Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему:Обоснование и оценка эффективности лечения больных с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей методами экстракорпоральной гемокоррекции

На правах рукописи

005011Ю9

АНДОЖСКАЯ Юлия Сергеевна

ОБОСНОВАНИЕ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ОБЛИТЕРИРУЮЩИМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ СОСУДОВ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ МЕТОДАМИ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОЙ ГЕМОКОРРЕКЦИИ.

14.01.21 - гематология и переливание крови 14.01.26 - сердечно-сосудистая хирургия

- 1 МАРШ

Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2011

005011109

Работа выполнена на кафедре факультетской хирургии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения и социального развитая Российской Федерации

Научные консультанты: доктор медицинских наук,

профессор

Седов Валерий Михайлович

доктор медицинских наук, профессор

Дуткевич Игорь Георгиевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Данильченко Владимир Васильевич

доктор медицинских наук, профессор Сидоркевич Сергей Владимирович

доктор медицинских наук, профессор Кошкин Валерий Михайлович

Ведущая организация: Учреждение РАМН «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В.Петровского»

Защита диссертации состоится «19» марта 2011 г._часов на заседании

Диссертационного Совета Д 208.074.01 при Федеральном Государственном Учреждении «Российский Научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» Федерального медико-биологического агентства России (191024, Санкт-Петербург, улица 2-я Советская, д. 16).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «РосНИИГТ» ФМБА России Автореферат разослан «_»_2011 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета

доктор медицинских наук Глазанова Татьяна Валентиновна

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность проблемы. Облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей (ОААНК) страдает около 10% населения (Белов К.В. и др., 1987; Бельков Ю.А., 1995), что составляет 20% от всех видов сердечно-сосудистой патологии или 2-3% от общей численности населения (Dormandy J.A., 2000). Лишь у 25% больных ОААНК выполняются реваскуляризирующие операции из-за тяжести сопутствующей патологии (Брискин Б.С. и др., 2000), но все они нуждаются в постоянном консервативном лечении. Недостаточная результативность фармакотерапии, не превышающая 85 % даже в лучших ангиологических центрах, а в районных поликлиниках 40% (Кошкин В.М. и др., 2005), затруднения в подборе эффективных гиполипидемических препаратов у некоторых категорий больных (Colhoun Н.М. et al., 2004; Fax К.А., 2007), наличие противопоказаний: полиаллергии, тяжёлые заболевания печени (Faergeman О., 2004), предрасположенность к развитию рака (Sheferd J. et al., 2002; Sever P.S. et al., 2003; Dale K.M. et al., 2006) и фатальных инфекций, связанных с приёмом статинов (Преображенский Д.В. и др., 2007; SPARCL investing 2006), и их высокая стоимость, диктуют все более частое применение высокотехнологичных методов лечения - методов гемокоррекции (ГК), позволяющих улучшить качество жизни наиболее тяжёлых больных.

Несмотря на успехи оперативного лечения, достигнутые в последние годы (Киримов В.И., 2009; Шор H.A., Жданов В.И., 2009; Conrad M.F. et al, 2011; Kashyap V.S. et al, 2011; Korhonen M. et al, 2011), постоянное усовершенствование фармакологических препаратов (Аскерханов Г.Р. и др., 2007; Затевахин И.И. и др., 2007; Shalhoub J., Davies А.Н., Franklin I.J. 2009), отдаленные результаты лечения ОААНК не могут удовлетворить клиницистов (Fowkes F.G. et al., 2010; Varu V.N. et al, 2010). Методы экстракорпоральной ГК и фотогемотерапии позволяют селективно и многофакгорно воздействовать на организм и суммировать полученные эффекты поэтому, часто бывают более результативны. Однако не до конца изучены механизмы их воздействия на патологический процесс, приводящие к положительному результату.

Четкие показания к сочетанному проведению процедур ГК при атеро-склеротическом поражении различных сосудистых бассейнов, артерий нижних конечностей и коронарных артерий, не определены до сих пор.

Цель исследования. Улучшить результаты лечения больных с ОААНК за счёт использования модифицированных методов ГК.

Задачи исследования.-1. Обосновать показания к сочетанному и раздельному применению методов гемокоррекции на основании оценки состояния микроциркуляции

(МЦ) и липидного обмена в зависимости от распространённости атеросклероза и тяжести ишемии конечностей

2. Разработать методику проведения сочетанных процедур гемокоррекции у больных с ОААНК.

3. Оценить эффективность применения различных методов гемокоррекции у больных с ОААНК и ОААНК в сочетании с ишемической болезнью сердца (ИБС).

4. Оценить эффективность гемокоррекции у больных, перенёсших различные реваскуляризирующие операции.

5. Выявить характер изменения адсорбционных свойств модифицированных фуллереном силикагелей с целью увеличения их ёмкости по липопротеидам низкой плотности (ЛПНП) в эксперименте.

Научная новизна. Впервые разработана медицинская технология, предназначенная для лечения больных с ОААНК, использующая методы ГК в сочетании с ультразвуковым контролем МЦ, позволяющая оперативно обследовать больных с помощью отечественного высокочастотного микроциркуляторного допплера «Минимакс-допплер-К», индивидуализировать план и контролировать эффективность лечения.

Определены особенности МЦ и липидного обмена, характерные для различных степеней ишемии нижних конечностей.

Обосновано сочетанное применение различных методов гемокоррекции у больных с ОААНК.

Выявлено наличие регрессии артериоловенулярного шунтирования у больных с тяжёлой ишемией конечностей под воздействием лечения с применением плазмафереза (ПФ).

Изучены отдалённые результаты лечения по состоянию периферического кровотока ишемизированных тканей стоп у больных с ОААНК. При этом показано, что при регулярном применении лечения с использованием методов ГК не происходило значимого ухудшения показателей МЦ и степени тяжести ишемии конечности.

Впервые разработан способ лечения ОААНК с применением ПФ в сочетании с внутрисосудистым лазерным облучением крови (ВЛОК).

Впервые разработан способ ПФ лечения ОААНК в сочетании с ИБС.

В эксперименте исследована адсорбционная способность и возможность её повышения разработанного ранее фуллеренизированного плазмосорбента (ФП), селективного по отношению к ЛПНП, и доказан диффузионный механизм адсорбции ЛПНП на нём.

Практическая значимость. Определены показания к изолированному и сочетанному применению различных методов ГК, таких как ПФ, ВЛОК и внутрисосудистое ультрафиолетовое облучение крови (ВУФОК) в лечении больных с ОААНК при различных степенях ишемии, а также при

сочетании ОААНК с ИБС для индивидуализации режима процедур и коррекции эффекта лечения.

Определены показания к сочетанному применению методов ГК (ПФ и БЛОК) и некоторых традиционных реологических препаратов (трентал, реополиглюкин) в лечении различных степеней ишемии при ОААНК и при ОААНК в сочетании с ИБС.

Предложены оригинальные методики ПФ для лечения ОААНК в сочетании с ИБС и ОААНК с сочетанным применением ПФ и BJ10K.

Доказана эффективность ПФ при всех степенях ишемии при ОААНК, что позволяет рекомендовать метод к широкому клиническому применению. Установлено, что использование метода при сочетании ОААНК и ИБС наиболее целесообразно при ишемии конечностей II и III степени по классификации Фонтейн-Покровского.

Доказана целесообразность и эффективность применения ПС у больных со II степенью ишемии, перенёсших реваскуляризирующие операции.

Работа выполнена в клинике факультетской хирургии и кафедре патологической физиологии ГБОУ ВПО СПбГМУ им. И.ГШавлова Минздравсоцразвития России, в городском цеигре экстракорпоральной очистки крови при больнице им. Великомученика Святого Георгия.

Экспериментальные исследования выполнены на кафедре биохимии ГБОУ ВПО СПбГМУ им. И.П.Павлова, совместно с A.C. Кузнецовым и

H.Г. Подосёновой, статистическая обработка данных выполнена в сотрудничестве с лабораторией математического моделирования Центра технического сопровождения образовательных программ СПбГУ, которым автор выражает свою благодарность.

Основные положения, выносимые на защиту.

I. Нарушения микроциркуляции определяют тяжесть ишемии конечностей, при распространенном атеросклерозе они более выражены, чем при атеросклеротическом поражении только артерий нижних конечностей и не коррелируют с изменениями липидного обмена, которые наименее выражены у больных со II степенью ишемии и наиболее у больных с начальными проявлениями ОААНК.

2. Преимущественным методом при лечении больных с ОААНК, по сравнению с некоторыми фармакологическими препаратами и другими методами гемокоррекции является плазмаферез, который значимо улучшает микроциркуляцию в ишемизированных тканях.

3. Разработанная методика проведения сочетаниях процедур -плазмафереза и внутрисосудистого лазерного облучения крови позволяет значительно улучшить микроциркуляцию у больных с ОААНК и со II степенью ишемии нижних конечностей.

4. Фотомодификация крови ультрафиолетовым и лазерным излучением (632 нм) у больных с ОААНК при индивидуальном подборе дозы облучения улучшают состояние микроциркуляции, но обладают различным сроком лечебного эффекта.

5. У больных со II степенью ишемии, перенёсших реваскуляризирующее операции, применение плазмафереза с последующей плазмосорбцией эффективно улучшает периферический кровоток, но не позволяет значимо улучшить показатели липидного обмена, при использовании неселективного сорбента «КАУ».

6. Фуллеренизированный плазмосорбент обладает электроноакцепторной способностью, диффузионным механизмом адсорбции ЛПНП и является селективным по отношению к ним.

Публикации и апробация работы. Апробация работы состоялась 3 июня 2011 г. на совместном заседании проблемной комиссии №2 «Сердечно-сосудистая хирургия» и кафедры факультетской хирургии и ГБОУ ВПО СПбГМУ им. И.П.Павлова Минздравсоцразвития России.

По теме диссертации опубликовано 39 научных работ, 14 из которых в журналах рекомендованных ВАК, приведенных в конце автореферата.

Получен патент РФ № 2387458 от 27 апреля 2010г. «Способ лечебного плазмафереза» и разрешение Росздравнадзора на применение новой медицинской технологии ФС № 2010/169 от 17 мая 2010 г. «Способ лечения больных облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей, основанный на индивидуальном подборе режима плазмафереза в сочетании с внутрисосудистым лазерным облучением крови».

Материалы диссертации доложены и обсуждены на международной конференции по гемореологии (Ярославль, 2001); на Всемирном сосудистом конгрессе (Токио, 1998); на Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 1998); на 1-ом объединённом конгрессе «Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза» (Москва, 2002), на I и II Всероссийских научных конференциях с международным участием «Микроциркуляция в клинической практике» (Москва, 2004, 2006), на 20-й Международной конференции Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов „Хирургические методы лечения аневризм брюшного отдела аорты. Диагностика и коррекция нарушений регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинической практике" (Саратов, 2008), на заседании научного совета СПбГМУ им. И.П.Павлова (СПб, 2009).

Личное участие автора в получении результатов. Автором разработан способ ПФ для лечения больных с ИБС и ОААНК, новая медицинская технология лечения ОААНК с применением ПФ в сочетании с БЛОК. Основу клинического материала составили 474 больных. Автор непосредственно

участвовал в обследовании и лечении всех больных, самостоятельно проводил сбор, обработку и анализ полученного научного материала.

Внедрение. Результаты исследования нашли применение в лечении больных и используются в учебном процессе на кафедре факультетской хирургии СПБГМУ им.акад. НП.Павлова (197022, СПб, ул. Л.Толстого д. 6/8).

Объём и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 6 глав с изложением результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Диссертация изложена на 216 страницах, иллюстрирована 64 таблицами и 39 рисунками. Библиографический указатель содержит 132 отечественных и 134 иностранных источников.

Работа выполнена по плану НИР СПбГМУ им. акад. КП.Павлова в рамках темы «Разработка и усовершенствование методов хирургического лечения заболеваний сердца и сосудов».

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материалы исследования Результаты основаны на опыте лечения 474 больных, средний возраст которых составил (59,3+9,2) лет и колебался от 39 до 77 лет. Среди них было 382 мужчины и 92 женщины. Все больные были разделены на группы, А (больные с ОААНК) и Б (больные с ОААНК и ИБС). В зависимости от распространённости атеросклеротического процесса и получали лечение различными методами ГК (табл. 1).

По тяжести ишемии больные были разделены на 3 подгруппы (табл. 2) согласно классификации Фонтейн-Покровского (Рекомендации Российского общества ангиологов... 2007) и дополнительным диагностическим критериям, предложенными И.И. Затевахиным (2004).

К подгруппе с легкой степенью ишемии (1 ст.) относили больных с ЛПИ (лодыжечно-плечевым индексом) > 0,9 , к подгруппе со средней степенью ишемии (II ст.) больных с 0,3 < ЛПИ < 0,9, а к подгруппе с тяжёлой ишемией (III ст.) больных с периодически возникающими болями в покое, требовавшими применения анальгетиков, и давлением на лодыжке <50 мм рт. ст. и ЛПИ<0,3, но без трофических изменений.

В каждой из подгрупп женщины составляли не более 1/3 пациентов (табл. 2), что позволило пренебречь разделением больных по половому признаку при проведении сравнительного анализа результатов. Уровень поражения при разделении больных на подгруппы не учитывался, так как методы ГК оказывают системное воздействие на организм.

Таблица 1.

Распределение больных в зависимости от характера применявшихся

методов лечения._

Методы лечения Группы больных Всего

А Б

Плазмаферез, из них: только плазмаферез ПФ + ВЛОК ПФ и реополиглкжин 33 40 15 17 67 46 100 86 15 17

ПФи трентал 20 30 50

ПФ в послеоперационном периоде

ПФ + ПС в послеоперационном периоде 24 25 49

БЛОК, из них: только БЛОК 26 26

БЛОК + реополиглюкин 39 39

БЛОК + трентал 32 32

ВУФОК 18 12 30

Инфузии реополиглюкина 24 24

Инфузии трещала 6 6

Всего больных 474

Таблица 2.

Распределение больных в группах по подгруппам.

Группы подгруппы Общее число больных % Распределение больных

мужчин % женщин %

Группа А 1 27 12 25 92 2 8

2 173 74 144 83 29 17

3 32 14 20 64 12 36

Всего 232 100 189 81 43 19

Группа Б 1 30 17 20 66 10 34

2 120 66 97 81 23 19

3 30 17 23 76 7 24

Всего 180 100 140 78 40 22

У 159 больных изучены отдаленные результаты пятилетнего периода наблюдения на основании их опроса и исследования с учётом числа умерших в эти сроки, числа ампутаций и выполненных реконструктивных операций, а также изменения степени тяжести ишемии конечностей.

Методы исследования.

Методика исследования макро- и микроциркуляции. Эффективность лечения контролировали с помощью прибора "Минимакс-допплер К", разработанного фирмой ООО СПб "Минимакс" в 1995 году. Для ло-цирования кровотока на подколенной и бедренной артерии использовали датчик 5 МГц, а на артериях стоп 10 МГц. Прибор позволяет оценить изменения перфузии тканей (жидкостный обмен), и звуковой и визуальный контроль установки датчика в точке локации, определять тип исследуемого сосуда по форме кривой (рис. 1-3), а по спектру - распределение частиц крови с разными скоростями по сечению исследуемого сосуда.

В отличие от локации магистральных сосудов, когда датчиком прослушивается единичный крупный или средний сосуд, а регистрируется артериальная (рис. 1) или венозная (рис. 2) спектральная картина, при исследовании МЦ фиксируются интегральные гемодинамические характеристики подлежащего среза ткани. Получение наибольшего сигнала свидетельствовало о правильном выборе точки локации, для чего использовали непрерывный ультразвуковой датчик 20МГц. При этом огибающая кривая имела сглаженный, пульсирующий вид, звук - напоминал звучание морского прибоя, цветовой спектр был смешанный артериовенозный (рис. 3).

Рис. 1. Сигнал с артерии

Рис. 2. Сигнал с вены

Рис. 3 Сигнал с ногтевого валика

Наибольшую практическую ценность для настоящего исследования имели показатели систолического артериального давления на лодыжке и предплечье, с последующим определением коэффициента Винздора или лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ), для чего использовали датчик 10 МГц. ЛПИ=

АД на предплечье

Для подбора кратности и длительности воздействия, дозы препаратов и трансфузионных сред, адекватности направленности воздействия мониторировали изменения МЦ посредством локации на ногтевом валике

пальцев стоп и последующего качественного и количественного анализа допплерорамм.

Количественный анализ производили по показаниям, прибора: Vas -максимальной систолической, Vam - средней, Vakd - конечной диастолической скоростям по кривой средней скорости (см/сек); средней скорости объёмного кровотока Qam по кривой средней скорости (мл/сек) и индексу периферического сопротивления (индекс Пурсело), отражающего состояние сопротивления кровотоку дистальнее места измерения R1 в условных единицах RI=(V,-Vd)/Vs, где Vs - максимальная систолическая, a Vd - конечная диастолическая скорости по кривой максимальной скорости (огибающей) в см/сек. Качественный анализ допплерограмм производили по форме и спектру кривых.

Методы лабораторных исследований. Биохимические и клинические анализы проводили с использованием общепринятых методов (Лабораторные методы исследования под ред. В.В.Меньшикова 1976).

При исследовании липидного обмена определяли общий холестерин и его фракции, а также холестериновый коэффициент атерогенности (К), предложенный А.Н.Климовым в 1977 г. (Климов А.Н., Никулъчева Н.Г., 1996) и отражающий соотношение холестерина (ХС), атерогенных и анти-

ттгт V ХС ЛПНП+ХС ЛПОНП - Общий ХС - ХС ЛПВП

атерогенных ЛП. К =

хслпвп хслпвп

Характеристика методов гемокоррекции.

Методика плазмафереза: ПФ осуществляли на отечественных аппаратах «Гемос», hemofenix или Haemonetic PCS2 - (USA), или дискретным способом, с использованием пластиковых гемоконтейнеров «Гемакон» 500/300 мл и рефрижераторной центрифуги RC-3BP. Объем удаляемой плазмы за курс определяли из расчета 1,5-2 мл на кг массы тела. Кровь стабилизировали гепарином 10-12 тыс. Ед за процедуру.

Больным с ОААНК и ИБС ПФ проводили согласно запатентованному нами способу. В начале сеанса ПФ для стабилизации гемодинамики перед экефузией крови больному вводили 50-60 мл 0,9% раствора NaCl. За сеанс удаляли 300-900 мл плазмы, но не более 300 мл за 1-й сеанс. Плазму получали пугём центрифугирования со скоростью вращения 1500 об/мин при t +4°С в течение 20 мин, возмещение производили 1:1 0,9% раствором NaCl. За 1 курс проводили 5-6 сеансов ПФ с интервалом не менее 3 и не более 5 дней, постепенно доводя объем удаляемой плазмы до 1+1,5 объема циркулирующей плазмы. Дозу удаляемой плазмы изменяли в зависимости от изменения показателей МЦ, полученных при мониторировании у постели больного на ногтевом валике пальцев стоп. При ухудшении

показателей МЦ дозу удаляемой плазмы увеличивали. Курсы лечения повторяли через 4-6 мес, в зависимости от тяжести течения заболевания. При необходимости проводили «традиционное» консервативное лечение.

Методики плазмосорбции, Отделенную в ходе ПФ плазму сорбировали. В эксперименте применяли оригинальный ФП, а при лечении больных сорбент «КАУ». Сорбцию осуществляли по замкнутому контуру со средней скоростью 200 мл/мин в течение 30 мин. Обязательным этапом подготовки являлась промывка системы в 1,0 л 0,9% раствора ЫаС1 на «слив» со скоростью 150-200 мл/мин с последующим промыванием в ещё 0,5 л в течение 30-40 мин по замкнутому контуру. На курс требовалось 3-5 процедур. После процесса сорбции, плазму возвращали внутривенно капельно.

Методика внутрисосудистого лазерного облучения крови. Использовали портативный аппарат АЛОК-1 с непрерывным когерентным монохроматическим низкоэнергетическим излучением красного спектра гелий-неонового лазера с длиной волны 0,632 нм, мощностью излучения 0,5-1,2 мВт. Передача излучения от аппарата к пациенту осуществлялась через гибкий световод 0=0,5-1,2 мм с волоконной оптической системой. В горизонтальном положении пациента проводилась пункция кубигальной вены с последующим проведением световода через просвет инъекционной иглы в просвет сосуда чуть дальше окончания последней. Облучение осуществлялось в струе инфузионного раствора в течение 20-30 мин. Длительность курса 7-10 процедур, через день в зависимости от достижения эффекта. При отсутствии приращения значений показателей МЦ от сеанса к сеансу эффект считали достигнутым и курс терапии заканчивали.

Режим облучения ВЛОК определяли в ходе процедуры при измерении показателей МЦ. Начальные значения определяли в изолированном помещении после 20 минутной адаптации больного в положении лежа при температуре + 20°С. Повторные измерения проводили через 20 мин после 1-го сеанса ВЛОК, заключительные - спустя 20 мин после последнего.

Методика внутрисосудистого ультрафиолетового облучения крови. Использовали методику, описанную выше для ВЛОК и аппарат ОВК, имеющий моноволокнный оптический кварцевый световод В-200 мкм, длиной 100 см. Время экспозиции определяли с учетом объема циркулирующей крови (ОЦК) больного (облучению подвергалось не менее 20% ОЦК) и в среднем составляло (35,0±7,0) мин. Курс лечения включал 5 сеансов. Использовали 2-й режим облучения с длиной волны 315-600 нм, мощность излучения 50 мВт.

Методика проведения сочетанных процедур плазлшфереза и внутрисосудистого лазерного облучения крови. Измеряли показатели МЦ до начала процедуры. ПФ дискретным способом проводили больным с ишемией I ст. После эксфузии 300-500 мл (в зависимости от состояния

больного) крови вновь измеряли показатели МЦ, если они значимо не снижались, ограничивались проведением только ПФ. При их некотором ухудшении (снижение Qam, Vas, Vam, Vakd и повышение RI на момент эксфузии крови) ПФ дополняли BJIOK, которое проводили одновременно с центрифугированием.

Больным с ишемией II и III ст. ПФ всегда дополняли BJIOK.

Контрольные измерения МЦ производили через 5, 10, 15, 20, 25 мин от начала и в конце облучения. При ухудшении показателей МЦ время облучения сокращали до 5, 10, 15, 20 мин соответственно, при их улучшении продолжали облучение, в среднем 20-30 мин. Возмещение удаляемой плазмы производили 0,9% раствором NaCl из расчёта 1:1. После окончания облучения возвращали эртроцитарную массу больному и вновь исследовали показатели МЦ. При отсутствии динамики МЦ повторяли цикл сначала от 1 до 3 раз, за исключением БЛОК. Удаляли 300-1200 мл плазмы за сеанс в зависимости от показателей МЦ. В конце сеанса ПФ вновь измеряли показатели МЦ. При положительной динамике проводили и далее сочетайте процедуры, при отрицательной или отсутствии реакции на ВЛОК проводили только ПФ. В зависимости от регистрируемых результатов изменяли количество сеансов ПФ, которые проводили с интервалом 3-5 дней, в среднем 5-6 сеансов на курс. Интервал между курсами составлял 4 -12 месяцев, в зависимости от клинического состояния больного и выраженности нарушений липидного обмена.

ПФ в сочетании с ВУФОК проводили аналогично изложенной выше методике.

Методика традиционного консервативного лечения больных. Использовали реополиглюкин - препарат низкомолекулярного декстрана, и, хорошо себя зарекомендовавший за многолетние годы практики, тренгал. Консервативную терапию осуществляли 2 раза в год курсами по 14-20 дней. Внутривенное введение реополиглюкина (400 мл) или тренгала (в дозе 10 мл на 200-400 мл 0,9% раствора NaCl) осуществляли через день, 7-10 раз в зависимости от достижения эффекта.

Характер оперативных вмешательству обследуе-мых больных. Из обследованных 474 больных оперировано 99. Эффективность операций оценивали по: исчезновению и уменьшению болей покоя, увеличению дистанции ходьбы без боли, по изменению ЛПИ и показателей МЦ.

У больных в группах А/Б были выполнены операции: аортокоронар-ное шунтирование 0/6 (6%); аортобедренное бифуркационное шунтирование 10/14 (24 %); подвздошно-бедренное шунтирование 5/9 (14 %); полузакрытая (петлевая) эндартерэктомия из подвздошной артерии 1/4 (5%); бедренно-подколснное шунтирование 18/6 (24 %); обходное бедренно-подколенное протезирование 0/1 (1%); балонная ангиопластика

общей бедренной артерии со стентированием 0/2 (2%); ревизия подколенной артерии 0/1 (1%); дезоблитерация поверхностной бедренной артерии 2/0 (2%); поясничная симпатэктомя 8/12 (20%).

Методы статистической обработки полученных результатов. Формирование исходных групп и структуры исследования осуществлялось в соответствии с требованиями доказательной медицины. Данные обрабатывались с использованием пакета статистических программ STATISTICA v6.0. Учитывая численности подгрупп, сравнения средних проводилось параметрическими и непараметрическими методами. Для сравнений между подгруппами использован дисперсионный анализ и непараметрические методы Вальда-Вольфовица и другие. Для оценки динамики использовались критерии для связанных выборок. При одновременном сравнении трёх и более подгрупп использовались методы множественных сравнений. Учитывая наличие многократных параллельных сравнений в качестве порогового значения было принято р=0,002.

Сравнительная характеристика состояния регионарной гемодинамики и линидного обмена у обследуемых групп больных до лечения методами гемокоррекции.

При сравнении средних значений МЦ в подгруппах выявлено, что скоростные показатели и Qam тем выше, чем менее выражена степень ишемии конечности. RI имеет незначительные различия в подгруппах.

В результате анализа спектра допплерограмм с ногтевого валика стоп больных было выявлено, что при ишемии I ст. подавляющая часть мощности спектра, кодируемой цветовой палитрой приближалась к огибающей скорости (рис. 4). При ишемии II ст., в силу возникновения турбулентности потока, спектр «расширялся», вследствие возрастания количества эритроцитов, перемещающихся в пристеночные слои потока, за счёт хаотичности своего движения. При ишемии III ст. спектр менял свою окраску от красного (быстрые частицы) в желтый (медленные частицы) (рис. 5), что подтверждаю данные (Schafer К., 1975; Ugnenko N.M., Novikov IuG., 1975; Uccioli L. et al., 1992; Voelckel S„ et al., 1998) о наличии артериоло-венулярного шунтирования у пациентов с тяжёлой ишемией, клинически у них, как правило, исследуемая конечность была отечна, что свидетельствовало о венозном застое, относительной венозной недостаточности.

Рис. 4. Допплерограмма с ногтевого валика стопы больного М.

Рис. 5. Допплерограмма с ногтевого валика стопы больного Г.

При сравнении средних значений показателей липидного обмена в группе А было выявлено, что общий холестерин был самым высоким при ишемии I ст., и изменялся преимущественно за счет Р-ЛП, несколько снижался при ишемии II ст. и вновь незначительно повышался при ишемии III ст., а а-ЛП (табл. 3) практически не различались во всех 3-х подгруппах. У больных с ишемией I ст. ОААНК, как правило, был выявлен впервые и они не получали до начала лечения какой-либо лихгадостабилизирующей терапии и были направлены на лечение с помощью методов ГК врачами поликлиник в связи с высокими показателями общего холестерина и Р-ЛП (табл. 3). Большинство больных с ишемией II ст. имели длительный анамнез заболевания и получали консервативную терапию, включавшую стати-ны (липримар в дозе 10 мг в сутки), среднее значение холестерина и р-ЛП у них было в среднем ниже, чем при ишемии I ст. (табл.3), среди них чаще встречались пациенты, перенёсшие оперативное лечение, что и способствовало их направлению на лечение с помощью методов ГК. При ишемии III ст., вследствие прогрессирования атеросклероза, липидостабилизи-рующая терапия оказывалась уже недостаточной. Общее состояние больных, невозможность повторного оперативного лечения и показатели общего холестерина и Р-ЛП требовали применения у них методов ГК.

К (табл. 3) изменялся по всех подгруппах соответственно изменению показателей общего холестерина и Р-ЛП, которые были в среднем значимо выше в группе Б. чем в группе А (табл. 3). У групп А и Б, самые высокие значения общего холестерина были при ишемии I ст. и самые низкие при II ст. (табл. 3). Изменение значений общего холестерина вне зависимости от распространенности процесса происходило преимущественно за счет р-ЛП, а а-ЛП в группе Б (табл. 3) были самыми высокими при II ст. и I ст ишемии и их средние значения были несколько выше, чем у больных с ОААНК, а при ишемии III ст. практически не различались в группах А и Б. Полученные данные соответствуют распространённости процесса.

В группе Б скоростные показатели, были несколько меньше, чем в группе А и незначительно снижались прямо пропорционально тяжести ишемии (табл. 3). что объясняется распространенностью процесса. Оаш (табл. 3) в группе А была выше, чем при поражением 2-х сосудистых бассейнов. Ш (табл. 3) практически не различались при ишемии I и II ст, а при III ст были значимо выше, что соответствует тяжести ишемии.

Таблица 3.

Сравнительные характеристики больных с различной распространенностью атеросклероза в зависимости от тяжести ишемии нижних конечностей (IV^m).

Стадии ишемии I II II I

Группы больных А Б А б А Б

п 27 28 89 108 32 30

Общий холестерин ммоль/л 6,8г 0,98 7,41± 0,88 5,79± 0,83 6,1 г1 0,96 5,84± 0,5 6,92* 0,5

(3-ЛП усл. ед 6,8 83,16± 0,98 60,25± 7,86 62,711 0,76 66,47± 8,86 82,9± 0,52

сс-ЛП ммоль/л 1,5± 0,54 l^1 0,49 1,51+0,5 1,76£ 0,49 1,51* 0,48 1,51± 0,43

К усл.ед 3,69г 0,96 3,92-ОМ 2,86± 0,71 2,98± 0,95 3,0^ 0,24 3,41* 0,92

п 27 30 174 118 32 30

Vas см/сек 2,58± 0,85 2,4+ 0,75 2,49± 0,5 2,3+ 0,5 2,4± 0,98 2,2+ 0,5

Vam см/сек 1,6+" 0,94 1,46+ 0,51 1,5* 0,77 1,46+ 0,37 1,5* 0,5 1,43+ 0,43

Vakd см/сек 1,8* 0,91 1,5+ 0,59 М1 0,59 1,39+ 0,55 1,4" 0,93 1,38+ 0,3

Qam мл/сек 0,012s1 0,0033 0,011± 0,0033 0,0118х 0,0038 0,010+ 0,0023 0,0117± 0,0025 0,009+ 0,0019

RI усл. ед 0,73± 0,013 0,75+ 0,014 0 Лб1 0,017 0,77+ 0,013 о,73± 0,014 0,74+ 0,029

У больных с поражением двух сосудистых бассейнов отсутствуют данные об усугублении тяжести ишемии артериоловенулярным шунтированием, как у больных с ОААНК. У больных группы Б ишемическое поражение развивается быстрее, чем у больных ОААНК., видимо, вследствие снижения сердечного выброса и, как следствие, снижения перфузии на периферии и снижения ЛПИ, позволяющего отнести их к III ст. ишемии. Однако возможно, при улучшении сердечного выброса часть этих больных, можно было отнести ко II ст. ишемии.

Из данных представленных в табл. 3 видно, что нет корреляции между нарушениями МЦ и липидного обмена. Если нарушения МЦ имеют тенденцию к прогрессированию соответственно степени тяжести ишемии конечностей и более выражены и значимо различны у больных с атероскле-ротическим поражением 2-х сосудистых бассейнов, то нарушения липидного обмена максимально выражены у больных с I ст. ишемии, несколько менее у больных с III ст. и минимально у больных с II ст. ишемии. Изменения липидного обмена, как и нарушения периферического кровообращения, были более выражены и значимо различны у больных с поражением 2-х сосудистых бассейнов (группа Б), по сравнению с групппой, где атеросклеротический процесс не распространялся за пределы 1 -го сосудистого бассейна и поражал только артерии нижних конечностей (О ААНК).

Эффективность лечения больных различных подгрупп в группах А и Б с применением плазмафереза.

У больных с ОААНК после сеанса ПФ скоростные показатели во всех подгруппах несколько возросли. При ишемии I и II ст. увеличилась Оат на фоне некоторого снижения М и увеличения ЛПИ (рис.6)

А р<0,02 Б р<0,02

Рис.6. Изменение скоростей объёмного кровотока (А), периферического сопротивления (Б) в группе ОААНК после курса ПФ.

При ишемии III ст. на фоне увеличения скоростных показателей RI возрастало при одновременном некотором падении Qam и увеличении ЛПИ (рис. 6), что объясняется возрастанием артериального компонента. У больных с тяжёлой ишемией (III ст.) в процессе лечения происходила нормализация спектральной картины периферического кровотока, т. е. преобладающий в начале лечения венозный компонент (светлтая часть

спектра) постепенно заменялся на артериальный (тёмная масть спектра). Такие же изменения, но менее выраженные, были при ишемии I ст. (рис.7), что подтверждается количественными характеристиками. Логически с большой долей вероятности можно заключить, что изменение спектральной картины происходило вследствие исчезновения патологического артериоловенулярного шунтирования к концу курса лечения, что объясняет увеличение скоростных показателей и падение объемных, а также увеличение Ш. Емкость венозных сосудов всегда больше артериальных. Скорость кровотока в артериолах выше, чем в венулах, также как в артериолах Ш выше, чем в венулах.

1 . до ПФ 2 после ПФ.

Рис. 7. Допплерограммы с ногтевого валика большого пальца стопы больного М. с I степенью ишемии

Клинически все больные отмечали снижение интенсивности перемежающейся хромоты, у некоторых больных с ишемией III ст. к концу курса лечения исчезла или значительно уменьшалась отечность ишемизированной конечности, исчезали боли покоя. После курса ПФ соотношение скоростных показателей и ЛПИ между подгруппами не изменилось. Однако Qam и RI пришли в соответствие со стадией заболевания. Qam стала тем меньше, a RI тем выше, чем больше была ишемия конечности. Показатели, отражающие состояние МЦ после 5 лет лечения методом ПФ ухудшались по сравнению с показателями МЦ после 1-го курса лечения, но оставались лучше, чем до начала лечения. ЛПИ возрос у всех 3-х подгрупп после лечения ПФ. Всё выше перечисле нно е свидетельствует о целесообразности применения ПФ в лечении всех больных с ОААНК

При сравнении средних значений показателей липидного обмена в подгруппах было выявлено, что общий холестерин значимо снижался при ишемии I и II ст. после сеанса ПФ, преимущественно за счёт ß-ЛП. При ишемии III ст. снижения этих показателей не было, а а-ЛП повышались, в тоже время при ишемии I и II ст. они практически не изменялись. К снижался после сеанса ПФ во всех трех подгруппах, что свидетельствует об эффективности лечения.

После курса ПФ при ишемии I и II ст. изменения оставались прежними по сравнению с исходными данными, но несколько ухудшались по сравнению с результатами 1-го сеанса ПФ. При ишемии III ст. после сеанса ПФ лишь намечалась тенденция к нормализации липидного

обмена, которая, не сохранялась у больных, лечившихся 5 лет. При ишемии I и II ст. через 5 лет, несмотря на дальнейшее снижение общего холестерина и ß-ЛП, снижались и а-ЛП, а К повышался.

В группе Б после сеанса ПФ скоростные показатели снижались при ишемии I ст., а при ишемии II и III ст. увеличивались. Qam снижалась при ишемии I ст., но несколько повышалась при II ст., и значимо повышалась при III ст ишемии. RI наоборот снижалось при II и Ш ст. ишемии, но повышалось при ишемии I ст. ЛПИ значимо возрастал при II и III ст. ишемии, но практически не изменился при ишемии I ст.

После курса ПФ при ишемии I ст., также как и после 5 лет лечения, изменения показателей МЦ остались прежними по сравнению с исходными и несколько улучшились по сравнению с показателями МЦ после 1-го сеанса ПФ, но RI практически не изменилось по сравнению с

исходным, а ЛПИ возрос.

При II и III ст. ишемии скоростные показатели значимо повышались после курса ПФ, и эта тенденция сохранялась у больных, продолжавших лечиться в течение 5 лет. Qam при П и III ст. ишемии значимо повышалась после курса, но незначительно после 5 лет лечения при III ст. ишемии. Снижение RI и повышение ЛПИ у этих подгрупп было значимым как после курса ПФ, так и после 5 лет лечения.

Полученные данные свидетельствуют о наибольшей целесообразности применения ПФ у больных ОААНК в сочетании с ИБС при II и Ш ст. ишемии.

В группе Б общий холестерин после сеанса ПФ снижался при I и ш ст. ишемии преимущественно за счёт ß-ЛП. При II ст. ишемии это снижение было не столь значимым, что объясняется тем, что большинство больных этой подгруппы получало гиполипидемическую терапию до начала лечения (липримар 10 мг в сутки). Снижение а-ЛП отмечалось у всех 3-х подгрупп однако, наименее значимое при ишемии III ст., что свидетельствует в пользу преимущественного удаления ß-ЛП у больных с III ст. ишемии, отягощенной снижением сердечного выброса при ИБС. К изменялся соответственно изменениям общего холестерина и ß-ЛП, и снижался при I и 1П ст. ишемии. При II ст. ишемии К снижался менее значимо.

После курса ПФ общий холестерин, ß-ЛП и К при I и II ст. ишемии оставались сниженными по сравнению с исходными, но были более высокими, чем после сеанса ПФ, а а-ЛП значимо снижались при I ст. ишемии и незначимо при III ст. ишемии. При II ст. ишемии при незначительном снижении общего холестерина и значимом а-ЛП. ß-ЛП и К повышались, что, скорее всего, связано с выбросом в кровь атерогенных ЛП из

пристеночных слоев сосудистой стенки, так как на 2-й стадии атероскле-ротические бляшки не кальцинированы и могут подвергаться регрессии.

После 5 лет лечения ПФ при I и III ст. ишемии изменения липидного обмена были аналогичными курсу лечения, а при II ст. ишемии и продолжающемся незначительном снижении а-ЛП общий холестерин, ß-ЛП и К повышались, последние два значимо.

Оценка эффективности лечения больных в группах А и Б с применением сочетания плазмафереза с квантовыми методами

гемокоррекции.

При сопоставлении результатов лечения методом ПФ и ПФ в сочетании с БЛОК, выявлено более значимое улучшение показателей МЦ и ЛПИ при ПФ с БЛОК у всех подгрупп, и особенно при III ст. ишемии (рис 8), что подтверждалось качественными изменениями допплерограмм (рис.9).

40 30 20 S? 10

■ ■

——

-10 -20 - irovrina .. IIItdn rma_ _

о после ПФ ■ ПФ и БЛОК

Рис.8. Изменения скоростей объёмного кровотока при лечении ПФ и ПФ+ВЛОК у больных 3-х подгрупп с О А АН К (р<0. 02).

Рис.9. Допплерограмма с ногтевого валика большого пальца стопы больного Г. III ст. ишемии

1 - до ПФ; 2 - после 15 мин БЛОК; 3 - после сеанса ПФ с БЛОК

Сравнительные диаграммы изменений показателей литтидного обмена у больных ОААНК выявляют некоторое преимущество применения ПФ с

.....: 1»П» ■

□ после ПФ ВПФиВЛОК

Рис.Ю.Сравнительные диаграммы изменения К атерогенности лечении ПФ и ПФ+ВЛОК у больных с ОААНК (р<0, 02).

при

БЛОК при II и III ст. ишемии, что, однако, не прослеживается при I ст. ишемии (рис. 10).

Полученные результаты свидетельствуют о предпочтительном применении ПФ с ВЛОК при ОААНК.

При применении ПФ и ВЛОК у больных группы Б скоростные показатели и Qam при I и III ст. ишемии снизились, а при II ст. - практически не изменились. RI снизилось при I ст., а при II и III ст. - возросло. ЛПИ снизился у всех подгрупп больных. Общий холестерин незначительно снижался лишь при I ст., а при II и III ст. ишемии даже несколько возрастал, ß-ЛП повышались у всех подгрупп. К снижался только при II и III ст. ишемии, преимущественно за счёт относительного увеличения а-ЛП, а при I ст. ишемии К повышался. а-ЛП повышались у всех подгрупп больных.

Полученные результаты выявляют необоснованность дополнения ПФ ВЛОК у больных группы Б. Применение ПФ у них достаточно эффективно. Дополнение ПФ ВЛОК ухудшает процессы МЦ, особенно при I и III ст. ишемии, что, скорее всего, связано с гиповолемическим эффектом ВЛОК, вследствие перераспределения внутрисосудистой жидкости в интерстициальную (Чаленко В.В. и др., 2002).

У части больных квантовые методы лечения и ПФ применяли последовательно (перед проведением ПФ применяли ВЛОК или ВУФОК) что позволило оценить их эффективность у больных с II ст. ишемии групп А и Б. У части больных применяли только ВЛОК. Анализ изменений при I и III ст. ишемии не производился из-за малочисленности подгрупп.

При облучении светом гелий неонового лазера у больных с ОААНК, уже после 1-го сеанса происходит увеличение линейных скоростей при одновременном падении RI и увеличении Qam (рис. 11). К концу курса ВЛОК показатели МЦ продолжали улучшаться, что свидетельствует об улучшении МЦ на периферии в процессе лечения. Вероятно, происхо-

дало кумулирование эффекта, так как после 1-го сеанса БЛОК объемный кровоток увеличивался на 6%, а после курса БЛОК - в среднем на 10 /о.

Через 15-20 мин от начала ВУФОК увеличение скоростных показателей и Qam не столь значимо, как в конце процедуры, а увеличение RI, скорее всего, связано с периодом вазоконстрикции, что соответствует данным (Биленко М.В., 1982; Горюнов A.B., Рощупкин Д.И., 1989).

В конце сеанса ВУФОК увеличение скоростных показателей кровотока и Qam было более значимым, чем при БЛОК при

незначительном падении RI (рис. 11).

У больных с ОААНК и ИБС сразу после сеанса БЛОК отчетливого улучшения показателей МЦ не происходило, а к концу курса они улучшались, что свидетельствует об отсроченном эффекте БЛОК.

1

25

20

15

10

5

о 4---1--

елок ВУФОК

Рис. И. Изменение 1 - скоростей объёмного кровотока; 2 - периферического сопротивления после сеансов БЛОК и ВУФОК (р<0, 02).

У больных с ОААНК и ИБС через 15-20 мин от начала ВУФОК линейные скорости практически не увеличивались, а Оат и Ш возрастали, а в конце сеанса - значимо возрастала Оат и несколько снижалось Ш.

Таким образом, как БЛОК так и ВУФОК улучшают МЦ вне зависимости от распространённости атеросклеротического процесса. Наиболее мощным и быстрым действием обладает ВУФОК, по сравнению с БЛОК, обладающим менее выраженным, но более отсроченным во времени эффектом. Увеличение Ш в середине сеанса ВУФОК говорит о том, что ВУФОК может сопровождаться побочными реакциями и осложнениями, например, неверный подбор дозы излучения может привести к спазму периферических сосудов.

21

2

БЛОК ВУКЖ

Оценка эффективное™ лечения больных с ОААНК с по.мощыо традиционных реологических препаратов и их сочетания с некоторыми методами гемокоррекцни.

При изолированном применении как внутривенного вливания рео-полиглюкина. так и ВЛОК показатели МЦ значимо улучшались уже к середине сеанса лечения, а максимальный эффект достигался к его концу.

30 25 20 X 15 10 5 0

Рис.12. Изменение скорости объёмного кровотока при внутривенном введении реополиглюкина (1), одновременном применении ВЛОК и реополиглюкина (2), при ВЛОК (3) (р<0, 02).

При одновременном применении реополиглюкина и ВЛОК скоростные показатели и Qam достигали максимальных значений, а RI значимо снижалось к середине процедуры, а к концу её снижались как Qam, так и RI (рис.12). При одновременном введении реополиглюкина и ВЛОК Qam возрастала, а R1 снижалось меньше чем при изолированном применении этих методов (рис.12), следовательно их эффект при сочетанном применении не потенцировался. Воздействие низкоэнергетического лазерного излучения уменьшает вязкость плазмы крови (Чаленко В.В. и др., 2002), что нивелирует гемодилюциокный эффект реополиглюкина и объясняет снижение Qam к концу процедуры, но в целом положительный эффект при этом не нивелировался.

При последовательном применении реополиглюкина и ВЛОК скоростные показатели, Qam возрастали (рис. 13), а RI снижалось от сеанса к сеансу, то есть положительный эффект потенцировался и достигал максимума к концу курса лечения. Это хорошо объясняется длительной циркуляцией в крови молекул декстрана (Царев O.A., 1997), значительно улучшающих реологические свойства крови, и улучшением оксигенации тканей при ВЛОК (Липатова И.О., 2003).

Монотерапия реополиглюкином и ВЛОК эффективна у больных ОААНК, так как позволяет значительно улучшить МЦ в конечностях. ВЛОК на фоне реополиглюкина снижал положительный эффект

О.Ol в -0,014 -

0.012 -О.О 1 -| О,OOS - о.оов -о. оо->» -О. OOS? -о - 1 2 3 -1 5 —

Рис. 13. Изменение скоростей объёмного кровотока (Qam) при последовательном применении BJIOK и реополиглюкина.

последнего, поэтому их сочетание нецелесообразно, а последовательное применение эффективно в случае неэффективности монотерапии.

На высоте внутривенного введения трентала значимо возрастали линейные скорости и Qam при II и III ст. ишемии, RI несколько снижался при II ст., но увеличивался при III ст. ишемии. В конце процедуры Qam и линейные скорости снижались, но оставались выше исходных при II ст. ишемии, чего не было при III ст. ишемии. RI продолжал расти при III ст. ишемии, но оставался ниже исходного при II ст. ишемии.

При BJIOK значимо возрастали линейные скорости и Qam. при одновременном снижении RI в обеих подгруппах. При введении трентала на фоне BJIOK Qam и линейные скорости значимо возрастали, а RI снижалось в обеих подгруппах.

0,0132 0.013 0,0128 0.0126 50.0124 = 0.0122 Е 0.012 0.0118 0,0116 0,0114 0.0112

Qam

Поел» ПФ.реогадипюю«

Qam

После ГЦ) После Пфмрентал

Рис.14. Изменение скоростей объёмного кровотока при сочетанном лечении ПФ с реополиглюкином (А), с тренталом (Б).

Таким образом, трснтал обладает максимальным эффектом на высоте введения. При лечении больных любым из рассматриваемых методов выявлено значимое улучшение МЦ на периферии. При тяжёлой ишемии лучше действовало сочетание методов - эффекты потенциировались.

При применении реополипокина после сеанса ПФ у больных ОААНК возрастали линейные скорости и С>ат (рис. 14 А) при снижении Ш.

При применении трентала после сеанса ПФ скоростные показатели и Раш (рис. 14 Б) возрастали, однако, Ш практически не изменялось по сравнению с исходными данными.

Таким образом, эффекты ПФ и реополиглюкина потенцировались, поэтому их последовательное применение наиболее целесообразно. Последовательное применение трентала и ПФ также улучшает МЦ в тканях стоп, что, скорее всего, обусловлено улучшением вязкости крови.

Оценка эффективности лечения больных, перенёсших оперативное лечение в группах А и Б плазмаферезом с последующей плазмосорбцией.

При ПФ с последующей ПС значительно улучшалась МЦ в стопах. Возрастали ЛПИ, линейные скорости и С>ат, Ы снижалось. Общий холестерин и р-ЛП значимо снижались, как и а-ЛП, а К даже несколько увеличивался, что указывает на отсутствие селективности у сорбента «КАУ».

Применение сорбента селективного по отношению к ЛПНП, вероятно, позволило бы значительно улучшить клинический результат, но, как известно, в настоящее время нет широко применяемых в клинической практике селективных сорбентов, поэтому мы провели исследование свойств, разработанного нами ранее, селективного ФП.

Исследование фуллереннзированного плазмосорбента для селективного удаления липопротеидов низкой плотности.

Исследование влияния скорости элюирования на ёмкость фулле-ренизированного плазмосорбента. Путём экспериментальных исследований было выявлено, что эффективность ФП убывает с ростом скорости элюирования (V), что позволило предположить существование области V, где должна отсутствовать какая-либо заметная адсорбция ЛП. При изучении влияния V на ёмкость адсорбента с использованием индивидуальных ЛПНП и силикагеля марки КСК, модифицированного фуллереном выявлено, что с ростом V наблюдается уменьшение весовой доли (0), связанных с адсорбентом ЛПНП, для всех исследованных сорбентов и имеется область значений V, при которых наблюдается значительная адсорбция ЛПНП.

На рис.15 (б) представлены экспериментальные данные в координатах Q-г0,5, где t - время пребывания части адсорбата в колонке. Она рассчитывается в соответствии с определением по формуле t = V/v, (2) где V - объём колонки, см3, v - объёмная скорость, см3/мин. Выбор такой абсциссы основан на предположении о том, что механизм адсорбции является диффузно-контролируемым процессом.

Экспериментальные данные хорошо описываются прямой, пересекающей выбранные координаты рис.15 (б). Значения t соответствуют двум характеристическим временам адсорбции ЛПНП с использованием ФП, принципиально различающихся ёмкостью: при ti (ti " = 0) она принимает максимальные значения, а при t2 (t2'°5 = 0,55) - равна 0. Выделенные значения t, не зависят от типа сорбента и объёма колонки.

v (а) и от времени пребывания ЛПНП в колонке (б). Цифры соответствуют 1 и 3 образцам сорбентов.

Выявления времени t2 основано на применении представлений о диффузионном механизме адсорбции для интерпретации полученных закономерностей. Это справедливо, так как частицы ЛПНП обладают очень низкой диффузной подвижностью (D =2 * 10"7 см2/с при pH 7,4 и 25°С (Fisher W.R. et al., 1971). В результате время внутренней диффузии частиц адсорбата внутрь зерна сорбента может достигать десятков минут или даже часов, т.е. превышать или быть сопоставимым со временем прохождения зоны элюируемого раствора ЛПНП мимо частиц сорбента.

Проведенные исследования подтвердили диффузионный механизм адсорбции ЛПНП и позволяют заключить, что стадией, контролирующей скорость процесса, являются диффузия ЛПНП в нерстовском слое ФП толщиной б = 2 х 10"3см.

Увеличение Q с ростом времени адсорбции при t>x указывает на дополнительную структурную перестройку, которая позволяет оптимизировать их ориентацию и конформацию. К увеличению Q приводит связывание ЛПНП с поверхностью сорбента, в результате чего возрастает градиент концентрации частиц ЛПНП в слое, прилегающем к адсорбенту и в объёме системы. Этот градиент вызывает диффузию частиц адсорбата из объёма раствора к поверхности сорбента.

Исследование закономерностей адсорбции модифицированных фуллеренами силикагелей. Экспериментальные исследования выявили не только возможность придания поверхности силикагеля адсорбционной способности введением молекул С14Н10, C13H10 и С60, но и показали очевидное различие механизмов связывания молекул ЛПНП с их поверхностью, модифицированной углеводородами и фуллереном, С прикладной точки зрения использование фуллеренизированного образца предпочтительнее, так как он имеет большую сорбционную ёмкость, чем сопоставляемые с ним образцы.

При измерении изотермы адсорбции ЛПНП на исходном и модифицированном полициклическими углеводородами и фуллереном силикагеле, установлено, что механизм поглощения зависит от электроноакцепторных свойств модификатора. При возрастании этого показателя от 0.27-0.57 эВ (у антрацена и флоурена) до 2.8 эВ (у фуллерена) мономолекулярная адсорбция перерастает в полимолекулярную, силикагель в присутствии Ceo становится электронообменником или редоксистом. Механизм его связывания с ЛПНП определяется переносом электрона и сопровождается протеканием окислительно-восстановительных реакций в двухфазной системе с образованием стабильных продуктов окисления ЛПНП ПОЛ. Исследования растворов ЛПНП методом флоуресцентной спектроскопии показывают, что не происходит образования ПОЛ в присутствии силикагеля, модифицированного молекулами СнН)0 и СпНю, а связывание ЛПНП с этими сорбентами обусловлено только смещением электрона от ЛПНП к сорбенту. Это обосновывает вывод об определяющей роли электроноакцепгор-ной способности молекул модификатора, характеризуемой сродством к электрону, в процессе адсорбции ЛПНП. Практическая значимость последнего в том, что выявлена возможность замены специфических, экономически невыгодных одноразовых и плохо воспроизводимых имму-носорбентов на фуллереновый силикагель, не содержащий функциональных групп, но обладающий электроноакцепторной способностью.

Результаты экспериментальных исследований необратимости адсорбционного связывания. Выполнен анализ изотерм адсорбции -десорбции, перекрывание которых во всём исследованном интервале концентраций, как известно, является одним из основных критериев равновесности и обратимости процесса.

силикагеле КСК с размером пор 5 нм. фуллерена 0,5%.

Цифры I, II, Ш соответствуют десорбции элюентом и раствором 0,1%

додецилсульфата натрия 1ч и 1 сут. соответственно.

На всех изотермах адсорбции и десорбции (рис.16) можно выделить 3 участка. В области малых концентраций ЛП количество адсорбированных и десорбированных ЛП возрастает с концентрацией ЛП в растворе, а изотермы адсорбции и десорбции хорошо совпадают. Совпадете восходящей и нисходящей их ветви показывает, что при данной концентрации ЛП система имеет 2 равновесных состояния: одно на восходящей ветви, другое - на нисходящей. Этот результат выявляет равновесный обратимый характер адсорбции ЛП в области концентраций 0-0,5 мг/л. При концентрациях ЛП >0,5 мг/л на изотермах десорбции, в отличие от изотерм адсорбции, можно выделить чёткое плато - независимость 0 от концентрации ЛП в растворе. Одновременно, при той же концентрации ЛП в растворе, количество десорбированных ЛП на порядок меньше количества ЛП, адсорбированных на поверхности сорбента. При этом увеличение времени десорбции и ионной силы раствора не влияют на эту закономерность.

При очень высоких концентрациях ЛП. данная закономерность ещё более усиливается, проявляясь в виде антибатного изменения изотерм ад-

сорбции и десорбции: резкий рост количества адсорбированных ЛП при непрерывном снижении количества десорбированных ЛП. Аналогичные закономерности были обнаружены при исследовании изотерм адсорбции и десорбции ЛП с использованием силикагелей марки КСК и размером пор 40 и 200 нм. Таким образом, адсорбция ЛП из водных растворов с концентрацией >0,5 мг/мл является необратимым неравновесным процессом.

Экспериментальная часть нашей работы расширяет представления о механизмах действия полученного нами ФП и возможности его применения для удаления атерогенных ЛПНП в лечении больных атеросклерозом.

На основании исследования отдалённых результатов лечения 159 больных в группах А и Б методами ГК в зависимости от степени тяжести ишемии в 5-летний период наблюдения было выявлено, что ампутации конечностей потребовалось выполнить лишь у 3%, а реваскуляризирующие операции - у 9% больных. Летальность составила 1%. Таким образом, у 96% наших пациентов удалось сохранить конечность.

Ампутации нижних конечностей, среди больных с II ст. ишемии при ОААНК, выполняются в 6% случаев (Аскаров А.Р.Шалаева C.B., 2011), и каждый 4-й больной с критической ишемией требует её выполнения, причём, в 10-40% случаев в сроки от 3 до 5 лет, после возникновения первых симптомов заболевания (Савельев B.C., Кошкин В.М., 1997). По данным В.В. Михальского и др. (2011) при комплексной консервативной терапии тренталом и альпростадилом улучшивших состояние МЦ в шпемизиро-ванных конечностях высокие ампутации конечностей пришлось выполнить у 9% больных, а при применении лечения с помощью разработанной нами медицинской технологии, позволяющей оптимально сочетать различные методы ГК, лишь в 3% случаев, причём при III ст. ишемии.

При отсутствии адекватного лечения в течение 5 лет (Губанова Т. А., 2011) 18% больных умирает от осложнений критической ишемии, и лишь 30% больным удаётся сохранить нижние конечности. При разработанной Т.А. Губановой (2011) амбулаторной тактике консервативного лечения больных ОААНК традиционными фармакологическими препаратами сохранность нижних конечностей удалось увеличить лишь до 53,7%.

Полученный нами результат свидетельствует о большой клинической эффективности разработанных методик ГК у больных рефрактерных к другим, применяемым ранее, методам лечения. При применении разработанных нами методик ГК в течение 5 лет наблюдения у 87% больных степень тяжести ишемии не увеличилась, а умерли только 3 пациента (1%).

Одной из важных составляющих улучшения результатов лечения ОААНК является улучшение МЦ. Поэтому в оценке лечебного эффекта

различных методов лечения, в т. ч. и ГК, должна быть оценка состояния МЦ объективными методами.

Выводы:

1. Нарушения микроциркуляции у больных ОААНК имеют тенденцию к прогрессированию прямопропорционально тяжести ишемии нижних конечностей. Данные нарушения более выражены и значимо различны у больных с атеросклеротическим поражением двух сосудистых бассейнов (больные с ОААНК и ИБС).

2. Нарушения липидного обмена максимально выражены у больных с I степенью ишемии, несколько менее у больных с III степенью и минимально у больных со II степенью ишемии.

3. Нарушения липидного обмена значимо различны у больных с атеросклеротическим поражением 2-х сосудистых бассейнов (ОААНК и ИБС), по сравнению с группой больных, только с ОААНК и не коррелируют с нарушениями периферического кровообращения по степени тяжести ишемии конечностей.

4. Метод ПФ является эффективным при лечении любой стадии заболевания больных с ОААНК. Основным механизмом положительного воздействия ПФ является улучшение микроциркуляции в ишемнзированных тканях нижних конечностей.

5. Разработанная методика сочетанного применения ПФ и BJIOK в лечении больных с ОААНК и со II степенью ишемии способствует значительному улучшению микроциркуляции в ишемизированных конечностях.

6. У больных с ОААНК и III степенью ишемии в процессе лечения ПФ происходит нормализация артериальной перфузии тканей на микроциркуляторном уровне.

7. Предложенный способ лечебного ПФ для больных с ОААНК в сочетании с ИБС позволяет избежать осложнений, связанных со снижением перфузии ишемизированных тканей при проведении процедур ПФ.

8. Внутрисосудистое облучение крови как УФ-лучами, так и лазерным излучением (632 нм) улучшает процессы микроциркуляции в ишемнзированных тканях, при этом УФ-излучение обладает более быстрым, но непродолжительным действием, а лазерное излучение -менее выраженным, но более отсроченным во времени эффектом.

9. У больных с ОААНК и II степенью ишемии, перенёсших оперативное лечение, направленное на реваскуляризацию нижних конечностей, применение ПФ с последующей ПС улучшает состояние микроциркуляции и снижает содержание в крови липопротеидов, как низкой, так и высокой плотности, а у больных с ОААНК и ИБС применение ПФ и ПС менее эффективно, что обусловлено низкой селективностью сорбента «КАУ».

10. Разработанный нами фуллеренизированный плазмосорбент обладает электроноакцепторной способностью и имеет диффузионный механизм адсорбции ЛПНГТ.

Практические рекомендации

1. У больных с сочетанием ОААНК и ИБС проведение ПФ наиболее целесообразно при II и III степенях ишемии нижних конечностей.

2. У больных с ОААНК для улучшения микроциркуляции на периферии при любой стадии заболевания следует применять сочетание ПФ и БЛОК.

3. У больных с ОААНК и ИБС применение ПФ является предпочтительным по сравнению с его сочетанием с методами квантовой терапии.

4. При неэффективности монотерапии БЛОК или внутривенного введения реополиглюкина наиболее эффективно их последовательное применение.

5. Сочетанное применение ПФ и трентала или ПФ и реополиглюкина у больных с ОААНК является предпочтительным, так как позволяет значимо улучшить процессы микроциркуляции в ишемизированных тканях нижних конечностей.

6. Сочетанное применение БЛОК и внутривенное введение трентала целесообразно, так как способствует более длительному сохранению эффекта улучшения микроциркуляции.

7. Необходим индивидуальный подбор дозы облучения при БЛОК и ВУФОК, что улучшает результат лечения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

Патент:

1. Андожская Ю.С. Способ лечебного плазмафереза // патент на изобретение № 2387458 приоритет от 01.12.2008, зарегистрировано в государственном реестре изобретений РФ 27.04 2010 .

Статьи в журналах, рекомендованных ВАК:

2. Седов В.М. Параметры, определяющие емкость и селективность процесса плазмосорбции / В.М. Седов, A.C. Кузнецов, Н.Г. Подосёнова, Ю.С. Андожская // Эфферентная терапия.— 1998.— № 2.— С. 33-38

3. Андожская Ю.С. Современные методы оценки микроциркуляции в эфферентной терапии при лечении больных с атеросклерозом I Ю.С. Андожская, М.Б. Гирина, Е.Ю. Васина // Региональное кровообращение и микроциркуляция.— 2002.— № 1.— С. 52-59

4. Домашенко P.A. Оценка влияния клексана на состояние микроциркуляции у пациентов с помощью прибора «Минимакс - Допплер-К» / P.A. Домашенко, Г.Л. Плоткин, М.Б. Гирина, Ю.С. Андожская // Региональное кровообращение и микроциркуляция.— 2002.— № 4.— С. 76-79

5. Андожская Ю.С. Влияние плазмафереза на микроциркуляцию у больных с различными стадиями ишемии нижних конечностей / Ю.С. Андожская // Вестник хирургии им. И.И. Грекова.— 2003.— № 2.— С. 65-68

6. Андожская Ю.С. Влияние внутрисосудистой модификации крови на микроциркуляцию у больных с распространенным атеросклерозом / Ю.С. Андожская, И.Н. Кирсанова // Эфферентная терапия.— 2003.— № 4.— С. 51-55

7. Андожская Ю.С. Возможности гемодшпоции и фотокоррекции крови в лечении больных с облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей / Ю.С. Андожская // Вестник хирургии им. И.И. Грекова.— 2004.— № 6.— С. 43-47

8. В.М.Седов Нарушения микроциркуляции в тканях нижних конечностей у больных с синдромом диабетической стопы / В.М.Седов. Ю.С. Андожская, С.Г. Белова, М.Б. Гирина // Региональное кровообращение и микроциркуляция.— 2006.— № 3.— С. 59-62

9. Андожская Ю.С. Коррекция микроциркуляции у больных с атеросклеотическим поражением различных сосудов эфферентными методами лечения / Ю.С. Андожская // Вестник хирургии им. И.И. Грекова,— 2007,— № 6,— С. 64-67

10. Андожская Ю.С. Результаты применения плазмафереза у больных с распространённым атеросклерозом в ближайшем и отдалённом периодах / Ю.С. Андожская // Региональное кровообращение и микроциркуляция.— 2009 —№3,—С. 57-61

11. Акцожская Ю.С. Методы экстракорпоральной гемокоррекции в лечении атеросклероза / Ю.С. Андожская // Вестник хирургии им. И.И. Грекова — 2011,— № 2 — С. 78-81

12. Андожская Ю.С. Влияние реополиглюкина и фотокоррекции крови на микроциркуляцию у больных с облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей / Ю.С. Андожская // Учёные записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова.— 2011,—№ 1.— С. 72-75

13. Андожская Ю.С. Состояние регионарной гемодинамики у больных с атеросклерозом в зависимости от фокальности поражения и тяжести ишемии нижних конечностей / Ю.С. Андожская // Региональное кровообращение и микроциркуляция.— 2011.— № 2.— С. 75-78

14. Андожская Ю.С. Влияние плазмафереза на периферический кровоток и липидный обмен больных с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей в сочетании с ИБС / Ю.С. Андожская // Вестник хирургии им. И.И. Грекова.— 2011.— № 4.— С. 44-47

15. Андожская Ю.С. Состояние липидного обмена у больных с атеросклерозом в зависимости от фокальности поражения и тяжести

ишемии нижних конечностей /Ю.С. Андожская Н Вестник Санкт-Петербургского государственного университета.— Раздел «Медицина».— 2011,—№ 11.— С. 99-104 Новая медицинская технология:

16 Андожская Ю.С. Способ лечения больных облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей, основанный на индивидуальном подборе режима плазмафереза в сочетании с внутрисосудистым лазерным облучением крови / Ю.С. Андожская, В.М.Седов, М.Б. Гирина // Новая медицинская технология ФС № 2010/169 разрешение на применение выдано Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития от 17 мая 2010 г. Методические рекомендации:

17. Плоткин Г.Л. Профилактика венозных тромбозов и эмболий с использованием низкомолекулярного гепарина при эндопротезировании тазобедренного сустава / Г.Л. Плоткин, А.Н.Петров, A.B. Зиновьев, В.Д. Сикили-да, Г.В. Тениссон, P.A. Домашенко, Ю.С. Андожская, A.B. Данилова И Методические рекомендации.— СПб.-Новокузнецк., 2000.— 8 с. Другие публикации:

18. Андожская Ю.С. Возможности эфферентных методов лечения у больных с атеросклеротическим поражением различных бассейнов / Ю.С. Андожская // Региональное кровообращение и микроциркуляция.— 2007,—№ 1.— С. 14-16

19. Седов В.М. Значение адьювантной экстракорпоральной терапии в лечении больных с хронической ишемией нижних конечностей / В.М.Седов, Ю.С. Андожская // Ангиология и сосудистая хирургия.— 1997,— №2,— С. 118-119

20. Андожская Ю.С. Методы экстракорпоральной детоксикации в комплексном лечении больных с критической ишемией нижних конечностей / Ю.С. Андожская // Материалы конф. «Проблемы внезапной смерти»,— СПб., 1997,— С. 18

21. Седов В.М. Перспективы лечения облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей методом плазмафереза / В.М.Седов, Ю.С. Андожская, М.Б. Иванова, С.А. Клещеева // Материалы юбилейной конф., посвященной 100-летию СПбГМУ им. И.П. Павлова «Прогресс и проблемы в лечении заболевания сердца и сосудов».— СПб., 1997.— С. 186

22. Седов В.М. Перспективы метода плазмосорбции при коррекции липидного обмена у больных атеросклерозом / В.М. Седов, Ю.С. Андожская, Н.Г. Подосёнова // Тезисы докладов конф. по проблемам внезапной смерти— СПб., 1998.— С. 80

23. Седов В.М. Исследование адсорбционных свойств фулеренового плазмасорбенга В.М. Седов, Н.Г. ПодосСнова, A.C. Кузнецов. Ю.С. Андожская,). // Exconcilio.— 1998,— Т. 2, № 2,— С. 104-110

24. Андожская И.В. Место экстракорпоральных методов гсмафереза в послеоперационной реабилитации больных с облитерируюгцим атеросклерозом сосудов нижних конечностей / И.В. Андожская, Ю.С. Андожская. A.B. Данилова, Ж. А. Капустина // Тезисы научно-практ. конф. «Профилактика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний».— СПб., 1998.— С. 63

25. Чаленко В.В. Обоснование внутриартериальных инфузий и веноарте-риальных перфузий при полиорганной недостаточности / В.В. Чаленко, C.B. Жилкина, Н.К. Пастухова, A.B. Данилова, Ю.С. Андожская // Тезисы 6-й конф. Московского общества гемафереза.— Москва., 1998,— С. 66

26. Андожская Ю.С. Значение адьювантной терапии в лечении больных с ишемией нижних конечностей / Ю.С. Андожская II Сборник научных трудов, посвященный 100-летию кафедры факультетской хирургии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова «Новые технологии в хирургии».— СПб., 2000,—С. 117-122

27. Седов В.М. Место экстракорпоральных методов детоксикации в лечении больных с критической ишемией конечностей / В.М. Седов, Ю.С. Андожская, A.B. Данилова // Материалы юбилейной конф., посвященной 100-летию кафедры факультетской хирургии и факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова «Прогресс и проблемы в диагностике и лечении заболеваний сердца и сосудов».— СПб., 2000.— С. 174-175

28. Андожская Ю.С. Возможности прибора «Минимакс-Допплер -К» для оценки изменений макро- и микрогемодинамики при лечении с помощью эфферентных методов больных с различными проявлениями атеросклероза / Ю.С. Андожская // Материалы научно-практ. конф. «Методы исследования микроциркуляцни в клинике».— СПб., 2001.— С. 66-72

29. Данилова A.B. Контроль адекватности подбора трансфузионной среды больным рефрактерной анемией микроциркуляторньш прибором «Минимакс-Допплер -К» / A.B. Данилова, Ю.С. Андожская // Материалы научно-практ. конф. «Методы исследования микроциркуляции в клинике».— СПб., 2001,— С. 84-90

30. Домашенко Р.А Оценка влияния низкомолекулярного гепарина (Клек-сана) на состояние микроциркуляторного русла пациентов с помощью прибора «Минимакс-Допплер -К» / P.A. Домашенко, Г.Л. Плоткин, М.Б. Гирина, Ю.С. Андожская // Материалы научно-практ. конф. «Методы исследования микроциркуляции в клинике».— СПб., 2001.— С. 79-83

31. Андожская Ю.С. Оценка эффективности эфферентной терапии у больных облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей с помощью прибора «Минимакс-Допплер -К» / Ю.С. Андожская. Е.Ю. Васина. М.Б.

Гирина, И.И. Гирин // Материалы научно-практ. конф. «Методы исследования микроциркуляции в клинике».— СПб., 2001.— С. 73-78

32. Андожская Ю.С. Значение ультразвукового допплеровского исследования макро и микроциркуляции при лечении хронических облите-рирующих заболеваний конечностей курсами плазмафереза / Ю.С. Андожская, Е.Ю. Васина, М.Б. Гирина, И.И. Гирин // Материалы международной конф. по Гемореологии.— Ярославль., 2001.— С. 97

33. Андожская Ю.С. Значение ультразвуковой допллерографии в исследовании микроциркуляции при лечении больных методами эфферентной терапии / Ю.С. Андожская, И.В. Андожская, A.B. Данилова, М.Б. Гирина // Материалы IX конф. московского общества гемафереза.— Москва., 2001,— С. 56

34. Седов В.М. Оценка эффективности применения методов эфферентной терапии в лечении больных с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей / В.М. Седов, Ю.С. Андожская // Материалы IX конф. московского общества гемафереза.— Москва., 2001.— С. 57

35. Андожская Ю.С. Изменение параметров микроциркуляции на фоне внутривенной лазерной терапии у больных с ИБС, определяемой методом ультразвуковой допплерографии / Ю.С. Андожская, И.Н. Кирсанова // Сборник материалов 1-го объединенного конгресса «Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза».— Москва., 2002.— С. 164

36. Седов В.М. Влияние эфферентной терапии на микроциркуляцию у больных с различными стадиями ишемии нижних конечностей /

B.М. Седов, Ю.С.Андожская, И.Н.Кирсанова // Материалы научно-практ. конф. «Методы исследования микроциркуляции в клинике».— СПб., 2002.— С. 21-28

37. Седов В.М. Применение внутрисосудистой фотомодификации крови в лечении больных распространенным атеросклерозом В.М. Седов, Ю.С. Андожская, И.Н. Кирсанова // Материалы научно-практ. конф. «Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинике»,— СПб., 2003,— С. 91-94

38. Андожская Ю.С. Консервативные методы коррекции микроциркуляции у больных с хроническими облитерирукицими заболеваниями артерий нижних конечностей / Ю.С. Андожская, М.Б. Гирина, И.И. Гирин // Материалы научно-практ. конф. «Методы исследования микроциркуляции в клинике»,— СПб., 2004,— С. 8

39. Андожская Ю.С. Влияние плазмафереза на микроциркуляцию нижних конечностей у больных с ИБС и облитерирующим атеросклерозом / Ю.С. Андожская // Ангиология и сосудистая хирургия.— 2008.— № 3.—

C. 41-42

Считаю своим долгом выразить глубокую благодарность за помощь в выполнении диссертационной работы: научным консультантам доктору медицинских наук профессору ВМ.Седову, доктору медицинских наук профессору И.Г. Дуткевичу, разработчику микроциркуляторнго допплера и идейному вдохновителю работы М.Б. Гириной, сотрудникам и заведующему кафедрой патологической физиологии принимавшим участие в работе.

Лицензия ИД №00597 от 15.12.99 11(>лиисано в печать 30.12.11. Уел. неч. л. 2,25. Формат 60x84 1/16. Печать офсетная. Тираж 100 экз. Заказ 854/11 197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого 6-8 Издательство СПбГМУ

Актуальность проблемы. Облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей (ОААНК) страдает около 10% населения Земного шара (Белов К.В. и др., 1987; Бельков Ю.А., 1995), что составляют 20% от всех видов сердечно-сосудистой патологии или 2-3% от общей численности населения и около 10% среди лиц пожилого возраста (Dormandy J.А., 2000). Встречаемость ОААНК зависит от пола пациентов и среди мужского населения составляет 7,5% (Бокерия JI.A. и др., 2005; Покровский А.В., 2004; Gaddi A., Cicero A.F., 2005). Через 5-7 лет после начала заболевания у 30-35% из них развивается критическая ишемия нижних конечностей (КИК), которая в 25% случаев требует ампутации. При высоких ампутациях летальность составляет 8,8 20,4%, а 5-летняя выживаемость - 40% (Степанов Н.Н., 2005; CiufFetti G. et al., 2007). Лишь у 25% больных с ОААНК выполняются операции, направленные на реваскуляризацию конечностей, так как у большинства больных имеются противопоказания к их выполнению из-за тяжести сопутствующей патологии (Брискин Б.С. и др., 2000), но все больные с этой патологией нуждаются в к постоянном консервативном лечении (Кошкин В.М. и др., 2005; Верткина Н. и др., 2007). Недостаточна результативность фармакотерапии у больных с ОААНК, не превышающая 85 % даже в лучших ангиологических центрах, а в районных поликлиниках - не более 40% (Кошкин В.М. и др., 2005). Затруднения в её подборе из-за наличия противопоказаний к применению гиполипидемических препаратов при полиаллергиях, тяжёлых заболеваниях печени, требующих снижения среднесуточной дозы статинов (Faergeman О., 2004), неэффективность применения статинов с целью профилактики сердечнососудистых заболеваний у женщин и пожилых людей (старше 65-70 лет) (Sheferd J. et al., 2002; Colhoun H.M. et al., 2004; Fax K.A., 2007), повышение риска развития геморрагического инсульта (The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group . (ALLHAT-LLT), 2002; Hague W. et al., 2003; Sever P.S. et al., 2003; La Rosa J.C. et al., 2005) и предрасположения к развитию рака (Sheferd J. et al., 2002; Sever P.S. et al., 2003; Dale K.M. et al., 2006; Bonovas S., Sitares N.M., 2007) и фатальных инфекций (Преображенский Д.В. и др., 2007; The Stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels (SPARCL) investing, ors. . 2006), а также их высокая стоимость, диктуют все более частое применение высокотехнологичных методов лечения. К ним относятся методы гемокоррекции (ГК), включённые в настоящее время в систему обязательного медицинского страхования, такие как плазмаферез (ПФ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) - аферез, внутрисосудистое лазерное и ультрафиолетовое облучение крови (BJIOK и ВУФОК), позволяющие улучшить качество жизни наиболее тяжёлых больных, находящихся в трудоспособном возрасте (Коспоченко A.JL, 2003; Смольников B.C., 2001).

Важность тканевой перфузии в патогенезе ОААНК не вызывает сомнений. В результате прогрессирования атеросклероза происходит снижение перфузионного давления в артериях ниже места окклюзии, что ведет к* ухудшению микроциркуляции (МЦ) в ишемизированных тканях. Несмотря на компенсаторные механизмы - формирование коллатералей, поступление кислорода в ткани остаётся недостаточным. При этом характерно снижение перфузионного давления ниже места окклюзии, повышение риска тромбообразования, развитие вазоплегии, артериоловенулярное шунтирование (Морозов K.M. и др., 2007; Schäfer К., 1975; Ugnenko N.M., Novikov Iu.G., 1975; Uccioli L. et al., 1992; Voelckel S. et al., 1998; Cassar К., 2003), распространяющееся в проксимальном направлении и ведущее к ишемическому отёку голени (Khiabani H.Z. et al., 2000; Tsakiris D.A. et al., 2000).

Гемодинамически значимые артериальные поражения могут сопровождаться снижением венозного возврата, лечение их наиболее сложно, так как приходится корригировать липидный обмен, реологию крови, МЦ и устранять проявления эндотоксикоза.

Несмотря на несомненные успехи оперативного лечения атеросклеротического поражения различных сосудистых бассейнов в последние десятилетия (Керимов В .И., 2009; Шор H.A., Жданов В.И., 2009; Vlad-kov H.H., 2008; Conrad M.F. et al, 2011; Kashyap V.S. et al., 2011; Korhonen M. et al., 2011), а также постоянное развитие и усовершенствование фармакологических препаратов, способных препятствовать прогрессированию атеросклеротического процесса (Затевахин И.И. и др., 2007; Shalhoub J. et al., 2009), отдаленные результаты лечения ОААНК не могут удовлетворить клиницистов (Fowkes F.G. et al., 2010; Varu V.N. et al., 2010).

На современном этапе методы экстракорпоральной гемокоррекции (ЭКПС) и фотогемотерапии занимают особое место в клинической практике. Они дают возможность селективного и многофакторного воздействия на организм, а также суммирования полученных эффектов и поэтому, часто 4 1 оказываются более эффективными по сравнению с традиционными методами лечения. Для ЭКПС преимущественно применяется ЛПНП-аферез, клиническая

1 г , ' ' I эффективность которого в лечении больных с ОААНК доказана большим количеством публикаций (Костюченко А.Л., 2003; Гуревич К.Я. и др., 2004; Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза: Российские рекомендации : четвертый пересмотр, 2009; Yamamoto А. et al., 2001; Higashikata Т., Mahuchi Н., 2003; Tasaki Н., 2003; Thompson G.R., 2003). Однако не до конца изучены и доказаны их механизмы воздействия на патологический процесс, приводящие к положительному результату.

Процедуры ГК проводятся во многих клиниках и отделениях интенсивной терапии, но показания к их проведению разрабатывались ранее в основном для выведения токсических веществ из организма. Четкие показания к сочетанному проведению процедур ГК у больных с атеросклеротическим поражением различных сосудистых бассейнов, артерий нижних конечностей и коронарных артерий, в зависимости от степени тяжести ишемии конечностей не определены до сих пор.

Цель исследования

Улучшить результаты лечения больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей за счёт использования модифицированных методов гемокоррекции.

Задачи исследования

1. Обосновать показания к сочетанному и раздельному применению методов гемокоррекции на основании оценки состояния микроциркуляции и липидного обмена в зависимости от распространённости атеросклероза и тяжести ишемии конечностей

2. Разработать методику проведения сочетанных процедур гемокоррекции у больных с ОААНК.

3. Оценить эффективность применения различных методов гемокоррекции у больных с ОААНК и ОААНК в сочетании с ишемической болезнью сердца (ИБС).

4. Оценить эффективность гемокоррекции у больных, перенёсших различные реваскуляризирующие операции.

5. Выявить характер изменения адсорбционных свойств модифицированных фуллереном силикагелей с целью увеличения их ёмкости по липопротеидам низкой плотности в эксперименте.

Научная новизна полученных результатов

Впервые разработана медицинская технология, предназначенная для лечения больных с ОААНК, использующая методы ГК в сочетании с ультразвуковым контролем МЦ, позволяющая оперативно обследовать больных в процессе лечения с помощью отечественного высокочастотного микроциркуляторного допплера «Минимакс-допплер-К», индивидуализировать план и контролировать эффективность лечения.

Определены особенности МЦ и липидного обмена, характерные для различных степеней ишемии нижних конечностей.

Обосновано сочетанное применение методов ГК у больных с ОААНК.

Выявлено наличие регрессии артериоловенулярного шунтирования у больных с тяжёлой ишемией конечностей под воздействием лечения с ' • применением ПФ.

Изучены отдалённые результаты лечения по состоянию периферического -кровотока ишемизированных тканей стоп у больных с ОААНК. При этом показано, что регулярное применение лечения с использованием методов ГК предупреждало значимое ухудшение показателей МЦ и степени тяжести, ' ишемии конечностей.

Впервые разработан способ лечения ОААНК с применением ПФ в сочетании с внутрисосудистым лазерным облучением крови (ВЛОК).

Впервые разработан способ ПФ для лечения больных с ОААНК в сочетании с ИБС.

В эксперименте исследована адсорбционная способность и возможность её повышения разработанного ранее фуллеренизированного плазмосорбента (ФП), селективного по отношению к ЛПНП, и доказан диффузионный механизм адсорбции ЛПНП на нём.

Практическая значимость работы

Определены показания к изолированному и сочетанному применению различных методов ГК, таких как ПФ, ВЛОК и ВУФОК в лечении больных с ОААНК при различных степенях ишемии, а также при сочетании ОААНК с ИБС для индивидуализации режима процедур и коррекции эффекта лечения.

Определены показания к сочетанному применению методов ГК (ПФ и ВЛОК) и некоторых традиционных реологических препаратов (трентал, реополиглюкин) в лечении различных степеней ишемии при ОААНК и при ОААНК в сочетании с ИБС.

Предложены оригинальные методики ПФ для лечения больных с ОААНК в сочетании с ИБС и лечения больных с ОААНК с сочетанным применением ПФиВЛОК.

Доказана эффективность проведения ПФ при всех степенях ишемии нижних конечностей при ОААНК, что позволяет рекомендовать метод к широкому клиническому применению при этом заболевании. Установлено, что использование этого метода при сочетании ОААНК и ИБС наиболее целесообразно при ишемии конечностей П и III степени по классификации, 4 } г

Фонтейн-Покровского.

Доказана целесообразность и эффективность применения плазмосорбции (ПС) у больных со II степенью ишемии конечностей, перенёсших реваскуляризирующее оперативное лечение.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Нарушения микроциркуляции определяют тяжесть ишемии конечностей, при распространенном атеросклерозе (сочетание ОААНК и ИБС) они более выражены, чем при атеросклеротическом поражении только артерий нижних конечностей и не коррелируют с изменениями липидного обмена, которые наименее выражены у больных со II степенью ишемии и наиболее у больных с начальными проявлениями ОААНК.

2. Преимущественным методом при лечении больных с ОААНК по сравнению с некоторыми фармакологическими препаратами и другими методами гемокоррекции является плазмаферез, который значимо улучшает микроциркуляцию в ишемизированных тканях.

3. Разработанная методика проведения сочетанных процедур -плазмафереза и внутрисосудистого лазерного облучения крови позволяет значительно улучшить микроциркуляцию у больных с ОААНК и со П степенью ишемии нижних конечностей.

4. Фотомодификация крови ультрафиолетовым и лазерным излучением (632 нм) у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей при индивидуальном подборе дозы облучения улучшают состояние микроциркуляции, но обладают различным сроком лечебного эффекта.

5. У больных со II степенью ишемии, перенёсших реваскуляризирующее оперативное лечение, применение ПФ с последующей ПС эффективно улучшает периферический кровоток, но не позволяет значимо улучшить показатели липидного обмена, при использовании неселективного сорбента «КАУ».

6. Фуллеренизированный плазмосорбент обладает электроноакцепторной способностью, диффузионным механизмом адсорбции ЛПНП и является селективным по отношению к ним.

Публикации и апробация работы

Работа выполнена в клинике факультетской хирургии и кафедре патологической физиологии ГБОУ ВПО СПбГМУ им. И.П.Павлова

Минздравсоцразвития России, в городском центре экстракорпоральной очистки крови при городском бюджетном учреждении здравоохранения (ГБУЗ) «Городская больница Святого Великомученика Георгия».

Основу клинического материала составили 474 пролеченных больных.

Апробация работы состоялась 3 июня 2011 г. на совместном заседании проблемной комиссии №2 «Сердечно-сосудистая хирургия» и кафедры факультетской хирургии и ГБОУ ВПО СПбГМУ им. И.П.Павлова Минздравсоцразвития России.

По теме диссертации опубликовано 39 научных работ, 14 из которых в журналах рекомендованных ВАК.

Получен патент РФ № 2387458 от 27 апреля 2010 г. «Способ лечебного плазмафереза» и разрешение Росздравнадзора на применение новой медицинской технологии ФС № 2010/169 от 17 мая 2010 г. «Способ лечения больных облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей, основанный на индивидуальном подборе режима плазмафереза в сочетании с внутрисосудистым лазерным облучением крови».

Материалы диссертации доложены и обсуждены на международной кон- . ференции по гемореологии (Ярославль, 2001 г.); на II Северо-западной конференции по проблемам внезапной смерти (СПб, 1998 г.); на 18 Всемирном конгрессе международного общества ангиологов (Токио, 1998 г.); VI, IX конференциях московского общества гемафереза (Москва, 1998, 2001 гг.); на Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 1998 г.); на научно-практической конференции «Профилактика и лечение сердечнососудистых заболеваний» (СПб, 1998 г.), на конференции «Прогресс и проблемы в лечении заболеваний сердца и сосудов» (СПб, 2000 г.), на научно-практических конференциях «Методы исследования микроциркуляции в клинике» (СПб, 2001- 2003, 2006 и 2007 гг.), на I объединённом конгрессе «Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза» (Москва, 2002 г.), на I и П Всероссийских научных конференциях с международным участием «Микроциркуляция в клинической практике» (Москва, 2004, 2006 гг.), на 20-й Международной конференции Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов «Хирургические методы лечения аневризм брюшного отдела аорты. Диагностика и коррекция нарушений регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинической практике» (Саратов, 2008 г.), на научной конференции «Методы оценки микроциркуляции в сердечно-сосудистой хирургии» (Москва, 2009 г.), на заседании научного совета ГБОУ ВПО СПбГМУ им. И.П.Павлова Минздравсоцразвития России (СПб, 2009 г.).

Личное участие автора в получении результатов

Автором лично разработан способ ПФ для лечения больных с ИБС и ОААНК, новая медицинская технология лечения ОААНК с помощью ПФ и БЛОК, методика проведения сочетанных процедур гемокоррекции. Основу I

I , клинического материала составили 474 пролеченных больных. Автор непосредственно участвовал в обследовании и лечении всех больных, V самостоятельно проводил сбор, обработку и анализ полученного научного , л материала.

Внедрение в практику полученных результатов

Результаты исследования нашли применение в лечении больных с различными стадиями ишемии нижних конечностей, обусловленной атеросклеротическим процессом различной распространенности на кафедре факультетской хирургии ГБОУ ВПО СПбГМУ им. И.П.Павлова Минздравсоцразвития России (197022, СПб, ул. Л.Толстого, д. 6/8). Материалы работы используются в учебном процессе на кафедре факультетской хирургии ГБОУ ВПО СПбГМУ им. И.ППавлова Минздравсоцразвития России (197022, СПб, ул. Л.Толстого, д. 6/8).

Объём и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и организации методов исследования, шести глав с изложением результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Диссертация изложена на 216 страницах машинописного текста, иллюстрирована 64 таблицами и 39 рисунками. Библиографический список содержит 132 отечественных и 134 иностранных источника.

Выводы

1. Нарушения микроциркуляции у больных ОААНК имеют тенденцию к прогрессированию прямопропорционально тяжести ишемии нижних конечностей. Данные нарушения более выражены и значимо различны у больных с атеросклеротическим поражением двух сосудистых бассейнов (больные с ОААНК и ИБС).

2. Нарушения липидного обмена максимально выражены у больных с I степенью ишемии, несколько менее у больных с III степенью ишемии и минимально у больных со II степенью ишемии.

3. Нарушения липидного обмена значимо различны у больных с атеросклеротическим поражением двух сосудистых бассейнов (ОААНК и ИБС), по сравнению с группой больных, только с ОААНК и не коррелируют с нарушениями периферического кровообращения по степени тяжести ишемии конечностей.

4. Метод ПФ является эффективным при лечении любой стадии заболевания больных с ОААНК. Основным механизмом положительного воздействия ПФ является улучшение микроциркуляции в ишемизированных тканях нижних конечностей.

5. Разработанная методика сочетанного применения ПФ и BJIOK в лечении больных с ОААНК и со П степенью ишемии нижних конечностей способствует значительному улучшению микроциркуляции в ишемизированных конечностях.

6. У больных с ОААНК и ПІ степенью ишемии в процессе лечения ПФ происходит нормализация артериальной перфузии тканей на микроциркуляторном уровне.

7. Предложенный способ лечебного ПФ для больных с ОААНК в сочетании с ИБС позволяет избежать осложнений, связанных со снижением перфузии ишемизированных тканей при проведении процедур ПФ.

8. Внутрисосудистое облучение крови как УФ лучами, так и лазерным излучением (632 нм) улучшает процессы микроциркуляции в ишемизированных тканях, при этом УФ-излучение обладает более быстрым, но непродолжительным действием, а лазерное излучение — менее выраженным, но более отсроченным во времени эффектом.

9. У больных с ОААНК и II степенью ишемии, перенёсших оперативное лечение, направленное на реваскуляризацию нижних конечностей, применение ПФ с последующей ПС улучшает состояние микроциркуляции и снижает содержание в крови липопротеидов, как низкой, так и высокой плотности, а у больных с ОААНК и ИБС применение ПФ и ПС менее эффективно, что обусловлено низкой селективностью сорбента «КАУ».

Ю.Разработанный нами фуллеренизированный плазмосорбент обладает электроноакцепторной способностью и имеет диффузионный механизм адсорбции ЛПНП.

Практические рекомендации

1. У больных с сочетанием ОААНК и ИБС проведение ПФ наиболее целесообразно при II и III степенях ишемии нижних конечностей.

2. У больных с ОААНК с целью улучшение микроциркуляции на периферии при любой стадии заболевания следует применять сочетание ПФиВЛОК.

3. У больных с ОААНК и ИБС применение плазмафереза является предпочтительным по сравнению с его сочетанием с методами квантовой терапии.

4. При неэффективности монотерапии ВЛОК или внутривенного введения реополиглюкина наиболее эффективно их последовательное применение.

5. Сочетанное применение ПФ и трентала или ПФ и реополиглюкина у больных с ОААНК является предпочтительным, так как позволяет значимо улучшить процессы микроциркуляции в ишемизированных тканях нижних конечностей

6. Сочетанное применение ВЛОК и внутривенное введение трентала целесообразно, так как способствует более длительному сохранению эффекта улучшения микроциркуляции.

7. Необходим индивидуальный подбор дозы облучения при ВЛОК и ВУФОК, что улучшает результат лечения.