Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:"Обоснование новых клинико-иммунологических и нейрогормональных подходов в диагностике, профилактике и лечении хронической сердечной недостаточности при ИБС, отягощенной сахарным диабетом типа 2"

На правах рукописи

¿Г

003486516

БОЛОТСКАЯ Лариса Алексеевна

ОБОСНОВАНИЕ НОВЫХ КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ И НЕЙРОГОРМОНАЛЬНЫХ ПОДХОДОВ В ДИАГНОСТИКЕ, ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ ИБС, ОТЯГОЩЕННОЙ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2

14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

- 3 ДЕН 2099

Томск - 2009

003486516

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте кардиологии Сибирского отделения РАМН

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор,

Заслуженный деятель науки РФ Тепляков Александр Трофимович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Гаргенеева Алла Анатольевна

доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, заслуженный деятель науки РФ Никитин Юрий Петрович

доктор медицинских наук, профессор Климов Владимир Васильевич

Ведущая организация: НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росмедтехнологии РФ, г. Москва

Защита диссертации состоится «_» 2009 года в «_» час. на

заседании диссертационного совета Д 001.036.01 при ГУ НИИ кардиологии Сибирского отделения РАМН по адресу: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111-а.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГУ НИИ кардиологии СО РАМН.

Автореферат разослан «_»_2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор ( Ворожцова И.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. В структуре смертности взрослого населения Европейских стран патология системы кровообращения занимает доминирующие позиции [Г.С. Жуковский, Т.А. Варламова, В.В. Константинов, 1996]. Исходом многих сердечно-сосудистых заболеваний является СН. Развитие СН характеризуется неуклонным прогрессированием, неблагоприятным течением и высокой смертностью. Значительные затраты связаны с госпитализацией и профилактическим лечением соответствующих групп пациентов. В последние 15-20 лет высокий, непрерывно возрастающий уровень распространенности СН в экономически развитых странах и в России позволяет говорить о надвигающейся "эпидемии хронической сердечной недостаточности (ХСН)" [Д.М. Аронов, Л.Ф. Николаева, 1980; Р.Г. Оганов, 1999; J.G.F. Cleland, К. Swedberg, Р.А. Poole-Wilson, 1998]. Это ставит перед кардиологами и терапевтами задачу по разработке современной и правильной научно обоснованной диагностики ХСН. Патоморфологической основой СН является ремоделирование миокарда. У больных ИМ ЛЖ-недостаточность обусловлена некротическим, а в последствии рубцовым поражением миокарда [Ю.Н. Беленков, М.А. Саидова, 1999].

Наличие МС значительно повышает риск ИБС. Недавний анализ плацебо- групп в исследованиях Scandinavian Simvastin Survival Study (4S) и Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS) показал, что риск развития коронарных осложнений у пациентов с МС (без СД 2 типа) был в 1,5 раза выше, чем без него. При развитии СД риск значимо увеличивался. Сахарный диабет, в структуре которого 85-90% приходится на СД типа 2, представляет собой медико-социальную проблему в связи с широкой его распространённостью и системными осложнениями, приводящими к ранней инвалидизации и высокой смертности пациентов [А.С. Аметов, А.В. Мельник, 2005]. В структуре терапевтического приёма пациенты ХСН с СД типа 2 занимают доминирующее количество.

Работами последних лет установлена активная роль клеток иммунной системы в развитии СН. При повышении концентрации норадреналина и тканевого ангиотензина II (АН) происходит активация факторов роста и синтез провоспалительных цитокинов [Д.В. Преображенский, 1997; Ю.М. Лопатин, 2003], которые, являясь хемоаттрактантами для клеток "белой крови", вовлекают последние в ткани сердца и активируют их. Активированные лейкоциты в свою очередь продуцируют цитокины и активные формы кислорода, участвующие в ремоделировании миокарда. Установлено, что ФНО-а, ИЛ-ip и ИЛ-6 обладают кардиодепрессивным действием. Предполагают, что кардиодепрессивный эффект ФНО-а связан с изменением кальциевого гомеостаза клеток, а ИЛ-ф - с цитотоксическим действием свободных радикалов кислорода. Активные формы кислорода, генерируемые лейкоцитами, "запускают" оксидативный стресс, которому отводят ключевое значение в индукции апоптоза гладко-мышечных клеток и ремоделировании миокарда [В.А. Нагорнов, Е.Г. Зота, 1996; В.И. Мазуров, С.В. Столов, Н.Э. Липецкая, 1999; Е.Л. Насонов, М.Ю. Самсонов, Ю.Н. Беленков, Д.И. Фукс, 1999; Л.И. Ольбинская, С.Б. Игнатенко, 2001].

Многие исследователи рассматривают ФНО-а, как медиатор ИР при ожирении. ФНО-а снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора

и фосфорилирование тирозина субстрата инсулинового рецептора, а также тормозит экспрессию внутриклеточных переносчиков глюкозы ГЛЮТ-4 в мышечной и жировой ткани. Как показано in vivo, ФНО-а может действовать в синергизме с другими цитокинами, секретируемыми адипоцитами - ИЛ-1а и ИЛ-6, a также стимулировать секрецию лептина [С.А. Бутрова, 2001].

Процесс апоптоза кардиомиоцитов (КМЦ) при СН активирован в 3-4 раза. Вопрос о детальных механизмах гибели КМЦ остается открытым. Причины, вызывающие программированную гибель клеток, также не вполне ясны. Процесс апоптоза является физиологическим механизмом гибели клеток, но он не характерен для высоко дифференцированных КМЦ.

На сегодня остаются не известными причины вовлечения иммунной системы в патогенез СН. Реакции иммунной системы при СН не специфичны и являются адаптационно-приспособительным ответом на любое стрессовое воздействие (ишемию, гемодинамическую перегрузку, инфарцирование жизненно важных органов-мишеней, интоксикацию). Существуют 3 гипотезы повышения провоспалительных цитокинов в генезе инициации и прогрессирования ХСН: миокардиальная, экстрамиокардиальная гипотеза продукции цитокинов и их повышение в результате увеличения уровня бактериальных эндотоксинов. Наличие патогенетической взаимосвязи СН и провоспалительных цитокинов продемонстрировано в исследовании SOLVD: увеличенный уровень в крови ФНО-а у пациентов с СН коррелирует с повышенным риском смерти, а уровень растворимой формы рецептора к ФНО-а обладает большим уровнем прогностической значимости, чем ФК СН [G. Torre -Amione, S. Kapadia, С. Benedict, 1996]. Вместе с тем, механизмы вовлечения клеток иммунной системы в патогенез СН к настоящему времени остаются недостаточно ясными.

Одним из самых дискутабельных аспектов "цитокиновой теории" патогенеза СН является вопрос о причинно-следственном характере взаимосвязи СН - иммунный ответ. "Воспалительная концепция" СН только начинает развиваться и многие аспекты клеточных и гуморальных механизмов ее патогенеза пока остаются "белыми пятнами" (Л.И.Ольбинская, 2006). Применение современных клинико-иммунологических, биохимических методов позволяет осуществлять современную диагностику нарушений иммунного статуса, помогает глубже понять процессы развития и формирования иммунного ответа у больных ХСН и определить патогенетические факторы, влияющие на формирование аутоиммунного процесса у этих пациентов, оценить и обосновать возможность применения антиишемических средств новых поколений (ar, Р-адреноблокаторов, pi-адреноблокаторов с дополнительным NO-модулирующим действием, блокаторов AT i-рецепторов All) с иммунотропными препаратами с целью стабилизации аутоиммунного процесса.

При своевременной диагностике ХСН имеет значение и правильное начало эффективного лечения этого синдрома. С внедрением в широкую клиническую практику принципов доказательной медицины, цель медикаментозной терапии существенно трансформировалась [В.Ю. Мареев, 1998, 1999, 2000; С.Н. Терещенко, 1999; B.N. Sigh, 2001; Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, 2001; С.Р. Гиляревский, 2002; С.Ю. Марцевич, 2002; Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев, 2006]. В центре внимания оказалась оценка

влияния терапии не только на симптомы СН, но и на качество жизни и выживаемость больных. Между тем, при лечении пациентов с СН остается много нерешенных вопросов. Результаты многочисленных клинически контролируемых исследований выдвинули на первый план в лечении ХСН нейрогормональную «разгрузку» с применением, в первую очередь, иАПФ и во вторую - БАБ. Именно комбинированное назначение препаратов этих двух групп выглядит, с точки зрения мирового сообщества и, в частности, ЕОК, наиболее оптимальным способом терапии больных с ХСН, поскольку это сопряжено с реальным увеличением продолжительности жизни больных ХСН. Ингибиторы АПФ снижают риск смерти в среднем на 20%, а в сочетании с р-блокаторами - на 32%. К настоящему времени имеются результаты более чем 20 рандомизированных исследований с применением различных БАБ. Однако многие аспекты применения БАБ остаются нерешенными: предпочтительность селективных либо неселективных p-блокаторов, наличие дополнительных (непосредственно не связанных с p-блокирующей активностью) свойств у того или иного препарата.

Необходимость эффективной, безопасной коррекции коронарного кровообращения, желудочковых аритмий и фибрилляций предсердий (ФП) при восстановительном лечении пациентов, перенесших ИМ, обуславливает социальную важность рассматриваемого вопроса. В этом отношении исключительно перспективным представляется аг, р^-адреноблокатор карведилол, обладающий комбинированным антиишемическим, антиаритмическим и антиоксидантным свойством, что позволяет предотвращать летальность и фатальные аритмии до 30-35%, препятствовать развитию эпизодов ишемии миокарда и мозгового инсульта [В.И. Маколкин, 2005].

Селективные свойства суперселективного Pi-адреноблокатора с дополнительным NO-модулирующим действием небиволола обеспечивают его нейтральность в отношении показателей углеводного обмена, а его способность к периферической вазодилатации лежит в основе снижения уровня ТГ крови у больных СД. Возможно, что специфическое NO-модулирующее влияние оказывает и дополнительное воздействие на нормализацию чувствительности периферических тканей больных СД к инсулину. Снижая гиперсекрецию инсулина на фоне повышения инсулиночувствительности периферических тканей, небиволол способен защищать больного СД от угрозы развития гипогликемических состояний [Ю.А. Карпов, А.Т. Шубина, 2005].

Полученные результаты свидетельствуют о том, что препараты, воздействующие на активность РААС (иАПФ, антагонисты рецепторов AII) уменьшают риск развития СД у больных АГ и, следовательно, могут рассматриваться в качестве препаратов выбора при лечении больных с высоким риском развития СД. Блокаторы рецепторов АТ II (БРА) могут предотвращать прогрессирование диабетической нефропатии. У больных СД типа 2 с протеинурией и повышенным уровнем креатинина терапия ирбесартаном и лозартаном обеспечивает уменьшение смертности и риска развития терминальной почечной недостаточности [А.Т. Шубина, Ю.А. Карпов, 2003].

По данным литературы применение иммунотропных препаратов полиоксидония и гИЛ-2 в лечении больных ИБС с ХСН позволило снизить уровень цитокинов в крови, что сопровождалось подавлением пролиферации Т-

и B-лимфоцитов без формирования полиорганной недостаточности [М.М. Дибиров, 2005].

Поскольку полиоксидоний способствует нормализации кооперативного взаимодействия Т- и B-лимфоцитов в процессе антителообразования и не обладает гиперстимулирующим действием, поэтому использование данного препарата представлялось перспективным для проведения исследования.

В настоящее время существует точка зрения, согласно которой, гиперпродукция цитокинов в ответ на то или иное патологическое воздействие (в частности, ишемический стресс) усугубляет течение заболевания, в связи с чем возникает необходимость коррекции избыточной цитокиновой активации посредством иммунотерапии [С.А. Кетлинский, 1993; A.C. Симбирцев, 1996; P.M. Хаитов, 1996]. Иммунотерапия рекомбинаитным ИЛ-2 (гИЛ-2) восстанавливает потенциал иммунной системы, за счет коррекции Т-клеточного звена иммунитета. Учитывая системную направленность факторов и механизмов адаптивного иммунитета, применение иммунотропных препаратов в комплексном лечении имеет решающее значение в коррекции дисбаланса Т-клеточного звена иммунитета, снижении содержания цитокинов в крови, и, наконец, возрастании устойчивости клеток к программированной клеточной гибели - апоптозу.

Цель исследования. Изучение патогенетических механизмов прогрессирования ХСН вследствие иммунного воспаления, дисбаланса аг, адрено- и AT,-рецепторов АН, эндотелиальной дисфункции и дисфункции сердца для повышения эффективности её ранней диагностики, лечения и профилактики с использованием медикаментозных средств нового поколения (БАБ, БРА, иммунотропных препаратов), направленных на повышение качества жизни и выживаемости пациентов.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние клеточных и гуморальных факторов иммунной системы (в частности, фактора некроза опухоли (ФНО-а), интерлейкинов (ИЛ-lß, ИЛ-2, ИЛ-6)) и их роль в развитии ХСН у больных с СД типа 2 с ишемической дисфункцией (ДФ) сердца.

2. Оценить диагностическую и прогностическую значимость клеточных и гуморальных иммунных реакций, в частности, содержание в крови цитокинов, Ауто-АТ к кардиолипину (КЛ) на прогрессирование ХСН в процессе 12-месячного проспективного наблюдения больных со сниженной насосной функцией сердца (ФВ<30-409Ь).

3. Показать роль эндотелиальной дисфункции (ЭД) при избыточном содержании цитокинов в крови в патогенезе ХСН у больных СД типа 2.

4. Исследовать особенности нарушений ЭД у больных СД типа 2, отягощенной умеренной СН. Оценить влияние ar, ßi.2-адреноблокатора карведилола в комбинации с иАПФ эналаприлом (ренитеком), суперселективного ßi-адреноблокатора нового поколения (с дополнительным NO-модулирующим действием) небиволола и специфического блокатора АТррецепторов АН лозартана на регресс ЭД.

5. Оценить влияние терапии ar, ß^^peHoöflOKaTopa карведилола в комбинации с иАПФ эналаприлом (ренитеком), суперселективного ßi-адреноблокатора

небиволола, специфического блокатора АТррецепторов АН лозартана, на эволюцию сердечной недостаточности и на качество жизни в процессе 12-месячного проспективного наблюдения у больных СД типа 2.

6. Изучить клиническую эффективность, безопасность и влияние иммунотропных препаратов полиоксидония и гИЛ-2 на активность системных и клеточных реакций воспаления во вторичной профилактике ХСН у больных СД типа 2.

7. Изучить антиишемическую и гемодинамическую эффективность a¡-, Pi_2-адреноблокатора карведилола, суперселективного Pi-адреноблокатора небиволола, специфического блокатора ATi-рецепторов АН лозартана, иАПФ эналаприла в комбинации с иммунотропными препаратами полиоксидонием и гИЛ-2 в процессе длительного 12-месячного проспективного наблюдения больных с СН II и III ФК со сниженной ФВ ЛЖ (30-40%) с оценкой качества жизни и прогноза выживаемости по «конечной» комбинированной точке.

8. Научно обосновать новые подходы к диагностике, профилактике и лечению ХСН в клинике внутренних болезней на основе проведенных комплексных клинико-функциональных, иммунологических, биохимических исследований. Определить с новых теоретических позиций на основе принципов "доказательной медицины" роль иммуно-метаболических патогенетических механизмов СН у больных СД типа 2. На основе этого оптимизировать современные эффективные пути повышения качества жизни и улучшения выживаемости.

Научная новизна. При длительном 12-месячном проспективном, клинически контролируемом рандомизированном наблюдении больных СД типа 2, отягощенного ИБС, впервые представлена комплексная клинико-патогенетическая характеристика особенностей состояния иммунной системы, метаболических и гемодинамических нарушений в прогрессировании ишемической ДФ сердца и застойной сердечной недостаточности с оценкой роли цитокинов, Ауто-АТ к КЛ в генезе таковых.

Показана сравнительная эффективность использования неселективного БАБ третьего поколения с дополнительным антиоксидантным и антипролиферативным действием - карведилола, суперселективного рг адреноблокатора с дополнительным NO-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора AT]-рецепторов АН лозартана в комбинированной терапии с иАПФ у больных СД типа 2.

Впервые показана эффективность и безопасность использования суперселективного Pi-адреноблокатора с дополнительным NO-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора АТгрецепторов АН лозартана для коррекции иммунных нарушений и клинической симптоматики СН в комплексной терапии больных СД типа 2.

Впервые убедительно продемонстрировано влияние терапии ar, (Vr адреноблокатором карведилолом и иАПФ эналаприлом, суперселективным Pi-адреноблокатором с дополнительным NO-модулирующим действием небивололом, специфического блокатора ATj-рецепторов АН лозартана, на регресс ЭД у больных СД типа 2.

Впервые изучена и представлена комплексная клинико-функциональная оценка влияния на показатели иммунного воспаления, а также на качество жизни

иммунотропных препаратов нового поколения полиоксидония и гИЛ-2 у больных СД типа 2 или без такового. Отмечена роль иммунологических реакций воспаления, ассоциированных с метаболическими нарушениями в патогенезе СН.

В результате проспективного сравнительного анализа установлено влияние новых факторов риска развития, в частности, иммуно-метаболических нарушений. Изучены предикторы неблагоприятного прогноза по комбинированной «конечной» точке (включающие смерть, инфаркт миокарда, СН, мозговые инсульты) у больных СД типа 2 или без такового.

Анализ отношения шансов летального исхода и кумулятивной частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов позволил определить высокую прогностическую значимость избыточного содержания цитокинов в крови (ИЛ-1|3, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а), а также повышенного уровня Ауто-АТ к КЛ на фоне метаболических нарушений, обусловленных гипергликемией,

инсулинорезистентностью, атерогенной дислипидемией, избыточной массой тела в сравнении с больными, которые до включения в исследование не имели признаков ХСН и получали базовую метаболическую и антиишемическую терапию без селективных БАБ.

Практическая значимость. На основании комплексного клинико-функционального, иммунологического и биохимических исследований изучены гуморальные и клеточные аспекты иммуно-метаболических нарушений с целью улучшения ранней диагностики ХСН и более надежного прогнозирования исходов в процессе длительного проспективного наблюдения пациентов с учетом особенностей течения инсулиннезависимого СД (ИНСД) и сердечнососудистой патологии. Расширено представление о диагностической и прогностической значимости избыточного содержания цитокинов (ИЛ-ip, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а), с повышенным содержанием в крови Ауто-АТ к КЛ.

Установлена взаимосвязь неблагоприятных клинических исходов течения СН с выраженностью иммунных нарушений.

Получены новые факты по эффективной, безопасной вторичной профилактике манифестирующей СН в клинической практике внутренних болезней и в кардиологии с использованием медикаментозных средств нового поколения: ар, (З^г-адреноблокатора (с антипролиферативными свойствами) карведилола в комбинации с иАПФ эналаприлом, суперселективного Pi-адреноблокатора с дополнительным NO-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора ATj -рецепторов АН лозартана, способных улучшать качество жизни, обеспечивать регресс симптомов СН и выживаемость больных СД типа 2 или без такового.

Проведено сравнительное изучение влияния на регресс симптомов СН и качество жизни иммунотропных препаратов нового поколения полиоксидония и гИЛ-2 при длительном (6, 12 мес.) использовании в комбинации с а,-, р|_2-адреноблокатором карведилолом, суперселективным Р^адреноблокатором с дополнительным NO-модулирующим действием небивололом, специфическим блокатором АТррецепторов АН лозартаном и с иАПФ эналаприлом на клеточные и гуморальные звенья иммунитета. Доказана хорошая переносимость, безопасность и высокая эффективность предложенных принципиально новых схем длительной вторичной профилактики СН у больных СД типа 2.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных СН П-Ш ФК (по ОТНА) со сниженной ФВ ЛЖ (<40%) установлено увеличение содержания цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а), ЦИК и Ауто-АТ к КЛ в крови, которые имеют большое значение в ранней диагностике СН, заключающейся не только в простом увеличении числа новых факторов риска, но и отражающих степень агрессивности поражения жизненно важных органов-мишеней, а также развитие неблагоприятных клинических событий и повышенной смертности. Определение этих показателей может быть объективным маркером отдаленного прогноза внутренней патологии человека или показателем эффективности медикаментозной терапии на этапах реабилитации пациентов ХСН.

2. Длительная (6, 12 мес.) вторичная профилактика тяжелой ХСН со сниженной ФВ ЛЖ=19±3,0% с использованием аг, Рьг-адреноблокатора (с вазодилатирующими свойствами) карведилола в дозе 20±5,4 мг/сут в комбинации с иАПФ эналаприлом в дозе 10±2,5 мг/сут обеспечивает явный регресс симптомов СН, повышение ТФН - на 57%, ФВ ЛЖ - на 18%, качества жизни - на 18%, а также снижение содержания цитокинов в крови (ИЛ-ф - на 15,6%, ИЛ-6 - на 25%, ФНО-а - на 31%) при несущественном уменьшении содержания Ауто-АТ к КЛ.

3. Для больных СН, отягощенной МС, характерно развитие эффектов системного воспаления во взаимосвязи с негативным влиянием факторов риска на органы-мишени; степень выраженности клинико-иммунологических расстройств (в частности, развитие синдрома вторичного иммунодефицита) ассоциируется с тяжестью ФК СН, а также с нарушением толерантности к глюкозе, постпрандиалыюй гипергликемией, тканевой инсулинорезистентностью, атерогенной дислипидемией, висцеральным ожирением, АГ, диабетической нефропатией.

4. Установлена инсулинометаболическая регуляторная перестройка при ХСН, проявляющаяся активацией гуморального звена иммунитета (повышением уровня цитокинов, Ауто-АТ к КЛ, ЦИК, ^А, ^в) при относительном снижении содержания общих Т-лимфоцитов (СДЗ+), которая имеет адаптивный характер и направлена на восстановление функционального состояния внутренних органов и сердечно-сосудистой системы.

5. Суперселективный Р|-адреноблокатор с КО-молулируюшим действием небиволол в средней дозе 3,95±0,3 мг/сут при 6-месячной курсовой терапии больных ХСН с СД типа 2 обеспечивал положительную динамику постпрандиальной гипергликемии, не усугублял атерогенную дислипидемию, а также параметров внутрисердечной гемодинамики и регресс симптомов СН. Препарат способствовал снижению содержания цитокинов (ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО-а) в крови, при этом, спустя 6 мес проспективного наблюдения их содержание сохранялось повышенным.

6. Иммуномодулирующие, метаболические, нефро- и кардиопротективные эффекты блокатора АТ1 -рецептора ангиотензина II лозартана в дозе 75±2,5 мг/сут обеспечивают хорошую переносимость препарата, эффективный контроль АГ, улучшение физической толерантности и качества жизни (на 20,8%), способствуют снижению уровня цитокинов в крови и уменьшению

на 8,3% количества цитотоксических клеток (СДЗ+/СД8+). Все эти свойства лозартана указывают на перспективность более широкого применения этого класса препаратов в клинике внутренних болезней и кардиологии для коррекции ХСН с МС. 7. Длительная (12 мес) комбинированная профилактическая терапия ХСН на фоне СД типа 2 (с нарушением толерантности к глюкозе, тканевой инсулинорезистентностью, атерогенной дислипидемией, вторичным иммунодефицитом и абдоминальным ожирением) с использованием отечественных иммунотропных препаратов нового поколения полиоксидония и гИЛ-2 в комбинации с иАПФ, БАБ (с дополнительными вазодилатирующими, антипролиферативными, ГЮ-модулирующими эффектами) и блокатором АТ]-рецепторов ангиотензина II - способна улучшать качество жизни соответствующей специфической когорты пациентов.

Внедрение полученных результатов. Полученные результаты используются в работе клиники ГУ НИИ кардиологии СО РАМН, в отделении кардиологии Томского военно-медицинского института МО РФ, на кафедре госпитальной терапии СибМГ'У, на кафедре поликлинической терапии ГОУ ВПО Новосибирского медицинского университета Росздрава. Результаты исследования используются в лечебном процессе планового и неотложного кардиологического отделений МУ «Городская больница №3» города Нижневартовска и Нижневартовского района.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на заседании экспертного совета ГУ НИИ кардиологии СО РАМН 12.03.2009 г., протокол №259.

Публикации. Основные положения диссертации доложены на XI Ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 25-26 ноября, 2004); Российском конгрессе кардиологов, ГУ НИИК СО РАМН (Томск, 12-14 октября, 2004); V Ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 7-9 декабря, 2004); Региональной конференции «Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы» (Томск, 19-20 апреля, 2006); Окружной научно-практической конференции «Актуальные вопросы высокотехнологичной помощи в кардиологии» (Ханты-Мансийск, 14-15 декабря, 2006). Исследования по теме диссертации выполнялись в рамках федеральной целевой научно-технической программы на 1996-2000 гг. «Исследования и разработки по приоритетному направлению Атеросклеоз» и по разделу «Здоровье населения России».

По теме диссертации опубликовано 20 работ, в том числе 11 в центральных рецензируемых ВАК РФ журналах, 9 тезисов докладов в материалах национальных Российских съездов и симпозиумов с международным участием и региональных конференций.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 297 страницах машинописного текста, состоит из введения, 7 глав, включающих обзор литературы, характеристику материала и методов, результаты собственных

исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы включает 389 источников, из них 234 отечественных и 155 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 96 таблицами и 40 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническая характеристика обследованных больных. В протокол исследования включено 205 больных с манифестирующей ХСН II-IV ФК по NYHA в возрасте от 40 до 72 лет (в среднем возрасте 54,2+4,8 года), преобладали мужчины - 79%, с диагностированным СД типа 2 (п=140; 68,3%), либо без такового (31,7%) на фоне ИБС с перенесенным ИМ давностью 6 месяцев и более. Длительность СД колебалась от 15 мес до 21 года, в среднем 9,7±3,4 лет. Группу контроля (п=20) составили практически здоровые лица (доноры). Группу сравнения - 88 больных в возрасте от 40 до 54 лет (в среднем 48±4,1 года), перенесшие крупноочаговый ИМ давностью 6 месяцев и более, которые до включения в исследование не имели признаков ХСН и получали базовую антиишемическую терапию без БАБ. Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.

Во всех случаях предусматривалось включение пациентов с ХСН II-III-IV ФК (по NYHA) и с СД типа 2 в 12-месячное проспективное наблюдение с хорошей переносимостью БАБ, иАПФ, БРА и иммунотропных препаратов, а также наличие информированного согласия на участие в наблюдении.

Дизайн исследования. В исследование включались больные с наличием манифестирующей СН III-IV ФК (по NYHA) (ЕОК), отягощенным ИМ давностью 6 месяцев и более, с верифицированным диагнозом MC (согласно критериям ATP III 2001 г.).

В соответствии с целью и задачами исследования пациенты были рандомизированны в 4 основные группы: А, В, С и D (рис. 1).

Первые две группы (А; В) сформированы в зависимости от тяжести ФК ХСН по NYHA и в зависимости от величины ФВ ЛЖ. Группа А (п=45) -пациенты с умеренно сниженной ФВ ЛЖ от 30% до 40%; группа В (п=36) -пациенты с ФВ ЛЖ менее 30%.

В группах С (п=65) и D (п=59) представлены больные СД типа 2 легкой и средней степени тяжести со стенокардией напряжения II-III ФК ХСН по NYHA.

Обследованные пациенты групп А и В получали лечение, включавшее: карведилол (дилатренд) (фирмы «Roche», Германия). Карведилол в дозе 31,25±3,25 мг/сут в два приема в комбинации с иАПФ эналаприлом в дозе 14±6 мг/сут получали 45 пациентов с ФВ ЛЖ 30-40% в течение 12 мес.

В группе В с ХСН с низкой ФВ ЛЖ <30% проводили лечение БАБ карведилолом у 36 больных в дозе 19,6±5,4 мг/сут на фоне иАПФ эналаприла в течение 12 мес: эналаприл назначался индувидуально в таблетках путем титрования дозы по 5-, 10-, 20 мг, («Ренитек» фирмы «MSD», Нидерланды), начиная с дозы 5 мг/сут, постепенно увеличивая её до эффективной. Препарат назначали 2 раза в сутки в течение 12 месяцев. Эналаприл в составе комплексной терапии с карведилолом, СГ (дигоксином) и диуретиком фуроеемидом получали 36 больных (группа В) в дозе 10 мг/сут в один прием, в течение 12 мес.

Таблица 1

Клиническая и демографическая характеристика обследованных больных_

Показатель Исследуемая группа (п=205)

Абс. | %

Возраст, годы (М+ш) 54,2±4,8

Пол, М/Ж 162/43 | 79/21

ИМТ, кг/\Г: женщины мужчины 32,7+2,8

30,3+2,7

ОТ/ОБ: женщины мужчины 0,9+0,1

0,9+0,1

Стенокардия напряжения: I ФК IIФК ШФК IV ФК 27 13,2

49 23,9

89 43,4

33 16,1

Эквиваленты стенокардии соответствующие IV ФК 7 2,6

АГ 1 - 2 степени 2-3 степени 35 17,1

94 34,2

ХСН (по NYHA): II ФК 94 45,9

III ФК 75 36,6

IV ФК 36 13,1

Предшествующий ИМ 205 100

Нарушения ритма сердца: Желудочковые НРС II- V градации по Lown 35 17

СД типа 2 140 68,3

Курение 126 61,5

Атерогенная дислипидемия 124 45,1

Перенесенное АКШ 69 33,7

Ангиопластика коронарных артерий 35 17

Иссечение аневризмы JDK 5 2.4

Язвенная болезнь желудка и ДПК 5 2,4

Ожирение абдоминальное 132 64,4

Перенесенный мозговой инсульт 13 4,7

Частые ОРВИ (4-6 раз в год) 113 55,1

Рецидивы Herpes simplex (labialis) свыше 4-х раз в год 69 33,7

Продолжительность заболевания 9,7±3,4

Предшествующее лечение

Р-адреноблокаторы 104 50.7

Ингибиторы АГ1Ф 134 65,4

АРА 7 2,6

Аспирин 170 83

Диуретики 115 56,1

Нитраты 122 59,5

Сахароснижающие средства 140 68,3

Дигоксин 56 27

Антагонисты кальция 24 4,9

Статины 49 17,8

Дигоксин назначался в индувидуально подобранных дозах в пределах 2512,5 мг/сут (фирмы «Мосхимпрепараты», Россия) в комбинированной терапии с карведилолом (19,6±3,2 мг/сут) и диуретиком фуросемидом 36 больным, под контролем клинических и ЭКГ-показателей. Гипотиазид (таблетки 25мг, фирмы «Хиноим», Венгрия) назначался в комбинированной терапии с карведилолом.

сердечным гликозидом (дигоксином) в дозе 25-50 мг/сут в один прием под контролем электролитного состава крови в течение 12 мес. В целях предотвращения нарушений электролитного обмена в тяжелых случаях ХСН гипотиазид назначался в сочетании с блокатором альдостерона верошпироном 25-100 мг/сут.

Обследованные пациенты группы С получали лечение небивололом -таблетки 5 мг (фирмы «BERLIN-CHENIE AG/MENARINI GROUP», Германия), 30 больным подгруппы С1 небиволол назначался однократно в дозе 6,25±1,25 мг/сут в течение 12 месяцев.

Пациенты группы D получали лечение лозартаном - таблетки 50 мг («Козаар» фирмы «MSD», США), который назначался индивидуально, начиная с дозы 50 мг/сут, постепенно увеличивая ее до эффективной, 22 пациента получали препарат однократно в дозе 75±25 мг/сут в течение 12 месяцев.

Как представлено на рис. 1 пациенты с ИБС были разделены на 3 группы вмешательства в зависимости от получаемой базовой терапии: группа, получавшая карведилол (п=81), небиволол (п=65) и группа, получавшая лозартан (п = 59).

Пациенты ХСН, принимавшие карведилол, были рандомизированы в 2 группы - А, В в зависимости от состояния насосной функции ЛЖ, ФК ХСН (по NYHA) и на 6 подгрупп в зависимости от проводимой терапии: в группе А (п=45) со сниженной (ФВ от 30 до 40%) применяли комбинацию карведилола с иАПФ (эналаприлом); в группе В (п=36) (ФВ<30%) - назначался карведилол, иАПФ (эналаприл), диуретик, СГ (дигоксин), верошпирон. Все пациенты, входившие в исследование, принимали аспирин в дозе 75-150 мг/сут. Пациентам с сопутствующим СД эндокринолог подбирал адекватную индивидуализированную сахароснижающую терапию (препараты из группы сульфанилмочевины: диабетон-МВ 1т. или манинил в дозе 1,75-5 мг, бигуаниды: сиофор 500-100 мг).

Для оценки клинико-иммунологического состояния пациентов внутри каждой группы вмешательства с ХСН методом случайного отбора (метод конвертов) были сформированы подгруппы, в которых оценивалась эффективность использования в комплексном лечении того или иного иммунотропного препарата.

В подгруппы AI, В1 вошли лица, не получавшие в комплексном лечении иммунотропные препараты: подгруппа AI - карведилол и иАПФ эналаприл -(п=15); подгруппа В1 - карведилол, иАПФ эналаприл и диуретик, дигоксин -(п=13).

В подгруппах А2 и В2 назначалось комбинированное лечение с полиоксидонием: в подгруппе А2 - карведилол и иАПФ эналаприл - (п=14); в подгруппе В2 - карведилол, иАПФ эналаприл и диуретик, дигоксин - (n=l 1).

Подгруппы A3 и ВЗ получали комбинированное лечение совместно с гИЛ-2: в подгруппе A3 - карведилол и иАПФ эналаприл - (п=16); в подгруппе ВЗ -карведилол, иАПФ эналаприл и диуретик, дигоксин - (п=12).

Для межгрупповой когортной оценки клинико-иммунологического состояния пациентов внутри каждой из этих групп, получавших небиволол и лозартан, методом случайного отбора сформированы подгруппы, в которых оценивалась эффективность использования в комлексном лечении того или иного иммунотропного препарата.

Рис. 1. Дизайн проспективного наблюдения больных ХСН, включенных в исследование.

В подгруппы Cl и D1 вошли лица, не получавшие в комплексном лечении иммунотропные препараты: в подгруппе Cl (п=30) дополнительно назначалась терапия небивололом; в подгруппе D1 (п=22) - терапия лозартаном.

Следующие четыре подгруппы рандомизировались, в зависимости от получаемого иммунотропного препарата:

подгруппа С2 (п=17) - небиволол в сочетании с полиоксидонием; подгруппа D2 (п=18) - лозартан в сочетании с полиоксидонием; подгруппа СЗ (п=18) - небиволол в сочетании с гИЛ-2; подгруппа D3 (п=19) - лозартан в сочетании с гИЛ-2.

Полиоксидоний, фирма «Иммафарма», (Россия) применяли в дозировке 0,006 г при разведении в 2,0 мл физиологического раствора внутримышечно, ежедневно, 10 инъекций. Суммарная курсовая доза составляла 0,06 г. За 6 месяцев проводили 2 курса с периодичностью 1 раз в 3 месяца.

Рекомбинантный ИЛ-2 человека (Ронколейкин®, фирма «Биотех», Россия) применяли в дозировке 500 тыс. МЕ/мл при разведении в 200 мл физиологического раствора с добавлением для стабилизации 10 мл 5% раствора альбумина, внутривенно капельно, ежедневно, 10 инъекций. В течение 6 месяцев проводили 2 курса с периодичностью 1 раз в 3 месяца.

Группы вмешательств были сопоставимы по основным клиническим и демографическим характеристикам, получаемой базовой терапии.

Через 6-, 12-месяцев от начала первичного обследования проводилось повторное обследование больных по схеме стандартизованного первичного обследования.

Методы исследования. Клиническое течение ИБС оценивались по результатам жалоб, данных анамнеза, физикальным данным и результатам специальных функциональных, биохимических и иммунологических методов исследования:

• Офисный контроль АД в группах наблюдения проводился согласно рекомендациям экспертов ВНОК (2004 г.) трехкратно с интервалом в 2 мин в состоянии покоя и в положении сидя после 15-минутного отдыха стандартным сфигмоманометром по методу Н.С. Короткова. При расчете использовались среднеарифметические показатели АД. Эффективность комбинированной терапии оценивалась каждые 2 недели после назначения антигипертензивной терапии. Продолжительность исследования составила 6 месяцев. При необходимости осуществлялось суточное мониторирование АД.

• ЭКГ регистрировалась у всех больных в начале и в конце исследования в 12-стандартных отведениях на аппарате «MAC 1200» фирмы Marquette (США).

• ЭХО-КГ проводилась в начале и в конце исследования на аппарате «ViViD FiVe» (США) в одно- и двухмерном, импульсном и постоянно-волновом цветном допплеровском режимах с синхронной регистрацией ЭКГ во втором стандартном отведении. Исследование в двухмерной ЭХО-КГ выполнялось в соответствии с рекомендациями Комитета по номенклатуре и стандартизации двухмерной ЭХО-КГ (Шиллер Н„ Осипов М.А., 1993). Дуплексное сканирование плечевой артерии осуществлялось для изучения функции эндотелия с использованием пробы с реактивной гиперемией и НТГ (D.S. Celermajer, 1992).

• Нагрузочные тесты: тест с 6-минутной ходьбой (тест Биттнера) и велоэргометрическое исследование. ВЭМ-тестирование проводилось на велоэргометре «ERGOMETR-840» фирмы SIMENS у больных ХСН II-III ФК (по NYHA) по методике, принятой в НИИ кардиологии СО РАМН;

• В комплексе обязательного обследования предусматривались антропометрические измерения массы тела, роста, ОТ, расчет ИМТ.

• Биохимическое исследование крови, определение гематологических показателей, глюкозы (базальной и постпрандиальной), гликозилированного гемоглобина (Hb Ale), липидного спектра крови проводили в начале и в конце исследования по стандартизованным методикам (Камышников B.C., Г.И. Назаренко, 2000).

• Определение ЦИК, ИГ, лимфоцитов и субпопуляционного состава Т-лимфоцитов, Ауто-АТ к KJI, содержание цитокинов в сыворотке крови проводилось по стандартным методикам, стандартизированным в ГУ НИИ иммунологии (г. Москва). Основная часть исследований выполнялась на базе отделения СН ГУ НИИ кардиологии СО РАМН г.Томска, частично - в иммунологической лаборатории МУ «ГБ № 3» г. Нижневартовска (Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 1995).

• Оценка качества жизни проводилась согласно Миннесотскому опроснику у больных ХСН (MLHFQ).

Статистические методы

Статистический анализ полученных цифровых данных проводился при помощи пакетов статистических программ (MICROSOFT ACCESS, EXCEL for Windows; STATISTICA 6). Для удобства восприятия количественные данные представлены в виде М±т (среднее±стандартная ошибка среднего). Достоверность различий между двумя независимыми количественными переменными оценивали, используя двусторонний вариант критерия Стьюдента. Анализ повторных измерений (сравнение двух значений признака, установленных до и после лечения) проводили вычислением парного критерия Стьюдента. Сравнение дискретных величин между группами осуществляли с использованием критерия % Пирсона с поправкой Йейтса. Анализ времени наступления событий оценивали с помощью стандартных методов Каплана -Мейера. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Клинико-иммунологические нарушения у больных с постинфарктным ремоделированием левого желудочка с хронической сердечной недостаточностью

В зависимости от ФК ХСН и ФВ ЛЖ больные были подразделены на две группы - А и В. В группу А (п=45) вошли пациенты в возрасте 55,4+4,4 года с ХСН III ФК и ФВ ЛЖ менее 40% (в среднем 32,5+3,9%). Группу В (п=36) составляли пациенты в возрасте 60,4±4,4 с ХСН IV ФК и ФВ ЛЖ<30 (в среднем 19±3,1%).

В проведенном исследовании популяционного состава лимфоцитов периферической крови больных ХСН ФК III-IV было обнаружено статистически значимое снижение со стороны Т-хелперной (CD3+/CD4+) и цитотоксической (CD3+/CD8+) субпопуляций Т-лимфоцитов (р=0,05-0,01). Отмечалось

статистически значимое усугубление отклонений показателей относительного и абсолютного количества CD3+/CD4+ и СЕ>3+/С08+-лимфоцитов с нарастанием тяжести ФК ХСН (р=0,05-0,01). ИРИ (CD4+/CD8+) статистически значимо уменьшался (р=0,05-0,01) в группах пропорционально тяжести ФК ХСН и снижению насосной функции ЛЖ, в частности, ФВ ЛЖ.

У больных ИБС без СД типа 2, отягощенной ХСН III ФК (по NYHA), уровень ИЛ-2 повышался более чем в 3 раза, ФНО-а - на 141%, при этом содержание ИЛ-6 имело лишь тенденцию к увеличению.

У больных с более тяжелой ХСН (IV ФК), происходило дальнейшее увеличение содержания в крови цитокинов, достигавшее максимума: уровень ФНО-а возрос в 4 раза, ИЛ-2 - в 3,7 раза, ИЛ-lß - в 3,4 раза (р=0,01) по сравнению с нормой.

У этих больных титр Ауто-АТ к КЛ повышался с нарастанием тяжести СН (до 24±2,3 ME/мл), а также статистически значимо увеличивалось содержание в крови IgA и ЦИК (рис. 2).

Учитывая наличие установленной нами тесной взаимосвязи изменений иммунологических показателей пропорциональных тяжести течения ХСН, представляется, что исследованные показатели иммуногенеза, в частности Ауто-АТ к КЛ, избыточное содержание цитокинов в сыворотке крови (ИЛ-lß, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а), следует шире использовать в качестве диагностических маркеров неблагоприятного течения ХСН и эффективности проводимого восстановительного лечения соответствующих групп больных с высоким индивидуальным риском.

При первичном обследовании частые ОРВИ (4-6 раз в год) с рецидивирующим течением Herpes simplex (labialis) в группе А имели 22 (48,9%) и 15 человек (33,3%), в группе В - 23 (63,9%) и 13 (36,1%) пациентов, соответственно.

Рис. 2. Сравнительная динамика иммунологических показателей у больных ИБС с нарастанием тяжести ХСН (*-р=0,05, **- р=0,01 - в сравнении с донорами).

2. Антиишемическая и гемодинамическая эффективность и безопасность 12-месячной комбинированной терапии карведилолом и иАПФ эналаприлом у больных ХСН с постинфарктной ДФ ЛЖ

Результатом 12-месячной терапии карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом явилось снижение частоты приступов стенокардии и явное

уменьшение потребности в НТГ, улучшение показателей гемодинамики, ТФН и качества жизни в обеих подгруппах (рис. 3).

Суточная потребность в НТГ у больных подгруппы А1 в результате терапии карведилолом и эналаприлом статистически значимо снижалась на 63,7% (р=0,01). Приступы ангинозных болей от начала терапии встречались реже на 69,5% (р=0,05). ТФН по результатам теста 6-минутной ходьбы статистически значимо повышалась на 55,2% (р=0,01). Качество жизни статистически значимо улучшилось на 24,2% (р=0,05), снизившись с 58,4±4,3 до 44,8±3,3 баллов.

В подгруппе В1 в дополнение к базовой терапии (диуретики и СГ) больным назначали карведилол и иАПФ эналаприл в максимально переносимой дозе. Доза карведилола в среднем составила 19,5+5,5 мг/сут. Антиишемическая эффективность комбинированной терапии у этих больных характеризовалась статистически значимым снижением (р=0,01) суточной потребности в НТГ на 63,2% и уменьшением количества приступов стенокардии на 64,5% (р=0,01). ЧСС к исходу 12-месячной терапии статистически значимо снижалась на 21,5% (р=0,05). Физическая толерантность по результатам теста 6-минутной ходьбы статистически значимо возросла на 34,6% (р=0,01). Этому сопутствовало улучшение внутрисердечной гемодинамики, в частности, КДР статистически значимо снизился на 21,3% (р=0,05) по отношению к исходному значению, КСР - на 22,8% (р=0,05).

Подгруппа А1

Количество приступов стенокардии в сутки

■Исходно -Через 12 мес

Потребность в нитроглицерине, табл/сут

Тест в-мин ходьбы,

Подгруппа В1

Количество приступов стенокардии в сутки

- Исходно •Череэ 12 мес

Потребность в нитроглицерине, табл/сут

ЧСС покоя, уд/мин

6-мин тест ходьбы, м

Рис. 3. Динамика клинико-гемодинамических показателей при 12-месячной комбинированной терапии карведилолом и эналаприлом у больных ХСН Ш-1У

ФК (*-р=0,05, **- р=0,01 - в сравнении с исходными данными).

Таким образом, 12-месячная курсовая комбинированная терапия сц-.р^г-адреноблокатором нового поколения карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом в обеих подгруппах оказывала явное кардиопротективное антиишемическое действие, предотвращая прогрессирование коронарной и миокардиальной недостаточности с урежением частоты и тяжести приступов стенокардии, а также снижала суточную потребность в НТГ. Этому сопутствовало улучшение показателей внутрисердечной гемодинамики, в частности, ФВ ЛЖ повышалась на 16,6% и 33,6% в исследованных подгруппах А1 и В1 соответственно, что ассоциировалось со статистически значимым повышением физической работоспособности по данным теста 6-минутной ходьбы на 55% у больных подгруппы А1 и на 35% - в подгруппе В1, а также повышением качества жизни на 24,2% в подгруппе А1 и на 27,8% в подгруппе

В1. Выраженные побочные эффекты 12-месячной курсовой терапии карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом отсутствовали.

2.1. Влияние длительной, 12-месячной курсовой терапии а]-, Р].2-адреноблокатором карведилолом с иАПФ эналаприлом на динамику клинико-иммунологических показателей и регресс ХСН

У больных подгруппы В1 исходный уровень ^А, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ оказался повышенным в сравнении с показателями больных подгруппы А1 в 1,2, 1,2 и 1,3 раз соответственно, что статистически значимо превышало таковые у здоровых лиц (р=0,05-0,01). При повторном исследовании спустя 12 месяцев после курсового лечения карведилолом, установлена положительная динамика содержания ^А в сыворотке - в 1,6 и 1,4 раза в подгруппах А] и В1 соответственно, но при этом все же его показатель превышал таковой у доноров. Уровни ЦИК, Ауто-АТ к КЛ имели тенденцию к снижению в исследуемых подгруппах и по своим средним значениям они приближались к значениям группы сравнения.

После проведенного лечения карведилолом у больных подгруппы А1 наблюдалась положительная динамика содержания в крови ИЛ-2, ИЛ-6 и ФНО-а, которые снизились в среднем в 1,1-1,3 раза (рис. 4).

Исходный уровень цитокинов в крови больных подгруппы В1 оказался наиболее высоким, и в целом по этой подгруппе уровень содержания в крови был наивысшим по сравнению с первой подгруппой. К окончанию 12-месячной курсовой терапии карведилолом в целом произошло снижение содержания цитокинов. Однако уровень в крови ИЛ-6, ФНО-а оставался статистически значимо повышенным в сравнении с группой доноров на 96.8% и 263%, соответственно (р=0,05).

При этом отсутствовал прирост числа больных с клиническими проявлениями герпетической инфекции в подгруппах А1 и В1: 3 (37,5%; %2=0.23) и 2 пациента (40%; х2=0,28), соответственно на фоне рецидивирующего течения ОРВИ у 4 (50%; Х2=0,21) и 3 человек (60%; х2=0,28), соответственно.

Таким образом установлено, что 12-месячная терапия карведилолом в дозе 19,5±5,5 мг/сут и иАПФ эналаприлом в дозе 10 мг/сут приводила к понижению уровня содержания цитокинов, обеспечивая снижение степени риска прогрессирования вторичного иммунодефицита.

Содержание цитокинов в сыворотке

¡ОИЛ-2.ц|0Ш1 а ип-6, 'пиг.

/.«о»« ; 1фм,.!нес

ПодгрЯИЯ А1

Истое 1 >4ри12не

Ауто-АТ к КЛ

Рис. 4. Динамика иммунологических показателей при 12-месячной терапии карведилолом в дозе 19,5±5,5 мг/сут и иАПФ эналаприлом в дозе 10 мг/сут у больных ИБС с нарастанием тяжести ХСН (*-р=0,05, **-р=0,01 - в сравнении с донорами).

2.2. Оценка влияния 6-, 12-месячной терапии карведилолом в комбинации с иммунокорректором полиоксидонием на клиническую симптоматику СН и гемодинамику у больных ХСН без СД типа 2

Пациенты, получавшие в комплексном лечении полиоксидоний, составили две подгруппы: А2, В2 в зависимости от ФК ХСН и величины ФВ ЛЖ. В подгруппу А2 включены 14 (45,1%) больных с низкой физической толерантностью - менее 30 Вт (23,6±4,4) и явно сниженной ФВ ЛЖ - менее 40% (33,6±2,8%), во вторую подгруппу - В2 вошли 11 (35,5%) пациентов с наиболее тяжелой ХСН. В подгруппе А2 больные получали комбинацию карведилола с иАПФ эналаприлом и полиоксидонием; в подгруппе В2 в зависимости от клинической ситуации больные наряду с комплексной, комбинированной терапией карведилолом, иАПФ и иммунокорректором полиоксидонием добавлялся дигоксин и диуретик.

В результате 6-, 12-месячного проспективного наблюдения после четырехкратного курса терапии полиоксидонием показатели системной и внутрисердечной гемодинамики не претерпели существенных изменений в сравнении с подгруппами пациентов, получавших карведилол в комбинации с иАПФ эналаприлом, СГ и диуретиками. Вместе с тем, отмечалось улучшение клинической симптоматики ИБС, выразившееся в снижении частоты приступов стенокардии и в снижении суточной потребности в НТГ в подгруппах А2, В2 соответственно на 76,2% и 61% (р=0,01; рис. 5).

Спустя 12 месяцев после проспективного наблюдения прослеживалась более выраженная направленность положительных изменений в течении СН со значительным регрессом её клинических симптомов и улучшением качества жизни. Курсовое назначение иммунокорректора полиоксидония в комплексной 6-, 12-месячной профилактике ХСН не вызывало негативных гемодинамических, инотропных или хронотропных эффектов.

Подгруппа А2

Количество приступов стенокардии в сутки

-Исходно "Через вмес —Через 12 мес

Потребность в нитроглицерине, табл/сут

6-мин тест ходьбы, м

Подгруппа В2

— Иоодно -Через вмес —Через Т2мес

ЧСС ПОКОЯ, уд/мин

КДР ЛЖ, см

Рис. 5. Динамика клинико-гемодинамических показателей при 6-, 12-месячной курсовой терапии карведилолом, иАПФ эналаприлом в комплексе с полиоксидонием у больных ХСН с Ш-1У ФК по ОТНА (*-р=0,05, **- р=0,01 - в

сравнении с исходными значениями).

2.2.1. Влияние курсовой терапии карведилолом, иАПФ эналаприлом в комплексе с иммунокорректором полиоксидонием на иммунологические показатели у больных ХСН без СД типа 2

У больных подгруппы А2 с более выраженными клиническими симптомами (III ФК ХСН) исходный уровень 1§А, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ оказался статистически значимо повышенным в сравнении с показателями здоровых лиц в 2,9, 1,9 и 18 раз соответственно. При повторном исследовании спустя 12 месяцев после курсового лечения полиоксидонием, установлено улучшение клинической симптоматики СН и качества жизни, которым сопутствовала статистически значимая положительная динамика содержания ^А в сыворотке (в 2,4 раза; р=0,01).

У больных подгруппы В2 с наиболее тяжелым течением ХСН (IV ФК ХСН) исходные уровни ^А, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ оказались статистически значимо наиболее высокими в сравнении со здоровыми лицами в 3,2, в 2,2 и в 24 раза (р=0,01), соответственно. После 12 месяцев терапии наибольшее снижение наблюдалось ^А, статистически значимо снизившегося в 1,8 раза по отношению к исходному уровню, но при этом он все же превышал таковой у доноров (р=0,01). Уровень Ауто-АТ к КЛ статистически значимо снижался на 29% и по своим средним значениям (17±3,3 МЕд/мл) приближался к значениям группы сравнения.

На фоне лечения полиоксидонием больных подгруппы А2 спустя год после курсового лечения отмечена положительная динамика гуморальных показателей: содержание ИЛ-2, ФНО-а снизилось в 1,4,1,7 раза, соответственно.

Исходный уровень цитокинов в крови больных подгруппы В2 с ХСН IV ФК оказался наиболее высоким по сравнению с подгруппой, имевшей ХСН III ФК. К окончанию 12-месячной курсовой терапии полиоксидонием в целом в обеих подгруппах произошло снижение содержания цитокинов (р=0,05-0,01). Наибольшим оно было в отношении ИЛ-2 (в 1,2 раза). Однако уровни в крови ИЛ-6, ФНО-а оставались статистически значимо повышенными (р=0,05) в сравнении с группой доноров на 25,7% и 22%, соответственно (рис. 6).

После проведенного лечения наблюдалось снижение числа больных с клиническими проявлениями герпетической инфекции в подгруппах А2 и В2: 2 (15,4%; х2=1>66) и 1 пациент (16,7%; х2=Ы5), соответственно на фоне рецидивирующего течения ОРВИ у 4 (30,8%; %2=1,19) и 3 человек (50%; х2=0,53), соответственно.

Таким образом, установлено, что 6-, 12-месячная профилактическая комбинированная терапия с использованием нового иммунокорректора полиоксидония улучшала клиническую симптоматику, качество жизни и понижала уровень содержания цитокинов, обеспечивая коррекцию вторичного иммунодефицита. Применение полиоксидония в комплексной терапии СН больных ИБС без СД типа 2 не только оправдано, но и может служить одним из средств патогенетической терапии ХСН. Вместе с тем, для окончательного решения этих сложных в теоретическом отношении вопросов, представляющих большой интерес для терапевтической и кардиологической практики, необходимо проведение солидных, хорошо рандомизированных клинически контролируемых долгосрочных исследований.

л I □л 2. пкг/мл

Содержание цитокинов в сыворотке ,

120 т I " '

Рис. 6. Динамика иммунологических показателей при 6- и 12-месячной комбинированной терапии карведилолом, иАПФ эналаприлом в комплексе с полиоксидонием у больных ИБС с ХСН III и IV ФК по NYHA (*-р=0,05, ** - р=0.01 -

в сравнении с донорами).

2.3. Влияние на клиническую симптоматику СН и иммунологические показатели крови 6-, 12-месячной терапии карведилолом в комбинации с рекомбинантным ИЛ-2 у больных ХСН без СД типа 2

Пациенты, получавшие профидиктическую комбинированную терапию гИЛ-2 (п=28), были рандомизированы в подгруппы A3, ВЗ. В подгруппу A3 (п=16) вошли больные с низкой ТФН - менее 30 Вт (25,2±2,4Вт) и явно сниженной ФВ ЛЖ - менее 40% (35,1±4,2%). гИЛ-2 назначали дополнительно на фоне комбинированной терапии, включавшей иАПФ эналаприл в дозе 10-20 мг/сут, карведилол в дозе 12,5-50 мг/сут, пролонгированные нитраты, в необходимых случаях диуретики.

Иммуномодулятор гИЛ-2 способствовал улучшению клинической симптоматики ИБС, что проявилось в снижении частоты приступов стенокардии и суточной потребности в НТГ в обеих подгруппах соответственно на 75% и 57% через 6 месяцев и на 85%, 76% - через 12 месяцев (рис. 7).

У пациентов подгруппы A3 ФВ ЛЖ в среднем составила 35,1 ±4,2% при весьма ограниченной ТФН по данным теста 6-минутной ходьбы - 248+17,7 и 119,8±23,5 м в подгруппах A3, ВЗ соответственно; 25,2±2,4 Вт по данным ВЭМ в подгруппе A3. Качество жизни в обеих подгруппах было явно сниженным -соответственно 52,7±5,3, 70,5±7,4 балла. У пациентов подгруппы ВЗ с ХСН IV ФК исходно регистрировалась тахикардия - 96,6±4,3 уд/мин, превышая на 15% ЧСС у пациентов A3.

В подгруппе A3 после 6-месячной комбинированной терапии суточная потребность в НТГ статистически значимо снизилась на 75%, частота стенокардии уменьшалась на 67,6% (р=0,05). Через год проспективнго наблюдения эти показатели статистически значимо снизились на 85% и 78,4% от исходных данных соответственно (р=0,01). ЧСС в покое к концу 6-го месяца терапии в среднем в подгруппе статистически значимо уменьшалась на 21,4%, а еще через 6 месяцев - на 25% (р=0,05). АДд при определенных вариациях колебалось в течение 12-месячного проспективного наблюдения в пределах физиологической нормы (р=0,05). Физическая толерантность по результатам теста 6-минутной ходьбы статистически значимо повысилась на 21,9% и 57,3% соответственно, через 6 и 12 месяцев терапии (р=0,05). Статистически значимый

прирост физической толерантности по результатам ВЭМ составил 47% и 70,6% через 6 и 12 месяцев соответственно. При этом, качество жизни достоверно улучшалось на 24,5% и 39,6% (р=0,05). Внутрисердечная гемодинамика характеризовалась статистически значимым снижением КДР на 18,5% (р=0,05).

У больных подгруппы ВЗ через 6 месяцев терапии суточная потребность в НТГ статистически значимо уменьшилась на 57% и на 76% к исходу 12-месяцев (р=0,05-0,01). Частота приступов стенокардии статистически значимо снизилась на 55% и 74% через 6 и 12 месяцев соответственно (р=0,05). ЧСС статистически значимо снизилась на 30% по отношению к исходному уровню (р=0,05), достигнув к концу 12 месячной терапии в среднем 68+5,5 уд/мин. Физическая толерантность по результатам теста 6-минутной ходьбы статистически значимо возросла на 69% (р=0,05), а качество жизни - на 35% к исходу 12 месяцев терапии (р=0,05). Внутрисердечная гемодинамика характеризовалась существенным снижением КДР к концу 12-месяцев на 22% (р=0,05).

Подгруппа A3

Ко/ичество приступов стенокардии в сутки 200т

— Исходно

-Чгр«6*«

-Чер«12мес

КДРЛЖсм^ „о

V

ОКЖбашы Тест6-шнходьбы,

Потребность в нитрог/ийрже, табпхут

ЧСС покоя, уд/мин

АДс покоя, мм рт ст

ТФН, ВГ 'АДд покоя, мм рт ст

Подгруппа ВЗ

Количество приступов стенокардии в сутки

• Исходно

•"Через в мес " —Через 12 мес

Потребность в нитроглицерине, табп'сут

ЧСС покоя, уд/мин

Тест 6-мин ходьбы, м

Рис. 7. Динамика клинико-гемодинамических показателей при 6-, 12-месячной терапии карведилолом и иАПФ эналаприлом в комплексе с гИЛ-2 у больных с ХСН III И IV ФК по NYHA (*-р=0,05, ** - р=0,01- в сравнении с донорами).

2.3.1. Влияние 6-, 12-месячной терапии карведилолом и иАПФ эналаприлом в комплексе с рекомбинантным ИЛ-2 на иммунологические показатели у больных с постинфарктной дисфункцией сердца

Применение гИЛ-2 у больных подгруппы A3 в течение 12-месячной курсовой терапии стабилизировало фракции ИГ сыворотки. Содержание IgA сыворотки у больных было статистически значимо выше в сравнении с группой доноров (р=0,05). Исходно высокое значение Ауто-АТ к КЛ при 12-месячной курсовой терапии статистически значимо уменьшилось в подгруппе A3 в 1,1 раза (р=0,05; рис. 8).

Исходно высокое содержание IgA отмечено у больных подгруппы ВЗ, в сравнении с группой доноров (р=0,05). Профилактическая 12-месячная терапия с назначением гИЛ-2 сопровождалась снижением содержание IgA в 1,7 раза, но его уровень в 1,9 раза оставался повышенным в сравнении с нормой. В этой подгруппе при первоначальном определении наблюдали статистически значимое повышение (р=0,05) ЦИК и Ауто-АТ к КЛ (в среднем до 78+11,2 у.е. и 24±2,3 ME/мл, соответственно) в сравнении с группой доноров. В динамике 12-месячной терапии содержание ЦИК и Ауто-АТ к КЛ снизилось в 1,4 и 1,5 раза соответственно, приближаясь к уровню таковых в группе сравнения, но при этом

оставались повышенными в 1,5 и 1,6 раза соответственно в сравнении с группой доноров.

Анализ исходных значений показал, что у пациентов обеих подгрупп имелось избыточное содержание цитокинов в крови (в частности, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а). При этом, у больных подгруппы ВЗ диагностировалось исходно статистически значимое повышение ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а, в сравнении с группой доноров (р=0,05). Профилактическая 12-месячная терапия гИЛ-2 привела к снижению показателей цитокинового статуса. Так, ИЛ-2 снизился на 73%, ИЛ-6 - на 38%; ФНО-а - на 50%, однако их содержание оставалось статистически значимо высоким в сравнении с группой доноров (р=0,05).

Пациенты подгруппы ВЗ имели исходно низкую ФВ ЛЖ и сниженную физическую толерантность, которые ассоциировались с повышенным содержанием цитокинов сыворотки в сравнении с группой доноров (р=0,05). Через 6 месяцев комбинированной терапии карведилолом и иАПФ эналаприлом в комплексе с гИЛ-2 наблюдали статистически значимое (р=0,05) снижение ИЛ-2 — на 22%, ФНО-а - на 25%. После годового курса лечения уровень ИЛ-6 оставался существенно (на 77%) повышенным в сравнении с группой доноров (р=0,05).

К концу 12-мес проспективного наблюдения снизилось число больных с клиническими проявлениями герпетической инфекции в подгруппах АЗ и ВЗ: по 2 пациента в обеих подгруппах (120%; х2=0,66), (25%; %2=0,43) соответственно, на фоне рецидивирующего течения ОРВИ у 3 человек (30%; %2=0,69), (37,5%; х2=1,83) соответственно.

Таким образом, установлено отсутствие негативных иммунных, коронарогенных, гемодинамических эффектов у больных ИБС с ХСН при назначении терапии карведилолом и иАПФ эналаприлом в комплексе с иммуномодулятором нового поколения гИЛ-2. Препарат оказывал супрессивное влияние на уровень цитокинов сыворотки, способствуя, тем самым, коррекции дисбаланса систем иммунитета на фоне манифестирующей ХСН.

Для изучения временной зависимости случаев неблагополучного течения ХСН на фоне терапии карведилолом и в комбинированном лечении с иммунотропными препаратами: полиоксидонием и гИЛ-2 в отношении с группой сравнения, в подгруппах вмешательств был проведён анализ выживаемости по Каплану-Мейеру, в котором в качестве комбинированной «конечной» точки включались летальные исходы от сердечно-сосудистых причин, развитие нефатального ИМ, мозговые инсульты. Наибольшая частота неблагоприятных исходов в обеих подгруппах приходится на сроки от 6 до 9 месяцев.

В ходе исследования, по результатам анализа выживаемости по Каплану-Мейеру, выявлено различие в частоте комбинированной «конечной» точки в подгруппе пациентов с ХСН на фоне терапии карведилолом в - 23,1% и при комбинированной терапии с гИЛ-2 - 24,4%, с полиоксидонием - 19,5% по отношению с пациентами группы сравнения - 67,1%. Результаты анализа свидетельствуют о повышенном (на 44%) риске неблагоприятных клинических событий в группе сравнения (р=0,01) в сравнении с подгруппами пациентов с ХСН на фоне терапии карведилолом, иАПФ эналаприлом и с пациентами,

принимавшими комбинированное лечение карведилолом с полиоксидонием или с гИЛ-2.

Содержание цитокинов в сыворотке ° ил-б'^^" '

Ауто-АТ к КЛ

Исмздно | Через 12 мес| Исиздно ¡Через 12мес ПодгруплаАЗ ] ПодгрюпаВЗ

Доноры

Подгруппа АЗ Подгруппа ВЗ

Рис. 8. Динамика иммунологических показателей при 6- и 12-месячной терапии карведилолом и иАПФ эналаприлом в комплексе с гИЛ-2 у больных ИБС с ХСН III И IV ФК по КУНА (*-р=0,05, ** - р=0,01 - с донорами).

3. Оценка влияния 6-, 12-месячной курсовой терапии суперселективным рг адреноблокатором с 1ЧО-модулирующим действием небивололом на течение СН у больных СД типа 2

Задачей исследования представленного в данном разделе работы являлось изучение особенностей гемодинамических нарушений у больных ИБС с СД типа

2 и оценка эффективности их коррекции суперселективным IV адреноблокатором небивололом в процессе 6-, 12-месячной курсовой терапии.

Обследовано 30 больных СД типа 2 легкой и средней степени тяжести, ассоциированным с ХСН И-Ш ФК по ЫУНА. В подгруппу С1 вошли лица, не принимавшие в комплексном лечении иммунотропные препараты.

В подгруппе С1 исходно регистрировалось повышенное АДс (р=0,001), которое к концу лечения снизилось на 17,5% (р=0,001), достигнув 132±4,3 мм рт. ст., АДд снизилось на 10,5% через 6 месяцев (р=0,05) и на 11,6% через 12 месяцев, потребность в НТГ - на 51% (р=0,01; рис. 9).

Подгруппа С1

АДс покоя, мм рт ст

Тест 6-иик ходьбы, М

—•— Доноры ] —— Исходно I I Через 6 мес I ■ Через 12 мес|

АДд покоя, мм рт ст

Рис. 9. Динамика клинико-гемодинамических показателей при 6- и 12-месячной терапии небивололом у больных СД типа 2 (*-р=0,05, **- р=о,сп, ***- р=о,оо5, ****-

р=0,001 с группой доноров).

Показатели внутрисердечной гемодинамики характеризовались статистически значимым снижением КСО ЛЖ на 16,2% и 17,6% (р=0,05-0,01) через 6, 12 месяцев соответственно. Отмечался регресс диастолической ДФ ЛЖ, в связи с чем пик E/A достиг 1 ±0,2, увеличившись на 25%, однако оставался значимо сниженным в сравнении с донорами (р=0,05). Показатели физической толерантности по результатам ВЭМ статистически значимо увеличились на 11,2% и 19,1% (р=0,05), а по результатам теста 6-минутой ходьбы - на 26,8% и 31,3%, через 6 и 12 месяцев соответственно (р=0,001), в сравнении с исходными данными.

3.1. Оценка влияния 6-, 12-месячной курсовой терапии небивололом на показатели углеводного и липидного обмена у больных СД типа 2

В подгруппе С1 исходно диагностировался повышенный (р=0,005) уровень ОХ, который через 6, 12 месяцев снизился на 9,5% и 14,3% соответственно (рис. 10). Снижение исходно повышенных в сравнении с донорами ТГ и ЛПНП (р=0,05) через 12 месяцев произошло на 17,4% и 18,4% соответственно. В связи с чем ИА статистически значимо уменьшился на 23,2% через 6 месяцев (р=0,001) и на 43,5% - через 12 месяцев (р=0,001), составив к концу лечения 3,9 у.е. Исходно явно повышенная базальная гликемия (р=0,001) снизилась на 8,7% и 10,9%, соответственно через 6 и 12 месяцев, достигнув к концу наблюдения - 8,2±0,8 ммоль/л (р=0,001). Постпрандиальная гликемия снизилась (р=0,001) - на 11,3% через 6 месяцев и 13,2% через 12 месяцев, составив 9,2±0,9 ммоль/л. При этом Hb Ale к концу 12-месячной терапии уменьшился (р=0,05) - на 4,8%, оставаясь статистически значимо повышенным в сравнении с донорами (р=0,001).

Рис. 10. Динамика показателей липидного и углеводного обмена при 6- и 12-месячной терапии небивололом у больных СД типа 2 (*-р=(),05, **- р=0,01, ***- р=о,(Ю5,

«**_ р=0,001 с группой доноров).

3.1.1. Оценка влияния на иммунный статус 6-, 12-месячной курсовой терапии небивололом у больных СД типа 2

В подгруппе С1 исходно повышенное содержание ^А (р=0,001), Ауто-АТ к КЛ (р=0,001) в сравнении с группой доноров к концу 12-месячной терапии небивололом высокодостоверно (р=0,001) уменьшилось на 39,7% и 10% соответственно, оставаясь статистически значимо повышенным в 1,8 и 36 раз по сравнению с группой здоровых лиц (р=0,01; рис. 11).

Подгруппа С1

ОХ ммоль/л зоо т

—♦—Доноры —♦—Исходно

Через 6 мес -----Через12мес

У больных СД исходный уровень цитокинов в крови оказался явно повышенным в сравнении с группой клинически здоровых доноров (р=0,05-0,001). Наметившееся снижение содержания цитокинов к б месяцам курсовой терапии небивололом по окончании 12-месячного наблюдения оказалось наибольшим в отношении ИЛ-10 (на 29,2%), ИЛ-6 (на 32%), ФНО-а (на 23%). При этом уровень в крови ИЛ-2 оставался существенно (р=0,05-0,005) повышенным и по сравнению с группой доноров.

После проведенного лечения отсутствовал прирост числа больных с клиническими проявлениями герпетической инфекции в подгруппе С1: 6 (37,5%; X2 =0,16) человек на фоне рецидивирующего течения ОРВИ у 9 пациентов (56,3%; х2 =0,15).

Таким образом, установлено, что суперселективный Р|-адреноблокатор нового поколения с дополнительным ЫО-модулирующим действием небиволол хорошо переносится пациентами СД типа 2, при длительной (12-мес) курсовой терапии, обеспечивая антигипертензивную и кардиопротективную эффективность, предотвращая ремоделирование сердца, улучшая метаболический профиль. Это позволяет рекомендовать более широкое использование небиволола в клинической практике для вторичной антиишемической, антигипертензивной и метаболической профилактики у больных СД типа 2.

Новыми и оригинальными представляются факты умеренного иммуносупрессивного влияния небиволола, проявившиеся снижением исходно повышенного уровня в крови исследованных цитокинов: ИЛ-10, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а. Это позволяет надеяться на более широкое, успешное и безопасное применение небиволола у больных с СД 2 типа с манифестирующими метаболическими нарушениями, АГ и ИБС, а также при диабетической нефропатии для длительной эффективной вторичной профилактики сердечнососудистых осложнений.

Ауто-АТ к кл

Рис. 11. Динамика иммунологических показателей при 6- и 12-месячной терапии небивололом у больных СД типа 2 (*-р=0,05. **- р=о,01, ***- р=0,005, ****-

р=0,001 с группой доноров).

3.2. Оценка влияния 6-, 12-месячной терапии небивололом в комбинации с иммунокорректором полиоксидонием на сердечную недостаточность при СД типа 2

Содержание цитокинов в сыворотке

Исжщно

Проведено открытое, клинически контролируемое, сравнительное 6-, 12-месячное, проспективное, рандомизированное исследование по оценке иммуномодулирующих влияний препаратов нового поколения - небиволола в комбинации с полиоксидонием для коррекции дисбаланса систем иммунитета у 17 больных СД типа 2, которые составили подгруппу С2. Показатели АДс исходно оказались статистически значимо выше и составили 155±4,0 мм рт. ст. (р=0,001). Через 12 месяцев терапии АДс статистически значимо снизилось на 12,3% (р=0,05), но оставалось повышенным в сравнении с группой здоровых лиц. КСО ЛЖ исходно составил 69,4±7,0, существенно превышая таковой у доноров (р=0,005). Потребность в НТГ явно (р=0,001) снизилась на 59% (рис. 12).

Показатели внутрисердечной гемодинамики, оцененные методом ЭХО-КГ после проведенного комбинированного лечения с полиоксидонием характеризовались статистически значимым (р=0,05) снижением КСО - на 12,1% и 16,4%, соответственно через 6 и 12 месяцев. При этом соотношение пика Е/А возросло на 22,2% через 6 месяцев и на 33,3% - через 12 месяцев (р=0,05), отражая явный регресс диастолической ДФ ЛЖ. ТЗСЛЖ уменьшилась на 12,5% к концу 12 месяцев. Статистически значимый прирост ТФН по данным ВЭМ-пробы составил 7,6% и 14,8%, по результатам теста 6-минутной ходьбы -45,2% и 58.5% (р=0,001), соответственно через 6 и 12 месяцев. Вместе с тем, физическая толерантность у больных СД оставалась статистически значимо пониженной в сравнении с донорами (р=0,01-0,005). Показатели качества жизни к концу терапии существенно улучшились на 37,8% (р=0,01), в сравнении с исходными данными.

Исходно Через 6 мес Через 12 мес

ТФН. Вт

Подгруппа С2

АДсшон,мм ртсг

-♦-Доноры -а— Исюдно Через 6 мес ■ Через 12 мес

Рис. 12. Динамика клинико-гемодинамических показателей при 6- и 12-месячной курсовой комбинированной терапии небивололом с полиоксидонием у больных СД типа 2 (*-р=0,05, **- р=0,01, ***- р=0,005, ****- р=0,001 с группой доноров; ## - р=0,01; ### -р=0,005- с исходными данными).

3.2.1 Влияние 6-, 12-месячной комбинированной терапии небивололом с иммунокорректором полиоксидонием на показатели углеводного и липидного обмена

Курсовая терапия небивололом с полиоксидонием в подгруппе С2 обеспечила положительную динамику показателей липидного и углеводного обмена. В частности уровень ОХ снизился (р=0,05) на 19,4% через 6 месяцев и на 23,9% через 12 месяцев, ИА - на 31,6% через 6 месяцев и 42,1% через 12 месяцев (р=0,05-0,01), в сравнении с исходными данными. Уровень базальной

гликемии снизился к концу терапии на 3,5%, постпрандиальной - на 12,3%, НЪА1с - на 7,1%, однако показатели оставались статистически значимо повышенными в сравнении с донорами (р=0,05-0,01; рис. 13).

Подгруппа С2

—•—Доноры —Я—Исходно

ОХ ммоль/л 250 т 200 +

Через 6 мес —Через 12 мес

.ТГ, ммоль/л

Гликемия постпрандиальная, ммоль/л

ХС-ЛПНП, ммоль/л

Гликемия базальная, / ммоль/л

-ИА, у.е.

Рис. 13. Динамика показателей липидного и углеводного обмена при 6- и 12-месячной курсовой комбинированной терапии небивололом с полиоксидонием у больных СД типа 2 (*-р=0,05, **- р=0,01, ***- р=0,005, ***»- р=0,001 - с группой доноров).

3.2.2 Влияние 6-, 12-месячной комбинированной терапии небивололом с иммунокорректором полиоксидонием на иммунологические показатели крови у больных СД типа 2

Исходно у больных СД в подгруппе С2 диагностировалось статистически значимое увеличение содержание 1§А (р=0,001), Ауто-АТ к КЛ (р=0,001) в сравнении с группой доноров. К концу 12-месячного проспективного наблюдения терапия небивололом с полиоксидонием хотя и сопровождалась снижением (р=0,001) на 50% и 56% таковых, но они оставались повышенными в 1,5 и 18 (р=0,01) раз по сравнению с группой здоровых лиц. При этом исходно повышенные и ЦИК, после проведенной терапии снизились на 31% и 32% соответственно (р=0,05; рис. 14).

Терапия небивололом с полиоксидонием по окончанию 12-месячного наблюдения оказала наибольшее супрессивное влияние (р=0,05) в отношении ФНО-а - на 46,4%, ИЛ-1(3, ИЛ-2 - на 39%, ИЛ-6 - на 32,6%. Ни в одном случае применения полиоксидония нами не отмечено ни местных, ни общих побочных реакций в течение всего проспективного наблюдения. Следовательно, новый отечественный синтетический иммунокопреютор полиоксидоний является препаратом с широким спектром фармакологического действия. Он хорошо переносится, способствует восстановлению нарушенных звеньев иммунитета у больных СД типа 2, отягощенного умеренными клиническими проявлениями

После проведенного лечения наблюдалось снижение числа больных с клиническими проявлениями герпетической инфекции в подгруппе С2: 2 (18,2%; X2 =1,21) на фоне рецидивирующего течения ОРВИ у 4 (36,4%; %2 = 1,49).

Таким образом, установлено, что 6-, 12-месячная комбинированная терапия с использованием во вторичной профилактике ХСН небиволола с полиоксидонием обеспечивала снижение уровня АДс и АДд, урежение ЧСС, уменьшение ТЗСЛЖ, КСО и КДО, улучшала показатели диастолической ДФ ЛЖ. Это сопровождалось повышением физической толерантности по тесту 6-минутной ходьбы и ВЭМ - пробы, а также улучшением качества жизни. Терапия

ХСН.

небивололом в комбинации с полиоксидонием способствовала понижению уровня содержания в крови цитокинов, обеспечивая коррекцию синдрома вторичного иммунодефицита. Препарат продемонстрировал свою метаболическую нейтральность, не ухудшив показатели липидного и углеводного обмена, в связи с чем, снизился уровень ОХ, ХС-ЛПНП и ТГ, возрастал уровень ЛПВП, а так же снизились показатели базальной и постпрандиальной гликемии. Полученные данные свидетельствуют о том, что небиволол в комплексной терапии с полиоксидонием обладает явным позитивным иммунокоррегирующим влиянием в отношении гуморального звена иммунитета.

Рис. 14. Динамика иммунологических показателей при 6- и 12-месячной курсовой комбинированной терапии небивололом с полиоксидонием у больных СД типа 2 (*-р=0,05, **-р=0,01, ***- р=0,005; ****- р=0,001- с группой доноров; #- р=0,05, ##-р=0,01, ###-р=0,005; #### -р=0,001- с исходными данными)

3.3. Оценка влияния 6-, 12-месячной терапии небивололом в комбинации с рекомбинантным ИЛ-2 на сердечную недостаточность у больных СД типа 2

Проведено открытое клинически контролируемое сравнительное 6-, 12-месячное проспективное рандомизированное исследование по оценке иммуномодулируюхцих влияний гИЛ-2 у 18 больных СД 2 типа, которые составили подгруппу СЗ. Через 6 месяцев терапии исходно статистически значимое повышенное (р=0,001) АДс снизилось на 9,7 %, через 12 месяцев - на 12,9% (р=0,05), АДд - на 12,7% и 13,8% (р=0.05) соответственно, потребность в НТГ статистически значимо снизилась на 46% (р=0,01) в сравнении с исходными данными (рис. 15). Показатели внутрисердечной гемодинамики, оцененные методом ЭХО-КГ, характеризовались уменьшением КСО на 5,6% и 9%, через 6 и 12 месяцев соответственно, но оставались явно повышенными (р=0,005-0,001) в сравнении с нормальными показателями. Показатель E/A через 12 месяцев терапии возрос на 22,2% к исходным данным, оставаясь повышенным в сравнении с нормой (р=0,05). Прирост ТФН по данным ВЭМ-пробы составил 9,5% и 18,5%, по результатам теста 6-минутной ходьбы - 51,4% и 60,3% (р=0,001), через 6 и 12 месяцев соответственно. Вместе с тем, физическая толерантность оставалась пониженной, в сравнении с данными группы здоровых лиц. Показатели качества жизни существенно улучшались (р=0,05) в сравнении с исходными данными.

Рис. 15. Динамика клинико-гемодинамических показателей при 6- и 12-месячной курсовой комбинированной терапии небивололом с гИЛ-2 у больных СД типа 2

(*-р=0,05, **- р=0,01, ***- р=0,005; ***»- р=0,001- с группой доноров. #- р=П,05 - с исходными данными).

3.3.1 Оценка влияния 6-, 12-месячной терапии небивололом в комбинации с рекомбинантным ИЛ-2 на показатели углеводного и липидного обмена

Курсовая терапия небивололом с гИЛ-2 в подгруппе СЗ обеспечила положительную динамику показателей липидного и углеводного обмена. ОХ статистически значимо снижался на 12,5% и 14,3% через 6, 12 месяцев (р=0,05), ИА - на 33,9% и 42,4% (р=0,05), в сравнении с исходными данными. Исходно повышенная базальная гликемия (р=0,001) снизилась на 10.4% и 15,6%, постпрандиальная (р=0,001) - на 8,5% и 11,3%, НЪ Ale (р=0,05) - на 7,0% и 9,3% соответственно, через 6 и 12 месяцев, но в сравнении с группой здоровых лиц показатели оставались повышенными (р=0,001; рис. 16).

окж

Исходно

Через 6 мес Через 12 мес

Подгруппа СЗ

АДс покоя, мм рт ст

-Доноры —Исходно

Через 6 мес ■ Через 12мес

1 —♦— Доноры

Подгруппа СЗ -»-исходно

ОХ, ммоль/л ! Через 6 мес

2501 : Через 12 мес

НЬ А1й,%л j лХС-ЛПНП, ммоль/'л

- **** / Гликемия

постпрандиапьная,"****^, "Vf V .......... ХС-ППВП, ммопь/л

ммоль/'л

**** \

Гликемия базальная, ммоль/л

Рис. 16. Динамика показателей липидного и углеводного обмена при 6- и 12-месячной курсовой комбинированной терапии небивололом с гИЛ-2 у больных СД типа 2 (*-р=0,05. **- р=0,01, ***- р=0,005; ****- р=0.001- с группой доноров).

3.3.2 Влияние 6-, 12-месячной терапии небивололом с рекомбинантным ИЛ-2 на иммунологические показатели крови у больных СД типа 2

Исходно статистически значимо повышенное содержание 1§А (р=0,001), Ауто-АТ к КЛ (р=0,001) в подгруппе СЗ в сравнении с группой доноров (в 3 и 42 раза) к концу 12-месячной терапии небивололом с гИЛ-2 уменьшилось на

52,5% и 34% соответственно (р=0,001), оставаясь повышенным в 1,4 и 1,5 (р=0,001) раза по сравнению с группой здоровых лиц (рис. 17).

Терапия небивололом с гИЛ-2 по окончании 12-месячного наблюдения сопровождалась снижением цитокинов (р=0,005) в отношении ФНО-а - на 58,6%, ИЛ-10 - на 40%, ИЛ-2 - на 38,4%, ИЛ-6 - на 31,8%.

После проведенного лечения наблюдалось снижение числа больных с клиническими проявлениями герпетической инфекции в подгруппе СЗ: 3 (25%; Х2 = 0,43) на фоне рецидивирующего течения ОРВИ у 4 (33,3%; */2 = 0,97).

Резюмируя представленные данные, особо следует подчеркнуть, что исследование патогенетических механизмов взаимосвязей между нарушениями звеньев иммунной системы, липидного и углеводного обмена с позиции новых теоретических представлений имеет исключительно важное значение для правильного понимания факторов прогрессировать и регресса СН, а также для разработки и совершенствования эффективных, безопасных методов лечения и вторичной профилактики этой тяжелой патологии. Использованный для этих целей иммуномодулятор гИЛ-2 оказался препаратом с достаточно широким фармакологическим спектром действия, безвредным, с хорошей переносимостью и способностью восстанавливать нарушенные звенья иммунитета. Отмечено супрессивное влияние гИЛ-2 на уровень в крови цитокинов. Все эти свойства гИЛ-2 указывают на перспективность его более широкого использования в терапевтической и кардиологической практике для коррекции дисбаланса систем иммунитета у больных СД типа 2.

Таким образом, установлено, что 6-, 12-месячная комбинированная терапия небивололом с гИЛ-2 снижает уровень АДс и АДц, уменьшает гипертрофию миокарда ЛЖ, ремоделирование сердца, предотвращая прогрессирование диастолической ДФ ЛЖ, являющихся весьма неблагоприятными факторами отдаленного прогноза больных с СД типа 2. Физическая толерантность по тесту 6-минутной ходьбы и ВЭМ-пробы, а также качество жизни существенно возрастали. Препарат не ухудшал показатели липидного и углеводного обменов, в частности способствовал снижению уровня ТГ, увеличению уровня ЛПВП, снизились показатели базальной и постпрандиальной гликемии.

В ходе исследования, по результатам анализа выживаемости по Каплану-Мейеру, впервые выявлено снижение частоты комбинированной «конечной» точки в подгруппе пациентов с ХСН на фоне терапии небивололом на - 46,7% и при комбинированной терапии с гИЛ-2 - 33,3%, с полиоксидонием - 35,3% по отношению с пациентами группы сравнения - 67,1%. Результаты проведенного анализа свидетельствуют о повышении риска неблагоприятных клинических событий в группе сравнения на 20,4% в сравнении с подгруппой пациентов с ХСН на фоне терапии небивололом. У пациентов, принимавших комбинированное лечение небивололом с полиоксидонием, риск неблагоприятных клинических событий снизился на 31,8%, а у лиц, принимавших комбинированное лечение небивололом с гИЛ-2 - на 33,8% (р=0,01). Наибольшая частота неблагоприятных исходов в этих подгруппах приходилась на сроки от 6 до 10 месяцев.

Оценивая статистическую значимость предотвращения риска неблагоприятных клинических событий у больных ХСН, установлена

минимальная частота комбинированной «конечной» точки по отношению группы сравнения и подгруппы пациентов, принимавших небиволол. Риск таковых в подгруппах пациентов с терапией небивололом и, в особенности в комбинации его с иммунотропными препаратами полиоксидонием или гИЛ-2 оказался в 1,7-2,1 раза меньшим.

Содержание цитокинов в сыворотке

Дуто-АТ к КЛ

ОИП-6 Оомо-а

Доноры Исходно

Через 12 мес

40,

35-

30-

с 25-

а 20

г 15-

10

5-

0

№

Доноры Исходно Через 6 Через 12 мес мес

Рис. 17. Динамика иммунологических показателей при 6- и 12-месячной курсовой комбинированной терапии небивололом с гИЛ-2 у больных СД типа 2 (*-р=0,05. **- р=0,01, ***- р=0,005; **»*- р=0,00]- с группой доноров: ##- р=0,01, ### - р=0,005, #### -р=0,001- с исходными данными)

4. Оценка влияния 6-, 12-месячной курсовой терапии блокатором АТ!-рецепторов лозартаном на сердечную недостаточность у больных СД типа 2

Проведено открытое, клинически контролируемое, сравнительное 6-, 12-месячное проспективное, рандомизированное исследование по оценке антигипертензивного, кардиопротективного влияния БРА лозартана у 22 больных СД типа 2, составивших подгруппу Б1.

В подгруппе 01 исходно повышенное АДс (р=0,001), снизилось через 6 месяцев на 14,6% до 135+5,7 (р=0,05), через 12 месяцев наблюдения - на 16,5% (р=0,01), потребность в НТГ статистически значимо снизилась к концу лечения на 56% (р=0,01) в сравнении с исходными данными. Показатели внутрисердечной гемодинамики характеризовались уменьшением на 11,9% исходно повышенных КСР ЛЖ (р=0,005) через 12 месяцев (составившего 3,7±0,3 см). Уровень КСО ЛЖ (р=0,05) снизился на 4,9%, составив к концу лечения 59±3,3 мл, но оставался существенно повышенным (р=0,05) в сравнении с донорами (рис. 18).

Статистически значимо регрессировала диастолическая ДФ ЛЖ, в связи с чем исходно сниженный (р=0,001) пик Е/А достиг 1,2±0,1, увеличившись на 33,3% через 12-месяцев (р=0,05) в сравнении с исходными показателями. Показатели физической толерантности по результатам ВЭМ статистически значимо возросли на 13,8% и 19,6% через 6, 12 месяцев лечения (р=0,05-0,01) в сравнении с исходными данными, превышая показатели нормы (р=0,005). По результатам теста 6-минутой ходьбы ТФН хотя и возросла на 35,5% через 12 месяцев (р=0,05). но не достигала показателей нормы.

Подгруппа 01

I —Доноры (—»—Исходно

Через 6 мес - Через 12 мес

АДс покоя, мм ртст 200-

КСОЛЖ, мл*

ТЗСЛЖсм/

'Тестб-мин ходьбы, м

.ТФН.Вт

КСРЛЖ.см

Рис. 18. Динамика кпинико-гемодинамических показателей при 6- и 12-месячной терапии лозартаном у больных СД типа 2 (*-р=0,05, **- р=0,01, ***- р=0,005,

****- р-0,001 с группой доноров).

4.1. Оценка влияния 6-, 12-месячной курсовой терапии лозартаном на показатели углеводного и липидного обмена у больных СД типа 2

В подгруппе Б1 произошло снижение уровня ОХ на 8,2% и 9,9% соответственно через 6, 12 месяцев, ТГ - на 20,8% (р=0,005) и 25% (р=0,05), в связи с чем ИА (р=0,001) статистически значимо уменьшился на 30,3% и 39,4%, составив к концу лечения 4±0,3 у.е. (р=0,001). Вместе с тем, ИА оставался повышенным по своим средним значениям в сравнении с донорами (р=0,05; рис. 19). Исходно статистически значимо повышенные базальная гликемия (р=0,001) снизилась на 11,1% и 12,2% через 6, 12 месяцев соответственно, достигнув к концу наблюдения - 7,9±0,4 ммоль/л (р=0,001), постпрандиальная гликемия (р=0,005) снизилась на 11,3% и 13,2%, НЬА1с (р=0,01) - на 12% и 13,3%, составив к концу терапии 7,2±0,4 (р=0,05), оставаясь повышенными в сравнении с группой клинически здоровых лиц (р=0,05-0,001).

Рис. 19. Динамика показателей липидного и углеводного обмена при 6- и 12-месячной терапии лозартаном у больных СД типа 2 (*-р=0,05, **- р=0,01, ***- р=0,005,

****, р=0,001 с группой доноров).

4.1.1. Оценка влияния на иммунный статус 6-, 12-месячной курсовой терапии лозартаном у больных СД типа 2

Исходно повышенное содержание ^А (р=0,001), Ауто-АТ к КЛ (р=0,001) в подгруппе Б1 в сравнении с группой доноров к концу годовой терапии статистически значимо уменьшилось на 42% (р=0,001) и 23,8% (р=0.05) соответственно, оставаясь повышенным в 1,8 и 32 раза по сравнению с группой

Подгруппа 01

ОХ, ммопь/п

300 т

250 ■

—•—Доноры —т—И сходно Через 6 мес -Через 12 мес

здоровых лиц (р=0,005-0,001; рис. 20). Наметившееся снижение содержание цитокинов в крови к 6-месяцам курсовой терапии лозартаном по окончанию 12-месячной терапии было наибольшим в отношении ФНО-а - на 30% (р=0,05), ИЛ-2 - на 32% (р=0,001). При этом уровень в крови ИЛ-6 оставался повышенным (р=0,05) и по сравнению с группой доноров.

После проведенного лечения отсутствовал прирост числа больных с клиническими проявлениями герпетической инфекции в подгруппе Е) 1: 4 (28,6%; %2 =0,14 ) человека на фоне рецидивирующего течения ОРВИ у 7 пациентов (50%; Г = 0,11).

Таким образом установлено, что 6-, 12-месячная комбинированная терапия лозартаном приводила к хорошему гипотензивному эффекту, улучшая показатели внутрисердечной гемодинамики, обеспечивая регресс диастолической ДФ ЛЖ, в связи с чем соотношение пика Е/А, увеличилось на 33,3% (р=0,05) в сравнении с исходными показателями в группе. Этому сопутствовало повышение ТФН на 19,6%, а по результатам теста 6-минутной ходьбы - на 35.5%, а также произошли позитивные изменения липидного спектра крови и углеводного обмена, сопровождавшиеся умеренным уменьшением уровня цитокинов в крови.

Доноры исходно Через 6 мес Через 12 мес

Содержание цитокинов в сыворотке

45

40

35

30

1 25

а 20

г

10

Ауто-АТ к КЛ ****

Рис. 20. Динамика иммунологических показателей при 6- и 12-месячной терапии лозартаном у больных СД типа 2 (*-р=о,о5, **- р=0,01, ***- р=о,оо5, ****- р=0,001 с группой доноров; # - р=0,05, ## - р=0,01 - с исходными данными).

4.2. Оценка влияния 6-, 12-месячной терапии блокатором АТ]-рецепторов лозартаном в комбинации с иммунокорректором гголиоксидонием на сердечную недостаточность у больных СД типа 2

Проведено открытое клинически контролируемое сравнительное 6-, 12-месячное проспективное рандомизированное исследование по оценке влияний полиоксидония в комбинированном лечении у 18 больных ХСН II-III ФК (по NYHA) с СД типа 2, составивших подгруппу В2.

Исходно статистически значимо повышенное АДс (р=0,001) через 6 месяцев терапии статистически значимо снизилось на 12,3%, достигнув (р=0,05) через 12 месяцев 136±6,2, потребность в НТГ снизилась на 54% (р=0,01) к концу лечения в сравнении с исходными данными. Показатели внутрисердечной гемодинамики характеризовались уменьшением на 16,4% (р=0,005) исходно увеличенного КСО ЛЖ. ТЗСЛЖ уменьшилась на 12,5% (р=0,05) и 18,8% (р=0,01) через 6, 12 месяцев лечения, соответственно. Улучшилось состояние

диастолической ДФ ЛЖ, в связи с чем на 33,3% возрос (р=0,001) пик Е/А, достигнув 1,2±0,1 у.е. (рис, 21).

Показатели ТФН по результатам ВЭМ значимо (р=0,05) увеличились на 7,6% и 25% соответственно через 6, 12 месяцев лечения в сравнении с группой доноров и исходными данными, а по результатам теста 6-минутой ходьбы эти показатели улучшились на 45,2% и 58,2% (р=0,001) соответственно, хотя и не достигали уровня физической толерантности в группе доноров.

Ряс. 21. Динамика клинико-гемодинамических показателей при 6- и 12-месячной курсовой комбинированной терапии лозартаном с полиоксидонием у больных СД типа 2 (*-р=0,05, **- р=0,01, ***- р=0,005, ****- р=0,001 - с группой доноров; ### -р=0,005, #### - р=0,001; - с исходными данными).

4.2.1, Влияние 6-, 12-месячной терапии блокатором АТ1-рецепторов лозартаном в комбинации с иммунокорректором полиоксидонием на показатели углеводного и липидного обмена

В подгруппе Б2 исходно повышенный уровень ОХ статистически значимо снизился на 19,4% и 22,4% (р=0,05), ЛПНП на 17,5% и 15,4% через 6, 12 месяцев терапии соответственно, что привело к статистически значимому

Рис. 22. Динамика показателей липидного и углеводного обмена при 6- и 12-месячной курсовой комбинированной терапии лозартаном с полиоксидонием у больных СД типа 2 (*-р=0,05, **- р=0,01, ***- р=0,005, ****- р=0,00! - с группой доноров).

4.2.2. Влияние 6-, 12-месячной терапии блокатором АТг-ангиотензиновых рецепторов лозартаном в комбинации с иммунокорректором полиоксидонием на иммунологические показатели крови у больных СД типа 2

Исходное содержание в подгруппе Б2 (р=0,001), Ауто-АТ к КЛ (р=0,001) статистически значимо было повышено в сравнении с группой

доноров. К концу годовой комбинированной терапии лозартаном с полиоксидонием их уровень высокодостоверно уменьшился на 59,4% и 63,6% соответственно (р=0,001; рис. 23). Этому сопутствовало существенное снижение содержания цитокинов в сыворотке: в отношении ФНО-а (р=0,005) - на 51,6%, ИЛ-2 - на 47,7%, ИЛ-6 - на 37%, ИЛ-10 - на 33,3%.

В подгруппе В2 после проведенного лечения у 2 пациентов (15,4%; %2 = 1,51) наблюдали клинические проявления герпетической инфекции; у 4 (30,8%; %2 = 2,02) - рецидивирующее течение ОРВИ.

Ни в одном случае применения полиоксидония не отмечено ни местных, ни общих побочных реакций в течение всего проспективного наблюдения. Следовательно, новый синтетический иммунокорректор полиоксидоний является препаратом с широким спектром фармакологического действия. Он хорошо переносится, способствует восстановлению нарушенных звеньев иммунитета на фоне МС у больных СД типа 2.

Таким образом, установлено, что 6-, 12-месячная комбинированная терапия БРА лозартаном с полиоксидонием обеспечивала контроль уровня АДс, регресс гипертрофии ЛЖ, (в частности, ТЗСЛЖ), предотвращая прогрессирование ремоделирования сердца. Это привело к существенному повышению физической толерантности по тесту 6-минутной ходьбы и ВЭМ-пробы, улучшению качества жизни. Терапия лозартаном в комбинации с полиоксидонием способствовала умеренному уменьшению уровня содержания цитокинов в сыворотке крови.

Ауго-АТ к КЛ

Через 12 мес

Рис. 23. Динамика иммунологических показателей при 6- и 12-месячной курсовой комбинированной терапии лозартаном с полиоксидонием у больных СД типа 2 (* - р=0,05, ** - р=0,01, ***- р=0.005; ****- р=0,001- с группой доноров; ## - р=0,01, ### -р=0,005, #### - р=0.001- с исходными данными).

4.3. Оценка влияния 6-, 12-месячной терапии блокатором АТ^ рецепторов лозартаном в комбинации с рекомбинантным ИЛ-2 на сердечную недостаточность у больных СД типа 2

Проведено открытое, клинически контролируемое, сравнительное 6-, 12-месячное, проспективное, рандомизированное исследование по оценке иммуномодулирующих влияний БРА лозартана в комбинации с гИЛ-2 у 19 больных ХСН П-Ш ФК (по ИУНА) с СД типа 2, составивших подгруппу ГО. Исходно статистически значимо повышенный уровень АДс (р=0,001) через 12 месяцев терапии в данной подгруппе снизился на 13,6%, АДд - на 13,8% (р=0,05), суточная потребность в НТГ уменьшилась на 59% (р=0,01) в сравнении с исходными данными. Показатели внутрисердечной гемодинамики по данным

ЭХО-КГ характеризовались уменьшением исходно повышенного (р=0,001) КСО на 11% через 12 месяцев терапии, но таковой оставался повышенным в сравнении с нормой (р=0,005; рис. 24). Показатель E/A, в сравнении с исходными данными возрос на 33,3% к концу терапии, но был повышенным в сравнении с нормой (р=0,01). Прирост ТФН по данным ВЭМ - пробы достигал 9,5% и 28,7% (р=0,01), по результатам теста 6-минутной ходьбы - на 51,4% и 61% (р=0,001) через 6, 12 месяцев терапии. Вместе с тем, физическая толератность в целом оставалась сниженной по сравнению с группой здоровых лиц. Качество жизни статистически значимо улучшилось на 24,5% в сравнении с исходным уровнем (р=0,01).

Подгруппа D3

ОДс покоя, мм ртст

Рис. 24. Динамика клинико-гемодинамических показателей при 6- и 12-месячной курсовой комбинированной терапии лозартаном с гИЛ-2 у больных СД типа 2 (*-р=0,05, **- р=0,01, ***- р=0,005; ****~р=0,001- с группой доноров; ##- р=0,01 - с исходными данными).

4.3.1. Оценка влияния 6-, 12-месячной терапии блокатором АТ]~ рецепторов лозартаном в комбинации с рекомбинантным ИЛ-2 на показатели углеводного и липидного обмена у больных СД типа 2

В подгруппе БЗ ОХ статистически значимо снизился на 12,5% и 14,3% (р=0,05), ХС-ЛПНП - на 13,5% и 18,9%, а показатель ЛПВП повысился на 25% и 37,5% соответственно, через 6, 12 месяцев терапии. К концу проспективного наблюдения уровень ИА существенно снизился на 42,4%. Уровень базальной гликемии снизился на 5,3% и 9,2% (р=0,005), постпрандиальной - на 8,5% и 10,4% (р=0,001), НЬА1с - на 6,7% и 9,3% (р=0,05), но в сравнении со здоровыми лицами показатели оставались статистически значимо повышенными (рис. 25).

Рис. 25. Динамика показателей липидного и углеводного обмена при 6-, 12-месячной курсовой комбинированной терапии лозартаном с гИЛ-2 у больных СД типа 2, отягощенном ИБС (*-р=о,о5, **- р=0,01, ***- р=0,005; ****- р=0.001- с группой

доноров).

4.3.2. Оценка влияния 6-, 12-месячной терапии блокатором АТ!-ангиотензиновых рецепторов лозартаном в комбинации с рекомбинантным ИЛ-2 на иммунологические показатели крови у больных СД типа 2

Исходно диагностировалось статистически значимо высокое содержание 1§А (р=0.001), Ауто-АТ к КЛ (р=0,001) в подгруппе БЗ в сравнении с группой доноров (в 3,3 и 46 раза). К концу годовой терапии лозартаном с гИЛ-2 их уровень уменьшался на 62% и 69,6% соответственно (р=0,001), оставаясь повышенным в 1,4 и 14 (р=0,001) раз по сравнению с группой здоровых лиц. Исходно повышенное содержание (р=0,05) и ЦИК после проведенной годовой терапии снизились на 38,9% и 35,6% соответственно (р=0,05; рис. 26).

Содержание цитокинов в сыворотке

### ###

Доноры

Ауто-АТ к КЛ

Исходно черезбмес Через 12 мое

Рис. 26. Динамика иммунологических показателей при 6- и 12-месячной курсовой комбинированной терапии лозартаном с гИЛ-2 у больных СД типа 2 (*-

р=0,05, **- р=0,01, ***- р=0,005; ****- р=0,001- с группой доноров; #- р=0,05, ### - р=0,005, #### -р=0,001- с исходными данными).

Терапия лозартаном с иммуномодулятором гИЛ-2 по окончанию 12-месячного наблюдения оказала наибольшее супрессивное влияние (р=0,001) в отношении ФНО-а - на 63,9%, ИЛ-2 - на 53,5%, ИЛ-1(5 - на 44.6%, ИЛ-6 - на 37,5%.

После проведенного лечения в подгруппе 03 число больных с клиническими проявлениями герпетической инфекции уменьшилось до 3 (23,1%; х2=0>87), а с рецидивирующим течением ОРВИ - до 4 (30,8%; %2=1,65).

Резюмируя представленные данные, особо следует подчеркнуть, что исследование патогенетических механизмов взаимосвязей между нарушениями звеньев иммунной системы, липидного и углеводного обменов с позиции новых теоретических представлений имеет исключительно важное значение для правильного понимания факторов прогрессирования и регресса СН, а также для разработки и совершенствования эффективных, безопасных методов лечения и вторичной профилактики этой тяжелой патологии. Использованный для этих целей иммуномодулятор гИЛ-2 оказался препаратом с достаточно широким фармакологическим спектром действия, безопасным, с хорошей переносимостью и способностью восстанавливать нарушенные звенья иммунитета. Установлено, что 6-, 12-месячная комбинированная терапия специфическим блокатором АТ,-рецепторов АН лозартаном с гИЛ-2 снижает уровень АДс и АДд, уменьшает процессы ремоделирования сердца, обеспечивает регресс диастолической ДФ ЛЖ. Этому способствует увеличение физической толерантности как по тесту 6-минутной ходьбы, так и по данным

ВЭМ-тестов. Препарат не ухудшил показатели липидного и углеводного обменов, способствуя снижению уровня ОХ, увеличению уровня антиатерогенного холестерина, ЛПВП, нормализуя базальную и постпрандиальную гликемию. Препарат в большей степени оказывал супрессивное влияние на уровень цитокинов сыворотки.

Анализ выживаемости по Каплану-Мейеру, проведенный в ходе исследования, выявил различие в частоте комбинированной «конечной» точки в подгруппе пациентов с ХСН на фоне терапии лозартаном в 36,4% и при комбинированной терапии с гИЛ-2 - 31,6%, с полиоксидонием - 27,8%, по отношению с пациентами группы сравнения - 67,1%. Наибольшая частота неблагоприятных исходов в этих подгруппах приходится на сроки от 7 до 11 месяцев. Результаты анализа свидетельствуют о повышенном риске на 30,7% неблагоприятных клинических событий в группе сравнения, получавшей базовую терапию без назначения иммунотропных препаратов.

Примечательно, что риск неблагоприятных клинических событий в подгруппах пациентов, с терапией лозартаном или лозартаном в комбинации с гИЛ-2 оказался в 2,7 раза меньшим, в сравнении с подгруппами, принимавшими лозартан или комбинацию лозартана с полиоксидонием в 1,3 раза.

5. Эндотелиальная дисфункция и иммуно-метаболические нарушения у больных СД типа 2 и возможности их медикаментозной коррекции

Задачей исследования, представленного в данном разделе работы, являлась оценка влияния терапии карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом, небивололом, лозартаном на ЭД, показатели липидного, углеводного обмена и цитокиновый статус в процессе открытого, клинически контролируемого 12-месячного, проспективного исследования у больных СД типа 2 с постинфарктной ДФ ЛЖ, отягощенной с II-III ФК ХСН (по NYHA). Всего обследовано 67 пациентов, рандомизированных в три подгруппы: подгруппа AI представлена 15 больными, в возрасте 54,7±5,1 год с ХСН III ФК и ФВ ЛЖ менее 40% (в среднем 32,5+3,9%), которым назначался карведилол в комплексной терапии с иАПФ эналаприлом; 30 больных вошли в подгруппу С1 с СД типа 2, ассоциированным с II-III ФК ХСН, все лица мужского пола в возрасте 48-60 лет (в среднем 54,1+5,6 лет), принимали в комплексном лечении небиволол. Подгруппу D1 составили 22 пациента с СД типа 2 и ишемической ДФ ЛЖ, ассоциированной с II-III ФК ХСН, в возрасте от 51 до 58 лет, преобладали мужчины - 63,6%.

Эндотелиальную дисфункцию определяли эхолокацией высокого разрешения и допплерографией ПА (по D. Celermajr и соавт.) до и после временной окклюзии артерии манжетой монометра при сублингвальном приеме 1 табл. НТГ.

В покое до лечения средние диаметры dl ПА существенно не различались между собой у больных всех трех подгрупп, варьируя в пределах 4,5+0,1 мм. Прирост d2 и d3 в процессе 12-ти месяцев проспективного наблюдения в подгруппах AI, С1 и D1 характеризовался увеличением в пределах 6,7-8,9%. Степень вазодилатации ПА в фазу реактивной гиперемии отражала исходно повышенную вазоконстрикцию во всех трех подгруппах. Терапия в течение 12 месяцев устраняла избыточный характер вазоконстрикции в подгруппах А1,С1 и D1, а вазодилатация возросла в подгруппе AI с 6,7+0,1 до 11,1±0,1% (т.е. на

66р=0,001), в подгруппе С1- с 8,9±0,1 до 13,3± 0,1% (прирост составил 49,4%; р=0,01) и в подгруппе Dl-c 8,9±0,1 до 11,1+0,1% (прирост составил 24,7%; р=0,01). ЭНВД ПА после сублингвалыюго приема НТГ возросла на 50,4% в подгруппе AI (р=0,001), на 16,5% - в подгруппе С1 (р=0,05) и на 29,0% - в подгруппе D1 (р=0,05) через 12 месяцев (рис. 27).

Для получения более надежных научно обоснованных результатов, нами рассчитывалась чувствительность ПА на изменения механического стимула -напряжения сдвига на эндотелий. С введением физиологического понятия «чувствительности ПА» к изменению напряжения сдвига на эндотелий, появилась возможность количественно оценивать динамику ЭЗВД, в основном от 2-х переменных функций: скорости кровотока и изменения диаметра артерии.

Способность ПА к вазодилатации, оцениваемая величиной К, во всех 3-х подгруппах изменилась однонаправленно, однако степень выраженности чувствительности артерии к напряжению сдвига на фоне 12-месячной терапии карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом, небивололом, лозартаном была различной. Наибольшее достоверное увеличение чувствительности сдвига на эндотелий наблюдали в подгруппах С1 и D1, где он достиг 20% (р=0,05) через 12 месяцев. Чувствительность артерии к напряжению сдвига в подгруппе AI статистически значимо возросла на 13,6% (р=0,05).

Спустя год после лечения карведилолом больных подгруппы AI наблюдалась положительная динамика в содержание в крови ИЛ-2, ИЛ-6 и ФНО-а, которые снизились в среднем в 1,1-1,3 раза (рис. 27).

Снижение к 12 месяцам курсовой терапии небивололом содержания цитокинов было наибольшим в отношении ИЛ-Iß (на 29,2%), ИЛ-6 (на 32%), ФНО-а (на 23%). У больных подгруппы D1 наблюдалось снижение ТГ - на 25% (р=0,05). При этом, снижение к 12 месяцам курсовой терапии лозартаном содержание цитокинов в крови было наибольшим в отношении ФНО-а (на 30%; р=0,05), ИЛ-2 (на 32%; р=0,001).

Таким образом, тщательный количественный анализ состояния функции эндотелия под влиянием терапии карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом, небивололом, лозартаном в процессе 12-месячной профилактической терапии, позволил выявить положительную роль таковых в эволюции ЭД. Возможным механизмом регресса ДФ эндотелия, на наш взгляд, является снижение содержания эндотелиальной синтазы с восстановлением продукции ингибированного NO. В процессе 12-месячного проспективного наблюдения выявлена отчетливая реверсия ЭД ПА, ассоциированной с дефектом эндотелийзависимой вазодилатации у больных ХСН II-III ФК с СД типа 2. При этом терапия в течение 12 месяцев карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом, небивололом, лозартаном оказывала существенное влияние на эндотелийнезависимую вазодилатирующую активность ПА.

В нашем исследовании получены данные, которые демонстрируют позитивное влияние комбинированной терапии карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом, небивололом, лозартаном на регресс симптомов ХСН, улучшение показателей внутрисердечной и системной гемодинамики, качества жизни. При этом уровень содержания цитокинов в крови был значительно снижен, что сопровождалось корреляцией метаболических нарушений у больных СД типа 2, отягощенного II-III ФК ХСН.

Эндотелиальная дисфункция

до лечения

подгруппа D1

подгруппа С1

подгру г

Динамика вазодилатации

через 12 мес

до лечения

до лечения

подгруппа С1

подгруппа 01

подгруппа А1

Содержание цитокинов в крови

до лечения ; через 12мес| до печения через 12мес1 до печения

Подгруппа С1

Подфуппа D1

Подфуппа А1

Рис. 27. Влияние 12-месячной терапии карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом, небивололом, лозартаном у больных СД типа 2, отягощенном II-III ФК ХСН, на ЭД, динамику напряжения сдвига на эндотелий, иммунометаболических показателей (*-р=0,05, **-p=o,oi - в сравнении до лечения внутри подгруппы).

выводы

1. У больных ХСН 11-1У ФК (по ОТНА) ишемического генеза, а также при СД типа 2, ассоциированного с ХСН П-Ш ФК, установлено статистически значимое увеличение 1§А, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ и высокодостоверное содержание цитокинов в крови в сравнении с донорами: ИЛ-1(3, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а. Степень выраженности иммунных нарушений была пропорциональна тяжести клинических и гемодинамических проявлений ХСН и метаболических расстройств.

2. Установлено, что 12-месячная терапия карведилолом в дозе 19,6+5,4 мг/сут в комбинации с иАПФ эналаприлом в дозе 10 мг/сут безопасна и эффективна у больных ИБС с тяжелой ХСН и сниженной ФВ ЛЖ (19±3,1%). Она обеспечивала регресс клинической симптоматики СН, способствовала уменьшению ремоделирования и возрастанию ФВ ЛЖ на 7,4%, а также статистически значимому увеличению физической толерантности, улучшала качество жизни, снижая риск совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных клинических событий.

3. Антиишемические и положительные гемодинамические эффекты, достигнутые в результате 12-месячной комбинированной терапии карведилолом и эналаприлом в индувидуально подобранных дозах способствовали статистически значимому снижению содержания цитокинов в крови, являющихся агрессивными патогенетическими факторами обострения патологии внутренних органов и сердечно-сосудистой системы.

4. Установлено, что курсовое назначение иммунотропных препаратов нового поколения полиоксидония (в дозе 0,06 г) или гИЛ-2 (в дозе 5млн МЕ/мл) при комплексной 12-месячной вторичной профилактике ХСН карведилолом не вызывало негативных иммунных, коронарогенных, гемодинамических, инотропных эффектов. Клиническое использование у больных ХСН Н-1У ФК (по ЫУНА) указанных иммунотропных препаратов существенно (р=0,05-0,001) снижало содержание цитокинов в крови, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ, а также повышало физическую толерантность и качество жизни. Снижение риска совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных клинических событий составило 42,7%-47,6%, по сравнению с пациентами, принимавшими базовую терапию без иммунотропных препаратов.

5. Отмечено, что 12-месячная курсовая терапия новым суперселективным Р(-адреноблокатором с дополнительным N0-модулирующим действием нсбивололом (в средней дозе 6,25±1,25 мг/сут) у больных ХСН на фоне СД типа 2, обеспечивала эффективный контроль АГ, предотвращала ремоделирование ЛЖ, оказывала органопротективное действие, повышала ТФН на фоне метаболической нейтральности, не ухудшая показатели липидного и углеводного обмена.

6. Показано, что у больных с СД типа 2 курсовое 12-месячное лечение небивололом оказывало существенное влияние на цитокиновый статус иммунитета, проявившееся снижением содержания в крови цитокинов и уменьшением содержание ^А. Обеспечивало снижение риска на 20,4% совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных сердечно-сосудистых событий.

7. Установлено, что комбинированная 12-месячная терапия небивололом с иммунотропными препаратами полиоксидонием (в дозе 0,06 г) или гИЛ-2 (в дозе 5млн ME/мл) у больных СД типа 2 обеспечивала высокодостоверное снижение уровня IgA, Ауто-АТ к КЛ и цитокинов. Снижала риск совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных сердечно-сосудистых событий на 31,8%-33,8% по сравнению с пациентами, принимавшими базовую терапию без БАБ.

8. Профилактическая терапия блокатором ATj-рецепторов АН лозартаном в течение 12-месяцев (в дозе 75±2,5 мг/сут) у больных СД типа 2 улучшала физическую толерантность и качество жизни, не вызывая негативных изменений внутрисердечной гемодинамики, липидного и углеводного обмена, статистически значимо снижала уровень IgA и содержание цитокинов в сыворотке. Снижение риска совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных сердечно-сосудистых событий составляло 25,3% по сравнению с пациентами, принимавшими базовую терапию без БАБ.

9. Применение комбинированной курсовой 12-месячной профилактической терапии карведилолом и эналаприлом, небивололом, лозартаном у больных СД типа 2, отягощенным ХСН (II-III ФК по NYHA), обеспечивало регресс эндотелиальной дисфункции, оказывая положительное влияние на иммуно-метаболические показатели, улучшая качество жизни и выживаемость.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных СД типа 2 с умеренной выраженной (II-III ФК) ХСН со сниженной (<40%) ФВ ЛЖ, диагностировалось повышенное содержание в крови ИЛ-lß, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а, ЦИК, и Ауто-АТ к КЛ. Определение этих показателей в процессе проспективного наблюдения соответствующих групп пациентов ХСН может быть объективным высокочувствительным маркером прогрессирования заболевания, тяжести метаболических нарушений углеводного обмена и/или показателем эффективности фармакологической терапии.

2. У больных с манифестирующей ХСН II-III ФК (по NYHA) - ar, ßi.r адреноблокада препаратом нового поколения карведилолом (с дополнительным вазодилататорным и антипролиферативным эффектами) в индувидуально подобранной дозе безопасна и эффективна для длительной (12-мес) вторичной профилактики проявлений СН в качестве органопротективного средства, обеспечивая статистически значимое снижение избыточного содержания цитокинов сыворотки, регресс ДФ эндотелия, симптомов систолической и диастолической ДФ сердца.

3. У больных с тяжелым течением ХСН с низкой ФВ (<30%) рациональна и безопасна длительная (6, 12 месяцев) терапия карведилолом в дозе 19,5+5,5 мг/сут в комбинации с иАПФ эналаприлом в дозе 14+6 мг/сут.

4. У больных СД типа 2 с умеренной выраженной (II-III ФК) ХСН гемодинамическая и антиишемическая терапия суперселективным ßr адреноблокатором с NO-модулирующим действием небивололом в индивидуально подобранной дозе (6,25±1,25 мг/сут) безопасна и эффективна для длительной вторичной профилактики проявлений MC, существенно снижала

повышенное содержание цитокинов в сыворотке, не оказывая отрицательного влияния на липидный и углеводный обмен.

5. У больных СД типа 2 с умеренной СН рациональна и безопасна иммунотропная терапия препаратами нового поколения полиоксидонием или гИЛ-2, которая снижала содержание цитокинов в крови, ЦИК, Ауто-АТ к КЛ, не оказывая отрицательного влияния на липидный и углеводный обмен и способствуя повышению качества жизни.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Болотская JI.A. Модулирующее влияние карведилола на активацию цитокинов и регресс СН у больных с постинфарктной дисфункцией сердца// Кардиология, 2004. - №9 -С.51-57.(соавт. Тепляков А.Т., Вдовина Т.В., Степачева Т.А., Дибиров М.М., Пушникова Е.Ю., Караман Н.В., Малахович Е.В., Мамчур С.Е.).

2. Болотская J1.A. Роль активации провоспалительных цитокинов и продукции аутоиммунных комплексов в патогенезе сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца // Клиническая медицина, 2004. - №8 - С. 15 - 20.(соавт. Тепляков А.Т., Вдовина Т.В., Степачева Т.А., Дибиров М.М., Пушникова Е.Ю., Караман Н.В.).

3. Болотская Л.А. Антиишемическая эффективность эндоваскулярного стентирования при первичной стенокардии и у больных после коронарного шунтирования // Бюллетень СО РАМН, 2005. - №2 (116) - С.31 - 37.(соавт. Тепляков А.Т., Вдовина Т.В., Степачева Т.А., Дибиров М.М., Карпов P.C., Караман Н.В.)

4. Болотская Л.А. Антиишемические и метаболические эффекты небиволола и метапролола CR/XL у больных постинфарктной дисфункцией сердца// Клиническая медицина, 2005. - №4 - С.56-59. (соавт. Тепляков А.Т., Кузнецова A.B., Степачева Т.А. и др.)

5. Болотская Л.А. Отдаленные результаты коронарного шунтирования у больных сахарным диабетом 2-го типа // Вестник Российской АМН, 2006. - №6 - С.27 - З0.(соавт. Тепляков А.Т., Вдовина Т.В., Степачева Т.А., Кузнецова A.B.).

6. Болотская Л.А. Влияние атерогенной дислипопротеинемии на состояние коронарного русла, проходимость коронарных шунтов после хирургичечкой реваскуляризации и гиполипидемическая эффективность длительной (12-36 мес) вторичной профилактики их ингибитором ГМК КОА-редуктазы симвастатином // Сибирский медицинский журнал, 2006. -№2 - С.12-20.(соавт. Тепляков А.Т., Степачева Т.А., Кузнецова A.B., Карпов P.C., Шилов С.Н., Лукинов A.B., Гзогян М.Н.).

7. Болотская Л.А. Клинические и иммуномодулирующие влияния полиоксидония для коррекции вторичного иммунодефицита у больных ишемической болезнью сердца, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа // Иммунология, 2008. - Т.29, №1 - С.44 - 50. (соавт. Тепляков А.Т., Вдовина Т.В., Степачева Т.А., Кузнецова A.B., Маслов А.П., Франц М.В.).

8. Болотская Л.А. Супрессивное влияние рекомбинантного иммуномодулятора ронколейкина на уровень провоспалительных цитокинов, аутоантител к кардиолипину в крови и сердечную недостаточность // Кардиология, 2008., №8 - С.34 - 40.(соавт. Тепляков А.Т., Караман Н.В., Степачева Т.А. и др.).

9. Болотская Л.А. Клинико-иммунологические нарушения у больных с постинфарктным ремоделированием левого желудочка с хронической сердечной недостаточностью // Терапевтический архив, 2008., .N»11 - С.52 - 57.(соавт. Тепляков А.Т., . Дибиров М.М., Степачева Т.А., Караман Н.В., Вдовина Т.В., Шилов С.Н., Кузнецова A.B.).

10. Болотская Л.А. Особенности клинико-иммунологических нарушений у больных ишемической болезнью сердца, сочетающейся с метаболическим синдромом, и модулирующее влияние небиволола для их коррекции // Терапевтический архив, 2008., №12 - С.44 - 52.(соавт. Тепляков А.Т., Степачева Т.А., Вдовина Т.В., Кузнецова A.B.).

11. Болотская Л.А. Иммуномодулирующие, метаболические и кардиопрогективные влияния блокатора АТр ангиотензиновых рецепторов лозартана у больных ишемической болезнью сердца с сахарным диабетом 2-го типа // Терапевтический архив, 2009., №3 - С.62 -

69.(соавт. Тепляков А.Т., Маянская С.Д., Степачева Т.А., Вдовина Т.В., Кузнецова A.B., Лукинов A.B., Дербенева Н.В., Франц М.В., Шилов С.Н.).

12. Болотская Л.А. Влияние иммуномодулирующей терапии на регресс сердечной недостаточности, уровень экспрессии провоспалительных цитокинов и антител к кардиолипину у больных ишемической кардиомиопатией // XI Ежегодная научно-практическая конференция с международным участием актуальные вопросы кардиологии: Тезисы докладов - Тюмень, 2004. -С. 52 - 53. (соавт. Вдовина Т.В., Дибиров М.М., Тепляков А.Т., Степачева Т.А., Караман Н.В., Синицина A.B., Шилов С.Н., Левшин A.B.).

13. Болотская Л.А. Оценка холестеринснижающей терапии симвастатином после коронарного шунтирования // XI Ежегодная научно-практическая конференция с международным участием актуальные вопросы кардиологии: Тезисы докладов - Тюмень, 2004.

- С, 90 - 91. (соавт. Кузнецова A.B., Тепляков А.Т., Степачева Т.А. и др.).

14. Болотская Л.А. Антитела к кардиолипину в определении прогноза развития сердечной недостаточности у больных ИБС // XI Ежегодная научно-практическая конференция с международным участием актуальные вопросы кардиологии: Тезисы докладов - Тюмень, 2004.

- С.139 - 140. (соавт. Тепляков А.Т., Вдовина Т.В., Дибиров М.М., Степачева Т.А., Караман Н.В., Синицина A.B., Шилов С.Н).

15. Болотская Л.А. Супрессивное влияние ß-адреноблокатора карведилола на уровень ФНО-а, ИЛ-б и антител к кардиолипину у больных ИБС с сердечной недостаточностью // Российский конгресс кардиологов, ГУ НИИК СО РАМН: Тезисы докладов - Томск, 2004. - С. 483. (соавт. Тепляков А.Т., Степачева Т.А., Вдовина Т.В., Дибиров М.М., Маянская С.Д., Шилов С.Н., Караман Н.В., Торим Ю.Ю.).

16. Болотская Л.А. Артериальная гипертензия с метаболическим синдромом: антигипертензивная эффективность и иммуномодулирующие влияния небиволола // Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы: материалы конференции - Томск, 2006. - С. 17. (соавт. Вдовина Т.В., Тепляков А.Т., Степачева Т.А., Караман Н.В., Дибиров М.М., Вихарев В.И., Маслов А.П., Кузнецова A.B., Торим Ю.Ю.).

17. Болотская Л.А. Опыт курсовой антигипертензивной терапии блокатором АТгрецептора ангиотензина II эпросартаном малеатом у больных с умеренной артериальной гипертензией и сахарным диабетом // Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы: материалы конференции - Томск, 2006. - С. 87. (соавт. Тепляков А.Т., Сапожникова Т.Н., Степачева Т.А., Вдовина Т.В., Терентьева С.В., Кузнецова A.B., Левшин A.B., Торим Ю.Ю., Вихарев В.И., Пушникова Е.Ю., Маслов А.П.).

18. Болотская Л.А. Антигипертензивная эффективность, кардиопротективные и метаболические влияния селективного ßi-адреноблокатора небиволола у больных с сахарным диабетом // Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы: материалы конференции - Томск, 2006. - С. 89. (соавт. Тепляков А.Т., Сапожникова Т.Н., Степачева Т.А., Терентьева С.В., Кузнецова A.B., Торим Ю.Ю., Вдовина Т.В., Пушникова Е.Ю., Дербенева Н.В., Маслов А.П.).

19. Болотская Л.А. Антиишемическая и гемодинамическая эффективность и безопасность 12-месячной комбинированной терапии карведилолом и иАПФ ренитеком у больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка, ассоциированной с ХСН // Окружная научно-практическая конференция: Актуальные вопросы высокотехнологичной помощи в кардиологии: тезисы докладов - Ханты-Мансийск, 2006. - С.37 - 39. (соавт. Дибиров М.М., Вдовина Т.В., Караман Н.В.)

20. Болотская Л.А. Влияние 6-месячной курсовой монотерапии карведилолом и его комбинации с иАПФ ренитеком на постинфарктную дисфункцию левого желудочка у больных перенесших Q-образующий инфаркт миокарда, ассциированный с мягкой, умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью // Окружная научно-практическая конференция: Актуальные вопросы высокотехнологичной помощи в кардиологии: тезисы докладов - Ханты-Мансийск, 2006. - С.28 - 30. (соавт. Дибиров М.М., Караман Н.В., Старков В.И., Вдовина Т.В.).

Список сокращений

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АДГ - антидиуретический гормон

АКШ - аортокоронарное шунтирование

АРА - антагонисты рецепторов ангиотензина II

АТ - антитела

АН - ангиотензин II

Ауто-АТ - аутоантитела

БАБ - блокаторы р-адренорецепторов

БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина II

ВЭМ - велоэргометрия

ДФ - дисфункция

ЕОК - Европейское общество кардиологов

иАПФ - ингибитор ангиотензин-превращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИА - индекс атерогенности

ИЛ-интерлейкин

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ИНСД - инсулиннезависимый сахарный диабет

ИР - инсулинорезистентность

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

КДР - конечно-диастолический размер

КСО - конечно-систолический объем

КСР - конечно-систолический размер

КЛ - кардиолипин

КМЦ - кардиомиоцит

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - липопротеиды

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

МС - метаболический синдром

НТГ - нитроглицерин

ОБ - окружность бедер

ОКЖ - оценка качества жизни

ОТ - окружность талии

ОХ - общий холестерин

ПА- плечевая артерия

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СГ - сердечный гликозид

СД - сахарный диабет

СН - сердечная недостаточность

ТГ - триглицериды

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТФН - толерантность к физической нагрузке

ФВ - фракция выброса

ФНО - фактор некроза опухоли

ФП - фибрилляция предсердий

ФК - функциональный класс

ХС - холестерин

ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы ЧСС - частота сердечных сокращений ЭКГ- электрокардиограмма ЭХО-КГ - эхокардиография НЬА1с - гликозилированный гемоглобин ^А, - иммуноглобулин А, М, й

гИЛ- рекомбинантный интерлейкин

Изд. лиц. ЛР № 020742. Подписано в печать 10.11.2009 Формат 60x84/16. Бумага для множительных аппаратов Гарнитура Times. Усл. печ. листов 3

Тираж 50 экз. Заказ 988

Отпечатало в Издательстве Нижневартовского государственного гуманитарного университета 628615, Тюменская область, г.Нижневартовск, ул.Дзержинского, 11 Тел./факс: (3466) 43-75-73, E-mail: izdatelstvoQnggu.ru

Актуальность работы. В структуре смертности взрослого населения Европейских стран патология системы кровообращения занимает доминирующие позиции [64]. Исходом многих сердечно-сосудистых заболеваний является сердечная недостаточность (СН). В подавляющем большинстве случаев (60-70%) в основе развития СН лежит ИБС после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) [4, 6, 25, 57, 28, 29, 259, 260]. Развитие СН характеризуется неуклонным прогрессированием, неблагоприятным течением и высокой смертностью. Значительные затраты связаны с госпитализацией и профилактическим лечением соответствующих групп пациентов. В последние 15-20 лет высокий, непрерывно возрастающий уровень распространенности СН в экономически развитых странах и в России позволяет говорить о надвигающейся "эпидемии хронической сердечной недостаточности (ХСН)" [9, 150, 260]. Это ставит перед кардиологами и терапевтами задачу по разработке современной и правильной научно обоснованной диагностики ХСН. Серьезность ситуации усугубляется прогнозом: смертность от ХСН остается очень высокой, относительно постоянной, независимо от причины и функционального класса (ФК) [104, 105, 106]. Патоморфологической основой СН является ремоделирование миокарда. У больных ИМ левожелудочковая (ЛЖ)-недостаточность обусловлена некротическим, а в последствии рубцовым поражением миокарда [24, 82]. Процессы структурно-функциональной перестройки сердца тесно связаны с участием ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпато-адреналовой систем (САС) [109, 183, 184, 185,277, 178,341,381,382,383].

Наличие метаболического синдрома (МС) значительно повышает риск ИБС. Недавний анализ плацебо- групп в исследованиях Scandinavian Simvastin Survival Study (4S) и Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS) показал, что риск развития коронарных осложнений у пациентов с МС (без сахарного диабета (СД) 2 типа) был в 1,5 раза выше, чем без него. При развитии СД риск ещё более увеличивался.

Работами последних лет установлена важная роль в развитии СН нарушений иммунной системы. Так, в крови при повышении концентрации норадреналина и тканевого ангиотензина II (АН) происходит активация факторов роста и синтез цитокинов [5, 82, 109, 172, 183, 184, 185, 201, 317, 379], которые, являясь хемоаттрактантами для клеток "белой крови", вовлекают последние в ткани сердца и активируют их. Активированные лейкоциты, в свою очередь, продуцируют цитокины и активные формы кислорода, участвующие в ремоделировании миокарда. Установлено, что фактор некроза опухоли-a (ФНО-а), интерлейкины типов 1(3 и 6 (ИЛ-1(3 и ИЛ-6) обладают кардиодепрессивным действием. Предполагают, что кардиодепрессивный эффект ФНО-а связан с изменением кальциевого гомеостаза клеток, а ИЛ-1|3 - с цитотоксическим действием свободных радикалов кислорода. Активные формы кислорода, генерируемые лейкоцитами, "запускают" оксидативный стресс, которому отводят ключевое значение в индукции апоптоза гладко-мышечных клеток и ремоделировании миокарда [41, 42, 83, 86, 111, 138, 142, 154, 155, 158, 189, 245, 251, 253, 255, 266, 279, 305, 320, 337, 338, 346, 349, 362, 364, 371, 372].

Многие исследователи рассматривают ФНО-а, как медиатор инсулинорезистентности (ИР) при ожирении. ФНО-а снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и фосфорилирование тирозина субстрата инсулинового рецептора, а также тормозит экспрессию внутриклеточных переносчиков глюкозы ГЛЮТ-4 в мышечной и жировой ткани. Как показано in vivo, ФНО-а может действовать в синергизме с другими цитокинами, секретируемыми адипоцитами - ИЛ-1р и ИЛ-6, а также стимулировать секрецию лептина [39].Процесс апоптоза кардиомиоцитов (КМЦ) при СН активирован в 3-4 раза. Индуктором апоптоза КМЦ может служить также повышенный уровень свободного кальция. Его увеличение в КМЦ при СН может быть связано с изменениями транспорта через клеточную мембрану: нарушением функционирования ферментов трансмембранного транспорта ионов, Na - Са+~ обменного механизма, отклонениями в состоянии G-протеина и L-типа кальциевых каналов. Повышенный уровень свободного кальция ведет к нарушению состояния компонентов цитоскелета клеток (десмина, губулина, винкулина), к изменению структуры миофибрилл, депрессии их контрактильной функции, нарушению диастолического расслабления ЛЖ и его сократительной способности. Вопрос о точных механизмах гибели КМЦ остается открытым. Причины, вызывающие программированную гибель клеток, также не вполне ясны. Процесс апоптоза является физиологическим механизмом гибели клеток, но он не характерен для высоко дифференцированных КМЦ.

На сегодня остаются не известными причины вовлечения иммунной системы в патогенез СН. Реакции иммунной системы при СН не специфичны и являются адаптационно-приспособительным ответом на любое стрессовое воздействие (ишемию, гемодинамическую перегрузку, инфарцирование жизненно важных органов, интоксикацию). Имеются 3 гипотезы повышения провоспалительных цитокинов при ХСН: миокардиальная, экстрамиокардиальная гипотеза продукции цитокинов и повышение цитокинов в результате увеличения уровня бактериальных эндотоксинов. Наличие патогенетической взаимосвязи СН и провоспалительных цитокинов продемонстрировано в исследовании SOL VID: увеличенный уровень в крови ФНО-а у пациентов с СН коррелирует с риском смерти, а уровень растворимой формы рецептора к ФНО-а обладает большим уровнем прогностической значимости, чем ФК СН [371].

Вместе с тем, механизмы вовлечения клеток иммунной системы в патогенез СН к настоящему времени остаются недостаточно ясными. Одним из самых дискутабельных аспектов "цитокиновой теории" патогенеза СН остается вопрос о причинно-следственном характере взаимосвязи СН - иммунный ответ. "Воспалительная концепция" СН только начинает развиваться и многие аспекты клеточных и гуморальных механизмов ее патогенеза пока остаются "белыми пятнами".

Применение современных клинико-иммунологических, биохимических методов позволяют осуществлять современную диагностику нарушений иммунного статуса, помогают глубже понять процессы развития и формирования иммунного ответа у больных ХСН и определять факторы, влияющие на формирование аутоиммунного процесса у этих пациентов, оценить и обосновать возможность применения иммунотропных препаратов с целью стабилизации аутоиммунного процесса.

При своевременной диагностике ХСН имеет значение и правильное начало эффективного лечения этого синдрома. С внедрением в широкую клиническую практику принципов доказательной медицины, цели медикаментозной терапии существенно трансформировались [26, 49, 50, 118, 119, 121, 122, 123, 125, 126, 171, 202, 354]. В центре внимания оказалась оценка влияния терапии не только на симптомы СН, но и на качество жизни (КЖ) и выживаемость больных. Между тем, при лечении пациентов с СН остается много нерешенных вопросов. Результаты многочисленных контролируемых клинических исследований выдвинули на первый план в лечении ХСН нейрогормональную «разгрузку» с применением, в первую очередь, ингибиторовАПФ (иАПФ) и во вторую - блокаторов p-адренорецепторов (БАБ). Именно комбинированное назначение препаратов этих двух групп выглядит, с точки зрения мирового сообщества и, в частности, Европейского общества кардиологов (ЕОК), наиболее оптимальным способом терапии больных с ХСН, поскольку это сопряжено с реальным увеличением продолжительности жизни больных ХСН. Ингибиторы АПФ снижают риск смерти в среднем на 20%, в сочетании с [3-блокаторами - на 32%. К настоящему времени имеются результаты более чем 20 рандомизированных исследований с применением различных БАБ. Однако многие аспекты применения БАБ остаются нерешенными: предпочтительность селективных либо неселективных (3-блокаторов, наличие дополнительных (непосредственно не связанных с ^-блокирующей активностью) свойств у того или иного препарата. Необходимость эффективной, безопасной коррекции коронарного кровообращения, желудочковых аритмий и фибрилляций предсердий (ФП) при восстановительном лечении пациентов, перенесших ИМ, обуславливают социальную важность рассматриваемого вопроса. В этом отношении исключительно перспективным представляется Р-адреноблокатор нового типа карведилол, обладающий комбинированным антиишемическим, антиаритмическим и антиоксидантным свойствами, что позволяет предотвращать летальность и фатальные аритмии до 30-35%%, препятствовать развитию эпизодов ишемии миокарда и мозгового инсульта [ИЗ].

Селективные свойства небиволола (небилета) обеспечивают его нейтральность в отношении показателей углеводного обмена, а его способность к периферической вазодилатации лежит в основе снижения уровня триглицеридов (ТГ) крови у больных СД. Возможно, что специфическое NO-модулирующее влияние оказывает и дополнительное воздействие на нормализацию чувствительности периферических тканей больных СД к инсулину. Снижая гиперсекрецию инсулина на фоне повышения инсулиночувствительности периферических тканей, небилет способен защищать больного СД от угрозы развития гипогликемических состояний [81].

Полученные результаты свидетельствуют о том, что препараты, воздействующие на активность РААС (иАПФ, антагонисты рецепторов АН) уменьшают риск развития СД у больных АГ и, следовательно, могут рассматриваться в качестве препаратов выбора при лечении больных с высоким риском развития СД [231]. Блокаторы AT! -рецепторов АН (БРА) могут предотвращать прогрессирование диабетической нефропатии. У больных СД 2 типа с протеинурией и повышенным уровнем креатинина терапия ирбесортаном и лозартаном приводила к уменьшению смертности и риска развития терминальной почечной недостаточности [231].

Имеющиеся литературные сведения указывают на возможность успешного применения иммунокорректоров, в частности, полиоксидония в комплексном лечении аутоиммунных состояний (например, при аутоиммунном тиреоидите, СД, при септических состояниях) [34, 38, 62, 69, 70, 71, 72, 208, 212, 215].

По данным литературы применение полиоксидония или рекомбинантного ИЛ-2 человека (гИЛ-2) в лечении больных ИБС с ХСН позволяло снижать цитокиновую активацию, что приводило к подавлению пролиферации Т- и B-лимфоцитов без формирования полиорганной недостаточности [58].

Поскольку полиоксидоний способствует нормализации кооперативного взаимодействия Т- и B-лимфоцитов в процессе антителообразования и не обладает гиперстимулирующим действием, поэтому данный препарат был выбран для проведения исследования.

В настоящее время существует точка зрения о том, что гиперпродукция цитокинов в ответ на патологическое воздействие усугубляет течение сердечнососудистой патологии человека, в связи с чем возникает необходимость коррекции избыточного содержания цитокинов посредством иммунотерапии [48, 85, 177, 181, 211]. Иммунотерапия гИЛ-2 восстанавливает потенциал иммунной системы, за счет коррекции нарушений Т-клеточного звена иммунитета. Учитывая системную направленность факторов и механизмов адаптивного иммунитета, это имеет решающее значение в предотвращении дальнейшей активации Т-клеток, ослаблении цитокиновой агрессии, и, наконец, возрастании устойчивости клеток к программированной клеточной гибели - апоптозу.

Цель исследования. Изучение патогенетических механизмов прогрессирования ХСН вследствие иммунного воспаления, дисбаланса аг, Р^г-адрено-и АТгрецепторов All, эндотелиальной дисфункции (ЭД) и дисфункцией (ДФ) сердца для повышения эффективности её ранней диагностики, лечения и профилактики с использованием медикаментозных средств нового поколения (БАБ, БРА, иммунотропных препаратов), направленных на повышение КЖ и выживаемости пациентов.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние клеточных и гуморальных факторов иммунной системы (в частности, ФНО, интерлейкинов (ИЛ-1(3, ИЛ-2, ИЛ-6)) и их роль в развитии ХСН у больных с СД типа 2 с ишемической ДФ сердца.

2. Оценить диагностическую и прогностическую значимость клеточных и гуморальных иммунных реакций (в частности, содержание в крови цитокинов, аутоантител к кардиолипину (Ауто-АТ к КЛ)) на прогрессирование ХСН в процессе 12-месячного проспективного наблюдения больных, перенесших ИМ, ассоциированный с ХСН (И и III ФК по NYHA) и со сниженной насосной функцией сердца (ФВ<30-40%).

3. Показать роль ЭД при с избыточном содержании цитокинов в крови и метаболических нарушениях в патогенезе ХСН у больных СД типа 2.

4. Исследовать особенности нарушений ЭД у больных СД типа 2, отягощенной умеренной СН. Оценить влияние аг, Р^-адреноблокатора карведилола в комбинации с иАПФ эналаприлом (ренитеком), суперселективного Pi-адреноблокатора с дополнительным NO-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора ATi-рецепторов АП лозартана на регресс ЭД.

5. Оценить влияние терапии ar, р,2-адреноблокатора карведилола в комбинации с иАПФ эналаприлом (ренитеком), суперселективного Pi-адреноблокатора с дополнительным NO-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора АТ]-рецепторов AII лозартана, на эволюцию коронарной и миокардиальной недостаточности и на КЖ в процессе 12-месячного проспективного наблюдения у больных СД типа 2.

6. Изучить клиническую эффективность, безопасность и влияние иммунотропных препаратов полиоксидония и гИЛ-2 на активность системных и клеточных реакций воспаления во вторичной профилактике ХСН у больных СД типа 2.

7. Изучить антиишемическую и гемодинамическую эффективность ar, pi2-адреноблокатора карведилола, суперселективного Pi-адреноблокатора с дополнительным NO-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора ATi-рецепторов All лозартана, иАПФ эналаприла в комбинации с иммунотропными препаратами полиоксидонием и гИЛ-2 в процессе длительного 12-месячного проспективного наблюдения больных с СН II и III ФК со сниженной ФВ ЛЖ (30-40%) с оценкой КЖ, прогноза, улучшения выживаемости по «конечной» комбинированной точке.

8. Научно обосновать новые подходы к диагностике, профилактике и лечению ХСН в клинике внутренних болезней на основе проведенных комплексных клинико-функциональных, иммунологических, биохимических исследований. Определить с новых теоретических позиций на основе принципов "доказательной медицины" роль иммуно-метаболических патогенетических механизмов СН у больных СД типа 2. На основе этого оптимизировать современные эффективные пути повышения КЖ и улучшения выживаемости.

Научная новизна. При длительном 12-месячном проспективном, клинически контролируемом рандомизированном наблюдении больных СД типа 2, отягощенного ИБС, впервые представлена комплексная клинико-патогенетическая характеристика особенностей состояния иммунной системы, метаболических и гемодинамических нарушений в прогрессировании ишемической ДФ сердца и застойной сердечной недостаточности с оценкой роли цитокинов, Ауто-АТ к KJI в генезе таковых.

Показана сравнительная эффективность использования неселективного БАБ третьего поколения с дополнительным антиоксидантным и антипролиферативным действием - карведилола, суперселективного ßi-адреноблокатора с дополнительным NO-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора АТГ рецепторов АН лозартана в комбинированной терапии с иАПФ у больных СД типа 2.

Впервые показана эффективность и безопасность использования суперселективного ßi-адреноблокатора с дополнительным NO-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора АТгрецепторов АН лозартана для коррекции иммунных нарушений и клинической симптоматики СН в комплексной терапии больных СД типа 2.

Впервые убедительно продемонстрировано влияние терапии ar, ßi-a-адреноблокатором карведилолом и иАПФ эналаприлом, суперселективным ßj-адреноблокатором с дополнительным NO-модулирующим действием небивололом, специфического блокатора АТ1-рецепторов АН лозартана, на регресс ЭД у больных СД типа 2.

Впервые изучена и представлена комплексная клинико-функциональная оценка влияния на показатели иммунного воспаления, а также на КЖ иммунотропных препаратов нового поколения полиоксидония и гИЛ-2 у больных СД типа 2 или без такового. Отмечена роль иммунологических реакций воспаления, ассоциированных с метаболическими нарушениями в патогенезе СН.

В результате проспективного сравнительного анализа установлено влияние новых факторов риска развития, в частности, иммуно-метаболических нарушений. Изучены предикторы неблагоприятного прогноза по комбинированной «конечной» точке (включающие смерть, ИМ, СН, мозговые инсульты) у больных СД типа 2 или без такового.

Анализ отношения шансов летального исхода и кумулятивной частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов позволил определить высокую прогностическую значимость избыточного содержания цитокинов в крови (ИЛ-10, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а), а также повышенного уровня Ауто-АТ к КЛ на фоне метаболических нарушений, обусловленных гипергликемией, ИР, атерогенной дислипидемией, избыточной массой тела в сравнении с больными, которые до включения в исследование не имели признаков ХСН и получали базовую метаболическую и антиишемическую терапию без селективных БАБ.

Практическая значимость. На основании комплексного клинико-функционального, иммунологического и биохимических исследований изучены гуморальные и клеточные аспекты иммуно-метаболических нарушений с целью улучшения ранней диагностики ХСН и более надежного прогнозирования исходов в процессе длительного проспективного наблюдения пациентов с учетом особенностей течения инсулиннезависимого СД (ИНСД) и сердечно-сосудистой патологии. Расширено представление' о диагностической и прогностической значимости избыточного содержания цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а), с повышенным содержанием в крови Ауто-АТ к КЛ.

Установлена взаимосвязь неблагоприятных клинических исходов течения СН с выраженностью иммунных нарушений.

Получены новые факты по эффективной, безопасной вторичной профилактике манифестирующей СН в клинической практике внутренних болезней и в кардиологии с использованием медикаментозных средств нового поколения: аг, Р | 2-адреноблокатора (с антипролиферативными свойствами) карведилола в комбинации с иАПФ эналаприлом, суперселективного ^-адреноблокатора с дополнительным N0-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора АТ)-рецепторов АН лозартана, способных улучшать КЖ, обеспечивать регресс симптомов СН и выживаемость больных СД типа 2 или без такового.

Проведено сравнительное изучение влияния на регресс симптомов СН и КЖ иммунотропных препаратов нового поколения полиоксидония и гИЛ-2 при длительном (6, 12 мес) использовании в комбинации с ар, (З^-адреноблокатором карведилолом, суперселективным Р^адреноблокатором с дополнительным ИО-модулирующим действием небивололом, специфическим блокатором АТгрецепторов АН лозартаном и с иАПФ эналаприлом на клеточные и гуморальные звенья иммунитета. Доказана хорошая переносимость, безопасность и высокая эффективность предложенных принципиально новых схем длительной вторичной профилактики СН у больных СД типа 2.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных СН П-Ш ФК (по КУНА) со сниженной ФВ ЛЖ (<40%) установлено увеличение содержания цитокинов (ИЛ-1Р, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а), ЦИК и Ауто-АТ к КЛ в крови, которые имеют большое значение в ранней диагностике СН, заключающейся не только в простом увеличении числа новых факторов риска, но и отражающих степень агрессивности поражения жизненно важных органов-мишеней, а также развитие неблагоприятных клинических событий и повышенной смертности. Определение этих показателей может быть объективным маркером отдаленного прогноза внутренней патологии человека или показателем эффективности медикаментозной терапии на этапах реабилитации пациентов ХСН.

2. Длительная (6, 12 мес.) вторичная профилактика тяжелой ХСН со сниженной ФВ ЛЖ=19±3,0% с использованием аг, Р{2-адреноблокатора (с вазодилатирующими свойствами) карведилола в дозе 20±5,4 мг/сут в комбинации с иАПФ эналаприлом в дозе 10±2,5 мг/сут обеспечивает явный регресс симптомов СН, повышение ТФН

- на 57%, ФВ ЛЖ - на 18%, КЖ - на 18%, а также снижение содержания цитокинов в крови (ИЛ-1Р - на 15,6%, ИЛ-6 - на 25%, ФНО-а - на 31%) при несущественном уменьшении содержания Ауто-АТ к ЮТ.

3. Для больных СН, отягощенной МС, характерно развитие эффектов системного воспаления во взаимосвязи с негативным влиянием факторов риска на органы-мишени; степень выраженности клинико-иммунологических расстройств (в частности, развитие синдрома вторичного иммунодефицита) ассоциируется с тяжестью ФК СН, а также с нарушением толерантности к глюкозе, постпрандиальной гипергликемией, тканевой ИР, атерогенной дислипидемией, висцеральным ожирением, АГ, диабетической нефропатией.

4. Установлена инсулинометаболическая регуляторная перестройка при ХСН, проявляющаяся активацией гуморального звена иммунитета (повышением уровня цитокинов, Ауто-АТ к КЛ, ЦИК, 1^А, ^в) при относительном снижении содержания общих Т-лимфоцитов (СДЗ+), которая имеет адаптивный характер и направлена на восстановление функционального состояния внутренних органов и сердечно-сосудистой системы.

5. Суперселективный ргадреноблокатор с ]ЧО-модулирующим действием небиволол в средней дозе 3,95±0,3 мг/сут при 6-месячной курсовой терапии больных ХСН с СД типа 2 обеспечивал положительную динамику постпрандиальной гипергликемии, не усугублял атерогенную дислипидемию, а также параметров внутрисердечной гемодинамики и регресс симптомов СН. Препарат способствовал снижению содержания цитокинов (ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО-а) в крови, при этом, спустя 6 мес проспективного наблюдения их содержание сохранялось повышенным.

6. Иммуномодулирующие, метаболические, нефро- и кардиопротективные эффекты, блокатора АТгрецептора ангиотензина II лозартана в дозе 75±2,5 мг/сут обеспечивают хорошую переносимость препарата, эффективный контроль АГ, улучшение физической толерантности и КЖ (на 20,8%), способствуют снижению уровня цитокинов в крови и уменьшению на 8,3% количества цитотоксических клеток (СДЗ+/СД8+). Все эти свойства лозартана указывают на перспективность более широкого применения этого класса препаратов в клинике внутренних болезней и кардиологии для коррекции ХСН с МС.

7. Длительная (12 мес) комбинированная профилактическая терапия ХСН на фоне СД типа 2 (с нарушением толерантности к глюкозе, тканевой ИР, атерогенной дислипидемией, вторичным иммунодефицитом и абдоминальным ожирением) с использованием отечественных иммунотропных препаратов нового поколения полиоксидония и гИЛ-2 в комбинации с иАПФ, БАБ (с дополнительными вазодилатирующими, антипролиферативными, ГТО-модулирующими эффектами) и блокатором АТ,-рецепторов ангиотензина II - способна улучшать КЖ соответствующей специфической когорты пациентов.

Внедрение. Полученные результаты используются в работе клиники ГУ НИИ кардиологии СО РАМН, в отделении кардиологии Томского военно-медицинского института МО РФ, на кафедре госпитальной терапии СибМГУ, на кафедре поликлинической терапии ГОУ ВПО Новосибирского медицинского университета Росздрава. Результаты исследования используются в лечебном процессе планового и неотложного кардиологического отделений МУ «Городская больница №3» города Нижневартовска и Нижневартовского района.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на заседании экспертного совета ГУ НИИ кардиологии СО РАМН 12. 03. 2009 г., протокол №259.

Публикации. Основные положения диссертации доложены на XI Ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 25-26 ноября, 2004); Российском конгрессе кардиологов, ГУ НИИК СО РАМН (Томск, 12-14 октября, 2004); V Ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 7-9 декабря, 2004); Региональной конференции «Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы» (Томск, 19-20 апреля, 2006); Окружной научно-практической конференции «Актуальные вопросы высокотехнологичной помощи в кардиологии» (Ханты-Мансийск, 14-15 декабря, 2006). Исследования по теме диссертации выполнялись в рамках федеральной целевой научно-технической программы на 1996-2000 гг. «Исследования и разработки по приоритетному направлению Атеросклеоз» и по разделу «Здоровье населения России».

По теме диссертации опубликовано 20 работ, в том числе 11 в центральных рецензируемых ВАК РФ журналах, 9 тезисов докладов в материалах национальных

Российских съездов и симпозиумов с международным участием и региональных конференций.

ВЫВОДЫ

1. У больных ХСН П-IV ФК (по NYHA) ишемического генеза, а также при СД типа 2, ассоциированного с ХСН II-III ФК, установлено статистически значимое увеличение IgA, ЦИК и Ауто-АТ к KJI и высокодостоверное содержание цитокинов в крови в сравнении с донорами: ИЛ-lß, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а. Степень выраженности иммунных нарушений была пропорциональна тяжести клинических и гемодинамических проявлений ХСН и метаболических расстройств.

2. Установлено, что 12-месячная терапия карведилолом в дозе 19,6±5,4 мг/сут в комбинации с иАПФ эналаприлом в дозе 10 мг/сут безопасна и эффективна у больных ИБС с тяжелой ХСН и сниженной ФВ ЛЖ (19±3,1%). Она обеспечивала регресс клинической симптоматики СН, способствовала уменьшению ремоделирования и возрастанию ФВ ЛЖ на 7,4%, а также статистически значимому увеличению физической толерантности, улучшала КЖ, снижая риск совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных клинических событий.

3. Антиишемические и положительные гемодинамические эффекты, достигнутые в результате 12-месячной комбинированной терапии карведилолом и эналаприлом в индувидуально подобранных дозах способствовали статистически значимому снижению содержания цитокинов в крови, являющихся агрессивными патогенетическими факторами обострения патологии внутренних органов и сердечно-сосудистой системы.

4. Установлено, что курсовое назначение иммунотропных препаратов нового поколения полиоксидония (в дозе 0,06 г) или гИЛ-2 (в дозе 5млн ME/мл) при комплексной 12-месячной вторичной профилактике ХСН карведилолом не вызывало негативных иммунных, коронарогенных, гемодинамических, инотропных эффектов. Клиническое использование у больных ХСН II-IV ФК (по NYHA) указанных иммунотропных препаратов существенно (р=0,05-0,001) снижало содержание цитокинов в крови, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ, а также повышало физическую толерантность и КЖ. Снижение риска совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных клинических событий составило 42,7%-47,6%, по сравнению с пациентами, принимавшими базовую терапию без иммунотропных препаратов.

5. Отмечено, что 12-месячная курсовая терапия новым суперселективным (З1-адреноблокатором с дополнительным 1ЧО-модулирующим действием небивололом (в средней дозе 6,25±1,25 мг/сут) у больных ХСН на фоне СД типа 2, обеспечивала эффективный контроль АГ, предотвращала ремоделирование ЛЖ, оказывала органопротективное действие, повышала ТФН на фоне метаболической нейтральности, не ухудшая показатели липидного и углеводного обмена.

6. Показано, что у больных с СД типа 2 курсовое 12-месячное лечение небивололом оказывало существенное влияние на цитокиновьтй статус иммунитета, проявившееся снижением содержания в крови цитокинов и уменьшением содержание Обеспечивало снижение риска на 20,4% совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных сердечно-сосудистых событий.

7. Установлено, что комбинированная 12-месячная терапия небивололом с иммунотропными препаратами полиоксидонием (в дозе 0,06 г) или гИЛ-2 (в дозе 5млн МЕ/мл) у больных СД типа 2 обеспечивала высокодостоверное снижение уровня ^А, Ауто-АТ к КЛ и цитокинов. Снижала риск совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных сердечно-сосудистых событий на 31,8%-33,8% по сравнению с пациентами, принимавшими базовую терапию без БАБ.

8. Профилактическая терапия блокатором АТ(-рецепторов АН лозартаном в течение 12-месяцев (в дозе 75±2,5 мг/сут) у больных СД типа 2 улучшала физическую толерантность и КЖ, не вызывая негативных изменений внутрисердечной гемодинамики, липидного и углеводного обмена, статистически значимо снижала уровень ^А и содержание цитокинов в сыворотке. Снижение риска совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных сердечно-сосудистых событий составляло 25,3% по сравнению с пациентами, принимавшими базовую терапию без БАБ.

9. Применение комбинированной курсовой 12-месячной профилактической терапии карведилолом и эналаприлом, небивололом, лозартаном у больных СД типа 2, отягощенным ХСН (П-Ш ФК по ЫУНА), обеспечивало регресс ЭД, оказывая положительное влияние на иммуно-метаболические показатели, улучшая КЖ и выживаемость.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных СД типа 2 с умеренной выраженной (П-1П ФК) ХСН со сниженной (<40%) ФВ ЛЖ, диагностировалось повышенное содержание в крови ИЛ-lß, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а, ЦИК, и Ауто-АТ к КЛ. Определение этих показателей в процессе проспективного наблюдения соответствующих групп пациентов ХСН может быть объективным высокочувствительным маркером прогрессирования заболевания, тяжести метаболических нарушений углеводного обмена и/или показателем эффективности фармакологической терапии.

2. У больных с манифестирующей ХСН II-III ФК (по NYHA) - cii-, ßi2-адреноблокада препаратом нового поколения карведилолом (с дополнительным вазодилататорным и антипролиферативным эффектами) в индувидуально подобранной дозе безопасна и эффективна для длительной (12-мес) вторичной профилактики проявлений СН в качестве органопротективного средства, обеспечивая статистически значимое снижение избыточного содержания цитокинов сыворотки, регресс дисфункции эндотелия, симптомов систолической и диастолической ДФ сердца.

3. У больных с тяжелым течением ХСН с низкой ФВ (<30%) рациональна и безопасна длительная (6, 12 месяцев) терапия карведилолом в дозе 19,5±5,5 мг/сут в комбинации с иАПФ эналаприлом в дозе 14±6 мг/сут.

4. У больных СД типа 2 с умеренной выраженной (II-III ФК) ХСН гемодинамическая и антиишемическая терапия супер селективным ßj-адреноблокатором с NO-модулирующим действием небивололом в индивидуально подобранной дозе (б,25±1,25 мг/сут) безопасна и эффективна для длительной вторичной профилактики проявлений метаболического синдрома, существенно снижала повышенное содержание цитокинов в сыворотке, не оказывая отрицательного влияния на липидный и углеводный обмен.

5. У больных СД типа 2 с умеренной СН рациональна и безопасна иммунотропная терапия препаратами нового поколения полиоксидонием или гИЛ-2, которая снижала содержание цитокинов в крови, ЦИК, Ауто-АТ к КЛ, не оказывая отрицательного влияния на липидный и углеводный обмен и способствуя повышению КЖ.