Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Оптимизация антитромботической профилактики и клинико-экономический анализ применения низкомолекулярного и нефракционированного гепаринов у онкологических больных

На правах рукописи

Шилова Анна Николаевна

ОПТИМИЗАЦИЯ АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ И КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРИМЕНЕНИЯ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНОГО И НЕФРАКЦИОНИРОВАННОГО ГЕПАРИНОВ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

14 00 29 - гематология и переливание крови 14 00 14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Барнаул-2008

ООЗ

003173012

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» и Алтайском филиале Государственного учреждения «Российский онкологический научный центр им. Н Н. Блохина Российской академии медицинских наук»

Научные консультанты:

доктор медицинский наук доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Котовщикова Елена Федоровна Лазарев Александр Федорович Воробьев Павел Андреевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Поспелова Татьяна Ивановна Сидоров Сергей Васильевич Сидоренкова Нина Борисовна

Ведущая организация: ФГУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии росмедтехнологий» (г.Санкт-Петербург)

Защита состоится « 2008 г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 208.002 01 при Алтайском государственном медицинском университете по адресу 656038, г Барнаул, пр. Ленина, 40

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алтайского государственного медицинского университета по адресу: 656017, г. Барнаул, ул. Папа-нинцев, 144.

Автореферат разослан « v » _

CU^Oü^Z^ 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Е.И.Буевич

Посвящается Светлой памяти моего учителя Зиновия Соломоновича Баркагапа Актуальность проблемы Общеизвестно, что онкологические больные относятся к группе высокого риска по развитию спонтанных и послеоперационных тромбозов и тромбоэмболий (Chew НК et al, 2006-2008, Sarensen ИТ, 2006, Rodriguez А О et al, 2007, Semrad Т J et al, 2007 и dp) Легочная тромбоэмболия является непосредственной причиной смерти у 8-35% раковых больных и сопутствующим процессом более чем у 43% пациентов Риск возникновения этих осложнений еще более возрастает в процессе проведения лучевой, химио- и гормонотерапии (Otten HM et al, 2004, Bloom JW, 2005,2006, Khorana A A et al 2005,2007) Подтверждено также, что у онколо1 ических больных значительно повышены маркеры тромбинемии (Cieslmski К et al, 2001, Miller GJ et al, 2004, NisioMDi et al, 2005, RufW et al,2006, Langer F etal, 2007)

Традиционно в качестве антикоагулянтной профилактики тромботиче-ских осложнений у больных с онкопатологией используются либо нефракцио-нированный гепарин (НГ), либо низкомолекулярные гепарины (НМГ) Однако в настоящее время такая профилактика проводится без лабораторного контроля за выраженностью тромбинемии, не определяется необходимая продолжительность применения антитромботических средств, не учитывается соотношение «затраты/эффективность» при использовании различных антикоагулянтов, в связи с чем нередко деньги тратят на дешевые, но не эффективные средства

До настоящего времени имеющиеся в литературе данные недостаточно отражают степень тромбогенного риска при разных видах онкологической патологии, недостаточно изучена роль нарушений функциональной активности тромбоцитов в формировании тромбоэмболических осложнений у этих пациентов, нуждается в уточнении оптимальный выбор и продолжительность применения при данной патологии различных антикоагулянтов и ан-тиагрегантов, влияние антитромботических средств на показатели метаста-зирования опухолей и выживаемости больных

Таким образом, высокая частота тромбоэмболических осложнений у больных злокачественными новообразованиями, а также неудовлетворительные результаты лечения, возникновение поздних и рецидивирующих тромбоэмболий, определяют актуальность проблемы и обосновывают необходимость оптимизации антитромботической профилактики, изучение соотношения эффективности и затрат при использовании различных антикоагу-

лянтов, с целью снижения частоты и степени тяжести указанных осложнений, продления и улучшения качества жизни онкологических больных, высвобождения нерационально используемых средств

Цель работы. Снижение частоты и степени тяжести тромбоэмболиче-ских осложнений у онкологических больных, путем оптимизации использования антитромботических средств

Задачи исследования:

1 Изучить влияние НМГ (дальтепарина) и НГ на показатели выживаемости онкобольных, метастазирования и рецидивирования опухоли

2 Исследовать агрегационную функцию тромбоцитов у больных раком молочной железы и желудочно-кишечного тракта

3 Изучить клиническую эффективность применения НМГ, НГ и вар-фарина в качестве средства профилактики тромбоэмболии легочной артерии у онкологических больных по уровню тромбинемии, определить оптимальную продолжительность данной профилактики

4 Оценить затраты на ведение онкологических больных в период стационарного лечения при использовании НМГ и НГ для профилактики тромбозов

5 Рассчитать коэффициент «затраты-эффективность» и коэффициент приращения эффективности затрат при лечении онкологических больных НМГ и НГ

6 Разработать алгоритм лабораторно-контролируемой антитромботи-ческой профилактики у онкологических больных

Научная новизна. Впервые разработан алгоритм лабораторно-контролируемой антитромботической профилактики у онкологических больных, включающий в себя пролонгированное применение антитромботических средств, до полного купирования тромбинемии Уточнена оптимальная продолжительность использования антикоагулянтов для устранения риска тром-бообразования Впервые определена эффективность и безопасность пролонгированной тромбопрофилактики с использованием прямых и непрямых антикоагулянтов у больных с висцеральными формами рака Впервые проведен клинико-экономический анализ применения низкомолекулярного и нефрак-ционированного гепаринов в качестве средства профилактики тромбоэмболи-ческих осложнений у онкологических больных по критерию «уровень тромбинемии» Проведен сравнительный анализ агрегационной функции тромбоцитов у больных раком молочной железы и желудочно-кишечного тракта Ус-

тановлено влияние различных антикоагулянтов на показатели рецидива, мета-стазирования опухоли и на выживаемость онкобольных

Практическая значимость. Результаты работы позволили оптимизировать проведение антитромботической профилактики у оперированных онкобольных Применение разработанного алгоритма лабораторно-контролируемой антитромботической профилактики позволило снизить частоту тромбоэмболи-ческих осложнений у больных злокачественными новообразованиями и увеличить продолжительность их жизни Установлено влияние низкомолекулярного и нефракционированного гепаринов на показатели рецидива, метастазирования опухоли и на выживаемость онкологических больных Проведенный клинико-экономический анализ применения различных антикоа^лянтов у онкобольных подтверждает приоритет применения низкомолекулярного гепарина и позволяет высвободить нерационально используемые средства

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы Федерального академического центра по диагностике и лечению нарушений гемостаза при Центральной научно-исследовательской лаборатории Алтайского государственного медицинского университета и в Алтайском филиале Российского онкологического научного центра им НН Блохина РАМН, в «Алтайском краевом онкологическом диспансере», в «Рубцовском онкологическом диспансере», в «Бийском онкологическом диспансере» Результаты работы внедрены в учебный процесс на кафедрах пропедевтики внутренних болезней и онкологии Алтайского государственного медицинского университета, на кафедре гематологии и гериатрии ММА им И М Сеченова, расположенной на базе Городской клинической больницы №7 Департамента здравоохранения г Москвы Основные положения работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Молодежь-Барнаулу» (Барнаул, 2003,2007), на межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкогастроэнтерологии» (Барнаул, 2003), на III съезде онкологов и радиологов СНГ (Минск, 2004), на региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы терапии нарушений гемостаза» (Барнаул, 2005), на VI Всероссийском съезде онкологов (Москва, 2005), на региональной конференции «Актуальные проблемы фармакотерапии с позиции доказательной медицины» награждена золотой медапью им ДДЯблокова (Томск, 2006), на Российской научно-практической конференции с международным участием «Профилактика и лечение злокачественных

новообразований в современных условиях» (Барнаул, 2007), на V съезде онкологов и радиологов СНГ (Ташкент, 2008), на Российской научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование онкологической помощи в современных условиях» (Барнаул, 2008)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 50 работ, в том числе 14 в рецензируемых журналах

Структура н объем работы. Диссертация изложена на 228 страницах машинописного текста, иллюстрирована 53 таблицами и 10 рисунками. Она состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 6 глав с изложением результатов исследования, заключения, выводов и списка литературы (60 отечественных и 298 зарубежных источников).

Личный вклад. Планирование и организация исследований, набор клинического материала, исследование системы гемостаза у пациентов, раздел лечения и динамического наблюдения, обработка материала, а также разработка и апробация алгоритма по оптимизации тромбопрофилактики у онкобольных проведены лично автором

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Для проведения антитромботической профилактики у онкобольных как клинически, так и экономически более целесообразно использование НМГ в сравнении с НГ.

2 Применение НМГ приводит к снижению показателей метастазиро-вания опухоли и повышает двухлетнюю выживаемость больных раком желудка и толстого кишечника в большей степени, чем применение НГ.

3 У больных с онкопатологией наблюдается повышение агрегацион-ной функции тромбоцитов, чаще при раке молочной железы, чем при раке желудка и толстого кишечника.

4. Для оптимизации антитромботической профилактики у онкобольных необходимо назначение антикоагулянтов в течение 3-6 месяцев после операции с лабораторным контролем за их применением по уровню тромби-немии в следующие сроки: до операции, через 9-13 дней после операции, а затем ежемесячно до полного купирования тромбинемии При назначении антиагрегантов необходимо проводить контроль агрегационной функции тромбоцитов на 5-7 день от начала их приема, а затем ежемесячно с коррекцией дозы или сменой препарата при развитии резистентности.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В основу работы положен материал о 9899 операциях произведенных в Алтайском краевом онкологическом диспансере с 1971 по 1980 годы (I период) и о 37591 операции произведенных с 1995 по 2002 годы (II период) С целью профилактики тромбоэмболических осложнений в I период применялись эластическая компрессия нижних конечностей и введение НГ в дозе от 10 до 20 тыс ед в сутки в течение 3-6 дней после операции во II период эластическая компрессия нижних конечностей, введение НГ в дозе от 15 до 20 тыс ед в сутки и у 62,4% больных НМГ в течение 6-10 суток после операции

Проведено сравнительное изучение 78 послеоперационных тромботиче-ских осложнений и летальности от них, произошедших до внедрения в практику современных методов антитромботической профилактики (I период) и 47 тромбоэмболических осложнений произошедших после внедрения в практику современных методов антитромботической профилактики (II период)

Агрегационную функцию тромбоцитов изучили у 175 онкобольных Опухоль молочной железы была обнаружена у 119 больных, рак желудка - у 28 и рак толстого кишечника - у 28 Среди них было 152 женщины и 23 мужчины, средний возраст - 56,8±2,6 года

Для изучения эффективности применения с целью антикоагулянтной профилактики НМГ и НГ было проведено исследование 102 больных в возрасте от 50 до 76 лет со злокачественными опухолями толстой кишки и желудка Радикальные операции были выполнены 76 (75%) больным, а паллиативные - 26 (25%)

С использованием генератора случайных чисел пациенты были разделены на две сопоставимые между собой группы Больные первой группы (50 человек) получали НМГ (дальтепарин) в дозе 5000 анти-Xa ед под кожу живота за 12 часов до операции, а затем в той же суточной дозе в течение 9-13 дней после операции Больные второй группы (52 человека) получали НГ подкожно по 5000 ME за 2 часа до операции, а затем по 5000 ME три раза в сутки в течение 9-13 дней после операции

Обследование больных осуществляли в динамике. Первичное определение показателей гемостаза и общего анализа крови проводили за 1 день до операции, и до введения НМГ или НГ В дальнейшем показатели гемостаза и общего анализа крови у каждого больного определяли через 1-3, 5-6 и 9-13

дней после операции У 32 больных показатели гемостаза дополнительно определяли через 1 и через 3 месяца после операции

Была проведена оценка влияния НМГ и НГ на возникновение рецидивов, метастазов опухоли в первый год после оперативного вмешательства по поводу рака желудка и толстой кишки в рандомизированной группе больных Был проведен сравнительный анализ двухлетней выживаемости после радикальных операций на желудке и толстой кишке после применения НМГ и НГ Выживаемость онкологических больных рассчитывалась моментным методом Каплана-Мейера, для сравнения кривых выживаемости использовался логранговый критерий с поправкой Йейтса

Для уточнения эффективности и безопасности пролонгированной тромбопрофилактики с использованием прямых и непрямых антикоагулянтов у больных с висцеральными формами рака была изучена динамика тром-бинемии у 31 пациента, которые в течение 10 дней после операции получали НМГ, а затем были переведены на оральный антикоагулянт - варфарин и у 32 больных, которые в течение всего периода наблюдения получали НМГ

Нормальные параметры системы гемостаза были определены при обследовании 100 практически здоровых людей контрольной группы в возрасте от 50 до 72 лет

При исследовании системы гемостаза определяли следующие параметры 1 Активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) по Caen et al (1968) - на коагулометре «CD 4» фирмы «DiaMed AG», Швейцария

2 Протромбиновое время (ПВ) по Quick (1935) с тромбопластином, стандартизированным по международному индексу чувствительности (МИЧ) определяли на том же коагулометре.

3 Тромбиновое время (ТВ) по Biggs, Macfarlane (1962) определяли на том же коагулометре

4 Концентрацию фибриногена в плазме определяли по Clauss (1957) на коагулометре «Thrombotimer 4» фирмы «Behnk Elektronik», Германия

5 Уровень растворимого фибрина в плазме - орто-фенантролиновым тестом (О-ФТ) по В А Елыкомову и А П. Момоту (1987)

6 Активность антитромбина III (AT-III) определяли с использованием набора реагентов «ХромоТех-Антитромбин» фирмы «Технология-Стандарт»

7 Плазминоген и антиплазминовую активность - методом, основан-

ным на лизисе сгустка из растворимого фибрина по А П Момоту, Н К Зяб-лицкой, Э А Соколову (2000)

8 D-димер - методом, основанным на агглютинации латексных частиц (полуколичественный вариант), с использованием набора реагентов фирмы «Boehringer Mannheim GmbH», Германия

9 Активность фактора XIII в плазме определяли полуколичественным методом, в основу которого положен принцип оценки лизиса сгустка, приготовленного из стабилизированного фибрин-мономера в растворе 5% моно-хлоруксусной кислоты по А П Момоту и HB Сидор (2001)

10 Скрининг нарушений в системе протеина С - по оценке нормализованного отношения (НО), которое определяли в БТП до и после внесения в нее активатора протеина С Исследования выполняли на коагулометре «CD 4» фирмы «DiaMed AG», Швейцария

11 Спонтанная агрегация тромбоцитов в крови по Н И Тарасовой (1981)

12 Определяли функцию тромбоцитов на агрегометрах «Инфра-2», «Инфра-004», «Биола» - (Россия) под действием индукторов агрегации

а) АДФ (лиофилизированный, аденозин-5-дифосфатная кислота ди-натриевая соль, мм 417,2) Конечная концентрация приготовленного основного раствора АДФ составляла 2х10"5М, а рабочие растворы lxl0oM, 0,5x10"5М, 0,25х10"5М,

б) адреналина (эпинефрин, м м 183,2) в конечных концентрациях - 10 мкг/мл, 5 мкг/мл, 2,5 мкг/мл,

в) коллагена (конечная концентрация 20 мг/мл),

г) ристомицина (конечная концентрация 15 мг/мл)

13 Подсчет тромбоцитов и определение других параметров гемограммы производили на автоматическом гематологическом анализаторе «Coulter MicioDiff 18», Франция В части исследований подсчет количества тромбоцитов производили визуально в камере Горяева с использованием фазово-контрастной микроскопии по Brecher et al (1953) Лейкоцитарную формулу подсчитывали в окрашенных мазках крови

В фармако-экономической части работы были проанализированы прямые медицинские затраты, включавшие оценку затрат на медицинские услуги, лекарственные средства и препараты крови Исследование проводилось в соответствии с требованиями отраслевого стандарта «Клинико-экономические исследования Общие положения» (приказ МЗ РФ №163 от 27 08 02)

Цены на лекарственные средства были взяты из информационного бюллетеня «Медицина», издаваемого информационным агентством Мобиле № 37 (315) Стоимость лекарственных препаратов, приведенных в Информационном бюллетене «Медицина» в долларах США, переводилась в рубли исходя из курса доллара США на момент расчета Цены на медицинские услуги соответствовали тарифам Гематологического научного центргРассчитывались затраты на лекарственную терапию и препараты крови, затраты на медицинские услуги и общие затраты на период стационарного лечения одного пациента в обеих исследуемых группах

Определялась достоверность различий между исследуемыми группами по следующим параметрам

1 общие затраты на одного больного за период стационарного лечения,

2 затраты на фармакотерапию и препараты крови (на одного больного),

3 затраты на медицинские услуги (на одного больного),

4 затраты на фармакотерапию и препараты крови (на одного больного) после исключения затрат на исследуемые антикоагулянты,

5 затраты на медицинские услуги (на одного больного) после исключения затрат на операцию,

6 затраты на отдельные виды медицинских услуг

Для изучения структуры расходов использовался ABC и VEN - анализ лекарственных средств и ABC анализ медицинских услуг В комбинации с АВС-анализом фармакотерапии проводился анализ частоты использования лекарственных средств

Для каждой альтернативной схемы лечения (схема лечения НМГ и схема лечения НГ) рассчитывали коэффициент «затраты - эффективность» и коэффициент приращения затрат Расчет коэффициента приращения затрат проводился с целью определения объема дополнительных затрат, необходимых для достижения каждого дополнительного случая предотвращения ТГВ, ТЭЛА и смерти при применении НМГ по сравнению с НГ, либо дополнительных затрат на снижение РФ на 1 дополнительный мг%

При проведении настоящего исследования проводился анализ чувствительности к возможному изменению затрат на ведение больного Расчеты

проводились для минимального и максимального значения затрат на ведение одного больного в исследуемых группах

Результаты исследования обрабатывали с помощью пакета стандартных компьютерных программ для статистического анализа РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Сравнительный анализ трочботических осложнений и летальность от них в послеоперационном периоде у онкобольных до и после внедрения в практику современных методов антитромботнческой профилактики По данным Алтайского краевого онкологического диспансера до внедрения в практику современных методов профилактики тромбоэмболиче-ских осложнений, а именно с 1971 по 1980 гг (I период) было проведено 9899 операций при злокачественных новообразованиях различных локализаций, при этом тромботические осложнения в послеоперационном периоде возникли у 78 больных (0,8% от всех оперированных), а послеоперационная летальность от этих осложнений составила 0,5% (47 человек) Таким образом, из 78 пациентов с тромботическими осложнениями после операций умерли 47 (60,3%) Различий в частоте возникновения тромботических осложнений и летальности от них в разных группах оперативных вмешательств не было (р>0,5)

При анализе архивных материалов Алтайского краевого онкологического диспансера выяснилось, что с 1995 по 2002 гг (II период), тес момента внедрения в практику современных методов профилактики тромботических осложнений было проведено 37591 оперативное вмешательство при злокачественных новообразованиях различных локализаций, при этом тромботические осложнения в послеоперационном периоде возникли у 47 больных (0,12% от всех оперированных), а послеоперационная летальность от этих осложнений составила 0,06% (23 человека) Таким образом, из 47 пациентов с тромбоэмболическими осложнениями после операций умерли 23 (48,9%) Реже всего тромботические осложнения возникали после гинекологических операций и после операций на молочной железе, что в 10 раз меньше, чем после торакальных операций (р<0,02), в 35 раз меньше, чем после урологических операций (р<0,001) и в 26 раз меньше, чем после операций на желудке и толстой кишке (р<0,001) Тромботические осложнения возникали в 3 раза чаще после урологических операций (р<0,02) и в 2,5 раза чаще после операций на желудке и толстой кишке (р<0,02) по сравнению с

торакальными операциями После операций на молочной железе и гинекологических операций летальности из-за тромботических осложнений не было В остальных группах больных летальность была одинаковой (р>0,5)

Сравнительный анализ послеоперационных тромботических осложнений и летальности от них у онкологических больных в I и II периоды показал, что внедрение в практику современных методов профилактики и лечения этих осложнений позволило в 6,7 раза (р<0,001) снизить их количество и в 8,3 раза летальность от них (р<0,001)

Нами были изучены ряд факторов, влияющих на возникновение послеоперационных тромботических осложнений у онкологических больных

Так, тромботические осложнения в послеоперационном периоде составили у мужчин 0,18%, а у женщин 0,09%, т е у мужчин данные осложнения наблюдались в 2 раза чаще, чем у женщин (р<0,05), при этом различий по летальности от этих осложнений у мужчин и женщин отмечено не было

При анализе послеоперационных тромботических осложнений и летальности от них в зависимости от возраста больных выяснилось, что чаще всего указанные осложнения, как и летальность от них возникали в возрасте 61-70 лет (р<0,001) Характер оперативного вмешательства не влиял на их количество и летальность

Гистологическая форма опухоли влияла на частоту послеоперационных тромботических осложнений (в 2,6 раза чаще после операций по поводу низкодифференцированного рака, чем при операциях по поводу высокодиф-ференцированного рака (р<0,05)), но не влияла на летальность

Мы не обнаружили зависимости возникновения послеоперационных тромботических осложнений от стадии опухолевого процесса, что подтверждает концепцию Армана Труссо о раннем развитии тромбозов у онкологических больных Однако летальность от этих осложнений была в 6 раз чаще при II стадии и в 8 раз чаще при III стадии опухолевого процесса, чем при I стадии рака (р<0,05)

По нашим данным наиболее часто тромботические осложнения у он-кобольных возникали после операций на надпочечниках, печени, плевре, и при забрюшинных неорганных опухолях, в меньшей и примерно в равной степени при операциях на почке, желудке, толстой кишке, легких, предстательной железе, мочевом пузыре

В связи с тем, что антикоагулянты применялись в среднем в течение

первых семи дней послеоперационного периода, мы сопоставили частоту возникновения ТЭЛА и летальность от нее в первые семь дней и в последующие дни после операции Всего было зарегистрировано 28 случаев развития ТЭЛА, из которых 20 закончились летально В первые семь суток было 13 случаев ТЭЛА (46,4%), из них 8 летальных, позднее семи суток было 15 случаев ТЭЛА (53,6%), летально закончились - 12 То есть ТЭЛА и летальность от нее были одинаковы (р>0,5) как в первые семь суток послеоперационного периода, так и в более поздние сроки Из чего становится ясно, что введение антикоагулянтов в первые 7 дней послеоперационного периода явно не достаточно и должно носить более пролонгированный характер

Исходные показатели системы гемостаза у больных раком желудочно-кишечного тракта и молочной железы Изменения агрегационной функции тромбоцитов у бочьных раком молочной железы и желудочно-кишечного тракта

Мы изучили агрегационную функцию тромбоцитов у 175 онкобопь-ных Опухоль молочной железы была обнаружена у 119 больных, рак желудка и рак толстого кишечника - у 56

Средние показатели агрегационнои функции тромбоцитов представлены в таблице 1

Выяснилось, что у онкологических больных происходят повышение как спонтанной, так и индуцированной агрегации тромбоцитов (на все индукторы, кроме адреналина).

У женщин с опухолью молочной железы повышение агрегации тромбоцитов наблюдалось достоверно чаще, чем у больных раком желудка и толстого кишечника соответственно 65,5%±4,4% против 39,3%+6,5% случаев (р<0,001)

Выяснилось также, что у больных раком молочной железы происходит достоверное повышение ристомицин-агрегации в среднем до 117,0%±1,6% в контрольной группе - 80,1%±4,3% (р<0,001), что свидетельствует об изменении антитромботического потенциала сосудистой стенки на тромбоген-ный

При анализе агрегации тромбоцитов в зависимости от стадии опухолевого процесса выяснилось, что наиболее высокие показатели спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов отмечаются при II стадии рака Так, при I стадии спонтанная агрегация тромбоцитов составила

28,6%±1,6%, при II стадии - 34,1%+1,4%, при III стадии - 24,2°/о±1,8% Показатели АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов были следующими при I стадии рака 80,1%±1,2°/о, при II стадии - 87,0%±1,6%, при III стадии -63,6%±1,4% Снижение агрегационной функции тромбоцитов при III стадии опухолевого процесса было обусловлено применением анальгетиков, которыми в этот период пользовались все больные

Таблица 1

Показатели агрегационной функции тромбоцитов у онкобольных (Х±т)

Показатели гемостаза Контроль (п=100) К локализация рака Рк-1 Рк-2 Рк-з

В целом по группе (п=175) 1 Молочная железа (п=119) 2 ЖКТ (п=56) 3

Количество тромбоцитов в крови, х109/л 232,1±3,7 225,3±2,7 224,5±2,6 226,1±2,7 >0,2 >0,1 >0,2

Спонтанная агрегация тромбоцитов, % 12,4±1,4 27,4±1,9 28,1±1,9 26,6±1,8 0,001 0,001 0,001

Агрегация тромбоцитов с АДФ (1х10}М),% 67,4±1,6 77,4±1,7 78,2±1,4 76,6±2,0 0,001 0,001 0,001

Агрегация тромбоцитов с адреналином (10 чкг/чч), % 71,0±3,7 76,8±2,7 77,6±3,1 76,0±2,2 >0,2 >0,2 >0,2

Агрегация тромбоцитов с коллагеном (20 иг/и 7),% 66,5±1,7 77,9±2,2 78,3±2,2 77,5±2,1 0,001 0,001 0,001

Полученные нами данные свидетельствуют о необходимости применения антиагрегантов с целью коррекции нарушений гемостаза у онкобольных

Характеристика параметров коагуляционного гемостаза у больных раком желудка и толстого кишечника Средние исходные показатели системы коагуляционного гемостаза у обследованных нами больных представлены в таблице 2

По нашим данным выяснилось, что до начала антитромботической профилактики у большей части пациентов был выражен тромбогенный

сдвиг, проявлявшийся гипертромбинемией, в том числе у 82,4% больных но > ровню растворимого фибрина (РФ) и у 31,6% по Б-димеру

Характер изменений в системе гемостаза не зависел от локализации опухолевого процесса При оценке степени нарушений в системе гемостаза в зависимости от стадии опухолевой прогрессии, выяснилось, что у больных с запущенным раком желудка и толстого кишечника (Ш-1У стадия) по сравнению с пациентами с 1-П стадией заболевания достоверно более высок уровень маркера тромбинсмии - РФ, повышена концентрация фибриногена, т е по мере прогрессирования рака нарушения в системе гемостаза усугубляются и риск развития тромбоэмболических осложнений увеличивается

Таблица 2

Результаты исследования системы гемостаза (Х±ш) у обследованных онкологических больных (до лечении)

Методы исследования Больные (п=102) Группа сравнения (п=100) Р

АПТВ, с 37,5±0,4 38,7+0,3 <0,02

ПВ, с 14,7±0,1 14,3 ±0,1 <0,01

ТВ, с 15,7+0,2 15,0±0,1 <0,01

Фибриноген, г/л 4,1+0,1 2,9+0,1 <0,001

РФ, мг% 13,0±0,7 3,0±0,1 <0,001

АТ-Ш,% 99,4+1,0 99,9+1,2 >0,5

Плазминоген, % 93,2±2,0 99,8±1,2 <0,01

Антиплазминовая активность, % 97,1+3,0 99,7±1,5 >0,2

Фактор XIII,% 75,8±3,3 99,1±1,2 <0,001

Тромбоциты, (х109/л) 276,5±9,7 232,1±3,7 <0,001

Проведенный нами анализ показал, что как по выраженности, так и по частоте тромбогенный сдвиг был одинаков у обследованных нами больных в подгруппах, получавших в дальнейшем профилактику НГ или НМГ Эти группы пациентов соответствовали друг Другу и по другим клиническим и лабораторным характеристикам, что дало возможность провести клинико-экономический анализ сравнительного применения этих антикоагулянтов

Клинико-экономический анализ эффективности профилактического применения низкомолекулярного и нефракционированного гепаринов у больных раком желудочно-кишечного тракта

Сравнительная оценка клинической эффективности НМГ и НГ Тромботических осложнений в группе НМГ зарегистрировано не было, в группе НГ была одна фатальная тромбоэмболия (р>0,2) ДВС-синдром возник у одного больного в группе НМГ и у трех пациентов в группе НГ (р>0,2) Большие кровотечения, потребовавшие хирургической коррекции, наблюдались лишь у двух больных и были связаны не с действием антикоагулянтов, а с травматичностью операций Это подтверждается тем, что после тщательного хирургического гемостаза кровотечения не возобновлялись, хотя при этом антикоагулянты не отменялись Малые кровотечения наблюдались у 14,0% больных в группе получавших НМГ, и у 21,2% в группе получавших НГ (р>0,2)

В настоящее время четко показано, что об эффективности воздействия антикоагулянтных средств, применяемых для профилактики тромботических осложнений можно судить по степени ослабления или ликвидации тромбине-мии (3 С Баркаган и соавт, 2002, Miller GJ et al, 2004, Nisio M Di et al, 2005) Основным критерием оценки клинической эффективности профилактического применения НМГ и НГ был выбран показатель - растворимый фибрин (РФ), поскольку его количественное определение было более информативно в сравнении с качественным определением D-димера Кроме того, параллельно мониторировался ряд других показателей гемостаза

У больных раком желудка и кишечника до операции было обнаружено значительное повышение уровня РФ в плазме по сравнению с аналогичным показателем в группе здоровых людей в среднем он составил 13,1+1,0 мг% и 12,б±1,0 мг% в группе получавших НГ и НМГ соответственно После хирургического вмешательства наблюдалось дальнейшее значительное нарастание этого показателя тромбогенности, с последующим снижением к 9-13 дню в группе больных получавших НМГ до 16,3±1,0 мг% и в группе пациентов, получавших НГ до 19,4+0,9 мг% (р<0,05) При расчете динамики показателя РФ в двух группах и определении достоверности различий между средним уровнем изменения РФ в каждой группе (определялся как средняя величина среди арифметической разницы между уровнем РФ на 1-3-й и 9-13-й дни после операции у каждого больного), было обнаружено, что в группе получав-

ших НМГ уровень РФ в послеоперационном периоде уменьшался достоверно более выражено, чем в группе получавших НГ Медиана разницы в показателе РФ составила 3,0 мг% для больных получавших НГ, и 7,5 мг% - для больных, получавших НМГ, р=0,003

В целом, отсутствие динамики показателя РФ отмечалось у 18,4% пациентов в группе получавших НГ и 6,0% пациентов в группе получавших НМГ, отрицательная динамика - соответственно у 14,3% и 6,0%, положительная динамика - у 67,3% и 88,0% (таблица 3)

Для определения статистической значимости различий использовался точный критерий Фишера, что потребовало преобразования таблицы с подразделением больных на две подгруппы отсутствие эффекта (отрицательная динамика и нулевой эффект) и положительный эффект (уменьшение уровня РФ по сравнению с исходным), таблица 4

Таблица 3

Распределение больных по послеоперационной динамике _показателя РФ в двух группах_

Динамика уровня РФ НГ НМГ

Абс. % Абс. %

Увеличение уровня РФ 7 14,3 3 6,0

Отсутствие динамики 9 18,4 3 6,0

Снижение уровня РФ 33 67,:з 44 88,0

Всего 49 100 50 100

Таблица 4

Распределение больных по динамике показателя РФ в двух группах _ (вариант 2 для расчета достоверности различии)

Динамика уровня РФ НГ НМГ

Абс. % Абс. %

Отрицательный эффект 16 32,7 6 12,0

Положительный эффект (снижение уровня РФ) 33 67,3 44 88,0

Всего . 49 100 50 100

Использование точного критерия Фишера выявило наличие статистически значимых различий между группами (р=0,016)

Однако, через 9-13 дней после хирургического вмешательства тромби-немия была купирована лишь у четырех больных (4,0%), все они получали НМГ У остальных (96%) пациентов гипертромбинемия не была купирована У 57 больных - у 28 в группе НМГ и у 29 в группе НГ была выполнена полуколичественная реакция на Б-димер У всех больных в послеоперационном периоде произошло повышение уровня О-димера (более 500 нг/мл) и его уровень у всех пациентов не снизился до нормы через 9-13 дней после хирургического вмешательства Это свидетельствует о том, что к этому сроку у оперированных онкологических больных сохраняется тромбофилический статус с активацией фибринолиза

Эти данные свидетельствуют о том, что двухнедельная профилактика ВТЭ гепаринами недостаточна для устранения тромбинемии и риска тром-бообразования

Сравнительное изучение затрат на лечение онкологических больных при проведении профилактики тромбоэмболических осложнений НМГ и НГ

При обработке результатов из исследования были исключены 3 больных, на которых отсутствовали данные об эффективности лечения на 9-13 день после операции (1 - умерший, 2 - выписанные в более ранние сроки) Итоговое число проанализированных карт составило 49 в группе получавших НГ, и 50 в группе получавших НМГ

Общие затраты на лечение 49 больных, получавших НГ, составили 1240948,9 руб, в том числе 1059035,0 руб (85,3%) - затраты на услуги, 181913,9 руб (14,7%) - на лекарственные средства Общие затраты на лечение 50 больных, получавших НМГ, составили 1336439,7 руб., в том числе 1008266,7 руб - затраты на услуги (75,4%), 328173,0 руб (24,6%) - на лекарственные средства Затраты на прямые антикоагулянты составили 6657,3 руб (3,7% от затрат на лекарства и кровь, 0,5% от общих затрат) в группе получавших НГ и 141201,3 руб (43,0% от затрат на лекарства и препараты крови, 10,6% от общих затрат) в группе получавших НМГ.

Таким образом, при практически одинаковом объеме общих затрат на группу, стр>ктура расходов в исследуемых группах была различной В группе получавших НГ антикоагулянты заняли лишь незначительную долю от всех затрат В группе получавших НМГ затраты на антикоагулянтную тера-

пию составили около половины всех затрат на лекарства и препараты крови (т е увеличили размер затрат на лекарства и препараты крови почти вдвое по сравнению с НГ), однако различие было компенсировано уменьшением, по сравнению с группой получавших НГ, объемом затрат на услуги

Средние затраты на лечение пациента в исследуемых группах по медиане представлены в таблице 5

Затраты на лекарственную терапию и препараты крови на одного больного за период лечения в группе получавших НГ были статистически значимо меньше, чем в группе получавших НМГ (медиана затрат 2849,4 руб против 6066,4 руб , р=0,0001) При этом общие затраты на лечение больного в двух группах значимо не отличались (медиана 24567,2 и 26318,6, р=0,]35), а затраты на медицинские устуги с вероятностью более 95% были меньше в группе получавших НМГ (медиана 21770,0 и 19765,0, р=0,012)

Табтица5

Общие затраты на лечение в группах пациентов, получавших НГ и НМГ

(на одного больного за период лечення), руб.

Затраты НГ НМГ

Общие затраты Ме (Min-Мах) 24567,2 (8334,5 -46482,8) 26318,6 (17291,9-45110,4)

Затраты на услуги Ме (Min - Мах) 21770,0 (7920,0-31220,0) 19765,0 (13620,0-28585,0)

Затраты на лекарственные препараты и препараты крови Ме (Min - Мах) 2849,4 (414,5- 15390,9) 6066,4 (3671,9- 16525,4)

Далее были проведены расчеты затрат на лечение онкологического пациента, получавшего НМГ или НГ, без учета стоимости проводимой операции, поскольку затраты на антикоагулянтную терапию очевидно не были связаны с операцией

Затраты на операцию в двух группах практически не отличались и составили в среднем 1450,4+853,40 руб в группе получавших НГ и 1271,9±657,03 руб в группе получавших НМГ (медиана 1300,00 руб в обеих группах соответственно, р=0,246)

Соответственно, после исключения затрат на операцию из расчетов

обнаруженная ранее закономерность не изменилась затраты на услуги по-прежнему были значимо выше в группе получавших НГ (р=0,013), общие затраты статистически значимо не различались.

Достоверные различия в затратах на лекарства были обусловлены именно разной антикоагулянтной терапией, поскольку после исключения затрат на исследуемые антикоагулянты, две группы характеризовались практически одинаковым уровнем расходов на лекарства и препараты крови в расчете на одного больного (р=0,854)

Анализ структуры расходов на лекарственные средства и препараты крови в группах больных, получавших НГ и НМГ Следующим шагом исследования был анализ распределения применявшихся фармакотерапевтических групп лекарственных средств в зависимости от затрат на них в группе пациентов, получавших НМГ в сравнении с группой НГ Выяснилось, что 51% всех затрат на лекарственные средства для всех пациентов, получавших НМГ, за период госпитализации, составляют лекарственные средства, влияющие на кровь, 25% приходится на средства, применяемые для профилактики и лечения инфекций, 7% - на растворы, электролиты, средства коррекции кислотного равновесия и средства питания, 1% - на витамины и минералы На лекарственные средства других фармакотерапевтических групп в целом приходится менее 1% Кровь, свежезамороженная плазма и эритроцитарная масса были назначены больным, получавшим НМГ в 78% случаев, и связанные с этим назначением затраты составили 15% от затрат на лекарственные средства

В группе НГ 44% всех затрат на лекарственные средства для всех пациентов за период госпитализации составляют лекарственные средства, применяемые для профилактики и лечения инфекций, 12% - растворы, электролиты, средства коррекции кислотного равновесия и средства питания, 11% приходится на средства, влияющие на кровь, 2% - на витамины и минералы, и 1% - на анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты, средства для лечения ревматических заболеваний и подагры. На лекарственные средства других фармакотерапевтических групп в целом приходится менее 1% затрат Кровь, свежезамороженная плазма и эритроцитарная масса были назначены больным, получавшим НГ в 71,2% случаев, и связанные с этим назначением затраты составили 29,9% от затрат на лекарственные средства

VEN, ABC и частотный анализ лекарственных средств, использованных за весь период госпитализации

По результатам VEN - анализа и ABC - анализа выяснилось, что у пациентов, получавших НМГ общее количество лекарственных средств, составило 66 наименований, Наиболее часто (не менее чем у 20% больных) применялось 17 лекарственных средств

Группу «А», потребовавшую 203285,7 руб (79,9% расходов на все лекарственные средства) составили 6 наименований Из всех затрат на данную группу больше половины занимают средства, влияющие на кровь - 55,5% это НМГ Самым дорогостоящим является применение препарата НМГ (дальтепарина) - из группы средств, влияющих на кровь Далее 21% составляют средства для профилактики и лечения инфекций и 3,4% затрат группы - раствор Рингера, относящийся к группе «растворы, электролиты, средства коррекции кислотного равновесия, средства питания» Более чем у 20% пациентов назначались 3 лекарственных средства Все лекарственные средства категории «А», кроме НМГ входят в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (ПЖНВЛС)

К категории «В» относятся 9 лекарственных средств Затраты на них составили 37714,2 руб (14,8% от расходов на все лекарственные средства) Половина затрат в этой группе приходится на средства для профилактики и лечения инфекций - 46%, 27,2% затрат в группе - раствор глюкозы и калия хлорид, относящийся к группе «растворы, электролиты, средства коррекции кислотного равновесия, средства питания», 18,6% затрат в группе составляют средства, влияющие на кровь Затраты на аскорбиновую кислоту составляют 8,2% затрат категории «В» Чаще всего (более 20% пациентов) получали 5 лекарственных средств группы «В» В ПЖНВЛС входят все препараты данной категории, кроме реополиглюкина, аскорбиновой кислоты

Группу «С» составили 51 лекарственное средство различных фармако-терапевтических групп Затраты на них составили 13432 руб (5,3% затрат на все лекарственные средства) Самая дорогостоящая в данной категории фар-макотерапевтическая группа - средства, влияющие на кровь (8 наименований), на нее потребовалось 31,9% затрат в группе «С», 25,4% затрат - на средства для профилактики и лечения инфекций (8 наименований), 14,5% затрат на анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты, средства для лечения ревматических заболеваний и подагры, 6,5% затрат на

растворы, электролиты, средства коррекции кислотного равновесия, средства питания На лекарственные средства других фармакотерапевтических групп потребовалось 21,7% затрат всей группы «С» Более чем у 20% пациентов применялось 9 лекарственных средств из группы «С» Из перечисленных лекарственных средств в ПЖНВЛС входят только физиологический раствор и промедол Из всех средств группы «С» в Перечень входит 17 наименований и, соответственно 34 не входят

Далее был проведен ABC/VEN анализ лекарственных средств, назначенных пациентам, получавших НГ

Общее количество лекарственных средств, применявшихся у пациентов данной группы составило 60 наименований - практически столько, сколько и в группе НМГ Наиболее часто (не менее чем у 20% больных) применялось 17 лекарственных средств

Группу «А», потребовавшую 104396,4 руб (79,9% расходов на все лекарственные средства) составили 8 наименований Из всех затрат на данную группу больше половины занимают средства, для профилактики и лечения инфекций - 68,6% Далее 17,4% составляют раствор Рингера и раствор глюкозы, относящиеся к группе «растворы, электролиты, средства коррекции кислотного равновесия, средства питания» И 13,9% составляют средства, влияющие на кровь - НГ и реополиглюкин Более чем у 20% пациентов назначались 6 лекарственных средств Все лекарственные средства категории «А», кроме реополиглюкина входят в ПЖНВЛС.

К группе «В» относятся 7 лекарственных средств. Затраты на них составили 19427,2 руб (14,9% от расходов на все лекарственные средства) Половина затрат в этой группе приходится на средства для профилактики и лечения инфекций - 45,8% Аскорбиновая кислота, относящаяся к группе витамины и минералы, составляет 16,5% затрат группы «В» По 15,8% затрат в группе приходится на средства, влияющие на кровь (гордокс) и группа растворов, электролитов, средств коррекции кислотного равновесия, средств питания - калия хлорид Чаще всего (более 20% пациентов) получали 5 лекарственных средств группы «В» В ПЖНВЛС входят все препараты данной категории, кроме аскорбиновой кислоты и гордокса

Группу «С» составили 45 лекарственных средств различных фармакотерапевтических групп Затраты на них составили 8519,0 руб (6,5% затрат на все лекарственные средства) Самая дорогостоящая в данной категории фар-

макотерапевтическая группа - средства, влияющие на кровь (7 наименований), на нее потребовалось 29,9% затрат в категории «С» 19,3% затрат - на средства для профилактики и лечения инфекций (7 наименований), 16,7% затрат на растворы, электролиты, средства коррекции кислотного равновесия, средства питания, 13,6% затрат на средства, влияющие на сердечнососудистую систему; 8,4% затрат на анальгетики, иестероидные противовоспалительные препараты, средства для лечения ревматических заболеваний и подагры На лекарственные средства других фармакотерапевтических групп потребовалось 12,1% затрат всей группы «С» Более чем у 20% пациентов применялось 8 лекарственных средств группы «С» Из перечисленных лекарственных средств в ПЖНВЛС входят только альбумин, пентоксифиллин, эуфиллин и физиологический раствор Из всех лекарственных средств группы «С» в Перечень входит 17 наименований и, соответственно 28 не входят Анализ структуры расходов на медицинские услуги в группах больных, получавших НГ и НМГ В связи с тем, что различия в затратах на антикоагулянтную терапию было компенсировано ростом затрат на услуги в группе получавших НГ, особый интерес представляло детальное исследование структуры затрат на услуги, в т ч структуры различий в затратах на отдельные виды услуг

Анализируя результаты ABC анализа затрат на медицинские услуги за период госпитализации пациентов, получавших НМГ, можно сделать вывод о том, что 80% всех затрат (группа А) составили затраты на 6 видов услуг внутривенные инфузии, госпитализацию, пребывание в отделении реанимации, подкожные инъекции, проведенную операцию, общий анализ крови В группу «В» (15% всех затрат) также вошли 6 услуг коаулограмма, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, перевязки, рентгенологическое исследование грудной клетки и ЭКГ

ABC анализ медицинских услуг за период госпитализации пациентов, леченных НГ позволяет сделать следующее заключение 80% (группа А) всех затрат составили затраты на те же 6 видов услуг, что и в группе получавших НМГ внутривенные инфузии, госпитализацию, пребывание в реанимации, подкожные инъекции, проведенную операцию и общий анализ крови, 30% (группа В) затрат включают 4 наименования услуг коагулограмма, биохимический анализ крови, общий анализ мочи и перевязки В группе пациентов, получавших НМГ, в перечень услуг группы В также вошли затраты на

рентгенологическое исследование грудной клетки и ЭКГ

Таким образом, перечень услуг, ранжированных в порядке возрастания затрат на их оказание, в двух группах был практически одинаковым

Анализ достоверности различий между группами в затратах на отдельные виды услуг, вошедших в группу «А», в расчете на одного больного выявил, что статистически значимые различия имелись только в затратах на подкожные инъекции (р=0,0001, 95% доверительный интервал различий от 259,4 до 482,6 руб ) Был также проведен анализ статистической значимости различий в затратах на услуги группы «В», который не выявил достоверной разницы между группами больных, получавшими НГ и НМГ

Таким образом, согласно результатам настоящего исследования, группа больных, получающих НМГ, с вероятностью 99,9% отличается от группы получающих НГ, только по числу подкожных инъекций, что, скорее всего, связано с разным режимом введения исследуемых препаратов Расчет показателя «затраты-эффективность»

Для расчета соотношения «затраты-эффективность» были использованы показатели общих затрат (медиана, минимальное и максимальное значение) на 1 больного за весь период госпитализации для НМГ и НГ (таблица 5) Для НМГ

1 Общие затраты (медиана, минимальное и максимальное значение) на лечение 1 пациента, получавшего НМГ, без учета стоимости проводимой операции

Медиана затрат = 26318,6 руб Миниматьное значение = 17291,9 руб Максимальное значение = 45110,4 руб

2 Критерием оценки эффективности проводимой терапии была выбрана разница показателей РФ через 1-3 дня и через 9-13 дней после операции по поводу онкологического процесса

Медиана различий составила 7,5 мг/100 мл Для НГ

] Общие затраты (медиана, минимальное и максимальное значение) на лечение 1 пациента, получавшего НГ, без учета стоимости проводимой операции

Медиана затрат = 24567,2 руб Минимальное значение = 8334,5 руб

Максимальное значение = 46482,8

2 Критерием оценки эффективности проводимой терапии была выбрана разница показателей РФ через 1-3 дня и через 9-13 дней после операции по поводу онкологического процесса

Медиана различий составила 3,0 мг/100 мл

Расчет коэффициента «затраты-эффективность» как для НМГ, так и НГ проводился путем деления показателя общих затрат на лечение 1 пациента, получавшего или НМГ или НГ на медиану различий между показателями РФ через 2 дня и через 10 дней после операции по поводу онкологического процесса для НМГ и НГ соответственно Результаты расчетов приведены в таблице 6

Таблица 6

Коэффициент «затраты-эффективность» (руб. на снижение РФ на 1 мг%) для НМГ и НГ_

Коэффициент «затраты-эффективность»

НМГ НГ

3509,15 8189,10

Таким образом, лечение НМГ, по сравнению с НГ у онкологических больных является более приемлемым с точки зрения соотношения «затраты-эффект» в среднем 3509,15 руб на снижение РФ на 1мг% при применении НМГ по сравнению с 8189,10 руб на снижение РФ на 1мг% при применении НГ

Коэффициент приращения затрат рассчитывался по следующей формуле СЕКтсг=(С1-С2)/(ЕА-Е52),где

С1 - затраты на лечение НМГ, С2 - затраты на лечение НГ Е/1 - эффективность НМГ, Е/2 — эффективность НГ Коэффициент приращения затрат составил 389,2 руб на дополнительное снижение уровня РФ на 1 мг%

Отдаленные результаты антикоагулянтной профилактики у оперированных онкобольных Влияние НМГ и НГ на уровень тромбинемии у онкобольных через 1 и

через 3 месяца после операции Для уточнения сроков персистирования тромбинемии у больных, подвергшихся радикальным операциям по поводу рака желудка или толстого кишечника, мы провели анализ этого показателя у 32 пациентов через 1 и через 3 месяца после операции, из которых 15 в раннем послеоперационном

периоде получали НМГ и 17 - НГ (таблица 7)

Таблица 7

Анализ последействия НМГ и НГ по РФ у больных раком желудка и толстой кишки через 1 и 3 месяца после операции (Х±т)

Антикоагулянт до операции (1) через 1-3 дня после операции (2) через 5-6 дней после операции (3) через 913 дней после операции (4) через 1-мес после операции (5) через 3 мес после операции (6)

НМГ 11,9±1,6 22,9+1,0 22,9±0,8 19,0+1,6 11,3±1,5 9,2±1,6

НГ 15,0±1,4 23,4+1,0 22,4+1,2 20,1±1,7 13,9±1,5 10,5±1,4

Р(НМГ-НГ) >0,1 >0,5 >0,5 >0,5 >0,2 >0,5

Среднее по всем больным 13,6+1,1 23,3±0,7 22,7+0,8 19,6±1,2 12,7±1,1 9,9±1,1

Pl2<0,001 Pi-,<0,001 Ры<0Ш Pi-s>0,5 Pi_fi<ß,02 Р23>0,5 Ры<0,01 Ри<0,00] Рм<0,001 Ры<0,05 Р±,<0.001 Р1Л<0,001 Р,Л<0М1 1 _Р+6<0.001 Pj-6>0,05

Как видно из таблицы 7 через 1 месяц после радикального оперативного вмешательства произошло выраженное ослабление тромбинемии до исходного уровня, а через 3 месяца после операции уровень растворимого фибрина был ниже исходных показателей, но не достиг нормы Полная же нормализация РФ через 1 месяц после операции наблюдалась только у четырех (12,5%), а через 3 месяца после операции у восьми (25,0%) больных

У 26 больных раком желудка и толстой кишки была выполнена полуколичественная реакция на Б-димер через 1 месяц после операции, из которых 12 в раннем послеоперационном периоде (до 9-13 дней) получали НМГ и 14 - НГ До операции у 18 из 26 пациентов (у 9 пациентов из группы НМГ и у 9 пациентов из группы НГ) содержание О-димера было нормальным, а у 8 повышенным (>500 нг/мл) У всех 26 больных к 9-13 дню послеоперационного периода уровень О-димера был выше 500 нг/мл Через 1 месяц после хирургического вмешательства нормализация О-димера наблюдалась у 10 из этих больных (у 5 в группе НМГ и у 5 в группе НГ) Через 3 месяца после

хирургического вмешательства нормализация О-димера наблюдалась у 15 из 26 больных (у 8 в группе НМГ и у 7 в группе НГ)

В целом, полученные нами данные свидетельствуют о том, что применение антитромботических средств в течение 9-13 дней после операции недостаточно для купирования тромбинемии у онкологических больных, а риск развития ВТЭ у большинства пациентов сохраняется не менее 3 месяцев после радикального хирургического вмешательства

Влияние НМГ и НГ на показатели метастазирования и рецидива опухоли, а также на выживаемость онкобольнмх Нами была проведена оценка влияния НМГ и НГ на возникновение рецидивов, метастазов опухоли в первый год после оперативного вмешательства по поводу рака желудка и толстой кишки в рандомизированной группе больных Среди пациентов, получавших НМГ, были выписаны из стационара и наблюдались амбулаторно 49 больных, а в группе, получавших НГ - 50 пациентов Выяснилось, что в течение первого года после операции по поводу рака желудка и толстой кишки рецидивы и метастазы опухоли возникали в 2 раза чаще у больных получавших НГ, чем НМГ (таблица 8)

Таблица 8

Сравнительный анализ возникновения рецидивов и метастазов

опухоли при использовании НМГ и НГ для профилактики послеоперационных тромботическнх осложнений у онкобольных

НМГ НГ Р

Число больных 49 50

Случаев рецидива и метастазов 7 (14%) 15(30%) <0,05

Мы считаем, что это обусловлено тем, что НГ стимулирует внутрисо-судистую активацию и агрегацию тромбоцитов, в связи с чем он может усиливать процесс образования тромбоонкогенных эмболов и образование метастазов (3 С Баркаган, Е Ф Котовщикоеа, 1996, Е Ф Котовщикова, ¡996,1998, \Varkentin ТЕ, 2006,2007), тогда как НМГ оказывают антиангио-генное и антиметастатическое действие (АгтгкИойгспп А е1 а!, 2001,2003,2007, Ыаягг РА е1 а!, 2003, Мота 2004-2006, Ра1апёа А, 2004,2005)

При сравнении выживаемости онкобольных после хирургического лечения по поводу рака желудка и толстой кишки, в зависимости от особенностей профилактики послеоперационных тромботических осложнений выяс-

нилось, что при применении НМГ выживаемость составила 0,600, а в группе НГ — 0,462, различий в двухлетней выживаемости не оказалось (р>0,2)

Совершенно очевидно, что на выживаемость влияет вид оперативного вмешательства (радикальное или паллиативное), в связи с этим мы исключили из наблюдения пациентов прооперированных паллиативно

В группе радикально прооперированных больных, получавших НМГ, двухлетняя выживаемость составила 0,833, а в группе получавших НГ -0,625, (рис 1)

♦ НМГ --НГ

09 08

ё 0,6

« 0,5 га

04 03 ОД 0,1 0

X I

,, х ^цццц

иши

1Г~Х х~

п=36

п=40

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Время, месяцы

Рис. I. Сравнительный анализ двухлетней выживаемости радикально оперированных больных раком желудка и толстой кишки в зависимости от особенностей антикоагулянтной профилактики

Таким образом, двухлетняя выживаемость после радикальных операций на желудке и толстой кишке на 20,8% выше у больных, получавших в качестве антитромботической профилактики НМГ (р<0,05)

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что НМГ повышает двухлетнюю выживаемость онкобольных

Сравнительный анализ безопасности и эффективности пролонгированного профилактического применения НМГ и антикоагулянта непрямого действия (варфарина) В ходе проведения нашего исследования выяснилось, что риск развития тромботических осложнений у оперированных онкологических больных

сохраняется не менее 3 месяцев Совершенно очевидно, что для такой длительной профилактики, а также для терапии тромбозов НГ абсолютно неприемлем В этой ситуации возможно либо длительное применение НМГ, либо перевод больных на оральные антикоагулянты

Для уточнения эффективности и безопасности пролонгированной тромбопрофилактики с использованием прямых и непрямых антикоагулянтов у больных с висцеральными формами рака мы изучили динамику тром-бинемии у 31 пациента, которые в течение 10 дней после операции получали НМГ, а затем были переведены на оральный антикоагулянт - варфарин (группа I) и у 32 больных, которые в течение всего периода наблюдения получали НМГ (группа II) По исходному уровню тромбинемии группы не отличались 12,8±1,4 мг% и 12,7+1,3 мг% соответственно (р>0,5) Через месяц после оперативного вмешательства уровень растворимого фибрина в первой группе составил 9,2±0,4 мг% и во второй группе - 7,8±0,6 мг% (р>0,05), через три месяца после операции 5,4±0,3 мг% и 4,б±0,3 мг% соответственно (р>0,05)

При проведении пролонгированной антикоагулянтной профилактики тромботических осложнений в обеих группах зафиксировано не было В одном случае (в группе варфарина) антикоагулянт пришлось отменить в связи с развитием геморрагического синдрома у пациентки

Таким образом, профилактическое использование НМГ у оперированных онкобольных также эффективно, но несколько более безопасно и не требуется систематического лабораторного контроля за их действием в отличие от варфарина Полученные нами данные свидетельствуют о том, что у онкологических больных необходимо проведение пролонгированной антикоагулянтной профилактики и терапии, в том числе и после выписки из стационара

На базе полученных нами данных был разработан и внедрен в практику алгоритм лабораторно-конролируемой антитромботической профилактики (рис 2), согласно которому до операции необходимо проводить фоновое исследование системы гемостаза В послеоперационном периоде для профилактики тромботических осложнений предпочтение следует отдавать использованию НМГ Исследование системы гемостаза необходимо повторить через 9-13 дней после операции В случае купирования тромбинемии антикоагулянт следует отменить При сохранении тромбинемии и отсутствии

возможности систематического контроля за международным нормализованным отношением (MHO) следует продолжить введение НМГ до полного купирования тромбинемии с ежемесячным определением уровня РФ При сохранении тромбинемии и отсутствии нарушений в системе протеина С и S, при возможности систематического контроля за уровнем MHO следует назначить оральные антикоагулянты с подбором их дозы по стандартной схеме, кроме того необходимо проводить ежемесячное определение уровня РФ Антикоагулянтную профилактику необходимо проводить до полного купирования тромбинемии, которая и предопределяет ее продолжительность

При выявлении у онкобольных гиперагрегационного синдрома с 6-8 дня после операции следует назначить аспирин с контролем агрегации на 57-ой день от начала его приема (при выявлении «аспиринорезистентности» -необходимо заменить препарат на другой антиагрегант) с ежемесячным контролем функции тромбоцитов

Данный алгоритм был апробирован на 32 больных прооперированных по поводу рака желудка и толстой кишки (проспективное исследование) Тромботических и геморрагических осложнений зарегистрировано не было У большинства пациентов (81,3%) тромбинемия была купирована через 3 месяца после операции, у остальных пациентов в срок от 4 до 6 месяцев

Рис. 2. Алгоритм лабораторно-контролируемой антитромботической профилактики

Выводы

1 Внедрение в практику современных методов антикоагулянтой профилактики тромботических осложнений способствует снижению их количества в 6,7 раза и летальности от них в 8,3 раза (р<0,001)

2 В течение первого года после операции по поводу рака желудка и толстой кишки рецидивы и метастазы опухоли возникали в 2 раза реже у больных, получавших НМГ, чем НГ (р<0,05) Двухлетняя выживаемость после радикальных операций на желудке и толстой кишке на 20,8% выше у больных получавших в качестве антитромботической профилактики НМГ, чем НГ (р<0,05)

3 У больных злокачественными опухолями происходит достоверное повышение агрегации тромбоцитов У женщин с опухолью молочной железы повышение агрегации тромбоцитов наблюдается достоверно чаще, чем у больных раком желудка и толстого кишечника соответственно 65,5% против 39,3% случаев (р<0,001)

4 В группе пациентов, получавших НМГ, уровень РФ уменьшался достоверно более выражено, чем в группе получавших НГ, что свидетельствует о большей эффективности НМГ

5 Риск развития тромботических осложнений у большинства онко-больных сохраняется после радикального хирургического вмешательства от 3 до 6 месяцев Проведение пролонгированной антитромботической профилактики НМГ (дальтепарином) по сравнению с варфарином равно эффективно

6 Затраты на лекарственную терапию и препараты крови на одного больного за период лечения в группе получавших НГ статистически значимо меньше, чем в группе получавших НМГ Общие затраты на лечение больного в двух группах значимо не отличаются, а затраты на медицинские услуги меньше в группе получавших НМГ

7 Антитромботическая терапия НМГ у онкобольных, по сравнению с НГ, характеризуется уменьшением затрат на снижение растворимого фибрина (РФ) в 2,3 раза Коэффициент приращения затрат составил в среднем 389,2 руб на дополнительное снижение уровня РФ на 1 мг%

8 Оптимизация антитромботической профилактики путем применения нового алгоритма, включающего в себя пролонгированное применение антикоагулянтов до полного купирования тромбинемии, приводит к снижению

тромбоэмболических осложнений у онкобольных и увеличению продолжительности жизни пациентов

Практические рекомендации

1 В течение 9-13 дней после оперативного вмешательства у онкобольных для профилактики тромботических осложнений необходимо отдавать предпочтение использованию НМГ, по сравнению с НГ, поскольку он более эффективен, повышает выживаемость онкобольных, позволяет уменьшить затраты на ведение пациентов

2 Антитромботическая профилактика должна проводиться до полного купирования тромбинемии

3 После радикальных операций по поводу рака желудка и толстой кишки необходимо введение антикоагулянтов в течение 3-6 месяцев Для проведения пролонгированной антикоагулянтной профилактики следует отдавать предпочтение НМГ в сравнении с антикоагулянтом непрямого действия - варфарином, поскольку его введение может проводиться в амбулаторных условиях и, в отличие от варфарина, не требует специального лабораторного контроля

4 При проведении антитромботической профилактики у оперированных онкобольных целесообразно использовать разработанный алгоритм, включающий в себя пролонгированное назначение антикоагулянтов до полного купирования тромбинемии с определением уровня РФ до оперативного вмешательства, затем через 9-13 дней после операции, в последующем ежемесячно

5 При выявлении гиперагрегационного синдрома с 6-8 дня после операции показано назначение антиагрегантов, в первую очередь аспирина или его лекарственных форм, под контролем функции тромбоцитов на 5-7 день от начала их приема, а затем ежемесячно При выявлении аспириноре-зистентности показана смена антиагреганта

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Шилова А Н , Ходоренко С А , Воробьев П А , Мамаев А Н , Барка-ган 3 С , Момот А П Эффективность профилактического применения неф-ракционированного и низкомолекулярного гепаринов при хирургическом лечении онкологических больных // Проблемы гематологии и переливания крови -2002 - №2-С 10-16

2 Шилова А Н, Ходоренко С А , Воробьев П А, Мамаев А Н , Барка-ган 3 С , Момот А П , Сура М В Сравнительное изучение эффективности профилактического применения нефракционированного и низкомолекулярного гепаринов при хирургическом лечении онкологических больных // Клиническая геронтология - 2002 -Том 8 -№4-С 11-17

3 Мамаев А Н , Шилова А Н Способ для диагностики и контроля эффективности заместительной терапии ДВС-синдрома // Вестник Российского государственного медицинского университета -2002 -№1(22)-С 20

4 Воробьев П А, Шилова А Н, Ходоренко С А, Мамаев А Н , Авксентьева М В , Сура М В , Баркаган 3 С , Момот А П Клинико-экономический анализ профилактического применения нефракционированного и низкомолекулярного гепаринов при хирургическом лечении онкологических больных //Современная онкология -2002 -Т 4 -№2-С 99-102

5 Баркаган 3 С , Шилова А Н, Ходоренко С А Медикаментозная профилактика тромбоэмболий в лечении онкологических больных. // Проблемы гематологии и переливания крови - 2002 - №2 - С 52-59

6 Воробьев П А , Баркаган 3 С , Сура М В , Авксентьева М В , Шилова А Н , Ходоренко С А , Мамаев А Н, Момот А П , Папшева Е В Клинико-экономический анализ применения дальтепарина натрия (фрагмина) в сравнении с нефракционированным гепарином у онкологических больных // Проблемы стандартизации в здравоохранении -2002 ~№5-С 8-16

7 Шилова А Н , Ходоренко С А , Воробьев П А , Момот А П О значении мониторирования тромбинемии при профилактическом применении низкомолекулярного и нефракционированного гепаринов у онкологических больных // Клиническая фармакология и терапия - 2002 - Том 11 - № 1 -С 83-85

8 Ходоренко С А , Шилова А Н, Воробьев П А , Мамаев А Н , Курбатова Н В , Беленинова И А , Азикаев В Д Рандомизированное сравнительное исследование профилактики послеоперационных тромбозов у онкологиче-

ских больных // Приложение №1 к журналу «Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов» -2002 -С 125-126

9 Воробьев П А, Баркаган 3 С , Сура М В , Папшева Е В , Авксентьева М В , Шилова А Н, Ходорснко С А, Мамаев А Н, Момот А П. Клинико-экономический анализ применения препарата фрагмин в сравнении с неф-ракционированным гепарином у онкологических больных // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2002 - № 5 - С 75

10 Баркаган З.С , Шилова А.Н, Ходоренко С.А, Воробьев П А , Момот А П , Россоха А В , Назаров А В , Азикаев В Д, Новикова Н П, Чернов А А Обоснование новой методологии контролируемой антитромботической профилактики у оперированных онкологических больных пожилого возраста // Актуальные вопросы онкогастроэнтерологии материалы межрегиональной научно-практической конференции (Барнаул, 2003) - Барнаул, 2003 -Том 1 -С 20-21

11 Баркаган 3 С , Момот А П, Мамаев А Н, Макаров В А, Воюшина Т J1, Неведрова О А , Шилова А Н, Зяблицкая Н К Новый метод определения антитромбина III и его диагностическое значение при обследовании больных с онкологическими заболеваниями // Омский научный вестник Приложение - Омск, 2003 -№3(24) - С 67-71

12 Шилова А Н, Ходоренко С А Сравнительный анализ методов антитромботической профилактики на показатели выживаемости, метастазиро-вания и рецидивирования опухолей у онкобольных. // Материалы пятой городской научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь-Барнаулу», (Барнаул, 2003) - Барнаул, 2003 -С 181-182

13 Баркаган 3 С , Шилова А Н, Ходоренко С.А. Антитромботическая профилактика и терапия в онкологии // Бюллетень сибирской медицины -2003 -Том 2 -ЖЗ.-С 9-17

14 Баркаган 3 С , Момот А П, Мамаев А Н, Макаров В А , Воюшина Т Л , Неведрова О А , Шилова А Н, Зяблицкая Н К Новый метод определения антитромбина III и его диагностическое значение // Клиническая лабораторная диагностика -2004 -№7-С 18-21

15 Момот А П, Макаров В А , Воюшина Т JI, Неведрова О А , Мамаев А Н , Шилова А Н , Зяблицкая Н К Новые хромогенные субстраты к тромбину и плазмину и результаты их клинической апробации // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии материалы Российской научно-

практической конференции (Санкт-Петербург, 2004) - Санкт-Петербург, 2004 -С 98-99

16 Баркаган 3 С , Шилова А Н , Ходоренко С А Мониторинг достаточности антикоагулянтной профилактики у онкологических больных // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии материалы Российской научно-практической конференции (Санкт-Петербург, 2004) - Санкт-Петербург, 2004 - С 85

17 Ходоренко С А , Шилова А Н, Момот А П, Назаров А В , Россоха А В , Курбатова Н В , Беленинова И А, Баркаган 3 С, Лазарев А Ф Влияние послеоперационной антикоагулянтной профилактики на ближайшие результаты лечения онкологических больных // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ (Минск, 2004) - Минск, 2004 - Т i - С 392

18 Баркаган 3 С , Воробьев П А , Сура М В , Папшева Е В , Авксентьева М В , Шилова А Н , Ходоренко С А , Мамаев А Н , Момот А П Клинико-экономический анализ применения препарата фрагмин в сравнении с неф-ракционированным гепарином у онкологических больных // Проблемы стандартизации в здравоохранении - 2004 - № 3 - С 74-78

19 Баркаган 3 С , Котовщикова Е Ф , Шилова AHO новых подходах к мониторингу антитромботических средств // Клиническая фармакология и терапия -2005 - №3-С 51-53

20 Мамаев А Н, Цывкина JIП, Шилова А Н , Ходоренко С А , Назаров А В , Россоха А В Новый амидолитический метод определения антитромбина III и его значение при обследовании больных раком желудка и толстой кишки // Новые технологии в онкологической практике материалы Российской научно-практической конференции с международным участием (Барнаул, 2005) - Барнаул, 2005 - С. 253-254

21 Мамаев А Н, Момот А П, Макаров В А , Воюшина Т JI, Цывкина J1 П , Шилова А Н , Ходоренко С А , Назаров А В , Россоха А В , Баркаган 3 С Способ определения концентрации гепарина в крови при гепаринопро-филактике тромбоэмболических осложнений у больных после хирургического лечения рака желудка и толстой кишки // Новые технологии в онкологической практике материалы Российской научно-практической конференции с международным участием (Барнаул, 2005) - Барнаул, 2005 - С 253

22 Ходоренко С А, Россоха А В , Назаров А В , Азикаев В Д, Шилова А Н , Курбатова Н В , Беленинова И А , Момот А П , Баркаган 3 С , Лазарев

А Ф Антикоагулянтная профилактика тромбофилии у онкологических больных в послеоперационном периоде // Современные технологии в онкологии, материалы VI Всероссийского съезда онкологов (Москва, 2005) - Москва, 2005 -Том 2 - С 97-98

23 Мамаев А Н , Цывкина JIП , Шилова А Н , Ходоренко С А , Назаров А В Новый способ определения концентрации гепарина в крови при ге-паринопрофилактике тромбоэмболических осложнений у больных после хирургического лечения онкологических заболевания желудочно-кишечного тракта // Современные технологии в онкологии, материалы VI Всероссийского съезда онкологов (Москва, 2005) - Москва, 2005 - Том 2 - С 367368

24 Мамаев А Н, Момот А П , Макаров В А, Воюшина Т JI, Цывкина JIП , Шилова А Н, Ходоренко С А , Назаров А В , Баркаган 3 С Новый ами-долитический метод определения антитромбина III и его значение при обследовании больных с онкологическими заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Современные технологии в онкологии материалы VI Всероссийского съезда онкологов (Москва, 2005) - Москва, 2005 - Том 2 -С 366-367

25 Ходоренко С А , Шилова А Н , Россоха А В , Назаров А В , Баркаган 3 С , Лазарев А Ф Антитромботическая профилактика у онкологических больных в послеоперационном периоде возможность улучшения ближайших результатов лечения // Проблемы клинической медицины - №4 -2005 -С 31-36

26 Шилова А.Н, Баркаган 3 С Современные данные о частоте и патогенезе онкотромбозов // Тромбоз, гемостаз и реология - 2006 - №1 - С 615

27 Шилова А Н Контролируемая профилактика онкотромбозов неф-ракционированным и низкомолекулярным гепаринами // Сибирский медицинский журнал -2006 -Том 21 -№3 -С 115

28 Шилова А Н Фармако-экономический анализ применения нефрак-ционированного и низкомолекулярного гепаринов с целью профилактики онкотромбозов // Материалы научно-практической конференции «Молодежь-Барнаулу» (Барнаул, 2007) Барнаул, 2007 -С 217-219

29 Баркаган 3 С , Лазарев А.Ф , Мамаев А Н , Цывкина Л П , Елыко-мов В А , Ходоренко С А , Назаров А В , Мамаева И В , Россоха А В Частота

послеоперационного ДВС при хирургическом лечении онкологических заболеваний желудка и толстого кишечника // Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях материалы Российской научно-практической конференции с международным участием (Барнаул, 2007) - Барнаул, 2007. - С. 272

30 Шилова А Н , Воробьев П А , Лазарев А Ф , Баркаган 3 С , Котов-щикова Е Ф , Ходоренко С А , Буевич Е И , Момот А П Применение неф-ракционированного и низкомолекулярного гепаринов для профилактики он-котромбозов фармако-экономический анализ // Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях материалы Российской научно-практической конференции с международным участием (Барнаул, 2007) - Барнаул, 2007 -С 375-376

31 Ходоренко С А, Баркаган 3 С , Лазарев А Ф , Шилова А Н , Россо-ха А В , Назаров А В , Азикаев В Д, Новикова Н П , Чернов А А , Дубинина И Н Венозные тромбоэмболии у онкологических больных в послеоперационном периоде // Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях материалы Российской научно-практической конференции с международным участием (Барнаул, 2007) - Барнаул, 2007 -С 367-369

32 Шилова А Н , Ходоренко С А , Баркаган 3 С , Лазарев А Ф , Назаров А В , Котовщикова Е Ф , Россоха А В , Дубинина ИНК вопросу о пролонгированной антитромботической профилактике у онкологических больных в послеоперационном периоде // Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях материалы Российской научно-практической конференции с международным участием (Барнаул, 2007) -Барнаул, 2007 -С 193-194

33 Баркаган З.С |, Мамаев А Н, Момот А П , Макаров В А , Неведрова О А , Воюшина Т Л , Цывкина Л П, Лазарев А Ф , Назаров А В , Шилова А Н , Ходоренко С А Содержание антитромбина-III в процессе хирургического лечения больных онкологическими заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Проблемы патологии системы гемостаза материалы научно-практической конференции посвященной памяти профессора 3 С Баркагана (Барнаул, 2007) - Барнаул, 2007 - С 16-22

34 Ходоренко С А , Шилова А Н, [Баркаган 3 С |, Лазарев А Ф, Котовщикова Е Ф , Буевич Е И , Россоха А В , Назаров А В , Азикаев В Д, Но-

викова Н П , Чернов А А , Дубинина И Н Венозные тромбоэмболии в послеоперационном периоде у онкологических больных // Проблемы патологии системы гемостаза материалы научно-практической конференции посвященной памяти профессора 3 С Баркагана (Барнаул, 2007) - Барнаул, 2007 -С 248-250

35 Шилова А Н , Котовщикова Е Ф , ¡Баркаган 3 С , Лазарев А Ф , Буе-вич Е И, Момот А П Изменения агрегационной функции тромбоцитов у больных раком желудочно-кишечного тракта и молочной железы // Проблемы патологии системы гемостаза материалы научно-практической конференции посвященной памяти профессора 3 С Баркагана (Барнаул, 2007) -Барнаул,2007 -С 270-273

36 Шилова АН, Лазарев А.Ф., Воробьев ПА, Барка!ан 3С(, Ходо-ренко С А , Котовщикова Е Ф , Момот А.П, Буевич Е И Антитромботиче-ская профилактика у больных, прооперированных по поводу рака желудочно-кишечного тракта, клинико-экономический анализ. // Проблемы патологии системы гемостаза материалы научно-практической конференции посвященной памяти профессора 3 С Баркагана (Барнаул, 2007) - Барнаул, 2007 -С 274-276

37 Шилова А Н , ХоДоренко С А , ¡Баркаган 3 С , Котовщикова Е Ф , Буевич Е И , Лазарев А Ф , Момот А П , Мамаев А Н , Назаров А В Пролонгированная антитромботическая профилактика у больных, оперированных по поводу рака желудочно-кишечного тракта // Проблемы патологии системы гемостаза материалы научно-практической конференции посвященной памяти профессора 3 С Баркагана (Барнаул, 2007) - Барнаул, 2007 - С 277278

38 Шилова А Н , Котовщикова Е Ф , Лазарев А Ф , (Баркаган 3 С ], Буевич Е И Изменения агрегационной функции тромбоцитов у онкологических больных // Вопросы онкологии - 2007 - Том 53 - №6. - С 722-723

39 Ходоренко С А, Шилова А Н, ¡Баркаган 3 С [, Лазарев А Ф , Момот А П, Назаров А В , Россоха А В Послеоперационная антитромботическая профилактика в онкологии // Актуальные вопросы анестезиологии и реаниматологии материалы III краевого съезда анестезиологов и реаниматологов (Барнаул, 2008) - Барнаул, 2008 - С 238-239

40 ¡Баркаган 3 С [, Шилова А Н, Лазарев А Ф , Ходоренко С А, Во-

робьев П А , Котовщикова Е Ф , Буевич Е И Клинико-экономический анализ

применения низкомолекулярного и нефракционированного гепаринов для профилактики тромбоэмболических осложнений у онкологических больных. И Проблемы клинической медицины - 2008. - №1(13). - С.36-38.

41. Ходоренко СЛ., Шилова А Н, ¡Баркаган 3Cj Лазарев А Ф., Котов-щикова Е.Ф., Назаров A.B., Россоха А В. К вопросу о пролонгированной анти-тромботической профилактике в онкологии II V съезд онкологов и радиологов СНГ Материалы съезда 14-16 мая 2008 г. Ташкент, 2008 - С. 464

42. Ходоренко С А, Шилова А Н., ¡Баркаган ЗЩ Лазарев А.Ф., Момот А П Антитромботическая профилактика в онкологии // V съезд онкологов и радиологов СНГ. Материалы съезда 14-16 мая 2008 г Ташкент, 2008 -С 464465

43 Ходоренко С А, ¡Баркаган ЗС4 Шилова А.Н, Лазарев А Ф, Момот А П, Мамаев А Н, Россоха А В., Назаров А В, Беленинова ИЛ, Курбатова HB Значение параметров системы гемостаза при раке желудка и толстой кишки. II V съезд онкологов и радиологов СНГ Материалы съезда 14-16 мая 2008 г Ташкент, 2008. - С. 465

44. Лазарев А Ф., Воробьев П А, Шилова А Н., Ходоренко С А., ¡Барка-

ган 3 СI, Котовщикова Е.Ф, Буевич Е.И Профилактика тромбозов у онко-больных- фармако-экономический анализ. // V съезд онкологов и радиологов СНГ. Материалы съезда 14-16 мая 2008 г. Ташкент, 2008. - С. 462.

45 Ходоренко С.А, Шилова А Н., ¡Баркаган З.С 1, Лазарев А Ф., Котовщикова Е.Ф, Буевич Е.И Тромбоэмболические осложнения у больных с различными злокачественными новообразованиями в послеоперационном периоде И Вестник РОНЦ им. Н Н. Блохина РАМН. - 2008. - Том 19 - №2. - С 6971.

46. Шилова А Н, Котовщикова Е.Ф., Лазарев А.Ф, ¡Баркаган З.С.|, Буевич Е И Показатели агрегационной функции тромбоцитов у больных раком молочной железы и желудочно-кишечного тракта. // Вестник РОНЦ им Н Н Блохина РАМН. -2008 - Том 19. - №2. - С. 72-74.

47. Шилова А.Н., Лазарев АФ, Воробьев ПА, [Баркаган ЗСТ, Ходоренко С А, Котовщикова Е Ф., Момот А.П, Буевич Е.И Контролируемая антитромботическая профилактика онкотромбозов: клинико-экономический анализ //Сибирский онкологический журнал. - 2008. - №3(27) - С. 70-72.

48. Шилова А.Н, Ходоренко С А, Лазарев А Ф., Котовщикова Е Ф , Буевич Е.И. Влияние низкомолекулярного и нефракционированного гепари-

нов на показатели метастазирования и рецидива опухоли, а также на выживаемость онкобольных // Совершенствование онкологической помощи в современных условиях материалы Российской научно-практической конференции с международным участием (Барнаул, 2008) - Барнаул, 2008 - С

49 Шилова А Н , Ходоренко С А, Лазарев А Ф , Котовщикова Е Ф , Буевич Е И , Назаров А В Анализ безопасности и эффективности пролонгированного профилактического применения дальтепарина и варфарина // Совершенствование онкологической помощи в современных условиях материалы Российской научно-практической конференции с международным участием (Барнаул, 2008) - Барнаул, 2008 - С 320

50 Шилова А Н, Ходоренко С А, Воробьев П А , Лазарев А Ф , Котовщикова Е Ф Профилактика тромбозов > больных раком желудка и толстой кишки фармако-экономический и клинический анализ // Совершенствование онкологической помощи в современных условиях материалы Российской научно-практической конференции с международным участием (Барнаул, 2008) - Барнаул, 2008 - С 318

319

Соискатель

Шилова А Н

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Allí В - активированное парциальное тромбопластиновое время

АТ-Ш - антитромбин III

БТП - бедная тромбоцитами плазма

ВТЭ - венозные тромбоэмболии

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови

НГ - нефракционированный гепарин

НМГ - низкомолекулярный гепарин

MHO - международное нормализованное отношение

О-ФТ - орто-фенантролиновый тест

ПЖНВЛС - перечень жизненно необходимых и важнейших

лекарственных средств

ПВ - протромбиновое время

РФ - растворимый фибрин

ТВ - тромбиновое время

ТГВ - тромбоз глубоких вен

ТЭЛА - тромбоэмболия легочных артерий

ABC анализ лекарственных средств - процентное распределение расходов на лекарственные средства (группа «А» состоит из лекарственных средств, затраты на которые составили 80% расходов на все применявшиеся лекарственные средства, группа «В» - 15% всех расходов и группа «С» - 5% расходов)

ABC анализ медицинских услуг - процентное распределение расходов на медицинские услуги (группа «А» состоит из медицинских услуг, затраты на которые составили 80% расходов на все медицинские услуги, группа «В» - 15% всех расходов и группа «С» - 5% расходов)

VEN анализ - методика, применяющаяся для качественного и количественного изучения фармакотерапии (VEN - анализ предполагает распределение лекарственных средств по следующим категориям «V» - жизненно необходимые, «Е» - важные, «N» - несущественные) SD - среднеквадратичное отклонение (а)

Подписано в печать 9.06.2008 г. Формат 60x84/16 Бумага офсетная Печать офсетная. Уел печ 1,5 Тираж 100 экз Заказ 391

Типография Алтайского государственного университета 656049, Барнаул, 49, ул Димитрова, 66

Актуальность проблемы. Общеизвестно, что онкологические больные относятся к группе высокого риска по развитию спонтанных и послеоперационных тромбозов и тромбоэмболий (White R.H. et al., 2005; Chew H.K. et. al., 2006-2008; Serensen H.T., 2006; Rodriguez A.O. et. al., 2007; Semrad T.J. et. al., 2007 и др.). Легочная тромбоэмболия является непосредственной причиной смерти у 8-35% раковых больных и сопутствующим процессом более чем у 43% пациентов. Риск возникновения этих осложнений еще более возрастает в процессе проведения лучевой, химио- и гормонотерапии (Otten Н.М. et al., 2004; Bloom J. W., 2005,2006; Khorana A.A. et al. 2005,2007).

Подтверждено также то, что у онкологических больных значительно повышены маркеры тромбинемии (Cieslinski К. et al., 2001; Miller G.J. et al., 2004; Nisio M.Di, et al., 2005; RufW. et. al, 2006; Langer F. et al., 2007).

Традиционно в качестве антикоагулянтной профилактики тромботи-ческих осложнений у больных с онкопатологией используются либо неф-ракционированный гепарин (НГ), либо низкомолекулярные гепарины (НМГ). Однако в настоящее время такая профилактика проводится без лабораторного контроля за выраженностью тромбинемии, не определяется необходимая продолжительность применения антитромботических средств, не учитывается соотношение «затраты/эффективность» при использовании различных антикоагулянтов, в связи с чем нередко деньги тратят на дешевые, но не эффективные средства.

Известно, что пусковая роль в патогенезе тромбозов нередко принадлежит тромбоцитам. В связи с этим в комплексном лечении тромбофилий, наряду с антикоагулянтами используются и антиагреганты. Не секрет, что в настоящее время часто практикуется массовое применение ряда антиагре-гантных средств, в частности аспирина, без учета их эффективности, целесообразности и допустимости использования в тех или иных конкретных ситуациях. В этом аспекте наиболее важным оказалось установление факта, что аспирин не во всех случаях ингибирует тромбоцитарный гемостаз и, что 10-38% больных оказываются аспиринорезистентными (Е.Ф. Котовщикова, 1998; GusuP.A., etal., 2001; Zimmerman N. etal., 2001).

Исходя из этих данных было высказано единодушное мнение, что при всей привлекательности, доступности и экономичности широкого применения аспирина в качестве антитромботического средства всегда необходим индивидуальный контроль за действием этого препарата по одному из маркерных агрегационных тестов, в частности по адреналин-агрегации (З.С. Баркаган, 1997; Е.Ф. Котовщикова, 1998) либо с помощью анализатора функции тромбоцитов PFA-100 (Homoncik М. et al., 2000). В равной степени мониторинг функции тромбоцитов крайне желателен и при клиническом применении других антиагрегантов.

До настоящего времени имеющиеся в литературе данные недостаточно отражают степень тромбогенного риска при разных видах онкологической патологии, недостаточно изучена роль нарушений функциональной активности тромбоцитов в формировании тромбоэмболических осложнений у этих пациентов, нуждается в уточнении оптимальный выбор и продолжительность применения при данной патологии различных антикоагулянтов и антиагрегантов, влияние антитромботических средств на показатели метастазирования опухолей и выживаемости больных.

Таким образом, высокая частота тромбоэмболических осложнений у больных злокачественными новообразованиями, а также неудовлетворительные результаты лечения, возникновение поздних и рецидивирующих тромбоэмболий, определяют актуальность проблемы и обосновывают необходимость оптимизации антитромботической профилактики, изучение соотношения эффективности и затрат при использовании различных антикоагулянтов, с целью снижения частоты и степени тяжести указанных осложнений, продления и улучшения качества жизни онкологических больных, высвобождения нерационально используемых средств.

Цель работы. Снижение частоты и степени тяжести тромбоэмболи-ческих осложнений у онкологических больных, путем оптимизации использования антитромботических средств.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние НМГ (дальтепарина) и НГ на показатели выживаемости онкобольных, метастазирования и рецидивирования опухоли.

2. Исследовать агрегационную функцию тромбоцитов у больных раком молочной железы и желудочно-кишечного тракта.

3. Изучить клиническую эффективность применения НМГ, НГ и варфарина в качестве средства профилактики тромбоэмболии легочной артерии у онкологических больных по уровню тромбинемии, определить оптимальную продолжительность данной профилактики.

4. Оценить затраты на ведение онкологических больных в период стационарного лечения при использовании НМГ и НГ для профилактики тромбозов.

5. Рассчитать коэффициент «затраты-эффективностъ» и коэффициент приращения эффективности затрат при лечении онкологических больных НМГ и НГ.

6. Разработать алгоритм лабораторно-контролируемой антитромботической профилактики у онкологических больных.

Научная новизна. Впервые разработан алгоритм лабораторно-контролируемой антитромботической профилактики у онкологических больных, включающий в себя пролонгированное применение антитромботических средств, до полного купирования тромбинемии. Уточнена оптимальная продолжительность использования антикоагулянтов для устранения риска тромбообразования. Впервые определена эффективность и безопасность пролонгированной тромбопрофилактики с использованием прямых и непрямых антикоагулянтов у больных с висцеральными формами рака. Впервые проведен клинико-экономический анализ применения низкомолекулярного и нефракционированного гепаринов в качестве средства профилактики тромбоэмболических осложнений у онкологических больных по критерию «уровень тромбинемии». Проведен сравнительный анализ агрегационной функции тромбоцитов у больных раком молочной железы и желудочно-кишечного тракта. Установлено влияние различных антикоагулянтов на показатели рецидива, метастазирования опухоли и на выживаемость онкобольных.

Практическая значимость. Результаты работы позволили оптимизировать проведение антитромботической профилактики у оперированных онкобольных. Применение разработанного алгоритма лабораторно-контролируемой антитромботической профилактики позволило снизить частоту тромбоэмболических осложнений у больных злокачественными новообразованиями и увеличить продолжительность их жизни. Установлено влияние низкомолекулярного и нефракционированного гепаринов на показатели рецидива, метастазирования опухоли и на выживаемость онкологических больных. Проведенный клинико-экономический анализ применения различных антикоагулянтов у онкобольных подтверждает приоритет применения низкомолекулярного гепарина и позволяет высвободить нерационально используемые средства.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы Федерального академического центра по диагностике и лечению нарушений гемостаза при Центральной научно-исследовательской лаборатории Алтайского государственного медицинского университета и в Алтайском филиале Российского онкологического научного центра им.

H.H. Блохина РАМН, в «Алтайском краевом онкологическом диспансере», в «Рубцовском онкологическом диспансере», в «Бийском онкологическом диспансере». Результаты работы внедрены в учебный процесс на кафедрах пропедевтики внутренних болезней и онкологии Алтайского государственного медицинского университета, на кафедре гематологии и гериатрии ММА им. И.М.Сеченова, расположенной на базе Городской клинической больницы №7 Департамента здравоохранения г.Москвы. Основные положения работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Молодежь-Барнаулу» (Барнаул, 2003,2007), на межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкогастроэнтеро-логии» (Барнаул, 2003), на III съезде онкологов и радиологов СНГ (Минск, 2004), на региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы терапии нарушений гемостаза» (Барнаул, 2005), на VI Всероссийском съезде онкологов (Москва, 2005), на региональной конференции «Актуальные проблемы фармакотерапии с позиции доказательной медицины» награждена золотой медалью им. Д.Д.Яблокова (Томск, 2006), на Российской научно-практической конференции с международным участием «Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях», (Барнаул, 2007), на V съезде онкологов и радиологов СНГ (Ташкент, 2008), на Российской научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование онкологической помощи в современных условиях» (Барнаул, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 50 работ, в том числе 14 в рецензируемых журналах.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 228 страницах машинописного текста, иллюстрирована 53 таблицами и 10 рисунками. Она состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 6 глав с изложением результатов исследования, заключения,

ВЫВОДЫ

1. Внедрение в практику современных методов антикоагулянтой профилактики тромботических осложнений способствует снижению их количества в 6,7 раза и летальности от них в 8,3 раза (р<0,001).

2. В течение первого года после операции по поводу рака желудка и толстой кишки рецидивы и метастазы опухоли возникали в 2 раза реже у больных, получавших НМГ, чем НГ (р<0,05). Двухлетняя выживаемость после радикальных операций на желудке и толстой кишке на 20,8% выше у больных получавших в качестве антитромботической профилактики НМГ, чем НГ (р<0,05).

3. У больных злокачественными опухолями происходит достоверное повышение агрегации тромбоцитов. У женщин с опухолью молочной железы повышение агрегации тромбоцитов наблюдается достоверно чаще, чем у больных раком желудка и толстого кишечника соответственно 65,5% против 39,3% случаев (р<0,001).

4. В группе пациентов, получавших НМГ, уровень РФ уменьшался достоверно более выражено, чем в группе получавших НГ, что свидетельствует о большей эффективности НМГ.

5. Риск развития тромботических осложнений у большинства онко-больных сохраняется после радикального хирургического вмешательства от 3 до 6 месяцев. Проведение пролонгированной антитромботической профилактики НМГ (дальтепарином) по сравнению с варфарином равно эффективно.

6. Затраты на лекарственную терапию и препараты крови на одного больного за период лечения в группе получавших НГ статистически значимо меньше, чем в группе получавших НМГ. Общие затраты на лечение больного в двух группах значимо не отличаются, а затраты на медицинские услуги меньше в группе получавших НМГ.

7. Антитромботическая терапия НМГ у онкобольных, по сравнению с НГ, характеризуется уменьшением затрат на снижение растворимого фибрина (РФ) в 2,3 раза. Коэффициент приращения затрат составил в среднем 389,2 руб. на дополнительное снижение уровня РФ на 1 мг%.

8. Оптимизация антитромботической профилактики путем применения нового алгоритма, включающего в себя пролонгированное применение антикоагулянтов до полного купирования тромбинемии, приводит к снижению тромбоэмболических осложнений у онкобольных и увеличению продолжительности жизни пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В течение 9-13 дней после оперативного вмешательства у он-кобольных для профилактики тромботических осложнений необходимо отдавать предпочтение использованию НМГ, по сравнению с НГ, поскольку он более эффективен, повышает выживаемость онкобольных, позволяет уменьшить затраты на ведение пациентов.

2. Антитромботическая профилактика должна проводиться до полного купирования тромбинемии.

3. После радикальных операций по поводу рака желудка и толстой кишки необходимо введение антикоагулянтов в течение 3-6 месяцев. Для проведения пролонгированной антикоагулянтной профилактики следует отдавать предпочтение НМГ в сравнении с антикоагулянтом непрямого действия - варфарином, поскольку его введение может проводиться в амбулаторных условиях и, в отличие от варфарина, не требует специального лабораторного контроля.

4. При проведении антитромботической профилактики у оперированных онкобольных целесообразно использовать разработанный алгоритм, включающий в себя пролонгированное назначение антикоагулянтов до полного купирования тромбинемии с определением уровня РФ до оперативного вмешательства, затем через 9-13 дней после операции, в последующем ежемесячно.

5. При выявлении гиперагрегационного синдрома с 6-8 дня после операции показано назначение антиагрегантов, в первую очередь аспирина или его лекарственных форм, под контролем функции тромбоцитов на 5-7 день от начала их приема, а затем ежемесячно. При выявлении ас-пиринорезистентности показана смена антиагреганта.