Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Обоснование применения лактосодержащих пробиотиков при острых водянистых диареях у детей раннего возраста

ДИССЕРТАЦИЯ
Обоснование применения лактосодержащих пробиотиков при острых водянистых диареях у детей раннего возраста - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Обоснование применения лактосодержащих пробиотиков при острых водянистых диареях у детей раннего возраста - тема автореферата по медицине
Буланова, Ирина Анатольевна Москва 2008 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.10
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Обоснование применения лактосодержащих пробиотиков при острых водянистых диареях у детей раннего возраста

На правах рукописи

БУЛАНОВА Ирина Анатольевна

□03170345

ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЛКТОСОДЕРЖА1ЦИХ ПРОБИОТИКОВ ПРИ ОСТРЫХ ВОДЯНИСТЫХ ДИАРЕЯХ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

14 00 10 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Архангельск - 2008

2 9 2СС8

003170345

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет (г. Архангельск) Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» на кафедре детских инфекционных болезней

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Титова Лариса Владимировна Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Феклисова Людмила Владимировна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Чешик Святослав Георгиевич доктор медицинских наук, профессор Боковой Александр Григорьевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им И М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Защита диссертации состоится «¿¿У» 2008 г. в часов на

заседании диссертационного совета Д 208 114.01 ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по адресу: 111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, За.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека

Автореферат разослан «_"» 2008 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Горелов Александр Васильевич

Актуальность проблемы

В последние годы отмечается отчетливая тенденция в изменении этиологической значимости патогенов, вызывающих ОКИ у детей (Титова Л В 2000, Горелов АВ, Милютина JIH, 2006). В России, несмотря на бурное развитие современных диагностических технологий, доля ОКИ неустановленной этиологии достигает 70-80% , а среди расшифрованных преобладает доля бактериальных инфекций Международные исследования показывают, что 50-80% диарей может быть обусловлено различными вирусами (ротавирусами, норовирусами, аденовирусами и др ), вызывающими преимущественно водянистую диарею (Waters V. et.al, 2002, Roman Е, 2003) По данным ВОЗ почти каждый ребенок в течение первых пяти лет жизни переносит ротавирусный гастроэнтерит. Ежегодно около 600 тысяч детей погибает от ротавирусной инфекции (Linchares A S , 2000, Parashar U.D et all 2003) Чаще всего ротавирус поражает детей в возрасте первых двух лет жизни и преимущественно находящихся на искусственном вскармливании (Горелов А В , 2007, Kapikian A Z 2001)

Новые данные о роли неструктурного NSP 4 бежа, обладающего свойствами энтеротоксина и способного вызывать водянистую диарею, во многом объясняют возникающие нарушения функции пищеварительного тракта В настоящее время доказано уникальное влияние белка NSP 4 на развитие диареи именно у детей раннего возраста, что обуславливает частоту заболеваемости ротавирусным гастроэнтеритом детей этой возрастной группы (Михайлова Е В, Тихомирова О В. 2007).

Сохраняет актуальность, значимость частота нарушений микробиоценоза кишечника при ОКИ Известно, что у 95-97% детей с инфекционными диареями отмечается нарушение качественного и количественного состава микрофлоры кишечника (Феклисова JIВ, Титова JIВ, 2004), что утяжеляет течение заболевания, способствует формированию затяжных кишечных расстройств и длительности бактериовыделения (Учайкин В.Ф. 2004, Тихомирова О В 2005, Железова Л И 2006). Нормальная микрофлора является естественным барьером на пути патогенов, за счет формирования колонизационной резистентности, выработки большого количества метаболитов, участвующих в формировании антагонистической активности. В этой связи особое место в комплексной терапии диареи отводится своевременной и эффективной коррекции дисбиотических проявлений С этой целью используются препараты из живых микроорганизмов, содержащие представителей облигатной микрофлоры -лакто- и бифидобакгерии, что особенно важно для использования их в детской практике (Феклисова Л В , Мескина Е Р , 2007)

В зарубежной литературе описана попытка использования штамма лактобактерий GG и L acidophilus для лечения гастроэнтеритов (Sullivan А, Nord С.Е., 2005). Однако эти работы единичны, нет изучения значимости применения отечественных пробиотиков, содержащих лактобактерии, при водянистых диареях у детей Необходим поиск оптимальных препаратов для лечения вирусных диарей, позволяющих ограничить углубление

дисбиотических расстройств, ускорить элиминацию вируса и предупредить нежелательные последствия вирусной диареи

Цель исследования: обосновать применение лактосодержащих пробиотиков на основе изучения клинико-лабораторной, эпидемиологической характеристики рота- и норовирусной диареи у детей раннего возраста.

Задачи исследования:

1. Изучить этиоструктуру водянистой диареи у детей, уточнив удельный вес

рота- и норовирусной инфекции по материалам Архангельской области. 2 Оценить диагностическую значимость применения различных лабораторных тестов реакции непрямой гемагглютинации (РНГА), иммуноферментного анализа (ИФА) и иммунохроматографического метода (ИХМ) для выявления ротавирусной инфекции

3. Охарактеризовать клинико-лабораторные особенности ротавирусной и норовирусной инфекции у детей первых трех лет жизни

4. Установить клинико-лабораторную эффективность лечения детей с водянистыми диареями при включении одно- и многокомпонентных пробиотиков.

5. Изучить количественные и качественные показатели микрофлоры толстой кишки в зависимости от возраста больных, этиологии водянистой диареи, вида терапии

Научная новизна исследования

Впервые доказано участие норовирусов в развитии водянистых диарей у госпитализированных детей раннего возраста, по материалам Архангельской области

Установлен коэффициент согласия между традиционно применяемыми ИФА и РНГА и новым ИХМ методом диагностики ротавирусной инфекции, который повышает процент верификации ротавирусов, что позволяет рекомендовать его для диагностики при скрининговом обследовании

Дана клинико-лабораторная характеристика рота-, норовирусной и смешанной ротаноровирусной инфекции у детей первых 3 лет жизни

Определены качественные и количественные сдвиги в микробиоценозе кишечника в различные периоды водянистых диарей, заключавшиеся в снижении содержания, главным образом, бифидобактерий, лактобактерий, типичной кишечной палочки

Установлено положительное влияние лактосодержащих пробиотиков (флорина форте и аципола), использованных в качестве этиопатогенетического средства при лечении рота- и норовирусной инфекцией.

Использование лактосодержащих пробиотиков флорина-форте и аципола способствовало достоверному сокращению сроков интоксикации, восстановлению аппетита, уменьшению продолжительности водянистой диареи и нормализации стула

Впервые, с использованием корреляционного анализа, установлена связь между содержанием типичной кишечной палочки, лактобактерий, течением

ротавирусной инфекции, длительностью кишечного синдрома и элиминацией возбудителя Применение лактосодержащих пробиотиков увеличивает вероятность санации от ротавирусов в 1,3 раза

Обоснованы данные о том, что применение лактосодержащих пробиотиков повышает вероятность элиминации ротавируса из организма.

Практическая значимость

1. Включение в комплексную терапию лактосодержащих пробиотиков обуславливает существенное укорочение основных клинических проявлений рота- и норовирусной инфекции.

2. Применение флорина-форте и аципола способствует восстановлению микробиоценоза кишечника, элиминации ротавируса из организма и снижению вирусной нагрузки.

3. Использование одновременного обследования на норо- и ротавирусы, позволяет полнее расшифровать этиологию водянистых диарей, тем самым, обосновывая выбор оптимальной терапии данных заболеваний

Апробация работы и внедрение результатов в практику

Материалы диссертации доложены на: 1) XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2005); 2) на 3-ей Российско-итальянской конференции «Социально значимые вирусные инфекции» (Архангельск 2006); 3) на XXXV Ломоносовских чтениях СГМУ «Актуальные аспекты жизнедеятельности человека на Севере» (Архангельск 2006), 4) на пленарном заседании научной конференции молодых ученых с международным участием - работа заняла I место (Архангельск 2007); 5) на VI конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» (Москва 2007) - награждена грамотой за 2-е место, 6) на обществе детских инфекционистов (Москва 2008, Архангельск 2008)

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 2 в журналах, рецензируемых ВАК Материалы исследования включены в учебные пособия с грифом УМО «Инфекционные болезни у детей: этиопатогенез, клинико-лабораторная диагностика, принципы терапии, работа в очаге» (Архангельск 2007) и «Острые кишечные инфекции у детей» (Архангельск 2008).

Результаты работы используются при лечении больных с водянистыми диареями в областной детской клинической больнице и в инфекционном центре областной клинической больницы г. Архангельска (акт внедрения от 29 января 2008г), в педагогическом процессе на кафедре детских инфекционных болезней Северного государственного медицинского университета в лекционном курсе и на практических занятиях со студентами педиатрического, лечебного и медико-профилактического факультетов (акт внедрения от 29 января 2008г).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на страницах машинописного текста, иллюстрирована таблицами, рисунками, 2 выписками из историй болезней.

Работа включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 3 главы результатов собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации. Библиографический указатель содержит источников, в том числе отечественных и зарубежных

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследования проводились в период с 2005 по 2008 годы на кафедре детских инфекционных болезней Северного государственного медицинского университета, заведующая кафедрой доктор медицинских наук, доцент О.В Самодова, на базе ГУЗ «Областная детская клиническая больница им П.Г.Выжлецова » (главный врач к м.н Н В Марков) и центра инфекционных болезней ГУЗ «Областная клиническая больница» (главный врач к м н К К Рогалев) г. Архангельска

Наблюдались 136 детей в возрасте от 5 мес. до 3-х лет с водянистыми диареями. При сборе материала соблюдались, однородность выборок, случайность отбора пациентов, использование одних и тех же методов обследования в группах сравнения

По возрастному составу преобладали дети первых трех лет от 1 года до 3 лет - 95 (69,9%) человек, до года - 41 (30,1%) ребенок Дети воспитывались преимущественно (94,1%) в домашних условиях Большинство детей, на момент заболевания вскармливались искусственно - 112 (82,4%) и только 24(17,6%) получали грудное молоко

Преморбидный статус был отягощен у всех детей Факторами, отягощающими преморбидное состояние, были, неблагоприятное течение беременности и родов у матерей (в 58,6% случаев), перенесенные острые респираторные заболевания (83,3%), острые кишечные инфекции (11,7%), указание на аллергию в анамнезе имели 24,8% больных. По одному отягощающему фактору было у 77 (56,6%), по два - у 39 (28,7%) детей, у остальных было отмечено по три и более

Сопутствующие заболевания диагностированы у 70 детей (51,5%), среди которых чаще всего встречались заболевания респираторного тракта - у 31,1% детей, реже - анемии, атопический дерматит, инфекции мочевыводящих путей, функциональный систолический шум.

Этиология острых кишечных инфекций (ОКИ) расшифрована у 114 детей (83,8%), в том числе ротавирусная инфекция - 96 (70,6%) детей, реже встречались норовирусная - И (8,1%), смешанная рота-норовирусная - 7 (5,1%) По клиническому варианту чаще встречался гастроэнтерит - 119 (87,5%), реже энтерит 17 (12,5%)

Среднетяжелая форма заболевания установлена у 97 (71,3%) детей, тяжелая у 33 (24,3%) больных.

В стационаре, все больные получали общепринятую терапию' регидратацию, при необходимости инфузионную терапию (88,9% детей), сорбенты в течение 2-3 дней (кроме детей получавших флорин-форте), по показаниям 19 человек (13,9%) - антибактериальную терапию. Учитывая водянистый характер диареи, всем назначалась безмолочная диета Детям на

искусственном вскармливании назначалась безлактозная или низколактозная смесь, детям, получавшим грудное молоко, вскармливание не прерывалось.

Эффективность применения биопрепаратов оценивалась в трех группах, первая группа - 50 детей получали флорин-форте; вторая группа- 25 детей -аципол в капсулах и группа сравнения - 42 ребенка, получавших энтерол.

Все группы больных были сопоставимы по возрасту, степени тяжести заболевания, преморбидному состоянию, срокам назначения препаратов (таблица 1)

Таблица 1

Характеристика больных по этиологии, степени тяжести и возрасту

Показатели Вид терапии

Флорин-форте (п=50) Аципол (п=25) Энтерол (п=42)

Этиология (%)

Ротавирусная 66,0 72,0 71,5

Норовирусная 10,0 4,0 9,5

Рота+ норовирусная 4,0 4,0 9,5

Неуст. этиологии 20,0 20,0 9,5

Степень тяжести (%)

Легкая 8,0 - 2,4

Средняя 70,0 72,0 78,5

Тяжелая 22,0 28,0 19,1

Возраст (%)

До 1 года 20,0 40,0 28,6

1-3 года 80,0 60,0 71,4

При сравнении данных учитывались, средние показатели сроков нормализации температуры, исчезновения симптомов интоксикации, рвоты, нормализации аппетита, а также наличие болей в животе, вздутия, урчания, динамика кишечных расстройств

Лабораторная диагностика включала в себя- общий анализ крови и мочи, копрологическое исследование, по показаниям биохимическое исследование крови, анализ кала на ротавирусы, норовирусы, исследование микробиоценоза кишечника, серологическое исследование с сальмонеллезным и дизентерийным антигеном, бактериологическое исследование фекалий.

Для выявления ротавирусного антигена в копрофильтратах использовались различные методы 1) ИФА (производитель Вектор-Бэст, Россия) - чувствительность 85%, является качественной реакцией, считается экспресс-методом Исследуется одномоментно 96 анализов, из-за чего в небольших клиниках требуется накопление проб, вследствие чего - получение результатов на 5-6 сутки от момента забора анализа, необходимо наличие ИФА - анализатора 2) РНГА «Ротатест» (производитель Ростовский НИИ микробиологии и паразитологии, Россия) - чувствительность соответствует обнаружению 2,8х106 вирусных частиц/мл Является полуколичественным методом (позволяет определить количество антигена в титрах), не требует накопления проб и анализатора для оценки результата, имеет невысокую стоимость 3) ИХМ Rida®Quick Rotavirus (производитель R-biopharm AG, Германия) - чувствительность 93%, является качественной реакцией, не требует накопления проб, результат получают в течение 8 минут, не требует

длительной пробоподготовки и наличия анализатора для оценки результата, стоимость сопоставима с ИФА.

Для диагностики норовируса использовался метод ИФА RIDASCREEN®Norovirus (производитель R-biopharm AG, Германия) -чувствительность 93%.

Методы статистической обработки результатов исследования

Обработка данных проводилась с использованием пакетов статистических программ Statistica (версия 6 0), SPSS for Windows (версия 11.5), Epitable. По критерию Колмогорова-Смирнова выборки были проверены на нормальность Для нормально распределенных показателей достоверность различий средних значений определялась с использованием t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Для прочих показателей использовался

непараметрический критерий Манна-Уитни Для выявления зависимостей между показателями были вычислены бивариантные коэффициенты корреляции Пирсона (для нормального распределения) и Спирмена (для прочих) Для вычисления относительного риска использовали таблицы сопряженности Различия для всех видов анализа считались достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ БСУЖДЕНИЕ Участие вирусов в этиологической структуре ОКИ по материалам Архангельской области

Анализ эпидемиологических данных показал, что с 1994г. заболеваемость ротавирусньм гастроэнтеритом в Архангельской области неуклонно росла, Показатели заболеваемости как детского, так и всего населения Архангельской области (АО) за анализируемый период были выше, чем таковые по РФ. От начала регистрации произошел рост ротавирусной инфекции почти в 20 раз среди всего населения и в 28 раз среди детей до 14 лет

С 2005г. среди подтвержденных ОКИ у детей до 14 лет ведущее место

занимала ротавирусная инфекция Одновременно отмечено резкое снижение

заболеваемости дизентерией с 2001г (рис.1). На протяжении всех лет отмечался

высокий уровень острых кишечных инфекций неустановленной этиологии В

2007г показатель достиг самой высокой отметки за последние 14 лет и составил

1763,8 на 100000 детского населения soo

еоо■ • о сапыионеллез

—■—дизентерия --Ú— эшерихиоз —•— ротавирусная

200 0

1994 1995 1996 1997 19S8 1999 2000 2001 2002 2003 2004 200S 2006 2007

Рис 1 Показатели заболеваемости острыми кишечными инфекциями детей до 14 лет (на 100 000 детского населения) в Архангельской области за период с 1994-2007гт

Ротавирусной инфекцией болели преимущественно дети до 14 лет, их удельный вес колебался от 86,2 до 100% За период с 1999 по 2007г.г. среди этой возрастной группы, наибольшее число заболевших отмечалось в возрасте от 1-3 лет, что составило от 42,7 до 58,5 % заболевших. Удельный вес детей до года колебался от 27,6 до 42,8% Дети от 3-14 лет болели реже (рис 2).

100-1——-—-—-—-—-—-—-—-——

ап _14,2_14,6__ 9'5_13,1 167

ао--24,1 --_----------23,1- -

80 ■ — - - - - - - --- -

70"_ 48,4 47,9

60 -— - 53,7 - 54,3 - - - 54 -60,2- - -

50 . _ 48,3- - - - - - - - -

40. _ - - -тг- ;- - - - —

30- —__~-—- - 'л----~- —

20-— _ _ *_42,8_42,5_ _ _ *_ ~_

27,6 ЧП т 32.-9 29,2 34'2 261

10-— - - : - - ----- - - - ' —

о-1—^—.—1—1—,——,—^—,—С——,—к^а—,——,———,———,

1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 □ до 1 года П1-3 года П3-14лвт

Рис 2 Возрастная структура ротавирусной инфекции среди детей до 14 лет, за период с 1999 по 2007г г

Выявление других вирусных диарей в нашем регионе ранее не проводилось

В рамках представленной научной работы, в связи с большим количеством нерасшифрованных ОКИ, у части детей первых трех лет жизни с водянистыми диареями мы провели обследование для выявления норовирусов, которое проводилось в 2007г с января по май включительно Из 68 обследованных одновременно на норо- и ротавирус у 18 (26,5%) детей был выявлен норовирус, причем у 7 человек (10,3%) в сочетании с ротавирусом Мононоровирусная инфекция была у 11 детей (16,2%)

Детей до года, с установленной норовирусной инфекцией было трое (27,3%), старше года - 8 человек (72,7%), в группе детей со смешанной рота-норовирусной инфекцией - до года 2 человека (28,6%), от 1 до 3 лет - 5 человек (71,4%) Наибольшее число обследованных (44 человека - 64,7%) и выявленных детей (13 человек - 72,2%) с норовирусной и рота-норовирусной инфекцией было в январе 2007г в это время был зарегистрирован пик заболеваемости гастроэнтеритами, вследствие чего в стационар поступало большое количество детей с водянистыми диареями В последующие месяцы число выявленных больных с данными инфекциями было единичным

Таким образом, использование одновременного обследования на рота- и норовирус позволило расширить представление об этиологии водянистых диарей, так как последний стал причиной 26,5% гастроэнтеритов у выбранного для исследования контингента больных

24,1 48,3 27,6 14,2 53,7 14,6 54,3 ги 8,8 9,в 13,1 54 32,9 10,6 23,1 42,7 16,7 58,5 26,1

48,4 42,8 47,9 42,« 60,2

29,2

- -; г

Лабораторная диагностика вирусных диарей

С использованием различных комбинаций методов: ИФА, РГНА и ИХМ для установления этиологии водянистой диареи мы обследовали 133 детей первых трех лет жизни, госпитализированных в инфекционное отделение

Диагноз ротавирусной инфекции подтвержден у 96 обследованных.

Часто в различных клиниках для верификации ротавирусной инфекции лаборатории используют диагностикумы разных производителей, которые имеют разную чувствительность и специфичность, из-за чего могут быть отличия в частоте встречаемости исследуемой патологии в разных стационарах.

Для того чтобы оценить совпадение результатов, полученное различными методами мы определили индекс согласия к (который при значении=1 говорит о полном согласии и при значении =0 только о случайном согласии, в медицинских исследованиях принято считать, что методы убедительны и надежны при невысоком значении этого индекса), а также общее согласие (количество положительных и отрицательных совпадений), специфическое согласие (согласие в выявлении болезни) и возможное случайное совпадение заключений (разница между количеством положительных и отрицательных совпадений)

Мы провели оценку согласия метода РИГА и ИФА, а также РНГА и ИХМ, в результате чего получили следующее.

При сопоставлении данных ИФА и РНГА общее согласие составило 60,8%, специфическое согласие - 41,9%, возможное случайное совпадение заключений было у 17 (23,0%) обследованных. Индекс согласия к=0,49, что говорит об убедительности и надежности методов Всего методом ИФА получено 50 положительных результатов (67,6%) и методом РНГА 41 (55,4%) положительный (таблица 2).

Таблица 2 Таблица 3

Результаты диагностики ротавирусной Результаты диагностики ротавирусной

ипфекции методом ИФА и РНГА (п=74) инфекции методом РНГА и ИХМ (п=33)

Методы диагностики ИФА всего

+ -

РНГА + 31 (41,9%) 10 (13,5%) 41 (55,4%)

- 19 (25,7%) 14 (18,9%) 33 (44,6%)

всего 50 (67,6%) 24 (32,4%)

Методы диагностики ИХМ всего

+ -

РНГА + и (33,3%) 6 (18,2%) 17 (51,5%)

- 13 (39,4%) 3 (9,1%) 16 (48,5%)

всего 24 (72,7%) 9 (27,3%)

1с=0,49 к=0,24

Диагностика ротавирусной инфекции методом ИХМ параллельно с РНГА была проведена 33 детям, у 30 (90,9%) из них подтверждена ротавирусная этиология заболевания (таблица 3)

Общее согласие составило 42,4% Специфическое согласие составило 33,3% Случайное совпадение заключений было, возможно, у 8 обследованных (24,2%).

При использовании метода ИХМ почти в 2 раза чаще отмечались положительные результаты (у 13 человек - 39,4% против 6 - 18,2% при РНГА).

Всего методом РЫТА получено 17 положительных результатов (51,5%), а методом ИХМ- 24 (72,7%).

Индекс согласия к=0,24 - что говорит о согласии методов, об их убедительности и надежности, но этот индекс в данном случае меньше, чем при сравнении методов ИФА и РНГА, вероятнее всего это связано с более высокой чувствительностью (до 93,0%) метода ИХМ по сравнению с РНГА - что позволило выявить большее число рота- положительных случаев, тем самым метод ИХМ отличался от традиционно используемых методов ИФА и РНГА.

Изучение элиминации ротавируса в зависимости от препарата выбранного для лечения (рис. 3) показало, что у детей получавших лактосодержащие пробиотики (флорин-форте и аципол) элиминация и снижение титра антигена в среднем на 7,8±0,3 сутки отмечались в 1,4 раза чаще, чем в группе детей лечившихся энтеролом (в среднем на 9,0±0,6 сутки), и в 1,3 раза чаще, чем у детей получавших антимикробные препараты (на 9,8±0,7 сутки).

Для оценки влияния лактосодержащих пробиотиков на элиминацию и снижение титра ротавирусного антигена мы определили относительный риск: Ю1=1,3 - соответственно вероятность элиминации и снижения титра ротавирусного антигена увеличивается в 1,3 раза при приеме лактосодержащих пробиотиков, по сравнению с нелактосодержащими.

Лактосодержащие пробиотики (п=27)

Контрольная группа (п=17)

17,6

Антимикробные препараты (п=9)

11,1 ■ увеличение титра

□ титр без динамики

33,3

□ элиминация вируса ¡Эснижение титра

___11,1_____

Рис. 3. Результаты элиминации ротавируса в зависимости от терапии (в%).

Элиминация ротавируса и снижение титра антигена чаше происходило у детей со среднетяжелым течением (у 21 из 41 больного - 51,2%), по сравнению с тяжелым течением (у 4 детей из 11 - 36,4%).

Нарастание титра ротавирусного антигена в контрольной группе встречалось в 5,7 раз чаще, чем в группе детей, лечившихся лактосодержащими пробиотиками (р<0,01).

Для выявления зависимостей между некоторыми клиническими, микробиологическими показателями, видом терапии и элиминацией мы провели корреляционный анализ, который позволил установить связи между ними (рис 4)

Прямая связь - Обратная связь

Рис. 4 Результаты корреляционного анализа

Таким образом, при лечении лактосодержащими пробиотиками нарастание титра ротавирусного антигена происходило реже, чем в контрольной группе (г=-0,4; р<0,01 - при сравнении лактосодержащих пробиотиков и энтерола; при сравнении флорина-форте и энтерола г=-0,5; р<0,01). Чем выше было содержание лактобактерий у детей в дебюте заболевания и в периоде ранней реконвалесценции, тем вероятность снижения титра и элиминации ротавируса была выше (в дебюте заболевания 1=0,4; р<0,05, в периоде реконвалесценции г=0,5; р<0,05). Чем выше было содержание типичной кишечной палочки у детей после лечения, тем чаще происходило снижение титра и элиминация ротавируса (г=0,4, р<0,05) Элиминация ротавируса и снижение титра ротавирусного антигена происходили реже у детей с длительной диареей (г=-0,3, р<0,01) При среднетяжелом течении заболевания элиминация ротавируса происходила чаще (г=0,3, р<0,05)

Исследование одновременно на рота- и норовирус проведено 68 детям Норовирус был обнаружен у 18 детей (26,5%), причем у 7 из 18 человек (38,9 %) в сочетании с ротавирусом Мононоровирусная инфекция была у 11(61,1%) из 18 детей

У 15 из 18 норфолк-позитивных пациентов мы отследили элиминацию вируса У 8 (53,3%) из 15 обследованных норовирус элиминировался после исчезновения клинических проявлений к 7,3±0,7 суткам

Норовирус чаще элиминировался при среднетяжелом течении заболевания, чем при тяжелом (у 62,5% и 42,9% соответственно)

Среди больных смешанной рота-норовирусной инфекцией элиминация одновременно рота- и норовируса произошла лишь у 1 ребенка, ещё у 2-х детей произошла элиминация норовируса и снижение титра ротавируса, у остальных норовирус не элиминировался.

Клииико-лабораториая характеристика больных ротавирусной, норовирусной и смешанной ротаноровирусной инфекцией

Под нашим наблюдением находилось 114 детей с острой водянистой диареей установленной этиологии. Ротавирусная инфекция (РВИ) была у 96 (84,2%), норовирусная (НВИ) у 11 (9,6%) и рота-норовирусная (РНВИ) у 7 (6,2%) детей.

Преобладали дети в возрасте от 1 до 3 лет - среди детей с РВИ их было 63 (65,7%), с НВИ - 9 (81,8%), с РНВИ - 5 (71,4%).

Большинство детей на момент заболевания вскармливалось искусственно 73 (76,0%) детей с РВИ, 10 (90,9%) - с НВИ, 6 (85,7%) с РНВИ, остальные находились на смешанном вскармливании

У всех детей преморбидный фон был отягощен, 54,5-57,1% детей к моменту госпитализации имели по одному перенесенному заболеванию, остальные по 2 и более

В первые-вторые сутки заболевания поступило 89 (78,1%) детей. Среднетяжелое течение заболевания было у 65 (67,7%) детей с РВИ, у 8 из 11 с НВИ и у 5 из 7 детей с РНВИ. У 3 (3,1%) детей с РВИ и 1 из 11 детей с НВИ заболевание протекало в легкой форме, у остальных заболевание протекало тяжело

У 13 (11,4%) детей температура на всем протяжении заболевания отсутствовала, у остальных детей с НВИ и РНВИ, а также у 55,3% детей с РВИ повышалась до фебрильных цифр, у 37,5% детей с РВИ температура была выше 39°С

Рвота отсутствовала у 3 больных ротавирусным гастроэнтеритом. Частота рвоты у большинства детей была от 1-10 раз в сутки, лишь у 9 (9,7%) детей с РВИ превысила это значение У детей от 1-3 лет с РВИ частота рвоты была выше, чем у грудных, составив в среднем 6,7±3,5 раз против 4,4±3,4 раз в сутки соответственно (р>0,05) Следует отметить, что у большинства детей (72,7%) с НВИ рвота была от 1-5 раз в сутки, в то время как у большинства детей (71,4%) со смешанной РНВИ была более частой - от 6-10 раз в сутки (р>0,05)

Частота стула была выше у детей с РВИ, составив, в среднем 7,3±3,7 раз в сутки, у 17,7% детей данной группы частота превышала 10 раз в сутки, тогда как у всех детей с НВИ и РНВИ не превышала этот показатель

У детей до года с РВИ стул был чаще, чем у более старших, составив в среднем 8,4±4,0 и 6,8±3,6 раз в сутки соответственно (р>0,05) У детей с НВИ средняя частота составила 6,3±0,9 раз и у детей с РНВИ 6,0±0,8 раз в сутки

Симптомы токсикоза с эксикозом 1,11 степени отмечались в 1,8 раза чаще (р<0,05) при ротавирусной инфекции (у 75 детей - 78,1%), чем у детей с РНВИ (у 3 из 7), при НВИ ТЭ был у 6 из 11 детей

Средние показатели повышения температуры и частоты рвоты в группах значимо не отличались При анализе продолжительности основных клинических симптомов в целом в группах, статистически значимых отличий не было выявлено

Исчезновение воды из стула у детей грудного возраста происходило в среднем на 5,5±2,3 сутки, а у детей старше года на 4,1±1,7 сутки (р<0,05), нормализация стула у детей до года наблюдалась в среднем на 9,0±2,9 день болезни, в то время как у более старших на 6,3±1,9 день (р>0,05)

Следует указать, что доля детей, получавших грудное молоко в период болезни, в группе до года и старше года была примерно одинаковой (25,8% и 23,1% соответственно) При анализе динамики кишечной дисфункции в зависимости от вида вскармливания установлено, что у детей на искусственном вскармливании водянистый стул и диарея сохранялись дольше, чем у детей, получавших грудное молоко (р<0,05). У детей до года на искусственном вскармливании вода из стула исчезала позднее, чем у детей старше года

(Р<0,01)

При копрологическом исследовании в остром периоде заболевания у большого количества детей не зависимо от этиологии диареи выявлены признаки нарушения пищеварения в виде увеличения содержания - жирных кислот (у 60-80,0%), их солей (у 40-60,0%), переваримой клетчатки (у 3060,0%), крахмала - более чем у 1/5 обследованных, нейтрального жира примерно у 20,0% детей с РВИ и РНВИ, до 44,4% детей с НВИ имели повышенное содержание мышечных волокон. Признаки воспаления лейкоциты (более 3 пУз), встречались лишь при ротавирусной инфекции, слизь в копрограмме имели от 40-50,0% обследованных, иодофильная флора выявлялась примерно у десятой части детей с РВИ и НВИ.

Микробиологическое исследование

Исследование микрофлоры кишечника в остром периоде и в периоде ранней реконвалесценции было проведено у 59 детей с ротавирусной инфекцией, и у 4 детей с норовирусной инфекцией, дети с ротаноровирусной инфекцией не были обследованы Треть заболевших РВИ составляли дети до года, остальные - в были возрасте от 1-3 лет.

Учитывая малое число наблюдений в группе детей с норовирусной инфекцией, считаем невозможным сделать точные заключения о процессах, происходящих в микробиоценозе кишечника при НВИ, данные приведены для отражения некоторых тенденций, происходящих при этом заболевании.

У детей до года с ротавирусной инфекцией в периоде ранней реконвалесценции, по сравнению с острым периодом отмечено достоверное повышение уровня бифидобактерий.

В динамике роста других микроорганизмов статистически значимых различий не найдено, но следует отметить, что к концу первой недели заболевания у детей с РВИ произошел прирост бифидобактерий, в то время как у больных НВИ некоторое их снижение Не зависимо от этиологии заболевания у детей произошел рост лахтобактерий, энтерококков Увеличение содержания

типичной кишечной палочки отмечалось у детей до года с РВИ и у детей с НВИ, а у детей старше года, больных РВИ, её количество незначительно снизилось

В дебюте заболевания содержание лактобактерий при среднетяжелом и тяжелом течении ротавирусной инфекции было примерно одинаковым (5,4±2,5 и 5,8±2,3 LgKOE/r соответственно), при повторном обследовании - содержание лактобактерий при среднетяжелой степени было выше (7,0±2,6 Lg КОЕ/г), чем при тяжелой (6,1 ±2,4 Lg КОЕ/г, р>0,05).

У детей с РВИ в периоде ранней реконвалесценции отмечено снижение содержания лактозонегативной кишечной палочки, по сравнению с исходными данными, у детей с НВИ ее содержание было стабильным. Обращает на себя внимание высокое содержание золотистого стафилококка и грибов рода Candida при НВИ, при повторном исследовании их среднее количество снизилось почти в 2 раза, в группе детей с ротавирусной инфекцией отмечены незначительные колебания в содержании этих микроорганизмов, количество грибов рода Candida ни до, ни после лечения, не превышало допустимую норму (Lg3KOE/r)

Оценка клинико-лабораторной эффективности применения лактосодержащих пробиотиков флорина-форте и аципола

Под нашим наблюдением находилось 117 детей первых трех лет жизни, лечившихся биопрепаратами Дети двух основных групп получали лактосодержащие пробиотики: дети первой группы - флорин-форте (42,7%) препарат, содержащий Bifidobacterium bifidum №1, сорбированные на активированном угле и Lactobacillus plantarum 8Р-АЗ и Lactobacillus fermentum 90 Т-С4 с; дети второй группы - аципол (21,4%) который представляет собой порошок, содержащий смесь 3 штаммов Lactobacillus acidophilus (NKi, NK5, NK12) и полисахарид кефирных грибков; дети группы сравнения - энтерол (35,9%), в состав которого входят Sacharomyces boulardii

При анализе продолжительности основных клинических симптомов установлено, что включение в терапию флорина-форте и аципола способствовало более быстрой динамике основных клинических проявлений, чем в группе лечившихся энтеролом (таблица 4).

Таблица 4

Продолжительность основных клинических симптомов

у детей исследуемых групп

Симптомы Фторин-форте Контрольная Аципол

(п=50) группа (п=42) (п=25)

температура 2,5±0,2 2,6±0,2 2,0±0,2*

рвота 1,5±0,1* 2,2±0,2 2,2±0,2

интоксикация 2,5±0,1* 3,2±0,1 2 7±0,1*

улучшение аппетита 3,0±0,2* 3,6±0,2 2,7±0,2*

нормализация аппетита 4,1±0,2* 4,8±0,2 3,8±0,2*

вода в испражнениях 2,4±0,1** 3 6±0,2 3,0±0,2*

нормализация стула 4,4±0,2* 6,3±0,3 5,7±0,2*

продолжительность 7,1 ±0,3 7,8±0,4 7,3±0,4

стационарного лечения

* р<0,05 * *р<0,01 - между основной группой и группой сравнения

Следует отметить, что в группе детей, получавших флорин-форте прекращение рвоты, исчезновение воды из испражнений, нормализация стула

происходили быстрее, чем в группе детей лечившихся ациполом и в контрольной группе. 76 0

80 70 80 50 40 30 20 10 0

4 сутки 5-6 сутки 7-10 сутки после 10 суток

□ флорин □ аципол В контрольная группа

Рис. 5. Сроки нормализации стула у больных в зависимости от лечения (в %).

Нормализация стула к 5-6 суткам лечения произошла у 94,0% детей получавших флорин-форте и у 88,0% детей, лечившихся ациполом. В контрольной группе к этому сроку стул нормализовался лишь у 52,4% больных (рисунок 5).

Нормализация копрограмм произошла у 36,0% детей, лечившихся флорином-форте и у 43% детей лечившихся ациполом, в то время как в контрольной группе лишь у 30,0% больных. При повторном исследовании, у четверти детей группы сравнения, некоторые показатели нарушения переваривания пищи стали регистрироваться чаще, по сравнению с исходными данными (таблица 5).

При повторном исследовании у всех детей, получавших флорин-форте исчезли признаки воспаления, в 2 раза реже выявлялась иодофильная флора, достоверно реже выявлялась слизь (у 6,0% детей), в 1,5 раза снизилась частота обнаружения крахмала, достоверно реже стал выявляться нейтральный жир, мыла, жирные кислоты.

Таблица 5

Характеристика копроцитограмм в зависимости от лечения

Показатели Флорин-форте (п=50) Контрольная группа (п=20) Аципол (п=14)

До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения

Лейкоциты (более 3 в п/зр) 6,0 - 5,0 - 7,0 -

Слизь (+ - +++) 50.0 6,0** 55,0 5,0** 50,0

Иодофильная флора 14,0 8,0 - 10,0 7,1 -

Нейтральный жир (++ - +++) 24,0 4,0** 45,0 5,0** - 14,3

Мыла (++ - +++) 50,0 22,0** 65,0 40,0 57,1 _**

Жирные кислоты (++ - +++) 56,0 34,0* 60,0 30,0 21,4 21,4

Переваримая клетч. (+ - +++) 26,0 26,0 35,0 50,0 50,0 35,7

Мышечные волокна (++ - +++-) 6,0 6,0 30,0 30,0 37,5 7,1

Крахмал (+ - +++) 30,0 20,0 25,0 25,0 21,4 7,1

*р<0,05, ** р<0,01 внутри группы

При повторном исследовании у всех детей, лечившихся ациполом, отмечалось исчезновение воспалительных проявлений, снизилось содержание

клетчатки, мышечных волокон, крахмала, не обнаруживались мыла, в то время как в контрольной группе динамика этих показателей была менее выражена или отсутствовала

Исследование микрофлоры кишечника

Микробиологическое исследование до и после лечения было проведено у 29 детей, лечившихся флорином-форте, 18 - ациполом, и 20 детей контрольной группы

На фоне проведенного лечения у детей, получавших флорин-форте, возросло содержание бифидобактерий, у детей контрольной группы и лечившихся ациполом их количество снизилось, несмотря на это у детей находящихся на терапии ациполом их среднее количество было выше, чем вгруппе детей, получавших бифидосодержащий препарат флорин-форте (таблица 6) Содержание лактобактерий в группе детей получавших флорин, до и после лечения оставалось без динамики, в то время как у детей принимавших аципол возросло более чем на порядок (р<0,05),по сравнению с исходивши данными, в группе сравнения их количество увеличилось, но не было статистически значимым

Таблица 6

Характер микробной флоры кишечника у детей разных групп

Флорин-форте (п=29) LgKOE/г (Mim) Контрольная группа (п=20) LgKOE/г (M±m) Аципол (п=18) LgKOE/г (M±m)

Бифидобактерии До лечения 8,5±0,4 9,3±0,5 10,3±0,4

После лечения 9,1±0,3 9,2±0,7 9,6±0,6

Лактобактерий До лечения 4,9±0,4 2,7±0,3 2,9±0,5

После лечения 4,9±0,2 3,4±0,4 4,1±0,4*

Энтерококки До лечения 6,4±0,4 5,4±0,6 5,1±0,7

После лечения 7,0±0,4 6,2±0,7 5,5±0,6

Типичная Б coli До лечения 7,5±0,3 6,5±0,4 7,3±0,5

После лечения 7,6±0,2 7,8±0,3 7,4±0,6

Лактозонегатнв пап E.coh До лечения 4,1±0,1 2,6±0,6 4,3±0,5

После лечения 3,9±0,3 3,7±0,4* 3,0±0,4*

St aureus До лечения 3,4±0,4 3,7±0,9 2,1 ±0,4

После лечения 3,1±0,4 3,3±0,4 0,3±0,2*

Грибы рода Candida До лечения 3,9±0,4 1,9±0,5 2,6±0,5

После лечения 2,8±0,3 3,2±0,4* 2,0±0,3

*р<0,05 внутри группы

У всех детей на фоне терапии возросло содержание типичной палочки, энтерококков, в группах детей получавших лактосодержащие пробиотики снижалось количество лактозонегативной кишечной палочки (достоверно ниже в группе лечившихся ациполом р<0,05), в то время как в группе сравнения достоверно возросло Во всех группах детей снижалось среднее содержание золотистого стафилококка, в группе детей, получавших ациполом, его

содержание было минимальным по сравнению с остальными. В контрольной группе отмечено статистически значимое увеличение среднего количества грибов рода Candida, это связано с увеличением числа больных с количеством кандиды, превышающим возрастную норму (Рис.6). В группах детей, получавших много- или однокомпонентные лактосодержащие пробиотики

содержание грибов рода Candida снижалось.

%

40,0

□ до лечения ■ после лечения

аципол

флорин-форте

контрольная группа

Рис. 6 Частота выявления грибов рода Candida, в количестве, превышающем норму у детей разных групп (%).

Выводы

1. Показатели заболеваемости острыми кишечными инфекциями в Архангельской области за последние 14 лет превышали среднероссийские. При высоком уровне ОКИ неустановленной этиологии наблюдалась тенденция к снижению заболеваемости шигеллезами, сальмонеллезом и рост ротавирусной инфекции. Выявлено наличие норовирусной инфекции и одновременное её течение с ротавирусным гастроэнтеритом.

2. Проведенное исследование подтвердило значимость вирусов, которые явились причиной 85,7% водянистых диарей у детей первых трех лет жизни, среди которых в 70,6% случаев были ротавирусы. Норовирусная инфекция явилась причиной 26,5% гастроэнтеритов у выборочной группы больных раннего возраста с водянистыми диареями.

3. Применение ИХМ для обнаружения ротавируса, повысило их выявляемость почти в 2 раза, по сравнению с РИГА, что позволяет ИХМ использовать в качестве высокочувствительного теста и при необходимости получения быстрого ответа.

4. Подтверждено преобладание ротавирусной инфекции у детей раннего возраста с наличием симптомов интоксикации, повышенной температуры, рвоты, учащенных водянистых испражнений. Не найдено статистически значимых различий в своеобразии проявлений норовирусной инфекции при сопоставлении с клиникой ротавирусного гастроэнтерита, в то же время у

больных с ротавирусной инфекцией симптомы ТЭ встречались в 1,8 раза чаще, чем при смешанной рота-норовирусной инфекции (р<0,05)

5 При РВИ, у детей на искусственном вскармливании вода в стуле и диарея сохранялись дольше, чем у детей, получавших грудное молоко (р<0,05), а также у детей до года на искусственном вскармливании вода из стула исчезала позднее, чем у детей старше года (р<0,01) Частота рвоты у детей при смешанной рота-норовирусной инфекции была выше, чем при норовирусной

6. Включение в терапию лактосодержащих пробиотиков способствовало достоверному сокращению сроков интоксикации, нормализации аппетита, исчезновения воды из стула и прекращения диареи, а также увеличению содержания представителей облигатной микрофлоры - бифидо- и лактобактерий, общего количества типичной кишечной палочки и снижению уровня условно-патогенных микроорганизмов, в том числе стафилококков и грибов рода кандида

7 Элиминация норовирусов к концу первой недели болезни произошла у 53,3% обследованных детей. Элиминация ротавируса и снижение титра ротавирусного антигена в среднем на 8 сутки заболевания произошли у 49,0% обследованных.

8 При использовании флорина-форте и аципола элиминация и снижение титра ротавирусного антигена происходили чаще, чем в контрольной группе Вероятность элиминации и снижения вирусной нагрузки увеличивается при использовании лактосодержащих пробиотиков в 1,3 раза

Практические рекомендации

1 Для диагностики ротавирусной инфекции наиболее целесообразно использование высокочувствительного и специфичного ИХМ экспресс-метода

2 При наличии водянистой диареи обследовать детей одновременно на рота- и норовирусы, что позволит расширить представление об этиологии вирусных диарей

3 Для лечения водянистых диарей в комплексной терапии использовать лактосодержащие пробиотики с целью сокращения сроков клинических проявлений, уменьшения дисбиотических проявлений, повышения элиминации ротавирусов Флорин-форте по 5 доз 3 раза в день за 30 минут до еды, аципол по 1 капсуле 3 раза в день у детей до года и по 1 капсуле 4 раза в день у детей старше года за 30 минут до еды (капсулу вскрывать)

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Буланова И.А. Ротавирусная инфекция в условиях крайнего севера/И.А. Буланова, Л.В. Титова, Л.В. Феклисова, А Б Аруев, Н.Н. Гулакова//Экология человека - 2007 - №3. - С 24-27.

2. Буланова И А. Этиологическая структура вирусной диареи у детей в Архангельской области/ И.А. Буланова, Л.В. Титова, Л В Феклисова, О В. Самодова, А.Б. Аруев, Н Н. Гулакова, О.В. Лебедева, Е М Дюжикова, Т.А Бажукова, Ю.И Гусева//Инфекционные болезни - 2008 - Т 6 - №1 - С 5860

3 Буланова И.А. Улучшение показателей электролитов крови при использовании пробиотиков/ И.А. Буланова, И В. Щепина, Л В Титова, Л В. Феклисова, Т.В Мацулевич// Материалы научно - практической конференции «Терапия инфекционных заболеваний у детей современные представления и нерешенные вопросы». - СПб, 2005. - С. - 27.

4 Красавцева И.А Особенности течения ротавирусного и ротавирусно-бактериального гастроэнтерита у детей/ И.А. Красавцева, А Е Сереброва, И А. Буланова// Бюллетень СГМУ. - 2007. - №1. - С - 79-80.

5 Буланова И А. Ротавирусная инфекция в Архангельской области/И А Буланова, Л В Титова, Т.А. Гордиенко, О В. Самодова// Приложение к журналу «Экология человека» «Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием Надзор инфекционных заболеваний в Баренц регионе, посвященная 75-летию СГМУ». Прил4 -Архангельск,2007 - С -26

6. Бузинов Р В. Заболеваемость острыми кишечными инфекциями в Архангельской области/ Р.В. Бузинов, Л В. Титова, ТА. Гордиенко, О.В. Самодова, И.А. Буланова, М А Сафронова// Материалы научно -практической конференции «Актуальные проблемы смешанных инфекций у детей» - СПб, 2007. - С. - 26

7. Буланова И А Ротавирусный гастроэнтерит у детей г Архангельска/ И.А. Буланова, Л В Титова, РВ Бузинов, ТА Гордиенко, Л.А Шишко, О.В. Самодова, А.Е Сереброва, И А Красавцева, Н Н Гулакова, А Б Аруев, И В Щепина// Материалы межрегиональной научно - практической конференции «Педиатрия Поморья» - Архангельск, 2007 - С. - 27-29

8 Титова Л В. Коррекция дисбиоза кишечника новорожденных методом биокоррекции матерей/ Л В Титова, И А Буланова, М А Сафронова, О В Самодова, О Г Малыгина, Л В. Войнова, Л В Феклисова// Материалы межрегиональной научно - практической конференции «Педиатрия Поморья». - Архангельск, 2007 -С -138-141

Подписано в печать 16 05 2008 Формат бумаги 60x90 1/16 Уел печ л 1,5 Уч-изд л 1,0 Тираж 100 экз Заказ №51

Издательский отдел ГУЗ «Медицинский информационно-аналитический центр» 163045, г Архангельск, пр Ломоносова, 311, тел 27-54-65, факс 27-57-46 Электронный адрес тис@1шас шва,га

 
 

Оглавление диссертации Буланова, Ирина Анатольевна :: 2008 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Этиология, эпидемиология и клинические проявления острых водянистых диарей у детей в современных условиях.

1.2. Дисбиотические нарушения кишечника при острых гастроэнтеритах у детей.

1.3. Современные подходы к лечению водянистых диарей.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика наблюдавшихся больных.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, СЕЗОННОСТЬ И ВОЗРАСТНАЯ СТРУКТУРА РОТАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ ПО ■

МАТЕРИАЛАМ АРХАНГЕЛЬСКОЙ ОБЛАСТИ.

Глава 4. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВИРУСНЫХ ДИАРЕЙ У ДЕТЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЭТИОЛОГИИ, ВОЗРАСТА, СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ.

4.1. Клинико-лабораторная характеристика ротавирусной инфекции

4.2. Клинико-лабораторная характеристика норовирусной инфекции.

4.3. Диагностическая ценность лабораторных тестов для выявления рота- и норовирусной инфекции.

Глава 5. ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА С ВОДЯНИСТЫМИ ДИАРЕЯМИ В

ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВИДА ЛЕЧЕНИЯ.

5.1. Характеристика и течение водянистых диарей при использовании традиционного лечения энтеролом и

Список сокращений

АЛТ -аланинаминотрансфераза

ACT -аспартатаминотрансфераза

ВДП -верхние дыхательные пути

ВОЗ -всемирная организация здравоохранения имвс -инфекция мочевыводящих путей

ИФА -иммуноферментный анализ ихм -иммунохроматографический метод жкт -желудочно-кишечный тракт нви -норовирусная инфекция

НПР -нервно-психическое развитие

OAK -общий анализ крови

ОКИ -острые кишечные инфекции

ОРЗ -острое респираторное заболевание

РИГА -реакция непрямой гемагглютинации

РВИ -ротавирусная инфекция

РНВИ -рота-норовирусная инфекция тэ -токсикоз с эксикозом

ФР -физическое развитие

ФСШ -функциональный систолический шум антимикробными препаратами.

5.2. Применение многокомпонентного пробиотика флорина-форте.

5.3. Результаты применения аципола у детей до 3-х лет.

 
 

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Буланова, Ирина Анатольевна, автореферат

В последние годы отмечается отчетливая тенденция в изменении этиологической значимости патогенов, вызывающих ОКИ у детей [30,31,56,107,108,114,122]. В России, несмотря на бурное развитие современных диагностических технологий; доля ОКИ неустановленной-этиологии. достигает ' 70-80% , а среди расшифрованных преобладает доля; бактериальных инфекций. Международные исследования показывают, что 5080% диарей ; может быть обусловлено различными вирусами (ротавирусами, норовирусами, аденовирусами и др.), вызывающими преимущественно водянистую диарею [118,131,132,139,144,150,157,159,161,]; По данным ВОЗ почти каждый; ребенок в течение первых пяти . лет жизни переносит ротавирусный гастроэнтерит. Ежегодно около 600 тысяч детей- погибает от ротавирусной инфекции [13,135,162]. Чаще, всего ротавирус поражает детей в возрасте первых двух лет жизни и преимущественно находящихся на искусственном вскармливании [16,91,99,103,112].

Новые данные о роли неструктурного NSP 4 белка, обладающего свойствами энтеротоксина и способного вызывать водянистую диарею, во многом объясняют возникающие нарушения функции пищеварительного тракта. В настоящее время доказано уникальное влияние белка NSP 4 на развитие диареи именно у детей раннего возраста, что обуславливает частоту заболеваемости ротавирусным гастроэнтеритом детей этой возрастной группы [17,56,78,141,154].

Сохраняет актуальность, значимость частота нарушений микробиоценоза кишечника при ОКИ; Известно, что у 95-97% детей с инфекционными; диареями: отмечается нарушение качественного и количественного состава микрофлоры^ кишечника [3,9; 14,38]; что утяжеляет течение заболевания, способствует формированию затяжных кишечных расстройств и длительности бактериовыделения [18,19,44,46,51,54,59]. Нормальная микрофлора является естественным барьером на пути патогенов, за счет формирования колонизационной резистентности, выработки большого количества метаболитов, участвующих в формировании антагонистической активности. В этой связи особое место в комплексной терапии диареи отводится своевременной и эффективной коррекции дисбиотических проявлений. С этой целью используются препараты из живых микроорганизмов, содержащие представителей облиг'атной микрофлоры — лакто- и бифидобактерии, что особенно важно для использования их в детской практике [27,52,53,167].

В зарубежной литературе описана попытка использования некоторых штаммов лактобактерий для лечения гастроэнтеритов [116,125,128,134,167]. Однако эти работы немногочисленны, нет изучения значимости применения отечественных пробиотиков, содержащих лактобактерии, при водянистых диареях у детей. Необходим поиск оптимальных препаратов для лечения вирусных диарей, позволяющих ограничить углубление дисбиотических расстройств, ускорить элиминацию вируса и предупредить нежелательные последствия вирусной диареи.

Цель исследования Обосновать применение лактосодержащих пробиотиков в лечении водянистых диарей на основе изучения клинико-лабораторной, эпидемиологической характеристики рота- и норовирусной инфекции у детей раннего возраста.

Задачи исследования

1. Изучить этиоструктуру водянистых диарей у детей раннего возраста, уточнив удельный вес рота- и норовирусной инфекции по материалам Архангельской области.

2. Оценить диагностическую значимость применения различных лабораторных тестов: реакции непрямой гемагглютинации (РЫТА), иммуноферментного анализа (ИФА) и иммунохроматографического метода (ИХМ) для выявления ротавирусной инфекции.

3. Охарактеризовать клинико-лабораторные: особенности ротавирусной и: норовирусной инфекции у детей первых трех лет жизни.

4. Установить клинико-лабораторную эффективность лечения детей с водянистыми диареями при включении одно- и. многокомпонентных лактосодержащих пробиотиков;

5. Изучить количественные и качественные показатели микрофлоры толстой кишки в динамике, в зависимости от возраста больных, этиологии водянистой диареи, вида терапии.

Научная новизна исследования Представлена клинико-лабораторная характеристика рота-, норовирусной: и ротаноровирусной инфекции у детей первых 3 лет жизни.

Определены качественные и количественные сдвиги в микробиоценозе кишечника в различные периоды водянистых диарей, в начале болезни заключавшиеся в снижении содержания, главным образом, бифидобактерий, лактобактерий; типичной кишечной палочки. ■ "

Впервые доказано участие норовирусов-и их сочетаний с ротавирусами в развитии водянистых диарей у госпитализированных детей раннего возраста, по материалам Архангельской области.

Установлен коэффициент согласия между традиционно применяемыми ИФА и РИГА и новым ИХМ методом диагностики ротавирусной инфекции, последний повышает процент верификации ротавирусов, что позволяет рекомендовать его для диагностики при скрининговом обследовании.

Использование лактосодержащих пробиотиков флорина-форте и аципола в качестве этиопатогенетического средства- при лечении рота-и норовирусной инфекции способствовало достоверному сокращению сроков интоксикации, восстановлению аппетита, уменьшению продолжительности водянистойдиареи и нормализации стула.

Впервые, с использованием корреляционного анализа, установлена связь между содержанием типичной кишечной палочки, лактобактерий^ и течением ротавирусной инфекции: длительностью кишечного синдрома и элиминацией возбудителя. Применение лактосодержащих пробиотиков повышает вероятность санации от ротавирусов в 1,3 раза, что подтверждено достоверными статистическими данными.

Практическая значимость

1. Включение в комплексную терапию лактосодержащих пробиотиков обуславливает существенное укорочение основных клинических проявлений рота- и норовирусной инфекции.

2. Применение флорина-форте и аципола способствует восстановлению микробиоценоза кишечника, элиминации ротавируса из организма и снижению его количественного содержания в фекалиях.

3. Использование одновременного обследования на норо- и ротавирусы, позволяет полнее расшифровать этиологию водя и истых диарей, тем самым, обосновывая выбор оптимальной терапии данных заболеваний.

Положения, выносимые на защиту

1. В структуре острых кишечных инфекций у детей раннего возраста преобладают водянистые диареи, обусловленные вирусами.

2. У всех детей с водянистыми диареями, независимо от этиологии и степени тяжести заболевания возникают нарушения микробиоценоза кишечника, проявляющиеся снижением содержания бифидо-, лактобактерий, типичной кишечной палочки и увеличением количества условно-патогенных микроорганизмов.

3. Включение в терапию лактосодержащих пробиотиков способствует сокращению сроков основных клинических проявлений водянистых диарей, восстановлению микрофлоры кишечника и санации организма от возбудителя.

Апробация работы и внедрение результатов в практику

Материалы диссертации доложены на: 1) XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2005); 2) на 3-ей Российскоитальянской конференции «Социально значимые вирусные инфекции» (Архангельск 2006); 3) на XXXV Ломоносовских чтениях СГМУ «Актуальные аспекты жизнедеятельности человека на Севере» (Архангельск 2006); 4) на пленарном заседании научной конференции молодых ученых с международным участием - работа заняла I место (Архангельск 2007); 5) на VI конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» (Москва 2007) награждена грамотой за 2-е место; 6) на обществе детских инфекционистов (Москва 2008, Архангельск 2008).

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 2 в журналах, рецензируемых ВАК. Материалы исследования включены в учебные пособия с грифом УМО «Инфекционные болезни у детей: этиопатогенез, клинико-лабораторная диагностика, принципы терапии, работа в очаге» (Архангельск 2007) и «Острые кишечные инфекции у детей» (Архангельск 2008). ' ?

Результаты работы используются при лечении больных с водянистыми диареями в областной детской клинической больнице г. Архангельска' (акт внедрения от 29 января 2008г), в педагогическом процессе на кафедре детских инфекционных болезней Северного государственного медицинского университета в лекционном курсе и на практических занятиях со студентами педиатрического, лечебного и медико-профилактического факультетов (акт внедрения от 29 января 2008г).

Структура и объем диссертации

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Обоснование применения лактосодержащих пробиотиков при острых водянистых диареях у детей раннего возраста"

ВЫВОДЫ

1. При высоком уровне ОКИ неустановленной этиологии в Архангельской области наблюдалась тенденция к снижению заболеваемости шигеллезом, сальмонеллезом и рост ротавирусной инфекции. Выявлено наличие норовирусной инфекции и одновременное её течение с ротавирусным гастроэнтеритом.

2. Установлено, что в 85,7% водянистых диарей у детей раннего возраста причиной служили вирусы, в том числе в 70,6% - ротавирусы. Норовирусная инфекция составила 26,5% гастроэнтеритов выборочной группы больных того же возраста с водянистой диареей.

3. Показано, что у детей первых трех лет жизни ротавирусная инфекция характеризовалась своеобразным клиническим комплексом, включавшим острое начало болезни, повышение температуры, рвоту, учащенные водянистые испражнения и 100% нарушение микрофлоры кишечника. Статистически значимые различия в особенностях симптоматики норовирусной инфекции не выявлены. Вместе с тем у больных ротавирусной инфекцией симптомы токсикоза с эксикозом встречались в 1,8 раза чаще чем у больных рота-норовирусной инфекцией (р<0,05).

4. При РВИ, у детей на искусственном вскармливании вода в стуле и диарея сохранялись дольше, чем у получавших грудное молоко (р<0,05). Также у детей до года на искусственном вскармливании вода из испражнений исчезала позднее, чем у детей старше года (р<0,01).Частота рвоты у детей при смешанной рота-норовирусной инфекции была выше, чем при норовирусной.

5. Включение в терапию лактосодержащих пробиотиков способствовало достоверному сокращению сроков интоксикации, нормализации аппетита, исчезновению воды из стула и прекращению диареи, сопровождающихся увеличением содержания представителей облигатной микрофлоры — бифидо- и лактобактерий, общего количества типичной кишечной палочки и снижением уровня условно-патогенных микроорганизмов, в том числе стафилококков и грибов рода кандида.

6. При использовании флорина-форте и аципола элиминация и снижение титра ротавирусного антигена в фекалиях происходят чаще, чем при лечении энтеролом. Вероятность элиминации и снижения вирусной нагрузки достоверно повышается с назначением лактосодержащих пробиотиков в 1,3 раза, достигая к концу первой недели санации в 53,3% при норовирусной инфекции и 49,0% - при ротавирусной.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики ротавирусной инфекции наиболее целесообразно использование высокочувствительного и специфичного ИХМ экспресс-метода.

2. При наличии водянистой диареи обследовать детей одновременно на рота- и норовирусы, что позволит расширить представление об этиологии вирусных диарей и назначить рациональную терапию

3. Для лечения водянистых диарей в комплексной терапии использовать лактосодержащие пробиотики с целью сокращения сроков клинических проявлений, уменьшения дисбиотических проявлений, повышения элиминации ротавирусов.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Буланова, Ирина Анатольевна

1. Александрова В. А. Основы иммунной системы желудочно-кишечного тракта : метод, пособие / В. А. Александрова. — СПб. : МАПО, 2006. — 44 с.

2. Альтернативный способ лечения острых кишечных инфекций у детей : пособие для врачей / сост. : Л. Н. Мазанкова, Л. А. Павлова. — М., 2003. — 28 с.

3. Антоненко А. Н. Лактазная недостаточность у детей раннего возраста, больных острыми кишечными инфекциями, основные методы её коррекции : автореф. дис. . канд. мед. наук / А. Н. Антоненко. М., 2006. - 21 с.

4. Бабик Р. К. Факторы, влияющие на продолжительность ротавирусной диареи у детей / Р. К. Бабик, Е. В. Корнеева // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики : материалы VI конгресса детских инфекционистов России. — М., 2007. — С. 23.

5. Бакрадзе М. Д. Ротавирусный гастроэнтерит у детей / М. Д. Бакрадзе// Детский врач. 2007. - № 3. - С. 6-8.

6. Битиева Р. Л. Оценка новых подходов к диагностике^ и терапиш, ротавирусной инфекции у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук / Р. Л. Битиева. М., 2007. - 23 с.

7. Бондаренко В. М. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром: современное состояние проблемы : рук. для врачей / В. Ml Бондаренко, Т. В. Мацулевич. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 306 с.

8. Вирусные диареи у детей : особенности клинического течения и тактика терапии / О. В. Тихомирова и др. // Детские инфекции. 2003. - № 3. - С. 7—10.

9. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М. : Практика, 1998.-459 с.

10. Горелов А. В. Клинические рекомендации по диагностике и лечению острых кишечных инфекций у детей пособие для врачей / А. В. Горелов, Л. Н. Милютина, Д. В. Усенко. М., 2005. - 106 с.

11. Горелов А. В. Смекта® в лечении ротавирусной инфекции : метод, письмо для врачей / А. В. Горелов, Д. В. Усенко. М., 2007. - 10 с.

12. Грачева Н. М! Пробиотические препараты в терапии и профилактике дисбактериоза' кишечника / Н. М. Грачева, В. М. Бондаренко // Инфекц. болезни. 2004. - Т. 2, № 2. - С. 53-58.

13. Елезова Л. И. Пробиотические продукты питания в комплексной терапии острых кишечных инфекций у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук / Л. И. Елезова. М., 2005. - 23 с.

14. Ершов Ф. И. Лекарственные средства, применяемые при вирусных заболеваниях : рук. для врачей / Ф. И. Ершов, М. Г. Романцов. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 363 с.

15. Железова Л. И. Клинико-лабораторные особенности микроэкологических нарушений толстой кишки при острых кишечных инфекциях у детей / Л. И. Железова, А. С. Кветная, О. В. Тихомирова // Детские инфекции. 2006. - № 4. -С. 7-11.

16. Железова JI. И. Клинико-лабораторные особенности микроэкологических нарушений слизистой толстой кишки при острых кишечных инфекциях у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук / Л. И. Железова. — СПб., 2006. 19 с.

17. Зайцев В. М. Прикладная медицинская статистика / В. М. Зайцев, В. Г. Лифляндский, В. И. Маринкин. СПб. : Фолиант, 2003. - 432 с.

18. Ильина Н. О. Клиническая оценка современных методов диагностики острых кишечных инфекций у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук / Н. О. Ильина. М., 2006. - 23 с.

19. Иммунобиологические препараты и перспективы их использования в инфектологии / под. ред. Г. Г. Онищенко и др.. М. : ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2002. - 608 с.

20. К вопросу о дисбиозе кишечника и его коррекции у детей. / П. JI. Щербаков // Лечащий врач. 2007. - № 7. - С. 65-69.

21. Калицивирусная инфекция / А. А. Мухина и др. // Инфекц. болезни. — 2004.-Т. 2, №2.-С. 64-73.

22. Калицивирусная инфекция: клиника, диагностика, лечение : метод, рекомендации № 21 / сост. : Н. М. Грачева и др.. М., 2006. - 19 с.

23. Киркман М. Ф. Контракт с кишечником. Микробиология пищеварительного тракта и пробиотики / М. Ф. Киркман, Л. Седгард. — М. : Арнебия, 2004.-160 с.

24. Кишечная микрофлора и значение пребиотиков для её функционирования. / С. В. Бельмер, А. В. Малкоч // Лечащий врач. — 2006. —№ 4.-С. 60-65.

25. Коррекция микробиологических и иммунологических показателей у больных с инфекционными заболеваниями при использовании новых биологических препаратов : пособие для врачей / сост. JI. В. Феклисова и др.. М., 2004. -28 с.

26. Куприна Н. П. Клинико-лабораторная характеристика острого периода-диарей у детей / Н. П. Куприна, JI. В. Феклисова, Е. Ю. Середина // Детские инфекции. 2004. -№ 3. - С. ЗГ-ЗЗ.

27. Левин Д. Ю. Клинико-лабораторная характеристика ротавирусной инфекции у детей, эффективность различных методов лечения : автореф. дис: . канд. мед. наук / Д. Ю. Левин. Саратов, 2006. - 25 с.

28. Лечение острых кишечных инфекций у детей препаратами бифидумбактерин-форте и пробифор : (пособие для врачей) / сост. : А. А. Новокшонов и др.. -М., 2001.-25 с.

29. Мазанкова Л. Н. Клиническое применение пробиотиков : систематизация препаратов и тактика назначения в детском возрасте : пособие для врачей / Л. Н. Мазанкова, С. А. Шевелева, Е. А. Лыкова. М., 2005. - 37 с.

30. Мазанкова JI. Н. Осмотическая диарея у детей и принципы патогенетического лечения / Л. Н. Мазанкова, Т. Э. Боровик, Е. А. Рославцева // Вопр. соврем, педиатрии. 2003. - Т. 2, № 4. - С. 47-53.

31. Мазанкова Л. Н. Пробиотики и иммунитет (концепция микробиологической терапии) / Л. Н. Мазанкова, Т. А. Чеботарева, И. Д. Майкова // Consilium medicum. — 2007. — Экстравып. — С. 16—19.

32. Мазанкова Л. Н. Совершенствование патогенетической терапии острых кишечных инфекций у детей / Л. Н. Мазанкова, Л. А. Павлова // Детские инфекции. 2006. - № 4. - С. 67-69.

33. Мескина Е. Р. Динамика качественно-количественных показателей микробиоты толстой кишки у детей с ротавирусной инфекцией, получавших пробиотик Бифиформ / Е. Р. Мескина, Л. В. Феклисова, Н. М. Бочкарева //

34. Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики : материалы VI конгресса детских инфекционистов России. М., 2007. — С. 106.

35. Мескина Е. Р. Современные подходы к использованию пробиотиков для лечения детей с кишечными инфекциями / Е. Р. Мескина, Т. Т. Волохович // Новые лекарственные препараты. М., 2005. — Вып. 12. — С. 40-51.

36. Микрофлора пищеварительного тракта / под ред. А. И. Хавкина. — М. : Фонд соц. педиатрии, 2006. 416 с.

37. Михайлова Е. В. Ротавирусная инфекция' у детей : современное представление о вопросах этиологии, патогенеза и профилактики заболевания / Е. В. Михайлова, Д. Ю. Левин // Инфекц. болезни. 2004. - Т. 2, № 4. - С. 7075.

38. Новокшонов А. А. Патогенетическое обоснование оптимальной терапии острых кишечных инфекций у детей / А. А. Новокшонов, Л. Н. Мазанкова, Н. В. Соколова // Детские инфекции. 2002. - № 1. - С. 32-37.

39. Нозокомиальная ротавирусная инфекция у детей / А. Г. Боковой и др. // Детские инфекции. 2002. - № 1. - С. 28-31.

40. Оптимизация терапии ротавирусной инфекции у детей первых 3 лет жизни / Е. В. Михайлова и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики : материалы VI конгресса детских инфекционистов России. М., 2007. - С. 110.

41. Опыт изучения клиники и лечения ротавирусной инфекции у детей / Ш. Д. Мунаева и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей : материалы второго конгресса педиатров-инфекционистов России. М., 2003. -С. 128-129.

42. Опыт применения энтеросорбента «Полисорб-МП» в терапии острых кишечных инфекций у детей / А. И. Грекова и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики : материалы VE конгресса детских инфекционистов России. М., 2007. - С. 57.

43. Особенности течения ротавирусной инфекции у детей / И.В. Старикова и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии1 у детей : материалы второго конгресса педиатров-инфекционистов России. — М., 2003. С. 187.

44. Острые кишечные инфекции у детей (диагностика, классификация, лечение) : пособие для врачей / В. Ф. Учайкин и др.. М., 2003. - 34 с.

45. Острые кишечные инфекции у детей : учеб.-метод. пособие / под ред. В. Ф. Учайкина. М. : ГОУ ВПО РГМУ, 2005 - 116 с.

46. Отраслевой стандарт «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника». М. : ГРАНТЪ, 2004. - 128 с. - (Б-ка журн. «Качество мед. помощи» ; № 2):

47. Оценка состояния кишечной микрофлоры при острых ■ кишечных инфекциях у детей младшего возраста / JI. Н. Мазанкова и др. // Детские инфекции. -2005. -№ 3. С. 11-15. :

48. Поздеева И. А. Влияние микробиоценоза кишечника на состояние здоровья детей в период раннего становления иммунной системы : автореф. дис. . канд. мед. наук / И. А. Поздеева. Архангельск, 2003. - 16 с.

49. Противовирусный препарат «Арбидол» как перспектива этиотропной терапии ротавирусной инфекции у детей / В. Ф. Учайкин и др.// Детские инфекции. 2004. - № 3. - С. 34-39.

50. Роль ротавирусов в хронической гастроэнтерологической патологии у детей / В. Ф. Учайкин и др. // Детские инфекции. 2003. - № 1. - С. 10-12.

51. Ротавирусная инфекция у детей раннего возраста / Н. П. Куприна и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей : материалы второго конгресса педиатров-инфекционистов России. — М., 2003. — С. 101.

52. Ротавирусная инфекция у детей раннего возраста в Новосибирске, геноти-пирование циркулирующих изолятов / Е. В. Жираковская и др. // Эпидемиология иинфекц. болезни.-2007.:-№3. — G. 32—36.

53. Руш К. Микробиологическая, терапия. Теоретические г основы и . практическое применение / К. Руш, Ф. Руш. — М. : Арнебия, 2003. 160 с.

54. Салливан А. Место пробиотиков- в терапии инфекций желудочно-кишечного тракта у человека / А. Салливан, К. Норд // Клин, микробиология и антимикробная химиотерапия. 2003. — Т. 5, № 3. - С. 275-284.

55. Сергеева Н; В. Клинико-патогенетическая характеристика острых кишечных инфекций вирусной этиологии у детей; тактика рациональной терапии : автореф. дис. . канд. мед. наук / Н: В. Сергеева. -- СПб., 2004. — 24 с.

56. Сергиенко В. И. Математическая статистика в клинических' исследованиях / В. И. Сергиенко, И. Б. Бондарева. 2-е изд., перераб. и доп. -М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 304 с.

57. Середина Е. Ю. Иммунологические аспекты при лечении детей, больных острыми кишечными инфекциями, пробиотиками / Е. Ю. Середина // Новые лекарственные препараты. М., 2005. - Вып. 12. - С. 28-39.

58. Середина Е. Ю. Клинико-лабораторное обоснование применения нового пробиотика у детей раннего возраста при диареях : автореф. дис. . канд. мед. наук/ Е. Ю. Середина. М., 2002. - 24 с.

59. Середина Е. Ю. Оценка эффективности различных видов терапии при острых кишечных инфекциях у детей раннего возраста / Е. Ю. Середина // Фармакотерапия инфекционных болезней у детей : материалы науч.-практ. конф. педиатров России. М., 2001. - С. 67.

60. Сочетанные формы ротавирусной инфекции у детей / А. В. Гордец и др. // Терапия инфекционных заболеваний у детей : современные представления и нерешенные вопросы : материалы всерос. науч.-практ. конф. СПб., 2005. — С. 37.

61. Титова JI. В. Острые кишечные инфекции у детей первого года жизни / JI. В. Титова, Л. В. Феклисова. Архангельск : Издат. центр СГМУ, 2004. — 151 с.

62. Феклисова Л. В. Эффективность комбинированного пробиотика «Флорин® форте» при острых кишечных инфекциях / Л. В. Феклисова; Е. Р>. Мескина, Т. В. Мацулевич // Детские инфекции. 2007. - №1. - С. 65-69.

63. Хавкин А. И. Нарушения микроэкологии кишечника. ' Принципы коррекции : метод, рекомендации / А. И. Хавкин. М., 2004. — 40 с.

64. Целипанова Е. Е. Клинико-лабораторная: оценка применения биологического препарата аципол у детей1 с респираторной патологией : автореф. дис. . канд. мед. наук /Е. Е. Целипанова: - М., 2001. -24 с.

65. Шендеров Б. А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Т. Ш Б. А. Шендеров. М. : Грант, 1998. - 288 с.

66. Этиологический спектр возбудителей вирусных диарей у детей в Саратовской области / Е. В. Михайлова и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики : материалы VI конгресса детских инфекционистов России. — М., 2007. С. 109.

67. A norwalk-like virus waterborne community outbreak in a Swedish village during peak holiday season / J. Carrique-Mas et al. // Epidemiol. Infect. 2003. -Vol. 131, № 1.-P. 737-744.

68. A prospective case-control study of the role of astrovirus in- acute diarrhea among hpspitalized young children / P. H. Dennehy et al. // J. Infect. Dis. — 2001. — Vol. 184, № 1.-P. 10-15.

69. A summertime peak of "winter vomiting disease" : surveillance of noroviruses in England and Wales, 1995 to 2002 / B. A. Lopman et al. // BMC Public Health. -2003,-Vol. 3, № l.-P. 13.

70. Alam N.- H. Treatment of infectious diarrhea in children / N. H. Alam, H. Ashraf//Paediatr. Drugs. -2003. Vol. 5, № 3. - P. 151-165. .

71. An outbreak of Norwalk-like viral gastroenteritis in holidaymakers travelling to Andorra, January-February 2002 / B. Pedalino et al. // Euro Surveill. 2003. -Vol. 8, № l.-P. 1-8.

72. Antimicrobial potential of four Lactobacillus strains isolated from breast milk / M. Olivares et al. // J: Appl. Microbiol. 2006. - Vol. 101, № 1. - P. 72-79.

73. Bacterial counts of intestinal-Lactobacillus species in infants with, colic / F. Savino et al. // Pediatr. Allergy Immunol. 2005. - Vol. 16, № 1. - P. 72-75.

74. Bajolet O. Rotavirus and other viruses of diarrhea / Bajolet О., C. Chippaux-Hyppolite // Bull. Soc. Pathol. Exot. 1998. - Vol. 91, № 5, Pt. 1-2. - P: 432-437.

75. Characteristics of human calicivirus enteritis in intestinal transplant recipients / S. S. Kaufman et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2005. - Vol. 40, № 3. - P. 328-333.

76. Chen С. C. Probiotics and prebiotics: role in clinical disease states / С. C. Chen, W. A. Walker // Adv. Pediatr. 2005. - Vol. 52. - P. 77-113.

77. Childhood diarrhea in Ankara, Turkey: epidemiological and'clinical features of rotavirus-positive versus rotavirus-negative cases / A. Karadag et al. // Scand. J. Infect. Dis. 2005. - Vol. 37, № 4. - P. 269-275.

78. Cuestas M. E. Rotavirus diarrhea in a population covered by private health insurance in Cordoba, Argentina / M. E. Cuestas, C. J. Appendino, Т. M. Valle // Ann. Pediatr. (Bare). 2005. - Vol. 63, № 4. - P. 369-372.

79. Dal Bello F. Oral cavity as natural reservoir for intestinal lactobacilli / F. Dal Bello, C. Hertel // Syst. Appl. Microbiol. 2006. - Vol. 29, № 1. - P. 69-76.

80. Decreasing hospital-associated rotavirus infection: a multidisciplinary hand hygiene campaign in a children's hospital / D. M. Zerr et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. — 2005. Vol. 24, № 5. - P. 397-403.

81. Detection and characterization of human caliciviruses in hospitalized children with acute gastroenteritis in Blantyre, Malawi / W. Dove et al. // J. Med. Virol. —2005. Vol. 77, № 4. - P. 522-527.

82. Development of a novel protocol for RT-multiplex PCR to detect diarrheal viruses among infants and children with acute gastroenteritis in Eastern Russia / T. G. Phan et al. // Clin. Lab. 2005. - Vol. 51, № 7-8. - P. 429-435.

83. Diagnostic value of bacterial stool cultures and viral antigen tests based on clinical manifestations of acute gastroenteritis in pediatric patients / L. J. Liu et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2005. - Vol: 24, № 8. - P. 559-561.

84. Displacement of bacterial pathogens from mucus and Caco-2 cell* surface by lactobacilli / Y. K. Lee et al. // J. Med. Microbiol. 2003. - Vol. 52, Pt. 10. - P. 925-930.

85. Effect of Lactobacillus strains and Saccharomyces boulardii on persistent diarrhea in children / D. Gaon et al. // Medicina (B Aires). 2003. - Vol. 63, № 4. -P. 293-298.

86. Effects, of oral Lactobacillus GG on enteric microflora in low-birth-weight neonates / R. Agarwal et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2003. - Vol. 36, № 3.-P. 397-402.

87. Effects of probiotic or prebiotic supplemented milk formulas on fecal microbiota composition of infants / O. Brunser et al. // Asia Рас. J. Clin. Nutr. —2006.-Vol. 15, №3.-P. 368-376.

88. Efficacy of probiotic use in acute diarrhea in children, a meta-analysis / J. Huang et al. // Dig. Dis. Sci. 2002. - Vol. 47, № 11. - P. 2625-2634. (28)

89. Electron microscopy study and clinical characteristics of rotavirus disease / S. Zvizdic et al. // Med. Arh. 2004. - Vol. 58, № 1, Suppl. 2. - P. 125-127.

90. Enhanced clearance of Candida albicans from the oral cavities of mice following oral administration of Lactobacillus acidophilus / S. Elahi et al. // Clin. Exp. Immunol. 2005. - Vol. 141, № 1. - P. 29-36.

91. Epidemiological aspects of rotavirus infection in Ahwaz, Iran / A. Samarbafzadeh et al. // J. Health Popul. Nutr. 2005. - Vol. 23, № 3. - P. 245-249.

92. Etiology of childhood diarrhea in Zliten, Libya / M. B. Ali et al. // Saudi Med. J.-2005.-Vol. 26, № 11.-P. 1759-1765.

93. Global illness and deaths caused by rotavirus disease in children / U. D. Parashar et al. // Emerg. Infect. Dis. 2003. - Vol. 9. № 5. - P. 565-572.

94. Gorbach S. L. Probiotics in the third millennium / S. L. Gorbach // Dig. Liver Dis. 2002. - Vol. 34, Suppl. 2. - P. 2-7.

95. Growth phase of orally administered Lactobacillus strains differentially affected IgGl/IgG2a ratio for, soluble antigens : implications for vaccine development / С. B. Maassen et al. // Vaccine. 2003. - Vol. 21, № 21-22. - P. 2751-2757.

96. Heikkila M. P. Inhibition of Staphylococcus aureus by the commensal bacteria of human milk / M. P. Heikkila, P. E. Saris // J. Appl. Microbiol. 2003. - Vol. 95, № 3. — P. 471^178.

97. Hospitalisations for gastroenteritis: the role of rotavirus / P. Rivest et al. // Vaccine. 2004. - Vol. 22, № 15-16. - P. 2013-2017.

98. Human milk is a source of lactic acid bacteria for the infant gut / R. Martin et al. // J. Pediatr. 2003. - Vol. 143, № 6. - P. 754-758.

99. Humoral immune response to rotavirus NSP4 enterotoxin in Spanish children:/ J. Rodriguez-Diaz et al..// J. Med: Virol. 2005. - Vol. 77, № 2. - P. 317-322.

100. In vitro studies on colonization resistance of the human gut microbiota to Candida albicans and the effects of tetracycline and Lactobacillus plantarum ЕРК / S. Payne et al. // Curr. Issues Intest.' Microbiol. 2003: - Vol. 4, № 1. - P. 1-8.

101. Influence, of nutritional status on the effectiveness of a dietary supplement of live lactobacillus to prevent and cure diarrhea in children / M. E. Rio et al. // Arch. Latinoam. Nutr. 2004. - Vol. 54, № 3: - P. 287-292.

102. Interaction of lactic acid bacteria with the gut immune system / G. Perdigon et al. // Eur. J. Clin: Nutr. 2002. — Vol. 56, Suppl; 4; - P. 21-26. . Ь /

103. Multistate outbreak of Norwalk-like virus: gastroenteritis associated' with a common caterer / A. D. Anderson et al. // Am. J. Epidemiol-— 2001. Vol. 154, № 11.-P. 1013-1019.

104. New therapeutic approach in the management of intestinal disease : probiotics in intestinal disease in paediatric age / S. Cucchiara et al. // Dig. Liver Dis. 2002. - Vol. 34, Suppl. 2. - P. 44-47.

105. Norovirus outbreak among primary schoolchildren who had played in a recreational water fountain / C. J. Hoebe et al. // J. Infect. Dis. 2004. - Vol. 189, № 4. -P. 699-705.

106. NSP4 gene analysis of rotaviruses recovered from infected children with and without diarrhea / C. N. Lee et al. // J. Clin. Microbiol. 2000. - Vol. 38, № 12.1. P.4471-4477.

107. Oral bacterial therapy promotes recovery from acute diarrhea in children / M. C. Lee et al. // Acta Paediatr. Taiwan (China). 2001. - Vol. 42, № 5. p. 301305.

108. Oral supplementation with Lactobacillus casei subspecies rhamnosus prevents enteric colonization by Candida species in preterm neonates : a randomized study / P. Manzoni et al. // Clin. Infect. Dis. 2006. - Vol. 42. № 12. - P. 1735-1742.

109. Pathogens causing community gastroenteritis in Australia / M. I. Sinclair et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 2005. - Vol. 20, № 11. - P. 1685-1690:

110. Presence of neutral fat in stool and its association with aetiology and presenting features of diarrhoea in children / F. Chowdhury et al. // Trop. Gastroenterol. 2005. - Vol. 26, № 2. - P. 80-84.

111. Prevalence and genetic characterization of caliciviruses among children hospitalized for acute gastroenteritis in the United States / C. Zintz et al. // Infect. Genet. Evol. -2005. Vol. 5, № 3. - P. 281-290.

112. Risk factors for infections with Norovirus gastrointestinal illness in Switzerland / R. Fretz et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2005. - Vol. 24, №4.-P. 256-261.

113. Roman E. Detection of rotavirus in stool samples of gastroenteritis patients / E. Roman, I. Martinez // PR Health Sci. J. 2005. - Vol. 24, № 3. - P. 179-184.

114. Rotavirus and Severe Childhood Diarrhea / U. D. Parashar et al. // Emerg. Infect. Dis. 2006. - Vol. 12, № 2. - P. 304-306.

115. Rotavirus antigenemia in patients with acute gastroenteritis / Т. K. Fischer et al. // J. Infect. Dis. 2005. - Vol. 192, № 5. - P. 913-919.

116. Rotavirus as a significant cause of prolonged diarrhoeal illness and morbidity following allogeneic bone marrow transplantation / E. Liakopoulou et al. // Bone Marrow Transplant. 2005. - Vol. 36, № 8. - P. 691-694.

117. Rotavirus nosocomial infection in pediatric units. A multicentric observation study /1. Sermet-Gaudelus et al. // Pathol. Biol. (Paris). 2004. - Vol. 52, № 1. - P. 4-10.

118. Serum antibody responses in children with rotavirus diarrhea can serve as proxy for protection / J. Xu et al. // Clin. Diagn. Lab. Immunol. — 2005 — Vol. 12, № 2. P. 273-279.

119. Sullivan A. Probiotics and gastro-intestinal diseases / A. Sullivan, С. E. Nord // J. Internal. Medicine.-2005.-Vol. 257.-P. 78-92. :

120. Sunoto. Diarrhoeal problems in Southeast Asia. Southeast Asian /.Sunoto // J. Trop. Med. Public Health. 1982. - Vol. 13, № 3. p. 306-318. :

121. Surveillance of norovirus infection in a study of sporadic childhood gastroenteritis in South West England and South Wales, during one winter season (1999-2000) / P. C. Froggatt et al. // J. Med. Virol. 2004. - Vol. 72, № 2. - P. 307-311.

122. Teitelbaum J. E. Probiotics and the treatment of infectious diarrhea / J. E. Teitelbaum // Pediatr. Infect. Dis. J. 2005. - Vol. 24, № 3. - P. 267-268.

123. The burden of rotavirus diarrhea in Khanh Hoa Province, Vietnam : baseline assessment for a rotavirus vaccine trial / D. D. Anh et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. -2006. Vol. 25, № 1. - p. 37-40.

124. Viraemia is a common finding in immunocompetent children with rotavirus infection / E. Chiappini et al. // J. Med. Virol. 2005. - Vol. 76, № 2. - P. 265-267.

125. Viral etiology and incidence of acute gastroenteritis in young children attending day-care centers / V. Rosenfeldt et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. 2005. -Vol. 24, № 11.-P. 962-965.