Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Оптимизация комбинированного лечения рака тела матки методом иммунотерапии

На правах рукописи

003054573

КУЗЬМЕНКО МАРИЯ ЯКОВЛЕВНА

ОПТИМИЗАЦИЯ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ТЕЛА МАТКИ МЕТОДОМ ИММУНОТЕРАПИИ

14.00.14 - онкология

14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Уфа - 2007

003054573

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

ГАНЦЕВ

Шамиль Ханафиевич

доктор медицинских наук, доцент

ЧЕРНЕЦОВА

Лилия Фёдоровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

ЛИПАТОВ Олег Николаевич

доктор медицинских наук, м.н.с.

ТРОФИМОВ

Валентин Андреевич

Ведущая организация: ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» г. Екатеринбург

Защита состоится «_16_»_февраля_2007 года в __10__часов

на заседании Диссертационного совета К 208.006.01 в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 450000, Уфа - Центр, ул. Ленина, 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан «_15_» _января_2007г.

Учёный секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук

Рахматуллина И.Р.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы.

В течение последних двух десятилетий во всем мире отмечается тенденция к увеличению частоты развития гормонозависимых опухолей, что, в первую очередь, относится к раку тела матки (РТМ) и раку молочной железы (Мерабишвили В.М., 2001, 2004; Чиссов В.И., 2002; Максимов, С.Я., 2004; В.В. Старинский В.В, Петрова Г.В., 2004). С 1970 по 1995 гг. заболеваемость раком эндометрия увеличилась на 55%, занимая первое место среди злокачественных опухолей женской половой сферы. На протяжении последних 5 лет РТМ занимает четвертое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди женского населения России, составляя 6,4-6,5% (Чиссов В.И., 2002; В.В. Старинский В.В., Петрова Г.В., 2004). Прирост стандартизированных показателей заболеваемости за этот период составил 24,2%. Тенденцией последних лет является омоложение контингента больных, страдающих данным заболеванием (Бохман Я.В., 2002; Чиссов В.И., 2002; Берштейн JI.M. 2004). Основными причинами, влияющими на увеличение заболеваемости РТМ являются продолжительность жизни женщин, увеличение количества женщин с нейро-эндокринными и обменными нарушениями (Folsom A.R., 2003; Fuberg A.S., 2003; Берштейн JI.M. 2004). Значительно повышает риск развития опухолевых заболеваний активное использование гормональных препаратов с высоким содержанием эстрогенов (Deligdiscb L, 2000; Tbigpen Т., 2001; Берштейн JI.M. 2000, 2003). В целом, рак эндометрия характеризуется гетерогенной природой, что подтверждается разнообразием факторов риска и различием патогенеза развития опухоли (Берштейн JI.M. 2000,2004).

Учитывая современные тенденции в структуре опухолевых заболеваний, широкий круг факторов риска возникновения рака эндометрия, наличие различных патогенетических вариантов рака тела матки, а также агрессивный характер лечения, становится очевидным значение научно-практических исследований по данной проблеме. С позиций системной воспалительной реакции (Гусев Е.Ю., 2003, 2006; Черешнев В.А. 2004) опухолевые заболевания являются не изученными. Хотя опухолевый процесс с массивной антигенной опухолевой инвазией, а также фоновая инфекционная патология у женщин с опухолевыми заболеваниями женской репродуктивной сферы (Петров В.И., 2003) и агрессивное хирургическое лечение сопровождаются признаками воспаления (Дмитриева Н.В., 2001; Горобец Е.С. 2002; Давыдов М.И., 2002; Сотников A.B. 2003). Изучение наличия, степени выраженности и участия в патогенезе опухолевого процесса системной воспалительной реакции представляет большой научно-практический интерес и является фрагментом блока научных исследований Института иммунологии и физиологии УрО РАН (директор института академик РАН В.А. Черешнев).

\ f

На сегодня перспективным в области профилактики инфекционных осложнений при хирургическом лечении опухолевых заболеваний является дальнейшее совершенствование антибиотикотерапии (Шевола Д., 2003) и поиск оптимальных подходов к профилактическому применению иммунотропных лекарственных препаратов у данной категории больных (Нехаева И.В., 2001; Лыков A.B., 2005; Чернецова Л.Ф., 2006). Однако применение иммунокорригирующей терапии в оперативной онкогинекологии требует уточнения.

Цель исследования: Выявить наличие и степень выраженности системной воспалительной реакции при развитии и хирургическом лечении опухолевых заболеваний на примере больных раком эндометрия и уточнить показания к профилактическому и лечебному назначению иммунотропных лекарственных препаратов в послеоперационном периоде у данной категории больных.

Задачи исследования:

1. Представить клинико-лабораторную характеристику больных раком тела матки до начала оперативного лечения

2. По результатам клинического и иммунологического обследования охарактеризовать состояние иммунореактивности, а также наличие и степень выраженности системной воспалительной реакции у больных раком тела матки до начала оперативного лечения

3. Проанализировать клинико-иммунологические особенности течения послеоперационного периода, а также наличие и степень выраженности системной воспалительной реакции у больных раком тела матки после хирургического лечения

4. По результатам клинико-иммунологического обследования больных раком тела матки выяснить целесообразность назначения иммунотропных лекарственных препаратов в раннем послеоперационном периоде и уточнить показания к их применению у данной категории больных.

5. По результатам катамнестического наблюдения больных раком тела матки выяснить целесообразность назначения иммунотропных лекарственных препаратов после завершения комбинированного противоопухолевого лечения и уточнить показания к их назначению у данной категории больных

Научная новизна.

В ходе выполнения научного исследования с иммунологических позиций выяснена роль системной воспалительной реакции в патогенезе злокачественных новообразований на ранней стадии заболевания. Изучены развитие и степень выраженности системной воспалительной реакции у больных раком тела матки в ходе оперативного лечения. Получены сведения о состоянии иммуноренореактивности больных раком тела матки на этапах до и после оперативного лечения. Получены данные о целесообразности, эффективности и сравнительной эффективности иммунотропных лекарственных препаратов у больных раком тела матки на этапе стационарного лечения и диспансерного наблюдения.

Практическая значимость работы.

В ходе выполнения научной работы изучен иммунный статус больных раком тела матки начальной стадии до и после оперативного лечения. По результатам иммунологического обследования выявлено наличие протективного воспаления в ответ на локальное повреждение у части больных раком тела матки и отсутствии признаков системного воспаления на этапах до и после хирургического лечения. Результатами иммунологического обследования подтверждено значение профилактической

антибиотикотерапии в периоперационном периоде у больных раком тела матки и отсутствие показаний для пролонгированного лечебного курса антибиотиков у данной категории больных.

По результатам клинико-иммунологического обследования получены данные о целесообразности назначений иммунотропных лекарственных препаратов, действующих на показатели клеточного иммунитета, в раннем послеоперационном периоде с целью профилактики инфекционных осложнений и сокращении сроков формирования послеоперационной культи. Получены данные о необходимости назначения иммунотропных лекарственных препаратов у оперированных больных раком тела матки после завершения лучевой терапии в период диспансерного наблюдения для снижения частоты и степени выраженности послеоперационного спаечного процесса и улучшения качества их жизни.

Получены клинико-иммунологические сведения об эффективности и сравнительной эффективности иммуномодуляторов полиоксидония и имунофана, а также различных лекарственных форм полиоксидония в комплексной терапии больных раком тела матки.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Изучение воспалительной реакции у больных раком тела матки начальной стадии до хирургического лечения по степени выраженности цитокинемии выявило отсутствие системной воспалительной реакции. Повышенный уровень провоспалительных цитокинов и наличие СРВ в периферической крови у части больных свидетельствуют о протективной воспалительной реакции в ответ на локальное повреждение.

2. У больных раком тела матки при хирургическом лечении системная воспалительная реакция отсутствует. Уровень реактивности в пределах нормы, без признаков протективной воспалительной реакции в ответ на локальное повреждение у половины больных свидетельствует о недостаточности иммунного ответа.

3. Назначение системных иммуномодуляторов полиоксидония и имунофана в раннем послеоперационном периоде больным раком тела матки достоверно сокращает сроки формирования послеоперационной культи. Повторный курс полиоксидония после завершения лучевой терапии уменьшает частоту и степень выраженности послеоперационного спаечного процесса.

Апробация работы.

Основные положения диссертации были представлены в докладах на Международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень, 2005), Всероссийском научном симпозиуме с Международным участием, Межрегиональной научно-практической конференции «Современные аспекты ВИЧ/СПИД-инфекции» (Ханты-Мансийск, 2005), VI Съезде аллергологов и иммунологов СНГ, Российском национальном конгрессе аллергологов и иммунологов и III Российской конференции по иммунотерапии (Москва, 2006), Научно-практической конференции, посвящённой 30-летию ГУ Научно-исследовательского института медицинских проблем Севера СО РАМН «Дни иммунологии Сибири» (Красноярск, 2006).

Внедрение в практику.

Материалы диссертации внедрены в практику работы Государственного лечебно-профилактического учреждения «Тюменский областной онкологический диспансер», Окружной клинической больницы г. Салехарда. Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ. Объём и структура диссертации.

Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста, иллюстрирована 52 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. В списке литературы приведено 233 источника, из них 150 отечественных и 83 зарубежных авторов.

Содержание работы

Материал и методы исследования

Клинический материал составили 123 женщины больных раком тела матки I b стадии в возрасте от 43 до 69 лет, средний возраст 58,8±7,2 лет, которые находились на обследовании, лечении и диспансерном наблюдении в Тюменском областном онкологическом диспансере 2002 по 2005 гг.

Критерии отбора больных

Критерии включения

• наличие морфологически доказанной злокачественной опухоли тела матки;

• стадия заболевания по системе TNM: TibN0Mo;

• информированное согласие больной на проведение лабораторного иммунологического обследования

Критерии исключения

• наличие опухоли другой локализации;

• II, III-IV стадии опухолевого процесса;

По патоморфологическому строению опухоли у больных раком тела матки наблюдалась аденокарцинома в 100,0%.

В соответствии с проводимой терапией, направленной на оптимизацию комбинированного лечения (хирургическое лечение и лучевая терапия) у

больных раком тела матки , все женщины были распределены на 2 группы. В основной группе (п=87) в послеоперационном периоде больные получали иммунокорригирующуго терапию. В группе сравнения (п=36) проводилась стандартная послеоперационная терапия.

Программа обследования больных включала клинический, инструментально-диагностический, лабораторные методы:

бактериологическое и цитологическое исследование, забор материала осуществлялся из влагалища и цервикального канала; биохимическое и иммунологическое исследование периферической крови; статистический анализ полученных результатов.

В ходе комплексного обследования больных РТМ оценивалась структура и частота сопутствующей патологии (соматической и инфекционной) и иммунопатологических синдромов, а также течение послеоперационного периода. Регистрировалась температурная реакция и послеоперационные осложнения. Клиническая иммунологическая диагностика осуществлялась в соответствии с методическими рекомендациями для врачей Института иммунологии МЗ РФ [Петров Р.В., 1992].

Бактериологическое исследование проводилось у больных в соответствии с приказом МЗ СССР №535 от 22.04.1985 г. «Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений».

Лабораторное обследование включало общий анализ крови, мочи, группу крови, Rh-фактор, RW, антитела к ВИЧ, биохимические показатели периферической крови: уровень глюкозы (ммоль/л), мочевина (ммоль/л), остаточный азот (ммоль/л), креатинин (мкмоль/л), уровень билирубина (мкмоль/л), ферменты печени (ACT, АЛТ) и другие ферменты (ЛДГ, ГГТП, КК, ЩФ) (МЕ/л), показатели плазменного гемостаза, протеинограмма (г/л), ионограмма (Са2+, К+, Na+) (ммоль/л), а также острофазовые белки - С-реактивный белок (мг/дл), серомукоид (ед.опт.плотности).

Определение биохимических показателей проводилось по стандартным методикам на автоматическом биохимическом анализаторе Vitalab Flexor Е с диапазоном длин волн 340-620 нм. Для количественного определения С-реактивного белка использовали метод латекс-агглютинации.

Исследование иммунного статуса больных РТМ проводилось до и после операции и включало определение общего числа лейкоцитов, лимфоцитов и их субпопуляций. Иммунофенотипирование популяций и субпопуляций лимфоцитов периферической крови осуществлялось методом проточной лазерной цитофлуорометрии (FACScan, Becton Dickinson) с использованием моноклональных антител (ТОО «Сорбент», Москва) для определения: CD3+ (Т-лимфоциты), CD4+ (Т-хелперы), CD8+ (Т-цитотоксические/супрессоры), CD20+ (В-лимфоциты), CD56+ (NK-клетки). Содержание сывороточных иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG) определяли методом радиальной иммунодиффузии в агарозном геле по G. Manchini (1965 г.). Уровни

циркулирующих иммунных комплексов определяли на спектрофотометре при длине волны 450 нм после преципитации 3,5%, 5,0% и 7,5% раствором полиэтиленгликоля.

Фагоцитарную активность нейтрофилов оценивали с помощью частиц латекса размером 1,45 мкм; после окрашивания мазка подсчитывали % фагоцитировавших клеток в пересчёте на 100 клеток (фагоцитарный индекс); цитотоксическая функция нейтрофилов оценивалась в тесте восстановления красителя нитросинего тетразолия (НСТ-тест). Для оценки резервной бактерицидности нейтрофилов (стимулированный НСТ/спонтанный НСТ) применялся индуцированный НСТ-тест с добавлением пирогенала.

В качестве контрольных значений использовались средние нормативные показатели относительно здоровых лиц, полученные в иммунологической лаборатории Тюменского областного центра клинической иммунологии при обследовании разных возрастных групп населения г. Тюмени (1998 г.).

Для определения уровня цитокинов ИЛ-8, ИЛ-6, ФНО-сс, ИЛ-10 (пг/мл) применяли тест-системы BCM-diagnostic (США) - метод иммуноферментного анализа (ИФА «Униплан»), учёт результатов проводился спектрофотометрически при длине волны 450 нм. В соответствии с концепцией системного воспаления цитокины периферической крови: ИЛ-8, ИЛ-6, ФНО-сс, ИЛ-10, а также уровень СРВ предложены в качестве маркёров системной воспалительной реакции (Гусев Е.Ю., Черешнев В.А. Юрченко Л.Н., 2001, 2006). Стандартизация полученных результатов достигается путём оценки степени выраженности цитокинемии в виде интегральных показателей с учётом биологической важности и диагностической значимости для каждого фактора. Для каждого исследуемого показателя методом мягких вычислений было определёно 5 сопоставимых по диагностической значимости диапазонов их концентраций в крови. При этом точкой отсчёта являлась верхняя граница предельно допустимых значений нормы (ПДЗ) для каждого фактора, а затем кратность её повышения при патологии, (таблица 4). Каждому диапазону концентраций показателя присвоено определённое значение индивидуального индекса реактивности (ИР): от 0 до 5, для ИЛ-10 - до 6 (Гусев Е.Ю., 2001, 2006). Исходя из величин индекса реактивности, вычисляется значение интегральных коэффициентов реактивности (КР), а исходя из величины КР, -уровни реактивности (УР) следующим образом: КР, выраженный в баллах, формируется по сумме 3-х наибольших значений индекса реактивности и вычисляется по формуле: КР =(КР1+КР2+КРЗ) - 0,5

3

При этом отрицательная величина принимается за 0 (Гусев Е.Ю., 2001, 2006).

Всем женщинам выполнялась операция - экстирпация матки с придатками. Женщины основной группы (п=87) в послеоперационном периоде получали иммунокорригирующую терапию. Для сравнительной эффективности иммуномодулирующей терапии женщины основной группы были распределены на 3 подгруппы. У женщин первой подгруппы (п=27) в послеоперационном периоде применялся системный иммуномодулятор

полиоксидоний по схеме: внутримышечные инъекции по 0,006 г, ежедневно в течение 10 дней, в курсовой дозе 0,06 г. У женщин второй подгруппы (п=29) применялись ректальные суппозитории полиоксидония по 0,006 мг ежедневно, в течение 10 дней, в курсовой дозе 0,06 г. У женщин третьей подгруппы (п=31) применялся системный иммуномодулятор имунофан по 1,0 (0,005% р-р) внутримышечно, ежедневно, в течение 10 дней, в курсовой дозе 10,0 мл, таблица 1.

Таблица 1

Распределение на подгруппы больных РТМ основной группы (п=87) в зависимости от иммунокорригирующей терапии

полиоксидоний имунофан (инъекции)

инъекции суппозитории

1 п/группа (п=27) + - -

2 п/группа (п=29) - + -

3 п/группа (п=31) - - +

После операции все женщины получали сочетанную лучевую терапию в течение 20 дней. После завершения стационарного лечения женщины 1-й и 2-й подгрупп основной группы получали второй курс иммуномодулирующей терапии полиоксидонием. Полиоксидоний назначался в форме суппозиториев по схеме: по 0,006 г 1,2 день ежедневно, затем через день в курсовой дозе 0,06 г. Женщинам группы сравнения и 3-й подгруппы после завершения стационарного лечения иммунокорригирующая терапия не проводилась, таблица 2.

Таблица 2

Терапия больных РТМ (п=123) после завершения стационарного лечения

Вид лечения Группа сравнения (п=36) Основная группа

1-я п/группа (п=27) 2-я п/группа (п=29) 3-я п/группа (п=31)

Полиоксидоний (суппозитории) - + +

Повторный курс иммунокорригирующей терапии назначался с реабилитационной целью. Катамнестическое наблюдение за больными РТМ осуществлялось в течение 12 месяцев.

Статистическую обработку результатов исследования проводили на персональном компьютере, IBM Pentium IV (пакет прикладных программ SPSS Inc., версия 10,0; «Microsoft Exel 97», БИОСТАТИСТИКА для Windous v.4.03.) Показатели представлены в виде М±6, где М - среднее арифметическое значение, 5 - стандартное отклонение. Распределение переменных определяли с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Для сравнения величин, при их нормальном распределении, использовали критерий Стъюдента (t), парный критерий Стьюдента, при ненормальном -

непараметрический критерий Манна-Уитни. За достоверность различий изучаемых параметров принимали р<0,05.

Результаты и обсуждение.

По результатам комплексного обследования больных РТМ выявлена структура сопутствующей патологии. Ведущее значение имеют заболевания системы кровообращения - у 78,0%, нарушение обменных процессов - у 71,5%, эндокринопатия - у 31,7%, а также гиперпролиферативные процессы матки: железистая гиперплазия и полипоз эндометрия - у 27,6% женщин и миома - у 21,9% женщин. Клинически женщины отмечали кровотечение из половых путей - 100,0%, быструю утомляемость, слабость, снижение работоспособности - 45,5%, диспареунию - 43,1%, непостоянные тянущие боли внизу живота - 28,4%, быстрое увеличение размеров матки - 7,3%.

По данным клинико-иммунологического обследования инфекционный иммунопатологический синдром (ИПС) выявлялся у 61,8% больных, аллергический ИПС - 7,3% и аутоиммунный - у 31,7% женщин.

В целом, контингент больных РТМ начальной 1-в стадии , характеризовался высокой частотой сопутствующих соматических заболеваний, генитальной патологии и иммунопатологических синдромов -инфекционного и аутоиммунного.

По результатам оценки состояния вагинального микробиоценоза нарушения влагалищного микрофлоры отмечались - в 87,8% больных РТМ, что имеет причинно-следственную связь с предшествующими курсами антибактериальной терапии, а также с состоянием мукозального иммунитета Выявленные нарушения влагалищного микробиоценоза у больных РТМ перед планируемой операцией дают основания рассматривать эти нарушения, как неблагоприятное фоновое состояние, влияющее на течение послеоперационного периода.

По результатам биохимического исследования периферической крови у больных РТМ отмечалось достоверное увеличение серомукоида (0,21 ±0,03 ед.опт. плотности), у 47,1% определялся СРБ в концентрации > 1 мг/дл (в среднем 2,13±0,60 мг/дл), что указывало на наличие воспалительного процесса.

Изучение наличия и степени выраженности системной воспалительной реакции у больных РТМ по уровню цитокинемии проводилось до операции у всех женщин (п=123) и после операции у женщин группы сравнения (п=36). Женщины основной группы (п=87) в послеоперационном периоде получали иммунокорригирующую терапию, поэтому оценка цитокинемии после операции у них не проводилась.

Приводим полученные результаты в группе сравнения. У больных РТМ группы сравнения (п=36) в цитокиновом профиле плазмы крови до операции отмечалось повышение уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-8 в 1,5 раза, ИЛ-6 - в 1,4 раза, (р<0,05), ФНО-а - в 2,3 раза, (р<0,05) и повышение противовоспалительного ИЛ-10 в 1,7 раза. В динамике после операции у женщин группы сравнения отмечалось достоверное повышение уровня ИЛ-8

в 2,2, (р<0,05), ИЛ-6 - в 1,2 раза, (р<0,05), ФНО-а - в 1,3 раза, (р<0,05) и ИЛ-10 - в 1,2 раза, (р<0,05), таблица 3.

Таблица 3

Цитокииемия у больных РТМ группы сравнения (п=36) до и после

Цитокины В группе сравнения (п=36) Контроль

до операции Р после операции

ИЛ-8, пг/мл 6,84±2,10 <0,05 15,13±3,71* 4,70±0,50

ИЛ-6, пг/мл 10,76±2,90 <0,05 12,70±2,99 7,70±1,00

ИЛ-10 пг/мл 7,14±1,62 <0,05 8,32±1,55* 4,30±0,80

ФНО-а, пг/мл 12,212,48* <0,05 16,35±3,01* 5,20±1,20

* (р<0,05) - достоверность различий показателей больных РТМ с контролем Р<0,05 - достоверность различий показателей больных группы сравнения в динамике

Учитывая, что средний показатель нивелирует индивидуальное значение концентрации цитокинов, приводим детальную характеристику уровней

провоспалительных цитокинов, (таблица 4).

Таблица 4

_Индекс реактивности (ИР) у больных РТМ группы сравнения (п=36)

Фак- пдз Диапазон значений индексов реактивности (ИР)

тор нормы 1 2 3 4 5 6

ИЛ-8 < 10 1-2,5 2,5-10 10-50 50-250 >250 -

пг/мл (10-25) (25-100) (100-500) (500-2500) (>2500)

до опе- п=16 п=20 - - -

рации 5,07±1,40 12,55±1,43

после п=7 п=23 п=6 _

5,12±0,29 13,27±1,63 26,58±1,19

ИЛ-6 <5 пг/мл 1-2 2-8 8-40 40-200 >200 -

(5-10) (10-40) (40-200) (200-1000) (> 1000)

до опе- п=17 п=16 п=3 - -

рации 2,бб±0,86 6,32±0,71 11,47±0,60

после п=2 п=16 п=18 _ _

2,75±0,25 7,64±1,40 13,68±2,67

ФНО-а < 8 пг/мл 1-2 2-5 5-20 20-100 >100 (

(8-16) (16-40) (40-160) (160-800) (>800)

до опе- п=9 п=16 п=7 - - _

рации 5,55±0,93 10,99±2,31 17,01±0,93

после п=3 п=15 п=18 _

5,33±1,25 11,86±2,33 18,13±2,14

ИЛ-10 <5 пг/мл - 1-2

(5-Ю)

до опе- п=20 - п=16

рации 2,96±0,79 6,75±1,13

после п=3 п=33

3,60±0,43 8,56±1,31

СРБ <1,0 1-3 3-15

мг/дл

до опе- п=19 п=15 п=2

рации 0,61 ±0,1 б 1,94±0,62 3,50±0,28

после п=7 п=23 п=6

0,66±0,14 1,70±0,51 3,91±0,42

2-5 (10-25)

5-20 (25-100)

20-100 (100-500)

>100 (>500)

>15

Примечание: цифрами выше скобок указаны степень кратности увеличения (в разы) от ПДЗ норм, а в скобках - интервалы значений концентрации п - количество человек в данном диапазоне значений индекса реактивности и средний показатель фактора (М±а) до и после операции

Таблица 5

Коэффициент и уровень реактивности у больных РТМ группы сравнения (п=36)

Коэффициент реактивности (баллы) ОСР^КР.+КР,)- 0.5 3 Уровень реактивности до операции после операции

Абс. % Абс. %

ДО операции после операции

0 0 0 (0 баллов) п=10 27,8 п=9 25,0

0,16 - 0(0-1 балл) п=6 14,4 - -

0,50 - 0 (0-1 балл) п=5 13,9 - -

0,83 0,83 0(0-1 балл) п=8 22,2 п=9 25,0

1,17 - 1 (2-3 балла) п=2 5,6 - -

1,50 1 (2-3 балла) п=5 13,9 - -

- 2,5 1 (2-3 балла) - - п=18 50,0

ИТОГО: 0 1 п=29 п=7 80,6 19,4 п=18 п=18 50,0 50,0

Уровень цитокинемии у женщин группы сравнения находился в диапазоне значений индекса реактивности 1-2. В соответствии с расчётом коэффициента реактивности (КР) синдрома системной воспалительной реакции распределение в группе сравнения было следующим, (таблица 5). До операции у всех женщин группы сравнения отсутствовали признаки системной воспалительной реакции, у 19,4% - имелись признаки протективной воспалительной реакции в ответ на локальное повреждение.

После операции уровень цитокинемии у женщин группы сравнения находился в диапазоне значений индекса реактивности 1-2. В соответствии с расчётом коэффициента реактивности (КР) в баллах уровень реактивности в группе сравнения у 50,0% женщин составил норму и у 50,0% женщин был равен 1, который является «маргинальным» и характерен для протективной воспалительной реакции в ответ на локальной повреждение.

Исследование объективно показало, что, несмотря на определённые сдвиги и появление маркёров воспаления в периферической крови у больных РТМ в раннюю стадию (I Ь), признаки системной воспалительной реакции отсутствуют. Повышенный уровень провоспалительных цитокинов и наличие СРВ в периферической крови у части больных РТМ свидетельствуют о наличии протективной воспалительной реакции в ответ на локальное повреждение. Определение уровня цитокинемии после операции выявило отсутствие системной воспалительной реакции в послеоперационном периоде у всех женщин группы сравнения. У 50,0% имелись признаки протективной воспалительной реакции в ответ на локальное повреждение. У 50% женщин уровень реактивности сохранялся в пределах нормы. На наш взгляд, это свидетельствует о недостаточности иммунного ответа у онкологических больных.

В иммунном статусе женщин группы сравнения (п=36) до операции при сопоставлении с контролем отмечалось достоверное снижение количества СБ4+ (0,69±0,08 х 10%), (р<0,05) в контроле (1,00±0,10 х 10%), СБ8+ (0,35±0,07 х 10%), (р<0,05) в контроле (0,50±0,06 х 10%). В гуморальном звене иммунитета отмечалось достоверное повышение уровня ^А (2,98±0,33 г/л), (р<0,05) и ЦИК мелкодисперсных в 1,4 раза, (р<0,05), среднедисперсных в 2,0 раза, (р<0,05), крупнодисперсных в 2,7 раза, (р<0,05). В фагоцитарном звене отмечалось достоверное снижение резервного цитотоксического потенциала нейтрофильных фагоцитов (2,30±0,40), (р<0,05).

В иммунном статусе женщин основной группы (п=87) были выявлены однонаправленные изменения с группой сравнения (п=36). Достоверных различий в иммунологических показателях женщин сравниваемых групп не обнаружено.

Результаты иммунологического обследования больных РТМ начальной стадии объективно свидетельствуют о наличии умеренной иммуносупрессии клеточного специфического и неспецифического иммунитета.

Приводим результаты клинико-иммунологического обследования женщин группы сравнения (п=36) после экстирпации матки с придатками. Общая продолжительность послеоперационного стационарного лечения составила 16,90±2,30 суток. Сроки пребывания в стационаре были обусловлены общим самочувствием, наличием осложнений, температурной реакцией и состоянием послеоперационной культи. У женщин группы сравнения в послеоперационном периоде отмечалось 3 случая развития осложнений - 8,3%, из них одно кровотечение - 2,8% и два случая инфекционно-воспалительных осложнений (5,6%) - серома и культит. Продолжительность антибиотикотерапии составила в среднем по группе

4,25±0,83 суток. Адекватная температурная реакция в течение первых трёх суток отмечалась у 50,0%, у 8,4% женщин наблюдалась пролонгированная температурная реакция и у 41,7% отмечались повторные эпизоды подъёма температуры в течение послеоперационного периода.

Динамика формирования культи у женщин группы сравнения была следующей: начало формирования культи в среднем на 4,84±0,61 сутки, несформировавшаяся культя с наличием кровоточивости соединительной ткани - на 11,0±0,67 сутки и сформировавшаяся культя - на 14,89±0,74 сутки.

Для оценки иммунного статуса у оперированных больных РТМ перед планируемой лучевой терапией на 12-14 сутки после операции всем женщинам проводилось повторное лабораторное иммунологическое исследование. В иммунном статусе женщин группы сравнения после операции наблюдалось достоверное увеличение числа лейкоцитов (8,32±0,48 х 109/л), (р<0,05), снижение общего количества лимфоцитов (20,80±3,4 %), (р<0,05), СОЗ+ (0,91±0,08 х 109/л), (р<0,05), СБ4+ (0,52±0,07 х 109/л), (р<0,05), СБ8+ (0,33±0,06 х 109/л), (р<0,05). В гуморальном звене иммунитета достоверное повышение концентрации ^А (3,30±0,40 г/л), (р<0,05), ^М (2,70±0,36 г/л), (р<0,05), уровней ЦИК: мелкомолекулярных (154,00±17,50 опт.ед), (р<0,05), среднемолекулярных (34,60±3,50 опт.ед.), (р<0,05) и крупномолекулярных (16,80±2,10 опт.ед.), (р<0,05). В фагоцитарном звене отмечалось достоверное снижение резервной биоцидности нейтрофильных фагоцитов (2,00±0,20), (р<0,05).

В иммунном статусе женщин группы сравнения в послеоперационном периоде наблюдалась отрицательная динамика показателей Т-клеточного и фагоцитарного звеньев иммунитета, признаки инфекционной антигенной нагрузки. Объективно иммунологические изменения у женщин группы сравнения совпадают с клинической картиной течения послеоперационного периода: повторные эпизоды повышения температуры, лейкоцитарная реакция, нарастание СОЭ, длительное формирование послеоперационной культи. Послеоперационный иммунодефицит клеточного иммунитета является неблагоприятным фоновым состоянием перед проведением лучевой терапии.

Учитывая результаты, полученные у больных РТМ группы сравнения, в основной группе женщин в послеоперационном периоде применялись иммуномодуляторы. Выбор иммуномодуляторов был обусловлен результатами иммунологического обследования женщин в группе сравнения. Для оценки сравнительной эффективности иммуномодуляторов разных групп у больных РТМ основной группы применялся полиоксидоний инъекции и суппозитории и имунофан (инъекции). Приводим результаты обследования у больных РТМ 1-й подгруппы основной группы (п=27), которые в послеоперационном периоде получали полиоксидоний по схеме: внутримышечные инъекции по 0,006 г, ежедневно в течение 10 дней, в курсовой дозе 0,06 г.

У женщин 1-й подгруппы основной группы в послеоперационном периоде был один случай осложнения (3,7%) - кровотечение.

Продолжительность антибиотикотерапии составила в среднем по группе 3,60±0,40 суток. Адекватная температурная реакция в течение первых трёх суток наблюдалась у 81,5% женщин, что достоверно больше, чем в группе сравнения. У 18,5% женщин отмечались повторные кратковременные повышения Т° после введения полиоксидония, которые не сопровождались изменением общего самочувствия, повышением СОЭ, лейкоцитарной реакцией и расценивались как побочное действие на препарат. Динамика формирования культи у женщин 1-й подгруппы была следующей: начало формирования культи в среднем на 4,40±0,53 сутки, несформировавшаяся культя с наличием кровоточивости соединительной ткани - на 7,20±0,56 сутки и сформировавшаяся культя - на 10,20±1,00 сутки, что достоверно раньше, (р<0,05), чем в группе сравнения. Средний срок послеоперационного стационарного лечения у женщин основной группы составил 12,00±1,24 суток, что совпадает со сроками формирования послеоперационной культи 10,20±1,00 и достоверно меньше (р<0,05) по продолжительности стационарного лечения, чем в группе сравнения 1б,90±2,30 суток.

В иммунном статусе женщин при сопоставлении с контролем отмечались достоверные различия в количестве лимфоцитов (24,20+2,80 (р<0,05), CD4+ (0,75±0,05 х 109/л)4, (р<0,05), в содержании плазменных иммуноглобулинов IgA (3,10±0,30 г/л)Т, (р<0,05) и IgM (2,70±0,36 г/л) Т, (р<0,05) и крупномолекулярных ЦИК в периферической крови (14,30±2,50 опт.ед.) Т, (р<0,05). При сопоставлении иммунологических показателей женщин 1-й подгруппы с показателями группы сравнения достоверные различия отмечались в количестве CD3+ (1,17±0,06 х 109/л)Т, (р<0,05), CD4+ (0,75±0,05 х 109/л)Т, (р<0,05), в значении фагоцитарного индекса (92,50±3,90 (р<0,05), в показателях резервной биоцидности нейтрофилов (3,05±0,25)Т, (р<0,05).

Таким образом, в иммунном статусе женщин 1-й подгруппы, получавших в послеоперационном периоде иммунокорригирующую терапию системным иммуномодулятором полиоксидонием, наблюдалась положительная динамика восстановления показателей Т-клеточного и фагоцитарного звеньев иммунитета. Положительная иммунологическая динамика клинически сопровождалась адекватной температурной реакцией, отсутствием инфекционно-воспалительных осложнений хирургического лечения и достоверным сокращением сроков формирования культи.

Приводим результаты оценки течения послеоперационного периода у женщин 2-й подгруппы основной группы. Во 2-й подгруппе в послеоперационном периоде был один случай осложнения - 3,4%. У женщины с ожирением II-III степени послеоперационный период осложнился развитием серомы. Продолжительность антибиотикотерапии составила в среднем по группе 4,00±0,50 суток. Температура тела у больных РТМ 2-й подгруппы нормализовалась после 5-х суток. Адекватная температурная реакция в течение первых 3-х суток наблюдалась у 79,3% женщин, что достоверно больше (р<0,05), чем в группе сравнения. У 20,7%

женщин отмечалась пролонгированная температурная реакция до 7 суток (в среднем 4,3±0,5). Динамика формирования культи: начало формирования культи в среднем на 4,56±0,55 сутки, несформировавшаяся культя с наличием кровоточивости соединительной ткани - на 9,86±0,74 сутки и сформировавшаяся культя - на 13,75±1,1 сутки. Средний срок послеоперационного стационарного лечения у женщин 2-й подгруппы составил 15,40±1,84 суток, что совпадает со средними сроками формирования послеоперационной культи 13,75±1,1. Достоверной разницы по срокам формирования культи у женщин 2-й подгруппы и группы сравнения не выявлено.

Оценка иммунного статуса у больных РТМ 2-й подгруппы осуществлялась на 11-13 сутки стационарного лечения, перед планируемой лучевой терапией. В иммунном статусе женщин 2-й подгруппы при сопоставлении с контролем отмечались достоверные различия в количестве лимфоцитов (23,20±3,10 %)1, (р<0,05), СБ4+ (0,68±0,05 х 109/л)1, (р<0,05), СБ8+ (0,35±0,04 х 109/л)1, (р<0,05), в уровнях ^А (3,20±0,33 г/л)Т, (р<0,05), ^М (2,76±0,23 г/л) Т, (р<0,05) и крупномолекулярных ЦИК (14,90±2,20 опт.ед.) Т, (р<0,05), а также в показателе резервной биоцидности нейтрофилов (2,40±0,20) >1, (р<0,05).

При сопоставлении иммунологических показателей женщин 2-й подгруппы с показателями группы сравнения достоверные различия отмечались в количестве СБЗ+ (1,10±0,06 х 109/л)Т, (р<0,05) и СБ4+ (0,68±0,05 х 109/л)Т, (р<0,05).

В иммунном статусе женщин 2-й подгруппы, получавших в послеоперационном периоде иммунокорригирующую терапию суппозиториями полиоксидония, отмечалась положительная динамика со стороны показателей Т-клеточного иммунитета. Динамика показателей функциональной активности нейтрофилов также была положительной, но достоверных различий с показателями у женщин группы сравнения не наблюдалось. В целом у женщин 2-й подгруппы положительная динамика иммунологических показателей была недостаточно выраженной. Клинически течение послеоперационного периода у женщин 2-й подгруппы сопоставимо с результатами, полученными у женщин группы сравнения.

Результаты обследования больных РТМ 3-й подгруппы основной группы, получавшие системный иммуномодулятор имунофан, были близки к результатам клинико-иммунологического обследования женщин 1-й подгруппы. Полученные результаты у больных РТМ 3-й подгруппы позволили сделать вывод о том, что системное (инъекции) назначение иммуномодулятора имунофана по схеме: 1,0 мл (0,005% р-ра) в/м ежедневно в курсовой дозе 10, 0 мл больным РТМ в послеоперационном периоде эффективно восстанавливает показатели клеточного иммунитета и положительно влияет на течение послеоперационного периода.

Всем женщинам (п=123) после оперативного лечения в течение 20 суток проводилась лучевая терапия. В период лучевой терапии у женщин

развились вторичные осложнения. Большинство женщин жаловались на диспептические явления - 50,0% в группе сравнения и 44,7% - женщин основной группы. Кишечный дисбактериоз наблюдался у 44,4% женщин группы сравнения, политический синдром отмечался - у 33,3%. В основной группе - у 34,9% и 23,0% женщин. Цистит на фоне лучевой терапии развился у 27,8% женщин группы сравнения и 18,3% женщин основной группы. Бактериальный вагиноз и кандидозный вагинит отмечался у 33,3% и 25,0% женщин группы сравнения и у 23,0% и 18,3% женщин основной группы. Субфебрилитет наблюдался у 36,1% женщин группы сравнения и у 18,3% женщин основной группы. Серома передней брюшной стенки развилась у 1-й женщины (2,8%) с ожирением III степени в группе сравнения. Климактерические расстройства наблюдались у 27,8% женщин пременопаузального возраста в группе сравнения и у 23,9% женщин основной группы. Несмотря на более низкие показатели осложнений в подгруппах основной группы достоверных различий в количестве развившихся осложнениях у женщин группы сравнения и подгруппах основной группы не выявлено.

Полученные результаты позволили сделать вывод о том, что иммунотерапия в раннем послеоперационном периоде у больных РТМ положительно влияет на клинико-иммунологические показатели, способствует реабилитации больных РТМ после хирургического лечения и достоверно сокращает сроки послеоперационного стационарного лечения женщин. В то же время иммунотерапия в раннем послеоперационном периоде у больных РТМ не оказывает существенного влияния на профилактику осложнений, развившихся в период лучевой терапии.

Учитывая клинические признаки активации эндогенной инфекции (кишечный дисбактериоз, симптомы колита, цистита, кандидозный вагинит, бактериальный вагиноз) в непосредственной близости от патологического очага и хирургического вмешательства, а также иммуносупрессивное влияние лучевой терапии женщинам 1-й и 2-й подгрупп основной группы, получавших полиоксидоний в раннем послеоперационном периоде, после завершения лучевой терапии проводился второй курс иммунокорригирующей терапии полиоксидонием по схеме: суппозитории полиоксидония по 0,006 г однократно 1,2 день, затем через день. Курсовая доза полиоксидония составила 0,06 г.

По результатам катамнестического наблюдения через 1,3,6,9,12 месяцев случаев рецидива опухолевого заболевания у женщин основной группы и группы сравнения не выявлено. В период диспансерного наблюдения часть женщин активно предъявляла жалобы. В группе сравнения 30,5% женщин жаловались на нарушение стула (запоры), которые сохранялись и после коррекции дисбактериоза, 22,2% - на расстройства мочеиспускания, 30,5% -на эпизодические боли внизу живота, 30,5% - на диспареунию. При влагалищном исследовании у 33,3% женщин группы сравнения выявлялась тяжистость и укорочение сводов; пальпаторно уплотнение и болезненность культи - у 25,0%. Предъявляемые жалобы и клиническая картина по

результатам ручного влагалищного исследования связаны с развитием спаечного процесса вследствие фоновой генитальной патологии, оперативного лечения и активации эндогенной инфекции на фоне лучевой терапии. Всего признаки спаечного процесса были выявлены у 33,3% женщин группы сравнения.

У женщин 1-й и 2-й подгруппы основной группы, которые после завершения лучевой терапии получили второй курс иммунокорригирующей терапии полиоксидонием признаки спаечной болезни отмечались у 7,4%, (р<0,05) и 6,9%, (р<0,05) женщин, что достоверно меньше, чем в группе сравнения. У женщин 3-й подгруппы основной группы, которые не получали иммунокорригирующей терапии после завершения лучевой терапии, имелись жалобы на запоры - 22,6%, дизурические расстройства - 9,7%, боли внизу живота - 19,3%, диспареунию - 19,3%. При влагалищном исследовании тяжистость и укорочение сводов выявлялась у 19,3% женщин, уплотнение и болезненность культи - у 3,2% женщин. При сопоставлении с результатами в группе сравнения достоверные различия отмечались только в одном признаке - « уплотнение и болезненность послеоперационной культи при пальпации» - 3,2%,(р<0,05), в группе сравнения - 25,0%. Всего признаки спаечной болезни были выявлены у 19,3% женщин 3-й подгруппы.

По результатам катамнестического наблюдения можно заключить, что курс иммунотерапии полиоксидонием в форме суппозиториев в курсовой дозе 0,06г способствует профилактике послеоперационного спаечного процесса у больных РТМ, повышает качество их жизни и является средством реабилитации больных РТМ после завершения комбинированного противоопухолевого лечения.

Выводы

1. По результатам комплексного обследования выявлено, что в структуре сопутствующей патологии у больных раком тела матки ведущее значение имеют заболевания системы кровообращения - 78,0%, нарушение обменных процессов - 71,5% и эндокринопатия - 31,7%), а также гиперпролиферативные процессы матки: железистая гиперплазия, полипоз эндометрия - 27,6% и миома - 21,9% женщин. В целом, контингент больных РТМ характеризуется высокой частотой сопутствующих соматических заболеваний, генитальной патологии и иммунопатологических синдромов - инфекционного и аутоиммунного.

2. В иммунном статусе больных раком тела матки до операции выявлено умеренное снижение показателей неспецифического и специфического клеточного иммунитета, напряжение гуморального иммунитета и признаки провоспалительной активности. Повышенный уровень цитокинемии и наличие СРБ в периферической крови у части больных свидетельствуют о протективной воспалительной реакции в ответ на локальное повреждение.

3. По результатам иммунологического обследования пангистерэктомия у больных раком тела матки I Ь стадии не сопровождается признаками системной воспалительной реакции организма. Анализ уровня цитокинемиии

показал, что у 50,0% больных наблюдается протективная воспалительная реакция на локальное повреждение, у 50,0% уровень реактивности сохраняется в пределах нормы, что является объективным свидетельством недостаточности иммунитета. Объективно иммунологические изменения соответствуют клинической картине послеоперационного периода: повторные эпизоды повышения температуры, лейкоцитарная реакция, нарастание СОЭ, длительное формирование послеоперационной культи.

4. Иммунотерапия в раннем послеоперационном периоде способствует клинико-иммунологической реабилитации больных раком тела матки, достоверно сокращает сроки формирования послеоперационной культи и период стационарного лечения данной категории больных. В то же время стандартная схема иммунотерапии в раннем послеоперационном периоде у больных раком тела матки не оказывает существенного влияния на профилактику осложнений, развившихся на фоне лучевой терапии.

5. По результатам катамнестического наблюдения можно заключить, что повторный курс иммунотерапии у больных раком тела матки в позднем послеоперационном периоде является средством профилактики спаечного процесса, повышает качество жизни оперированных больных и может рассматриваться как метод реабилитации больных раком тела матки после завершения комбинированного противоопухолевого лечения.

Практические рекомендации

1. Больным раком тела матки I Ь стадии после пангистерэктомии с первого дня послеоперационного периода следует проводить курс иммунотерапии с целью профилактики инфекционных осложнений, клинико-иммунологической реабилитации больных и стимуляции процессов репарации послеоперационной культи.

2. В раннем послеоперационном периоде больным раком тела матки I Ь стадии следует назначать системные иммуномодуляторы, действующие на механизмы Т-клеточного и фагоцитарного иммунитета.

3. Больным раком тела матки I Ь стадии в раннем послеоперационном периоде эффективно назначение системных иммуномодуляторов полиоксидоний по схеме: по 0,006 г внутримышечно ежедневно, в течение 10 дней, в курсовой дозе 0,06 г и имунофан по схеме: по 1,0 мл (0,005% р-ра) внутримышечно ежедневно в течение 10 дней, в курсовой до 10,0 мл.

4. Для профилактики частоты и степени выраженности послеоперационного спаечного процесса и улучшения качества жизни больным раком тела матки I Ь стадии после завершения стационарного хирургического и лучевого противоопухолевого лечения следует проводить повторный курс иммунокорригирующей терапии.

5. Повторный курс иммунокорригирующей терапии следует также проводить препаратами, действующими на механизмы клеточного специфического и неспецифического иммунитета. Препаратом выбора является полиоксидоний в форме суппозиториев по схеме: по 1 суппозитории (0,006 г) первые два дня ежедневно, затем через день, в курсовой дозе 0,06 г.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Кашуба Э.А. Патологический процесс и хроническое воспаление. Аспекты патогенеза / Э.А. Кашуба, Л.Ф. Чернецова, H.A. Максимова, М.Я. Кузьменко Медицинская наука и образование Урала. - 2006. -№1 (40). -С. 29.

2. Кузьменко М.Я. Эпидемиология, факторы риска и профилактика рака эндометрия / М.Я. Кузьменко, И.А. Карпова // Медицинская наука и образование Урала. - 2006. -№1 (40). -С. 34.

3. Чернецова Л.Ф. Особенности цитокиновой регуляции в периоды разгара и стихания локализованного бактериального воспаления / Л.Ф. Чернецова, Э.А. Кашуба, H.A. Максимова, М.Я. Кузьменко II Материалы Всерос. научно-практич. конф. «Дни иммунологии в Сибири», Красноярск. -2006. -С. 49-51.

4. Чернецова Л.Ф. Иммунный статус хирургических больных на фоне бактериального воспаления / Л.Ф. Чернецова, Э.А. Кашуба, М.Я. Кузьменко, H.A. Максимова // Материалы научно-практ. конф. «Современные аспекты ВИЧ-инфекции». - Ханты-Мансийск, 2006. -С. 89-91.

5. Максимова H.A. Этиологически значимые факторы в развитии опухолевых заболеваний матки / H.A. Максимова, М.Я. Кузьменко // Материалы научно-практ. конф. «Современные аспекты ВИЧ-инфекции». - Ханты-Мансийск, 2006.-С. 99-100.

6. Кузьменко М.Я. Влияние иммунотерапии на течение послеоперационного периода у больных раком тела матки / М.Я. Кузьменко, Л.Ф. Чернецова, Ганцев Ш.Х. // Аллергология и иммунология. - 2006. -Т.7. -№3. -С.388-389.

КУЗЬМЕНКО МАРИЯ ЯКОВЛЕВНА

ОПТИМИЗАЦИЯ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ТЕЛА МАТКИ МЕТОДОМ ИММУНОТЕРАПИИ

14.00.14 - онкология

14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 11.01.2007 г. Ус. п. л. 1,0. Бумага писчая № 1. Тираж 100 экз. Заказ 305. Отпечатано в ОАО «НИИПлесдрев». г. Тюмень, ул. Одесская 52а.