Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Опухолевые маркеры в диагностике и мониторинге злокачественных новообразований в условиях многопрофильного лечебного учреждения

ГЛАВНОЕ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЕ УПРАВЛЕНИЕ МИНИСТЕРСТВА ОБОРОНЫ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ГЛАВНЫЙ ВОЕННЫЙ КЛИНИЧЕСКИЙ ГОСПИТАЛЬ имени академика Н.Н.БУРДЕНКО

Р Г 5 ОЛ

На правах рукописи

СЕЛЮЖИЦКИЙ Иван Васильевич

ОПУХОЛЕВЫЕ МАРКЕРЫ В ДИАГНОСТИКЕ И МОНИТОРИНГЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ В УСЛОВИЯХ МНОГОПРОФИЛЬНОГО ЛЕЧЕБНОГО УЧРЕЖДЕНИЯ

14.00.14 - онкология

Диссертация

на соискание ученой степени доктора медицинских наук в виде научного доклада

Москва-1995

оппоненты з

доктор медицинских наук,профессор ЛЕТЯГИН В.П. доктор медиэднскиг наук,профессор ДАРЙШША С.Л. доктор медицинских наук,профессор ДЕНИСОВ I.E.

Ведущая организация - Московский научво-иссяедовательою онкологический институт им. П.А.Герцена Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится * <л>оиЯ 1995т в /С? часов! заседании Диссертационного совета Д.001.17.01 Онкологическое научного центра шл.Н.Н.Елохина РШ1Ш5478,Москва,Каширское шоссе,24)

С диссертацией в виде научного доклада шшо ознакомить« в библиотеке Онкологического научного центра ш.Н.Н.Блохина ]

Диссертация в виде научного доклада разослана

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат мед. наук JD.B. Шишкин

- г -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Ранняя диагностика злокачественных опухолей - одна из актуальных проблем современной онкологии. Своевременно установленный диагноз является залогом излечения больного от рака. По нашим данным, на ранних стадиях (1-11) злокачественные новообразования диагностируются в 42,1-43,2% случаев, а в поздних (Ш-1У) - в 56,8-58,9%, причем не отмечается тенденции к улучшению ранней диагностики рака. Около 90% случаев злокачественных опухолей выявляются при самообращаемости больных в связи с наличием определенных жалоб, вызванных появлением опухоли. Весьма низка роль активных методов выявления злокачественных опухолей - профилактических осмотров, диспансеризаций, различных медицинских комиссий и др.

Диагностика злокачественных новообразований на ранних стадиях в многопрофильном лечебном учреждении зависит от наличия у врачей разных специальностей онкологической настороженности, умения выявить начальные проявления рака и провести дифференциальную диагностику с неопухолевыми заболеваниями, чтобы подтвердить или отвергнуть рак. Не удивительно, что число исследований, направленных на поиск каких-то маркеров, с помощью которых можно было бы диагносцировать рак на ранних стадиях постоянно растет. С этой целью совершенствуются клинические, морфологические, инструментальные методы диагностики злокачественных новообразований.

За последние три десятилетия достигнуты значительные успехи в изучении специфических особенностей опухолевой клетки. Прогресс в иммуноцитохимии привел к открытию ряда веществ, получивших название опухолеассоциированных антигенов или опухолевых маркеров.

Началом в клинической иммунодиагностике злокачественных опухолей следует считать работы Г.И.Абелева и соавт. (1963), Ю.С.Татари-нова (1964), которые впервые открыли в эксперименте и подтвердили в клинике наличие в крови больных первичным раком печени специфическо-

го белка - альфа-фетопротеина. В 1965 г. П.Голд и С.Фредман обнар жили у больных раком толстой кишки специфический гликопротеин, кот рый ими был назван раково-эмбриональным.

К опухолевым маркерам относятся специфические соединения-ищ каторы злокачественного роста клеток организма, которые могут бь выявлены лабораторными методами исследования у пациентов в сыворот крови или другой биологической жидкости. Опухолевые маркеры являют веществами различной природы: белки, гликопротеины, гормоны, метаС литы и т.д., концентрация которых в биологической жидкости нере; коррелирует с массой опухоли, ее пролиферативной активностью, в с дельных случаях - со степенью злокачественности. Иммунологичеы методы диагностики новообразований базируются, в основном, на pa3J чиях антигенов опухолевой и нормальной ткани. Эти различия чаще вс го имеют количественный, а не качественный характер. Следует otj тить, что специфических маркеров для каждой отдельной локализа1 злокачественной опухоли, особенно на ранней стадии ее развития, пс не найдено. В настоящее время обнаружен целый ряд опухолевых Mapi ров, однако не все они нашли применение из-за сложности выполне[ исследования, высокой стоимости, малой информативности и других nj чин.

Известны работы по определению таких опухолевых маркеров, ] раково-эмбриональный антиген, муциноподобный раковоассоциироваш антиген, показатель пролиферативной активности, карбогидратный ан' ген при раке молочной железы (Ткачева Г.А. и соавт., 1989 г.; Тр; ников H.H. и соавт., 1989 г.; Высоцкая И.В. и соавт., 1993 г.; Ali

1988 г.; Gastelli M., 1989 г.; Steger G.G. et al., 1989 г.). ripi ке легкого исследовались раково-эмбриональный антиген, бета-2-мик] глобулин в крови и бронхо-альвеолярных смывах (Кадагидзе З.Г. и авт., 1987 г.; Ткачева Г.А., 1989 г.; Молодык A.A. и соавт., г.). Целый ряд работ посвящен изучению содержания в сыворотке кр больных альфа-фетопротеина, раково-эмбрионального антигена, кар дратного антигена при раке органов панкреатобилиарной зоны (Сам ленко В.М. и соавт., 1989 г.; Ткачева Г.А. и соавт., 1989 г.; Скворцов C.B. и соавт., 1992 г., 1993 г.; Miyaké Kasunori et al.

1989 г. ). Такие же опухолевые маркеры исследовались при раке желудка и колоректальном раке (Еремин В.А., Ненарочкина О.И., 1991 г.; Мороз Г. С. и соавт., 1991 г.; Прохорова В.И. и соавт., 1991 г.; АЬ-halz Н.-Н.. 1989 г.; Cooper E.H. et al.. 1989 г.).

Много работ посвящено исследованию альфа-фетопротеина, ракового антигена 125 и хорионического гонадотропина при новообразованиях женских и мужских репродуктивных органов (Бассалык Л.С. и соавт., 1989 г.; Ткачева Г.А. и соавт., 1989 г.; Дудина Т. В. и соавт., 1991 г.; Прокопьева Т.А. и соавт., 1991 г.; Jacobs J., Bast R.С., 1989 г.; Koel

Н. et al., 1989 г.). С обнаружением простатического специфического антигена в 1971 году (Нага М. et al.) у больных раком предстательной железы большое внимание ученых привлекло исследование этого антигена (Кушлинский Н.Е. и соавт., 1986 г.; Матвеев Б. П. и соавт.. 1991 г.; Локшин К.Л., Попко A.C., 1994 г.; Хоробрых В.В. и соавт.. 1994 г.¡Kilian C.S.. Ming С.Т.. 1989 г.; Wirth М. et al.. 1993 г.; Greco К.Е.. Blank В.. 1993 г.). По литературным данным простатический специфический

антиген является более чувствительным диагностическим маркером, чем кислая и щелочная простатическая фосфатаза.

Во всех вышеперечисленных и многих других работах дается неоднозначная оценка значения и роли определения каждого из опухолевых маркеров в диагностике, контроле за лечением и мониторинге злокачественных новообразований. Большинство авторов использовали определение опухолевых маркеров для мониторинга злокачественных новообразований. очень мало работ посвящено роли опухолевых маркеров в ранней диагностике опухолей и определения распространенности (стадии) злокачественного процесса в зависимости от уровня содержания их в сыворотке крови. Каждый исследователь по разному оценивает диагностическую чувствительность и специфичность отдельных опухолевых маркеров. Реальное значение определения опухолевых маркеров в диагностику злокачественных новообразований до конца не изучено и исследования в этой области по прежнему актуальны. Кроме того, следует отметить. что все исследования по опухолевым маркерам проводились в

специализированных онкологических учреждениях, в которых определение их имеет свои специфические задачи. В тоже время отсутствуют работь о роли опухолевых маркеров в диагностике злокачественных новообразо-аний в многопрофильных лечебных учреждениях, где эта проблема не ме-неее актуальна.

В Главный военный клинический госпиталь имени Н.Н.Бурденко, гд< имеется 52 только клинических отделений, помимо диагностических, поступают больные с различными заболеваниями, в том числе и круглосуточно по "скорой помощи". Сложность работы такого крупного многопрофильного лечебного учреждения состоит в том, что больные со злокачественными новообразованиями, число которых составляет до 25% о' всех лечившихся, поступают не только в специализированные онкологические отделения по ранее установленному диагнозу, но и в гастроэнтерологические, пульмонологические, урологические и даже кардиологические и другие непрофильные отделения. Часто диагноз направлена полностью расходится с окончательно установленным диагнозом. Дл: этого иногда требуется провести целый комплекс диагностических исс ледований, включая инвазивные, что не всегда переносимо для больны пожилого и старческого возраста (в госпитале 51% онкологически больных составляют пациенты старше 60 лет). Следовательно, в крупно многопрофильном лечебном учреждении, требуется прежде всего выделит группы больных с опухолевыми и неопухолевыми заболеваниями, чтоб провести целенаправленное обследование для их подтверждения или от рицания. Мы впервые попытались исследовать значение определения опу холевых маркеров в дифференциальной диагностике опухолевых и неопу холевых заболеваний, особенно на ранних стадиях его развития.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Поиск путей улучшения диагностики злокачественных новообразова ний с использованием опухолевых маркеров в условиях многопрофильно: лечебного учреждения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить возможную роль и место опухолевых маркеров в дифференциальной диагностике опухолевых и неопухолевых заболеваний.

2. Изучить возможности диагностики злокачественных опухолей при помощи опухолевых маркеров на разных стадиях заболевания, в том числе и на ранних этапах развития опухолевого процесса.

3. Оценить диагностическую значимость опухолевых маркеров для скрининга злокачественных новообразований в условиях многопрофильного лечебного учреждения.

4. Определить диагностическую чувствительность отдельных опухолевых маркеров при наиболее распространенных злокачественных новообразованиях.

5. Выяснить значимость комплексного исследования опухолевых маркеров в диагностике злокачественных новообразований.

6. Оценить возможности определения опухолевых маркеров в мониторинге и прогнозе злокачественных новообразований.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

- Впервые в условиях крупного многопрофильного лечебного учреждения определена роль опухолевых маркеров в дифференциальной диагностике опухолевых и неопухолевых заболеваний.

- Определена диагностическая чувствительность отдельных опухолевых маркеров при разных видах злокачественных опухолей.

- Доказана необходимость и эффективность комплексного определения опухолевых маркеров при наиболее распространенных злокачественных новообразованиях.

- Оценены возможности определения опухолевых маркеров как скри-нингового теста при раке желудка, толстой кишки, молочной, предстательной желез, яичников.

- Впервые доказана возможность оценки операбельности рака же-

лудка и органов панкреатобилиарной зоны в зависимости от уровня содержания опухолевых маркеров в сыворотке крови больных.

- Обоснована эффективность определения опухолевых маркеров ] контроле за лечением злокачественных опухолей.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

- Показана диагностическая ценность определения опухолевых мар керов в дифференциальной диагностике опухолевых и неопухолевых забо леваний.

- Для рака желудка, толстой кишки, молочной, предстательной же лез и яичников доказана возможность косвенной оценки распространен ности опухолевого процесса по стадиям в зависимости от уровня опухо левых маркеров в сыворотке крови.

- Разработаны и внедрены в клиническую практику методики оценк операбельности рака желудка и опухолей панкреатобилиарной зоны в за висимости от показателей уровня опухолевых маркеров.

- Доказана неэффективность определения всех исследованных нам опухолевых маркеров при раке шейки матки, альфа-фетопротеина - пр опухолях органов панкреатобилиарной зоны, раково-эмбрионального ан тигена и муциноподобного раковоассоциированного антигена - при опу холях женских половых органов.

- При генерализованных формах злокачественных опухолей без вы явленного первичного очага при комплексном определении опухолевы маркеров доказана возможность поиска первичного очага опухоли в за висимости от повышенного уровня одного из них.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

- В условиях многопрофильного лечебного учреждения использова ние теста на опухолевые маркеры играет решающую роль на первично этапе дифференциальной диагностики опухолевых и неопухолевых заболе

заний.

- По уровню опухолевых маркеров можно судить о распространенности опухолевого процесса и операбельности некоторых висцеральных локализаций злокачественных опухолей.

- Комплексное определение опухолевых маркеров повышает точность лервичной диагностики и позволяет выявить более специфичный опухоле-зыйх маркер для данной опухоли.

- Снижение уровня данного опухолевого маркера при повторном доследовании может свидетельствовать о радикальности проведенного печения (хирургического, лучевого, химиотерапевтического).

- Увеличение уровня опухолевого маркера в динамике после проверенного лечения может указывать на появление рецидива или метастазов зпухоли на 3-6 месяцев раньше, чем появляются клинические признаки 1рогрессирования заболевания.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации доложены на: П Всесоюзной конфе-зенции "Применение ИФА-диагностики в практическом здравоохранении" (Севастополь,1991), заседаниях Московского онкологического общества (1993, 1995 г.). Всероссийской конференции онкоурологов с участием зтран СНГ (Обнинск,1994), Пленуме Всероссийского общества урологов (Саратов, 1994). международном семинаре по современным методам и па-заметрам in vitro диагностики онкологических заболеваний (Моск-за,1994), ежегодных научно-практических конференциях ГВКГ им. LH.Бурденко с участием главных специалистов окружных и флотских госпиталей (Москва, 1989-1994), заседании научно-методического сове-га ГВКГ им. Н.Н.Бурденко 2.02.95 г., совместной научной конференции отделений диагностического, проктологии, опухолей печени и поджелудочной железы и лабораторий клинической биохимии и клинической иммунологии НИИ клинической онкологии ОНЦ РАМН 28 марта 1995 г.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 23 работы, в том числе 2 методические рекомендации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Клинические наблюдения и методы исследования

Результаты работы базируются на анализе обследования и лечения 637 пациентов, находившихся в госпитале в 1989-1994 гг. Больные имели возраст от 18 до 87 лет, из них 148 находились с доброкачественными и неопухолевыми заболеваниями, 455 - со злокачественными новообразованиями. У всех больных диагноз подтвержден морфологическим исследованием. В контрольную группу вошли 34 практически здоровых человека - доноры крови (Таблица 1).

Таблица 1

Распределение больных по характеру заболевания

Характер заболевания Число больных

Хронический гипоацидный гастрит 26

Язвенная болезнь желудка 51

Доброкачественные опухоли желудка 15

Желчнокаменная болезнь 31

Доброкачественная гиперплазия простаты 25

Рак желудка 82

Рак толстой кишки 53

Рак органов панкреатобилиарной зоны 21

Рак шейки матки 21

Рак тела матки 27

Рак яичников 60

Рак молочной железы 78

Рак предстательной железы 96

Метастатическое поражение печени 17

Контрольная группа - доноры крови 34

Всего: 637

Кровь для определения опухолевых маркеров (ОМ) брали из локтевой вены больного утром натощак и общепринятым методом получали сыворотку. Определение ОМ проводили в сыворотке крови, которую хранили в закрытых пробирках в холодильнике при +2 - +8 С не более 48 часов.

В сыворотке крови определяли следующие ОМ (сокращения для ОМ см. в табл.2): АФП, РЭА, СА-19-9, СА-125, МСА и ПСА. В работе использовали наборы для иммуноферментного анализа In vitro, выпускаемые совместным предприятием "ДИАплюс" (Россия-Швейцария). Величины нормальных значений каждого вида ОМ получены при определении их в сыворотке крови контрольной группы (табл.2). Полученные величины верхних значений нормальных показателей ОМ существенно не отличались от величин, опубликованных в литературе.

Таблица 2

Верхние значения нормальных показателей опухолевых маркеров в сыворотке крови

-1-

Название опухолевого маркера и принятое сокращение | Величины *

Альфа-фетопротеин - АФП 10 МЕ/мл .

Раково-эмбриональный антиген - РЭА 5 нг/мл

Карбогидратный антиген - СА-19-9 37 Е/мл

Раковый антиген - СА-125 35 Е/мл

Муциноподобный раковоассоциированный антиген - МСА 15 Е/мл

Простатический специфический антиген - ПСА 3 нг/мл

* Примечание: ME - миллиединицы, Е - единицы, нг - нонаграммы.

Для оценки значимости опухолевых маркеров были использованы общепринятые критерии, которые рассчитываются на основе данных определения маркеров в группе больных и контрольной группе с учетом дискриминационной концентрации (ДК) данного маркера. ДК - это верхняя граница нормального значения определенного компонента в крови (или другой биологической жидкости), выше которой у лиц, не имеющих злокачественной опухоли, концентрация ОМ не поднимается. Следовательно, повышенной считают такую концентрацию ОМ в крови больного, которая превышает ДК.

Диагностическая чувствительность теста - это процент лиц с уровнем маркера выше ДК из группы больных раком.

Диагностическая специфичность маркера - это процент лиц с содержанием маркера в крови, не выходящим за пределы ДК, из группы лж без онкологических заболеваний.

Диагностическая точность - это процент совпадения результатоЕ определения ОМ с верифицированным диагнозом (для больных и здоровых) .

Статистическая обработка полученных данных проводилась методоь вариационного анализа с использованием критерия Стьюдента. Расчеть выполнялись на персональном компьютере IBM PC 386 DX.

Стадия заболевания определялась по системе TNM "Классификацга злокачественных опухолей", издание 4-е, 1989 год, принятое Международным Противораковым Союзом.

2. Краткая характеристика опухолевых маркеров

Все исследованные в данной работе ОМ являются гликопротеинами. Ниже описаны краткие характеристики этих маркеров и их клиническое значение по литературным данным.

1. АФП синтезируется в желточном мешке и эмбриональных гепато-цитах. В ранние сроки беременности АФП составляет около 30% белков плазмы плода. Повышение концентрации АФП в крови обнаруживается у больных первичным раком печени (гепатома) и тератобластомами яичка и яичников. АФП повышен у всех больных гепатоцеллюлярным раком и его содержание в крови зависит от объема опухоли и распространенности процесса. АФП обладает 100%-ной специфичностью при дифференциальной диагностике здоровой и больной печени и 90%-ной специфичностью при дифференцировке гепатоцеллюлярного рака и хронического гепатита или цирроза печени. Повышенный уровень АФП может наблюдаться при метастазах в печени из любого первичного опухолевого очага, что обусловлено активацией регенерационных процессов из-за разрушения гепатоци-тов метастазами. При раке желудка с метастазами в печени уровень АФП в крови повышается почти у 60% больных, при раке толстой кишки с метастазами в печени - у 72% больных. Повышение концентрации А£>П в крови, часто непостоянное, наблюдается также при вирусном гепатите, циррозе печени, тирозинозе и др. - 10-15% больных.

Концентрация АФП в сыворотке крови может служить дифференциальным тестом для отличия тератобластом (всегда значительно выше ДК) от опухолей яичка семиномного характера (не превышает ДК). Однако при опухолях яичек смешанного строения различия в содержании АФП могут отсутствовать.

В онкологической практике АФП используется: а) для дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных новообразований печени, яичек и яичников; б) для контроля полноты удаления опухоли и метастазов (анализ проводится через 7-10 дней после операции); в) для определения эффективности лучевой и химиотерапии (исследование производится через 1-2 недели после проведения курса лечения); г) для контроля за развитием онкологического заболевания

- выявление рецидива и метастазов (анализ проводится через определенные промежутки времени).

2. РЭА относится к группе эмбриональных белков энтодермального происхождения. Повышение концентрации РЭА в сыворотке крови больных возможно: 1) при воспалительных (особенно острых) заболеваниях; 2) при интенсивном курении, алкоголизме и при сочетании того и другого. 3) при развитии некоторых опухолей (рак желудка, ободочной и прямой кишки, поджелудочной железы, молочной железы, легкого). Наиболее часто РЭА используется для диагностики колоректального рака.

У всех больных раком ободочной и прямой кишки, желудка, поджелудочной железы при наличии отдаленных метастазов концентрация РЭА в сыворотке крови превышает ДК обычно более, чем в 2 раза. При этом степень повышения концентрации РЭА зависит от локализации метастазов. Измерение концентрации РЭА в сыворотке крови, по нашему мнению, является необходимым при решении вопроса об операбельности больного. Предоперационное измерение РЭА, вероятно, может быть также основой для прогноза длительности жизни больного независимо от стадии заболевания на момент постановки диагноза: обнаружена обратная зависимость между содержанием РЭА в крови и выживаемостью больных.

Описано использование РЭА для оценки эффективности хирургического лечения: через 2 месяца после операции у больных раком желудка. колоректальном раке концентрация РЭА в сыворотке крови больных снижается до нормы, если операция была радикальной. При дальнейшем наблюдении повышение содержания РЭА у таких больных может указывать либо на развитие рецидива, либо на отдаленные метастазы. Повышение уровня РЭА наблюдается за 3-6 месяцев до клинического проявления метастазов в печени или рецидива у 70% оперированных больных."

3. СА-19-9 также относится к группе эмбриональных белков энтодермального происхождения. Концентрация СА-19-9 в крови повышается у больных карциномами поджелудочной железы и желчных протоков. Определение СА-19-9 показано при хронических воспалительных заболеваниях поджелудочной железы, печени, желчных протоков и желчного пузыря, болях любого характера в билиопанкреатодуоденальной области с

расстройствами (и без) процессов пищеварения, механической желтухе без точно установленной причины. Совместное определение СА-19-9 и РЭА эффективно используется для дифференциальной диагностики причин механической желтухи, вызванной опухолевым и неопухолевым заболеванием.

Одновременное определение РЭА, СА-19-9 и АФП показано в качестве вспомогательного теста в диагностике природы опухолей при наличии отдаленных метастазов без выявленного первичного очага. У 20% больных метастазы клинически обнаруживаются раньше, чем первичная опухоль и в этих случаях определить первичный очаг довольно трудно, поэтому иммунодиагностика может играть важную роль при установлении характера опухоли (первичный очаг или метастаз).

4. СА-125 является общим антигеном для эпителиальных опухолей яичников. Повышение его концентрации в крови отмечается у 88% больных раком яичников. В тоже время при герминогенных опухолях и опухолях стромы полового тяжа более высокой диагностической чувствительностью обладают АФП и хорионический гонадотропин (ХГ). Следует отметить. что концентрация СА-125 превышает ДК и при опухолях других локализаций: у 15% больных раком желудка, у 11,7% - раком легкого, у 15% - раком тела и шейки матки, у 24% - при хронических заболеваниях и доброкачественных опухолях яичников, хотя, содержание его в крови обычно не достигает таких величин, как при раке яичников. Неспецифическое повышение СА-125 в сыворотке крови может наблюдаться при полисерозитах (плевритах, асцитах, перитонитах, перикардитах).

5. МСА используется для выявления рецидивов рака молочной железы, прогнозирования и контроля за развитием болезни. В то же время не рекомендуется использовать определение этого маркера как скринин-гового теста при выявлении рака молочной железы.Более эффективно определение МСА при диагностике рака молочной железы одновременно с определением РЭА. При этом повышение концентраций МСА и РЭА, а также если концентрация МСА превышает 30 Е/мл свидетельствует о наличии отдаленных метастазов рака молочной железы и указывает на неблагоприятный прогноз. Кроме того, МСА, совместно с РЭА и СА-19-9, исполь-

зуют для уточнения стадий рака молочной железы.

6. ПСА секретируется только в предстательной железе. Определение ПСА используется при дифференциальной диагностике рака и доброкачественной гиперплазии предстательной железы от других урологических заболеваний, при топической диагностике рака с невыясненным первичным очагом, для уточнения стадии рака предстательной железы, для оценки распространенности опухолевого процесса и эффективности лечения, а также для раннего выявления рецидивов и метастазов рака предстательной железы.

Таким образом ни один из перечисленных выше ОМ не является специфическим для каждой конкретной опухоли. Уровень многих из них может быть значительно повышен и при неопухолевых заболеваниях и других различных состояниях человека. Поэтому концентрация того или иного маркера в сыворотке крови всегда требует критической оценки: в первую очередь должна учитываться клиническая картина заболевания. Исследование ОМ должно в обязательном порядке сочетаться с другими диагностическими методами.

До сих пор остается неизученной роль комплексного определения ОМ в диагностике злокачественных заболеваний, определении распространенности (стадии) опухолевого процесса, в контроле за эффективностью лечения и мониторинге. Эти и другие вопросы требуют дальнейшего изучения.

3. Опухолевые маркеры при заболеваниях желудка

В СССР рак желудка (РЖ) занимал второе место среди злокачественных опухолей. В ГВКГ имени Н.Н.Бурденко это заболевание занимает второе место (6,82%) после рака легкого (8,2%) среди всех злокачественных новообразований. Наибольшей информативностью в диагностике заболеваний желудка обладают рентгенологические исследования и эндоскопическое исследование с биопсией.

Результаты лечения РЖ зависят, в первую очередь, от его распространенности. Для выявления отдаленных метастазов мы применяли ра-дионуклидные и ультразвуковые исследования(УЗИ)печени, поджелудочной я

лезы, забрюшинных лимфатических узлов, лапароскопию.

В многопрофильном лечебном учреждении большие проблемы возникают при дифференциальной диагностике РЖ и предраковых заболеваний, к которым относят полипы, атрофический гипоацидный гастрит, хроническую язву желудка, резецированный желудок, железодефицитную анемию. Дифференциация этих заболеваний и начального РЖ весьма затруднительна, так как даже на морфологическом уровне отличить выраженную дисп-лазию от рака не всегда просто.

Мы исходили из предположения, что в диагностическом процессе могут быть использованы данные определения ОМ. Хотя специфических ОМ для РЖ не обнаружено, но по данным литературы диагностическая чувствительность ОМ при РЖ составляет: для РЭА - 45%, АФП - 20%, СА-19-9 - 43%, а при совместном определении РЭА + СА-19-9 - 59-94%.

Нами проверена диагностическая чувствительность РЭА и СА-19-9. при различных заболеваниях желудка в качестве дополнительного метода выявления рака (табл. 3).

При неопухолевых заболеваниях желудка определение ОМ помогает косвенно исключить РЖ. В то же время при РЖ определение РЭА и СА-19-9 позволяет оценить распространенность опухолевого процесса и операбельность больного с этим заболеванием. Превышение содержания РЭА и СА-19-9 в сыворотке крови больных в 9-10 раз указывает, как правило, на неоперабельность РЖ из-за обширности местного распространения опухоли и метастатического поражения печени. Из 37 больных РЖ IV стадии хирургическое лечение удалось выполнить только 8 больным, причем содержание ОМ у этих больных после операции существенно не уменьшилось.

Комплексное определение ОМ при РЖ позволяет повысить их диагностическую чувствительность. Так, при РЖ III ст. диагностическая чувствительность комбинации РЭА + СА-19-9 составляла 33,3%, а при IV ст. - 91,9%.

Таблица 3

Содержание РЭА и СА-19-Э в сыворотке крови больных раком и другими заболеваниями желудка

Группа больных

Рак желудка I—II ст. Рак желудка III ст. Рак желудка IV ст.

П РЭА.* СА-1Э-9, *

нг/мл Е/мл

1,64+0,2 10, 82+2,4

2, 72+0, 3 13, 94+2, 7

1,02+0,4 1,51+0,9

21 2,54+0,3 6,54+3,0

24 4,99+2.0 33,20+11,3

37 49.49+15,5*) 304,45+71,2*)

Хронический гипоацидный гастрит 26 Язвенная болезнь желудка 51

Доброкачественные опухоли желудка 15

Примечание: здесь и далее в таблицах: п - число больных,

* - средняя + стандартное отклонение,

*) - р < 0,05 для группы больных раком желудка IV

ст. и всеми остальными группами;

Одновременное повышение обоих ОМ наблюдали только в IV ст. РЖ. Следовательно, определение этих ОМ может быть рекомендовано как дополнительный метод диагностики РЖ.

Для контроля за дальнейшим течением заболевания повторное определение содержания в крови РЭА по нашему мнению следует проводить не ранее, чем через 2 месяца после оперативного вмешательства, когда исчезают все воспалительные явления. Затем мы рекомендуем проведение определения РЭА 1 раз в 3 месяца до 2-х лет после операции, дважды -на 3-м году после операции и в последующем - 1 раз в год.

При мониторинге из 45 радикально оперированных больных РЖ у 17

из них было установлено прогрессирующее повышение концентрации в сыворотке крови РЭА и СА-19-9 в 2-5 раз выше ДК в сроки от 6 месяцев до 2 лет. Это явилось поводом для проведения углубленного обследования этой группы больных, после чего у 4 их них диагносцирован рецидив рака в культе желудка, а у 7 - отдаленные метастазы, что потребовало проведения соответствующего лечения. Следует отметить, что уровни РЭА и СА-19-9 повышались на 3-6 месяцев раньше клинических проявлений прогрессирования заболевания.

Таким образом, хотя РЭА и СА-19-9 и не относятся к специфическим маркерам РЖ комплексное определение их в сыворотке крови является одним из дополнительных методов в дифференциальной диагностике между опухолевыми и неопухолевыми заболеваниями желудка, а при IV стадии заболевания диагностическая чувствительность их составила 91,9%. По уровню концентрации РЭА и СА-19-9 в сыворотке крови можно косвенно судить об операбельности РЖ. При мониторинге заболевания постоянное повышение этих маркеров в динамике указывает на прогрес-сирование опухолевого процесса. Последнее является поводом для дополнительного обследования больного с целью поиска рецидива или метастазов опухоли, а соответственно, выработки программы лечения.

4. Опухолевые маркеры при раке толстой кишки

В развитых странах рак ободочной и прямой кишки выходит на одно из первых мест, ежегодно темпы его прироста превосходят многие другие опухоли. В ГВКГ имени Н.Н.Бурденко на долю этого рака приходится 4,57% от всех лечившихся онкологических больных.

При раке толстой кишки (РТК) чаще всего отмечается поражение опухолью слепой кишки, печеночного и селезеночного изгибов ободочной кишки, сигмовидной и прямой кишки. Нередко встречается первично-множественное поражение толстой кишки. Сама локализация опухоли в толстой кишке в большинстве случаев обуславливает ее клинические проявления. Так, поражение ее правой половины часто сопровождается анемией, а левой половины и прямой кишки - примесью в кале крови и слизи и явлениями толстокишечной непроходимости.

До сих пор диагностика РТК на ранних стадиях не решена. Свидетельством тому являются наши наблюдения, которые показывают, что РТК в ранних стадиях (1-11) диагносцируется лишь в 40% случаев, а в поздних (Ш-Ш - в 60%.

Основными методами диагностики РТК являются: пальцевое исследование прямой кишки, ректороманоскопия, ирригоскопия с "двойным" контрастированием толстой кишки и эндоскопические исследования с прицельной биопсией. С целью уточнения распространенности опухолевого процесса применяли УЗИ или компьютерную томографию (КТ) печени, лимфатических узлов забрюшинного пространства и малого таза, лапароскопию.

Мы предположили, что определение ОМ прозволит улучшить диагностику РТК. С этой целью исследовались РЭА и СА-19-9 в сыворотке крови 53 больных РТК в зависимости от стадии заболевания. У 40 больных был диагносцирован рак ободочной кишки и у 13 - рак прямой кишки.

Таблица 4

Содержание РЭА и СА-19-9 в сыворотке крови больных раком толстой кишки в зависимости от стадии заболевания

■ Стадия заболевания

1-И ст.

III ст.

IV ст.

П РЭА, СА-19-9.

нг/мл Е/мл

21 2,3+0,7 7,6+2,1

20 16,69+2,1 39,2+12,1

12 79,89+36,4*) 405,5+114,1»)

Примечание: *) - р < 0,05 между IV и другими стадиями.

■ Из таблицы 4 видно, что по содержанию РЭА и СА-19-9 в сыворотке крови больных РТК можно косвенно судить о распространенности (стадии) опухолевого процесса, а значит наметить адекватную лечебную тактику после дополнительного инструментального обследования больно-

го. Однако достоверные отличия в содержании ОМ в крови обнаружены только между IV стадией РТК и ранними стадиями (1-11). У всех больных одновременное превышение концентрации в сыворотке крови выше ДК РЭА и СА-19-Э в ранних (1-11) стадиях не наблюдалось, а в поздних ((Ш-1У) отмечалось в 41,5% случаев.

Таблица 5

Диагностическая чувствительность РЭА и СА-19-9 при раке

толстой кишки

Стадия п РЭА, СА-19-9

заболевания

1-11 ст. 21 23,8 4.8

III ст. 20 50,0 15,0

IV ст. 12 83,3 42.0

При сравнении диагностической чувствительности двух маркеров (табл. 5) можно сделать вывод, что наибольшей диагностической чувствительностью при РТК обладает РЭА (от 23,8% в ранних стадиях и до 83,3% - в поздних), в меньшей степени - СА-19-9. Следовательно, использование этих ОМ расширяет возможности диагностики РТК и уточнения стадии заболевания. Однако по нашему мнению для скрининга РТК использовать РЭА и СА-19-9 нельзя, так как в ранних стадиях опухолевого процесса концентрация их в сыворотке крови больных существенно не отличается от нормы.

5. Опухолевые маркеры при заболеваниях органов панкреатобилиарной

зоны

Заболеваемость опухолями этой локализации в 1991 году в нашей стране составила 3,6% среди всех опухолей человека и продолжает не-

уклонно расти (Патютко Ю.И. и соавт., 1994 г.). В ГВКГ имени Н.Н.Бурденко рак органов панкреатобилиарной зоны составляет 1,8% от числа всех онкологических больных.

Диагностика рака поджелудочной железы и желчных путей на ранних стадиях представляет значительные трудности., о чем свидетельствует тот факт, что 90% больных с этим заболеванием умирают уже в первый год. Это связано с тем, что дифференциальный диагноз между раком и хроническими воспалительными заболеваниями органов гепатопанкреато-дуоденальной области (хронический гепатит, панкреатит, холецистит, желчнокаменная болезнь и др.) требуют многих, порой инвазивных, методов обследования. Ведущим клиническим проявлением опухолей панкреатобилиарной зоны является желтуха как следствие обтурации внепече-ночных желчных протоков. Вопросы дифференциальной диагностики причин обтурационной желтухи остаются актуальными и в настоящее время: большинство больных с желтухой первоначально попадают в инфекционные больницы с подозрением на вирусный гепатит. И только после исключения этого диагноза ставится вопрос об обтурационном генезе желтухи. Для дифференциальной диагностики заболевания применяются УЗИ, КТ эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография, ангиография, пункционная прицельная биопсия под контролем КТ или УЗИ.

Нами была поставлена задача изучить возможности улучшения своевременной диагностики злокачественных новообразований панкреатобилиарной зоны, определяя СА-19-9, РЭА и АФП в крови больных. По данным литературы диагностическая чувствительность СА-19-9 при раке поджелудочной железы составляет 47,2-93%, при раке желчевыводящих путей - до 80%. Данных о применении АФП в диагностике рака поджелудочной железы и желчных путей в литературе нами не обнаружено.

Определение ОМ проводили у 3 групп больных: 1 группу составили больные желчнокаменной болезнью, 2 - больные раком ободочной и прямой кишки, легкого, молочной железы с метастазами в печени и в 3 группу вошли больные с опухолями панкреатобилиарной зоны (рак головки поджелудочной железы - у 16 человек и рак общего желчного протока

- у 5 человек). На первом этапе обследования исключался инфекционный гепатит. Отсутствие в сыворотке крови HBsAg и антител к HBsAg, антител класса к НАУ исключало паренхиматозный характер желтухи. В то же время значительное повышение в сыворотке крови ферментов хо-лестаза (щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтранспептидазы) и прямого билирубина указывало на обтурационный характер желтухи. Кроме указанных исследований у всех трех групп больных определяли в сыворотке крови СА-19-9, РЭА и АФП (табл. 6).

Таблица 6

Содержание опухолевых маркеров в сыворотке крови больных механической желтухой

Группа больных п 1 1 СА-19-9, 1 1 РЭА. АФП,

1 Е/мл 1 1 нг/мл МЕ/мл

Желчнокаменная болезнь 31 1 1 9, 9+2, 4 1 1,4+0,2 1,2+0.9

Метастатическое пораже- 17 I 888,2+329,3 I 73, 0+45, 8 1,2+0', 3

ние печени 1

Опухоли панкреатобилиар- 21 | 747,7+152,5 110, 8+3,6 3,5+1,5

ной зоны 1 1 | 1

Как видно из таблицы 6, определение СА-19-9 и РЭА позволяет дифференцировать механическую желтуху, вызванную опухолевьм процессом, и заболевания неопухолевой природы. Однако определение этих ОМ не позволяет отличить механическую желтуху, вызванную раком поджелудочной железы и желчных путей, и механическую желтуху, обусловленную метастатическим поражением печени. Содержание АФП при проведении дифференциациальной диагностики между указанными группами больных не имеет диагностического значения.

Представляет интерес анализ СА-19-Э, РЭА и АФП у больных 3-й группы для оценки операбельности. С этой целью определяли содержание указанных ОМ у 7 больных (3 случая рака общего желчного протока и 4 случая рака головки поджелудочной железы) данной группы, которым произведена радикальная операция и у 14 больных (2 случая рака общего желчного протока и 12 случаев рака поджелудочной железы), которым выполнена только паллиативная операция (табл. 7).

Таблица 7

Содержание опухолевых маркеров в сыворотке крови больных, оперированных по поводу рака органов панкреатобилиарной зоны .

Характер операции 1 1 п 1 I СА-19-9, РЭА, 1 I АФП,

1 1 I Е/мл 1 нг/мл I МЕ/мл

Радикальная I 1 7 1 | 384,4+130,7 2, 5+0, 7 1 0,5+0,3

Паллиативная I 14 1 I 795,7+179,7 | 14, 0+4,1 1 4,9+1,9 1

Данные таблицы 7 свидетельствуют, что у операбельных больных концентрация в сыворотке СА-19-9 превышала примерно в 10 раз величину ДК (см.табл. 2) и составила 384,4+130,7 Е/мл. У неоперабельных больных концентрация СА-19-9 превышала величину ДК более чем в 20 раз. а концентрация РЭА - почти в 3 раза (см.табл. 2 и 7). Следовательно, нами установлено, что опеределение СА-19-9 и РЭА имеет значение не только в дифференциальной диагностике опухолевых и неопухолевых заболеваний органов панкреатобилиарной зоны, но по уровню их содержания в крови до операции можно косвенно судить об операбельности опухоли. После радикальных операций у 4 больных уровень СА-19-9 уже через 2 месяца снизился в 2 раза, а после паллиативных -лишь на 10-20%.

Диагностическая чувствительность тестов для СА-19-9 при опухо-

лях панкреатобилиарной зоны Ш-1У стадий составила 90,5%, для РЭА -52,4%, для СА-1Э-9+РЭА - 95,2%. Ложноположительные результаты при желчнокаменной болезни для СА-19-9 составляли 6,7%, для РЭА - 3,2%.

При наличии хронических воспалительных заболеваний поджелудочной железы, печени, желчного пузыря и желчевыводящих протоков," а также при болях любого характера в гепатопанкреатодуоденальной зоне с расстройствами или без расстройств пищеварения, мы рекомендуем проводить совместный анализ СА-19-9 и РЭА. При повышенном содержании любого из ОМ для исключения рака необходимо произвести инструментальное обследование, а при нормальных величинах ОМ - определение их в крови больных в динамике в течение года с анализом ОМ каждые 3 месяца.

Таким образом, наши исследования показали, что определение в крови содержания СА-19-9 и РЭА следует применять для дифференциальной диагностики между механической желтухой, обусловленной злокачественным новообразованием органов панкреатобилиарной зоны, и механической желтухой, вызванной заболеванием неопухолевой природы. АФП в этом случае не имеет диагностической ценности. Кроме того, анализ содержания в крови СА-19-9 и РЭА целесообразно использовать для оценки операбельности больных с опухолями органов панкреатобилиарной зоны.

6. Опухолевые маркеры при злокачественных опухолях женских

половых органов

Заболеваемость женщин раком шейки матки (РШМ) в СССР с 1985 по 1989 г. снизилась на 10,8%, показатели заболеваемости раком тела матки (РТМ) за этот же период не изменились, а заболеваемость раком яичников (РЯ) неуклонно растет (Двойрин В.В. и др.. 1991). В ГВКГ имени Н.Н.Бурденко больные с РШМ составили 1,49%, РТМ - 0,77% и РЯ -5,14% от всех больных со злокачественными новообразованиями.

Диагностика РШМ, как визуальной локализации опухоли не представляет больших трудностей. Более сложна диагностика РТМ, который нередко трудно дифференцировать от хронических воспалительных про-

цессов. фибромиомы и некоторых экстрагенитальных образований. До настоящего времени остается сложной диагностика РЯ. Хотя сейчас для этих целей широко используются УЗИ.КТ, лапароскопия, в 60-70% случаев РЯ диагностируется в запущенных стадиях.

Нами проведен сравнительный анализ результатов определения ОМ у 108 больных злокачественными новообразованиями женских половых органов (табл.8). Больные РШМ были в возрасте 34-79 лет (средний возраст 52 года), из них I стадия заболевания установлена у 3 больных, II -у 7, III - у 7 и IV - у 4 больных. Больные РТМ имели возраст от 36 до 82 лет (средний возраст 59 лет). из них I стадия рака была у 1 больной, II - у 9, III - у 11 и IV - у 6 больных. Больные РЯ были в возрасте от 31 до 72 лет (средний возраст 52 года) и по стадиям заболевания распределились следующим образом: I—II - 22 больных, III -16 и IV - 22 больных.

С целью определения диагностической чувствительности комплексного исследования ОМ у всех больных определяли концентрацию РЭА, СА-19-9, СА-125 и МСА в сыворотке крови до начала лечения - исходный уровень (данные в табл. 8). Кроме того, у больных РЯ проводили мониторинг СА-125 для контроля лечения: в течение первого полугодия после оперативного вмешательства содержание СА-125 в крови определяли ежемесячно, затем до 2 лет - 1 раз в квартал, а в последующем - 1 раз в полгода.

Таблица 8

Концентрация РЭА, СА-19-9, СА-125, МСА у больных со злокачественными новообразованиями женских половых органов

1 Группа 1 п РЭА, i 1 СА-19-9, СА-125, i 1 МСА,

больных 1 i нг/мл 1 Е/мл 1 Е/мл [ Е/мл 1

i РШМ 1 21 1,89+0,41 i i 23,66+9,87 20,50+12,13 1 1 11.76+2.19

РТМ | 27 | 1,34+0,17 | 73,11+27,98 | 36,85+15.54 | 12,31+3.11 РЯ I 60 | 3,31+0,57 | 58,85+28,36 | 136.20+42,86*)| 15.02+1,33

_I_I_I_I _I_'

Примечание: *) достоверное отличие от групп РШМ и РТМ - р<0,05.

При РШМ средняя концентрация ни одного из ОМ не превышала ДК. При РТМ отмечено превышение ДК для СА-19-9 преимущественно у больных с IV стадией с метастазами в печени и легких. При РЯ отмечено превышение ДК для СА-19-9, а содержание СА-125 было достоверно выше, чем у групп больных РИМ и РТМ (табл. 8).

В таблице 9 представлены данные по определению диагностической чувствительности ОМ в исследуемых группах больных со злокачественными новообразованиями женских половых органов.

Таблица 9

Диагностическая чувствительность опухолевых маркеров у больных РШМ, РТМ и РЯ

Группа больных 1 1 РЭА 1 1 | СА-19-9 1 I СА-125 1 1 I МСА 1

РШМ 1 1 9.5 1 19,1 1 1 14,3 1 1 0

РТМ 1 3,7 | 25,9 1 14,8 1 0

РЯ 1 11.7 | 1 21,7 | 1 53,3 I 1 6,7 I

СА-125 обладал наибольшей диагностической чувствительностью при РЯ, которая составляла 53,3% при всех стадиях. Диагностическая чувствительность СА-19-9 не отличалась существенно для всех групп больных. а диагностическая чувствительность РЭА и МСА была значительно ниже, чем двух других ОМ (табл.9).

Таблица 10

- 27 -

Содержание опухолевых маркеров в крови больных РЯ в

зависимости от стадии заболевания

-1-1-1-1-

Стадия | РЭА, | СА-19-Э, | СА-125, | МСА, заболевания) нг/мл I Е/мл I Е/мл | Е/мл

I-II I 2,76+0. 41 | 8,55+2,66 | 38,18+16,03 | И, 95+0,9-9

III I 2,40+0,38 | 10,20+4,35 | 69,06+28,10 115, 18+1, 18

IV | 4,79+2,21 1157,80+83,08*) | 304, 41±44, 05*)118, 25+4, 22

_i_I_I_I_

Примечание: *) достоверные отличия от двух других групп -- р<0,05.

Нами изучена концентрация ОМ в крови больных при РЯ в зависимости от стадии заболевания (таблица 10). При РЯ содержание СА-19-9. достоверно превышающего ДК, наблюдалось только при IV стадии заболевания (р<0,05), когда поражены метастазами печень и желчевыводящие пути. Средняя концентрация СА-125 превышала ДК при III и IV стадиях РЯ и коррелировала со стадией заболевания (р < 0,05). Содержание СА-125 в крови более 250 Е/мл было обнаружено только при IV стадии заболевания (табл.10).

При изучении диагностической чувствительности ОМ в зависимости от стадии заболевания РЯ было обнаружено, что у половины больных IV стадии содержание СА-19-9 превышало ДК, но наибольшая диагностическая чувствительность отмечалась для СА-125, особенно при IV стадии заболевания - 86,4% (табл. И).

Таблица 11

Диагностическая чувсвительность опухолевых маркеров в зависимости от стадии заболевания РЯ

-1-1-1-1-

Стадия | РЭА | СА-19-9 | СА-125 | МСА

заболевания | | II

I-II | 4,6 I 4,6 | 27,3 | О

III I 12,5 | 6,3 | 43,8 I 6,3

IV | 18.2 | 50,0 | 86,4 | 13,6

---1-1_I_I_

Учитывая существенные отличия в содержании СА-125 в крови больных РЯ в зависимости от стадии заболевания, а также его более высокую диагностическую чувствительность по сравнению с другими ОМ, мы предлагаем использовать СА-125 как избирательный маркер для больных РЯ при контроле за течением заболевания. При исходно высокой концентрации СА-125 в крови после радикальной операции и дополнительного курса полихимиотерапии в течение первых 2 месяцев наблюдалось снижение этого маркера до нормы, что подтверждает хороший эффект лечения и может указывать на благоприятный прогноз. Такие данные получены для 18 больных. У 20 больных с изначально нормальным содержанием СА-125 уже в первые 6 месяцев обнаружено повышение СА-125 выше ДК, что совпадало с клиническими проявлениями рецидива заболевания. В то же время из 22 больных с IV стадией РЯ только у 6 отмечалось кратковременное снижение концентрации СА-125 после паллиативной операции и курса полихимиотерапии. У остальных больных с этой стадией заболевания уровень СА-125 не снижался, а у 10 больных постепенно повышался, что совпало с клиническим проявлением прогрессирования заболевания. Положительная корреляция между уровнем СА-125 и клиническими проявлениями течения заболевания отмечалась у 82% больных РЯ.

Таким образом, результаты проведенных исследований позволяют считать, что определение СА-125 в крови больных РЯ является специфичным тестом, и этот ОМ может быть использован как при диагностике стадий заболевания РЯ, так и при наблюдении за больными после лечения и мониторинге заболевания. Нами показано, что концентрация

СА-19-9 в крови превышала ДК только при запущенных стадиях РТМ и РЯ. Установлено также, что при злокачественных опухолях женских половых органов РЭА и МСА (а при РШМ ни один из ОМ) диагностической ценности не имеют. Поскольку при I и II стадиях заболевания РЯ среднее содержание СА-125 не превышает ДК, использование этого теста для скрининга на ранних стадиях РЯ также не имеет диагностической ценности.

7. Опухолевые маркеры в диагностике рака молочной железы

Заболеваемость женщин раком молочной железы (РМЖ) постоянно растет: ежегодный прирост заболеваемости в России составляет около 8% (Напалков Н.П. и соавт., 1988 г.). В структуре онкологических заболеваний среди женского населения РМЖ занимает первое место. В ГВКГ имени Н.Н.Бурденко на долю РМЖ приходится 8,28% от всех онкологических больных, что также соответствует первому месту среди женского населения. По нашим данным, самостоятельно обнаруживают у себя опухоль до 80% больных, причем у 30% из них имеются запущенные стадии заболевания (III-IV), что значительно отягощает прогноз даже при применении современных методов лечения. В связи с этим вопросы ранней диагностики с целью своевременного применения рационального лечения РМЖ являются актуальной задачей современной онкологии.

Из диагностических методов при РМЖ наиболее широкое применение, помимо клинического обследования, нашли маммография, ультразвуковое исследование, цитологическое исследование пунктатов. По нашим данным, диагностическая чувствительность маммографии составляла 86%, в остальных случаях опухоль была рентгеннегативной или оценивалась как доброкачественная. Диагностическая ценность цитологического метода составила в наших исследованиях 88%. В связи с этим в ряде случаев решающим диагностическим методом при РМЖ являлась секторальная резекция молочной железы со срочным гистологическим исследованием.

С середины 80-х годов в клинической практике стал использоваться тест, с помощью которого выявляется антиген, обнаруживаемый в крови больных преимущественно при РМЖ, - МСА. Поскольку в литературе

мы не обнаружили данных об использовании карбогидратного антигена СА-1Э-9 и РЭА при диагностике РМЖ в зависимости от стадии заболевания, а также их комплексного использования для контроля за эффективностью лечения и клиническим течением заболевания, нами были проведены исследования по комплексному использованию трех указанных ОМ при диагностике и лечении больных РМЖ.

Изучены возможности комплексного определения МСА, РЭА и СА-19-9 на разных стадиях РМЖ и при контроле за лечением данного заболевания. Обследовано 78 больных РМЖ в возрасте от 35 до 63 лет (средний возраст 48 лет) (табл.12).

Таблица 12

Содержание МСА, РЭА и СА-19-9 в сыворотке крови больных РМЖ в зависимости от стадии заболевания

1 Стадия | п 1 I МСА, 1 РЭА. | СА-19-9

заболев. | | Е/мл 1 нг/мл | 1 Е/мл

I-II | 22 1 | 16,2+3,2*) 1 2,4+0,4*) I 16,5+2,8

III 1 26 I 19, 4+5,1 9.8+4,9 | 45, 6+34, 6

IV I 1 30 I 27, 5+2,8*) i 22,1+7,0*) | | 87,2+37,9

Примечание: *) величины, достоверно отличающиеся - р<0,05.

Из таблицы 12 видно, что хотя имеется тенденция к повышению показателей СА-19-9 с развитием заболевания, однако, различия эти при сравнительном анализе всех стадий РМЖ недостоверны (р>0,05). Наибольшую информативность в дифференциации стадий РМЖ имеет анализ МСА и РЭА; для них отличия величин достоверны (р<0, 05) между I-II и IV стадиями и недостоверны между I—II и III, III и IV стадиями.

При комплексном определении трех ОМ диагностическая чувствительность возрастала, и для I—II, III и IV стадий составила, соответственно, 36, 53 и 68%. Таким образом, наибольшей информативностью из ОМ в оценке распространенности РМЖ обладал, по нашим данным, МСА и РЭА, по содержанию которых в сыворотке крови мо--жно ориентировочно оценивать стадию заболевания.

Комплексное определение МСА, РЭА и СА-19-9 при РМЖ можно использовать для прогнозирования течения заболевания. Результаты комплексного исследования ОМ отражены в таблице 13.

Таблица 13

Процент одновременного повышения содержания МСА. РЭА и СА-19-9 в сыворотке крови при различных стадиях РМЖ

Стадия п 1 1МСА+-РЭА 1 1 IMCA+CA-19-9 1 1 1РЭА+СА-19-9 1 МСА+РЭА+СА-19-9

I-II 22 1 1 9, 1 1 1 1 -

III 26 I 23,3 | 1 -

IV 30 | 23,3 1 I 20 I 1 13 1 10

При местнорегионарном распространении опухолевого процесса (I-II и III стадии) установлено одновременное повышение содержания по сравнению с нормой только МСА и РЭА, при генерализованных формах РМЖ (IV стадия) отмечено содержание выше нормы различных сочетаний ОМ. Изменение содержания ОМ в крови больных РМЖ нами было использовано при оценке эффективности лечения и прогноза течения заболевания. Показано, что при одновременном повышении содержания нескольких ОМ лечебный эффект от проводимой терапии был неудовлетворительным и прогноз заболевания - неблагоприятным. Так. из 30 больных с IV стадией заболевания, у которых отмечались выше нормы различные сочета-

ния ОМ, 7 умерли на первом году наблюдения, в сроки от 1 до 2-х лет - 18 и от 2-х до 3-х лет - 5 больных. Из больных с 1,11 и III стадиями заболевания пятилетняя выживаемость составила 90%, 70% и 56% соответственно.

Таким образом, комплексное определение содержания МСА. РЭА и СА-19-9 в сыворотке крови по нашим данным, рекомендуется использовать как дополнительный диагностический тест при оценке распространенности опухолевого процесса при РМЖ, контроле за клиническим течением заболевания и эффективности терапии. В то же время данный тест, по нашему мнению, может быть использован и для прогноза течения заболевания. При одновременном повышении содержания двух и более ОМ в сыворотке крови больных PMS прогноз менее благоприятный, чем при повышении только одного ОМ.

8. Простатический специфический антиген при заболеваниях предстательной железы

Рак предстательной железы (РПЖ) - одно из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин среднего и пожилого возраста. По данным Международного противоракового союза РПЖ заболевают до 200 тыс. человек в год. В некоторых странах РПЖ вышел на второе место в структуре онкологической заболеваемости у мужчин. Активная выявляемость больных РПЖ при диспансеризации составляет лишь 3,6%, поэтому около 50% больных уже при первичном обращении имеют метастазы. В ГВКГ имени Н.Н.Бурденко РПЖ в структуре онкологических больных среди мужчин занимает третье место после рака легкого и желудка и составляет 4,71%. Это указывает на необходимость поиска высокоэффективных и доступных способов ранней диагностики РПЖ. Одним из перспективных направлений в этой области является использование серологических маркеров при диагностике этого заболевания.

Несмотря на возросшие в последние годы возможности выявления патологии предстательной железы, с большой достоверностью диагностировать доброкачественность или злокачественность процесса не всегда

представляется возможным даже при значительном отличии плотности очага поражения от окружающих тканей. До сих пор единственным критерием этого являлась пункционная биопсия с цитологическим и гистологическим исследованием биоптата. Однако и этот метод имеет свои недостатки из-за сложности получения биоптата. Распространенность опухолевого процесса оценивали на основании данных остеосцинтиграфии, КТ или УЗИ органов брюшной полости и рентгенографии органов грудной клетки.

Как уже указывалось в крови больных РПЖ обнаружен простатический специфический антиген (ПСА), который секретируется не только клетками рака простаты. Повышенные уровни ПСА в сыворотке крови отмечают и при аденоме простаты, простатите. Доказано также, что такие манипуляции как цистоскопия, аспирационная биопсия простаты, трансуретральная резекция аденомы простаты и др. могут приводить к значительному повышению содержания ПСА в крови. Следовательно, при интерпретации результатов анализа ПСА в крови необходимо принимать во внимание возможность ложноположительных результатов по вышеуказанным причинам. Уровень диагностики повышается при одновременном пальцевом ректальном исследовании простаты. Не рекомендуется проводить анализ ПСА раньше, чем через 10 дней после пальцевого осмотра предстательной железы. При высоком уровене ПСА в сыворотке крови необходимо дополнительное радионуклидное исследование костей скелета, УЗИ предстательной железы и пункционная биопсия обнаруженных узлов.

Нами была поставлена задача изучить возможности дифференциальной диагностики неопухолевых заболеваний простаты и РПЖ с помощью определения ПСА, а при РПЖ - возможности уточнения стадии заболевания.

Обнаружены достоверные отличия между содержанием ПСА в сыворотке больных РПЖ II, III, IV стадий и РПЖ I стадии, доброкачественной гиперплазией простаты и величинами ПСА в сыворотке здоровых донор'ов. (табл.14). Наблюдалась отчетливая тенденция повышения уровней ПСА в сыворотке крови по мере роста распространенности опухолевого процесса. Диагностическая чувствительность ПСА при РПЖ составила от 10% в

I стадии заболевания до 83,8% - в IV. В то же время данные таблицы 14 показывают, что результаты определения ПСА нельзя использовать для дифференциальной диагностики доброкачественной гиперплазии предстательной железы и РПЖ I стадии, а значит и скрининга этого заболевания в ранних стадиях. Следует отметить, что из 3 больных, у которых был диагностирован рак In situ, ни в одном случае уровень ПСА не был повышен.

Таблица 14

Содержание и диагностическая чувствительность ПСА в зависимости от заболевания и распространенности РПЖ

1 Группа больных | п 1 ПСА, | Диагностическая

1 нг/мл 1 1 чувствительность

1 Доноры 1 34 1 1.2+0,3 | 0

Доброкачественная | 25 2, 6+0, 4 | 8

гиперплазия простаты| 1 1 1

I РПЖ I СТ. 1 20 1 2, 2+0, 6 | 10

РПЖ II СТ. 1 27 52,0+15,0*) | 63

РПЖ III ст. I 12 76.6+16,2*) | 75

РПЖ IV ст. 1 I 37 83,0+26,0*) | 1 83.8

Примечание: отличия между отмеченными #) и неотмеченными значениями достоверны - р<0,05,

Таким образом, для скрининга РПЖ метод определения в сыворотке крови ПСА не может быть использован, т. к. не позволяет отличить начальный РПЖ от доброкачественной гиперплазии железы. При наличии множественных метастазов в костях скелета или легких, в первую очередь у пожилых людей, необходимо проводить определение ПСА, повышен-

ная концентрация которого в сыворотке крови больного может указывать на наличие очага опухоли в предстательной железе.

Подводя итог проведенному исследованию можно сделать вывод, что в крупном многопрофильном лечебном учреждении в начальном периоде обследования больных определение ОМ имеет очень большое значение в дифференциальной диагностике опухолевых и неопухолевых заболеваний. С учетом клинического проявления заболевания комплексное исследование ОМ позволяет разделить всех больных как бы на две группы: с наличием злокачественного заболевания и без него, и соответственно оп-ределеить предназначение больного к тому или иному профильному отделению. В зависимости от специфичности ОМ и уровня его содержания в крови выбирается алгоритм диагностических исследований, начиная от самых простых и до инвазивных. Для подтверждения злокачественной опухоли использовали все современные методы диагностики: рентгенологические, эндоскопические, радионуклридные. УЗИ, КТ, МРТ, морфологические и другие. Определение ОМ дает возможность избежать ненужных сложных и дорогостоящих диагностических исследований, что несомненно имеет и большой экономический эффект.

При невыявленном злокачественном новообразовании после всестороннего обследования , но высоком уровне хотя бы одного из исследованных ОМ, такой больной должен быть включен в группу риска злокачественных новообразований для динамического наблюдения за ним с постоянным контролем данного ОМ в крови.

Нами доказана более высокая диагностическая чувствительность комплексного определения ОМ по сравнению с отдельно взятыми при всех исследованных злокачественных новообразованиях.

Особое значение комплексное определение ОМ имеет при генерализованных формах злокачественных опухолей без выявленного первичного очага, что встречается в нашей практике ежегодно в 1-2% случаев. Высокая концентрация того или иного ОМ в зависимости от его специфичности позволила нам целенаправленно провести самое информативное обследование и в половине случаев выявить локализацию первичной опухоли, что всегда важно в выработке плана лечения. Кроме того, сокра-

щение программы обследования менее обременительно для больного и экономически оправдано.

Наши исследования доказали, что в зависимости от концентрации ОМ в сыворотке крови, можно косвенно судить о распространенности (стадии) опухолевого процесса, а при таких висцеральных локализациях опухолей, как рак желудка и органов панкреатобилиарной зоны - об операбельности их. В то же время ни один из ОМ не может быть рекомендован для массового скрининга злокачественных опухолей из-за высокой стоимости исследования и малой диагностической чувствительности на ранних стадиях развития опухоли.

Клиническое использование опухолевых маркеров приведено нами схематически в таблице 15. Как и большинством исследователей, нами показано, что при основных локализациях злокачественных опухолей изученные ОМ играют важную роль в контроле за эффективностью лечения и мониторинге заболевания, в меньшей степени их роль проявляется в первичной диагностике злокачественных опухолей и в определении стадии заболевания и еще в меньшей - прогнозе.

Таблица 15

Клиническое использование опухолевых маркеров

1 Локализация| 1 Гистоло-1 Опухоле- Диагноз 1 1 Стадия 1 1 Прогноз Мони

рака | гическая| вый мар- 1 1 тори

форма | кер 1 1 1 1 нг

Желудок | Адено- | РЭА + 1 1 ++ 1 ++

карцино-| СА-19-9 + | + 1 ++

ма | 1 1

Толстая | Адено- 1 РЭА ++ | + 1 + ++

кишка | карцино-| СА-19-9 + | + 1 ++

ма | 1 1

Поджелудоч- Адено- | СА-19-9 | ++ 1 ++ 1 + 1 +++

ная железа карцино-| РЭА | + 1 + 1 + 1 ++

и желчные ма | 1 1

пути 1 1

Тело матки Адено- [ СА-19-9 | + 1 + 1 + 1 ++

карцино-| 1 1

ма | 1 1

Яичник Эпители-| СА-125 | ++ 1 ++ 1 - 1 +++

альные | 1 1

опухоли 1 1 1

Опухоли 1 1 1

стромы | 1 1

полового| 1

тяжа | АФП или | +++ 1 " 1 - 1 ++

Гермино-1 ХГ 1 1

генные | 1 [

опухоли | 1 1

Молочная Адено- | МСА I + 1 ++ 1 ++ 1 ++

железа карцино-| РЭА | + 1 + 1 ++ 1 ++

ма | 1 1

Предста- Адено- | ПСА ] + 1 +++ 1 ++ 1

тельная карцино-| 1 1

железа ма 1 1 1 1 • г 1 |

Примечание: - показатель неинформативный

+ показатель полезный

++ показатель важный

+++ показатель очень важный

В связи с этим в зависисмости от диагностической чувствительности каждого из ОМ и потенциальной способности опухолей к рецидиви-рованию и метастазированию нами предлагается следующий график иссле-

дования опухолевых маркеров для контроля за лечением.

Таблица 16

Рекомендуемый график исследования опухолевых маркеров для контроля за лечением

Локализация рака

Опухолевый маркер

Предоперационный период (исходный показатель)

1-й год

после операции

2-й год

после

операции

1 г

3-5 гг.

после

операции

После 5 лет

Желудок

Толстая кишка

Поджелудочная железа и желчные пути

Тело матки Яичник

РЭА,

СА-19-9

РЭА

СА-19-9 СА-19-9 РЭА

СА-19-9 СА-125, АФП или ХГ

1 раз

после каждого курса терапии, затем ежеквартально

ежеквартально

2 раза в год

и

Молочная 1 1 I МСА.РЭА I -"- 1 1 -"- 1 1 -"- 1 1 _ 1 1 1 раз

железа 1 1 1 1 1 1 в год

Предста- 1 ПСА I -"- 1 -"- 1 -"- 1 -"- | 2 раза

тельная 1 1 1 1 1 1 в год

железа 1 1 | г 1 1 1 | 1 | 1 |

ВЫВОДЫ

1. В многопрофильном лечебном учреждении определение опухолевых маркеров является одним из решающих тестов в дифференциальной диагностике опухолевых и неопухолевых заболеваний.

2. Комплексное исследование опухолевых маркеров повышает их диагностическую чувствительность и дает возможность с большей вероятностью предположить первичную локализацию опухоли.

3. Ни один из исследованных нами опухолевых маркеров отдельно не может быть рекомендован для скрининга злокачественных новообразований, особенно на ранних стадиях их развития.

4. Увеличение содержания хотя бы одного опухолевого маркера выше ^дискриминационной концентрации может указывать на наличие злокачественного новообразования у больного. Для уточнения диагноза необходимо целенаправленное обследование таких больных.

5. В случае подтверждения злокачественного новообразования опухолевый маркер, специфичный для данной опухоли, может служить в дальнейшем тестом при наблюдении за больным в динамике.

6. По концентрации опухолевого маркера, специфического для данной опухоли, можно судить о распространенности опухолевого процесса по стадиям и операбельности опухолей таких висцеральных локализаций как рак желудка и органов панкреатобилиарной зоны.

7. Доказано отсутствие специфических опухолевых маркеров при РШМ, отсутствие диагностической значимости АФП при опухолях органов панкре-атодуоденальной зоны и РЭА и МСА - при опухолях женских половых органов.

8. При РЖ, РМЖ и РЯ показана возможность использования опухолевь»

маркеров для мониторинга опухолевого процесса. Повышение концентрации их в сыворотке крови выше нормы обнаруживается обычно за 3-6 месяцев до клинических проявлений прогрессирования заболевания.

9. При генерализованном опухолевом процессе без выявленного первичного очага комплексный анализ опухолевых маркеров позволяет предположить наличие очага и определить пути его поиска.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В крупном многопрофильном лечебном учреждении комплексное исследование опухолевых маркеров является одним из главных скринин-говых тестов в дифференциальной диагностике опухолевых и неопухолевых заболеваний.

2. Превышение концентрации в сыворотке крови больного хотя бы одного опухолевого маркера обязывает врача провести целенаправленное обследование пациента с целью подтверждения наличия или отсутствия злокачественного новообразования. Даже при отсутствии злокачественной опухоли такой пациент должен быть поставлен на учет для диспансерного наблюдения в группу риска злокачественного новообразования с постоянным контролем опухолевых маркеров.

3. Уровень содержания опухолевого маркера специфического для отдельной локализации рака, может косвенно свидетельствовать о распространенности (стадии) опухолевого процесса, что особенно важно при таких висцеральных локализациях злокачественных опухолей как рак желудка, толстой кишки, органов панкреатобилиарной зоны. Это должно учитываться в планировании лечения этих больных.

4. В контроле за эффективностью проведенного оперативного, лучевого, лекарственного лечения определенна содержания в сыворотке крови опухолевых маркеров в динамике позволяет оценить радикальность лечения в зависимости от их уровня по сравнению с нормальными величинами.

5. В мониторинге злокачественных новообразований исследование опухолевых маркеров в динамике позволяет диагностировать появление

рецидивов или метастазов за 3-6 месяцев до их клинического проявления, а соответственно своевременно провести необходимое обследование и лечение.

6. При генерализованном опухолевом процессе без выявленного первичного очага комплексное определение опухолевых маркеров в зависимости от концентрации их в сыворотке крови больного позволяет предположить локализацию первичного очага опухоли и провести необходимое инструментальное обследование для его подтверждения.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. О ранней диагностике рака молочной железы. // В кн.: Лабораторные и инструментальные методы исследования в клинической диагностике. - М., 1983.- С.11-12. Соавт.: И.М.Лапшин.

2. Новые возможности комплексной диагностики рака молочной железы. //В кн.: Специализированная медицинская помощь и современные проблемы ее интеграции. - М., 1986,- С.382-384. Соавт.: А.А.Жаркин, В.К.Жильцов, Г.В.Сидоренко, Т.Г.Логинова.

3. Совершенствование методов диагностики рака молочной железы. //В кн.: Клиническая диагностика (состояние, возможности, перспективы).- М., 1988. - С. 245-246. Соавт.: В.К.Жильцов, Г.В.Сидоренко.

4. Новые подходы в лечебной тактике рака молочной железы. //В кн.: Реконструктивно-восстановительные и новые методы лечения в клинике,- М., 1989,- С.77-79.

5. Диагностика и лечение рака молочной железы. Методические рекомендации.- М., 1990.- 36 с.

6. Комбинированное лечение рака прямой кишки. //В кн.: Комбинированное лечение злокачественных опухолей.- И.. 1990.- С.52-55. Соавт.: Е.А.Войновский, В.Н.Зеркалов, А.А.Киселев, В.П.Вишник.

7. Анализ ошибок в диагностике и лечении злокачественных опухолей //Военно-мед.журнал.- 1991,- N 2,- С.39-41. Соавт.: И.М.Лапшин,

С. В. Анфилов, А. В. Коржиков.

8. Значение раковоэмбрионального антигена, муциноассоциирован-ного антигена и антигена СА-19-9 при раке молочной железы //Тез.докл. П Всесоюз.конф.: Применение ИФА-диагностики в практическом здравоохранении. - Севастополь, 1991. С.43-44. Соавт.: С. В. Скворцов, Б. Н. Лыцарь, Л. П. Хоменко.

9. Некоторые' вопросы диагностики и лечения злокачественных новообразований //Военно-мед. журнал. -1992. -И 7,- С.24-27. Соавт.: П.Г.Брюсов.

10. Клинико-диагностическое значение опухолеассоциированных антигенов (опухолевых маркеров) при онкологических заболеваниях. Методические рекомендации. - М., 1992.- 32 с. Соавт.: А.С.Ивлев, Е.В.Ки-жаев, Б.Н.Лыцарь, С.В.Скворцов.

11. Трудности диагностики и лечения рака желчного пузыря. //В кн.: Возможности и перспективы диагностики и лечения в клинической практике.- М., 1992,- С.236-237. Соавт.: В.Н.Зеркалов.

12. Особенности диагностики злокачественных новообразований у больных кардиологического профиля. //Там же.- С.243-244. Соавт.: Ю.Б. Нестеренко, А.Я.Фисун. Д. Н.Левитский, В,П.Тюрин, П.И.Наливайко,

B. М. Саблин.

13. Значение опухолевых маркеров в диагностике и прогнозировании течения рака молочной железы //Клиническая медицина.- 1993.- N 2,-

C. 25-27. Соавт.: С.В.Скворцов, Б.Н.Лыцарь, Л. П.Хоменко.

14. Клинико-диагностическое значение опухолевых маркеров при злокачественных новообразованиях. //Военно-мед. журнал.- 1993,- N3,-С.27-28. Соавт.: С.В.Скворцов, Б.Н.Лыцарь.

15. Использование опухолевых маркеров в диагностике и мониторинге лечения злокачественных опухолей женских половых органов. //Акушерство и гинекология.- 1993,- N 4,- С.48-50. Соавт.: С.В.Скворцов, Б. Н. Лыцарь, Л. П. Хоменко.

16. Расширенные и комбинированные операции при раке желудка. //В кн.: Специализированная медицинская помощь в многопрофильном лечебном учреждении. - М. , 1993,- С.291-293. Соавт.: П.Г.Брюсов, Е.А.Вой-

новский, А.С.Девятов.

17. Злокачественные новообразования (ошибки и трудности диагностики и лечения). //Врач,- 1994,- N 1.- С.10-12.

18. Клиническая оценка простатического специфического антигена при раке предстательной железы. //В кн.: Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний.- Обнинск, 1994,- С.44-45. Соавт.: С.В.Скворцов, В.Г.Минкова, Д.В.Фурашов.

19. Комбинированное лечение рака простаты. //Там же,- С.45-47. Соавт.: Н.Ф.Сергиенко. Д.В.Фурашов, Л.В.Шаплыгин.

20. Комбинированное лечение рака простаты. //В кн.: Пленум Всероссийского общества урологов,- Саратов, 1994,- С.172-173. Соавт.:

H. Ф.Сергиенко. Д.В.Фурашов, Л.В.Шаплыгин.

21. Расширенные и комбинированные операции при раке желудка. //Вестник ОНЦ АМН России,- 1995,- N 1.- С.60-61. Соавт.: П.Г.Брюсов, Е.А.Войновский, А.С.Девятов.

22. Ошибки и трудности диагностики злокачественных новообразований у кардиологических больных. //Клиническая медицина,- 1995,- N

I,- С.30-32. Соавт.: В.Б.Яковлев.

23. Значение опухолевых маркеров в диагностике и мониторинге зле качественных новообразований //Доклад на 416 заседании Московского ок кологического общества 30 марта 1995 г. Соавт.: С.В.Скворцов.