Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Оптимизация пренатальной диагностики врожденной и наследственной патологии плода

На правах рукописи

ГЛ—

ГАВРИКОВА ОКСАНА АНАТОЛЬЕВНА

ОПТИМИЗАЦИЯ ПРЕНАТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ВРОЖДЕННОЙ И НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ ПЛОДА

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

9 ФЕВ ті

Челябинск - 2012

005010543

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации на кафедре акушерства и гинекологии факультета послевузовского и дополнительного профессионального образования

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, Брюхина Елена Владимировна

профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, Кулавский Василий Агеевич

профессор

доктор медицинских наук Обоскалова Татьяна Анатольевна

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г. Москва

Защита диссертации состоится « »__________________________ 2012 года в_часов на заседании диссертационного совета Д____208.017.01 при Государственном бюд-

жетном образовательном учреждении высшего профессионально образования «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждении высшего профессионально образования «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Автореферат разослан « »____________2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Казачкова Элла Алексеевна

з

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Врожденные пороки развития и наследственные заболевания прочно занимают ведущие места в структуре перинатальной заболеваемости и смертности. Частота врожденной и наследственной патологии с неблагоприятным перинатальным прогнозом составляет 2,5% среди новорожденных. Большинство новорожденных становятся инвалидами с детства, а их воспитание ложится тяжелым бременем на плечи семьи и требует значительных материальных вложений государства (Юдина Е.В., 2003; Блинов А.Ю., 2003; Косовцова Н.В, 2007; Копытова Е.И., 2007).

Частота встречаемости хромосомной патологии среди беременных старшего возраста и в группе генетического риска составляет 5%, что в 2 раза выше общепопуляционной. В то же время, 80% хромосомных дефектов формируется в результате новых мутаций у молодых, ничем не отягощенных супружеских пар, что исключает возможность проведения эффективной профилактики и требует усовершенствования подходов к ранней дородовой диагностике (Юдина Е.В., 2003).

По данным мониторинга заболеваемости новорожденных в России, выявлен рост врожденной и наследственной патологии с 18,8%о до 29,0%о (отделение медицинской статистики ФГУ ЦНИИ организации и информатизации здравоохранения Росздрава г. Москва, 2010). Число детей с условно предотвратимой перинатальной патологией, при которой регистрируются неблагоприятные отдаленные исходы, составило 10,7% от числа родившихся. Высокая частота врожденной патологии диктует необходимость повышения эффективности методов пренатальной диагностики. В современных демографических условиях сокращение врожденной и наследственной патологии чрезвычайно важно для снижения «генетического груза популяции» (Суханова Л.П., 2010).

Широкое внедрение в клиническую практику скринингового ультразвукового исследования в 11-14 недель беременности обусловлено необходимостью ранней диагностики врожденных пороков развития и хромосомных аномалий. Среди многочисленных эхографических маркеров врожденной и наследственной патологии плода наиболее ценным, по праву, считается толщина воротникового пространства. Чувствительность данного маркера в детекции хромосомных заболеваний составляет 66,7-93% (Клипа М.В. и соавт., 2004; Saltvedt S. et al., 2004; Некрасова Е.С. и соавт., 2005; Арбузова С.Б. и соавт., 2007; Nicolaides К.Н. et al., 2007; Шевченко Е.А. и соавт., 2011).

Расширение воротникового пространства позволяет сформировать группу риска по врожденным порокам развития и неблагоприятным исходам беременности: самопроизвольные выкидыши, антенатальная гибель плода, преждевременные роды (Алтынник Н.А. и соавт., 2005; Копытова Е.И., 2007; Nicolaides К.Н. et al., 2007; Медведев М.В., 2009; Шевченко Е.А. и соавт., 2011). Согласно данным отечественных исследователей, имеются некоторые различия численных значений толщины воротникового пространства плода (Алтынник Н.А., 2002; Шевченко Е.А., 2004; Некрасова Е.С. и соавт., 2005; Копытова Е.И., 2007). Следовательно, изучение воротникового пространства

плода заслуживает особенного внимания для получения нормативных значений данного маркера у беременных г. Челябинска.

В связи с тем, что проблема дородовой диагностики врожденной и наследственной патологии плода остается по-прежнему актуальной, важно иметь собственные региональные нормативные показатели эффективных ультразвуковых маркеров первого триместра беременности. Это позволит повысить эффективность пренатальной диагностики врожденной и наследственной патологии плода, а также избежать необоснованных диагностических манипуляций.

Цель исследования

Оптимизация пренатальной диагностики врожденной и наследственной патологии на основании разработанных региональных нормативных показателей копчико-теменного размера и толщины воротникового пространства плода в 11-14 недель беременности.

Задачи исследования

1. Разработать региональные нормативные показатели копчикотеменного размера и толщины воротникового пространства плода в 11-14 недель беременности с учетом современных международных стандартов.

2. Провести сравнительный анализ разработанных региональных нормативных показателей копчико-теменного размера и толщины воротникового пространства плода с соответствующими нормативными показателями ряда регионов, зарубежных стран и Международного Фонда Медицины Плода.

3. Оценить значение увеличения толщины воротникового пространства как пренатального эхографического маркера для выявления хромосомных заболеваний, врожденных пороков развития плода и неблагоприятных перинатальных исходов.

4. Определить частоту детекции врожденной и наследственной патологии в зависимости от размеров толщины воротникового пространства плода.

5. Рассчитать чувствительность и специфичность расширения толщины воротникового пространства в дородовой диагностике для выявления хромосомной патологии, врожденных пороков развития плода и неблагоприятных исходов беременности.

Научная новизна исследования

Разработаны региональные нормативные значения копчикотеменного размера и толщины воротникового пространства плода в 11-14 недель беременности с учетом современных рекомендаций Международного Фонда Медицины Плода (2009; 2007).

Установлено, что нормативные показатели копчико-теменного размера и толщины воротникового пространства плода, полученные для беременных г. Челябинска, соответствуют данным показателям Международного Фонда Медицины Плода (РМИ, г. Лондон).

Впервые представлены частота встречаемости, спектр хромосомных аномалий и врожденных пороков развития при увеличении толщины воротникового пространства плода у беременных г. Челябинска.

Проведен анализ прогностической значимости расширения толщины воротникового пространства для врожденной и наследственной патологии плода, а также неблагоприятных перинатальных исходов.

Практическая значимость исследования

Внедрена в практику стандартизованная оценка копчико-теменного размера и толщины воротникового пространства плода для стратификации беременных высокого риска по хромосомной патологии и врожденным порокам развития плода.

Оценен независимый вклад расширения воротникового пространства плода в реализацию неблагоприятных перинатальных исходов.

Определена прогностическая значимость величины воротникового пространства плода для выявления хромосомных заболеваний, врожденных пороков развития и неблагоприятных исходов беременности.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Применение разработанных с учетом современных международных требований региональных нормативных показателей копчико-теменного размера и толщины воротникового пространства плода в 11-14 недель беременности способствует оптимизации пренатальной диагностики врожденной и наследственной патологии.

2. Региональные нормативные показатели копчико-теменного размера и толщины воротникового пространства плода согласуются с соответствующими нормативными показателями Международного Фонда Медицины Плода (РМР, г. Лондон) и повышают эффективность дородовой диагностики врожденной и наследственной патологии.

3. Частота детекции врожденных пороков развития и хромосомной патологии возрастает с увеличением размеров толщины воротникового пространства плода.

4. Расширение толщины воротникового пространства повышает вероятность неблагоприятных перинатальных исходов: самопроизвольного аборта (выкидыша), синдрома задержки развития плода, преждевременных родов, антенатальной и неонатальной смертности, а также прерывания беременности по медицинским показаниям.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационного исследования внедрены в работу акушерско-гинекологической службы МБУЗ ГКБ №6 г. Челябинска, Клиники ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздравсоцразвития России, Челябинского областного перинатального центра, ФГБУ «Уральского НИИ охраны материнства и младенчества» Минздравсоцразвития России (г. Екатеринбург); используются в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии ФП и ДПО ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздравсоцразвития России.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IV Региональном научном форуме с международным участием Мать и Дитя «Перинатальное акушерство на рубеже веков», (Екатеринбург, 2010); на XI съезде Российской ассоциации врачей ультразвуковой диагностики в перинатологии

и гинекологии с международным участием (Екатеринбург, 2010); на итоговой областной конференции специалистов пренатальной диагностики г. Челябинска (2010); на II конгрессе акушеров-гинекологов Урала «Служба охраны здоровья матери и ребенка на пути к модернизации здравоохранения» (Екатеринбург, 2011).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 3 в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста и состоит из введения, списка сокращений, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 31таблицей и 27 рисунками. В списке литературы указаны 245 источника, из них 95 отечественных и 150 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Тип исследования:

когортное проспективное исследование.

Источниковая популяция: беременные в сроке гестации 11-14 недель, направленные на ультразвуковое исследование в отделение ультразвуковой диагностики МУЗ ГКБ №6 и КДЦ ЧелГМА Росздрава из женских консультаций г. Челябинска за период 2008-2010 гг.

Критерии включения: беременность в сроке гестации 11-14 недель, известная дата последней менструации при 26-30 дневном менструальном цикле, согласие женщины на участие в исследовании.

Критерии исключения: наличие нарушений менструального цикла, указание на прием гормональных контрацептивов за два месяца до цикла зачатия, индуцированная беременность, многоплодная беременность.

Ход исследования.

В соответствии с критериями включения/исключения в исследование было включено 1310 беременных в сроках гестации 11-14 недель, состоявших на диспансерном учете в женских консультациях г. Челябинска за период 2008-2010 гг.

После проведения ультразвукового исследования все беременные с учетом размеров толщины воротникового пространства (ТВП) плода были распределены на две группы: основная группа - с увеличением ТВП (п=175), группа сравнения - без увеличения ТВП (п=1135).

В качестве пороговых (разделительных) значений принимался 95%о нормативных показателей толщины воротникового пространства плода (Ко-пытова Е.И., 2007), согласно рекомендациям Фонда Медицины Плода (РМР)

- специально созданной международной организации, координирующей

проведение скринингового ультразвукового исследования в 1 триместре беременности (К. МікоІаісІеБ еі аі., 1999).

Воротниковое пространство - это область между внутренней поверхностью кожи плода и наружной поверхностью мягких тканей, покрывающих шейный отдел позвоночника (рис. 1).

Рис. 1. Измерение толщины воротникового пространства плода с учетом требований РМР

Метод выборки: сплошной, по мере обращения.

Точкой начала клинического наблюдения явилось первое скрининговое ультразвуковое исследование в 11-14 недель беременности, окончания наблюдения - завершение беременности независимо от исхода (своевременные или преждевременные роды, самопроизвольные аборты, антенатальная гибель плода, неонатальная смерть или прерывание беременности по медицинским показаниям). Срок беременности у пациенток рассчитывался от первого дня последней менструации.

Всем пациенткам проводилось стандартное клиническое обследование: сбор анамнеза (соматический и акушерско-гинекологический анамнез), инструментальные исследования (ультразвуковой скрининг плода с допплеро-метрией в общепринятые сроки), собирались сведения об исходах беременности. За всю беременность каждая женщина наблюдалась, в среднем, 1 раз в триместр.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) проводилось на сканерах фирмы TOSHIBA (Япония) высокого (XARIO XG) и экспертного (APLIO XG) классов с применением трансабдоминальных и трансвагинальных датчиков. Для измерения копчико-теменного размера (КТР) и толщины воротникового пространства (ТВП) плода использовали трансабдоминальный доступ сканирования. В случаях регистрации эхографических маркеров хромосомных аберраций или пороков развития плода исследование завершали трансвагинальным доступом для детального изучения анатомии плода и проведения расширенной эхокардиографии. Итогом каждого УЗИ в 11-14 недель беременности являлся протокол, рекомендованный Российской ассоциацией врачей ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии, разработанный для I скринингового исследования в 11-14 недель беременности М.В. Медведевым и Н.А. Алтынник (2008).

Оценка КТР проводилась согласно «Практическим рекомендациям по корректному измерению копчико-теменного размера плода NHS, BMUS & FMF» (National Health Service, British Medical Ultrasound Society & Fetal Medicine Foundation), 2009 (рис. 2).

Рис. 2. Измерение копчико-теменного размера плода с учетом требований FMF

Для корректного измерения ТВП плода строго придерживались критериев FMF, 2007 (см. рис. 1). При регистрации увеличения ТВП более 95%о нормативных значений пациенткам предлагали пренатальное кариотипиро-вание - трансабдоминальную аспирацию ворсин хориона (Алтынник Н.А. и соавт., 2002; Юдина Е.В. и соавт., 2002; Некрасова Е.С. и соавт., 2005; Арбузова С.Б. и соавт, 2007; Копытова Е.И., 2007; Шевченко Е.А. и соавт., 2011).

При нормальном кариотипе плода или отказе семьи от инвазивной процедуры осуществляли динамическое эхографическое наблюдение в течение всей беременности.

Скрининговое ультразвуковое исследование во второй половине беременности осуществляли согласно схеме, утвержденной Приказом № 457 Министерства Здравоохранения России от 28.12.2000 г. «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей». В случае регистрации ультразвуковых маркеров хромосомной патологии, рекомендовали оценить кариотип плода методом кор-доцентеза в сроке гестации 22-24 недели. При повторном отказе от инвазивной пренатальной диагностики осуществляли динамическое эхографическое наблюдение и проводили комплексное обследование новорожденных (с изучением хромосомного набора и обследования у профильных специалистов). Автор выражает особую признательность к.м.н. А.Ю. Блинову за неоценимую консультативную помощь, оказанную при выполнении данного раздела работы.

Цитогенетическое исследование с целью верификации пренатального диагноза проводили на клетках цитотрофобласта и культуре лимфоцитов пуповинной крови плода. .

Пренатальную инвазивную диагностику и цитогенетические исследования выполняли в городской клинической больнице №1 (МУЗ ГКБ №1) г. Челябинска, Челябинском областном перинатальном центре, Свердловском'областном центре планирования семьи и репродукции (СОЦПСиР), Федеральном Государственном бюджетном учреждении Научно исследовательского института Охраны материнства и младенчества (ФГБУ Уральском НИИ ОММ), г. Екатеринбург. Автор выражает признательность к.м.н. Н.В. Косов-цовой за неоценимую помощь, оказанную при выполнении данного раздела работы.

В случаях регистрации хромосомной патологии и грубых врожденных пороков развития плода рекомендовали решение вопроса о целесообразности пролонгирования беременности. Прерывание беременности по медицинским показаниям проводили после 20 недель по общепринятой методике на основании заключения городского пренатального консилиума после принятия решения семьей об элиминации беременности.

Патологоанатомическое исследование с целью верификации пренатального диагноза осуществляли в патологоанатомическом отделении № 3 ГБУЗ областного патологоанатомического бюро.

Все статистические расчеты были выполнены с помощью лицензионных статистических пакетов программ: статистический пакет - SPSS 12.0.1, Statistica for Windows 6.0, STADIA 6.3 prof, MedCalc (9.1.0.1) for Windows в центре математической и статистической поддержки медицинских исследований при ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздравсоцразвития России. Количественные значения представлялись в виде средней арифметической и ее среднеквадратичного отклонения (М±с). Учитывая нормальное распределение в выборке, для оценки различий между двумя группами в количественных

признаках применяли ькритерий Стыодента. Качественные признаки описаны абсолютными и относительными (процентами) частотами. Оценка меж-групповых различий по качественным признакам проводилась с использованием критерия %2, а при ожидаемых частотах менее 10 - применялась поправка Йетса.

При проведении корреляционного анализа использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

При сравнении результатов измерений, выполненных различными исследователями, использовался метод Блэнда-Альтмана. Вычислялись средняя разность, характеризующая систематическое расхождение, и стандартное отклонение, показывающее степень разброса результатов.

С целью оценки прогностической значимости показателей проводился ЯОС-анализ с вычислением чувствительности, специфичности, отношения положительного и отрицательного правдоподобия.

Для всех видов анализа статистически достоверными считались значения р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Возрастной диапазон пациенток варьировал от 16 до 45 лет. Средний возраст беременных составил 28,7±5,4 лет в основной группе и 29,0±6,1 лет в контрольной группе (р>0,05).

Различий по паритету в группах сравнения не получено. Анализ акушерского анамнеза показал, что основную долю пациенток с пренатально диагностированным увеличением ТВП составили первородящие женщины (62,3%).

Анализ основных показателей беременных в группах сравнения показал, что группы статистически сопоставимы по срокам гестации и размерам плода, но статистически различаются по значениям толщины воротникового пространства (р<0,001).

Таким образом, было проведено корректное распределение пациенток в клинические группы для последующего сравнительного анализа (табл. 1).

Таблица 1

Сравнительная характеристика пациенток исследуемых групп по срокам гестации и результатам ультразвукового исследования, М±а

Показатели Группа 1 (п=175), М±ш Г руппа 2 (п =1135), М±т Р

Срок, нед. и дни 12,7±0,9 12,6±,1,0 >0,05

Срок, дни 89,8±6,1 89Д±6,6 >0,05

КТР, мм 64.7±12,0 64,9± 11,5 >0,05

ТВП, мм 4,07±1,81 1,44±0,37 <0,001

Данные об исходах беременности и родов в группах сравнения были собраны у всех женщин (табл. 2).

Таблица 2

Исходы беременности и родов у женщин в группах сравнения

Показатели Группа 1 (п=175) Группа2 (п=1135) р

N % N %

Срочные роды, здоровые дети 83 47,4 1135 100 <0,001

Преждевременные роды 7 4 0 0 <0,001

Прерывание по медицинским показаниям 71 40,6 0 0 <0,001

Самопроизвольный выкидыш 3 1,7 0 0 <0,001

Антенатальная гибель плода 1 0,6 0 0 >0,05

Неонатальная смерть 1 0,6 0 0 >0,05

Живорожденные с врожденными пороками развития 6 3,4 0 0 <0,001

Живорожденные с хромосомной патологией 3 1,7 0 0 <0,001

Сравнительный анализ исходов беременности показал, что группы статистически достоверно отличаются по всем перинатальным исходам. Неблагоприятные исходы беременности среди пациенток основной группы были зарегистрированы в каждом втором наблюдении (52,6%). В группе сравнения неблагоприятных перинатальных исходов не отмечено.

В основной группе родились 99 живых детей: 58 (58,6%) мальчиков и 41 (41,4%) девочек. Масса тела новорожденных колебалась от 2070 до 4720 г и составила в среднем 3199,5±630,7 г, рост - от 44 до 60 см (средний рост - 50,4±4,4 см).

В контрольной группе родилось 1135 живых детей без врожденных пороков развития и хромосомной патологии: 624 (55%) мальчика и 511 (45%) девочек. Масса тела новорожденных варьировала от 2740 до 4860 г и составила в среднем 3440,1±390,7 г, рост - от 47 до 60 см (средний рост

- 51,7±2,1 см).

С целью разработки региональных нормативных значений КТР и ТВП плода в 11-14 недель гестации были использованы результаты обследования 1135 пациенток контрольной группы и 90 пациенток основной группы, беременность которых завершилась срочными родами и рождением детей без ВПР и ХА. Возможность измерения КТР и ТВП плода в нашем исследовании составила 100%.

В результате анализа установлена прямая связь между величинами копчико-теменного размера плода и гестационным возрастом, г=0,81 (р<0,001).

Согласно результатам наших исследований КТР плода постепенно увеличивается от 11 до 14 недель беременности. Следует учитывать, что в разных регионах значения КТР плода могут варьировать. Так, по данным

Н.А. Алтынник и М.В. Медведева (2001), КТР плода в 12 нед. в среднем составляет 51 мм, Н. В1ааз и соавт. (1999) - 55 мм, Р. Снайдере и К. Ни-колаидеса (1997) - 57 мм. В нашем исследовании КТР плода на данном сроке гестации составляет 57 мм (табл. 3). По-видимому, популяционные особенности развития плода начинают проявляться уже на ранних сроках беременности.

Таблица 3

Нормативные показатели (5-й, 50-й и 95-й процентили) копчикотеменного размера плода в зависимости от срока беременности

Срок беременности, нед./дни Процентильные значения КТР, мм

5 50 95

11/0 45 46 51

11/1 39 48 52

11/2 45 46 55

11/3 42 50 57

11/4 45 53 64

11/5 45 54 62

11/6 47 55 65

12/0 48 57 67

12/1 52 58 67

12/2 54 61 68

12/3 55 64 74

12/4 53 64 74

12/5 53 64 75

12/6 49 65 84

13/0 60 68 79

13/1 61 70 78

13/2 64 70 84

13/3 61 72 84

13/4 62 73 84

13/5 59 73 82

13/6 70 77 92

14/0 65 79 84

Нами были разработаны региональные нормативные показатели копчико-теменного размера плода и построены процентильные кривые для 5, 50 и 95 %о нормативных значений КТР (рис. 3 и табл. 3). Наибольший практический интерес представляют данные 5-го процентиля, так как они отображают нижнюю границу нормативных значений копчикотеменного размера плода.

77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98

Рис. 3. Региональные нормативные процентильные кривые 5, 50 и 95%о копчико-теменного размера плода в зависимости от срока гестации

При анализе взаимосвязи между величинами толщины воротникового пространства плода и сроком беременности было также установлено наличие прямой связи, г=0,18 (р<0,001).

Согласно полученным данным, толщина воротникового пространства плода в контрольной группе постепенно увеличивается на сроках от 11 до 14 недель беременности и составляет в среднем 1,3±0,3 мм в 11-12 недель, ?,4±0,4 мм в 12-13 недель и 1,5±0,3 мм в 13-14 недель, при отсутствии достоверных различий между ТВП в эти сроки гестации (р>0,05).

В основной группе величина толщины воротникового пространства плода варьировала от 2,5 до 11,0 мм и статистически достоверно превышали соответствующие показатели (5-й, 50-й, 95-й процентиль) в группе сравнения (р<0,001).

Нами разработаны региональные нормативные значения воротникового пространства плода в зависимости от срока гестации для всех пациенток, беременность которых завершилась срочными родами и рождением детей без врожденной и наследственной патологии. Показатели ТВП плода в зависимости от срока беременности представлены в табл. 4 и на рис.4 в виде процентильных кривых (5-й, 50-й и 95-й процентили).

Таблица 4

Нормативные значения толщины воротникового пространства плода в

Срок беременности Толщина воротникового пространства, мм

5-й центиль 50-й центиль 95-й центиль

11 нед 0 дней -11 нед 6 дней 0,77 1,28 2,32

12 нед 0 дней -12 нед 6 дней 0,9 1,48 2,5

13 нед 0 дней -14 нед 0 дней 1,0 1,59 2,67

Согласно данным представленным в табл. 4, ТВП увеличивается на сроках от 11 до 14 недель беременности, составляя в среднем 1.28±0,3 мм в 11-12 недель и 1,59±0,4 мм в 13-14 недель. Показатели 95-го процентиля ТВП составляют 2,23±0,4 мм в 11-12 недель и 2,65±0,4 мм в 13-14 недель, (р>0,05).

2

' 1.5

у = 0,01Ф*х + С,1523 Я1 = 0,0648

81 56 91

Срок гестации, дни

Рис. 4. Процентильные кривые (5,50 и 95%о) нормативных значений толщины воротникового пространства плода в 11-14 недель беременности

С целью сравнения (оценки согласованности) измерений КТР, полученных в нашем исследовании с данными РVIР’ (г. Лондон), мы использовали метод Блэнда-Альтмана. Результаты измерений КТР в различные сроки гестации представлены на рис. 5.

Среднее значение КТР

Рис. 5. Сравнение результатов собственных измерений копчикотеменного размера плода с показателями FMF по методу Блэнда-Альтмана

Сравнительный анализ показал, что измерения КТР в нашем исследовании согласуются с результатами измерений FMF Фонда Медицины Плода (FMF), а численные значения КТР, полученные в ходе нашей работы, соответствуют аналогичным показателям КТР FMF.

При сравнении разработанных нами нормативных показателей КТР с нормативными показателями ряда регионов и зарубежных стран было установлено, что наиболее близкими по своим значениям к нашим показателям являются нормативы США (F. Hadlock et al., 1992) и Великобритании (FMF, A. Pexsters et al., 2010). Значимые различия между КТР были получены с результатами Германии (М. Hansmann et al., 1979), Великобритании (Н. Robinson, 1975) и г. Москвы (В.Н. Демидов и соавт., 1990; Н.А. Алтынник, М.В. Медведева, 2001).

Сравнительный анализ значений ТВП, полученных в отдельных регионах страны, продемонстрировал некоторые различия верхней границы нормативных показателей. Наиболее сопоставимы с результатами нашего исследования оказались показатели толщины воротникового пространства, разработанные для г. Москвы (Н.А. Алтынник, 2001). С данными исследователей из г. Красноярска (Е.А. Шевченко, 2004), г. Санкт-Петербурга (Е.С. Некрасова и соавт., 2005), и г. Екатеринбурга (Е.И. Копытова, 2007) были получены несколько большие различия.

При сравнении собственных региональных нормативных значений ТВП с соответствующими данными FMF различий практически не получено, р>0,05.

Таким образом, выявленные сходства и различия показателей копчикотеменного размера и толщины воротникового пространства плода свиде-

тельствуют о необходимости строгого соблюдения единого методического подхода при измерении КТР и ТВ П.

Из 175 наблюдений с увеличением толщины воротникового пространства, пренатальное или постнатальнос кариотипирование, для исключения хромосомной патологии, было проведено в 160 случаях (91,4%). Хромосомные дефекты выявлены в 46 (28,8%) наблюдениях. В 114 случаях получен нормальный хромосомный набор плода/новорожденного (71,25%). В 15 из 175 наблюдений (8,6%) кариотип плода/новорожденного остался не известным вследствие отказа пациенток от инвазивной пренатальной диагностики или отсутствия достаточного количества полных метафаз в биоптате ворсин хориона.

Анализ значений толщины воротникового пространства плода в зависимости от кариотипа показал, что при нормальном хромосомном наборе плода/новорожденного значения ТВП варьировали от 2,5 до 5,2 мм и в среднем составляли 3,3 ± 0,5 мм. При наличии хромосомной патологии показатели ТВП статистически достоверно отличались от соответствующих показателей при нормальном кариотипе и колебались в более широком диапазоне (от 2,6 до 11 мм), составляя в среднем 4,4 ± 1,6 мм.

В структуре хромосомных аномалий (ХА) преобладали анэуплоидии (78,3%, п=36). Практически в каждом втором случае был выявлен синдром Дауна (47,8%, п=22), а в каждом третьем - синдром Эдвардса (28,3%, п=13). Синдром Патау в нашем исследовании был самой редкой находкой (2,2%, п=1). Частота синдрома Тернера в структуре ХА составила 6,5% (п=3). Удельный вес другой хромосомной патологии в структуре ХА составил 15,2%, (п=7). Спектр хромосомных аномалий приведен в таблице 5.

Таблица 5

Спектр хромосомной патологии при увеличении толщины воротникового пространства плода

Хромосомная патология п %

Трисомия 21 (синдром Дауна) 22 47,83

Трисомия 18 (синдром Эдвардса) 13 28,3

Трисомия 13 (синдром Патау) 1 2,17

Моносомия X (синдром Тернера) 3 6,52

Полиплоидия 2 4,35

Несбалансированная транслокация 2 4,35

Патологические структурные изменения хромосом 1 2,17

Маркерные хромосомы 1 2,17

Анеуплоидии по половым хромосомам 1 2,17

Всего 46 100

Сравнительный анализ ТВП в зависимости от нозологической формы ХА показал, что ТВП плода варьировала в зависимости от формы хромосомного заболевания: при синдроме Дауна ТВП в среднем составляла 3,9±0,9 мм, при синдроме Эдвардса - 5,5±2,9 мм, при синдроме Патау -

4,1 мм, в случаях синдрома Тернера - 5,26 ± 1,9 мм, в случаях триплоидии -4,6 ± 0,9 мм, а при другой хромосомной патологии была - 4,1±1,0 мм. Статистически большие значения ТВП были зарегистрированы при синдромах Эдвардса (р<0,05) и Тернера (р<0,05). Однако в связи с малочисленностью наблюдений при этих формах хромосомной патологии не представляется возможным выделить пороговые прогностические значения ТВП.

Частота детекции (выявления) ХА варьировала в зависимости от размеров воротниковой зоны. При увеличении численных значений ТВП частота регистрации хромосомной патологии возрастала более чем в 2 раза (р<0,05). Так, при ТВП от 2,6 до 3,0 мм хромосомная патология была выявлена в 18,5% наблюдений, при значениях ТВП 3,1-4,0 мм частота регистрации хромосомной патологии составила 22,2%, а при ТВП более 4,1мм -37,9% (рис. 7).

Дополнительно был проведен анализ частоты выявления хромосомной патологии в зависимости от возраста пациенток. Установлено, что среди пациенток старшей возрастной группы частота регистрации хромосомной патологии статистически достоверно выше, в сравнении с женщинами в возрасте до 35 лет - 34,2% и 27,05% соответственно (р=0,013). Тем не менее, большинство случаев аномального кариотипа пришлось на группу пациенток возрастом до 35 лет (71,7%).

Синдром Дауна, как наиболее частая хромосомная патология, несколько чаще регистрировался среди беременных старшей возрастной группы по сравнению с беременными в возрасте до 35 лет (15,8% и 13,1% соответственно). В то же время, среди пациенток с синдромом Дауна доля беременных в возрасте до 35 лет оказалась в 3 раза больше по сравнению с таковыми старше 35 лет (72,7% и 27,3% соответственно). Зависимости между частотой выявления других форм ХА и возрастом матери нами не получено.

Исследования показали, что при увеличении толщины воротникового пространства практически в каждом втором случае (47,5%) регистрируются врожденные пороки развития (у 76 из 160 женщин). Частота ВПР у плода/новорожденного оказалась статистически достоверно выше при аномальном кариотипе по сравнению с нормальным хромосомным набором: 33,1% (п=53) и 14,4% (п=23) соответственно (р<0,001). При наличии хромосомной патологии практически в каждом втором наблюдении регистрировались множественные врожденные пороки развития (МВПР) плода (41,5%), а в каждом третьем случае были выявлены врожденные пороки сердца (ВПС) -28%. Удельный вес других аномалий развития плода занимал значительно меньшую долю в структу ре ВПР и варьировал от 1,9 до 5,7%.

Даже среди 114 плодов/новорожденных с нормальным кариотипом в каждом пятом наблюдении (20,2%) были обнаружены различные пороки развития (п=23). При этом наиболее часто были диагностированы аномалии,

которые можно было выявить в более поздние сроки беременности либо только после родов (рис. б).

НВПС 0МВПР □ КГ НЦНС ЩЖКТ QKMC НМПС □ ПБрСт ВНВП ШЛщо

Рис. б. Спектр врожденной патологии, зарегис-фированной у плодов/новорожденных при увеличении ТВП и нормальном кариотипе

Чаще всего регистрировались ВПС (7 случаев), несколько реже встречались МВПР, кистозная гигрома (КГ) шеи (по 3 случая) и пороки ЦНС, ЖКТ, КМС (по 2 наблюдения). Наименее часто наблюдались патология МПС, дефекты передней брюшной стенки, пороки лица и неиммунная водянка плода, на которые пришлось по 1 наблюдению. У двух плодов врожденный порок сердца сочетался с кистозной гигромой шеи.

Сравнительный анализ частоты детекции ВПР в зависимости от размеров воротниковой зоны установил, что с увеличением размеров толщины воротникового пространства плода частота регистрации ВПР возрастает в 3,3 раза. Так, при значениях ТВП от 2,6 до 3 мм доля врожденных пороков развития составила 23,1%, при ТВП 3,1-4 мм - 31,5%, а при значениях ТВП от

4,1 до 11 мм - 75,9% (рис. 7).

2,6-3,о 3,1-4,0 4.1-11,0

Рис. 7. Частота детекции врожденных пороков развития и хромосомных аномалий в зависимости от величины воротникового пространства плода

Из 15 плодов с неизвестным хромосомным набором врожденные аномалии развития были выявлены в 2 наблюдениях (по одному случаю пришлось на В ПС и порок МВС).

Представленные данные убедительно доказывают, что расширение толщины воротникового пространства плода в 11—14 недель гестации является информативным ультразвуковым маркером врожденных пороков развития среди беременных г. Челябинска даже после исключения хромосомных аномалий. При увеличении размеров ТВП частота детекции врожденных пороков развития возрастает более чем в 3 раза. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости детальной оценки ультразвуковой анатомии плода в случаях регистрации расширения ТВП для исключения возможных ВПР. Особенное внимание следует уделять детальному эхокардиографическому исследованию, так как ВПС регистрируются практически в каждом третьем случае.

Анализ перинатальных исходов показал, что при увеличении ТВП плода неблагоприятные исходы беременности были зарегистрированы в каждом втором наблюдении (55%). Из неблагоприятных перинатальных исходов наиболее часто регистрировались прерывания беременности по медицинским показаниям в связи с выявленной врожденной патологией (рис. 8). Значительно реже отмечались: преждевременные роды, рождение детей с врожденными или наследственными заболеваниями, самопроизвольные выкидыши, антенатальная гибель плода, либо смерть в неонатальном периоде. Частота регистрации благоприятных исходов беременности при расширении ТВП плода в 11-14 недель гестации составила 45%.

4S 0%

И Благоприятные ПИ '^ВПР а ХА Другие неблагоприятные ПИ

Рис. 8. Структура перинатальных исходов в случаях расширения воротникового пространства плода в 11-14 недель беременности

С увеличением размеров ТВП возрастало количество неблагоприятных перинатальных исходов (р<0,001). Так, при показателях ТВП до 3,0 мм неблагоприятные исходы беременности были отмечены в 20,6% случаев, от 3,1 до 5,0 мм - в 48,2% наблюдений, при значениях ТВП от 5,1 до 8,0 мм - в 79,3% случаев, а при показателях ТВП более 8,1 мм - в 100%.

С целью оценки прогностического значения величины воротникового пространства в отношении развития хромосомных аномалий плода в группах сравнения нами использовался КОС-аналт (рис. 9).

ТВП

100-Специфичность

Рис. 9. ROC-кривая прогностического значения толщины воротникового пространства в отношении хромосомных аномалий плода

Проведенный анализ показал, что толщина воротникового пространства больше 2,5 мм (cut-off >2,5 мм) ассоциирована с высоким риском развития хромосомных аномалий. Данный уровень cut-off имеет высокую чувствительность (100%) и специфичность (89,7%), а также отношение правдоподобия положительного результата (9,65), р<0,001.

Толщина воротникового пространства более 2,8 мм (cut-off >2,8 мм) ассоциирована с высоким риском синдрома Дауна (чувствительность (100%), специфичность (90,9%), при отношении правдоподобия положительного результата 11,01 (р<0,001).

ROC-анализ установил, что величина ТВП 2,6 мм и более (cut-off >2,6-2,8 мм) ассоциирована практически со всеми врожденными пороками развития плода. Тест обладает высокой чувствительностью (100%) и специфичностью (87% и более), при отношении правдоподобия положительного результата 8,06-12,0 (<0,001).

Аналогичным образом значения ТВП более 2,4 мм (cut-off >2,4 мм) ассоциированы с синдромом задержки развития плода (по данным фетомет-рии): чувствительность - 100%, специфичность - 87,3%, отношение правдоподобия положительного результата - 7,86 (р<0,001).

В то же время, по результатам проведенного ROC-анализа, значения ТВП более 2,6 мм (cut-off >2,6 мм) ассоциированы с преждевременными родами (чувствительность - 100%, специфичность - 86,9%, отношение правдоподобия положительного результата - 7,65, р<0,001).

Таким образом, увеличение толщины воротникового пространства является интегральным показателем в отношении прогнозирования неблагоприятных исходов беременности. Значения ТВП более 2,6 мм (cut-off >2,6) ассоциированы с высоким риском хромосомных аномалий, врожденных пороков развития плода и неблагоприятных исходов беременности: чувствительность (100%), специфичность (89,7% и более), при отношении правдоподобия положительного результата (7,65-13,6), р < 0,001.

ВЫВОДЫ

1. Региональные нормативные показатели копчико-теменного размера и толщины воротникового пространства плода в 11-14 недель гестации, разработанные для беременных г. Челябинска, способствуют оптимизации дородовой диагностики врожденной и наследственной патологии плода. При величине копчико-теменного размера плода менее 5%о нормативных значений частота регистрации врожденных пороков развития достигает 20%, а хромосомной патологии -17%. При расширении воротникового пространства плода более 95 %о нормативных значений частота грубых врожденных пороков развития составляет 97,4%, а хромосомных аномалий - 97,8%.

2. Значения копчико-теменного размера плода, полученные при обследовании беременных г. Челябинска, имеют существенные различия с показателями Германии и г. Москвы и согласуются с показателями США и Великобритании. Значения толщины воротникового пространства плода, полученные для беременных г. Челябинска, имеют некоторые различия с показателями г. Санкт-Петербурга, г. Екатеринбурга и г. Красноярска и полностью соответствуют показателям Москвы и Великобритании (FMF).

3. Расширение воротникового пространства плода - информативный пренатальный ультразвуковой маркер для формирования группы высокого риска по хромосомной патологии, врожденным порокам развития и неблагоприятным перинатальным исходам. При увеличении толщины воротникового пространства частота хромосомных заболеваний составляет 28,8%, врожденных пороков развития - 47,5%, неблагоприятных исходов беременности - 55%.

4. Частота детекции хромосомной патологии и врожденных пороков развития зависит от размеров толщины воротникового пространства плода. С увеличением толщины воротникового пространства плода частота регистрации хромосомных аномалий возрастает в среднем в 2,1 раза, а врожденных пороков развития - в 3,3 раза.

5. Воротниковое пространство плода является интегральным показателем в отношении прогнозирования высокого риска хромосомной патологии, врожденных пороков развития и неблагоприятных перинатальных исходов. Толщина воротникового пространства плода более 2,6 мм ассоциирована с высоким риском хромосомной патологии, врожденных пороков развития и небла-

гоприятных исходов беременности (чувствительность - 100%, специфичность - более 89%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Беременным в сроке гестации 11-14 недель необходимо проведение скринингового ультразвукового исследования с последующей стратификацией группы риска по хромосомным заболеваниям, врожденным порокам развития плода и неблагоприятным перинатальным исходам на основании оценки копчико-теменного размера и толщины воротникового пространства плода в конце I триместра беременности.

2. При оценке показателей копчико-теменного размера и толщины воротникового пространства плода необходимо ориентироваться на разработанные региональные нормативы.

3. Внедрить в работу специалистов пренатальной диагностики г. Челябинска региональные процентильные нормативные показатели копчико-теменного размера и толщины воротникового пространства плода для повышения эффективности дородовой диагностики врожденных пороков развития и хромосомной патологии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Блинов, АЛО. Перинатальные исходы при увеличении толщины воротникового пространства / АЛО. Блинов, О.А. Гаврикова, Е.В. Брюхина // Материалы IV Регионального научного форума «Мать и Дитя». - М., 2010. - С. 40.

2. Гаврикова, О.А. Пренатальная ультразвуковая диагностика врожденных пороков развития в ранние сроки беременности / О.А. Гаврикова, А.Ю. Блинов, Е.В. Брюхина, В.М. Гольцфарб // Материалы IV Регионального научного форума «Мать и Дитя». - М., 2010. - С. 64.

3. Гаврикова, О.А. Региональные нормативы КТР и ТВП: разработка/пересмотр неизбежны. Варианты статистической обработки и результаты / О.А .Гаврикова, А.Ю. Блинов, И.В. Парасич // Материалы XI съезда Российской ассоциации врачей ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии. - Екатеринбург, 2010. - С. 356-357.

4. Гаврикова, О.А. Всё ли мы знаем о воротниковом пространстве? / О.А. Гаврикова, А.Ю. Блинов, Е.В. Брюхина, Н.В. Косовцова, П.Б. Цывьян Н Уральский мед. журн. - 2011. -№12 (90).-С. 112-117.

5. Гаврикова, О.А. Дефицит КТР как пренатальный эхографический маркер хромосомной патологии / О.А. Гаврикова // Материалы X Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции. - СПб., 2011. - С.136.

6. Гаврикова, О.А. Значение толщины воротникового пространства в 11-14 недель беременности в пренатальной диагностике врожденных и наследственных заболеваний / О.А. Гаврикова, А.Ю. Блинов // Материалы II Международной (IX Итоговой) научно-практической конференции молодых ученых. - Челябинск, 2011. - С. 42-46.

7. Гаврикова, О.А. Идиопатическая инфантильная артериальная каль-

цификация: опыт пренатальной диагностики и обзор литературы / О.А. Гаврикова, А.Ю. Блинов, Е.В. Брюхина // Уральский мед. журн. - 2011. -№14 (92).-С. 148-155. .

8. Гаврикова, О.А. Использование статистичскнх методов в пренатальной диагностике / О.А.Гаврикова, АЛО. Блинов, И.В. Парасич, Е.В. Брюхина // Математическое и статистическое исследование социально-экономических процессов: сб. науч. тр. / под ред. А.В.Пашокова. - Челябинск: Издат. центр ЮУрГУ, 2011. - Вып. 3. - С.80-87.

9. Гаврикова, О.А. Перинатальные исходы при увеличении толщины пространства у плодов с нормальным кариотипом / О.А. Гаврикова // Материалы X Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции. - СПб., 2011. - С.136-137.

10. Гаврикова, О.А. Региональные нормативы КТР. Использование Ъ-$соге (статистический анализ и практические выводы) / О.А.Гаврикова, И.В. Парасич, АЛО. Блинов, Е.В. Брюхина // Вестн. РГМУ. - 2011. - №2. -С. 142-145.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВПР Врожденные пороки развития плода

ВПС Врожденные пороки сердца

ЖКТ Желудочно-кишечный тракт

КГ Кистозная гигрома

КМС Костно-мышечная система

МВПР Множественные врожденные пороки развития

МВС Мочевыделительная система

МПС Мочеполовая система

НВП Неиммунная водянка плода

ПБрСт Передняя брюшная стенка

ПИ Перинатальные исходы

ХВП Толщина воротникового пространства

УЗИ Ультразвуковое исследование

ХА Хромосомные аномалии

ЦНС Центральная нервная система

BMUS British Medical Ultrasound Society - Британское меди-

цинское ультразвуковое сообщество Cut-off Точка разделения

FMF Fetal Medicine Foundation (Фонд Медицины Плода) -

специально созданная международная организация, координирующая проведение скринингового ультразвукового исследования в I триместре беременности NHS National Health Service - национальная служба здоро-

вья

ГАВРИКОВА ОКСАНА АНАТОЛЬЕВНА

ОПТИМИЗАЦИЯ ПРЕНАТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ВРОЖДЕННОЙ И НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ ПЛОДА

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск-2012

Отпечатано в издательстве «Центр оперативной полиграфии Профессорский». Лицензия № 56455. Подписано к печати 22.01.2012 г.

Объем 1 п.л. Формат 64x84. Гарнитура «Times New Roman суг».

Бумага для офисной техники, 80 мг/м2. Тираж 100 экз.