Автореферат и диссертация по медицине (14.00.28) на тему:Опухоли паренхимы шишковидного тела: клиника, диагностика и лечение

На правах рукописи

Дзейтова Арияа Султановна ¿Ш

О

Опухоли паренхимы шишковидного тела:

клиника, диагностика и лечение.

14.00.28 - нейрохирургия 14.00.15 - патологическая анатомия

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва - 2006

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте нейрохирургии имени академика H. Н. Бурденко РАМН

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Пицхелаури Давид Ильич

Научный консультант:

доктор медицинских наук,

профессор Коршунов Андрей Геннадьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Черекаев Василий Алексеевич

кандидат медицинских наук,

доцент Пучков Виктор Леонидович

(РМАПО, кафедра нейрохирургии).

Ведущая организация:

Научно-исследовательский институт неврологии РАМН (г. Москва).

Защита состоится «_»_2006 г. в_часов на заседании Диссертационного Совета N Д. 001.025.01 при НИИ нейрохирургии им. H.H. Бурденко РАМН (125047, Москва, ул. 4 Тверская-Ямская 16.

Телефоны: 251-35-42, 251-65-26.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института нейрохирургии им. акад. H.H. Бурденко РАМН.

Автореферат разослан «_»_2006 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета: доктор медицинских наук, профессор

Лошаков В. А.

Ш6-Ч

£3651

IIP249 О

3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Опухоли паренхимы шишковидного тела (ОПШТ) составляют 15 30% всех опухолей пинеальной области (Herrick et al., 1979). В эту группу входят как доброкачественные пинеоцитомы (ПЦ), так и анапластические пинеоци-томы (ан. ПЦ) и пинеобластомы (ПБ). Самой злокачественной из них является ПБ. Частота метастазирования ПБ достигает порой 57 % (Shield et al., 1993;).

Наряду с тем, что хирургия остается основным методом лечения этих опухолей, в последние годы активно совершенствуются методы лучевой терапии (ЛТ) и химиотерапии (XT), радиохирургия.

Вместе с тем, средняя продолжительность жизни после хирургического лечения и проведения лучевой терапии (ЛТ) при ПБ не превышает 2-х лет с момента верификации диагноза (Mena et al., 1995; Shield & Scheithauer, 1996.).

В течение многих лет ведётся поиск факторов, на основании которых можно было бы предугадать исход заболевания и подобрать оптимальную схему лечения у больных со злокачественными ОПШТ.

До настоящего времени отсутствует чёткая концепция в вопросе объёма ЛТ и необходимости проведения XT при лечении злокачественных ОПШТ. Широко дискутируется вопрос о степени радикальности удаления злокачественных ОПШТ, влиянии последней на показатели выживаемости и качества жизни.

Достоверно оценить значимость каждого метода сложно в виду малочисленности серий наблюдений и неоднородности протоколов лечения.

Наш интерес к исследованию проблемы ОПШТ, прежде всего, касался разработки адекватных протоколов лечения различных гистологических форм.

Кроме истинных ОПШТ, у 1,4-4,3% населения встречается кистозное перерождение шишковидного тела (КПШТ) (Lum et al.,1987; Mamourian A.C. et al., 1986). Кистозное перерождение шишковидной железы зачастую сложно дифференцировать от кистозных пинеоцитом (ПЦ). Последнее обстоятельство, а также происхождение из паренхимы шишковидного тела было причиной объединения этих двух нозологий в одно исследование.

Цель исследования:

Выработка оптимальной тактики лечения у больных с опухолями паренхимы шишковидного тела с учётом прогностически значимых клинических и гтатоморфологи ческих факторов новообразования и определение показаний к хирургическому лечению кист паренхимы шишковидного тела.

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ !

библиотека

Задачи исследования:

1. Изучить клинику, топографические варианты ОПШТ, примененные методы хирургического, лучевого и химиотерапевтиче-ского лечения и катамнез.

2. Проанализировать течение послеоперационного периода и разработать методы профилактики осложнений.

3. Сопоставить клинические и морфологические данные с показателями качества жизни, общей и безрецидивной выживаемости, выделить благоприятные и неблагоприятные прогностические факторы.

4. Определить показания к хирургическому лечению кист паренхимы шишковидного тела.

Научная новизна:

Впервые на основе клинико - катамнестических корреляций обоснована оптимальная тактика лечения больных с ОПШТ. Определены показания к хирургическому лечению больных с КПШТ. Практическая значимость:

Разработан алгоритм диагностики и комплексного лечения больных с опухолями и кистами паренхимы шишковидного тела. Положения, выносимые на защиту:

1. Клинико-рентгенологические особенности ОПШТ.

2. Анализ факторов, влияющих на результаты комплексного и комбинированного лечения злокачественных ОПШТ.

3. Алгоритм лечения ОПШТ.

4. Показания к хирургическому лечению КПШТ. Внедрение в практику.

Представленные результаты используются в повседневной практике НИИ

нейрохирургии им. акад. H.H. Бурденко РАМН.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 4 печатные работы Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на расширенном заседании проблемной комиссии «Биология и комплексное лечение глиальных опухолей» от 28 октября 2005 года

Объём и структура работы:

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из оглавления, списка сокращений, введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 13 отечественных и 148 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 27 таблицами и 78 рисунками.

Содержание работы

Материал и методы исследования.

Пациенты.

Настоящее исследование основано на комплексном изучении 97 больного с ОПШТ и 42 пациентов с КПШТ, проходивших обследование и лечение в НИИ нейрохирургии имени академика Н. Н. Бурденко РАМН в период с 1 февраля 1985 по 1 марта 2005 года. Из них оперирован 112 больной: У 89 пациентов произведено удаление ОПШТ (повторное удаление из-за продолженного роста опухоли-4 наблюдения), 19 - опорожнение КПШТ с иссечением стенок. В данное исследование включена группа пациентов с КПШТ (п=23) амбулаторного наблюдения, которые не подвергались хирургическому лечению.

ОПШТ классифицированы на пинеоцитомы (п=24), пинеобластомы (п=54) и анапластические пинеоцитомы (п=19) (см рис 1).

В группе ОПШТ возраст пациентов варьировал от 15 мес. до 68 лет, медиана — 19 лет. Распределение по полу в общей группе ОПШТ равномерное: мужчин - 46 (47%), женщин - 51 (53 %) (соотношение 1:1,1).

Рисунок 1. Распределение больных по гистологическому строению ОПШТ. 56%

□ пннеоцнтома • ан.пннеоцнтома

й пинеобластома

25%

20%

Схемы лечения в группе ОПШТ:

• Полное комплексное лечение, включающее удаление опухоли, ЛТ и ХТ было проведено у 15 больных.

• Комбинированное лечение - удаление опухоли с последующей ЛТ проведено 27 больным.

• Только удаление опухоли выполнено у 24 больным с ПЦ, 2 больным с ПБ.

• СТБ опухоли и шунтирующая операция с последующей ЛТ и/или ХТ произведена в 8-х случаях, в 1-м наблюдении с ПБ - СТБ и неполный курс ЛТ.

• Летальность в стационаре составила 10 наблюдений (11 %).

• Нет катамнестических данных у 10 пациентов.

Хирургическое лечение

Доступы

93 случаях произведено удаление ОПШТ (в том числе повторное удаление из-за продолженного роста опухоли-4 наблюдения).

У большинства пациентов с ОПШТ удаление производилось из 2-х доступов; затылочного транстенториального (п=53) и инфратенториального супра-церебеллярного (п=35). В 4-х случаях были использованы комбинации различных доступов: затылочного транстенториального и инфратенториального суп-рацеребеллярного с доступом через IV желудочек. В 1-м случае применялся передний транскаллезный субхороидальный доступ (п=1). Радикальность хирургического удаления опухоли

Радикальность удаления опухоли нами оценивалась по данным послеоперационных МРТ/КТ головного мозга с контрастным усилением (п=80). В 7 наблюдениях (10%)- по результатам патологоанатомического вскрытия. Послеоперационный период.

В послеоперационном периоде мы выделяли ранний и отдалённый периоды. Ранний послеоперационный период равен среднему времени пребывания больного с ОПШТ в ИНХ, после операции - 21 дням (медиана). Отдаленный период вычислялся спустя 2 мес. с момента выписки пациента из стационара. Шунтирующие операции

Шунтирующие операции до удаления опухоли как в ИНХ, так и вне проведены у 33 пациентов. После или во время удаления опухоли проведены также у 33 пациентов.

В НИИ нейрохирургии применялись следующие шунтирующие операции: вентрикулоперитонеостомия —18(42%), вентрикулоатриостомия —4(10%), вентрикулоцистерностомия —5(12%), перфорация дна III желудочка интрао-перационная —11(26%), эндоскопическая вентрикулостомия III желудочка— 3(7%), стентирование водопровода —1(2,5%), шунтирование по Штейну (вен-трикулоцистернальное)—1 (2,5%).

Стереотаксическая биопсия.

СТБ проводилась с целью верификации диагноза при больших инфильт-ративно растущих опухолях и при подозрении на опухоль герминативнокле-точного ряда (п=16).

Лучевая терапия

JIT проведена 44 пациентам со злокачественными ОПШТ в составе комплексного или комбинированного лечения и у 7 пациентов по причине продолженного роста и вторичного метастазирования.

JIT проводилась по 3-м программам: локальной (ПО), радикальной и локальной с дополнительным облучением всей желудочковой системы (ЖС).

По локальной программе облучению подвергалась только пинеальная область (ПО) полем 5x5 или 8x8. Суммарная очаговая доза (СОД) составила 55 60 Гр.

По локальной программе с дополнительным облучением желудочковой системы (ЖС) облучению подвергалась ПО-25 Гр., с дополнительной дозой наЖС-ЗОГр.)

По радикальной программе облучение проводилось по следующим схемам;

до 15 лет (ПО-55-56 Гр., ЖС-35-36 Гр., спинной мозг -35-36 Гр. (дополнительно на область метастаза-СОД 15 Гр.). Одновременно на фоне ЛТ проводилась ХТ: винкристин (УСЯ) 1,5 мг/м2. х 1 раз в неделю № 5-6 (программа ШТ 2000),

старше 15 лет (ЖС ЗОГр., ПО-25 Гр., спинной мозг-30-35 Гр.). Все дети старше 3-х лет (п_10) с 1994 года проходили облучение по радикальной программе.

Таблица 1. Основные режимы JIT при комплексном или комбинированном лечении злокачественных ОПШТ, а также при вторичном метастазировании.

Режим ЛТ ПО ПО+ЖС Краниоспинальное облучение

Последовательность ЛТ До После

15 лет

Адъювантная (после удаления опухоли) 21 1 7 10

СТБ + шунт +ХТ/ЛТ 3 - 2

Только ЛТ (после удаления) 19 - 8

Вторичн. МТС 5 2

Химиотерапия

XT проведена 22 пациентам со злокачественными ОПШТ в составе комплексного или комбинированного лечения и 9 пациентам в случае продолженного роста или вторичного метастазирования. Основные режимы XT:

РЕ - цисплатин 25 мг/м 2 - дни 1-4; этопозид 100 мг\м2-дни 1-4. Такие курсы повторялись каждые 6 недель. Всего 6 курсов (п=7).

HIT 2000 (до 3-х - лет) - интравентрикулярное введение метотрексата через резервуар Оммайя, затем проведение поддерживающей полихимиотерапии HIT 2000 (от 3-х до 15 лет) - винкристан (VCR) 1,5 мг/м2 внутривенно во время JIT N 5-6, затем поддерживающая полихимиотерапия (цисплатин (CCNU) 75 мг/м2; VCR- 1,5 мг/м2 внутривенно)-8 циклов с интервалом 6 недель.

Другой режим -Различные комбинации винкристина, цисплатина и вепе-зида (см. табл. 2).

Полный курс ХТ проведен у 18 из 21 пациентов.

Таблица 2. Основные режимы ХТ при комплексном или комбинированном лечении злокачественных ОПИ1Т, а также при вторичном метастазировании

Режим ХТ ^^^ HIT2000

РЕ До После Другой

^^-^Последовательность ХТ 3 - х лет

Адъювантная(после удаления) 7 2 6 1

СТБ, шунт + +ХТ/ЛТ 1 1 2 2

ДоЛТ - 1

После ЛТ 7 8* 1

Только ХТ 1 3 1

Вторичн. МТС 4 1 3 1

* - до и после ЛТ - 1 пациенту.

Эффективность лучевой и химиотерапии

Эффективность ЛТ и ХТ оценивалась по рентгенологическим критериям оценки эффективности лечения, предложенные D. R. Macdonald (1990). Основаны последние на оценке степени динамики размеров опухоли по контрастным МРТ/КТ головного мозга на фоне неувеличивающихся доз кортикостероидов, или их отмены, и с учётом неврологического статуса. В соответствие с этим больные по степени ответа были разделены на 4 группы: "полный ответ", «неполный ответ», «нет реакции», «прогрессия». Полный ответ, полная ремиссия - исчезновение контрастируемой части опухоли на 2-х идентичных KT исследованиях, интервал между которыми не менее 6 недель. Частичный ответ - уменьшение размеров опухоли не меньше чем на 50%. Нет ответа - не было динамики размеров опухоли или опухоль уменьшилась менее чем на 25% от первоначального объёма. Прогрессия болезни была определена как увеличение размеров опухоли более чем на 25 % или появление метастазов.

Катамнез

Катамнез прослежен у 67 (80 %) больного с ОП1ПТ и 37(88%) пациента с КГПИТ. В анализ выживаемости не включались больные, умершие во время операции или в первый месяц после неё Кроме этого, вычислялась безрецидивная выживаемость (БРВ), которая рассчитывалась как время, прошедшее от момента операции до появления метастазов или рецидива опухоли. Если о больном известна была только дата смерти, то безрецидивная выживаемость рассчитывалась как срок смерти минус один месяц.

Статистический анализ данных

Статистическая обработка проводилась с использованием пакета программ 81аЙ8Йса 6.0. Помимо стандартных методов, статистический анализ данных включал также построение кривых продолжительности безрецидивного периода и выявление влияния отдельных признаков на возникновеиие рецидивов заболевания (по методу Каплан-Мейера).

Диагностика

Клиника ОПШТ.

Длительность заболевания не существенно зависела от гистологической природы опухоли; у больных с ПБ она оказалась несколько меньшей - 12 мес. (медиана), но без статистического подтверждения - р=0,2. Не было существенных различий заболеваемости ОПШТ по половому признаку. Возрастные пики заболеваемости наблюдались в 15,19 и 27 лет.

Клинические проявления заболевания состояли из общемозговой и очаговой неврологической симптоматики.

Очаговая неврологическая симптоматика при ОПШТ включала признаки поражения тектальной, претектальной областей, а также проводящих путей. Превалировали синдромы поражения претектального поля и медиального продольного пучка.

Таблица 3. Клиническая симптоматика и её распространённость при ОПШТ

Симптомы Количество больных

число %

Гипертензионный 89 95%

Четверохолмный 78 87%

Мозжечковый 61 66%

Пирамидный 39 42%

Экстрапирамидный 9 10%

Эндокринный 4 4%

МРТ/КТ головного мозга.

По данным различных методов нейровизуализации (МРТ/КТ головного мозга) было установлено, что для ПБ более характерен каудальный тип роста в прецентральную щель (п=14; 56%) и латеральный рост (п=7; 28%) в боковой желудочек. Редко (п=7; 19%) ПБ были округлой формы, хорошо отграниченные с чёткими ровными контурами расположенные по средней линии, с характерной «ликворной прослойкой» между опухолью и окружающими тканями. Опухоль хорошо накапливала контраст и имела повышенную плотность на KT.

Метастазирование опухоли до операции или первичные метастазы выявлены в 9 наблюдениях. В 3-х наблюдениях из 9 речь шла о метастазировании в хиаз-

мально-селлярную область. В 6-х наблюдениях - спинальное метастазирова-ние. В 2-х наблюдениях (15%) метастазирование было установлено по данным патологоанатомического вскрытия.

Морфологическая картина

При микроскопическом анализе ПЦ состояла из мономорфных клеток с округлыми ядрами со светлой нуклеоплазмой. При ан. ПЦ процессы малигни-зации характеризовались появлением плотноклеточных участков, построенных из мелких клеток с гиперхромными, вытянутыми ядрами или, наоборот, из клеток с крупными пузырьковидными ядрами полигональной и овальной формы. В клетках выявлялись фигуры митозов, наблюдалась пролиферация эндотелия сосудов. Вне пределов анаплазированных участков структура опухоли полностью соответствовала доброкачественной ПЦ. Микроскопически при ПБ опухоль напоминала медуллобластому, состояла из мономорфных мелких клеток с гиперхромными ядрами, среди которых выявлялись псевдорозетки Хомера—Райта, а также скопления истинных розеток Флекснера-Винтерштейнера. В ПБ отмечалось большое количество сосудов, иногда наблюдалась пролиферация эндотелия. При ПБ выявлялись некрозы колликва-ционного тапа.

Исследование онкопротеинов крови (альфа-фетопротеин, хорионический гонадотропин).

Исследование онкопротеинов крови (альфа-фетопротеин, хорионический гонадотропин) до операции проведено 26 (27 %) больному. Данное исследование проводилось на дооперационном этапе с целью исключения первичной герминативноклеточной опухоли. Нормальными считались уровень альфа □ протеина в крови не превышающий 20 нг\мл и бета □ хорионического гонадо-тропина 1 нг\мл. Ни в 1-м случае не было зафиксировано повышения уровня маркеров.

Стереотаксическая биопсия.

16 пациентам с ОГТШТ была проведена СТБ опухоли, и в большинстве своём она была результативной (п=13; 81%). В 2-х случаях гистологической верификации не было из-за малого количества материала, в 1 -м случае гистологически верифицирована мозговая ткань. В половине (п=8; 50%) за СТБ последовало удаление опухоли. В 3-х наблюдениях (19%) СТБ осложнилась кровоизлиянием в строму опухоли. Летальность при СТБ составила 6 % (п-1).

Результаты комплексного и комбинированного лечения злокачественных ОПШТ.

Результаты хирургического лечения

Показаниями к удалению ОПШТ затылочным транстенториальным доступом являлись большие размеры опухоли (средний объём 28 см 3), преиму-

щественный рост опухоли в каудальном и / или латеральном направлении (п=7), выраженный брахицефальный тип строения черепа.

При расположении ОПШТ в четверохолмной цистерне без выраженного каудального роста и ее, сравнительно небольших размерах расположении опухоли вариантом доступа являлся инфратенториальный супрацеребеллярный (п=29). При использовании данного доступа мы применяли как медианный, так и парамедианный вариант.

Для анализа радикальности было доступно 80 послеоперационных снимков МРТ/КТ головного мозга с контрастным усилением. Данные о степени радикальности удаления и частоте приведены в табл.4.

Таблица 4. Радикальность удаления ОПШТ

Радикальность Тотальное (>90 %) Субтотальное (90-75%) Частичное (50-75%) Открытая биопсия (>25%)

Количество 33 (41%) 33(41%) 13 (16%) 1 (1 %)

Не осложненное течение послеоперационного периода отмечалось у 73 (79%) больного. У 20% (п=10) больных, оперированных затылочным транс-тенториальным доступом в послеоперационном периоде отмечена гомонимная гемианопсия. Только в 1-м наблюдении гемианопсия не регрессировала.

У 21 % (п=20) прооперированных пациентов послеоперационном периоде отмечены осложнения (см. табл. 5).

В большинстве случаев интраоперационного повреждения основных венозных магистралей при данных доступах опухоль была с выраженным ин-фильтративным характером роста (п=29; 93 %). Из 31 случая интраоперационного повреждения глубоких вен в послеоперационном периоде умерли 6 (19 %) пациентов.

Таблица 5. Осложнения раннего послеоперационного периода при ОПШТ

Осложнения ПЦ Ан. ПЦ ПБ Всего

Кровоизлияние в остатки опухоли или гематома в ложе 2(10) 3(15%) 7(35%) 12(60%)

Эпидуральная гематома 1(5%) 1(5%) 1(5%) 3(15%)

Субдуральная гематома или гиг-рома 1(5%) 1(5%) 2(10%) 4(20%)

Коллапс желудочков 0 0 1 (5%) 1(5%)

В описываемой группе скончалось в стационаре 10 (10,7 %) пациентов. Послеоперационная летальность наблюдалась в различные сроки после операции, медиана составила 2 дня (варьировало от 1-го дня до 55 дней). Среди умерших больных с ПБ-82 % (п=8;), с ПЦ-9 % (п=1) и с ан. ПЦ - 9% (п=1). На-

рушения кровообращения на уровне оральных отделов ствола головного мозга и ишемия - основная причина летальных исходов в этой группе больных. Во всех случаях летального исхода (100 %) опухоли были больших размеров (медиана 32 мм) с инфильтративным характером роста.

Показатели общей летальности в стационаре претерпели существенные изменения за последние 20 лет (см. рис 4). Если до 1985 года летальность составляла 50%, с 1985 по 2005 год - общая летальность составила 11%. (см. рис. 2).

Рисунок 2. Распределение послеоперационной летальности при ОПШТ.

4»% ¡0% 20% 1Ц% X

N у

Ч

%

,_Д

1»7<-т* 1М.119М I») 1т 1«б 20« 21КИ 2«м

По нашим наблюдениям у 70% прооперированных пациентов с ОПШТ в ИНХ отмечено улучшение. У 12% больных — значительное ухудшение состояния после операции. 9 пациентов этой группы скончались (см. табл. 6).

Таблица 6. Исход лечения у оперированных пациентов с ОПШТ

Исход Количество операций (п=93*)

Улучшение 57(61,0%)

Значительное улучшение 8 (9,0%)

Без изменений 6 (6,5%)

Ухудшение 9 (9,0%)

Значительное ухудшение 3 (3,2%)

Смерть 10 (10.7%)

*- (в том числе 4 повторные операции)

Шунтирующие операции

Проведение предварительно шунтирующей операции существенно не влияло на степень радикальности операции. Тем не менее, (см. табл. 7) послеопераци-

онный период тяжелее протекает в группе больных, шунтированных до операции.

Таблица 7. Сравнительный анализ хирургических осложнений после удаления опухоли в зависимости от предварительного шунтирования желудочков

Послеоперационный период Шунтирование

После (п=30) Без (п=46)

Гематома в ложе удаленной опухоли 7 (23%) 6 (13%)

Другие осложнения* 3 (10%) 6 (13%)

Летальность 6 (20%) 4 (9%)

Без осложнений 14(47%) 30 (65 %)

* эпи- и субдуральные гематомы, менингит, острая гидроцефалия, коллапс желудочковой системы

Эффективность ЛТ/ХТ (ранние результаты).

Эффективность ЛТ и ХТ оценивалась по данным контрольной КТ / МРТ (п=39) головного мозга с контрастным усилением не ранее чем через 6 недель после окончания курса ЛТ/ ХТ.

Таблица 8. Эффективность ЛТ и ХТ в комплексном и комбинированном лечении больных со злокачественными 01Ш1Т

Эффективность Ответ

ЛТ и ХТ. Полный Неполный Нет ответа Прогрессия

ЛТ 12 6 2 2

ПБ ХТ - 4 1 2

Ан.ПЦ ЛТ 5 2 - 2

ХТ 1

Отдалённые результаты лечения ОПШТ.

Показатели выживаемости в группе ОПШТ.

На наш взгляд не корректно оценивать общую выживаемость в группе больных с ОПШТ, поскольку очевидно, что это разнородная группа опухолей.

В группе с ПЦ 3-х летняя ОВ 78 %, 10 летняя ОВ - 42 %, 3-х летняя БРВ составила 78 %.

В группе больных со злокачественными ОПШТ 3-х летняя ОВ составила

70 %, 3-х летняя БРВ-55 %, 5-я ОВ-66%, 5-я БРВ-55%, 10 летняя ОВ -58 %, 10 летняя БРВ - 40 %.(см. рис.3).

Рисунок 3. Метод Каплан - Майера. Сравнительный анализ ОВ и БРВ в общей группе злокачественных ОПШТ. Log -rank test р=0.1 (0.17).

• общей групп* мм ОПия

»И—« WHBcrfc (игтщы)

•ьтвммеет» (ммжц)

Факторы, влиящие на выживаемость больных с ОПШТ.

При анализе клинического материала установлено, что наличие метастаза на момент операции, гистологический вариант опухоли, тип (поле) адъювант-ной ЛТ, проведение XT, пол и возраст пациента не оказывают статистически значимого влияния на показатели выживаемости больных с ПБ и ан. ПЦ. (см. табл.9).

Прогносшческая роль возраста не определена. Несомненно, возраст накладывает ограничения на терапевтические методики, в частности, у детей до 3-х лет не проводится ЛТ. До настоящего времени нет единого мнения, лучше прогноз у взрослых, чем у детей. В нашей серии показатели выживаемости в возрастных группах достоверно не отличались (р=0.9).Никаких значимых клинических и морфологических различий между возрастными группами не выявлено.

Традиционно считается, что степень радикальности удаления опухоли существенно повышают показатели выживаемости больных злокачественными ОПШТ. Сравнительный анализ групп больных с удалением опухоли и без удаления (только СТБ или открытая биопсия) показал, что при удалении опухоли значительно возрастают показатели БРВ больных со злокачественными ОПШТ (р<0. 04) (см. рис. 4). Практически не было значимых различий между субтотальным и тотальным удалением (р=0.3).

Наличие метастаза на момент операции критерий, который, по мнению большинства авторов, является крайне неблагоприятным фактором для выживаемости. По нашим данным, наличие метастаза на момент операции не оказало существенное влияние на показатели выживаемости (см. рис. 5).

Рисунок 4. Метод Каплан - Майера. Сравнительный анализ ОВ и БРВ в группе больных со злокачественными ОПШТ в зависимости от радикальности хирургической операции (удаление - тотальное + субтотальное+ частичное удаление: не удалённая опухоль - СТБ+ открытая биопсия). Log -rank test p=0.15 (0.04).

Рисунок 5. Метод Каплан - Майера. Сравнительный анализ ОВ и БРВ в зависимости от наличия первичного метастаза Log -rank test р=0.2 (0.17).

ОВ a rpyme алек. ОПШТ • маиеммос-г» от н*Л*тя л«рмчмоге метает. Log -rink ten р"0 2

SPВ ■ группе an еж ОПШТ а **айсиыосп1 от налиии» парммимо иатаетам Log -rank ten p^J 17

По нашим данным, гистологический тип опухоли не влиял на показатели выживаемости в группе больных со злокачественными ОПШТ.

Пока сложно трактовать, почему гистологический вариант существенно не влияет на прогноз заболевания. Возможно, это обусловлено как неполноценностью принятой гистологической классификации злокачественных ОПШТ так и не репрезентативностью данной серии (см. рис.6).

Рисунок 6 Метод Каплан - Майера. Сравнительный анализ ОВ и БРВ в зависимости от гистологического диагноза Log -rank test р=0.1 (0.2).

Срони тельный вмшип ОВ среди элоаанестихных ОПШТ Log rank l*«t р»01

Сравнительный анали БР6 среди иоочастмннмх ОПШТ LO0ranktMt Р"=0.2

• еетьрвчиди»

100% 90%

во* 70% 60% 30% 40% 30% 20%

i U-......

40 вО 80 100 120 140 160 180 200 220" ъ (месяц)

_Проведение ЛТ стало основой современной терапии больных со злокачественными ОПШТ. В данном исследовании нами не оценивалась роль отдельно ЛТ, так как не было данных о больных со злокачественными ОПШТ, которым ЛТ не проводилась.

В нашей серии, в группе больных с радикальной и локальной ЛТ показатели выживаемости существенно не различались (см. рис. 7).

Рисунок 7. Метод Каплан - Майера. Сравнительный анализ ОВ и БРВ в зависимости от поля ЛТ (локальной/радикальной). Log -rank test р=0.35 (0.15).

Сравнительный аиалт OS а аааисимвсти rnnfl rank teat р»0 3S

ГравннгвльиыК анализ БРВ в иаисмност* Long fanfc test р»019 • естьрецидиа нет рецидива

30 40 60 Н 100 120 140 100 100 вмтмеаюст» (масяц)

М 100 120 140 1вО 1Я0 200 220 ~

В нашей работе проведение ХТ никак не влияло на показателях выживаемости. Но следует ещё раз отметить, что ХТ проводилась по разнородным схемам и в разные сроки, поэтому по результатам данной серии оценивать её эффективность в целом было бы некорректно, а рассматривать результаты каждого протокола отдельно будет сложно из-за малого количества больных, пролеченных одинаковым способом (см. рис.8).

Таким образом, по нашим данным, в группе больных с комплексным и комбинированным лечением показатели выживаемости также существенно не различались (см. рис. 9; табл. 10).

Широко дискутируется в литературе вопрос о роли шунтирующей операции в последующем прогнозе у больных с ПБ и ан. ПЦ. По данным нашего анализа проведение шунтирующей операции существенно влияла на показатели ОВ (р=0.05) (см. рис.10). Показатели БРВ достоверно не различались в 2-х группах (р=0.12).

Рисунок 8. Метод Каплан - Майера. Сравнительный анализ ОВ и БРВ в группе больных с ХТ в составе комплексного или комбинированного лечения (+ХТ ) и без XT (-XT). Log -rank test р= 0.15 (0.3).

ОВ * групп г цм ОПШТ t iMHcuMfrcTK от вромденм а одного курсе мъммтио* ЬТ Log -гдеk tw р—0 IS

К М 100 1» 140 1*0

•ыжа»*ем«сть (имм)

—шгтХТ - <m ХТ

ВРВ * «ууям имс. ОЛ (UTI иипммт* «г ар«м»я*а мятого курс» »лыв»»втиов ХТ L*g -пшк 1(11 jrt.3

--------

I «о 100 «го ий ieo lee »ЫЖЯЬМмФСТ* (ммян)

Рисунок 9. Метод Каплан - Майера. Сравнительный анализ ОВ и БРВ в зависимости от схемы лечения (группа 1- комплексное лечение (операция + JIT + XT); 2- комбинированное лечение (операция +JTT); 3 -комбинированное лечение (СТБ + JTT+ XT). Log -rank test p=0.2 (0.12)

Рисунок 10. Метод Каплан - Майера. Анализ ОВ в зависимости от проведения шунтирующей операции до удаления опухоли. Log -rank test р-0.054. Разница достоверна.

ОВ s зависимости от имплантации шукга дб уяйпышя опухоли Loog rank test 0S4 о учла xnt

60 ВО 100 120 140 160 180 200 220

выживаемость (месяи)

Метастазирование

Метастазирование после удаления опухоли выявлено в 12 случаях (18 %) из 65 оперированных пациентов со злокачественными ОПШТ. Метастазирование после лечения происходило в разные сроки для ан. ПЦ (медиана - 12 мес.) и ПБ (медиана 11.5 мес.). Ни в 1-м случае не отмечено метастазирования в группе больных с ПЦ. В 2-х случаях субтотального удаления ПЦ отмечен продолженный рост.

Таблица 9. Факторы, влияющие на показатели выживаемости в группе злокачественных ОПШТ.

Выживаемость ОВ БРВ

Признак Log rank test

Р

Пол 0.6 0.2

Возраст 0.5 0.9

Гистологический диагноз 0.1 0.2

Первичный метастаз 0.2 0.17

Радикальность операции 0.15 0.04

Лучевая терапия (поле) 0.15 0.35

Химиотерапия 0 15 0.3

Шунт до операции 0.054 0.12

Комбинированная и комплексная терапия 0.2 0.12

Таблица 10. Отдалённые результаты комплексного и комбинированного лечения злокачественных ОПШТ

Выживаемость Оп+ЛТ+ХТ ОП+ЛТ СТБ+ЛТ+ХТ

3-х летн. ОВ 82% 75% 35%

3-х лета. БРВ. 68% 60% 0

5-летн. ОВ 82% 75% 0

5-летн. БРВ 68% 60% 0

Кистозное перерождение шишковидного тела. Диагностика и клиника.

Наиболее часто КПШТ встречается у женщин в возрасте от 21 до 30 лет (соотношение муж/жен -1:3).

Клиническая картина представлена гипертензионной, среднемозговой, мозжечковой симптоматикой, синдромом вестибулярной и вегетативной дисфункции, психоэмоциональной лабильностью.

Наиболее частой причиной обращения в стационар являлась головная боль различного генеза, характера и интенсивности (см. табл. 10).

Гипертензионный синдром был представлен следующими симптомами-головная боль, тошнота, рвота, признаки нарушения венозного оттока на глазном дне. При этом у оперированных больных головная боль встречалась во всех случаях. У неоперированных больных -в 20 наблюдениях из 23. В 11% случаев гипертензионная симптоматика сопровождалась признаками венозного застоя на глазном дне.

Таблица 10. Клиническая картина в оперированной и неоперированной группах с КПШТ

Синдром группа Всего

I гр. Игр.

Гипертензионный 15(79%) 7(37%) 23(66%)

Патология перикраниальных мышц 1(5%) 2(5%) 3(6%)

Симпатоадреналовый 2(10%) 1(4,3%) 3(6%)

Мигренозный 0 1(4,3%) 1(2%)

Патология пазух 0 1(4,3%) 1(2%)

Травма 0 1(4,3%) 1(2%)

Не классифицируемая 0 7(30%) 7(14%)

МРТ головного мозга выявляла во всех случаях округлой формы, хорошо отграниченную полость с чёткими ровными контурами изоинтенсивную в Т1 и гиперинтенсивную в Т2 режимах. Данное образование по своим сигнальным характеристикам в 95% случаях не отличалась от ликвора в режиме Т1, и имело слабо гиперинтенсивный сигнал, особенно в режиме Т2 (5%). Размеры КГППТ в 2-х группах варьировали (см. табл.11).

Таблица 11. Основные геометрические параметры КПШТ

Основные геометрические параметры (мм.) I группа II группа

Средний диаметр (D) мм 16,5 мм (медиана 15,6) 11,6 мм (медиана 11,0)

Объём (V) мм3 (мл) 1527 мм3 (903-5951 мм3) 1105 мм3 (1,1 мл) (143 до 4510 мм3)

• В результаты проведенного анализа данных КТ/МРТ головного мозга и клинического течения было выявлено, что клинически значимым является объём КПШТ более 1.9 мл (р<0.05) и диаметр 10 мм.

Таким образом, при отсутствии признаков окклюзии сильвиева водопровода и признаков венозно1 о застоя на глазном дне киста является одной из причин головной боли только если диаметр её превышает 10 мм. или объём свыше 2 мл.

В зависимости от взаиморасположения переднего полюса кисты и задней спайки были выделены 2 группы:

I. полюс кисты располагается кпереди от плоскости задней коммисуры. Имея овальную или сферическую форму, киста «нависает» над входом в сильвиев водопровод и может быть

причиной преходящей окклюзии Во всех 6 случаях подобного расположения кисты у больных имела место пароксизмальная головная боль или гранзиторные гипертензионные атаки. II распотожение полюса кисты за плоскостью задней спайки (над тектальной пластинкой и в прецептральной щели) (см. рис. 11 )

При гистологическом анализе

• стенка кисгы состояла из 3-х слоев: наружного фиброзного слоя, промежуточного слоя из клеток паренхимы шишковидной железы - пинеоцигов и внутреннего слоя, который состоял из малоклеточной глиальной 1кани с волокнами Розенталя и/или гранулярными тельцами

• Иммуно1 исюхимический анализ стенки КШ11Т на эпителиальный антиген Ве-Р4 и GPAR во всех случаях был отрицательный.

• Ни в одном случае также не найдено эпендимальной выстилки.

Таким образом, было доказано отсутствие эпителиальной или эпендимарной выстилки.

Рисунок 11 Кистозное перерождение шишковидной железы. lia MPI (Т1) в сагиттальной проекции определяется кистознос образование пинсальной области с чётким контуром. А) передний полюс кисты кпереди плоскости задней комчисуры В) передний полюс кисты располагается кзади от плоскости задней комиссуры.

Лечение.

Показания к хирургическому лечению:

Основным критерием отбора пациентов для хирургического лечения были.

• гипертензионная симптоматика с признаками нарушения венозного оттока на глазном дне

• признаки компрессии тектальной пластинки и сильвиева водопровода

• выраженная гипертензионная симптоматика.

Результаты лечения КПШТ:

У всех пациентов удаление кисты производилось из 2-х типичных доступов; инфратенториального супрацеребеллярного (п=17; 89 %) и затылочного транстенториального (п=2;11%). Ни в одном случае не было реаккумуляции или рецидива кисты.

Наиболее частым осложнением вышеуказанных 2-х доступов является умеренная пневмоцефалия. Частота гематом в ложе удаленной КПШТ составила 5% (п=1).

Из 19 оперированных больных с КПШТ катамнез прослежен у 17 пациентов, что составило 89 % от общего числа наблюдений.

Результаты лечения оценивались при помощи оценки динамики неврологических синдромов как в раннем послеоперационном, так и в отдалённом периоде (динамика трудоспособности, эффективность лечения) сравнительно с контрольной группой не оперированных больных. Полученные данные использовались при последующей статистической обработке и сравнении эффективности хирургического и консервативного лечения.

По данным катамнестического исследования (от 2-х мес. до 95 мес.) выявлено, что у подавляющего большинства пациентов (89 %) отмечается удовлетворительная социальная реабилитация с индексом Карновского свыше 90 баллов. У всех пациентов сохранена трудоспособность.

Ограниченные возможности реабилитации определялись нами как совокупность клинических симптомов, среди которых на первый план выступали: головная боль, астенизация, высокая истощаемость, пароксизмальные реакции по типу панических атак или парциальных пароксизмов. В эту группу вошли 2 (10%) пациента с симпатоадреналовыми пароксизмами.

При анализе отдалённых результатов в 2-х группах, наиболее лучшие показатели нами получены в группе оперированных больных В 82% (п=17) случаев регрессировала головная боль, только в 1-м наблюдении спустя 16 мес. после удаления КПШТ отмечена мягкая среднемозговая симптоматика.

Наоборот, в контрольной группе не оперированных пациентов только в 1-м случае отмечена явно положительная динамика, т.е. регресс головной боли. У всех пациентов сохраняется гипертензионная симптоматика, несколько менее выраженная на фоне проводимой консервативной терапии.

Выводы.

1. Пинеоцитома доброкачественная опухоль, лечение которой требует только радикального хирургического удаления.

2. Анапластическая пинеоцитома и особенно пинеобластома являются злокачественными опухолями, склонными к диссеминации по ЦНС. Лечение этих опухолей требует комплексного подхода, что подразумевает хирургическое удаление, лучевую и химиотерапию.

3. Лучевая терапия, наряду с хирургическим удалением опухоли являются основным методом лечения злокачественных опухолей па-

ренхимы шишковидного тела, при этом «профилактическое» облучение спинного мозга не улучшает прогноз.

4. Хирургическое удаление злокачественных ОПШТ улучшает результаты комбинированного лечения. Противопоказанием к удалению злокачественных опухолей паренхимы шишковидного тела является диссеминация процесса.

5. Кистозное перерождение шишковидной железы является «вариантом нормы» развития шишковидного тела. Показанием к хирургическому лечению являются признаки окклюзии сильвиева водопровода, а при ёё отсутствии □ транзиторные гипертензионные атаки. Асимптоматические кисты требуют динамического наблюдения.

Практические рекомендации

1. При ПЦ необходимо только радикальное хирургическое удаление опухоли без адъювантного лечения.

2. При ПБ и ан. ПЦ рекомендуется на дооперационном этапе проведение МРТ головного мозга и всех отделов спинного мозга с целью выявления первичных метастазов. В послеоперационном периоде - также МРТ всех отделов спинного мозга.

3. При ПБ и ан. ПЦ рекомендуется хирургическое удаление с последующим курсом JIT по локальной программе СОД свыше 50 Гр. Проведение ЛТ по радикальной программе целесообразно только при наличии метастаза, верифицированного по данным МРТ головного и спинного мозга.

4. Хирургическое лечение КПШТ показано у пациентов с гипертен-зионной симптоматикой с признаками окклюзии на уровне оральных отделов сильвиева водопровода и компрессии тектальной пластинки, а также в случае транзиторных гипертензионных атак. При асимптоматическом, т. е бессимптомном варианте течения кисты необходим динамический клинико-рентгенологический контроль.

Список опубликованных работ

1. Дзейтова А. С., Пицхелаури Д. И., Коршунов А., Г. Кистозное перерождение шишковидной железы: клинико - морфологическая характеристика и показания к хирургическому лечению. / Рос. акад. мед. наук НИИ нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко. - М., 2005. - 9с. Рук. деп. в ЦНМБ ММА им. И.М. Сеченова № Д -27612 от 23.11.2005

2. Дзейтова А. С., Пицхелаури Д. И., Коршунов А., Г Отдалённые результаты комплексного и комбинированного лечения злокачественных опухолей паренхимы шишковидного тела. / Рос акад мед. наук НИИ нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко. - М., 2005. - 9с.

Рук. деп. в ЦНМБ ММА им. И.М. Сеченова № Д - 27612 от 23.11.2005

3. Pitskhelauri D. I., Dzeitova A.S., Korshunov A.G., Loshakov V.A., Se-rova N.K., Komienko V.N. Management of the pineal cysts. XIII Congress of WFNS, Book of abstracts, Marrakech, 2005

4. Pitskhelauri D. I., Konovalov A.N, AzizyanV.N, Korshunov A.G, Loshakov V.A, Kobyakov G.L., Melikjan A.G., Serova N.K., Kornienko V.N., Rayevskaya S.A., Mazerkina N.A., Voronina I.A., Dzeitova A.S. Primary germ cell tumors of central nervous system: clinical analisis of 118 consecutive cases. XIII Congress of WFNS, Book of abstracts, Marrakech, 2005

Список принятых сокращений

Ан ПЦ -Анапластическая пинеоцитома

БРВ- Безрецидивная выживаемость

КТ - Компьютерная томография

КПШТ - Кистозное перерождение шишковидной железы

МРТ - Магнитно-резонансная томография

МТС- Метастаз

ПБ - Пинеобластома

ПЦ - Пинеоцитома

ОВ- Общая выживаемость

ПО- Пинеальная область

ОПШТ -Опухоли паренхимы шишковидного тела

JIT - Лучевая терапия

СТБ - Стереотаксическая биопсия

СОД - Суммарная очаговая доза

XT - Химиотерапия

Дзейтова Арина Султановна

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 12.01.2006 г. Формат 60x90, 1/16. Объем 1,5 п.л. Тираж 100 экз. Заказ X? 30

Отпечатано в ООО "Фирма Блок" 107140, г. Москва, ул. Краснопрудная, вл. 13. т. 264-30-73 www. blokO 1 centre.narod.ru Изготовление брошюр, авторефератов, печать и переплет диссертаций.

»25873

РЫБ Русский фонд

2006-4 29652

Актуальность проблемы.

Г-'- "

Опухоли паренхимы шишковидного тела (ОПШТ) составляют 15-30% всех опухолей пинеальной области (Herrick et al., 1979). В эту группу входят как доброкачественные пинеоцитомы (ПЦ), так и анапластические пинеоцитомы (ан. ПЦ) и пинеобластомы (ПБ). Самой злокачественной из них является ПБ. Частота метастазирования ПБ достигает порой 57 % (Shield et al., 1993;).

Наряду с тем, что хирургия остается основным методом лечения этих опухолей, в последние годы активно совершенствуются методы лучевой терапии (JIT) и химиотерапии (XT), радиохирургия.

Вместе с тем, средняя продолжительность жизни после хирургического лечения и проведения лучевой терапии (JIT) при ПБ не превышает 2-х лет с момента верификации диагноза (Mena et al., 1995; Shield & Scheithauer, 1996J.

В течение 'многих лет ведётся поиск факторов, на основании которых можно было бы предугадать исход заболевания и подобрать оптимальную схему лечения у больных со злокачественными ОПШТ.

До настоящего времени отсутствует чёткая концепция в вопросе объёма JIT и необходимости проведения XT при лечении злокачественных ОПШТ. Широко дискутируется вопрос о степени радикальности удаления злокачественных ОПШТ, влиянии последней на показатели выживаемости и качества жизни.

Достоверно оценить значимость каждого метода сложно в виду малочисленности серий наблюдений и неоднородности протоколов лечения.

Наш интерес к исследованию проблемы ОПШТ, прежде всего, касался разработки адекватных протоколов лечения различных гистологических форм.

Кроме истинных ОПШТ, у 1,4-4,3% населения встречается кистозное перерождение шишковидного тела (КПШТ) (Lum et al.,1987; Mamourian A.C. et al., 1986). Кистозное перерождение шишковидной железы зачастую сложно дифференцировать от кистозных пинеоцитом (ПЦ). Последнее обстоятельство, а также происхождение из паренхимы шишковидного тела было причиной объединения этих двух нозологий в одно исследование.

Цель исследования

Выработка оптимальной тактики лечения у больных с опухолями паренхимы шишковидного тела с учётом прогностически значимых клинических и патоморфологических факторов новообразования и определение показаний к хирургическому лечению кист паренхимы шишковидного тела.

Задачи исследования

1. Изучить клинику, топографические варианты ОПШТ, примененные методы хирургического, лучевого и химиотера-певтического лечения и катамнез.

2. Проанализировать течение послеоперационного периода и разработать методы профилактики осложнений.

3. Сопоставить клинические и морфологические данные с показателями качества жизни, общей и безрецидивной выживаемости, выделить благоприятные и неблагоприятные прогностические факторы.

4. Определить показания к хирургическому лечению кист паренхимы шишковидного тела.

Впервые на основе клинико-катамнестичсеких корреляций обоснована оптимальная тактика лечения больных с ОПШТ. Определены показания к хирургическому лечению больных с КПШТ.

Новизна исследования:

Практическая ценность:

Разработан алгоритм диагностики и комплексного лечения больных с опухолями и кистами паренхимы шишковидного тела.

Структура и объем: Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Основной текст изложен на 165 страницах машинописного текста, содержит 90 рисунков, 28 таблиц. В указателе литературы приводится 126 источника, из них 13 работ отечественных, 113 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ^/--—

1. Пинеоцитома доброкачественная опухоль, лечение которой требует только радикального хирургического удаления.

2. Анапластическая пинеоцитома и особенно пинеобластома являются злокачественными опухолями, склонными к диссеминации по ЦНС. Лечение этих опухолей требует комплексного подхода, что подразумевает хирургическое удаление, лучевую и химиотерапию.

3. Лучевая терапия, наряду с хирургическим удалением опухоли являются основным методом лечения злокачественных опухолей паренхимы шишковидного тела, при этом «профилактическое» облучение спинного мозга не улучшает прогноз.

4. Хирургическое удаление злокачественных^ПШТ улучшает результаты комбинированного лечения. Противопоказанием к удалению злокачественных опухолей паренхимы шишковидного тела является диссе-минация процесса.

5. Кистозное перерождение шишковидной железы является «вариантом нормы» развития шишковидного тела. Показанием к хирургическому лечению являются признаки окклюзии сильвиева водопровода, а при её отсутствии транзиторные гипертензионные атаки. Асимптоматиче-ские кисты требуют динамического наблюдения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При ПЦ необходимо только радикальное хирургическое удаление опухоли без адъювантного лечения.

2. При ПБ и ан. ПЦ рекомендуется на дооперационном этапе проведение МРТ головного мозга и всех отделов спинного мозга с целью выявления первичных метастазов. В послеоперационном периоде - также МРТ всех отделов спинного мозга.

3. При ПБ и ан. ПЦ рекомендуется хирургическое удаление с последующим курсом JIT по локальной программе СОД свыше 50 Гр. Проведение ЛТ по радикальной программе целесообразно только при наличии метастаза, верифицированного по данным МРТ головного и спинного мозга.

4. Хирургическое лечение КПШТ показано у пациентов с гипертензионной симптоматикой с признаками окклюзии на уровне оральных отделов сильвиева водопровода и компрессии тектальной пластинки, а также в случае транзиторных гипертензи-онных атак. При асимптоматическом, т. е бессимптомном варианте течения кисты необходим динамический клинико-рентгенологический контроль.