Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Оптимизация химиотерапии больных распространенным раком легкого

На правах рукописи

ФИЛОНЕНКО Елена Васильевна

ОПТИМИЗАЦИЯ ХИМИОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ЛЕГКОГО

14.00.04 - онкология 14.00.36 - аллергология и иммунология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа-2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации и Тюменском областном онкологическом диспансере.

Научный руководитель:

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор ГАНЦЕВ

Шамиль Ханафиевич

Кандидат медицинских наук, доцент ЧЕРНЕЦОВА Лилия Федоровна

доктор медицинских наук БАДЫКОВ Рашид Газизович

Ведущая организация:

доктор медицинских наук, с.н.с.

ТРОФИМОВ

Валентин Андреевич

НИИ КОРОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН

Защита состоится марта 2004 г. в

» часов на заседании диссертационного совета (К 208.006.01) в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирском государственном медицинском университете» МЗ РФ (450000, Уфа -Центр, ул. Ленина, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирском государственном медицинском университете» МЗ РФ.

Автореферат разослан февраля 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Рахматуллина Ирина Робинзоновна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В России, как и во многих странах мира, рак легкого занимает ведущее место в структуре онкологической заболеваемости и является одной из основных причин смерти от злокачественных опухолей (Н.Н. Трапезников и соавт., 2001; S.H. Landis и соавт., 1998). Хирургическое вмешательство остается основным по значимости и эффективности в лечении рака легкого, однако радикальное лечение выполнимо лишь у четверти больных. Практически у 2/3 заболевших в России диагностируется рак легкого III-IV стадии (В.А. Нормантович, 1998). Химиотерапия показана значительной части этих пациентов, однако, в ряде случаев, наличие выраженной сопутствующей, в том числе инфекционной патологии, а так же высокая частота осложнений после проведения специальных методов лечения ограничивает возможности ее проведения в полном объеме (Н.В. Дмитриева и соавт., 2001).

Известно, что развитие и прогрессирование злокачественного роста сопровождается значительными изменениями в иммунной системе больного, обусловленными различными иммуносупрессивными факторами (З.Г. Кадагидзе, 2001; De Vita, 1997). Нарушения гуморального и клеточного звеньев иммунитета снижают противоопухолевую резистентность организма, способствуют развитию инфекционных, аллергических и аутоиммунных осложнений (П.В. Покровский, 1999; Н.В. Дмитриева и соавт., 2001). В этих условиях проведение комплексного лечения, направленного на снижение иммуносупрессорных воздействий эндогенных факторов, а так же применение рациональной иммунотерапии сопровождения должно способствовать сохранению иммуно-реактивности организма, снижению частоты и уменьшению тяжести течения инфекционных осложнений при химиотерапии, улучшению самочувствия больных и, как следствие, повышению качества и продолжительности их жизни (В Л. Кузнецов и соавт., 1997; Л.Ф. Чернецо-ва и соавт., 2003; S. Schimpff, 1995).

Несмотря на то, что в литературе последних лет широко обсуждаются вопросы иммунореактивности организма больных злокачественными новообразованиями, оцениваются различные факторы, влияющие на иммунитет, имеющиеся сведения не носят комплексный характер (В.Б. Окулов, 1997; Е.К. Олейник и соавт., 1997; М. Miyazawa и соавт., 1998; J. Song, 1998). Данные об иммунопатологических состояниях больных раком легкого освещены недостаточно. В известной нам литературе не совсем полно отражена выраженность иммунных нарушений при химиотерапии опухолей этой локализации, их влияние на развитие и течение инфекционных осложнений. Не изучено влияние эндогенной

интоксикации на показатели иммунного статуоа болын>1Х*п»н дцокаче-

FOC. НАЦИОНАЛЬНАЯ I

ственных опухолях легкого.

библиотека I cnttrtíwr ! 05

Среди описываемых иммунотропных средств, для клинического исследования и оценки оптимизации химиотерапии больных распространенным раком легкого представляют интерес иммуномодулятор полиоксидоний. Данные о результатах его применения малочисленны и фрагментарны (Н.Х. Седтикова, 1998; В.В. Лебедев и соавт., 1999). Тем не менее, приведенные единичные результаты его успешного применения у онкологических больных (Р.И. Якубовская и соавт., 1998; Г.И. Цивкина и соавт., 2001; М.М. Наумов, 2002) позволяют считать препарат перспективным, а дальнейшую разработку и поиск новых схем и областей его применения - целесообразным и актуальным.

В свете вышеизложенного представляется актуальным исследование клинико-иммунологических показателей и оценка возможности иммунокоррегирующего лечения при химиотерапии больных распространенным раком легкого.

Цель исследования.

Улучшение результатов химиотерапии больных распространенным раком легкого на основе иммунотерапии сопровождения.

Задачи исследования.

1. Дать клинико-лабораторную характеристику больных распространённым раком лёгкого (перед планируемой химиотерапией).

2. Оценить иммунный статус и наличие иммунопатологических синдромов у больных распространённым раком лёгкого до начала курсов химиотерапии.

3. Представить результаты клинико-иммунологического мониторинга больных на фоне курсов химиотерапии

4. Определить влияние иммунотерапии на соматический и иммунный статус больных при проведении курсов химиотерапии

5. Оценить эффективность предложенных схем иммунотерапии сопровождения.

Научная новизна исследования. На большом клиническом материале изучены основные причины досрочного прекращения химиоте-рапевтического лечения больных распространенным раком легкого. Оценена частота, изучена структура и динамика инфекционных осложнений при системной химиотерапии этих пациентов.

На основе клинико-иммунологических и лабораторных данных научно обосновано применение иммунотерапии сопровождения при хи-миотерапевтическом лечении этой категории больных. Проведен сравнительный анализ иммунотропного действия полиоксидония при различных схемах его применения. Оценена эффективность полиоксидо-ния в профилактике и лечении инфекционных осложнений при системной химиотерапии больных распространенным раком легкого.

Практическая значимость. На основании результатов исследования обосновано применение иммунотерапии сопровождения (поли-

оксидоний) начиная с первого курса системной химиотерапии. Это позволяет уменьшить выраженность проявлений вторичной иммунной недостаточности, снизить частоту и тяжесть течения инфекционных осложнений, а так же проявлений некоторых токсических реакций у больных распространенным раком легкого. Полученные результаты наблюдения позволили рекомендовать этот иммуномодулятор к более широкому применению.

Материалы диссертации внедрены в практику работы Тюменского ООД, Курганского ООД, Челябинского ООД, Омутинской ЦРБ (Тюменская область), Башкирского РОД, используются в программе преподавания на курсе иммунологии и аллергологии Тюменской ГМА, кафедре онкологии Башкирского ГМУ.

Апробация работы. Основные положения диссертации были представлены в докладах региональной конференции "Паллиативная помощь в онкологии" (Тобольск, 2000); 6-й Международной конференции "Медицина и охрана здоровья - 2000" (Тюмень, 2000); региональной конференции "Актуальные вопросы иммунореабилитации больных" (Тюмень, 2000); Международном симпозиуме "Приоритетные направления противораковой борьбы в России" (Екатеринбург, 2001); Тюменской областной юбилейной онкологической конференции (Тюмень, 2001); III Терапевтическом форуме (Тюмень, 2002); межрегиональной онкологической конференции (Тобольск, 2003); XXXVII Всероссийской научной конференции молодых ученых, посвященной 40-летию Тюменской ГМА «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины» (Тюмень, 2003).

В завершенном виде диссертация апробирована на совместном заседании кафедры онкологии Башкирского ГМУ (Уфа, 2004).

Публикации по теме диссертации.

По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения.

Работа изложена на 166 страницах машинописного текста, содержит 48 таблиц. Список литературы включает 231 источник, в том числе 129 отечественных и 102 зарубежных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У первичных больных распространенным раком легкого наблюдаются нарушения иммунного статуса, которые усугубляются при системной химиотерапии.

2. Наличие исходных иммунологических нарушений обосновывает целесообразность применения иммунотерапии сопровождения на фоне системной химиотерапии больных распространенным раком легкого.

3. Применение полиоксидония в качестве иммунотерапии сопро-

вождения химиотерапии больных немелкоклеточным раком легкого позволяет контролировать степень тяжести медикаментозной иммуно-супресии, а так же способствует сокращению частоты и снижению тяжести течения инфекционных осложнений.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 194 больных распространенным раком лёгкого (III-IV стадии), которым в отделении химиотерапии Тюменского областного онкологического диспансера проводилось специальное лечение.

Среди обследованных мужчины составляли 84,0% (n=163), женщины - 16,0% (n=31). Возраст пациентов был от 30 до 73 лет (средний - 53,7±3,9 года). У 70,6% (n=137) больных выявлялся периферический, у 29,4% (n=57) центральный рак лёгкого. На момент поступления в клинику у всех больных диагноз был подтвержден морфологически. Преобладали плоскоклеточный рак - у 64,9% больных (n=126) и аденокарцинома - у 25,3% (п=49). Ранее 20,1% больным (n=39) было проведено хирургическое лечение, а 24,2% (п=47) получали химиотерапию (к моменту начала исследования длительность периода после последнего курса химиотерапии составляла не менее 6 мес).

Программа обследования больных включала несколько этапов и была реализована с применением клинического, лабораторных, инструментальных, иммунологических, клинико-катамнестического и статистического методов.

Изучение иммунологического профиля по тестам I и II уровня сложности проводилось в начале исследования и в последующем перед очередным курсом химиотерапии. Оценивалось общее количество лейкоцитов, абсолютное и относительное числа лимфоцитов и нейтрофи-лов выполненные по общепринятой традиционной методике. Содержание основных классов иммуноглобулинов (А, М, G) в сыворотке крови определяли методом простой радиальной иммунодиффузии в геле ага-розы по G. Mancini (1965) с использованием наборов моноспецифических антисывороток к соответствующим иммуноглобулинам. Уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) определяли на КФК-3 при длине волны 450 нм после преципитации 3,5%, 5,0% и 7,5% растворами полиэтиленгликоля М6000. Поглотительную способность ней-трофилов определяли в латексовых тестах (В.Н.Блиндарь, 1996). Переваривающая способность нейтрофилов (спонтанная и стимулированная) оценивалась в тесте восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест) (Б.С.Нагоев, 1981). С помощью моноклональных антител (ТОО «Сорбент» Москва) методом проточной лазерной цигофлюориметрии (FACS, Becton Dickinson) определялись CD3+ (общее количество Т-лимфоцитов), CD4+ (хелперы / индукторы), CD8+ (цитотоксические /

супрессоры), СЭ20+ (В-лимфоциты), СЭ56+ (натуральные киллеры). Рассчитывался иммунорегуляторный индекс (ИРИ) как СЕМ ЛЛ58 .

В качестве контрольных значений использовались нормативные показатели, полученные в лаборатории клинической иммунологии Тюменского областного центра клинической иммунологии при обследовании групп практически здорового населения и рекомендованные в качестве региональной нормы.

Клинико-катамнестический метод позволил проследить в динамике выявленные нарушения у больных и оценить эффективность предложенных методов лечения. Изучение катамнеза осуществлялось путем индивидуального собеседования с обследуемым, его физикальным обследованием и оценкой лабораторных, в том числе и иммунологических показателей. С этой же целью использовалась медицинская документация (амбулаторные карты, истории болезни и пр.).

На момент начала исследования у 83,0% больных (п=161) при поступлении их в стационар состояние расценивалось как удовлетворительное, у 17,0% - средней степени тяжести (п=33). Всем больным проводилось химиотерапевтическое лечение по схеме РЕ (цисплатин 60 мг/м2 в/в в 1-й день, этопозид 120 мг/м2 в/в в 1-й и 3-й дни). Общая продолжительность химиотерапии - 8 курсов с интервалом 3 недели.

С целью оценки эффективности различных подходов к лечению все 194 больных на первом этапе обследования были распределены на две группы.

Основную группу составили 129 больных, у которых на фоне химиотерапии был применен иммуномодулятор полиоксидоний. Группа сравнения была представлена 65 больными, которым проводилась хи-миотерапевтическое лечение, но без применения иммунокоррегирую-щей терапии. Состав основной группы был сопоставим с группой сравнения по полу и возрасту, нозологической принадлежности, стадии заболевания, сопутствующей патологии и базисной терапии.

При проведении химиотерапии базисная терапия была направлена на купирование отдельных симптомов опухолевого процесса и компенсацию сопутствующей патологии. Коррекция функции бронхо-лёгочной системы проводилась внутривенным введением эуфиллина, назначением бронхо- и муколитиков, ингаляцией растворов антисептиков и муколи-тиков. Кардиотропная терапия проводилась в соответствии с результатами оценки работы сердца (консультация кардиолога). Назначались бло-каторы кальциевых каналов и метаболическая терапия с использованием АТФ, кокарбоксилазы, витаминов группы В, препаратов калия и магния. Индивидуально назначалась симптоматическая терапия, направленная на достижение стойкой клинической ремиссии сопутствующей патологии.

Пациенты основной группы (п=129), помимо химиотерапии (схема РЕ) получали иммуномодулятор полиоксидоний. Больные 1-й ос-

новной подгруппы (п=63) получали полиоксидоний с 4-го по 8-й курс по 6,0 мг в/м ежедневно в течение 5-ти дней (2 инъекции до начала ПХТ и 3 инъекции в дни проведения ПХТ. Больные 2-й основной подгруппы (п=66) получали полиоксидоний в тех же дозировках, но иммунотерапия проводилась начиная с первого курса ПХТ и продолжалась в течение всех последующих восьми курсов. Больные группы сравнения полиоксидоний не получали.

Оценку эффективности лечения проводили по следующим критериям: динамика клинических и лабораторных показателей; оценка показателей иммунного профиля перед каждым курсом химиотерапии; частота и структура инфекционных и неинфекционных осложнений; частота инфекционных осложнений и летальных исходов в катамнести-ческий период (6 месяцев).

Для формализации полученных в результате исследования данных была специально разработана базисная карта. Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета прикладных программ SNANGRAFICS версии 3,0 с применением оценки средней арифметической вариационного ряда (X), средней ошибки, средней арифметической (т). Статанализ проводился с применением ^критерия Стьюдента. Достоверным считали различие между сравниваемыми рядами с уровнем доверительной вероятности 95% и выше.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На первом этапе исследования проводили комплексный анализ анамнестических и клинико-лабораторных данных.

Несмотря на то, что у большинства пациентов, был выявлен периферический рак лёгкого (70,6%), на стадии распространённого опухолевого процесса клинические различия течения центрального и периферического рака в основном были нивелированы. Значительных различий в проявлениях ведущих симптомов в сравниваемых группах так же выявлено не было.

Особенностью клинической картины у больных на стадии распространённого опухолевого процесса является доминирование в жалобах симптомов онкозаболевания, связанных с общим негативным воздействием на организм развивающейся опухоли и сопутствующих воспалительных осложнений. Так, все пациенты (100%) отмечали снижение аппетита, похудание и утомляемость. При этом жалобы на выраженную общую слабость предъявляли 87,6% больных, мышечную слабость -77,8%. Температурную реакцию в виде длительного или постоянного субфебрилитета, а также ощущения зябкости, познабливания отмечали 71,6% больных. У части пациентов эпизодически температура поднималась до фебрильных цифр, сопровождалась артралгией, миалгией, головной болью, что требовало обращения за медицинской помощью и

назначения антибактериальной терапии. Воспалительному процессу способствовало наличие фоновой патологии бронхо-лёгочной системы.

Помимо общих симптомов, на стадии распространённого опухолевого процесса отмечалось неуклонно прогрессирующее течение местных симптомов заболевания. Среди них ведущее место занимал кашель (87,1%), который носил постоянный характер и сопровождался выделением слизистой или слизисто-гнойной мокроты. Гнойный характер мокрота приобретала эпизодически на фоне подъёма температуры до фебрильных цифр. Большинство пациентов - 70,1% жаловались на боль в груди, преимущественно на стороне поражения, кровохарканье -60,3%, одышку - 53,1%. Кроме того, у значительной части больных наблюдалось затруднённое дыхание - 55,7%. Статистически достоверных различий в клинических проявлениях распространённого рака лёгкого во всех исследуемых группах (основной группы и группы сравнения, подгрупп основной группы) не было.

У всех больных выявлялись сопутствующие заболевания. Наиболее часто регистрировалась патология дыхательной системы (2,63 случая на 1 больного). У 78,9% отмечался хронический бронхит, при этом в 11,9% случаев он сопровождался развитием бронхоэктатической болезни, а у 2,6% - ранее была выявлена дискинезия трахеобронхиального дерева. У '/2 пациентов в анамнезе отмечались рецидивирующие пневмонии, у 8,8% -фиброзирующий альвеолит, у 6,2% - туберкулёз лёгких. Из острых ин-фекционно-воспалительных заболеваний дыхательной системы 55,7% больных отмечали частые ОРВИ, 28,9% - ларинго-трахеит.

Патология системы кровообращения регистрировалась несколько реже (1,4 заболевания на 1 пациента). Наиболее часто встречались ишемическая болезнь сердца (44,3%), гипертоническая болезнь (32,5%), вегето-сосудистая дистония (24,7), варикозная болезнь (22,2%).

Заболевания органов пищеварения присутствовали с частотой 1,0 случай на 1 пациента). Наиболее часто встречались хронический колит (31,4%), хронический гастрит (27,8%), хронический панкреатит (15,5%), хронический холецистит (10,3%). У 9,8% пациентов отмечался хронический гепатит, у 3,6% в анамнезе были язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки.

Высокую частоту сопутствующей патологии можно объяснить комплексным обследованием больных перед проведением химиотерапии, а так же учетом ранее проведенных методов исследования. В целом, статистически достоверных различий по сопутствующей патологии в основной группе и группе сравнения выявлено не было.

Учитывая распространенность процесса нами проводился также подробный учёт паранеопластических проявлений опухоли, которые выявлялись у 58,2% больных. Наиболее часто регистрировались легочная остеоартропатия (27,3%), артралгический (21,6%), тромбофлебита-

ческий (17,5%) и ревматоидоподобный (13,9%) синдромы. У некоторых больных эти синдромы сочетались._Эти цифры согласуются с данными других исследователей (А.Х. Трахтенберг, В.И. Чиссов, 2000).

Клинико-анамнестический этап исследования включал так же оценку клинических маркёров иммунной недостаточности, в частности инфекционного иммунопатологического синдрома, особенностью которого у больных распространённым раком лёгкого явилась локализация инфекционной патологии в органах дыхательной системы. Эпизодические обострения хронического бронхита (78,9%), ОРВИ (55,7%), рецидивирующий ларинго-трахеит (28,9%) регистрировались, как наиболее частые клинические проявления инфекционного синдрома. Более редкими клиническими маркёрами были гнойничковые инфекции кожи (4,1% - фурункулы, ячмени) и реактивация вируса простого герпеса (3,6% - лабиальный герпес, афтозный стоматит).

В целом, инфекционный синдром у больных распространённым раком лёгкого до начала химиотерапии был компенсирован. Не было выявлено ни одного случая пневмонии на момент обследования, а также непрерывно рецидивирующего течения очагов хронической инфекции. Все пациенты отмечали достаточно продолжительный (до 3-х месяцев) период относительного здоровья, когда у них отсутствовали эпизоды острых инфекционно-воспалительных заболеваний.

Анализ гемограмм показал, что общее количество лейкоцитов находилось в пределах нормы (6,31±0,56 кл/мкл), отмечалась тенденция к лимфопении (1,45±0,17 кл/мкл), моноцитопения (0,21±0,04 кл/мкл; Р<0,05) по абсолютным значениям и увеличение СОЭ (39,13±5,45 мм/ч; Р<0,05), ЛИИ Биохимические показатели укладывались

в интервал нормальных значений и достоверно не различались.

Перед началом курсов химиотерапии всем больным проводилось лабораторное иммунологическое обследование, которое выявило значительные изменения в иммунном статусе.

В основной группе больных при нормальных значениях общего уровня лейкоцитов, относительное количество лимфоцитов было достоверно ниже средних значений нормы (23,5±2,93%; Р<0,05), абсолютные значения - 1,55±0,19 кл/мкл. Количество Т-лимфоцитов (СОЗ+) составило 1,17±0,13 кл/мкл, относительные - 64,6±3}83%. Абсолютное число Т-хелперов (С04+) было на 3 5 % ниже и достоверно отличалось нормальных значений (0,65±0,09 кл/мкл; Р<0,05), относительное -37,3±3,5%. Содержание Т-супрессоров / цитотоксических (С08+) составило лишь 72% от средних нормальных значений (0,36±0,05 кл/мкл),относительное - 24,1±2,53%. Наблюдалось значительное снижение абсолютного (0,22±0,04 • кл/мкл; Р<0,05) и относительного (13,3±2,07%) показателя нормальных киллеров (С056+) которые составили 62,9% и 83,1% от средней нормы соответственно.

В гуморальном звене иммунитета основной группы наблюдалось гиперпродукция (3,26±0,25 г/л; Р<0,05) и 1иМ (2,26±0,3 г/л). Уровень IgG был в пределах нормы (11,73±1,91 г/л). Одновременно отмечалось нарастание уровней ЦИК: мелкомолекулярных в 2,4 раза (236,7±20,34 опт. ед.; Р<0,05), среднемолекулярных в 3,5 раза (70,72±11,8 опт. ед.; Р<0,05) и крупномолекулярных в 3,6 раза (25,4±4,0 опт. ед.; Р<0,05) выше нормы.

В фагоцитарном звене иммунной системы больных основной группы отмечалось достоверное снижение в 2,4 раза фагоцитарного числа (3,61±0,б; Р<0,05) и резервного цитолитического потенциала нейтрофилов (в 1,9 раза) по сравнению с контролем (1,88±0,2; Р<0,05).

В группе сравнения изменения в иммунном статусе носили однонаправленный характер и с показателями основной группы достоверно не различались, что дополнительно свидетельствует об однородности клинического материала и возможности последующего сопоставления клинико-иммунологической динамики в сформированных группах.

Таким образом, детальный анализ иммунологических особенностей больных распространённым раком лёгкого выявил существенное снижение числа лимфоцитов, преимущественно за счёт Т-лимфоцитов, в частности, субпопуляций Т-хелперов (С04+), Т-цитотоксических / супресоров (СБ8+; Р<0,05) и натуральных киллеров (С056+). Данные изменения характеризуют состояние клеточного (специфического и неспецифического) иммунитета, который имеет первоочередное значение в реализации противоопухолевой защиты. Компенсаторно под влиянием антигенной стимуляции (в том числе инфекционной) существенно активировалось гуморальное звено иммунитета, что объективно сопровождалось увеличением концентрации сывороточных иммуноглобулинов и ЦИК. Достоверное нарастание концентрации ЦИК, по-видимому, связано не только с усиленным образованием комплексов антиген-антитело, но и замедленной их элиминацией из организма на фоне угнетения функциональной активности нейтрофильных фагоцитов. В то же время значительная гиперпродукция возросший уровень ^М, увеличение мелкодисперсных ЦИК и спонтанной генерации активных радикалов кислорода свидетельствовало в пользу значительной инфекционной нагрузки и латентной активации эндогенной инфекции на фоне вторичной опухолевой иммуносупрессии. Сдерживание клинически выраженных проявлений инфекционных заболеваний было обусловлено значительным напряжением неспецифической резистентности и гуморального системного иммунитета.

Эти данные явились обоснованием применения в составе лечения иммунотерапии. Химиотерапия по схеме РЕ проводилась всем 194 больным, с общей продолжительностью планируемого специального лечения - 8 курсов с интервалом 3 недели.

Больным основной группы (п=129) на фоне химиотерапии дополнительно назначался иммуномодулятор полиоксидоний: по 6 мг в/м ежедневно в течение 5 дней. Первые 2 инъекции вводились до начала курса химиотерапии, а последующие 3 - непосредственно сопровождали химиотерапевтическое лечение. При этом больные 1-й подгруппы получали полиоксидоний с 4-го по 8-й курсы, а пациенты 2-й подгруппы - начиная с 1-го и по 8-й курс химиотерапии.

В течение всего периода наблюдения проводился клинический мониторинг за состоянием периферической крови, функцией печени, почек и сердечно-сосудистой деятельности. Иммунологический мониторинг осуществлялся перед началом каждого курса химиотерапии.

Анализ осложнений на фоне специального лечения и в ранние сроки после химиотерапии (ближайшие 3 дня) показал, что токсические реакции наблюдались у всех 194 пациентов (1,22 на 1 больного); в группе сравнения этот показатель был 1,40 на 1 больного; в основной группе - 1,21 на 1 больного, при этом в 1-й подгруппе - 1,39, во 2-й подгруппе- 1,12.

Большинство пациентов жаловались на тошноту (30,9%), которая в 14,9% случаев сопровождалась рвотой и болями в животе (12,9%). У 19,6% больных наблюдалось нарушение стула (диарея), у 10,3% обследуемых - чувство тяжести или боль в правом подреберье, с проявлениями гепатомегалиии и лабораторными признаками цитолитического синдрома. У 4,6% пациентов самой старшей возрастной группы на фоне лечения развился цистит, в таком же проценте случаев отмечался флебит и аллергический дерматит; у 3,6% - асептический пневмонит. У 1 пациента с ревматоидным синдромом развился полиневрит. В клиническом анализе крови у 18% больных отмечалась миелотоксичность (лейкопения, тромбоцитопения) различной степени выраженности.

Эти данные позволили сделать вывод, что, несмотря на базовую сопроводительную терапию, у больных распространённым раком лёгкого на фоне химиотерапевтического лечения отмечались токсические реакции и осложнения в 100% случаев. При этом достоверных различий показателей 1-й подгруппы и группы сравнения не отмечалось. Во 2-й подгруппе пациентов, получавших полиоксидоний, было зарегистрировано несколько меньшее число осложнений: не было случаев цистита, асептического пневмонита и полиневрита. Кроме того, отмечалось меньшее количество случаев выраженных диспептических расстройств, миелотоксических реакций, признаков энтерита и гепатита.

При анализе гемограммы, выполненной через неделю после завершения курса химиотерапии, у пациентов основной группы и группы сравнения отмечалось снижение числа лейкоцитов (4,51±0,46 10 /л И 4,50±0,76 Ю7л, Р<0,05), лимфоцитов (3,05±0,31 109/л и 3,16±0,20 109/л), моноцитов (0,16±0,02 109/л и 0,22±0,03 109/л, Р<0,05) по сравнению с

нормой; сохранялись высокие значения СОЭ (46,0±6,4 109/л и 48,3±5,9 107л,Р<0,05)и ЛИИ (2,23±0,05 и 3,12±0,42, Р<0,05).

После 3-х недельного перерыва, перед следующим (вторым) курсом химиотерапии, проводилось иммунологическое обследование, которое выявило тенденцию к восстановлению иммунологических показателей. Однако, к исходным значениям показатели иммуннограммы не вернулись. Несмотря на отсутствие достоверных различий между показателями сравниваемых групп, были выявлены тенденции к количественному снижению показателей, клеточного иммунитета: общее число СБЗ+, СБ4+, СБ8+ и С056+. На фоне угнетения клеточных реакций сохранялось компенсаторное напряжение гуморального иммунитета. В частности гиперпродукция IgA и IgM, а также высокий уровень ЦИК, в сочетании с активной генерацией радикалов кислорода (по результатам спонтанного НСТ-теста) указывало на повышенную антигенную нагрузку и сдерживание эндогенной инфекции за счёт напряжённой работы гуморального и неспецифического клеточного иммунитета. Эти компенсаторные иммунологические механизмы направлены на сохранение временного баланса в системе микро-макроорганизм. За счёт компенсаторной реакции в системе иммунологического надзора инфекционный синдром у этих больных по-прежнему находился в контролируемом состоянии, в связи чем, признаков явной манифестации инфекционной патологии за наблюдаемый период не отмечалось.

В целом эти данные позволили сделать вывод о способности к некоторому самовосстановлению иммунологических показателей за период между первым и вторым курсами химиотерапии у больных.

Второй курс химиотерапии прошли все 194 пациента. Анализ ранних осложнений 2-го курса лечения показал, что токсические реакции в группе сравнения наблюдались в среднем 1,48 случай на 1 больного; в 1-й подгруппе этот показатель составил - 1,57, во 2-й подгруппе значительно меньше - 0,94. В общей структуре осложнений преобладали диспепсические явления и симптомы поражения ЖКТ: тошнота (36,1%), рвота (16,5%), нарушения стула (15,5%), признаки энтерита и гепатита (по 12,4%). Изменения со стороны периферической крови регистрировались у 20,6% больных. Среди других осложнений отмечались клинические признаки цистита (5,1%), асептического пневмонита (4,1%) и аллергического дерматита (4,1%). Случаев полиневрита в структуре ранних осложнений после второго курса химиотерапии не отмечалось. Достоверной разницы в группе сравнения и основной группе, а также подгруппах основной группы не наблюдалось. Однако, как и после 1-го курса химиотерапии, у больных 2-й подгруппы, получавших полиоксидоний, количество осложнений было меньше, чем в первой подгруппе и группе сравнения в 1,6 и 1,5 раза соответственно. Так, во 2-й подгруппе не было

случаев цистита и асептического пневмонита; в меньшем проценте случаев отмечались диспептические расстройства: тошнота (28,8%), рвота и диарея (по 12,1%). Нарушения со стороны кроветворения были выявлены у 13,6% больных, энтерит - у 10,6%, гепатит - у 9,1%, аллергический дерматит- в 3% случаев.

При анализе ранних осложнений 2-го курса XT, обращает на себя внимание более значительное снижение числа токсических реакций у пациентов, дополнительно получавших полиоксидоний (2-я подгруппа).

В гемограммах, выполненных на седьмые сутки лечения наблюдалось снижение числа лейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов (по сравнению с нормой); сохранялись высокие значения СОЭ. Достоверной разницы между показателями периферической крови в сравниваемых группах не наблюдалось. Однако у пациентов 2-й подгруппы ЛИИ был ниже в 1,3 раза, чем в 1-й подгруппе

Иммунологическое обследование, выполненное 3 недели спустя (перед проведением следующего 3-го курса XT), выявило так же тенденцию к лейкопении, абсолютной и относительной лимфопении. Относительно значений нормы в группе сравнения и 1-й подгруппе было достоверно (Р<0,05) снижено число СОЗ+ (0,81±0,12 и 0,83±0,14 Ю9/л), СБ4+ (0,56*0,12 и 0,53±0,11 109/л), СБ8+ (0,31 ±0,06 и 0,30±0,06 109/л), СБ56+ (0,17±0,03 и 0,19±0,02 109/л). Уровень С020+ составлял 0,11±0,02 И 0,10±0,01 10ч/л соответственно. В гуморальном звене иммунитета сохранялось значительное напряжение в виде повышенной продукции иммуноглобулинов. В обеих группах достоверно (Р<0,05) увеличился уровень (3,20±0,30 и 3,48±0,25 г/л) и 1дМ (2,45±0,31 и 2,45±0,23 г/л). ^О достоверно увеличился только в 1-й подгруппе (14,10±0,76 г/л; Р<0,05). В обеих группах отмечалось достоверное (Р<0,05) увеличение концентрации мелко- (260,8±25,3 И 254,3±18,3 ОПТ. ед), средне- (86,3±9,3 и 82,4±б,3 опт. ед) и крупнодисперсных (30,5±5,4 и 26,1±4,3 опт. ед) ЦИК. Высокий уровень ЦИК в иммунном статусе больных сопровождался функциональным угнетением клеток фагоцитарного ряда, отмечалось достоверное (Р<0,05) истощение резервного цитотоксического потенциала этих клеток (2,10±0,14 И 2,18±0,20).

Во 2-й подгруппе при среднем уровне лейкоцитов 5,32±0,25 109/л показатели клеточного и гуморального иммунитета имели несколько лучшие значения. Так число CD3+ составляло 1,00±0,15 10 /л, что было на четверть выше уровня группы сравнения и достоверно не различалось с показателями нормы. Подобная тенденция сохранялась и по другим показателям: С04+ (0,26±0,09 109/л; Р<0,05), СБ8+ (0,39±0,03 109/л)и С056+ (0,25±0,03 107л).

В гуморальном звене иммунитета, напротив сохранялась картина подобная наблюдаемым изменениям в группе сравнения: достоверное (Р<0,05) увеличение IgA (3,17±0,19 г/л) и ^ (2,30±0,20 г/л), повыше-

ние уровня ^О (13,30±0,87 г/л). Как и в группе сравнения достоверно (Р<0,05) увеличивались концентрации мелко- (230,0±25,1 опт. ед), средне- (73,8±8,5 опт. ед) и крупнодисперсных (20,8±3,3 опт. ед)ЦИК,

хотя темпы их нарастания были значительно меньше.

Вместе с тем, в отличие от предыдущих групп функциональная активность клеток фагоцитарного ряда была сохранена: поглотительная активность (86,3±3,0%) и уровень резервного цитотоксического потенциала нейтрофильных фагоцитов (2,89±0,11).

В целом, анализируя данные второго этапа лечения, можно заключить, что иммунологическая динамика во всех группах имела однонаправленных характер. Однако, у лиц получавших полиоксидоний, сохранялся более выраженный резервный потенциал компенсаторных защитных механизмов. Отсутствие клинических признаков вторичного ИДС у пациентов всех групп исследования могло поддерживаться лишь временным компенсаторным повышением продукции иммуноглобулинов и генерацией активных радикалов кислорода на фоне опухолевой и медикаментозной иммуносупрессии. Проведение следующих курсов лечения могло привести к срыву этих компенсаторных механизмов и повышению частоты инфекционных осложнений. Дальнейшие наблюдения за больными подтвердили это предположение.

Третий курс химиотерапии проводился всем 194 пациентам. Выяснение анамнестических данных течения межкурсового периода выявило у большинства из них наличие астенического синдрома (73,7%), жалоб на сохраняющиеся диспепсические явления, обусловленных преимущественно дисбиотическим состоянием (53,6%), случаи ОРЗ (23,7%) и обострений хронической патологии: хронических гастрита (4,6%), панкреатита (3,1%) и холецистита (2,1%). К началу третьего курса лечения пациенты находились в компенсированном состоянии и случаев отказа в химиотерапии не было.

Анализ ранних осложнений 3-го курса XT показал, что токсические реакции в группе сравнения наблюдались с частотой 1,89 случая на 1 больного, в 1-й подгруппе - 1,95, а во 2-й, почти в 2 раза меньше

- 1,1. В общей структуре ранних осложнений по-прежнему преобладали диспептические расстройства: тошнота (42,3%), нарушения стула (20,1%), рвота (19,1%). Среди других осложнений отмечались явления токсического гепатита (14,4%), энтерита (13,4%), флебита (10,3%), цистита (5,7%) асептического пневмонита (5,1%), аллергического дерматита (5,1%) и полиневрита (1,0%). Нарушения показателей гемограммы определялись у 27,8% больных.

При анализе структуры осложнений в сравниваемых обращала внимание меньшая частота этих проявлений во 2-й подгруппе: тошнота

- 31,8%, (Р<0,05), рвота - 15,1%, нарушения стула - 13,6%; признаки токсического гепатита - 9,1%, энтерита -12,1%, флебита - 6,1%, аллер-

гического дерматита - 3,0%. Во 2-й подгруппе в отличие от других групп не было случаев цистита и асептического пневмонита. Таким образом, иммунотерапия сопровождения полиоксидонием значительно снижает риск развития ранних осложнений химиотерапии.

Через неделю после окончания ХТ в показателях гемограммы больных всех групп наблюдалось снижение числа лейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов (относительно нормы); сохранялись высокие значения СОЭ (сравнения - 51,8±6,4 мм/ч; 1-я подгруппа - 49,7±6,0 мм/ч; 2-я - 45,2+5,1 мм/ч) и возрос ЛИИ (сравнения - 4,б5±0,0б у.е.; 1-я подгруппа - 4,42±0,07 у.е.; 2-я - 3,2±0,1 у.е.). Достоверной разницы между показателями периферической крови в сравниваемых группах не было, но во 2-й подгруппе уровень СОЭ был в 1,1 раза, а ЛИИ в 1,4 раза ниже, чем у больных 1-йподгруппы.

Клинический мониторинг выявил увеличение не только числа ранних, но и манифестацию в этот период поздних токсических осложнений, которые регистрировались с частотой 1,88 случай на 1 больного. Следует отметить, что такие высокие показатели были получены с учётом дисбиотических состояний (59,8%). Выраженный синдром эндогенной интоксикации наблюдался у 24,7% пациентов, у которых требовалось проведение дополнительной детоксикационной терапии. У 9,3% больных усилилось кровохарканье, 2,1% - лёгочное кровотечение. У 9,3% пациентов с варикозным расширением вен развился тромбофлебит, у 7,2% - угнетение кроветворения. У 10,3% пациентов выявлялся цитолитический синдром, у 6,2% - диспротеинемия.

Среди 194 больных за этот период было зарегистрировано 185 случаев инфекционных осложнений, из 59,5% составил дисбактериоз. У 25,2% обследуемых были отмечены эпизоды ОРЗ. У 6,2% больных -орофарингеальный и/или вагинальный кандидоз, в 4,1% случаев - гер-пинфекция. В основной группе и группе сравнения частота и структура инфекционных осложнений достоверно не различалась. Среди больных, получавших полиоксидоний, напротив, по сравнению с предыдущими группами, регистрировалось достоверно (Р<0,05) меньше случаев дисбактериоза (45,4%), ОРВИ (10,6%). Кроме того, среди этих больных не было ни одного случая герпинфекции и кандидоза. В целом количество поздних токсических осложнений, развившихся после 3-го курса ХТ, во 2-й подгруппе было в 2,7 раза меньше, чем в группе сравнения и в 2,9 раза меньше, чем в 1-й подгруппе.

Таким образом, уже после третьего курса ХТ, клиническая динамика показала, что усиление химиотерапии полиоксидонием, является необходимой и целесообразной врачебной тактикой, позволяющей в значительной степени контролировать развитие осложнений ХТ.

Результаты оценки иммунного статуса больных, проведенной через 3 недели подтвердили клинические данные (п=176). В иммунном

статусе сохранялся прежний характер нарушений. Под влиянием медикаментозной иммуносупрессии усугубился иммунодефицит, в виде количественной недостаточностью лимфоцитов, зрелых CD3+, CD4+, CD8+, CD56+, а также угнетением функциональной активности ней-трофилов. Все изменения в группах имели однонаправленный характер, без достоверных различий. Глубину иммунодефицита характеризовали достоверные различия с показателями нормы. Так, содержание Т-лимфоцитов в группе сравнения было достоверно (Р<0,05) ниже нормы в 1,8 раза, в основной группе - в 1,7 раза. Т-хелперов меньше (Р<0,05) в 2,2 раза и 2,0 раза соответственно, Т-киллеров меньше в 1,7 и 1,4 раза, (Р<0,05); NK-клеток - в 2,2 и 1,75 раза (Р<0,05).

Обращали на себя внимание сравнительно лучшие показатели во 2-й подгруппе. Иммуносупрессия нарастала медленнее. Так, абсолютное число CD4+ во 2-й подгруппе снизилось в 1,9, а в 1-й подгруппе в 2,2 раза, CD8+ - в 1,3 и 1,8 раза, CD56+ - в 1,5 и 2,2 раза соответственно. Сохранялся баланс субпопуляционного состава CD4+/CD8+, в 1-й подгруппе ИРИ поддерживался за счёт равномерного снижения обеих субпопуляций Т-лимфоцитов. Кроме того, у пациентов 2-й подгруппы отсутствовали признаки истощения неспецифической клеточной резистентности. У нейтрофильных фагоцитов сохранялась поглотительная функция и резервный микробоцидный потенциал.

Как и раньше, в обеих группах отмечалось компенсаторное напряжение гуморального звена в виде достоверного (Р<0,05) увеличения IgA, ^М, и ЦИК. Однако, компенсаторное смещение иммунных реакций в сторону Тп2-зависимого иммунного ответа недостаточно для адекватного сдерживания инфекционных осложнений. В этой связи создаются предпосылки для манифестации инфекционных заболеваний, что было подтверждено анализом инфекционных осложнений у больных. Протективное действие полиоксидония сохраняет резервный клеточный потенциал и препятствует развитию вторичных осложнений в условиях опухолевой и медикаментозной иммуносупрессии.

Следующий 4-й курс XX прошли 176 больных: 57 - в группе сравнения, 53 - в 1-й и 66 - во 2-й подгруппе. Восемнадцать больных были исключены из исследования вследствие развившихся осложнений, ухудшения состояния и наличия противопоказаний к XX.

С 4-го курса лечения полиоксидоний стали получать пациенты 1-й подгруппы по той же схеме, что и пациенты 2-й подгруппы. Ранние осложнения 4-го курса XX регистрировались в группе сравнения с частотой 1,85 случая на 1 больного, в 1-й подгруппе - 1,49, во 2-й -1,04. Среди всех 176 больных структура осложнений сохранялась прежней. В большинстве случаев наблюдались диспепсические явления: тошнота (39,8%), рвота (16,5%) и нарушения стула (18,2%). Так же отмечались клинические признаки миелотоксичности (26,1%),

гепатита (11,9%), энтерита (13,4%), цистита (4,0%), асептического пневмонита (4,0%) и аллергических реакций (3,4%). Достоверных различий среди сравниваемых групп не наблюдалось, хотя частота отдельных токсических реакций была значительно ниже у больных 2-й подгруппы.

В гемограммах, выполненных через неделю после завершения 4-го курса лечения у пациентов всех групп исследования наблюдалось достоверное (Р<0,05) снижение числа лейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофи-лов, эозинофилов и моноцитов (по сравнению с нормой); сохранялись высокие значения СОЭ и ЛИИ (Р<0,05). Несмотря на высокие значения, уровень ЛИИ во 2-й подгруппе был достоверно ниже (4,21±0,06 у.е.; Р<0,05), чем в группе сравнения

Анализ поздних токсических осложнений показал их дальнейший рост на фоне традиционной терапии у больных группы сравнения - 2,49 случая на 1 больного, при значительно меньших значений в 1-й (2,13) и, особенно, во 2-й подгруппе (1,06). Среди всех 176 больных в структуре поздних осложнений наибольший процент составляли дисбиотические состояния: группе сравнения - 68,6%, 1-й подгруппе - 69,8%, 2-й подгруппе - 53,0%. Второе место по частоте занимал синдром эндогенной интоксикации - 26,1%, при этом наибольшее число больных с тяжёлым течением интоксикации, требующей дополнительной детоксикации наблюдалось в группе сравнения - 33,3%, в 1-й подгруппе - 30,2%, во 2-й -16,7% (Р<0,05). В этот период у больных 2-й подгруппы достоверно реже выявлялись признаки дыхательной недостаточности (4,5%; Р<0,05), не было ни одного случая токсического гепатита, асептического пневмонита и легочного кровотечения.

Значительные различия имелись и в количестве инфекционных осложнений, которые среди 57 больных группы сравнения были отмечены в 68 случаях, в 1-й подгруппе - в 57, во 2-й подгруппе - лишь в 41 случае. Помимо дисбактериоза во 2-й подгруппе реже регистрировались ОРЗ (9,1%), не было ни одного случая обострения хронического бронхита, кандидоза и герпинфекции. В 1-й подгруппе частота инфекционных осложнений отличалась от группы сравнения незначительно.

Эти данные убедительно доказывают, что более позднее (с 4-го курса) подключение иммунотерапии сопровождения не достаточно эффективно контролирует развитие поздних, в том числе инфекционных осложнений. Возможно, здесь имеет место суммирование негативного влияния опухолевой, ятрогенной иммуносупрессии, хронической интоксикации и сопутствующей инфекционной и соматической патологии. На фоне развившегося глубокого вторичного ИДС с признаками декомпенсации и истощения иммуномодулирующий эффект полиокси-дония проявляется слабее, что, по-видимому, связано с отсутствием клеточных и гуморальных резервов организма.

Ухудшение состояния 9 больных в позднем периоде явилось основанием для исключения их из исследования. Поэтому иммунологическое исследование перед 5 курсом XX было проведено у 167 человек.

В иммунном статусе отмечалась тенденция к дальнейшему снижению иммунокомпетентных клеток: общего числа лимфоцитов, Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов (CD4+), Т-киллеров (CD8+), КК-клеток (CD56+). Так, число зрелых Т-лимфоцитов в группе сравнения было снижено в 1,9 раза (Р<0,05) по сравнению с контролем, в 1-й подгруппе - в 1,8 раза (Р<0,05), во 2-й подгруппе - в 1,6 раза (Р<0,05). Абсолютное число Т-хелперов в группе сравнения, 1-й, 2-й подгруппах было достоверно (Р<0,05) снижено в 2,5 раза, в 2,4 раза и в 2,3 раза соответственно. Количество Т-киллеров достоверно (Р<0,05) уменьшилось по сравнению с контролем в группе сравнения в 2,0 раза, в 1-й и во 2-й подгруппах - в 1,8 раза и 1,6 раза; количество КК-клеток соответственно уменьшилось в 2,3 раза, в 2,2 раза и 1,6 раза соответственно.

На фоне глубокого дефицита клеточного иммунитета сохранялось напряжение гуморального иммунитета, преимущественно за счёт поддержания высокой концентрации IgA и ^М. Уровень IgA в группе сравнения превышал контрольное значение в 1,7 раза (Р<0,05), в 1-й и 2-й подгруппа - в 1,8 раза и 1,7 раза, (Р<0,05); уровень ^М - в 1,9 раза,

I,8 раза и 1,7 раза, (Р<0,05) соответственно. Отмечалась также высокая концентрация ЦИК: уровень мелкодисперсных ЦИК в группе сравнения превышал норму в 2,7 раза, (Р<0,05), в 1-й подгруппе - в 2,5 раза (Р<0,05), во 2-й подгруппе - в 2,3 раза (Р<0,05); уровень среднедис-персных ЦИК - в 4,0 раза (Р<0,05), в 4,2 раза (Р<0,05) и 3,6 раза, (Р<0,05) соответственно; уровень крупнодисперсных ЦИК - в 4,3 раза (Р<0,05), в 5,0 раза (Р<0,05) и 4,1 раза (Р<0,05) соответственно. Высокий уровень ЦИК в крови различной молекулярной массы объективно свидетельствует о высокой антигенной (опухолевой и инфекционной) нагрузке, а также замедленной их элиминации из организма фагоцитирующими клетками.

Таким образом, анализ иммунного статуса больных после 4-х курсов химиотерапии выявил глубокие изменения со стороны клеточного иммунитета, особенно в группе сравнения и компенсаторное напряжение гуморального звена.

Пятый курс химиотерапии прошли 167 больных. Пациенты 1-й и 2-й подгрупп основной группы на фоне XX получали полиоксидоний.

Ранние осложнения в группе сравнения регистрировались с частотой 1,84 случая на 1 больного; в 1-й подгруппе - 1,44, во 2-й - 1,05. Структура ранних осложнений оставалась прежней, доминировали диспептические явления (75,5%). Признаки миелотоксичности регистрировала у 26,9% больных, токсический гепатит - у 11,4%, энтерит - у

II,4%, флебит - у 8,4%, асептический пневмонит - у 8,4%, цистит и

аллергический дерматит - по 8,4%. При анализе ранних токсических осложнений в группе сравнения и 1-й и 2-й подгруппах достоверных различий не выявлялось. На наш взгляд, это связано с тем, что наиболее тяжёлые пациенты не были допущены к продолжению химиотерапии в стандартном режиме из-за противопоказаний к дальнейшему лечению или временному перерыву в химиотерапии; число таких больных составило 18,5%, в 1-й подгруппе - 20,5% и во 2-й подгруппе - 3,0%.

Не смотря на отсутствие достоверных различий наименьшее количество ранних осложнений, по-прежнему приходилось на 2-ю подгруппу - 28,3%; в 1-й подгруппе - 30,4% и в группе сравнения - 40,9%.

В гемограммах больных на седьмые сутки наблюдалось дальнейшее снижение числа лейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов, эозинофи-лов и моноцитов, сохранялись высокие значения СОЭ и ЛИИ.

Поздние токсические осложнения выявлялись в группе сравнения наблюдались с частотой 2,34 случая на 1 пациента; в 1-й подгруппе -1,72; во 2-й - 1,11. В структуре поздних осложнений, как и прежде, превалировали дисбиозы (64,1%), инфекционные заболевания (36,7%) и синдром эндогенной интоксикации - 28,1%.

В этот период с учётом тяжести общего состояния у 12 пациентов дальнейшее проведение химиотерапии было признано нецелесообразным. Поэтому иммунологическое обследование перед шестым курсом химиотерапии было выполнено у 154 больных.

В иммунном статусе больных наблюдался прежний характер изменений: дефицит число лейкоцитов, лимфоцитов, преимущественно Т-лимфоцитов (СОЗ+, С04+, С08+), КК-клеток (С056+). Сравнительный анализ показал, наиболее глубокий дефицит иммунокомпетентных клеток в группе сравнения. У пациентов основной группы за счёт действия полиоксидония, а также с уходом наиболее тяжёлых пациентов в иммунном статусе отрицательной динамики по сравнению с результатами предыдущего иммунологического обследования не отмечалось. В то же время в группе сравнения появилась тенденция к снижению уровней

^М, что, указывает на постепенное истощение компенсаторных механизмов (гуморальных факторов) с последующим формированием тотального ИДС. В основной группе тенденции к снижению уровней иммуноглобулинов не отмечалось, кроме того, сохранялась функциональная активность нейтрофильных фагоцитов. В группе сравнения существенно страдала поглотительная функция нейтрофилов, резервный микробицидный потенциал нейтрофилов сохранялся за счёт уменьшения генерации активных радикалов кислорода в процессе респираторного взрыва (спонтанный НСТ-тест). На наш взгляд, снижение продукции активных радикалов кислорода в условиях высокой антигенной нагрузки является прогностически неблагоприятным признаком и свидетельствует об функциональном истощении нейтрофильных фа-

гоцитов. Данное предположение, подтверждает клиническая динамика - нарастание частоты инфекционных осложнений и летальных исходов от инфекций.

Шестой курс химиотерапии прошли 154 больных. Ранние осложнения наблюдались в группе сравнения с частотой - 1,92 случая на 1 больного; в 1-й подгруппе - 1,42, во 2-й -1,14. Общая структура ранних токсических реакций на фоне лечения не изменилась. В гемограммах сохранялось снижение числа лейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов, высокие значения СОЭ и ЛИИ.

Поздние токсические осложнения регистрировались в группе сравнения с частотой на 1 больного - 2,12 (в т.ч. инфекционных -1,04), в 1-й подгруппе -1,53 (в т.ч. инфекционных - 0,91), во 2-й подгруппе -1,29 и 0,74.

В группе сравнения структура инфекционных осложнений не изменилась, кроме того, погибли двое больных - от пневмонии и грибкового сепсиса. В 1-й 2-й подгруппах кроме достоверного снижения общей частоты инфекционных осложнений, не было отмечено ни одного случая кандидоза и герпинфекции.

По окончании 6 курса химиотерапии дальнейшее спецлечение было признано нецелесообразным и/или противопоказанным у 12 пациентов. С учётом 2-х летальных исходов в группе сравнения количество наблюдаемых пациентов составило 140 человек. Перед 7-ым курсом ХТ этим пациентам проводилось лабораторное иммунологическое" обследование.

В иммунном статусе больных наблюдалось дальнейшее постепенное снижение числа лейкоцитов, лимфоцитов, СОЗ+, С04+, С08+, уровень которых был достоверно ниже значений нормы (Р<0,05). Вместе с тем, динамика снижения иммунокомпетентных клеток в 1-й и 2-й подгруппах основной группы имела более сглаженный характер и существенно отличалась от показателей группы сравнения. Так, абсолютное число Т-лимфоцитов во 2-й подгруппе было больше в 1,3 раза (0,82±0,1 10%), 1-хелперов - в 1,3 р (0,46±0,08 ;109/Л), -киллеров - в 1,4 раза (0,32±0,06 109/л), 1ЧК-клеток - в 1,5 раза (0,23+0,05 107л).

В 1-й и 2-й подгруппах сохранялись компенсаторные механизмы в виде повышенной продукции иммуноглобулинов и генерации активных радикалов кислорода нейтрофильными фагоцитами. В группе сравнения наметились тенденции к тотальному ИД С. Угнетение специфического Т-клеточного иммунитета, неспецифической клеточной резистентности (нейтрофильный фагоцитоз, естественная клеточная цито-токсичность) сопровождалось постепенным снижением продукции иммуноглобулинов до вариабельных границ нормальных значений, поэтому в концентрации ^М и основной группы и группы

сравнения отмечались достоверные различия (Р<0,05). Клинически отрицательная иммунологическая динамика сопровождалась увеличением частоты и тяжести инфекционных осложнений, разнообразием этиологии, развитием генерализованных форм инфекционного воспаления и летальных исходов от них.

Седьмой курс химиотерапии прошли 140 больных. Ранние токсические осложнения регистрировались в группе сравнения с частотой 1,98 случая на 1 больного, в 1-й подгруппе - 1,46 и во 2-й - 1,22. Структура осложнений была прежней. В гемограммах сохранялись прежние тенденции.

Поздние токсические осложнения выявлялись в группе сравнения с частотой 2,45 случая на 1 больного, в 1-й подгруппе - 1,77, во 2-й -1,49. При этом показатель частоты инфекционных осложнений составил в группе сравнения 1,24, в 1-й подгруппе - 0,98, во 2-й подгруппе -0,80. Как и раньше наиболее частым клиническим признаком были дисбактериоз и инфекции: в группе сравнения дисбактериоз - 67,3%, инфекции - 32,7%; в 1-й подгруппе - 80,9% и 19,1%; во 2-й подгруппе - 84,1% и 15,9% соответственно. В группе сравнения от инфекционных осложнений погибли двое больных. Всего в этот период из исследования было исключено 12 человек.

Лабораторное иммунологическое обследование, выполненное у 128 больных выявило дальнейшее ухудшение показателей.

В иммунном статусе отмечалась тенденция к дальнейшему снижению клеточных показателей - числа Т- и В-лимфоцитов, субпопуляций Т-лимфоцитов и КК-клеток, наибольшие темпы снижения отмечались в группе сравнения -относительно значений нормы достоверно (Р<0,05) уменьшились СБЗ+ в 2,1 раза (0,63±0,08 10», СБ4+ - в 2,9 раза (0,34±0,06 107л), СВ8+ - в 2,4 раза (0,21±0,05 107л), СБ56+ - в 2,5 раза (0,14±0,02 109/л). В основной группе так же сохранялась отрицательная динамика, но темпы снижения были менее выраженными. Так, абсолютное число Т-лимфоцитов во 2-й подгруппе составило 0,79±0,08 10» Т-хелперов --0,4240,07 10» Т-киллеров - 0,31±0,06 10» 1ЧК-клеток - 0,21±0,04 107л). В 1-й подгруппе абсолютное число Т-лимфоцитов составило - 0,71±0,06 10» Т-хелперов - 0,40±0,06 109/л, Т-киллеров-0,26±0,04 10» 1ЧК-клеток- 0,19±0,03 10».

В гуморальном звене в группе сравнения достоверно снизилась до уровня нормальных значений концентрация ^А (1,74±0,32 г/л), ^М (1,48±0,22 г/л), 1и(г (9,83±0,78 г/л). Отмечалось снижение мелко-(178,0±23,0 опт. ед.), средне- (58,4±7,90 опт. ед.), крупнодисперсных ЦИК(22,4±4,2 опт. ед.), а также микробоцидный потенциал нейтрофи-лов Уровень В-лимфоцитов составил 0,75±0,01 107л.

В 1-й и 2-й подгруппах напротив сохранялись компенсаторные механизмы в виде повышенной продукции иммуноглобулинов и генера-

ции активных радикалов кислорода нейтрофильными фагоцитами. В обеих подгруппах сохранялось достоверное (Р<0,05) увеличение ]£А (в

1-й - 3,25±0,32, во 2-й - 3,3б±0,3б г/л) и 1ёМ (2,65±0,26 и 2,59±0,30 г/л).

1ц( } составлял - 11,78±0,90 И 12,30±0,70 г/л. Уровень ЦИК практически не изменился: мелко- (258,3±30,5 и 264,5±35,1 опт. ед), средне-(88,6±8,5 и 104,5±15,4 опт. ед) и крупнодисперсных (40,3±6,5 И 45,8±7,3

опт. ед), (Р<0,05). Уровень В-лимфоцитов - 0,10±0,01 107л).

Таким образом, анализ иммунограмм показал, что истощение компенсаторных механизмов у пациентов группы сравнения на фоне прогрессирующего снижения иммунокомпетентных клеток (СЭ20+, СЭЗ+, является неблагоприятным признаком с угрозой формирования тотального (угнетение основных звеньев иммунной системы) иммунодефицита. У пациентов основной группы на фоне систематического применения полиоксидония истощения компенсаторных механизмов не отмечалось, темпы снижения иммунокомпетентных клеток были более сглаженными.

Последний 8-й курс химиотерапии был проведен у 128 больных. Как и в предыдущих случаях ранние токсические осложнения наиболее часто регистрировались в группе сравнения - 2,13 случая на 1 больного. В 1-й подгруппе - 1,65, во 2-й - 1,38. Ведущее место диспептические явления (46,9%) и миелотоксичность (36,7%).

В гемограммах сохранялись достоверно повышенные СОЭ (группа сравнения - 62,5±8,6 мм/ч, 1-й подгруппа - 57,34±8,0 мм/ч, 2-я -54,б±8,4 мм/ч) и ЛИИ (группа сравнения - 6,8±0,5 мм/ч, 1-я подгруппа -б,2±0,3 мм/ч, 2-я - 5,9±0,4 мм/ч).

Поздние токсические осложнения в группе сравнения регистрировались с частотой 3,05 случая на 1 больного, в 1-й подгруппе - 1,77, во

2-й - 1,88. При этом инфекционные осложнения в группе сравнения составляли 1,39 случай на 1-го больного, в 1-й подгруппе - 1,02, во 2-й -0,90.

В структуре инфекционных осложнений в группе сравнения дис-бактериоз составил 92,1%, инфекционно-воспалительные заболевания -34,0%, что было достоверно (Р<0,05) выше, чем в основной группе. Отдельный анализ в подгруппах покзазл, что в 1-й подгруппе дисбакте-риоз составлял - 82,5%, инфекционно-воспалительные заболевания -19,5%, во 2-й подгруппе дисбактериоз - 78,0%, инфекционно-воспалительные заболевания - 13,5%. Помимо различий в частоте, имелись также существенные отличия в структуре инфекционных осложнений. У пациентов группы сравнения наблюдалось снижение резистентности к более широкому спектру возбудителей - вирусным, грибковым, бактериальным, также отмечались вирусно-грибковые и бактериально-грибковые ассоциации возбудителей. В группе сравнения от осложнений позднего периода погибло 4 больных, в том числе 2 от

инфекций. В основной группе - 3 летальных исхода: двое больных в 1-й подгруппе и 1 - во 2-й.

Всего за период проведения 8 курсов лечения из 194 обследуемых погибли 7,7% больных (п=15). В группе сравнения умерли 15,4% пациентов (п=10), что было достоверно (Р<0,05) больше, чем в 1-й (4,8%; п=3) и 2-й подгруппах (3,0%; п=2). Показательным был тот факт, что в 1-й и 2-й подгруппах не было ни одного случая летальных исходов от инфекционных осложнений, в группе сравнения этот показатель составил 10,8% (п=7).

В пользу применения полиоксидония так же свидетельствует число пациентов, прошедших полное лечение. Во 2-й подгруппе больных получавших полиоксидоний с 1-го курса химиотерапии, необходимый объём противоопухолевой терапии получили 75,8% пациентов. В 1-й подгруппе полиоксидоний применялся с 4-го курса химиотерапии, и полный объём лечения получили - 63,5% больных, в группе сравнения -только 58,5% пациентов, что было достоверно (Р<0,05) ниже чем в 1-й и 2-й подгруппах.

Это убедительно свидетельствует о высокой эффективности поли-оксидония в профилактике инфекционных осложнений химиотерапии, и его положительном детоксицирующем и протективном эффектах в формировании резистентности организма больного к токсическому действию химиопрепаратов.

Катамнестическое наблюдение проводилось в течение 6 месяцев у 62,4% пациентов (п=121): 52,3% из группы сравнения (п=34), 60,3% - в 1-й подгруппе (п=38) и 74,2% - во 2-й (п=49).

По данным катамнеза общая летальность за период наблюдения составила - 17,4% (п=21), в т.ч. от инфекционных осложнений - 6,6% (п=8). В группе сравнения общее число летальных исходов составило -29,2% (п=10), в т.ч. от инфекций - 17,6% (п=6), что было достоверно (Р<0,05) выше, чем в 1-й и 2-й подгруппах. В 1-й подгруппе летальность - 15,8% (п=6), из них умерло от инфекционных заболеваний - 2,6% (п=1). Во 2-й подгруппе летальность - 10,2% (п=5), в т. ч. от инфекционных заболеваний - 2,0% (п=1).

Таким образом, данные настоящего комплексного исследования показали, что применение полиоксидония в составе полихимиотерапии больных распространенным немелкоклеточным раком легкого предупреждает развитие тяжёлого НДС, уменьшает частоту инфекционных осложнений и количество летальных исходов в период между курсами химиотерапии и течение 6-ти месяцев после её завершения, а так же снижает токсический эффект химиопрепаратов. Более положительные эффекты наблюдаются при назначении полиоксидония начиная с первого курса химиотерапии.

ВЫВОДЫ

1. У больных немелкоклеточным раком лёгкого (Ш-1У ст.) ведущими в клинической картине являются симптомы, связанные с негативным влиянием на организм развивающейся опухоли и сопутствующих заболеваний.

2. У больных немелкоклеточным раком легкого (Ш-ГУ ст.) имеются клинические признаки вторичной иммунной недостаточности в виде инфекционного иммунопатологического синдрома, особенностью которого является локализация хронической и острой инфекционной патологии в дыхательных путях.

3. Иммунный статус первичных больных распространённым не-мелкоклеточным раком лёгкого до начала химиотерапии характеризуется дефицитом клеточного и компенсаторным напряжением гуморального звеньев иммунитета. Значительная гиперпродукция IgA, возросший уровень ^М, увеличение мелкодисперсных ЦИК и спонтанной генерации активных радикалов кислорода свидетельствует об инфекционной нагрузке и латентной активации эндогенной инфекции на фоне вторичной опухолевой иммуносупрессии.

4. Динамика клинических проявлений во время химиотерапии больных распространённым раком лёгкого свидетельствует о статистически значимом увеличении частоты ранних и поздних токсических, в том числе инфекционных осложнений. Иммунологический мониторинг выявляет одновременное нарастание выраженности лабораторных признаков вторичной иммунной недостаточности.

5. Наличие вторичной иммуносупрессии обосновывает целесообразность применения иммунотерапии сопровождения на фоне системной химиотерапии больных распространенным раком легкого.

6. Применение полиоксидония при химиотерапии больных немел-коклеточным раком легкого сокращает темпы нарастания иммуносу-прессии и способствует сокращению частоты и снижению тяжести течения инфекционных осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях выявления вторичного иммунодефицита в ходе химиотерапии целесообразно включать в комплексное обследование больных распространённым раком лёгкого клинико-лабораторные иммунологические тесты. Исследование иммунного статуса этих больных должно проходить в форме клинико-иммунологического мониторинга и применяться на всех этапах наблюдения.

2. Учитывая наличие вторичной иммунной недостаточности у больных распространённым раком лёгкого в период проведения химио-

терапии и доказанный высокий риск развития инфекционных осложнений, традиционная терапия сопровождения должна включать иммуно-протективные средства.

3. Для предотвращения развития тяжёлого иммунодефицита и повышения резистентности организма к токсическому воздействию хи-миопрепаратов в период проведения курсовой химиотерапии у больных распространённым раком лёгкого в качестве иммунотерапии сопровождения может быть рекомендован иммуномодулятор полиоксидоний.

4. Полиоксидоний целесообразно назначать с 1-го курса химиотерапии по схеме: по 6,0 мг в/м ежедневно в течение 5-ти дней: первые две инъекции - до начала химиотерапии, последующие 3 инъекции - в дни проведения химиотерапии.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Рак легкого в г. Тюмени и Тюменской области // Тюменский медицинский журнал. - 2003. - № 1. - С. 41-42. (соавт.: М.М. Наумов, Л.Ф. Чернецова, В.Ю. Зуев, П.Б. Зотов, ЮЛ. Елишева).

2. Некоторые аспекты химиотерапевтического лечения онкологических больных // Тюменский медицинский журнал. - 2003. - № 3-4. -С. 92-93.

3. Работа химиотерапевтического кабинета поликлинического отделения Тюменского ООД // Тюменский медицинский журнал. -2003. - № 3-4. - С. 67. (соавт.: М.М. Наумов).

4. Острые пневмонии в онкологической практике // Проблемы инфекций и иммунитета в онкологии / Сб. научных работ под ред. М.М. Наумова, Л.Ф. Чернецовой, П.Б. Зотова. - Тюмень. - Вектор-бук, 2003. - С. 39-43. (соавт.: М.М. Наумов, Л.Ф. Чернецова, П.Б. Зотов).

5. Факторы иммуносупрессии у больных злокачественными новообразованиями // Там же. - С. 58-63. (соавт.: М.М. Наумов, Л.Ф. Чернецова, П.Б. Зотов).

6. Рак легкого в Тюменской области: эпидемиологический аспект // Мат. XXXVII Всеросс. научной конференции молодых ученых, посвященной 40-летию Тюменской ГМА «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины». - Тюмень, ноябрь, 2003. - Тюмень, 2003. - Издат. Центр «Академия». -С. 156. (соавт.: П.Б. Зотов, Л.Ф. Чернецова, М.М. Наумов).

7. Некоторые аспекты поддерживающего лечения больных раком легкого // Там же. - С. 170-171. (соавт.: П.Б. Зотов, Л.Ф. Чернецова, М.М. Наумов).

Отпечатано с готового набора в типографии издательства «Вектор-Бук» Лицензия ПД-№ 17-0003 625004, Тюмень, Володарского, 45 Подписано в печать 16.02.2004 г.

Пл. - 1,0 Формат 60x84x16. Бумага «Снегурочка». Печать ризо. Тираж 100 экз. Заказ №108.

у - 50

В России, как и во многих странах мира, рак легкого занимает ведущее место в структуре онкологической заболеваемости и является одной из основных причин смерти от злокачественных опухолей [41, 143, 155, 176, 203]. Хирургическое вмешательство остается основным по значимости и эффективности в лечении рака легкого, однако радикальное лечение выполнимо лишь у четверти больных. Практически у 2/3 заболевших в России диагностируется рак легкого III-IV стадии [4, 71, 77, 126]. Химиотерапия показана значительной части этих пациентов, однако, в ряде случаев, наличие выраженной сопутствующей, в том числе инфекционной патологии, а так же высокая частота осложнений после проведения специальных методов лечения ограничивает возможности ее проведения в полном объеме [35, 88].

Известно, что развитие и прогрессирование злокачественного роста сопровождается значительными изменениями в иммунной системе больного, обусловленными различными иммуносупрессивными факторами [32, 46, 82, 147]. Нарушения гуморального и клеточного звеньев иммунитета снижают противоопухолевую резистентность организма, способствуют развитию инфекционных, аллергических и аутоиммунных осложнений [36, 38]. В этих условиях проведение комплексного лечения, направленного на снижение имму-носупрессорных воздействий эндогенных факторов, а так же применение рациональной иммунотерапии сопровождения должно способствовать сохранению иммунореактивности организма, снижению частоты и уменьшению тяжести течения инфекционных осложнений при химиотерапии, улучшению самочувствия больных и, как следствие, повышению качества и продолжительности их жизни [47, 48, 56, 69, 76, 96, 147].

Несмотря на то, что в литературе последних лет широко обсуждаются вопросы иммунореактивности организма больных злокачественными новообразованиями, оцениваются различные факторы, влияющие на иммунитет, имеющиеся сведения не носят комплексный характер [39, 43, 45, 59, 98]. Данные об иммунопатологических состояниях больных раком легкого освещены недостаточно. В известной нам литературе не совсем полно отражена выраженность иммунных нарушений при химиотерапии опухолей этой локализации, их влияние на развитие и течение инфекционных осложнений. Не изучено влияние эндогенной интоксикации на показатели иммунного статуса больных при злокачественных опухолях легкого.

Среди описываемых иммунотропных средств, для клинического исследования и оценки оптимизации химиотерапии больных раком легкого представляют интерес иммуномодулятор полиоксидоний. Данные о результатах их применения малочисленны и фрагментарны [5, 90]. Тем не менее, приведенные единичные результаты его успешного применения у онкологических больных [65, 74, 104] позволяют считать препарат перспективным, а дальнейшую разработку и поиск новых схем и областей его применения - целесообразным и актуальным.

В свете вышеизложенного представляется актуальным исследование кли-нико-иммунологических показателей и оценка возможности иммунокорриги-рующего лечения при химиотерапии больных распространенным раком легкого.

Цель исследования.

Улучшение результатов химиотерапии больных распространенным раком легкого на основе иммунотерапии сопровождения.

Задачи исследования.

1. Дать клинико-лабораторную характеристику больных распространённым раком лёгкого (перед планируемой химиотерапией).

2. Оценить иммунный статус и наличие иммунопатологических синдромов у больных распространённым раком лёгкого до начала курсов химиотерапии.

3. Представить результаты клинико-иммунологического мониторинга больных на фоне курсов химиотерапии.

4. Определить влияние иммунотерапии на соматический и иммунный статус больных при проведении курсов химиотерапии

5. Оценить эффективность предложенных схем иммунотерапии сопровождения.

Научная новизна исследования.

На большом клиническом материале изучены основные причины досрочного прекращения химиотерапевтического лечения больных распространенным раком легкого. Оценена частота, изучена структура и динамика инфекционных осложнений при системной химиотерапии этих пациентов.

На основе клинико-иммунологических и лабораторных данных научно обосновано применение иммунотерапии сопровождения при химиотерапевти-ческом лечении этой категории больных.

Проведен сравнительный анализ иммунотропного действия полиоксидо-ния при различных схемах его применения. Оценена эффективность полиокси-дония в профилактике и лечении инфекционных осложнений при системной химиотерапии больных распространенным раком легкого.

Практическая значимость.

На основании результатов исследования обосновано применение иммунотерапии сопровождения (полиоксидоний) начиная с первого курса системной химиотерапии. Это позволяет уменьшить выраженность проявлений вторичной иммунной недостаточности, снизить частоту и тяжесть течения инфекционных осложнений, а так же проявлений некоторых токсических реакций у больных распространенным раком легкого.

Полученные результаты наблюдения позволили рекомендовать этот им-муномодулятор к более широкому применению.

Материалы диссертации внедрены в практику работы Тюменского ООД, Курганского ООД, Челябинского ООД, Омутинской ЦРБ (Тюменская область), Башкирского РОД, используются в программе преподавания на курсе иммунологии и аллергологии Тюменской ГМА, кафедре онкологии Башкирского ГМУ.

Апробация работы.

Основные положения диссертации были представлены в докладах региональной конференции "Паллиативная помощь в онкологии" (Тобольск, 2000); 6-й Международной конференции "Медицина и охрана здоровья -2000" (Тюмень, 2000); региональной конференции "Актуальные вопросы им-мунореабилитации больных" (Тюмень, 2000); Международном симпозиуме "Приоритетные направления противораковой борьбы в России" (Екатерин-, бург, 2001); Тюменской областной юбилейной онкологической конференции (Тюмень, 2001); III Терапевтическом форуме (Тюмень, 2002); IV Конгрессе с международным участием "Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении" (Турция, 2002), межрегиональной онкологической конференции (Тобольск, 2003), XXXVII Всероссийской научной конференции молодых ученых, посвященной 40-летию Тюменской ГМА «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины» (Тюмень, 2003).

В завершенном виде диссертация апробирована на совместном заседании кафедры онкологии Башкирского ГМУ (Уфа, 2004).

Публикации по теме диссертации.

По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У первичных больных распространенным раком легкого наблюдаются нарушения иммунного статуса, которые усугубляются при системной химиотерапии.

2. Наличие исходных иммунологических нарушений обосновывает целесообразность применения иммунотерапии сопровождения на фоне системной химиотерапии больных распространенным раком легкого.

3. Применение полиоксидония в качестве иммунотерапии сопровождения химиотерапии больных немелкоклеточным раком легкого позволяет контролировать степень тяжести медикаментозной иммуносупресии, а так же способствует сокращению частоты и снижению тяжести течения инфекционных осложнений.

ВЫВОДЫ

1. У больных немелкоклеточным раком лёгкого (III-IV ст.) ведущими в клинической картине являются симптомы, связанные с негативным влиянием на организм развивающейся опухоли и сопутствующих заболеваний.

2. У больных немелкоклеточным раком лёгкого (III-IV ст.) имеются клинические признаки вторичной иммунной недостаточности в виде инфекционного иммунопатологического синдрома, особенностью которого является локализация хронической и острой инфекционной патологии в дыхательных путях.

3. Иммунный статус, первичных больных распространённым немелкоклеточным раком лёгкого до начала химиотерапии характеризуется дефицитом клеточного и компенсаторным напряжением гуморального звеньев иммунитета. Значительная гиперпродукция IgA, возросший уровень IgM, увеличение мелкодисперсных ЦИК и спонтанной генерации активных радикалов кислорода свидетельствует об инфекционной нагрузке и латентной активации эндогенной инфекции на фоне вторичной опухолевой иммуносупрессии.

4. Динамика клинических проявлений во время химиотерапии больных распространённым раком лёгкого свидетельствует о статистически значимом увеличении частоты ранних и поздних токсических, в том числе инфекционных осложнений. Иммунологический мониторинг выявляет одновременное нарастание выраженности лабораторных признаков вторичной иммунной недостаточности.

5. Наличие вторичной иммуносупрессии обосновывает целесообразность применения иммунотерапии сопровождения на фоне системной химиотерапии больных распространенным раком легкого.

6. Применение полиоксидония при химиотерапии больных немелкоклеточным раком легкого сокращает темпы нарастания иммуносупрессии и способствует сокращению частоты и снижению тяжести течения инфекционных осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях выявления вторичного иммунодефицита в ходе химиотерапии целесообразно включать в комплексное обследование больных распространённым раком лёгкого клинико-лабораторные иммунологические тесты. Исследование иммунного статуса этих больных должно проходить в форме клинико-иммунологического мониторинга и применяться на всех этапах наблюдения.

2. Учитывая наличие вторичной иммунной недостаточности у больных распространённым раком лёгкого в период проведения химиотерапии и доказанный высокий риск развития инфекционных осложнений, традиционная терапия сопровождения должна включать иммунопротективные средства.

3. Для предотвращения развития тяжёлого иммунодефицита и повышения резистентности организма к токсическому воздействию химиопрепаратов в период проведения курсовой химиотерапии у больных распространённым раком лёгкого в качестве иммунотерапии сопровождения может быть рекомендован иммуномоду-лятор полиоксидоний.

4. Полиоксидоний целесообразно назначать с 1-го курса химиотерапии по схеме: по 6,0 мг в/м ежедневно в течение 5-ти дней: первые две инъекции - до начала химиотерапии, последующие 3 инъекции - в дни проведения химиотерапии.