротического круга (Бовин Р. Я., Аксенов И. О., 1982), с другой - первично возникшая инсомния при прогрессировании и отсутствии своевременной терапии в свою очередь нередко является пусковым механизмом, обусловливающим присоединение иных невротических расстройств или другой формы психической патологии (Shapiro С. М., Kennedy S. Н., 2000).

Существующие подходы к оценке инсомнических нарушений подразумевают существование кластера гетерогенных состояний и фокусируются преимущественно на феноменологической квалификации их особенностей. При этом, проблема инсомний в целом ряде её аспектов (структура коморбидных соотношений, закономерности динамики в зависимости от структуры общего невротического состояния) изучена недостаточно.

Вместе с тем, клинический прогноз, равно как и выбор методов терапии инсомнических нарушений, зависят от интегративной оценки целого ряда факторов, включая как сопутствующие невротические и личностные расстройства, так и нозологическую принадлежность заболевания.

В настоящее время при терапии невротических расстройств, сопровождающихся нарушениями сна, преимущественно применяются транквилизаторы - производные бензодиазепина, помимо прочего влияющие на такие параметры психической сферы как эмоциональная возбудимость, насыщенность аффективных переживаний, вегетативные дисфункции, следствием чего, наряду с общетерапевтическим действием являются и нежелательные эффекты,

PUC НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА.

объединяемые понятием «поведенческой токсичности». В связи с этими и рядом других нежелательных свойств бензодиазепиновых гипнотиков в последние годы появились препараты иной структуры, в частности, производные имидазопиридина (представитель: золпидем), обладающие по данным ряда авторов не только высокой эффективностью при лечении нарушений сна невротической природы, но и характеризующиеся, в отличие от бензодиазепи-нов, высокоселективным действием, исключающим наличие в спектре их действия свойств, нежелательных для «идеального гипнотика» (Аведисова А. С, Александровский Ю.А., 1998; Sechter D., PartnerM., Goa К., 1998 и другие). В связи с расширением диапазона классов гипнотических средств, возникает необходимость проведения клинико-фармакологического анализа их сомнолентного и сопутствующего ему эффектов, с целью обоснования дифференцированного выбора препаратов, наиболее предпочтительных и безопасных при лечении инсомний невротической природы.

В большинстве существующих в настоящее время работ отсутствуют данные об эффективности различных гипнотиков в зависимости от клинических особенностей инсомний с учётом ведущего синдрома в рамках невротических расстройств. Остаются малоизученными вопросы влияния гипнотиков на коморбидную невротическую симптоматику при различных клинических формах невротических расстройств. Особенный потенциальный интерес представляют: анализ особенностей инсомний у больных с различной клинической картиной невротических расстройств, выявление соотношения динамики ин-сомнии и невротических симптомов при монотерапии гипнотиками и сопоставление гипнотического эффекта препаратов с их транквилизирующим действием.

Таким образом, вопросы клинической квалификации инсомний и ко-морбидных расстройств, их типологии, изучения динамики психического состояния до сих пор остаются актуальными для клинической психиатрии. С учетом сказанного были определены цель и задачи исследования.

Цель и задачи исследования

Целью исследования является выявление клинико-фармакологических особенностей действия гипнотическихпрепаратов разныхклассов и обоснование дифференцированных показаний для их применения при лечении нарушений снаубольныхсневротическими расстройствами.

Для достижения указанной цели исследования решались следующие задачи:

1. Анализ особенностей нарушений сна и его структуры у больных с различной клинической картиной невротических расстройств.

2. Сравнительный клинико-фармакологический анализ эффективности гипнотического действия препаратов разных классов при их применении у больных с невротическими расстройствами.

2.1. Изучение гипнотического действия золпидема.

2.2. Изучение гипнотического действия нитразепама.

3. Выявление особенностей динамики коморбидных инсомнии невротических расстройств под влиянием различных гипнотиков.

4. Разработка рекомендаций по рациональному применению современных гипнотических препаратов при лечении больных с невротическими расстройствами.

Научная новизна

В результате проведенного исследования описаны клинические особенности кластера невротических состояний, протекающих с явлениями инсомнии. Проанализированы характеристики собственно нарушений сна с учётом клиники, структуры и других показателей, включая профиль ведущего невротического расстройства. В работе получены новые данные, уточняющие особенности терапевтического действия и спектра психофармакологической активности гипнотиков с разным механизмом действия. Описаны закономерности динамики инсомнических нарушений на различных этапах терапии гипно-тиками. Проведён сравнительный клинико-фармакологический анализ эффективности основных представителей разных классов снотворных препаратов (золпидема и нитразепама). Даны рекомендации по рациональному применению гипнотиков у больных с невротическими расстройствами.

Впервые проведённый целенаправленный анализ динамики не только инсомнических расстройств, но и коморбидных невротических нарушений в процессе терапии гипнотиками, позволяет в дальнейшем успешно прогнозировать результаты терапии и оптимизировать использование препаратов изученных классов в клинической практике.

Теоретическая и практическая значимость работы

Изучены феноменологические и психопатологические характеристики инсомнии в зависимости от клинических особенностей ведущих невротических расстройств. Проведён сравнительный клинико-фармакологический анализ эффективности гипнотиков различных классов и выявлены особенности их терапевтического действия, определяющиеся как структурой инсомнии, так и клинической картиной невротических нарушений.

Результаты исследования показали, что расстройства сна тесно связаны с особенностями невротического состояния, а терапия гипнотиками больных с

невротическими расстройствами приводит не только к редукции собственно инсомнии, но и к уменьшению выраженности ряда коморбидных нарушений (астенических, тревожных, депрессивных, соматовегетативных).

В результате проведенного исследования разработаны конкретные терапевтические рекомендации для уточнения показаний и методик применения гипнотиков у больных с невротическими расстройствами. Указанные дифференцированные методики позволили по новому подойти к апробированию новых препаратов для лечения инсомнии. Полученные данные внедрены в работу клинико-диагностического отделения ГНЦ ССП им. В. П. Сербского на базе ПКБ №12.

Структура и объем диссертации

Диссертация написана на_страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов исследования, двух глав с изложением полученных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций. Приведено 3 клинических наблюдения. Работа иллюстрирована_таблицами и_рисунками. Список литературы содержит_источников на русском и_источников на иностранных

языках.

Публикации результатов работы

Результаты диссертационной работы доложены на проблемном совете ГНЦ ССП им. В. П. Сербского (июль 2003 г.), на научном симпозиуме в рамках IV Российской школы молодых психиатров (Казань, 2002 г.), на Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003 г.), конкурсе научных работ молодых клинических исследователей, проводимого в рамках 3-й Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2003 г.)

По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ, отражающих основное содержание исследования, список которых приводится в конце автореферата.

Материал и методы исследования

Исследование выполнено в отделе пограничной психиатрии ГНЦ С и СП им. В. П. Сербского на базе Московской городской клинической психиатрической больницы №12 и городской поликлиники №79. Из более чем 200 обследованных пациентов в соответствии с избранными критериями включения и исключения в исследование вошли 96 амбулаторных и стационарных больных.

Критерии включения:

— наличие инсомнии в числе ведущих проявлений в клинической картине невротических расстройств;

— коморбидность инсомнии с невротическими расстройствами в соответствии с критериями МКБ-10 (рубрики F40-48);

— зрелый возраст больных (от 18 до 65 лет).

Критерии исключения:

— индивидуальная непереносимость изучаемых препаратов;

— тяжелые или находящиеся в стадии обострения соматические и неврологические заболевания;

— органические (включая симптоматические) психические расстройства (раздел F0 МКБ-10);

— психические расстройства, связанные с приёмом психоактивных веществ (раздел F1 МКБ-10);

— расстройства шизофренического спектра (раздел F2 МКБ-10);

— аффективные расстройства (раздел F3 МКБ-10)

— тяжесть депрессии и тревоги, оцененной по скрининговой шкале депрессии и тревоги (HADS) более чем в 11 баллов;

— возраст больных менее 18 и старше 65 лет.

В зависимости от клинических особенностей состояния больные согласно критериям МКБ-10 распределились следующим образом:

I группа: неврастения F48.0 (29 человек - 30,2%);

II группа: смешанная тревожно-депрессивная реакция, обусловленная расстройством адаптации F43.22 (36 человек - 37,5 %);

III группа: кратковременная депрессивная реакция, обусловленная расстройством адаптации F43.20 (31 человек - 32,3%).

Включённые в исследование больные в результате рандомизации были распределены на две терапевтические группы: одна группа (49 больных) принимала золпидем, другая группа (47 человек) - нитразепам. Валидность результатов исследования определялась гомогенностью групп больных, получающих разные препараты. Пациенты в выделенных группах были равномерно распределены по таким факторам, как пол, возраст, особенности клинической картины и длительность расстройства. Препараты применялись в виде монотерапии в стандартных дозировках (золпидем - 10 мг на ночь, нитразе-пам - 5 мг на ночь) в течение 3 недель.

Для оценки гипнотического эффекта препаратов использовались:

— опросник Шпигеля (ОШ), характеризующий длительность засыпания, продолжительность сна, частоту пробуждений, частоту и интенсивность сновидений, качество сна и пробуждения;

— стандартизированный сомнологический опросник (ССО) для оценки конституционально-биологических, социально-демографических факторов, преморбидных и типологических особенностей инсомнии (Семке В. Я., Бабушкина Л. В., 1991).

Степень выраженности психопатологической симптоматики оценивалась с помощью клинико-психопатологического метода (включая анализ наследственной отягощённости, анамнестических сведений, клиники и особенностей течения) с использованием «Многовекторной унифицированной системы оценки клинико-фармакологического действия психотропных препаратов у больных с пограничными психическими расстройствами» (УСО), включающей психометрическую карту и глоссарий степени выраженности регистрируемых признаков (Александровский Ю. А., 1983).

Также использовался следующий набор шкал:

— скрининговая шкала депрессии и тревоги (HADS);

— шкалы общей психопатологической симптоматики (SCL-9O-R);

— версия шкалы депрессии Гамильтона, состоящая из 17 пунктов (HDRS-

17); отдельно анализировалась динамика по подразделам, отражающим выраженность следующей симптоматики: тревога/соматизация (пп. 1013, 15, 17), когнитивные нарушения (пп. 2, 3, 9), психомоторная заторможенность (пп. 1, 7, 8,14), диссомнии (пп. 4-6).

— шкалы оценки астении (MFI-20); отдельно анализировалась динамика по подразделам, характеризующим выраженность отдельных составляющих астенического синдрома: общая астения (пп. 1, 5, 12, 16), пониженная активность (пп. 3, 6, 10, 17), снижение мотивации (пп. 4, 9, 15,

18), физическая астения (пп. 2, 8, 14, 20), психическая астения (пп. 7, 11,13,19).

Статистический анализ результатов производился при помощи программы Statistica 5.1. При сравнении социально-демографических и клинических характеристик использовались критерии х2 (хи-квадрат), и точный критерий Фишера. Оценка значимости различий между показателями клинических шкал, внутри и между группами, проводилась с помощью непараметрических критериев Вилкоксона и Манна-Уитни.

Состояние больных оценивалось до начала терапии (фоновое обследование), на первый, седьмой, четырнадцатый дни и в конце лечения (21 день терапии). Длительность катамнестического наблюдения составила 6 месяцев (рис. 1).

Рис. 1. Дизайн исследования (схема)

Сокращения: НА - неврастения, СТДР - смешанная тревожно-депрессивная реакция, КДР - кратковременная депрессивная реакция, КО - клиническое обследование. Остальные сокращения см. в тексте

Результаты исследования

Среди всех включённых в исследование больных достоверно преобладали лица женского пола: 83,3% против 6,7%. Средний возраст больных составил 44,2±6,9 года. Средняя продолжительность невротических расстройств на момент включения: 19±8,5 дней. Подавляющее большинство больных (87,4%) связывали начало заболевания с психотравмирующей ситуацией.

Клинические особенности инсомний при невротических расстройствах

Изучение динамики развития инсомний при невротических расстройствах позволило условно выделить ее первичные и вторичные формы. Превалировала первичная форма инсомний - в 46,8% случаев невротическое расстройство манифестировало инсомническими проявлениями. В 33,3% случаев инсомния развивалась на фоне уже имеющейся невротической симптоматики (вторичная инсомния). В ряде случаев (19,8%) имело место одновременное развитие нарушений сна с основными симптомами невротической патологии.

У 68,7% обследованных в анамнезе отмечены эпизоды нарушения сна различной длительности: 1-5 дней (35,4%), 1-2 недели (34,3%). В остальных случаях обращение с жалобами на расстройства сна было первичным. Анализ показал, что большинство пациентов (54,1%) уже в преморбиде были склонны к субклинически выраженным невротическим реакциям с возникновением ин-

сомнических расстройств в ответ на психогенную провокацию. Особенности нарушения цикла «сон-бодрствование» в условиях психогении были различными: нарушенное засыпание (32,2%); поверхностный сон с кошмарными сновидениями (12,5%); «однократная» тотальная бессонница (7,7%). Указанные данные свидетельствуют о преобладании в выборке больных с конституциональной предрасположенностью к расстройствам сна.

Значительная часть обследованных (46,1%) ранее принимали препараты для лечения инсомнии: 33,3% - употребляли снотворные средства, как правило, несистематически; в 8,3% случаев проводилось предшествующее курсовое лечение. Наиболее распространенными препаратами для лечения нарушений сна были бензодиазепиновые производные (34,3% наблюдений, основные препараты: феназепам, тазепам, нитразепам) и антигистаминные средства (13,5% наблюдений, преимущественно: супрастин, димедрол). Хорошая и средняя эффективность предшествующей терапии отмечалась у 36,4% больных, 12,7% больных негативно оценивали эффективность проводимого ранее лечения бензодиазепиновыми гипнотиками.

Определение преморбидных особенностей личности в исследуемой группе показало, что у 46,8% обследованных с инсомниями при невротических расстройствах определялись заострения отдельных черт характера в виде различных акцентуаций (по А. Е. Личко, 1983), не достигающих уровня манифестных расстройств личности. У данных пациентов выявлено существенное преобладание больных с тревожным (27%) и истероидным (15,6%) типами акцентуации. Проявления шизоидных и возбудимых черт встречались в единичных случаях. Полученные данные подтверждают сведения других авторов о существенной роли тревожно-мнительных черт личности в расстройствах сна (Березин Ф. Б., 1976; Ротенберг В. С, 1982; Бабушкина Л. В., 1993).

Клинически оформленные нарушения сна, выходившие на передний план в клинической картине невротического состояния, выявлялись у всех исследуемых больных. При анализе инсомнических расстройств в выборке выявлена такая закономерность, как одновременное предъявление большого числа разнообразных сомнологических жалоб, отражающих полиморфизм ин-сомнических нарушений. Однако,в большинстве случаев только одна из со-мнологических жалоб являлась основной, тогда как другие оказывались второстепенными. Наиболее частыми были жалобы на трудности засыпания вечером (52,1%), затруднение утреннего пробуждения (43,7%), сонливость днём (39,6%), отсутствие чувства отдыха после ночного сна (37,5%), поверхностный, беспокойный сон (35,4%), внезапные ночные пробуждения с затруднённым повторным засыпанием (28,3%), кошмарные сновидения (26%), 10% - полное отсутствие «чувства сна». Раннее окончательное пробуждение встречалось в единичных случаях.

В зависимости от структуры инсомнии и ведущих сомнологических жалоб весь спектр инсомнических расстройств был разделен на пре-, интра- и постсомнические. В целом, в изученной группе больных чаще всего встречались пресомнические расстройства (52,1%), реже - постсомнические (45,8%) и значительно реже - интрасомнические (35,4%).

. Изолированные формы нарушений сна встречались редко. В изученной группе доминировали комбинированные варианты (88,4%): сочетание пре- и постсомнических расстройств (39,5%); пре- и интрасомнических (22,9%), и, редко - интра- и постсомнических (11,4%). Сочетание всех трёх видов (пре-, интра- и постсомнических) расстройств наблюдалось у 7,2% больных. Наиболее распространёнными среди изолированных вариантов инсомнии являлись пресомнические расстройства (15,6%).

Анализ связей между субъективными показателями структуры сна показал следующее. Затруднённое утреннее пробуждение связано с длительностью засыпания (р < 0,01), а также отсутствием чувства отдыха после сна (р < 0,01). Таким образом, установлено, что длительное засыпание существенным образом влияет на утреннее пробуждение, усугубляя проявления постсомнических нарушений. Поверхностный сон достоверно коррелировал (р < 0,05) с отсутствием чувства отдыха после сна. Между длительностью сна и ощущением бодрости утром значимых связей не обнаружено. Выявлена связь между отсутствием «чувства сна» и субъективными утренними ощущениями (вялость, разбитость, раздражительность, головные боли). Установлено, что раннее окончательное пробуждение не сопровождается плохим самочувствием с утра. Субъективно пациенты этой группы в большинстве случаев испытывали с утра бодрость, работоспособность.

Исходя из полученных данных, можно придти к заключению, что пре-сомнические расстройства (а именно - длительное засыпание), а также затруднённое утреннее пробуждение ассоциируются с отсутствием чувства отдыха после сна. Напротив, утреннее самочувствие практически не связано с интрасомническими расстройствами.

Корреляционный анализ выявил зависимость между клиническими характеристиками коморбидных невротических расстройств и выраженностью отдельных параметров инсомнии. Наиболее значимые корреляции (р < 0,01) выявлены между высоким уровнем тревоги по шкале SCL-90-R и показателями параметров инсомнии - удлинением времени засыпания и увеличением числа ночных пробуждений. В группе больных с высокими значениями показателей депрессии шкалы SCL-90-R (р < 0,05) определялось снижение показателей качественных параметров сна, неудовлетворенность качеством сна и пробуждения при приближенных к нормальным количественных показателей.

Структурный анализ инсомнических расстройств при основных формах невротических расстройств показал следующее.

Для больных неврастенией характерными являлись инсомнические нарушения средней степени выраженности в виде пресомнических и постсом-нических расстройств или их сочетания. Выраженность инсомнических расстройств в данной группе характеризовалась средними значениями и составляла 14,1 балла по опроснику Шпигеля. Пресомнические расстройства, отмечаемые у 65,5% больных этой группы, характеризовались ежедневным затрудненным засыпанием. Несмотря на чувство повышенной физической утомляемости и слабости в течение дня, ожидаемый ночной сон не наступал длительное время (в течение 3-3,5 часов). У 36% обследованных фаза засыпания была смещена во времени (парадоксальная сонливость). Субъективными причинами, затрудняющими наступление сна, являлись в большинстве случаев (84,6%) переживания, связанные с психогенией (тягостные неприятные мысли, связанные с событиями минувшего дня) или причины соматического характера (алгические феномены [включая головные боли], вегетативные расстройства). Отсутствие желания спать вызывало тревожное ожидание сна. Часть пациентов испытывала страх не перед процессом засыпания непосредственно, а перед явлениями, которыми он сопровождался (аффективными, соматическими, вегетативными, мышечными и другими). У некоторых больных (10%) формировалось сверхценное отношение ко сну, которое фиксировалось в стойкий страх перед бессонницей. По мере персистирования пре-сомнических расстройств, в клинической картине состояния выявлялись признаки астенизации с жалобами на нарушение способности к повседневным функциям из-за бессонницы.

Постсомнические расстройства в виде затруднения утреннего пробуждения и выраженной утренней сонливости, сохраняющейся в первой половине дня, наблюдались у 55,1% больных этой группы. Утреннее самочувствие этих пациентов характеризовалось крайне выраженной сонливостью, вялостью, слабостью, желанием вновь лечь спать. Затрудненное утреннее пробуждение и гиперсомния носили почти постоянный характер и коррелировали с интенсивностью астенических нарушений. Обязательным инсомническим проявлением был феномен «сонного опьянения», встречавшийся в большинстве случаев. Состояние недомогания и слабости сохранялось до конца дня, в результате которого больные не могли заснуть вечером. Ощущение «истощения от недосыпания» сопровождалось частой дневной сонливостью, однако уснуть днём не удавалось.

Нарастание этих расстройств способствовало появлению рассеянности, нарушений внимания, ухудшению памяти, головным болям. По мере усугуб-

ления нарушении сна отмечалась тенденция к конгруэнтному персистирова-нию и явлений астении.

В группе больных со смешанным тревожно-депрессивным расстройством определяющими являлись выраженные пресомнические и интрасом-нические расстройства. Их выраженность была значительной (13,3 балла по опроснику Шпигеля), существенно превосходя интенсивность инсомнии в I группе больных. 87,3% пациентов этой группы мучительно долго не могли заснуть (в среднем 4-5 часов), их беспокоили тревожные мысли и воспоминания, чувство внутреннего напряжения, вегетативные нарушения. У части больных период засыпания характеризовался миоклониями засыпания и протекал волнообразно. Парасомнии встречались у 24% больных этой группы. Наиболее распространенными являлись психические (10%), сомато-вегетативные (8%) и двигательные (6%) парасомнии. 42,4% больных жаловались на невозможность достичь чувства расслабления. Сон наступал в ранние утренние часы и был поверхностным, прерывистым, не приносящим облегчения, с неприятными устрашающими сновидениями и кошмарами, периодическими пробуждениями. Частота ночных пробуждений варьировала в широких пределах: от 1 до 5 раз за ночь. Поверхностный сон после пробуждений среди ночи отмечался в три раза чаще, чем глубокий. Больные определяли его как «чуткий», «тревожный», «паутинный», прерывистый сон.

Неудовлетворенность ночным сном сопровождалась у части обследованных (12%) компенсирующим сном под утро, пробуждение из которого сопровождалось феноменом «сонного опьянения», длительность которого колебалась от нескольких минут до получаса.

Таким образом, частые ночные пробуждения, длительное засыпание среди ночи, ночные пробуждения с невозможностью заснуть до утра и ощущение недостаточно глубокого сна - клинические проявления, характерные для больных этой группы.

У больных с кратковременной депрессивной реакцией нарушения сна были представлены преимущественно постсомническими расстройствами. Нарушения сна носили менее выраженный характер, чем в предыдущих группах, среднее значение по опроснику Шпигеля составляло 15,1 балла. При незначительной выраженности расстройств засыпания (в среднем 40 минут) и объективно достаточной продолжительности сна (6,5 часов) эти больные отмечали неудовлетворенность качеством сна и пробуждения. Предъявлялись жалобы на нежелание вставать с постели, чувство вялости и разбитости в первой половине дня. Утреннее пробуждение сопровождалось негативной аффективной реакцией и соматоформными/вегетативными феноменами. В

25% случаев встречались поверхностный сон, кошмарные сновидения, отсутствие чувства отдыха после сна.

Половина обследованных (50%) иногда испытывала дневную сонливость: из них 23% больных ощущали ее ежедневно. Часто сонливость усиливалась в послеобеденное время, реже в вечернее. 7% больных указывали на постоянную сонливость в течение всего дня. В этой группе более половины обследованных (66,9%) не испытывали чувство отдыха после ночного сна и считали свой сон неосвежающим. Недостаточная субъективная удовлетворенность глубиной и длительностью сна, психофизиологический дискомфорт на утро приводили к формированию «отсутствия чувства сна». Неудовлетворённость сном существенно сказывалась на самочувствии, активности, настроении и работоспособности обследованных. Типичным являлось состояние «соматической астении» (34%). Клинической особенностью этой группы являлась аффективная окрашенность сомнологических жалоб.

Клинико-фармакологический анализ эффективности золпидема и нитра-зепама при терапии инсомний

В результате проведенного исследования подтвердились данные о выраженности гипнотического эффекта золпидема и нитразепама. Анализ данных показал определённые различия в эффективности изученных гипнотиков в отношении инсомнических проявлений. Количество респондеров различалось в зависимости от применяемого препарата. При назначении золпидема уже в первый день приёма препарата выраженное улучшение зарегистрировано у 34,7% больных, а частичное - у 42,9%, к 7 дню терапии количество респондеров составило 51%, а к окончанию терапии - 71,2%. В группе больных, принимавших нитразепам, выраженное улучшение в первый день лечения отмечено у 29,8% больных, в дальнейшем темп роста количества респон-деров также был ниже, чем при назначении золпидема: 7день- 40,4%, 14 день - 53,1% и 21 день - 57,4%.

Таким образом, количество пациентов с выраженным улучшением было выше при назначении золпидема. Различия между количеством респондеров в группах больных, принимавших золпидем и нитразепам, являлись статистически значимыми с седьмого дня терапии (р < 0,05 - рис. 2).

Рис. 2. Количество респондеров в зависимости от назначенного препарата (по оси ординат -% от выборки, по оси абсцисс - дни терапии; для каждого параметра приведены показатели стандартного отклонения)

100

—♦—золпидем - • - нитразепам

90-

8070-

ч

-А

60-

5040-

30-

20-

10-

0

0

7

14

21

Анализ показателей подразделов опросника Шпигеля позволил выявить особенности динамики отдельных параметров, формирующих инсомнический симптомокомплекс, и показал наличие ряда закономерностей терапевтического действия изучаемых препаратов, существенно различавшихся по профилю гипнотического эффекта.

В среднем, в изученной группе золпидем в большей степени влиял на время засыпания (достигнутые показатели: «мгновенно» и «недолго» - 64,6%) и качественные показатели сна - качество пробуждения (показатель: «отлично» - 91,2%) и качество сна (показатель: «отлично» - 57,6%). В несколько меньшей степени чувствительными к действию препарата оказались: продолжительность сна (достигнутые показатели: «средний» и «длительный» -43,1%) и частота ночных пробуждений (показатель: «редко» - 40%). Препарат оказывал минимальное воздействие на интенсивность и частоту сновидений (показатели: «умеренно» и «незначительно» - 24%).

При терапии нитразепамом в первую очередь увеличивалась продолжительность сна (показатель: «очень долгий» - 68%), сокращалось число ночных пробуждений (показатель: «отсутствуют» - 62,2%). Выраженное положительное действие препарат оказывал также на наличие сновидений (показатели: «временами» и «отсутствуют» - 54,4%). При этом, нитразепам в меньшей степени изменял качественные параметры сна (показатели: «средне» и «хорошо» - 43,3%). Незначительно изменялся также показатель качества пробуждения (показатели: «средне» и «хорошо» - 34,4% - рис. 3).

Рис. 3. Сравнительная средняя динамика подразделов опросника Шпигеля в результате терапии в зависимости от назначенного препарата (по оси абсцисс - баллы)

При анализе редукции инсомнической симптоматики по отдельным клиническим группам выявлены значительные различия в общем терапевтическом эффекте и динамике инсомнии при приёме золпидема и нитразепама. Эффективность гипнотиков дифференцировалась в зависимости от определяющих клиническую картину расстройств и от особенностей инсомнии.

В группе больных неврастенией эффект золпидема превосходил эффект нитразепама. Тенденция к улучшению, отмечавшаяся уже после первого приёма препарата сохранялась до 14 дня лечения (выраженное улучшение: 93% больных). Значительной редукции подвергались все параметры инсом-нии. Золпидем в первую очередь влиял на специфичные для этой патологии пре- и постсомнические расстройства. Показатель времени засыпания редуцировался на 87,5% в первый день терапии и на 92,3% к концу лечения. Показатели качественной оценки сна оптимизировались позже - к окончанию 2 недели терапии, после редукции основных признаков инсомнии (качество сна: на 97,6%; качество пробуждения: на 90,1%).

Эффективность нитразепама при терапии инсомнических расстройств при неврастении была значительно менее выраженной (44,6% больных с выраженным улучшением). Выявлена значительно меньшая эффективность препарата в отношении пре- и постсомнических расстройств. Время засыпания сокращалось лишь через неделю терапии (на 29,2%). Качество сна на протяжении всего периода лечения улучшалось незначительно (на 46,2%). В большей степени изменялись показатели частоты ночных пробуждений (58,1 %) и продолжительности сна (61%). Нитразепам практически не влиял на постсом-нические расстройства, качество пробуждения оставалось низким (улучшение 16.

на 18,3% к окончанию терапии). Различия между золпидемом и нитразепамом являлись статистически значимыми с 1 дня терапии (р < 0,05)

В группе больных со смешанной тревожно-депрессивной реакцией выявлена большая эффективность нитразепама. Рост эффективности при приёме нитразепама носил близкий к линейному характер. К 14 дню количество больных с выраженным улучшением составило 77,8%, а к окончанию терапии - 83,3% больных.

В отличие от больных с тревожно-депрессивной реакцией принимавших золпидем, при использовании нитразепама выявилась быстрая и значительная редукция всех показателей инсомнии: восстанавливалась продолжительность сна (на 71,1% после первого приема), снижалась частота ночных пробуждений (на 79,2%), сокращалась частота и интенсивность сновидений (на 88,7%).

При терапии золпидемом выявлена его низкая эффективность с первых дней терапии и несколько возрастающая к окончанию лечения. Лишь с 14 дня появилась положительная динамика (выраженное улучшение: 36,3% больных). К 21 дню терапии отношение пациентов с выраженным улучшением и пациентов с улучшением частичным было равным (по 47,4%). Золпидем незначительно влиял на все параметры инсомнии. Время засыпания сокращалось лишь на 23,4%. Показатели качества сна и качества пробуждения изменились на 18,7% и на 17,8%. Редукция общего* балла шкалы Шпигеля к окончанию лечения составляла только 28%.

В группе больных с депрессивной реакцией также выявлены существенные различия в эффективности золпидема и нитразепама.

При приёме золпидема выявлена равномерная положительная динамика инсомнических расстройств (выраженное улучшение на 7 день: 66,7%, на 14 день: 80%), затрагивавшая все параметры инсомнии. При приёме препарата восстанавливалась субъективно достаточная продолжительность сна, повышалась оценка утреннего самочувствия, исчезала утренняя сонливость. Однако, все признаки инсомнии редуцировались лишь ко второй неделе терапии.

В группе пациентов, принимавших нитразепам отмечен незначительный эффект в течение двух недель терапии. Этот показатель лишь несколько улучшался с 14 дня наблюдения (выраженное улучшение: 31,3%). В течение всего периода терапии большую часть составляли больные с частичным улучшением (66,7%). Отмечалась неудовлетворённость качеством сна на протяжении всего периода лечения. Постсомнические расстройства сохранялись, усиливалась имеющаяся утренняя сонливость. Редукция общего балла шкалы Шпигеля к окончанию терапии составила 49%. Таким образом, при примене-

нии нитразепама редукция инсомнических расстройств носила менее выраженный характер за счет сохранения постсомнического компонента.

Из представленных данных следует, что собственно гипнотический эффект достаточно сильно выражен у всех исследуемых препаратов. При этом они различаются по эффективности, времени воздействия, и редукции симптоматики в зависимости как от структурных особенностей инсомнии, так и от особенностей клинической картины невротического расстройства.

Золпидем показал высокую эффективность при терапии пре- и постсом-нических расстройств в рамках неврастении и кратковременной депрессивной реакции и оказался малоэффективен при пресомнических расстройствах в рамках тревожно-депрессивной реакции.

Нитразепам более эффективен при терапии пре- и интрасомнических нарушений в структуре тревожно-депрессивной реакции, но оказался малоэффективным при постсомнических расстройствах в рамках неврастении, депрессивной реакции.

Проведённое исследование выявило тенденцию к редукции разных психопатологических расстройств при монотерапии гипнотиками. Её выраженность носила различный характер в зависимости от применяемого препарата и клинической картины невротического расстройства.

На фоне приёма золпидема при неврастении отмечена выраженная и быстрая положительная динамика астенических проявлений со статистически достоверными различиями между фоновыми и конечными показателями шкалы MFI-20 (р < 0,05). В первую очередь улучшались показатель физической астении. Несколько отставал по скорости редукции показатель психической астении. Темп положительной динамики показателей активности и мотивации уступал остальным показателям в течение первой недели: 17,6% и 13,8%, однако эти различия нивелировались к 14 дню терапии. К окончанию терапии показатель общей астении (4,2) соответствовал показателям нормы. Обратное развитие астенической симптоматики коррелировало с редукцией инсомниче-ских расстройств, что свидетельствует о тесной связи этих нарушений в структуре неврастении.

В отличие от положительной динамики астенических расстройств, в процессе терапии золпидемом, назначение нитразепама приводило к утяжелению астенической симптоматики в начале терапии. Усиливались утомляемость, дневная сонливость, трудности в концентрации внимания. Все показатели достигали статистически значимых различий по сравнению с фоновыми лишь к 14 дню лечения (р < 0,005). Таким образом, при использовании нитра-зепама у больных с неврастенией редукция астенических расстройств была менее выраженной, чем при терапии золпидемом (редукция менее 50%), что 18.

объясняется явлениями последействия препарата и усугублением постсомни-ческих расстройств.

При использовании золпидема в группе больныхс тревожно-депрессивной реакцией выявлено незначительное воздействие препарата на аффективную сим-томатику. Снижение общего балла шкалы НАМ1>17 составило 20,5 %.

При терапии нитразепамом в значительной степени улучшался показатель тревоги-соматизации: 23,3% после 14 дней и 48,4% - к 21 дню исследования. Остальные показатели редуцировались менее выраженно. Снижение общего балла шкалы Н0ЯБ-17 становилось заметным со 2 недели терапии и к заключительному обследованию достигало 44,5%. Больные отмечали улучшение настроения, оживление интересов и побуждений, уменьшение тревожных переживаний, связанных с психотравмой. Это позволяет предположить, что транквилизирующий и анксиолитический эффекты нитразепама позволяли достичь гармоничного улучшения состояния с восстановлением ночного сна и снижением выраженности анксиозных проявлений.

В группе больных с депрессивной реакцией при терапии золпидемом выявлено, что положительная динамика депрессивных расстройств носила поэтапный характер. Со 2 недели терапии больные отмечали улучшение настроения, увеличение активности. Динамика аффективных нарушений была конгруэнтна редукции инсомнических проявлений.

При применении нитразепама инсомнические расстройства проявляли большую устойчивость к терапии за счет сохранения постсомнического компонента, что также ассоциировалось с отсутствием заметных изменений интенсивности аффективных нарушений.

В целом, сравнительный анализ степени динамики невротической симптоматики и инсомнических расстройств при монотерапии гипнотиками показал, что обратное развитие некоторых невротических расстройств происходит параллельно с редукцией нарушений сна. Прослеживается отчётливая связь между улучшением ночного сна при терапии золпидемом и снижением выраженности астенических и депрессивных расстройств. Низкая эффективность золпидема в отношении тревожно-депрессивных расстройств, свидетельствуют о высокоселективном гипнотическом эффекте препарата с отсутствием ан-ксиолитического и седативного действия. Сказанное позволяет определить зарегистрированнуй положительную динамику невротической симптоматики как вторичную.

Проведённое исследование выявило тенденцию к обратному развитию основной невротической симптоматики при монотерапии гипнотиками. Динамика спектра невротических симптомов при применении золпидема и нитразепама показана на многовекторной диаграмме (рис. 4).

Рис. 4. Динамика основных показателей клинического действия золпидема и нитразепама

Как видно из представленных данных терапевтическое действие золпидема в процессе терапии развивалось поэтапно: на первом этапе (1 неделя терапии) основной зарегистрированный эффект отражал высокоселективное гипнотическое действие препарата, что проявлялось в преобладающем обратном развитии расстройств засыпания и ассоциированных с ними постсомниче-ских нарушений (векторы II, XI). На момент завершения исследования это действие препарата сохранялось; при этом было зарегистрировано положительное воздействие золпидема на проявления «раздражительной слабости», отражающие неврастенические нарушения (векторы V, VI).

Значительно иной спектр активности характерен для нитразепама. Действие препарата в течение первой недели отражает преобладание транквилизирующего и седативного эффектов, что проявлялось редукцией анкси-озных проявлений, расстройств засыпания (в меньшей степени, чем при назначении золпидема) и инстрасомнических нарушений (векторы I, II, X) при одновременном росте показателей, отражающих астенический компонент невротического состояния (вектор V) и нежелательные эффекты с преобладанием явлений «поведенческой токсичности» (векторы XII!—XIV), несколько снизивших свою выраженность в ходе терапии. При этом динамика постсом-

нических нарушений к завершению исследования (вектор XI) была (в сравнении с золпидемом) незначительной.

Представленные данные свидетельствуют о том, что при выборе препарата для лечении инсомнии невротической природы необходимо учитывать как характеристику инсомнических расстройств, так и клинические особенности коморбидной невротической симптоматики.

Сравнение переносимости изученных гипнотиков проводилось путем анализа регистрируемых побочных эффектов. Анализ переносимости показал существенное преобладание числа побочных эффектов у больных, прини-маюших нитразепам (у 42,5% больных): среди них наиболее частыми были дневная сонливость (41,9%), атаксия(14,8%), головокружение (10,6%). При применении золпидема побочные эффекты регистрировались в 24,4% случаев и оценивались больными как незначительные. Чаще других пациентов беспокоили сонливость, вялость по утрам на первой неделе терапии (18,3%) и головокружение (6,1%) однако, они оценивались больными как незначительные и не требовали дополнительной коррекции. Случаев отказа от терапии в связи с возникновением нежелательных явлений отмечено не было.

Выводы

1. Инсомнические расстройства клинически гетерогенны и регистрируются в качестве стержневых нарушений при невротических состояниях: в рамках неврастении (30,2% случаев), расстройств адаптации в виде смешанной тревожно-депресивной реакции (37,5%) и кратковременной депрессивной реакции (32,3%).

2. Структура и степень выраженности инсомнических нарушений зависят от особенностей клинической картины невротических расстройств.

2.1. При неврастении инсомния достигает средней степени выраженности и носит характер пре- и постсомнических расстройств или их сочетания;

2.2. При тревожно-депрессивной реакции в рамках расстройства адаптации, инсомния проявляется крайне выраженными пре- и интрасомнические нарушениями;

2.3. При расстройстве адаптации в виде кратковременной депрессивной реакции инсомния выступает в виде средней степени выраженности постсомнических нарушений.

3. Эффективность гипнотиков (золпидема и нитразепама) существенно различается в зависимости от структуры инсомнических расстройств.

3.1. Золпидем преимущественно воздействует на пре- и постсомни-ческие нарушения, вызывая редукцию расстройства засыпания (улучшение на 64,6%) и положительно влияя на качество пробуждения (улучшение на 91,2%); дополнительный эффект препарата состоит в улучшении качества сна (на 57,6%).

3.2. Эффект нитразепама проявляется в воздействии на интрасом-нические расстройства с преобладанием: частых ночных пробуждений (редукция на 62,2%), нарушений продолжительности сна (улучшение на 68%) и частых тревожных сновидений (сокращает на 54,4%).

4. Выраженность гипнотического эффекта изучавшихся снотворных препаратов определяется особенностями клинической картины невротического расстройства.

4.1. Золпидем показал преимущественную эффективность при терапии инсомнических расстройств в структуре астенического синдрома при неврастении (ср. улучшение на 91,2%) и депрессивного синдрома при кратковременной депрессивной реакции (ср. улучшение на 76,65%).

4.2. Нитразепам эффективен при терапии пре- и интрасомнических нарушений в структуре тревожно-депрессивной реакции (редукция 63,4% и 80,7% соответственно).

5. Динамика отдельных качественных и количественных характеристик сна при терапии обнаруживает тенденцию к независимому обратному развитию и различна для разных препаратов.

5.1. Полпидем и нитразепам оказывают выраженное воздействие на количественные показатели инсомнии; причём применение золпидема вызывает их снижение уже с первого дня терапии.

5.2. Показатели качества сна и качества пробуждения при терапии золпидемом улучшаются после 2 недель терапии, в то время как при применении нитразепама показатель качества сна практически не изменяется, а показатель качества пробуждения в течение 1 недели ухудшается.

6. При назначении гипнотиков разных классов наблюдается тенденция к обратной динамике коморбидных инсомнии невротических расстройств.

6.1. На фоне приема золпидема значительной редуцируется астеническая (на 88,1%) и депрессивная симптоматика (на 51,1%).

6.2. При терапии нитразепамом выявлена преимущественная редукция тревожных нарушений (на 48,4%).

Список опубликованных по теме диссертации работ

1. Лечение инсомнии неорганической природы препаратом пиклодорм. Тезисы докладов на VII международной выставке «Аптека-2000». М. 2000, с. 13.

2. Применение золпидема (ивадала) при нарушениях сна в общемедицинской практике. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. №9, 2001. с. 14-19 (в соавт. с Ю. А. Александровским).

3. Отечественный гипнотик релаксон (зопиклон): результаты клинического исследования. Психиатрия и психофармакотерапия. Т. 5. № 2, 2003. с. 74-77 (в соавт. с А. С. Аведисовой).

4. Релаксон в лечении больных с инсомнией неорганической природы. Больница. №12, 2003. с. 11.

5. Терапевтическое действие гипнотиков при лечении нарушений сна у больных с невротическими расстройствами. Клинические и медико-социальные вопросы современной психиатрии (сборник работ молодых учёных). М.: ГНЦС и СП им В. П. Сербского, 2003. с. 7-24.

6. Инсомния при невротических расстройствах: фармакотерапевтиче-ский анализ действия гипнотиков. Российский психиатрический журнал. №1, 2004. с. 34-40.

Подписано в печать 25.10.2004 Формат 60x88 1/16. Объем 1.75 усл.п.л.

Тираж 100 экз. Заказ № 162 Отпечатано в ООО «Соцветие красок» 119992 г.Москва, Ленинские горы, д.1 Главное здание МГУ, к. 102

Инсомния традиционно квалифицируется как одно из наиболее тяжело субъективно переносимых и дезадаптирующих проявлений невротических расстройств (Шпак В. М., 1968; Карвасар-ский Б. Д., 1990; Вейн А. М., 2000).

Данные клинико-эпидемиологических исследований показывают, что при невротических расстройствах различные формы нарушений сна встречаются с частотой от 65% до 100% (Александровский Ю. А., Аведисова А. С., 1998; Вейн А. М., Левин И. Я., 2000; Langer S., Mendelson W., 1999 и другие).

Однако, актуальность целенаправленного изучения нарушений сна в рамках пограничных психических расстройств обусловлена не только этим. По мнению многих исследователей, инсомния, являясь частым симптомом невротических расстройств, отражает особенности общего невротического состояния и, тем самым предоставляет дополнительные возможности решения диагностических и терапевтических вопросов.

Считается, что нарушения сна при невротических расстройствах, с одной стороны можно рассматривать как типичное проявление в клинической картине нарушений невротического круга (Бовин Р. Я., Аксенов И. О., 1982). С другой стороны — первично возникшая инсомния при ее прогрессировании и отсутствии своевременной терапии в свою очередь нередко является пусковым механизмом, обусловливающим присоединение иных невротических расстройств или другой формы психической патологии (Shapiro С. М., KennedyS. Н., 2000).

Существующие подходы к оценке инсомнических нарушений подразумевают существование кластера гетерогенных состояний и фокусируются преимущественно на феноменологической квалификации их особенностей. При этом, проблема инсомний в целом ряде её аспектов (структура коморбидных соотношений, закономерности динамики в зависимости от структуры общего невротического состояния) изучена недостаточно.

Вместе с тем, клинический прогноз, равно как и выбор методов терапии инсомнических нарушений, зависят от интегративной оценки целого ряда факторов, включая как сопутствующие невротические и личностные расстройства, так и нозологическую принадлежность заболевания.

В настоящее время при терапии невротических расстройств, сопровождающихся нарушениями сна, преимущественно применяются транквилизаторы — производные бензодиазепина, помимо прочего влияющие на такие параметры психической сферы как эмоциональная возбудимость, насыщенность аффективных переживаний, вегетативные дисфункции, следствием чего, наряду с общетерапевтическим действием являются и нежелательные эффекты, объединяемые понятием «поведенческой токсичности». В связи с этими и рядом других нежелательных свойств бензодиазепиновых гипнотиков в последние годы появились препараты иной структуры, в частности, производные имидазопиридина (представитель: золпидем), обладающие по данным ряда авторов не только высокой эффективностью при лечении нарушений сна невротической природы, но и характеризующиеся, в отличие от бензодиазепинов, высокоселективным действием, исключающим наличие в спектре их действия свойств, нежелательных для «идеального гипнотика» (Аведисова А. С.,Александровский Ю. А., 1998; Sechter D., Partiner М., Goa К., 1998 и другие). В связи с расширением диапазона классов гипнотических средств, возникает необходимость проведения клинико-фармакологического анализа их сомнолентного и сопутствующих ему эффектов, с целью обоснования дифференцированного выбора препаратов, наиболее предпочтительных и безопасных при лечении инсомний невротической природы.

В большинстве существующих в настоящее время работ отсутствуют данные об эффективности различных гипнотиков в зависимости от клинических особенностей инсомнии с учётом ведущего синдрома в рамках невротических расстройств. Остаются малоизученными вопросы влияния гипнотиков на коморбидную невротическую симптоматику при различных клинических формах невротических расстройств. Особенный потенциальный интерес представляют: анализ особенностей инсомнии у больных с различной клинической картиной невротических расстройств, выявление соотношения динамики инсомнии и невротических симптомов при монотерапии гипнотиками и сопоставление гипнотического эффекта препаратов с их транквилизирующим действием.

Таким образом, вопросы клинической квалификации инсомний и коморбидных расстройств, их типологии, изучения совокупной динамики актуального психического состояния и инсомнии до сих пор остаются актуальными для клинической психиатрии. С учетом сказанного были определены цель и задачи исследования.

Цель исследования: выявление клинико-фармакологических особенностей действия гипнотических препаратов разных классов и обоснование дифференцированных показаний для их применения при лечении нарушений сна у больных с невротическими расстройствами.

Задачи исследования:

1. Анализ особенностей нарушений сна и его структуры у больных с различной клинической картиной невротических расстройств.

2. Сравнительный клинико-фармакологический анализ эффективности гипнотического действия препаратов разных классов при их применении у больных с невротическими расстройствами.

2.1. Изучение гипнотического действия золпидема.

2.2. Изучение гипнотического действия нитразепама.

3. Выявление особенностей динамики коморбидных инсомнии невротических расстройств под влиянием различных гипно-тиков.

4. Разработка рекомендаций по рациональному применению современных гипнотических препаратов при лечении больных с невротическими расстройствами.

Научная новизна

В результате проведенного исследования описаны клинические особенности кластера невротических состояний, протекающих с явлениями инсомнии. Проанализированы характеристики собственно нарушений сна с учётом клиники, структуры и других показателей, включая профиль ведущего невротического расстройства. В работе получены новые данные, уточняющие особенности терапевтического действия и спектра психофармакологической активности гипнотиков с разным механизмом действия. Описаны закономерности динамики инсомнических нарушений на различных этапах терапии гипнотиками. Проведён сравнительный клинико-фармакологический анализ эффективности основных представителей разных классов снотворных препаратов (золпидема и нитразепама). Даны рекомендации по рациональному применению гипнотиков у больных с невротическими расстройствами.

Впервые проведённый целенаправленный анализ динамики не только инсомнических расстройств, но и коморбидных невротических нарушений в процессе терапии гипнотиками, позволяет в дальнейшем успешно прогнозировать результаты терапии и оптимизировать использование препаратов изученных классов в клинической практике.

Теоретическая и практическая значимость работы

Изучены феноменологические и психопатологические характеристики инсомнии в зависимости от клинических особенностей ведущих невротических расстройств. Проведён сравнительный клинико-фармакологический анализ эффективности гипнотиков различных классов и выявлены особенности их терапевтического действия, определяющиеся как структурой инсомнии, так и клинической картиной невротических нарушений.

Результаты исследования показали, что расстройства сна тесно связаны с особенностями невротического состояния, а терапия гипнотиками больных с невротическими расстройствами приводит не только к редукции собственно инсомнии, но и к уменьшению выраженности ряда коморбидных нарушений (астенических, тревожных, депрессивных, соматовегетативных).

В результате проведенного исследования разработаны конкретные терапевтические рекомендации для уточнения показаний и методик применения гипнотиков у больных с невротическими расстройствами. Указанные дифференцированные методики позволили по новому подойти к апробированию новых препаратов для лечения инсомний. Полученные данные внедрены в работу клинико-диагностического отделения ГНЦ ССП им. В. П. Сербского на базе ПКБ №12.

Выводы

1. Инсомнические расстройства клинически гетерогенны и регистрируются в качестве стержневых нарушений при невротических состояниях: в рамках неврастении (30,2% случаев), расстройств адаптации в виде смешанной тревожно-депресивной реакции (37,5%) и кратковременной депрессивной реакции (32,3%).

2. Структура и степень выраженности инсомнических нарушений зависят от особенностей клинической картины невротических расстройств.

2.1. При неврастении инсомния достигает средней степени выраженности и носит характер пре- и постсомниче-ских расстройств или их сочетания;

2.2. При тревожно-депрессивной реакции в рамках расстройства адаптации, инсомния проявляется крайне выраженными пре- и интрасомнические нарушениями;

2.3. При расстройстве адаптации в виде кратковременной депрессивной реакции инсомния выступает в виде средней степени выраженности постсомнических нарушений.

3. Эффективность гипнотиков (золпидема и нитразепама) существенно различается в зависимости от структуры инсомнических расстройств.

3.1. Золпидем преимущественно воздействует на пре- и постсомнические нарушения, вызывая редукцию расстройства засыпания (улучшение на 64,6%) и положительно влияя на качество пробуждения (улучшение на 91,2%); дополнительный эффект препарата состоит в улучшении качества сна (на 57,6%).

3.2. Эффект нитразепама проявляется в воздействии на ин-трасомнические расстройства с преобладанием: частых ночных пробуждений (редукция на 62,2%), нарушений продолжительности сна (улучшение на 68%) и частых тревожных сновидений (сокращает на 54,4%).

Выраженность гипнотического эффекта изучавшихся снотворных препаратов определяется особенностями клинической картины невротического расстройства.

4.1. Золпидем показал преимущественную эффективность при терапии инсомнических расстройств в структуре астенического синдрома при неврастении (ср. улучшение на 91,2%) и депрессивного синдрома при кратковременной депрессивной реакции (ср. улучшение на 76,65%).

4.2. Нитразепам эффективен при терапии пре- и интра-сомнических нарушений в структуре тревожно-депрессивной реакции (редукция 63,4% и 80,7% соответственно).

Динамика отдельных качественных и количественных характеристик сна при терапии обнаруживает тенденцию к независимому обратному развитию и различна для разных препаратов.

5.1. Золпидем и нитразепам оказывают выраженное воздействие на количественные показатели инсомнии; причём применение золпидема вызывает их снижение уже с первого дня терапии.

5.2. Показатели качества сна и качества пробуждения при терапии золпидемом улучшаются после 2 недель терапии, в то время как при применении нитразепама показатель качества сна практически не изменяется, а показатель качества пробуждения в течение 1 недели ухудшается.

6. При назначении гипнотиков разных классов наблюдается тенденция к обратной динамике коморбидных инсомнии невротических расстройств.

6.1. На фоне приема золпидема значительной редуцируется астеническая (на 88Д%) и депрессивная симптоматика (на 51,1%).

6.2. При терапии нитразепамом выявлена преимущественная редукция тревожных нарушений (на 48,4%).

Практические рекомендации

1. Структура инсомнических нарушений (пре-, интра-, постсомни-ческие расстройства и их сочетания) в рамках невротических расстройств определяется клиническими особенностями последних: при тревожно-депрессивной реакции в рамках расстройства адаптации, на первый план выступают пре- и интрасомнические изменения максимальной глубины; при кратковременной депрессивной реакции инсомния менее выражена и приобретает характер постсомнических нарушений; при неврастении инсомния выражена средне и представлена пре- и постсомническими нарушениями.

2. Фармакотерапия расстройств сна основана на использовании препаратов с гипнотическим действием, выбор которых должен производиться с учётом клинической картины инсомнии (длительность, выраженность и структурные особенности инсомни-ческого синдрома) и коморбидной (депрессивной, тревожной, астенической) невротической симптоматики, а также личностной патологии. На основании этих данных формулируется предположительный прогноз терапевтического ответа и возможная переносимость лечения.

3. Монотерапия гипнотиками предпочтительна при невротических расстройствах незначительной интенсивности с инсомническими нарушениями, выступающими на переднем плане клинической картины состояния, — расстройствах адаптации (смешанная тревожно-депрессивная и кратковременная депрессивная реакции) и неврастении. Назначение золпидема показано при астенических расстройствах, депрессивных реакциях. При тревожно-депрессивных реакциях рекомендовано назначение нитразепама.

4. Использование золпидема у больных с невротическими расстройствами предпочтительно в связи с преимущественным воздействием препарата на пресомнические и постсомнические расстройства с преобладанием в клинической картине астенической симптоматики в рамках неврастении и астенодепрессивного синдрома в структуре кратковременной депрессивной реакции. Нитразепам рекомендуется для терапии пре- и интрасомниче-ских нарушений при тревожно-депрессивной реакции. Б связи с более низкой переносимостью нитразепама больными с астенией, при преобладании указанных нарушений предпочтительно использование золпидема.

5. Дозировка указанных препаратов должна соответствовать сред-нетерапевтической и составлять: для нитразепама — 5 мг на ночь, для золпидема — 10 мг на ночь. Рекомендуемая длительность курса терапии гипнотиками при указанных невротических расстройствах — 3—4 недели.