Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Нежелательные клинические эффекты комбинированного лечения рака желудка, прямой кишки и молочной железы

На правахрукописи

Привалов Алексей Валерьевич

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЖЕЛУДКА, ПРЯМОЙ КИШКИ И МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.27хирургия 14.00.14 онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Челябинск2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования»

Научный консультант доктор медицинских наук,

профессор Важенин А.В. Официальные оппоненты доктор медицинских наук,

профессор Орлов О.А. доктор медицинских наук, профессор Русаков И.Г. доктор медицинских наук, профессор Хрячков В В.

Ведущая организация: Башкирский государственный медицинский университет

Зашита состоится « 10 » марта 2004 г. в 10. ч. на заседании диссертационного Совета Д 208.117.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия» по адресу: 454092, Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия».

Автореферат разослан

«»фебраль 2О0¥т.

Ученый секретарь

диссертационного Совета

доктор медицинских наук профессор

Долгушина В.Ф.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Лечение злокачественных новообразований на сегодняшний день является одной из наиболее трудных проблем современной медицины. Высокая частота и темпы прироста заболеваемости, преобладание местно-распространенных и запушенных форм болезни уже при первичном обращении пациента заставляют искать новые подходы к лечению (Чиссов В.И. и соавт., 1995).

Онкология в настоящее время опирается на мощные методы противоопухолевого воздействия: хирургический, лучевой и лекарственный. Хирургический метод длительное время являлся ведущим, прочим же видам противоопухолевого воздействия отводилась вспомогательная роль (Напалков Н.П., 1989). Однако на сегодня хирургическая онкология во многом достигла предела своего совершенствования: дальнейшее расширение объемов, применение «сверхрадикальных» операций не привело к ожидаемому улучшению отдаленных результатов (Сухачев В.Я., 1995), а повышение травматичности оперативного вмешательства вызвало закономерное увеличение числа послеоперационных осложнений и летальности (Федоров В.Д., 1985). С другой стороны, успехи радиобиологии, появление новых медицинских источников ионизирующего излучения сделали лучевую терапию важной и равнозначной другим методам частью онкологии. Но тем самым ни в коей мере не отрицается роль радикальной операции, как основного эффективного способа ликвидации злокачественной опухоли en masse.

Идея объединить положительные свойства этих двух методов долгое время не могла быть реализована из-за несовершенства топометрического обеспечения, большой продолжительности и неудовлетворительной переносимости традиционных схем фракционирования дозы облучения (Мардынский Ю.С. и соавт., 1995; Williams C.N., 1998). Однако разработка сжатых во времени, сравнительно легко переносимых методик облучения позволила проводить комбинированное лечение практически всех локализаций злокачественных новообразований (Калашников А.Р. и соавт., 1996). При таком лечении получено новое качество - повышение общей и безрецидивной выживаемости (Holm Т. et al. 1996; Kuchenmeister U. et al, 2000). Лишь малое количество рандомизированных многоцентровых исследований сдерживает пока принятие концепции комбинированного воздействия в качестве единственной альтернативы, «золотого стандарта» лечения онкологических больных (Sindelar W.F. et al., 1993). Комбинации лучевого и хирургического способов лечения посвящено большое число исследований по самым различным опухолевым локализациям (Бойко А В. и соавт., 1995; Ганцев Ш.Х. и соавт., 1995; Дарьялова С.Л. и соавт., 1997; Thirlby R.C., 1990; Bleiberg H et al, 1997). Отдаленные

безусловно, выглядят лучше, нежели результаты изолированного лучевого или хирургического методов лечения. По современным представлениям комбинированное лечение - не простая суммация противоопухолевого эффекта лучевого и хирургического компонентов. В настоящее время считается, что при этом происходит реализация диалектического принципа перехода количества в качество и рождение принципиально нового метода лечения.

Ведущие онкологические клиники имеют достаточный опыт комбинированного лечения, что позволяет оценивать отдаленные результаты и сравнивать их (Харченко В.П. и соавт., 1993; Бойко А.В. и соавт., 1995; Чиссов В.И. и соавт., 1995; Скоропад В.Ю., Бердов Б.А, 2001; Ahmad N.R. et al. 1997; Delaney G. et al, 2001). Однако для оценки эффективности лечения всегда важно учитывать не только положительные, но и отрицательные (нежелательные) эффекты. Многие авторы в своих отчетах об использовании комбинированного метода тему нежелательных эффектов не поднимают вообще или касаются ее вскользь (Талаев М.И. и соавт., 1990; Соколов А С, Канаев СВ., 1993; Ваитапп М., 1998). Нежелательные эффекты комбинированного лечения как самостоятельное медицинское явление до сих пор не являлись темой отдельного специального исследования. Методологическая база для учета и анализа таких состояний до настоящего времени отсутствует. Наработанные результаты и методики изучения нежелательных эффектов лучевого и хирургического лечения по отдельности не всегда могут быть использованы при комбинации этих методов. Очевидно, что наряду со специфичными для каждой составной части комбинированного воздействия осложнениями могут развиться и состояния, свойственные комбинированному лечению как качественно иному методу противоопухолевого воздействия (Dahlberg M. et al., 1999).

Как следует из вышесказанного, сколько-нибудь системного и обобщающего анализа проблемы нежелательных эффектов комбинированного воздействия до сих пор не проводилось. Естественно, что методологические основы данной проблемы также не разработаны. При анализе литературных данных по изучаемой проблеме выявлено, что большая часть работ посвящена радиологическому аспекту (Savic J., 1993; PavyJJ. et al, 1995; Mornex F, Bolla M. et al., 1997; Momex F, Раму J.J. et al, 1997), а исследования, изучающие ранние хирургические и поздние осложнения после предоперационного облучения, практически отсутствуют. Единственным общепринятым, но, к сожалению, малораспространенным методологическим подходом для учета и анализа ранних осложнений комбинированного лечения является система СТС {Common Toxiaty Criteria - совокупных критериев токсичности) (Seegenschmiedt M.H., 1998). Эта классификация рассматривает ранние осложнения не по причине их возникновения, а по органам-

«мишеням». Такая «универсальность» и стандартность делают классификацию СТС «симптоматической», позволяющей только констатировать осложнения, но не осмысливать их патогенетические механизмы. (Ваитапп М., 1998). Практически все исследования, касающиеся поздних осложнений комбинированного лечения, опираются на классификационную систему LENT (Late Effect Normal Tissue - поздних эффектов в нормальных тканях). Несмотря на широкое распространение и общеизвестность классификации LENT, ряд авторов указывает и на ее недостатки (Ваитапп Л/., 1998; Seegenschmiedt M H, 1998) Не оправдались надежды и на то, что эта система станет "common toxiaty language" - общим языком [при обсуждении] токсичности (Mornex F. et al, 1997) Шкала остается громоздкой, сложной и трудноприменимой на практике.

Так как проблема патологических эффектов комбинированного лечения представляется недостаточно изученной, отсутствуют и методы профилактики и лечения таких состояний. Это обстоятельство нередко вызывает необоснованные отказы от проведения комбинированного лечения. Часть практических онкологов полагает, что применение комбинированного лечения вызовет «лавинообразное» нарастание количества осложнений (Bruner D.W. et al, 1995; Cromack D.T. et al, 1989). Данное мнение представляется эмпирическим, так как не основано на результатах научного анализа. Однако именно этот субъективный фактор является сдерживающим.

Таким образом, проблема нежелательных клинических эффектов комбинированного лечения на сегодняшний день чрезвычайно актуальна. Ее актуальность обоснована, с одной стороны, распространенностью и популярностью двухкомпонентного воздействия на опухоль, с другой - отсутствием серьезных обобщающих исследований, посвященных проблеме осложнений комбинированного лечения. Поскольку биологические последствия комбинированного воздействия при различных опухолях могут отличаться, изучение особенностей патологических состояний в зависимости от локализации, вида опухоли, методики подготовки и проведения комбинированного лечения, несомненно, представляет значительный практический интерес.

Исходя из вышесказанного, целью настоящего исследования явилось улучшение непосредственных результатов комбинированного лечения рака желудка, прямой кишки и молочной железы за счет снижения частоты и тяжести нежелательных клинических эффектов.

Задачи исследования

1. Изучить характер, частоту лучевых реакций при комбинированном лечении рака желудка, прямой кишки и молочной железы, а также дать оценку их влияния на результаты лечения.

2. Изучить спектр, частоту, тяжесть осложнений комбинированного лечения рака желудка, прямой кишки и молочной железы, оценить их влияние на результаты лечения

3 Провести сравнительный анализ нежелательных эффектов комбинированного и хирургического лечения

4 Изучить взаимовлияние и взаимоотягощение нежелательных эффектов, обусловленных лучевыми и нелучевыми компонентами комбинированного лечения

5 Исследовать зависимость нежелательных эффектов от методики подготовки и проведения комбинированного лечения

6 Создать клиническую классификацию нежелательных эффектов комбинированного лечения

7 Разработать математическую модель прогнозирования риска развития нежелательных клинических эффектов комбинированного лечения рака желудка, прямой кишки и молочной железы

8 Выработать алгоритмы профилактики нежелательных эффектов комбинированного воздействия

Научная новизна работы Впервые патологические эффекты комбинированного лечения с лучевым и хирургическим компонентами рассмотрены комплексно, как единая онкологическая проблема. В структуре нежелательных эффектов выявлено преобладание лучевых реакций, не имеющих органических последствий и не влияющих на тактику лечения Между нежелательными клиническими эффектами, обусловленными разными компонентами лечения, при условии их адекватного проведения, нет синдрома взаимного отягощения Нежелательные клинические эффекты комбинированного лечения сопоставимы по характеру, частоте и тяжести независимо от нозологической формы опухолевого процесса Использование адекватных схем предоперационного облучения не приводит к увеличению частоты и тяжести хирургически-обусловленных осложнений комбинированного лечения в сравнении с хирургическим Предложена клиническая классификация нежелательных эффектов комбинированного лечения основных опухолевых локализаций, способная стать методологической основой для учета и анализа таких состояний Разработана математическая модель прогнозирования риска развития нежелательных эффектов комбинированного лечения рака желудка, прямой кишки и молочной железы Практическая значимость

1 Предложена удобная в повседневном клиническом применении классификация нежелательных клинических эффектов комбинированного лечения

2 Разработаны мероприятия по профилактике нежелательных клинических эффектов (реакций и осложнений) комбинированного воздействия с учетом этапности лечения (лучевого этапа, межэтапных интервалов и хирургического компонента)

3 Разработанные алгоритмы профилактики осложнений комбинированного воздействия являются основой медицинских стандартов регионального уровня и могут быть рекомендованы для широкого внедрения

4 Предложенная математическая модель прогнозирования риска развития нежелательных эффектов комбинированного лечения рака желудка, прямой кишки и молочной железы обладает достаточной точностью и простотой применения для использования в повседневной клинической практике

Апробация работы

Разработанные принципы предлучевой подготовки и методики выполнения лучевого этапа с обоснованием адекватных сроков проведения хирургического вмешательства используются в практической работе Челябинского областного онкологического диспансера и онкологической службы Челябинской области

По материалам работы опубликована монография Изданы методические рекомендации с грифом Министерства здравоохранения РФ

Основные положения работы представлены на 6 Российской онкологической конференции (Москва, 2002), 7 Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2003), Пленуме российской ассоциации рентгенологов и радиологов (Челябинск, 2002), всероссийских и региональных конференциях в Екатеринбурге (2000), Тюмени (2002), Челябинске (2002, 2003), Перми (2003), опубликованы в изданиях из Перечня ВАК РФ «"Вопросы онкологии», «Вестник хирургии им ИИ Грекова», «Российский онкологический журнал», «Известия Челябинского научного центра», «Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН»

Материалы диссертационного исследования обсуждены на заседании Челябинского областного научного общества онкологов, совместном заседании кафедр госпитальной, факультетской, обшей хирургии Челябинской государственной медицинской академии, кафедры онкологии и кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии Челябинской государственной медицинской академии, кафедры онкологии Уральской медицинской академии дополнительного образования (УГМАДО)

Всего по теме диссертации опубликованы 42 печатные работы Положения, выносимые на защиту

1. Предложенная классификация нежелательных клинических эффектов комбинированного лечения позволяет систематизировать реакции и осложнения

комбинированного воздействия по их характеру, тяжести и взаимосвязи с компонентами лечения, что существенно упрощает учет и анализ таких состояний, позволяет проводить профилактику и сократить частоту нежелательных эффектов.

2. До 60-70% нежелательных клинических эффектов комбинированного лечения составляют лучевые реакции - состояния преходящие, не имеющие органических и выраженных функциональных последствий, не влияющие на продолжение лечебной программы комбинированного воздействия.

3. Осложнения комбинированного лечения опухолей различных локализаций имеют однотипный характер и определяются, в основном, применяемой методикой предоперационного лучевого воздействия.

4. При использовании предлагаемой методики предоперационного лучевого воздействия взаимное отягощение нежелательных эффектов, обусловленных лучевыми и нелучевыми компонентами комбинированного лечения, отсутствует.

5. Показатели летальности при комбинированном лечении не превышают показателей летальности при хирургическом лечении.

6. Математическая, модель, прогнозирования риска развития нежелательных клинических эффектов комбинированного воздействия позволяет на этапе планирования лечения объективно оценивать риск их развития.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 237 странице машинописного текста и состоит из введения, десяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, иллюстрирована 22 диаграммами, 78 таблицами и 3 схемами. В литературном указателе приведено 2S2 литературных источника (103 - отечественных и 149 - зарубежных авторов).

Основное содержание работы Материалы и методы Материалом настоящего исследования послужили данные ретро- и проспективного изучения результатов лечения 841 больного раком желудка, молочной железы и прямой кишки в Челябинском областном онкологическом диспансере с января 1989 по декабрь 2000 гг. Перечисленные локализации опухолевого процесса были избраны нами для • анализа в связи с распространенностью данной патологии с одной стороны, и отработанностью методик комбинированного лечения для этих локализаций - с другой. Методы исследования: использовались клинические, лабораторные, рентгенологические, эндоскопические, лучевые методы.

Статистическая обработка данных проводилась в пакете прикладных программ STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc., USA) согласно современным положениям доказательной

медицины. Данные, характеризовавшие наличие или отсутствие осложнений, относились к качественным бинарным показателям, для анализа таких данных в исследуемой и контрольной группе был использован непараметрический метод — точный критерий Фишера в варианте 2-стороннего теста (Гланц С, 1999, Реброва О.Ю., 2002) При анализе различий в сроках начала и продолжительности изучаемых событий использовался t-критерий Стьюдента. В каждом случае сравнения показателей определялся 95%-доверительный интервал (95% ДИ). Корреляция (мера статистической взаимосвязи) для качественных признаков вычислялась по Спирмеиу с определением коэффициента корреляции r, достоверности корреляции t и сравнением с критическими значениями t при соответствующем п согласно таблицам (J. H. 2ar. Biostaticalanalysis [2 ed, 1984], по С. Гланц, 1989). Интерпретация полученного значения корреляции выполнялась путем вычисления доли объяснимой дисперсии = г2х100 (%) (Реброва О.Ю., 2002). Для оценки вероятности (риска) развития первично-множественных злокачественных новообразований на фоне комбинированного лечения использовался выборочный метод оценки вероятности по Г.Шварцу (1978) с расчетом несимметричных интервалов. При математическом моделировании риска развития нежелательных эффектов комбинированного лечения использовался метод линейного многомерного регрессионного анализа.

Дизайн исследования представлен в схеме 1.

Схема 1

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЭФФЕКТОВ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЖЕЛУДКА, ПРЯМОЙ КИШКИ И МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Соответствующие группы комбинированного и хирургического лечения были сопоставимы по основным исходным показателям: возрасту, распределению по стадиям злокачественного новообразования, исходному статусу ECOG (табл. 1).

Таблица 1

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ПО ОСНОВНЫМ ИСХОДНЫМ ПОКАЗАТЕЛЯМ

Группы исследования Рак желудка (РЖ) Рак прямой кишки (РПК) Рак молочной железы (РМЖ)

—Вид лечения Показатель Комбинированное п=134 Хирургическое п=173 Комбинированное п=174 Хирургическое 11=149 Комбинированное п®132 Хирургическое п=79

Средний возраст, лет 58,4 60,7 61,3 67,6 43,6 61,1

Группировка по стадиям 1сг. (Т1-2Ы0М0) 9 (6,7%) 12 (6,9%) 13 (7,5%) 10 (6,7%) 9 (6,8%) 17 (21,5%)

Ист. (Т1-ЗЫ0-Ш0) 26 (19,4%) 64 (37,0%) 36 (20,7%) 29 (19,5%) 24 (18,2%) 27 (34,2%)

III ст. СГМИО-ШО) 99 (73,9%) 97 (56,1%) 125 (71,8%) 110 (73,8%) 99 (75%) 33 (41,7%)

Статус ЕССЮ 0 28 (20,9%) 32 (18,5%) 33 (18,9%) 26 (17,4%) 28 (21,2%) 15 (19,0%)

1 57 (42,5%) 68 (39,3%) 85 (49,9%) 69 (46,3%) 57 (43,2%) 38 (48,1%)

2 49 (36,6%) 73 (42,2%) 56 (31,2%) 54 (36,3%) 47 (35,6%) 26 (32,9%)

Из представленной таблицы видно, что больные с опухолями таких разнородных локализаций, как рак желудка, рак прямой кишки и рак молочной железы, были, тем не менее, сопоставимы по основным исходным показателям (статистических различий между группами нет, р>0,05). Такая сопоставимость определяется, прежде всего, однотипным распределением по стадиям опухолевого процесса я исходному статусу больных. Указанная однотипность является отражением общей ситуации в отечественной онкологии с преобладанием местно-распространенных форм рака у больных с тяжелым исходным состоянием.

Комбинированным лечением (в соответствии с нормативными актами Министерства здравоохранения) считали использование двух различных по характеру воздействий, направленных на местно-регионарные очаги. Нами использовалось предоперационное облучение с последующим хирургическим вмешательством.

Подготовка к лучевому этапу комбинированного лечения проводилась в 2 вариантах:

1. Традиционная предлучевая подготовка (270 больных) - выполнение рентгенографии-органа с его контрастированием. На основе снимка на коже наносились границы полей, которые затем выкладывались свинцовыми пластинами. Далее выполнялось построение среза на основе распределения глубинных изодоз.

2. Прецизионная предлучевая подготовка (170 больных) выполнялась с использованием

специализированного рентгеновского аппарата Philips Simulator SLR-23 (идентичного по геометрическим параметрам пучка и управлению линейному ускорителю или гамма-терапевтическому аппарату), компьютерного томографа Philips Tomoscan SR-5000, аппарата УЗИ экспертного класса Hewlett Packard Image Point ИХ. Отличительной чертой, всего перечисленного оборудования является цифровое представление информации об объеме облучаемой мишени и синтопии ее со смежными органами, что дает возможность с высокой точностью выполнять компьютерный расчет полей облучения и дозных распределений с помощью планирующей системы Philips 3D и программного пакета Focus HP-UX (Computing Medical Systems, USA).

Сопоставление больных в исследуемых группах по виду (схеме)

предоперационного облучения представлено в табл. 2.

Таблица 2

МЕТОДИКИ ПРОВЕДЕНИЯ ЛУЧЕВОГО ЭТАПА КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ В РАССМАТРИВАЕМЫХ ГРУППАХ

Группы исследования РЖ (п=134) РПК (п=174) РМЖ (п=132)

Среднее фракционирование дозы предоперационного облучения (5 х 5 Гр до СОД=25 Гр) 134 174 ' 83

Динамическое фракционирование дозы предоперационного облучения (3 х 4 Гр + 13-14 х 2 Гр до СОД 38-40 Гр) - - 49

Из табл. 2 следует, что у подавляющего числа больных (93,5%) в предоперационном облучении применялась методика среднего фракционирования дозы. Можно считать, что и по этому разделу исследования рассматриваемые группы были сопоставимы.

При анализе особенностей хирургического вмешательства на оперативном этапе комбинированного лечения в исследуемых группах были получены следующие данные (табл. 3).

Таблица 3

ОБЪЕМЫ ОПЕРАТИВНОГО ЭТАПА КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ В ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУППАХ

Группы РЖ РПК РМЖ

Вид лечения Вид операции Комбини ро»анное Хирурги1 ескос Комбини ромняое Хирургич ескос Комбини рованнос Хирургам ескос

Дистальпая субтотальная резекция желудка 129 - -

Гастрэктомия 32 44 . - •

Брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки - - 72 67 •

Брюшно-анальная резекция прямой кишки - - . 33 27 -

Передняя резекция прямой кишки - - 69 55 -

Масгэктомия по Hoisted г - - - 51 29

Мастэктомия по Patey - - - 81 50

Всего - 841 134 173 174 149 132 79

Приведенная таблица демонстрирует полную разнородность представленных групп по объему и виду оперативного лечения, что определяется локализацией опухоли. Кроме того, для нивелирования различий, связанных с локализацией опухолевого процесса, каждая исследуемая группа комбинированного лечения сравнивалась с контрольной (группой хирургического лечения). Контрольная и исследуемая группы по каждой нозологической форме были сопоставимы по исходным параметрам.

Учет нежелательных эффектов комбинированного лечения проводился по разработанной нами классификации. Все нежелательные эффекты комбинированного лечения были разделены на 3 группы: реакции и осложнения, связанные с лучевым компонентом; осложнения, связанные с хирургическим компонентом и поздние осложнения, что отражено в предлагаемой классификации:

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ С ПРЕДОПЕРАЦИОННЫМ ОБЛУЧЕНИЕМ

1. Нежелательные эффекты, связанные с лучевым компонентом 1.1. Лучевые реакиии

1.1.1. Кожные 1 ст. (лучевая эритема)

1.1.2. Желудочно-кишечные 1 ст. (тошнота, рвота однократная за сутки)

1.1.3. Гематологические 1 ст. (лейкопения не ниже 3,0х109/л, купирующаяся самостоятельно)

1.1.4. Гипертермия (общая лучевая реакция)

1.1.5. Цистит

1.1.6. Ректит

1.1.7. Кардиальные

1.1.8. Бронхо-легочные 1.2. Лучевые осложнения

1.2.1. Кожные 2-4 ст. (лучевые дерматиты, эпителииты, ожоги)

1.2.2. Желудочно-кишечные 2-4 ст. (рвешь многократная в течение суток, с электролитными и волемическими нарушениями) •

1.2.3. Гематологические 2-4 ст. (лейкопения ниже 3,0х109/л, купирующаяся медикаментозно, агранулоцитоз)

2. Нежелательные эффекты (осложнения), связанные с хирургическим компонентом •

2.1. Кровотечения г

2.2. Гнойно-септические осложнения

2.2.1. Нагноение послеоперационной раны

2.2.2. Послеоперационный перитонит (диффузный или отграниченный в виде абсцессов)

2.2.3. Несостоятельность швов анастомозов (с перитонитом или без него, со свищами или без них)

2.3. Нарушения репаративных проиессов

2.3.1. Анастомозит

2.3.2. Ранняя спаечная непроходимость кишечника

2.3.3. Эвентрации, расхождения швов

3. Отсроченные нежелательные эффекты (поздние осложнения)

3.1. Лучевые язвы, фиброзы, лимфостазы, иммобилизирующие рубцы

3.2. Стенозы анастомозов

3.3. Первично-множественные опухоли (полинеоплазии)

3.4. Функциональные расстройства (инконтиненция, агастральная астения, демпинг-синдром и пр.)

Для облегчения практического использования классификации представляем ее в виде блок-схемы (схема 2).

Схема 2

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ С ПРЕДОПЕРАЦИОННЫМ ОБЛУЧЕНИЕМ

Для изучения нежелательных эффектов лечения рака желудка были проанализированы результаты 307 больных (134 - комбинированное лечение, 173 - хирургическое лечение) При анализе показателей нежелательных клинических эффектов в подгруппах согласно принятой классификации получены исходные данные, которые отражает табл 4

Таблица 4

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ КОМБИНИРОВАННОГО И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЖЕЛУДКА

—____^ Группы Нежелательные эффекты -—____ Группа исследования п=134 Группа сравнения пг=173

Всего Летальных Всего Летальных

Скшнш» с лучевым компонентом КЛ-48,4% Лучевые реакции КЛ-44.7% Кожные 1 ст 13 (9,7%) -

Желудочно-кишечные 1 ст 35 (26,1%) -

Гематологические 1 ст 12 (8,9%) -

Лучевые повреждения КЛ-3.7% Кожные 2 ст 1 (0,7%) -

Желудочно-кишечные 2-3 ст 4 (3,0%) -

Связанные с хирургическим компонентом КЛ-11,1% ХП-11,0% Гнойно- септические осложнения КЛ-5,9% ХЛ-5.2% Нагноение послеоперационной раны 5 (3,7%) 5 (2,9%) I (0,6%)

Послеоперационный перитонит 3 (2,2%) 3 (2,2%) 4 (2,3%) 4 (2,3%)

Нарушения репа- ратавных процессов КЛ-5,2% ХЛ-5,8% Несостоятельность швов анастомозов - - 1 (0 6%) 1 (0 6%)

Анастомозит 6 (4,5%) - 7 (4,0%) -

Ранняя спаечная непроходимость кишечника 1 (0,7%) 1 (0,7%) 2 0.2%) I (0,6%)

Поздние осложнения Стенозы анастомозов 1 (0,7%) - - -

Всего 81 (60,2%) 4 (3.0%) 19 (11,0%) 7 (4 0%)

* Примечание КЛ — комбинированное лечение, ХЛ— хирургическое лечение

При анализе данных табл. 4 выявлено, что общая частота нежелательных клинических эффектов при комбинированном и хирургическом лечении рака желудка значительно отличается (60,2% [95% ДИ 52.0%-68,6%] и 11% [95% ДИ 6,3%-15,7%1 соответственно, точный критерий Фишера, двусторонний вариант - р=0,000, различие достоверно) Однако соотношение лучевых реакций и всех осложнений при комбинированном лечении составило 44,7% и 15,5% Таким образом, нежелательные клинические эффекты комбинированного лечения рака желудка на 3/4 представлены не имеющими органических последствий и не требующими коррекции лучевыми реакциями Соотношение «лучевые реакции/лучевые осложнения» составило 44,7% . 3,7

% или 12 : 1), что, несомненно, является благоприятным фактором и критерием безопасности для комбинированного лечения, так как лучевые реакции не носили тяжелого характера и не влияли на тактику лечения и летальность, а также на исходы лечения в целом.

Безопасность комбинированного лечения подтверждается и анализом осложнений, обусловленных хирургическим компонентом, которые были практически идентичными в группах комбинированного и хирургического лечения (11,1% [95% ДИ 5,8%-16,б%] и 11,0% [95% ДИ 6,2%-15,6%] случаев соответственно, р=0,5472 по двустороннему критерию Фишера, различие недостоверно). Летальность при комбинированном и хирургическом лечении практически не различалась и составляла 3,0% [95% ДИ 0,07%-5,9%] и 4,0% [95% ДИ 0,01%-6,9%] соответственно (р=0,7613 по двустороннему критерию Фишера, различие недостоверно). Кроме того, нами не выявлено осложнений комбинированного лечения, которые вели бы к отказу от его продолжения. Следовательно, присоединение лучевого компонента на предоперационном этапе не ухудшало непосредственных результатов комбинированного лечения.

Для оценки взаимосвязи и взаимовлияния лучевых и нелучевых составляющих комбинированного лечения, определения «вклада» каждого из них в развитие осложнений изучена корреляция между группами осложнений. Выявлено, что коэффициент корреляции между осложнениями, связанными с лучевым компонентом с одной стороны, и хирургически-обусловленными и поздними осложнениями - с другой, составил г = -0,0045 (достоверность корреляции t = 0,0834, при критическом значении t = 1,977 для п=134), что практически исключает взаимовлияние и взаимоотягощение лучевых и нелучевых осложнений комбинированного лечения. В то же время, вид предлучевой подготовки оказал существенное влияние на показатели нежелательных эффектов в группе комбинированного лечения (диагр. 1).

Диаграмма 1

СТРУКТУРА НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЭФФЕКТОВ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЖЕЛУДКА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВИДА ПРЕДЛУЧЕВОЙ ПОДГОТОВКИ

54,4% □ традиционная лредяучеааа подготовка □ лрсцнзионма* прсдпучевал подготопа

37,6% 17 6%

5,2% 2,6% ; : 6,5% : I 1,7%

Лучевые реакции Лучевые осложнения Хирургические Поздние осложнения

осложнения

Из приведенной диаграммы следует, что применение прецизионной предлучевой подготовки дает снижение лучевых реакций и всех видов осложнений комбинированного лечения (в том числе хирургически-обусловленных и поздних) в 1,5-2,5 раза. Применение комплекса прецизионной предлучевой подготовки вело к уменьшению общей частоты осложнений комбинированного лечения (с 24,5% [95% ДИ 15 б%-33,5%] при традиционной подготовке до 9,1% [95% ДИ 2,8%-15,4%] при прецизионной, р = 0,0176 по двустороннему критерию Фишера - различие достоверно)

Частота лучевых осложнений не зависела от вида предлучевой подготовки 5,2% [95%ДИ-0 07%-11,2%] при традиционной и 2,6% [95% ДИ-1,0-6,2%] при прецизионной предлучевой подготовке, р = 0,6503 (критерий Фишера, двусторонний вариант) -различие недостоверно

Вместе с тем, частота хирургических осложнений, в отличие от лучевых, была взаимосвязана с видом предлучевой подготовки 17,6% [95% ДИ 12,5%-22,7%] при традиционной и 6,5% [95% ДИ 8,6%-12,2%] при прецизионной, р = 0,0360 по двустороннему критерию Фишера - различие достоверно) Такие различия в показателях осложнений мы склонны объяснять применяемой методикой предоперационного облучения (СФД) и адекватной предлучевой подготовкой

Для изучения взаимосвязи между лучевыми и нелучевыми осложнениями в зависимости от вида предлучевой подготовки были рассчитаны соответствующие коэффициенты корреляции (табл 5)

Таблица 5

ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ЛУЧЕВЫМИ И НЕЛУЧЕВЫМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЖЕЛУДКА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВИДА

ПРЕДЛУЧЕВОЙ ПОДГОТОВКИ

Виз предлучевой подготовки Корреляция «лучевые/нелучевые осложнения», г Достоверность корреляции,! Критическое значение 1 Заключение

Традиционная 0,362980879 1=2,8889 1=2,002 при п=57 Связь есть

Прецизионная 0,137098074 1=1,1986 1=1,991 при п=77 Связи нет

Из приведенной таблицы следует, что при использовании традиционной предлучевой подготовки между лучевыми и нелучевыми осложнениями была получена достоверная корреляция, что указывает на существенную зависимость этих групп нежелательных эффектов Применение же прецизионной предлучевой подготовки снижает коэффициент корреляции до недостоверной величины, разрывая или ослабляя причинно-следственную связь между группами осложнений

Зависимость нелучевых (хирургических и поздних) осложнений от объема оперативного этапа комбинированного лечения представлена на диагр 2.

Диаграмма 2

НЕЛУЧЕВЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЖЕЛУДКА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ОБЪЕМА ОПЕРАЦИИ

12,4%

10,8%

□гастрэггомил □ субтотальна« резекция

3,1%

Хирургические осложнения

Поздние осложнения

Согласно данным этой диаграммы, объем оперативного этапа комбинированного лечения рака желудка практически не изменяет показателей нелучевых осложнений: 15,5% [95% ДИ 2,4%-29,8%] для гастрэктомии и 10,8% [95% ДИ 4,6%-1б,9%] для дистальыой субтотальной резекции желудка, критерий Фишера, двусторонний вариант -р=0,533, различие недостоверно). Частота хирургически- обусловленных осложнений также не зависит от объема операции: 12,4% [95% ДИ 0,4%-24,6%] для гастрэктомии и 10,8% [95% ДИ 4,б%-16,9%] для дистальной субтотальной резекции желудка, критерий Фишера, двусторонний вариант - р = 0,755, различие недостоверно.

Нами была оценена корреляция между группами лучевых и нелучевых осложнений комбинированного лечения рака желудка в зависимости от объема оперативного этапа. Результаты приведены в табл. 6.

Таблица 6

ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ЛУЧЕВЫМИ И НЕЛУЧЕВЫМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ОБЪЕМА ОПЕРАТИВНОГО ЭТАПА КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЖЕЛУДКА

Объем оперативного этапа Корреляция «лучевые/нелучевые осложнения», г Достоверность корреляции,! Критическое значение 1 Заключение

Гастрэктомии -0,10467136 «=-0,5764 1=2,037 при п=32 Связи нет

Дистальная субтотальная резекция 0,161864174 1=1,64 1=1,98 при 11=102 Связи нет

При анализе данных табл. 6, достоверной корреляционной связи между распределением осложнений и объемом оперативного этапа не обнаруживается.

Сочетания «реакция-осложнение» или «осложнение-осложнение» у одного больного (по 2 патологических состояния) имелись лишь у 9 (6,7%) из 134 пациентов, получивших комбинированное лечение по поводу рака желудка. Более 2 патологических состояний у одного больного не зафиксировано. Характерных сочетаний реакций и осложнений различных групп нами не выявлено. Ни одно из сочетаний патологических состояний не являлось причиной летальных исходов.

Таким образом, общая частота нежелательных эффектов комбинированного и хирургического лечения рака желудка значительно отличается (60 и 11% соответственно) Однако нежелательные эффекты комбинированного лечения на 75% представлены преходящими и не требующими коррекции лучевыми реакциями. Число летальных осложнений для комбинированного и хирургического лечения практически одинаково и составляет около 4%. Следовательно, присоединение лучевого компонента не оказывает влияния на частоту и тяжесть осложнений комбинированного лечения.

Не выявлено взаимоотягощающего влияния лучевой и хирургической составляющих комбинированного лечения рака желудка. Преобладание в общей массе нежелательных эффектов комбинированного лечения лучевых реакций, не требующих какой-либо коррекции, является благоприятным моментом, обусловленным применяемой методикой облучения и адекватной предлучевой подготовкой.

Предложенная методика и тактика комбинированного лечения рака желудка позволяет избежать тяжелых нежелательных эффектов, которые бы вели к отказу от продолжения лечения или увеличению числа летальных исходов.

Нежелательные эффекты лечения рака прямой кишки изучены у 323 больных (174- комбинированное лечение, 149-хирургическое лечение).

Общая частота нежелательных клинических эффектов комбинированного и хирургического лечения рака прямой кишки значительно отличается (84,3% [95% ДИ 79,0%-89,9%] и 18,0% [95% ДИ 11,8%-24,4%] соответственно, точный критерий Фишера, двусторонний вариант, р=0,00 - различие достоверно)

Основные показатели нежелательных клинических эффектов в подгруппах согласно принятой классификации приведены в табл. 7.

Таблица 7

СТРУКТУРА ОСЛОЖНЕНИЙ ЛЕЧЕНИЯ В РАССМАТРИВАЕМЫХ ГРУППАХ ПРИ РАКЕ ПРЯМОЙ КИШКИ

" __^ Группы Нежелательные эффекты -------- Группа исследования тг*174 . Группа сравнения п-149

Всего Из них летальных Всего Из них > летальных

Связанные с лучевым компонентом КЛ-68,8% ¡! • ..Г Ы/Л! Лучевые реакции _ К/1- 66,5% Кожные 1 ст. 18 (10,3%) - -

Желудочно-кишечные 1 ст. 43 (24,7%) -

Гематологические 1 ст. 19 (10,9%) -

Ректит поверхностный 15 (8,6%) -

Цистит поверхностный 21 (12,0%)

Лучевые осложнения КЛ-2,3% Кожные 2 ст. 1 (0,6%) •

Желудочно-кишечные 2-3 ст. 3 (1,7%)

Связанные с хирургическим компонентом КЛ-Ы.9% ХЛ,16,7% Гнойно- септические осложнения КЛ-12,6% ХЛ-И.0% Нагноение послеоперационной • раны 19 (10,9%) 18 (12,0%)

Послеоперационный перитонит 3 (1.7%) 1 (0,6%) 3 (2.0%) 2 (1,3%)

Нарушения репара-тиьных процессов КЛ-2,3% ХЛ-2,7% Несостоятельность швов анастомозов (для передней резекции прямой кишки) 1 (0,6%) 1 (0,7%)

Ранняя спаечная непроходимость кишечника 3 (1.7%) 1 (0.6%) 3 (2,0%) 1 (0,7%)

Поздние Стенозы анастомозов (для передней резекции прямой кишки) 1 (0,6%) 2 (1.3%)

Всего 147 (84,3%) 2 (1,1%) 27 (18,0%)" 3 (2,0%)

* 'Примечание: ^1 - комбинированное лечение, ХЛ -хирургическое лечение

Соотношение реакций и осложнений при комбинированном лечении составило 66,5% и 17,8%. Таким образом, патологические эффекты комбинированного лечения рака прямой кишки на 3/4 представлены не имеющими органических последствий и не требующими коррекции лучевыми реакциями (как и при комбинированном лечении рака желудка).

Число летальных осложнений для комбинированного и хирургического лечения практически одинаково (1,1% [95% ДИ -0,4%-2,7%] для комбинированного лечения и 2,0% [95% ДИ -0,2%-4,3%] - для хирургического, точный двусторонний критерий Фишера - р=0,665, различие недостоверно). Хирургически-обусловленные осложнения в группах также существенно не различались (14,9% [95% ДИ 9,б%-20,3] для

комбинированного и 16,7% [95% ДИ 10,7%-22,8%] - для хирургического лечения, точный двусторонний критерий Фишера - р=0,3820, различие недостоверно). Поздние осложнения не зависели от вида лечения рака прямой кишки (0,6% [95%ДИ-0,5%-1,7%] для комбинированного и 1,3% [95% ДИ -0,5%-3,2%] для хирургического лечения, различие недостоверно - точный двусторонний критерий Фишера р=0,5970) Таким образом, использование предлагаемой методики среднего фракционирования дозы предоперационного лучевого компонента комбинированного лечения не увеличивает частоту тяжелых и летальных осложнений в сравнении с хирургическим лечением.

Выявленное преобладание лучевых реакций над лучевыми осложнениями во время комбинированного лечения (66,5% и 2,3% соответственно), можно считать критерием безопасности применяемой методики комбинированного лечения. Подтверждением этому служит отсутствие нежелательных эффектов комбинированного лечения рака прямой кишки, ведущих к отказу от его продолжения или изменению схемы лечения.

Между лучевыми и нелучевыми осложнениями комбинированного лечения получена слабая недостоверная корреляция (г = -0,065740). Таким образом, можно считать, что лучевые и нелучевые осложнения комбинированного лечения рака прямой кишки в большинстве случаев не влияли друг на друга. Лишь 0,4% нелучевых осложнений комбинированного воздействия (доля объяснимой дисперсии) являлись статистически взаимосвязанными с лучевым компонентом комбинированного лечения рака прямой кишки.

Эти данные свидетельствуют о том, что присоединение лучевого компонента не ухудшает непосредственных результатов лечения рака прямой кишки. В то же время, вид предлучевой подготовки оказывал существенное влияние на структуру нежелательных эффектов (диагр. 3).

Диаграмма 3

СТРУКТУРА НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЭФФЕКТОВ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВИДА ПРЕДЛУЧЕВОЙ ПОДГОТОВКИ

Лучвые Хирургические Поздние осложнения

Данная диаграмма демонстрирует преимущества прецизионной предлучевой подготовки в снижении всех видов осложнений при комбинированном лечении Общая частота лучевых, хирургических и поздних осложнений комбинированного лечения при

использовании традиционной предлучевой разметки составила 25,9% [95% ДИ 17,4%-34,5%], при использовании прецизионной предлучевой подготовки она снизилась до 10,8% [95% ДИ 4,3%-17,1%] (двусторонний критерий Фишера р = 0,0103 - различие достоверно). Частота хирургически-обусловленных осложнений комбинированного лечения рака прямой кишки при традиционной предлучевой разметке составила 21,0% [95% ДИ 13,9%-28,0%], снизившись при использовании прецизионной предлучевой подготовки до 9,7% [95% ДИ 5,5%-13,8%] (критерий Фишера р - 0,0303 - различие достоверно). Различия по лучевым и поздним осложнениям в зависимости от вида предлучевой подготовки были недостоверными.

В то же время вариант предлучевой подготовки не оказывал существенного влияния на частоту, сроки начала и продолжительность лучевых реакций (для частоты -точный двусторонний критерий Фишера, для сроков начала и продолжительности -критерий Стьюдента, во всех случаях р>0,05) .Полученные данные аналогичны таковым при раке желудка.

Изучена взаимосвязь между группами лучевых и нелучевых осложнений в зависимости от вида предлучевой подготовки. Результаты представлены в табл. 8.

Таблица 8

ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ЛУЧЕВЫМИ И НЕЛУЧЕВЫМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВИДА ПРЕДЛУЧЕВОЙ ПОДГОТОВКИ

Вид предлучевой подготовки Корреляция «лучевые/нелучевые осложнения», г Достоверность корреляции,! Критическое значение 1 Заключение

Традиционная -0,067330209 1 =-0,5998 1=1,99 при п=81 Связи нет

Прецизионная 0,057272104 1 = 0,5472 1,987 при п=93 Связи нет

Из приведенной таблицы следует, что при использовании обоих видов предлучевой подготовки между лучевыми и нелучевыми осложнениями не было получено достоверной корреляции, что исключает взаимозависимость этих явлений.

Объем оперативного этапа комбинированного лечения рака прямой кишки не оказывал существенного влияния на показатели нежелательных эффектов (диагр. 4).

Диаграмма 4

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ОБЪЕМА ОПЕРАЦИИ

15.9% [у.у.у.у.1 15|1%— 12,5% □Передняя резекция прямой кишки

□ Брюшно-анальная резекция прямой кишки

□ Брюшко-проыежностаая экстирпация пряной кишки 1,4%

Хирургические осложнения Пошиеослошннц

В целом полученные данные идентичны таковым при комбинированном лечении рака желудка (диагр. 2). Вид операции (объем оперативного этапа) при комбинированном лечении рака прямой кишки практически не влияет на показатели нелучевых осложнений: 17,3% [95% ДИ 8,2%-25,5%] для передней резекции, 15,1% [95% ДИ 2,2%-28,0%] для брюшно-анальной резекции и 12,5% [95% ДИ 4,7%-20,3%] для брюшно-промежностной экстирпации - критерий - различия

недостоверны. Различия по частоте осложнений в зависимости от объема операции отсутствуют и при анализе хирургически-обусловленных осложнений: 15,9% [95% ДИ 7,08%-24,8%] для передней резекции, 15,1% [95% ДИ 2,2%-28,0%] для брюшно-анальной резекции и 12,5% [95% ДИ 4,7%-20,3%] для брюшно-промежностной экстирпации - критерий различие недостоверно. Сравнение

поздних осложнений в зависимости от объема операции некорректно из-за малого числа наблюдений.

Проанализировав взаимосвязь между группами; осложнений (лучевыми и нелучевыми) при различых объемах оперативного этапа комбинированного лечения, мы получили данные, приведенные в табл. 9.

Таблица 9

ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ЛУЧЕВЫМИ И НЕЛУЧЕВЫМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВИДАХ ОПЕРАЦИЙ НА ПРЯМОЙ КИШКЕ

Вид операции Корреляция «лучевые/нелучевые осложнения», г Достоверность корреляции, 1 Критическое значение ( Заключение

Передняя резекция 0,201837257 1=1,686825 1=1,995 прип=69 Связи нет

Брюпшо-анальная резекция» 0,340872064 1 = 2,018802 1 = 2,035 при п=33 Связи нет

Брюшно-промежностная экстирпация 0,094390719 1=0,79327 \ = 1,993 при п=72 Связи« нет

Согласно данным табл. 9, статистически достоверной взаимосвязи (корреляции) между анализируемыми группами осложнений не выявлено. Это позволяет исключить развитие синдрома взаимного отягощения лучевых и нелучевых осложнений при любом из применявшихся объемов операции.

Существенным и во многом определяющим качество жизни пациентов после сфинктеро-сохраняющих операций является состояние функции континенции

(удерживания кала и газов). С целью изучения влияния комбинированного лечения на этот важный показатель нами анализировалась частота и тяжесть нарушений континенции в группах исследования и сравнения для сфинктеро-сохракяющих операций. При оценке тяжести инконтиненции использовалась классификация А.Н. Рыжих и Ю.В. Дульцева (1987).

Оценку функции держания проводили через 1 год.

Частота и тяжесть инконтиненции после брюшно-анальной резекции прямой кишки распределились следующим образом (табл. 10).

Таблица 10

ЧАСТОТА И ТЯЖЕСТЬ ИНКОНТИНЕНЦИИ ПОСЛЕ БРЮШНО-АНАЛЬНОЙ РЕЗЕКЦИИ ПРЯМОЙ КИШКИ

Группа Комбинированное лечение Монохирургическое лечение Уровень СТЕТНСТИЧб скоб значимости различия, р

Количество больных 33 27

Прослежено после 1 года 29 25

Конгиненция 16 (55,2%) 13 (52%) 1,000

Икконтиненция I ст. 7 (24,1%) 5 (20%) 0,417

Инконтинеиция 11 ст. 6 (20,7%) 6 (24%) 1,000

Инконтиненция III ст. - 1 (4%) 0,463

Таким образом, брюшно-анальная резекция в комбинации с предоперационным облучением не приводит к значимому повышению тяжести инконтиненции в сравнении с монохирургическим лечением.

Одной из наиболее распространенных методик послеоперационного ведения промежностной раны после брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки является ее тампонирование на несколько суток, затем открытое ведение до заживления. Нормальной продолжительностью заживления считается срок в 3 недели, когда на месте промежностной раны остается полоска грануляционной ткани. Чрезвычайно интересным с хирургической точки зрения представляется изучение влияния комбинированного лечения на заживление промежностной раны и динамику болевого синдрома в промежностной ране. Результаты анализа представлены в табл. 11.

Таблица 11

СРОКИ ЗАЖИВЛЕНИЯ ПРОМЕЖНОСТНОЙ РАНЫ ПОСЛЕ БРЮШНО-ПРОМЕЖНОСТНОЙ ЭКСТИРПАЦИИ ПРЯМОЙ КИШКИ

Группа Комбинированное лечение(п=72) Монохирургическое -лечение(п=67)

Сроки заживления промежностной ■ раны < 27,4±6,9 24,9±8,2

% больных с длительностью заживления свыше 21 сут. 34- 41

Длительность медикаментозного обезболивания (сут.) 15,3±2,0 13,7±3,2

Из приведенных показателей следует, что комбинированное лечение рака прямой кишки не вызывало замедления заживления промежностной раны и удлинения периода болевого синдрома в сравнении с монохирургическим лечением.

Сочетания нескольких нежелательных эффектов у одного больного имелись у 12 (6,9%) из 174 пациентов, получивших комбинированное лечение. У 11 из них имелось сочетание 2 патологических процессов, лишь у одного больного одновременно имело место сочетание 3 нежелательных эффектов комбинированного лечения, причем все они относились к лучевым реакциям. Устойчивых специфических сочетаний реакций и осложнений комбинированного лечения у одного и того же больного нами не выявлено.

Таким образом, обобщая данные по нежелательным эффектам комбинированного и хирургического лечения рака прямой кишки, можно отметить, что общее их число значительно отличается (84,5 и 18% соответственно). Незначительное число лучевых осложнений (2%) на фоне преобладания лучевых реакций (67%), отсутствие таких нежелательных эффектов комбинированного лечения, которые бы вели к отказу от его продолжения или изменению схемы лечения, а также увеличению частоты летальных, осложнений, является подтверждением адекватности применяемой методики облучения -и прецизионной предлучевой подготовки.

Применение облучения на предоперационном этапе не оказывало отрицательного влияния на заживление промежностной раны после экстирпации прямой кишки и функцию континенции при брюшно-анальной резекции прямой кишки.

Резюмируя вышесказанное, можно заключить, что предложенная методика комбинированного лечения рака прямой кишки, при значительно большей исходной интенсивности противоопухолевого воздействия, позволяет снизить частоту тяжелых и летальных осложнений до показателей, сравнимых с хирургическим лечением.

Нежелательные эффекты лечения рака молочной железы изучены у 211 больных (132 - комбинированное лечение, 79 - хирургическое).

При анализе негодных данных по частоте и структуре нежелательных эффектов лечения согласно принятой классификации были получены результаты, представленные в табл. 12.

Таблица 12

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

-----______ Группы Нежелательные эффекты '——__ Комбинированное лечение п=132 Хирургическое лечение п-79

Всего Летальных Всего Летальных

Свтиш^пле с лучевым компонентом КЛ - 60,5% Лучевые реакции КЛ- ¡2.2% Кожные 1» (14,4%) -

Желудочно-кишечные 17 (12.9%) -

Гематологические II (8,3%) -

Кардиальные 13 (9,8%) -

Бронх о-легочные 9 (6,8%) -

Лучевые осложнения ЮТ-8,3% Кожные 2 ст. 3 (2,3%) -

Желудочно-кишечные 2-3 ст 1 (0,7%) -

Гематологические 2-3 ст 3 (2,3%) -

Кардиальные 1 (0,7%) -

Бронх о-легочные 3 (2,3%) -

Связанные с хирургическим компонентом КЛ-7.6% ХЛ-7,1% Гнойно-септические осложнения Нагноение послеоперационной раны 3 (2,3%) 2 (2,5%)

Нарушения репаративных процессов Некрозы краев кожной раны после мастэктонии 7 (5.3%) 4 (5,0%)

Поздние осложнения -ЮГ-12,ОН ХЛ-11,4% Трофические язвы, фиброзы 1 (0.7%) 1 (1.3%)

Пневмофиброз, пневмосклероз 1 (0,7%) - - -

Иммобилизируюшие рубцы 5 (3,8%) 3 (3,8%)

Лимфостаз верхней конечности 9 (6.8%) 5 (6.3%)

Всего 106 (80,1%) - 15 (19%)

*Примечание КЛ - комбинированное лечение, ХЛ - хирургическое лечение

Общая частота нежелательных эффектов комбинированного лечения рака молочной железы почти в 4 раза превышает аналогичный показатель при монохирургическом лечении (80,1% [95% ДИ 70,4%-87,2%] и 18,9% [95% ДИ 10,1%-27,8%] соответственно, точный критерий Фишера, двусторонний вариант, р=0,000 -

различие достоверно). В то же время, хирургически-обусловленные осложнения в группах не различались (7,6% [95% ДИ3,0%-12,1%] для комбинированного и 7,5% [95% ДИ 1,6%-13,6%] ДЛЯ хирургического лечения, точный двусторонний критерий Фишера - • р= 1,000, различие недостоверно). Поздние осложнения также не зависели от вида лечения (12,0% [95% ДИ -б,5%-17,7%] для комбинированного и 11,4% [95% ДИ 3,3%-16,9%] для хирургического лечения, различие недостоверно - точный двусторонний критерий Фишера р=0,8234). Степень взаимосвязи (корреляция) между лучевыми и нелучевыми осложнениями была оценена как слабая и недостоверная (г=0,30705). Это означает, что только 9,4% лучевых осложнений комбинированного лечения (доля объяснимой дисперсии) можно признать взаимосвязанными и взаимовлияющими на хирургические и поздние осложнения.

Более половины полученных нежелательных эффектов комбинированного лечения (69 случаев - 52,2%) представлено преходящими, не требующими медикаментозной коррекции и не изменяющими стратегию лечения лучевыми реакциями. Соотношение «лучевые реакции/лучевые осложнения» - 52,2%: 8,3%, т.е. 6 : 1, можно считать критерием безопасности применяемой методики предоперационного облучения, так как реакции вообще не требовали лечения, а осложнения не носили угрожающего и фатального характера.

Поскольку в комбинированном лечении рака молочной железы были использованы две различные схемы фракционирования дозы предоперационного облучения, нами изучены особенности влияния этого фактора на нежелательные эффекты лечения в целом. Частоту и характер нежелательных эффектов в зависимости от схемы предоперационного облучения демонстрирует диагр. 5.

Диаграмма 5

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЭФФЕКТОВ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СХЕМЫ ПРЕДОПЕРАЦИОННОГО

ОБЛУЧЕНИЯ

Как видно из диагр. 5, в группе среднего фракционирования общее число нежелательных эффектов существенно меньше, чем в группе больных с динамическим • фракционированием предоперационного облучения, кроме того, лучевые и поздние осложнения в этой группе больных практически отсутствуют. Использование (по

показаниям) в предоперационном облучении схемы динамического фракционирования дозы, наряду с большим количеством лучевых реакций, сопровождается большим количеством хирургических и поздних осложнений: 52,6% [95% ДИ 38,6%-67,5%] при динамическом фракционировании против 13,2% [95% ДИ 5,8%-20,7%] при использовании среднего фракционирования, двусторонний вариант точного критерия Фишера, р=0,000, различие достоверно. При комбинированном лечении с динамическим фракционированием дозы предоперационного облучения между группами осложнений (лучевыми и нелучевыми) развивается синдром взаимного отягощения (г=0,651, корреляция умеренная, доля объяснимой дисперсии - 42%). Возрастание частоты осложнений комбинированного лечения при использовании динамического фракционирования происходило за счет лучевых (26,4% [95% ДИ 13,7%-39,3%] против 3,6% /95% ДИ -0,5%-7,7%] при среднем фракционировании, точный двусторонний критерий Фишера, р = 0,0022, различие достоверно) и поздних осложнений (18,1% [95% ДИ 7,1%-29,6%] против 2,4% [95% ДИ -0,9%-5,8%] при среднем фракционировании, точный двусторонний критерий Фишера, р = 0,0002, различие достоверно). Хирургические осложнения от вида фракционирования предоперационного облучения не зависели (8,1% [95% ДИ 0,22%-16,1%] при динамическом и 7,2% [95% ДИ 1,5%-12,9%] при среднем фракционировании дозы облучения, точный двусторонний критерий Фишера, р = 1,000, различие недостоверно). Увеличение частоты лучевых осложнений ни в коей мере не может являться противопоказанием к использованию динамического фракционирования дозы облучения при раке молочной железы, так как его применение обусловлено именно местно-распространенными формами рака молочной железы (Чиссов В.И. и соавт., 2000).

Объем операции (мастэктомия по Halsted или по Patey) не оказывал существенного влияния на уровень нелучевых осложнений в рамках комбинированного лечения (21,4% [95% ДИ 9,9%-33,2%] и 18,5% [95% ДИ 9,9%-27,6%] соответственно, точный критерий Фишера, двусторонний вариант, р = 0,6610, различие недостоверно). Корреляционный анализ лучевых и нелучевых осложнений в зависимости от объема операции не обнаружил взаимосвязи этих явлений, что иллюстрирует табл. 13.

Таблица 13

ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ГРУППАМИ ОСЛОЖНЕНИЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ОБЪЕМА ОПЕРАТИВНОГО ЭТАПА КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА

Вид мастэк-томии Корреляция «лучевые/нелучевые осложнения», г Достоверность корреляции, I Критическое значение 1 Заключение

НакЫ (п=34) -0,433853875 1 =-2,8078 1 = 2,032 при п=34 Связи нет

Ра1еу (п=&1) -0,506805722 1 = -5,22537 1=1,990 при п=81 Связи нет

Зависимость осложнений от вида фракционирования дозы облучения и объема операции у больных раком молочной железы отражает табл. 14.

Таблица 14

ЗАВИСИМОСТЬ ЧАСТОТЫ ОСЛОЖНЕНИЙ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКАМОЛЧОНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ОТ ВИДА ФРАКЦИОНИРОВАНИЯ ДОЗЫ ОБЛУЧЕНИЯ И ХАРАКТЕРА ОПЕРАЦИИ

Нами установлено, что из 2-х факторов, влияющих на развитие осложнений (вида фракционирования дозы облучения и объема операции), «ведущим» следует считать вид фракционирования предоперационного облучения. Таким образом, комбинация «динамическое фракционирование дозы облучения + любой объем операции» сопровождается большим риском развития осложнений, нежели комбинация «среднее фракционирование дозы облучения + любой объем операции».

Пациенток с сочетаниями у одной больной нескольких нежелательных эффектов («реакция-осложнение» или «осложнение-осложнение») было 9 (6,8%). Всем им было проведено предоперационное облучение по схеме динамического фракционирования дозы. У 7 из этих больных развилось по 2 патологических состояния, у двух - по 4. Наиболее часто сочетались между собой лучевые реакции и хирургические и/или поздние осложнения. У 2 больных с наличием четырех патологических состояний имелось сочетание всех основных видов нежелательных эффектов (лучевая реакция [2] + хирургическое [1] + позднее осложнение [1]). О преобладании тех или иных сочетаний патологических состояний судить не представляется возможным, так как они носили самый разнообразный характер.

В качестве резюме необходимо отметить, что лучевые реакции при комбинированном лечении рака молочной железы с предоперационным облучением имелись у 52,2% больных. Сроки развития и продолжительность лучевых реакций ни в одном случае не нарушили преемственности этапов комбинированного лечения и не зависели от схемы фракционирования дозы предоперационного облучения.

Общее количество осложнений комбинированного и хирургического лечения рака молочной железы статистически достоверно различалось (27,9% и 18,9%, р<0,05). Вместе с тем, ни одно из осложнений в группе комбинированного лечения не

завершилось летально и не потребовало прекращения лечения. Таким образом, предоперационное использование лучевой терапии при раке молочной железы не влияло на непосредственные результаты лечения.

Вид фракционирования предоперационного облучения, не изменяя частоты, сроков начала и продолжительности-лучевых реакций, тем не менее, оказывал существенное влияние на развитие осложнений. Так, использование схемы динамического фракционирования дозы предоперационного облучения, в отличие от схемы среднего фракционирования, сопровождалось значительным повышением числа лучевых (до 18,0% против 2,4% соответственно) и поздних осложнений (до 26,4% против 3,6% соответственно). В то же время, на частоту хирургических осложнений вид фракционирования дозы облучения не повлиял, что является положительным моментом * с точки зрения хирурга-онколога.

Кроме того, при использовании динамического фракционирования выявлена существенная корреляционная зависимость частоты лучевых и нелучевых осложнений, свидетельствующая о взаимоотягощении между этими группами нежелательных эффектов. В то же время сроки начала и продолжительность осложнений не зависели от вида фракционирования дозы предоперационного облучения. При этом объем операции не оказывал значимого влияния на частоту нелучевых осложнений комбинированного лечения рака молочной железы.

Учитывая определенную общность характера и частоты нежелательных эффектов при различных опухолевых локализациях, решено провести сравнительный анализ нежелательных эффектов комбинированного лечения во всех изученных группах. Результаты сопоставления представлены в диагр. 6.

Диаграмма б

ГРУППИРОВКА НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЭФФЕКТОВ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ ИССЛЕДОВАННЫХ

ЛОКАЛИЗАЦИЙ

(нозологической формы) злокачественного новообразования. Таким образом, осложнения комбинированного лечения с предоперационным облучением сопоставимы как по характеру, так и по частоте для опухолей разных локализаций. До 60-70% осложнений представлено преходящими, не требующими коррекции лучевыми реакциями, 5-12% - лучевыми осложнениями, 7-15% - хирургическими, поздние осложнения составляли от Л до 12%. Подобное распределение можно считать своеобразной постоянной, характерной для комбинированного лечения вообще.

При оценке комбинированного лечения как фактора риска развития метахронных первично-множественных злокачественных новообразований (ПМЗН) за основу взяты результаты комбинированного лечения 2742S пациентов, наблюдавшихся в Челябинском областном онкологическом диспансере с 1969 по 1999 гг.

В изучаемой группе комбинированное лечение первой опухоли проведено всем больным, из них у 192 (0,7%) на фоне излеченности или продолжительной ремиссии первичной опухоли возникли метахронные ПМЗН. У этих пациентов имелось 192 «первых» злокачественных опухолей, 192 - «вторых» и 103 «третьих», всего 487 опухолей. Более трех метахронных ПМЗН ни у одного больного не было.

Классификации первично-множественных новообразований СМ. Слинчака (1968), И.Ф. Зисман, Г.Д. Кириченко (1978) не учитывают фактор проведенного комбинированного лечения, поэтому при анализе новых опухолей после комбинированного лечения мы считаем целесообразным следующее деление метахронных ПМЗН на фоне комбинированного лечения:

1. Опухоли, метахронно возникшие в поле облучения на фоне проведенного комбинированного лечения.

2. Опухоли, метахронно возникшие вне поля облучения.

При разделении метахронных ПМЗН, возникших на фоне комбинированного лечения согласно предложенной классификации выявлено следующее:

В первую подгруппу вошло 98 больных с 244 опухолями. В поле облучения после комбинированного лечения выявлено 146 новых опухолей (98 «вторых» и 48 «третьих»). Соотношение «вторые/третьи опухоли» для этой подгруппы - 2:1. Среднее время выявления второй опухоли составило 4,1±1,3 года, третьей - 5,9±0,8 года.

Во вторую подгруппу вошли 94 пациента с 243 опухолями. Всего вне зоны облучения после комбинированного лечения первичной опухоли нами выявлено 149 вновь возникших злокачественных новообразований (94 «вторых» и 55 «третьих»). Соотношение «вторые/третьи опухоли» для этой подгруппы - также 2:1. Средние сроки

развития «вторых» опухолей вне поля облучения составили 3,4±1,5 лет, «третьих» -4,6±0,7 лет, что достоверно меньше, чем в поле облучения (р<0,05).

Больных с метахроино-синхронными ПМЗН, развившимися на фоне проведенного комбинированного лечения одновременно в поле и вне поля облучения, в нашем материале не имелось.

При сравнении обеих подгрупп видно, что «вторые» и «третьи» опухоли одинаково часты как в поле облучения, так и вне его (табл. 15).

Таблица 15

СОПОСТАВЛЕНИЕ ЧАСТОТЫ «ВТОРЫХ» И «ТРЕТЬИХ» ПМЗН В ПОЛЕ И ВНЕ ПОЛЯ ОБЛУЧЕНИЯ

Локализация В поле облучения (п=146) Вне поля облучения (п=149) Р (двусторонний тест Фншерв) Заключение о достоверности различий -

«Вторые» опухоли 98 (67,1%) 94(63,1%) 0,5415 Недостоверно

«Третьи» опухоли 48 (32,9%) 55 (36,9%) 0,5415 Недостоверно •

Для выявления опухолей, комбинированное лечение которых сопровождается повышенным риском развития метахронных ПМЗН, проведена статистическая обработка исходных данных с использованием выборочного метода с расчетом несимметричных интервалов. Полученные данные иллюстрирует диагр. 7.

Диаграмма 7

ВЕРОЯТНОСТЬ (Р) ПОЯВЛЕНИЯ МЕТАХРОННЫХ ПМЗН НА ФОНЕ ПРОВЕДЕННОГО КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ

При этом вероятность развития метахронных ПМЗН хотя и превышает случайные величины, тем не менее не выходит за пределы обшей частоты в 0,7%

Проведенное изучение частоты и характера первично-множественных злокачественных новообразований в поле облучения фактически означает ретроспективную оценку экспериментального лучевого канцерогенеза. Интервал между нанесением канцерогенного воздействия (во время комбинированного лечения первой • опухоли) и клинической манифестацией опухолевого процесса, развившегося de now, составляет от 4,1± 1,3 до 5,9±0,8 года. Однако «эффективность» (возможность реализации) такого варианта канцерогенеза невелика и составляет менее 1%.

Таким образом, комбинированное лечение с компонентом предоперационного облучения, проведенное с соблюдением радиобиологических принципов, не относится к облигатным факторам риска развития метахронных первично-множественных злокачественных новообразований.

Важным разделом изучения нежелательных клинических эффектов комбинированного лечения злокачественных новообразований является прогнозирование (моделирование) вероятности развития таких состояний.

Для поиска оптимальной модели зависимой величины - условного коэффициента риска развития нежелательных эффектов комбинированного лечения, и независимых признаков - исходных данных (возраста, пола, стадии онкологического заболевания, статуса вида предлучевой подготовки и вида фракционирования

предоперационного облучения) нами использован метод стандартной многомерной линейной регрессии, позволяющий путем анализа степени взаимосвязи между всеми компонентами модели выбрать из них наиболее сильно влияющие на исход.

Общий вид уравнения стандартной регрессии:

у=/?о+ Ах,+ &х2+...+&хп,

где зависимая (искомая) величина риска (вероятности), независимые

случайные факторы (параметры модели), коэффициент линейной регрессии,

характеризующий удельный вес данного фактора. В дальнейшем путем исключения переменных, имеющих большую дисперсию и незначимых статистически (пол, возраст и стадия опухолевого процесса), модель была модифицирована, что отражает табл. 16.

Таблица 16

ОКОНЧАТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РЕГРЕССИОННОГО АНАЛИЗА

Переменные Коэффициент регрессии /3 Среднее значение Стандартная ошибка среднего ■ 1 Уровень * значимости, Р

Свободный член уравнения регрессии 0,41901 0,113411 3,69 0,000323

Статус ЕССЮ -0,032221 -0,02174 0,043527 -0,49 0,618203

Вид предлучевой подготовки -0,072352 -0,07288 0,066026 -1,10 0,271733

Вид фракционирования предоперационного облучения 0,682464 0,70566 0,066543 10,60 0,000000

при 1^=0,488, приведенном =0,476, значении теста Фишера р—41,43, р<0,000, и точностимодели — 74%

Как следует из табл. 16, нами была рассчитана модель, адекватно характеризующая исходные показатели. Учитывая наиболее значимые из полученных данных, уравнение регрессии, описывающее математическую модель прогнозирования, нежелательных эффектов комбинированного лечения, имеет вид:

У=0,42 - 0,03* [статус ЕСОЩ - 0,07* [вид предлучевой подготовки] +0,68х[вид фракционирования дозы облучения]

Варианты значений переменных модели ^ Статус ЕССХ} - от 0 до 2,

Вид предлучевой подготовки - 1 -традиционная, 2- прецизионная Вид фракционирования - 0 -среднее, 1- динамическое Трактовка значений У для полученной модели: от 0 до 0,5- риск умеренный, более 0,5 -риск повышенный

Примеры оценки риска с помощью модели

1. статус ЕСОй 0 (0), предлучевая подготовка-прецизионная (2), фракционирование дозы облучения - среднее (0). Подставляя в формулу значения признаков, получаем:

риск умеренный.

2. статус ЕС(Х} — 2 (2), предлучевая подготовка-традиционная (1), фракционирование дозы облучения - динамическое. Подставляя в формулу значения признаков, получаем: - риск повышенный.

Таким образом, разработанная модель прогнозирования риска развития нежелательных эффектов комбинированного лечения рака желудка, прямой кишки и молочной железы является адекватным математическим представлением вероятности развития таких состояний 6 зависимости от исходных факторов. Подтверждением этому

служит простота клинического применения и достаточная точность оценок риска развития нежелательных эффектов комбинированного лечения по разработанной модели, проверенной на 27 больных.

Как показали проведенные исследования, лучевые реакции во всех случаях были кратковременными, не требовали лечения и самостоятельно купировались. В то же время осложнения, связанные • как с лучевым, так и с хирургическим этапами комбинированного лечения, а также поздние осложнения требовали, несомненно, более пристального внимания, раннего и адекватного лечения. Нами установлено, что сроки начала лечения для развившихся осложнений - не должны превышать половины продолжительности межэтапного интервала (1 сутки для комбинированного лечения с предоперационным облучением методом укрупненного фракционирования и 7 суток -для комбинированного лечения с предоперационным облучением методом динамического фракционирования). Применение разработанной математической модели прогнозирования риска развития нежелательных эффектов комбинированного лечения у 12 пациентов позволило отказаться от комбинированного воздействия и, тем самым, избежать тяжелых осложнений, что можно рассматривать как меру их профилактики.

Исходя из практической направленности предложенной классификации осложнений, лечебные мероприятия нами условно разделены на несколько групп: лечение кожных, желудочно-кишечных, гематологических, кардиопульмоналышх, хирургических и поздних осложнений.

Кожные осложнения встречались нечасто (7 случаев или 1,6%) и проявлялись лучевыми ожогами 2 ст. В то же время, среди них не имелось тяжелых (3-4 ст.) лучевых повреждений кожи. Все это позволило при своевременном лечении добиться быстрого их регресса с использованием низкоинтенсивного лазерного излучения.

Желудочно-кишечные осложнения (с повторной и многократной рвотой, водно-электролитными нарушениями) развились у 8 пациентов (1,8%), их лечение заключалось в использовании инфузионной терапии с препаратами калия и витаминами группы В. Объем инфузии зависел от тяжести водно-электролитных расстройств, однако он не превышал 1200-1600 мл в день, что связано с отсутствием тяжелых волемических и электролитных расстройств и больших внешних потерь. Препараты, улучшающие эвакуацию из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (церукал, метоклопрамид и пр.) и антиэметики из группы блокаторов 5НТ3-гисгаминовых рецепторов (зофран, хитрил, осетрон и пр.) оказывали положительный эффект. Во всех случаях лечение желудочно-кишечных осложнений было успешным, что позволило завершить лучевой этап и перейти к хирургическому без коррекции межэтапного интервала и плана лечения в целом.

Гематологические осложнения традиционно считаются трудно поддающимися коррекции и нередко лимитирующими продолжение лечебной программы. Преимущественное использование в комбинированном лечении сжатых, компактных» курсов предоперационного облучения, наличие коротких межэтапных интервалов, как правило, обеспечивало неосложненный характер течения всех этапов лечения у преобладающего числа больных (98,6%) и лишь у б больных раком молочной железы после завершения лучевого этапа отмечалась лейкопения ниже 3х109/л. Количество гематологических осложнений зависело от схемы предоперационного облучения: динамическое фракционирование дозы сопровождалось лейкопеническими осложнениями у 5 больных, среднее фракционирование - только у одной. Раннее назначение дексаметазона (4 мг 2-3 раза/сут.) позволило купировать лейкопению у всех 6 пациенток и продолжить запланированный курс лечения. Перерыв в лучевом лечении потребовался двум из пяти больных при схеме динамического фракционирования. Следует отметить, что применение предложенной адекватной схемы предоперационного облучения позволило избежать тяжелых и критических лейкопений и ограничить частоту гематологических осложнений и реакций.

Кардиальные осложнения были единичными, их лечение проводилось с обязательным участием терапевта и кардиолога. Считаем очень важным, что решение о продолжении комбинированного лечения или об изменении его плана должно приниматься на основании заключения специалистов-интернистов.

Легочные осложнения имелись у 3 больных: у 2 пациенток при облучении в режиме динамического фракционирования диагностирована междолевая пневмония на стороне облучения, лечение ее проводилось согласно общепринятым канонам пульмонологии. Межэтапный интервал у этих больных был увеличен с 2 до 3 недель, хирургическое вмешательство проведено в должном объеме и осложнениями не сопровождалось.

Лечение хирургических и поздних осложнений как при комбинированном, так при монохирургическом лечении проводилось в соответствии с общими принципами хирургии.

Анализ непосредственных результатов комбинированного лечения с предоперационным облучением показал, что основой профилактики и снижения тяжести всех видов нежелательных эффектов комбинированного лечения является объективная оценка риска их развития- на основе разработанной математической модели, прецизионная предлучевая подготовка и адекватная методика предоперационного • облучения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ результатов лечения 440 больных раком желудка, прямой кишки и молочной железы показал, что большую часть нежелательных эффектов комбинированного лечения составляют лучевые реакции - состояния преходящие и не требующий коррекции. Характер и частота хирургически-обусловленных осложнений при комбинированном лечении существенно не отличаются от таковых при монохирургическом лечении. Это обстоятельство, по нашему мнению, связано с адекватной подготовкой и методикой проведения , лучевого этапа (предлучевая топометрия, использование сжатых во времени видов фракционирования дозы облучения, соблюдение продолжительности межэтапных интервалов).

Предложенная классификация нежелательных эффектов комбинированного лечения позволила систематизировать подходы к учету и анализу таких состояний.

Выявлено, что структура и частота нежелательных эффектов комбинированного лечения мало зависят от локализации опухоли и объема операции и являются своеобразной постоянной, свойственной комбинированному лечению вообще {явление сопоставимости осложнений). Это послужило основанием для унификации методов профилактики и лечения нежелательных эффектов комбинированного воздействия.

Основным и наиболее эффективным способом профилактики осложнений является тщательное индивидуальное планирование лечения, использование прецизионной предлучевой подготовки и адекватных схем среднего фракционирования дозы предоперационного облучения, что позволяет снизить частоту осложнений на предоперационном этапе до 2-12%, избежав при этом тяжелых, летальных и требующих прекращения или изменения плана лечения осложнений.

Разработанная математическая модель прогнозирования риска развития нежелательных эффектов комбинированного лечения позволяет с достаточной точностью оценить риск подобных состояний при планировании лечения и при необходимости изменить план лечения, принимая во внимание полученные результаты.

Терапия развившихся осложнений комбинированного лечения должна проводиться в ранние сроки с учетом патогенетических механизмов их развития, что позволит эффективно купировать осложнения и довести лечение до конца, не прерывая его.

Предложенная схема комбинированного лечения с использованием прецизионной предлучевой подготовки, применением коротких 5-дневных схем фракционирования дозы облучения с соблюдением 48-72 часового межэтапного интервала позволили улучшить непосредственные результаты комбинированного лечения рака желудка, прямой кишки и молочной железы до сравнимых с

монохирургическим лечением показателей при высокой интенсивности противоопухолевого воздействия. ВЫВОДЫ

1. В структуре нежелательных клинических эффектов комбинированного лечения рака желудка, прямой кишки и молочной железы необходимо выделять состояния, обусловленные лучевым и хирургическим компонентами и поздние осложнения.

2. Нежелательные эффекты комбинированного лечения, обусловленные лучевым компонентом, следует подразделять на лучевые реакции, купирующиеся самостоятельно, и лучевые осложнения, требующие специального лечения.

3. Большая часть нежелательных эффектов комбинированного лечения связана с лучевым компонентом и представлена, в основном, лучевыми реакциями, не имеющими органических последствий и не влияющими на тактику лечения.

4. В структуре осложнений комбинированного лечения состояния, связанные с лучевым компонентом, составляют 5-12%, с хирургическим компонентом связаны 7-15% осложнений, 1-12% осложнений относится к поздним.

5. Нежелательные клинические эффекты, обусловленные различными компонентами, не сопровождаются синдромом взаимного отягощения.

6 Нежелательные клинические эффекты комбинированного лечения сопоставимы по характеру, частоте и тяжести вне зависимости от нозологической формы опухолевого процесса, что служит основой для унификации схем профилактики и лечения.

7. Непосредственные результаты комбинированного лечения рака желудка, прямой кишки и молочной железы определяют осложнения, связанные с хирургическим компонентом. Частота и тяжесть таких осложнений при адекватно проведенном предоперационном лучевом этапе не превышает аналогичных показателей. монохирургического лечения.

8. Уровень и тяжесть нежелательных клинических эффектов (в том числе и ранних послеоперационных) определяется методикой лучевого компонента комбинированного лечения.

9. Тщательное индивидуальное планирование лечения, оценка риска развития таких состояний с применением разработанной математической модели и использование прецизионной предлучевой подготовки являются основой профилактики развития нежелательных эффектов при комбинированном лечении.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Предложенная клиническая классификация нежелательных эффектов комбинированного лечения рака желудка, прямой кишки и молочной железы может быть

использована и для других локализаций злокачественных новообразований, что позволит систематизировать подходы к оценке результатов комбинированной терапии, получить сопоставимые данные и улучшить непосредственные результаты лечения злокачественных новообразований.

Профилактика нежелательных эффектов комбинированного лечения злокачественных новообразований

Профилактику нежелательных эффектов комбинированного лечения необходимо проводить на всех его этапах. На этапе планирования наряду с оценкой распространенности опухолевого процесса, исходной сопутствующей патологии, коррекцией выявленных соматических расстройств и нарушений необходимо прогнозирование вероятности развития нежелательных эффектов на основе разработанной математической модели. Решение о проведении комбинированного лечения должно приниматься коллегиально с участием хирурга-онколога, радиолога, терапевта, анестезиолога-реаниматолога.

На этапе подготовки важное место занимает предлучевая подготовка, которая должна осуществляться с применением современных прецизионных технологий, компьютерным расчетом полей облучения и дозных распределений с помощью планирующей системы и специализированного программного обеспечения.

На этапе проведения предоперационного облучения рекомендуется использование сжатых 4-5 дневных схем облучения (интенсивно-концентрированный курс /ИКК/, среднее фракционирование дозы /СФД/ с дневным дроблением или без него) Необходимо скрупулезное соблюдение межэтапного (облучение/операция) интервала, принятого для используемой методики предоперационного облучения, а назначение «сроков операции необходимо проводить с учетом этого обстоятельства Величина межэтапного интервала должна быть строго фиксированной и соответствовать методике облучения- Не более 48-72 часов при методике среднего фракционирования или

облучения по интенсивно-концентрированному курсу - Не менее 14 суток при методике динамического фракционирования Хирургический этап комбинированного лечения должен проводиться с соблюдением принципов радикальности, абластики и антибластики, а профилактика хирургических осложнений - в соответствии с канонами хирургии (антибактериальной терапией, адекватной волемической коррекцией и восполнением кровопотери)

В отдаленном периоде после комбинированного лечения наряду с обследованием по стандартам III клинической группы необходимо соблюдать «настороженность» в

отношении поздних осложнений комбинированного лечения и метахронных первично-множественных злокачественных новообразований.

Алгоритм профилактики нежелательных эффектов комбинированного лечения представлен в виде схемы.

Лечение осложнений комбинированной терапии злокачественных новообразований с предоперационным облучением

Лечение осложнений комбинированной терапии злокачественных новообразований должно проводиться с учетом специфики их развития и обеспечивать преемственность всех его этапов. В виду отсутствия тяжелых осложнений, обусловленных предоперационным облучением, лечение их не вызывает затруднений. Однако следует подчеркнуть важность своевременного начала лечебных мероприятий При этом сроки начала лечения осложнений комбинированного воздействия с предоперационным облучением методом среднего фракционирования не должны» превышать 1 сутки, а для осложнений комбинированной терапии с предоперационным облучением методом динамического фракционирования - 7 суток.

Принципы лечения хирургически-обусловленных и поздних осложнений соответствуют канонам общей хирургии.

Список опубликованных по теме диссертации научных работ

1. Важенин А.В. Применение предоперационного облучения» в лечении рака ободочной кишки/ А.В. Важенин, А В. Привалов, Е.А. Надвикова // Уральское медицинское обозрение.- 2000.- № 3-4 (30-31). - С.94.

2. Алпеев Б.И. Комбинированное лечение рака ободочной кишки / Б.И. Алпеев, А.В. Важенин, А.В. Привалов, Е.А. Надвикова // Сборник научных трудов о современной клинической медицине. - Челябинск: «Иероглиф», 2000. - С.б-7.

3. Привалов А.В. О сопоставимости осложнений комбинированного лечения опухолей различных локализаций. / А.В.Привалов, А.В. Важенин, В.В. Фастаковский// Паллиативная медицина и реабилитация. - 2001.- №3(11)-4.- С.28.

4. Васильев С.Н. Хирургическое и комбинированное лечение сарком мягких тканей / С.Н. Васильев, А.В. Важенин, Е.В. Котляров, Т.М. Шарабура, Б.И. Алпеев, Е.В. Кузнецов, А.В. Привалов // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2001.-№3(Н)-4. - С.57-58.

5. Привалов А.В. Анализ осложнений комбинированного лечения опухолей различных локализаций/ А.В. Привалов, А.В. Важенин // Актуальные вопросы клинической медицины: Юбилейный сборник научных работ к 100-летию Петра Михайловича Тарасова. - Челябинск, Изд-во «Челябинская государственная медицинская академия», 2001. - С. 106-108.

6. Привалов А.В. Осложнения комбинированного лечения рака молочной железы / А.В. Привалов // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. -2002.-Т.1,№5.-с.83-88.

7. Привалов А.В. Осложнения комбинированного лечения с предоперационным облучением. 99 вопросов и ответов / А.В Привалов, А.В.Важенин. - Челябинск: Иероглиф. - 2002.-95 с.

8. Привалов А.В. Осложнения комбинированного лечения рака прямой кишки с предоперационным облучением (методология, профилактика, лечение): Учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей / А В.Привалов, А.В.Важенин - Челябинск: Изд-во «Челябинская государственная медицинская академия», 2002. - 24 с.

9. Привалов А.В. Классификация осложнений комбинированного лечения с предоперационным облучением злокачественных опухолей различной локализации: Учебное пособие для студентов медицинских вузов / А.В.Привалов,

А.В.Важенин. - Челябинск: Изд-во «Челябинская государственная медицинская академия», 2002. - 28с.

10. Васильев С Н. Хирургическое и комбинированное лечение сарком мягких тканей / С.Н. Васильев, А В. Важенин, Е В. Котляров, Т.М. Шарабура, Б.И. Алпеев, Е.В. Кузнецов, А.В.Привалов // Сибирский онкологический журнал. - 2002.- №1. -с.54.

И. Привалов* А.В. Наш вариант классификации осложнений комбинированного лечения- / А.В. Привалов, А.В. Важенин // Перспективы развития интервенционной радиологии: Тез. докл. Пленума Российской ассоциации радиологов.- Челябинск-Москва, 2002. - с.60.

12. Привалов- А.В. Повторные опухоли как отдаленные осложнения комбинированного лечения / А.В. Привалов, А.В. Важенин // Перспективы развития интервенционной радиологии: Тез. докл. Пленума Российской ассоциации радиологов.- Челябинск-Москва, 2002. - с.60.

13. Привалов А.В. Осложнения комбинированного лечения опухолей различных локализаций - / А.В. Привалов, А.В. Важенин // Паллиативная медицина и реабилитация.- 2002.- №4.- С.43.

14. Привалов А.В. Осложнения комбинированного лечения опухолей различных локализаций как единая проблема/ А.В. Привалов, А.В. Важенин // Проблемы патологии сосудов у онкологических больных: Сборник научных трудов. -Челябинск, «Иероглиф», 2002. - С.86-89.

15. Привалов А.В. Метахронные опухоли после комбинированного лечения / А.В. Привалов, А.В. Важенин // Проблемы патологии сосудов у онкологических больных: Сборник научных трудов. - Челябинск, «Иероглиф», 2002. - С.84-86.

16. Привалов А.В. Осложнения комбинированного лечения рака желудка/ А.В. Привалов // Лечение рака в XXI веке: Сборник научных работ молодых онкологов Уральского федерального округа. - Челябинск: «Иероглиф», 2003. - С. 61.

17. Привалов А.В. Наш вариант классификации осложнений комбинированного лечения / А.В. Привалов // Лечение рака в XXI веке: Сборник научных работ молодых онкологов Уральского федерального округа. - Челябинск: «Иероглиф», 2003.-С. 62.

18. Привалов А.В.Сравнение осложнений комбинированного лечения опухолей различных локализаций / А.В. Привалов // Материалы 1-ой итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА. - Челябинск: изд-во «Челябинская государственная медицинская академия», 2003. • С.84.

19. Привалов А.В. Метахронная множественность после комбинированного лечения первичной опухоли / А.В. Привалов // Материалы 1-ой итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМЛ. - Челябинск: изд-во «Челябинская государственная медицинская академия», 2003. -С.84

20. Привалов А.В. Осложнения комбинированного лечения рака желудка / А.В. Привалов // Материалы 1-ой итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА. - Челябинск: изд-во «Челябинская государственная, медицинская академия», 2003.- С.85.

21. Привалов А.В. Вариант классификации осложнений комбинированного лечения / А.В. Привалов // Материалы 1-ой итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА. - Челябинск: изд-во «Челябинская государственная' медицинская академия», 2003. - С.83.

22. Надвикова Е.А. Перспективность предоперационной гамма-терапии при раке желудка / Е.А. Надвикова, А.В. Важеннн, Т.М. Шарабура, А.В. Привалов // Достижения и современные возможности лучевой терапии в плане комбинированного и комплексного лечения больных со злокачественными новообразованиями: Материалы рос. конф.- Екатеринбург, 2003.- С. 108.

23. Привалов А.В., Сравнительный аспект осложнений комбинированного лечения опухолей различных локализаций / А.В. Привалов, А.В. Важенин // Достижения и современные возможности лучевой терапии в плане комбинированного и комплексного лечения больных со злокачественными новообразованиями: Материалы рос. конф.- Екатеринбург, 2003.- С. 125.

24. Надвикова Е.А. Трехлетние результаты комбинированного лечения рака желудка с предоперационной гамматерапией / Е.А. Надвикова, А.В. Важенин, Т.М. Шарабура, А.В. Привалов// Актуальные вопросы онкогастроэнтерологии: Тез. докл. межрегиональной научной практической конференции.- Барнаул, 2003, Т.2 -С.11-12.

25. Привалов А.В. Осложнения комбинированного лечения рака желудка / А.В. Привалов, А. В. Важенин, ЕА. Надвикова // Актуальные вопросы онкогастроэнтерологии: Тез. докл. межрегиональной научной практической конференции.- Барнаул, 2003, Т.2.- С.50-51.

26. Привалов А В. Хирургические осложнения комбинированного лечения рака прямой кишки с предоперационным облучением / А.В. Привалов, А.В. Важенин, ЕА. Надвикова, М.В Васильченко // Актуальные вопросы онкогастроэнтерологии: Тез. докл. межрегиональной научной практической конференции - Барнаул, 2003, Т.2. - С.52-53.

27. Важенин А В. Тактические аспекты комбинированного лечения рака прямой кишки / А.В. Важенин, Е.А. Надвикова, М.В. Васильченко, А.В. Привалов // Современные возможности хирургического, комбинированного и комплексного лечения колоректального рака. Материалы всероссийской научно-практической конференции. Пермь, 2003.- С. 21-23.

28. Надвикова Е.А. Состояние паллиативного лечения больных колоректальным раком в Челябинском областном онкологическом диспансере / Е.А. Надвикова, А.В. Важенин, С.В. Куваев, А.В. Привалов, К.В. Семикопов // Современные возможности хирургического, комбинированного и комплексного лечения колоректального рака Материалы всероссийской научно-практической конференции. Пермь, 2003.- С. 72-74.

29. Надвикова Е.А. Возможности хирургического лечения рака прямой кикшки при метастазах в печень / Е.А. Надвикова, А.В. Важенин, С.В. Куваев, А.В.Привалов, К.В. Семикопов // Современные возможности хирургического, комбинированного и комплексного лечения колоректального рака. Материалы всероссийской научно-практической конференции. Пермь, 2003.- С. 74-76.

30. Привалов А.В. Осложнения и реакции при лечении рака прямой кишки (сравнение хирургического и комбинированного методов) / А.В. Привалов // Современные возможности хирургического, комбинированного и комплексного лечения колоректального рака. Материалы всероссийской научно-практической конференции. Пермь, 2003.- С 82-85.

31. Фокин А.А. Операции на магистральных артериях при колоректальном раке / А.А.Фокин, А.В. Важенин, А.А. Лукин, Е.А. Надвикова, О.С. Терешин, А.В.Привалов, Д.Ю. Барыкин // Современные возможности хирургического, комбинированного и комплексного лечения колоректального рака. Материалы всероссийской научно-практической конференции. Пермь, 2003.- С 107-108.

32. Надвикова Е.А. Результаты комбинированного лечения рака прямой кишки/ Е.А. Надвикова, А.В. Важенин, М В. Васильченко, А.В. Привалов// Актуальные вопросы колопроктологии: Материалы первого съезда колопроктологов России с международным участием. - Самара, 2003. - с.256-257.

33. Надвикова Е.А. Паллиативное лечение больных колоректальным раком в Челябинском областном онкологическом диспансере/ ЕА Надвикова, А В Важенин, С.В Куваев, А.В.Привалов// Актуальные вопросы колопроктологии: Материалы первого съезда колопроктологов России с международным участием. - Самара, 2003. - с.257-258.

34. Надвикова Е.А. Циторедуктивные операции в лечении рака прямой кишки/ Е А Надвикова, А В Важенин, А В Привалов, С В Куваев // Актуальные вопросы колопроктологии: Материалы первого съезда колопроктологов России с международным участием. - Самара, 2003. - с.25 8-259.

35. Привалов А.В. Влияние предоперационного облучения на непосредственные результаты комбинированного лечения рака прямой кишки / А.В.Привалов, А В Важенин, Е.А Надвикова // Актуальные вопросы колопроктологии: Материалы первого съезда колопроктологов России с международным участием. - Самара, 2003. - с 283-285.

36. Фокин Ал. Ан. Одномоментные операции на магистральных артериях при колоректальном раке / Ал. Ан. Фокин, А.В Важенин, Е.А.Надвикова, А.В. Привалов // Актуальные вопросы колопроктологии: Материалы первого съезда колопроктологов России с международным участием. - Самара, 2003. -с.308-309.

37. Привалов А В Комбинированное лечение рака прямой кишки (Обзор литературы) / А В. Привалов, А В. Важенин // Сибирский онкологический журнал. - 2003.- №2. -с.59-61.

38. Привалов А В Осложнения комбинированного лечения рака желудка / А.В Привалов, А В Важенин // Вопросы онкологии. - 2003 - Т.49, № 1. - с.88-93.

39. Привалов А.В. Хирургические осложнения комбинированного лечения рака прямой кишки с предоперационным облучением / А В. Привалов, А.В Важенин // Вестник хирургии им. Грекова - 2003. - Т. 162, №4.- с 63-67.

40. Привалов А В. Повторные опухоли как отдаленные осложнения комбинированного лечения / А.В. Привалов // Лечение рака в XXI веке: Сборник научных работ молодых онкологов Уральского федерального округа. -Челябинск: «Иероглиф», 2003. - С. 63.

41. Привалов А В. Профилактика и лечение осложнений комбинированного лечения / А.В. Привалов, А.В. Важенин, Е А. Надвикова // Иероглиф.- 2003.-Т.6, №22. -С.771-775.

42. Привалов А.В. Осложнения комбинированного лечения злокачественных новообразований и анализ их взаимосвязи / А В. Привалов // Известия Челябинского научного центра [Электронный ресурс] - Челябинск, 2003.- Режим доступа http //www.sciurc.ac.ru/.

Формат 60 х 90/16. Объем уч.-изд. л. ТиражЮОэкз. Зака^Ы Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе в типографии ЧГПУ. 454080, г. Челябинск, пр. Ленина, 69.

Р-2619

Современная онкология имеет в своем арсенале мощные методы противоопухолевого воздействия: хирургический, лучевой и лекарственный. Длительное . время доминирующим считался хирургический метод, прочим же видам лечения отводилась вспомогательная роль (Напалков Н.П., 1989). Однако на сегодня хирургическая онкология во многом достигла своего потолка: дальнейшее расширение объемов, применение «сверхрадикальных» операций не привело к ожидаемому улучшению отдаленных результатов (Сухачев В.Я., 1995). Кроме того, повышение травматичности оперативного вмешательства вызывало закономерное увеличение числа послеоперационных осложнений и летальности (Федоров В.Д., 1985). В какой-то мере был дискредитирован основополагающий принцип хирургической онкологии, сформулированный H.H. Петровым (1948): «малый рак - большая операция, большой рак - малая операция».

С другой стороны, успехи радиобиологии, появление новых медицинских источников ионизирующего излучения сделали лучевую терапию важной и равнозначной другим методам частью онкологии. Были изучены радиобиологические аспекты лучевого воздействия на такие традиционно радиорезистентные опухоли, как аденокарициномы (Паньшин Г.А. и соавт., 1985). Но тем самым ни в коей мере не отрицалась роль радикальной операции, как мощнейшего способа элиминирования злокачественной опухоли en masse. Идея объединить положительные свойства этих двух методов долгое время не могла быть реализована из-за несовершенства топометрического обеспечения, большой продолжительности и неудовлетворительной переносимости традиционных схем фракционирования дозы облучения (Мардынский Ю.С. и соавт., 1995; Williams C.N., 1998). Однако выработка сжатых во времени, сравнительно легко переносимых методик облучения позволила проводить комбинированное лечение большинства локализаций злокачественных новообразований (Калашников А.Р. и соавт., 1996). Лучевой компонент такого воздействия имеет своей целью повышение абластики последующего оперативного вмешательства (Manenti A. et al., 1997). При этом большинством исследователей прогнозировалось и впоследствии было получено новое качество -повышение общей и безрецидивной выживаемости (Holm T. et al. 1996; Kuchenmeister U. et al., 2000). Лишь малое количество рандомизированных мультицентровых исследований сдерживает пока принятие концепции комбинированного воздействия в качестве единственной альтернативы, «золотого стандарта» лечения онкологических больных (Sindelar W.F. et ai, 1993).

Комбинации лучевого и хирургического способов лечения посвящено значительное количество исследований по самым различным опухолевым локализациям (Чиссов В.И. и соавт., 1989; Дарьялова C.JI. и соавт., 1997; Thirlby R.C., 1990, Frykholm G.J. et ai, 1993; Iwase H. et ai, 2002). Результаты, приводимые большинством авторов, выглядят безусловно лучше, нежели результаты изолированного лучевого; или изолированного хирургического методов лечения (Krueger Е.А. . et ai, 2001). Комбинированное лечение, по современным представлениям - это не простая суммация противоопухолевого эффекта лучевого и хирургического компонентов. В настоящее время считается, что при этом происходит реализация диалектического принципа перехода количества в качество и рождение принципиально нового метода лечения (Manenti A. et al., 1997; Lasser P. et ai, 1998; Petersen S. et ai, 1998; Seegenschmiedt M.H., 1998).

Ведущие онкологические клиники имеют достаточный опыт комбинированного лечения, что позволяет оценивать отдаленные результаты и сравнивать их. В большинстве случаев сравнения оказываются в пользу комбинированного воздействия (Харченко В.П. и соавт., 1993; Бойко A.B. и соавт., 1995; Чиссов В.И. и соавт., 1995; Скоропад В.Ю., Бердов Б.А, 2001; Ahmad N.R. et al. 1997; Delaney G. et al., 2001).

Однако для оценки эффективности лечения очень важным является изучение не только положительных, но и отрицательных эффектов, то есть осложнений и реакций. Многие авторы в своих отчетах об использовании комбинированного метода тему нежелательных эффектов не поднимают вообще или касаются ее вскользь (Талаев М.И. и соавт., 1990; Соколов A.C., Канаев C.B., 1993; Baumann М., 1998). Реакции и осложнения комбинированного лечения до сих пор не являлись темой отдельного специального исследования. Методологическая база для учета и анализа таких состояний до настоящего времени отсутствует. Наработанные результаты и методики изучения осложнений хирургического и лучевого лечения по отдельности не могут дать полную картину при комбинации этих методов. Очевидно, что наряду со специфичными для каждой составной части комбинированного воздействия осложнениями могут иметься и осложнения, свойственные комбинированному лечению как качественно иному 1 методу противоопухолевого воздействия (Dahlberg M. etal., 1999).

Поскольку методики комбинированного воздействия (схемы лучевого лечения, объемы операций) при разных опухолях могут отличаться, изучение особенностей осложнений в зависимости от локализации и вида новообразования представляет значительный практический интерес.

Так как проблема осложнений комбинированного лечения остается недостаточно изученной, отсутствуют и адекватные методы профилактики и лечения таких состояний. Данное обстоятельство нередко является причиной необоснованных отказов от проведения комбинированного лечения. Часть практических онкологов полагает, что широкое применение комбинированного лечения может вызвать лавинообразное» нарастание количества осложнений (Вгипег £>. IV. ег а1, 1995; Сготаск И.Т. а а1, 1989). Данное мнение представляется эмпирическим, так как не всегда базируется на результатах научного анализа. Однако именно этот субъективный фактор является сдерживающим.

Таким образом, проблема нежелательных клинических эффектов комбинированного лечения на сегодняшний день представляется чрезвычайно актуальной. Актуальность обоснована, с одной стороны, распространенностью и популярностью двухкомпонентного воздействия, с другой - отсутствием обстоятельных исследований, посвященных проблеме осложнений комбинированного лечения.

Исходя из вышесказанного, целью настоящего исследования явилось улучшение непосредственных результатов комбинированного лечения рака желудка, прямой кишки и молочной железы за счет снижения частоты и тяжести нежелательных клинических эффектов. Задачи исследования '

1. Изучить характер, частоту лучевых реакций при комбинированном лечении рака желудка, прямой кишки и молочной железы, а также дать оценку их влияния на результаты лечения.

2. Изучить спектр, частоту, тяжесть осложнений комбинированного лечения рака желудка, прямой кишки и молочной железы, оценить их влияние на результаты лечения.

3. Провести сравнительный анализ нежелательных эффектов комбинированного и хирургического лечения.

4. Изучить взаимовлияние и взаимоотягощение нежелательных эффектов, обусловленных лучевыми и нелучевыми компонентами комбинированного лечения.

5. Исследовать зависимость нежелательных эффектов от методики подготовки и проведения комбинированного лечения.

6. Создать клиническую классификацию нежелательных эффектов комбинированного лечения.

7. Разработать математическую модель прогнозирования риска развития нежелательных клинических эффектов комбинированного лечения рака желудка, прямой кишки и молочной железы.

8. Выработать алгоритмы профилактики нежелательных эффектов комбинированного воздействия.

Научная новизна работы Впервые патологические эффекты комбинированного лечения с лучевым и хирургическим компонентами рассмотрены комплексно, как единая онкологическая проблема. В структуре нежелательных эффектов выявлено преобладание лучевых реакций, не имеющих органических последствий и не влияющих на тактику лечения. Между нежелательными клиническими эффектами, обусловленными разными компонентами лечения, при условии их адекватного проведения, нет синдрома взаимного отягощения. Нежелательные клинические эффекты комбинированного лечения сопоставимы по характеру, частоте и тяжести независимо от нозологической формы опухолевого процесса. Использование адекватных схем предоперационного облучения не приводит к увеличению частоты и тяжести хирургически-обусловленных осложнений комбинированного лечения в сравнении с хирургическим. Предложена клиническая классификация нежелательных эффектов комбинированного лечения основных опухолевых локализаций, способная стать методологической основой для учета и анализа таких состояний. Разработана математическая модель прогнозирования риска развития нежелательных эффектов комбинированного лечения рака желудка, прямой кишки и молочной железы.

Практическая значимость

1. Предложена удобная в повседневном клиническом применении классификация нежелательных клинических эффектов комбинированного лечения.

2. Разработаны мероприятия по профилактике нежелательных клинических эффектов (реакций и осложнений) комбинированного воздействия с учетом этапности лечения (лучевого этапа, межэтапных интервалов и хирургического компонента).

3. Разработанные алгоритмы профилактики осложнений комбинированного воздействия являются основой медицинских стандартов регионального уровня и могут быть рекомендованы для широкого внедрения.

4. Предложенная математическая модель прогнозирования риска -развития нежелательных эффектов комбинированного лечения рака желудка, прямой кишки и молочной железы обладает достаточной точностью и простотой применения для использования в повседневной клинической практике.

Апробация работы

Разработанные принципы предлучевой подготовки и методики выполнения лучевого этапа с обоснованием адекватных сроков проведения хирургического вмешательства используются в практической работе Челябинского областного онкологического диспансера и онкологической службы Челябинской области.

По материалам работы опубликована монография. Изданы методические рекомендации с грифом Министерства здравоохранения РФ.

Основные положения работы представлены на 6 Российской онкологической конференции (Москва, 2002), 7 Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2003), Пленуме российской ассоциации рентгенологов и радиологов (Челябинск, 2002), всероссийских и региональных конференциях в Екатеринбурге (2000), Тюмени (2002), Челябинске (2002, 2003), Перми (2003), опубликованы в изданиях из Перечня ВАК РФ «Вопросы онкологии», «Вестник хирургии им. И.И.Грекова», «Российский онкологический журнал», «Известия Челябинского научного центра», «Бюллетень ВосточноСибирского научного центра СО РАМН».

Материалы диссертационного исследования обсуждены на заседании Челябинского областного научного общества онкологов, совместном заседании кафедр госпитальной, факультетской, общей хирургии Челябинской государственной медицинской академии, кафедры онкологии и кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии Челябинской государственной медицинской академии, кафедры онкологии Уральской медицинской академии дополнительного* образования (УГМАДО).

Всего по теме диссертации опубликованы 42 печатные работы. ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Предложенная классификация нежелательных клинических эффектов комбинированного лечения позволяет систематизировать реакции и осложнения комбинированного воздействия по их характеру, тяжести и взаимосвязи с компонентами лечения, что существенно упрощает учет и анализ таких состояний, позволяет проводить профилактику и сократить частоту нежелательных эффектов.

2. До 60-70% нежелательных клинических эффектов комбинированного лечения составляют лучевые реакции - состояния преходящие, не имеющие органических и выраженных функциональных последствий, не влияющие на продолжение лечебной программы комбинированного воздействия.

3. Осложнения комбинированного лечения опухолей различных локализаций имеют однотипный характер и определяются, в основном, применяемой методикой предоперационного лучевого воздействия.

4. При использовании предлагаемой методики предоперационного лучевого воздействия взаимное отягощение нежелательных эффектов, обусловленных лучевыми и нелучевыми компонентами комбинированного лечения, отсутствует.

5. Показатели летальности при комбинированном лечении не превышают показателей летальности при хирургическом лечении.

6. Математическая модель прогнозирования риска развития нежелательных клинических эффектов комбинированного воздействия позволяет на этапе планирования лечения объективно оценивать риск их развития.

ВЫВОДЫ

1. В структуре нежелательных клинических эффектов комбинированного лечения рака желудка, прямой кишки и молочной железы необходимо выделять состояния, обусловленные лучевым, хирургическим компонентом и поздние осложнения.

2. Нежелательные эффекты комбинированного лечения, обусловленные лучевым компонентом, следует подразделять на лучевые реакции, купирующиеся самостоятельно, и лучевые осложнения, требующие специального лечения.

3. Значительная часть нежелательных эффектов комбинированного лечения связана с лучевым компонентом и представлена, в основном, лучевыми реакциями, не имеющими органических последствий и не влияющими на тактику лечения.

4. В структуре осложнений комбинированного лечения рака желудка, прямой кишки и молочной железы состояния, связанные с лучевым компонентом, составляют 5-12%, с хирургическим компонентом связаны 7-15% осложнений и 112% осложнений относится к поздним.

5. Нежелательные клинические эффекты, обусловленные различными компонентами комбинированного лечения злокачественных новообразований, не сопровождаются синдромом взаимного отягощения.

6. Нежелательные клинические эффекты комбинированного лечения сопоставимы по характеру, частоте и тяжести вне зависимости от нозологической формы опухолевого процесса, что служит основой для унификации схем профилактики и лечения.

7. Основное влияние на результаты лечения рака желудка, прямой кишки и молочной железы оказывают осложнения, связанные с хирургическим компонентом. Частота, тяжесть и продолжительность таких состояний при адекватно проведенном предоперационном лучевом этапе не превышает аналогичных показателей изолированного хирургического лечения.

8. Уровень и тяжесть нежелательных клинических эффектов (в том числе и ранних послеоперационных) в большей степени определяется методикой лучевого компонента комбинированного лечения.

9. Тщательное индивидуальное планирование лечения, оценка риска развития таких состояний с применением разработанной математической модели и использование прецизионной предлучевой подготовки являются основой профилактики развития нежелательных эффектов при комбинированном лечении.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Профилактика нежелательных клинических эффектов комбинированного лечения

Профилактику нежелательных эффектов комбинированного лечения необходимо проводить на всех его этапах. На этапе планирования наряду с оценкой распространенности опухолевого процесса и исходной сопутствующей патологии, коррекцией выявленных соматических расстройств и нарушений необходимо прогнозирование вероятности развития нежелательных эффектов на основе разработанной математической модели. Решение о проведении комбинированного лечения должно приниматься коллегиально с участием хирурга-онколога, радиолога, терапевта, анестезиолога-реаниматолога.

На этапе подготовки важное место занимает предлучевая подготовка, которая должна осуществляться с применением современных прецизионных технологий, компьютерным расчетом полей облучения и дозных распределений с помощью планирующей системы и специализированного программного обеспечения.

На этапе проведения предоперационного облучения рекомендуется использование сжатых 4-5 дневных схем облучения (интенсивно-концентрированный курс /ИКК/, среднее фракционирование дозы /СФД/ с дневным дроблением или без него). Необходимо скрупулезное соблюдение межэтапного (облучение/операция) интервала, принятого для используемой методики предоперационного облучения, составление операционных планов с учетом этого обстоятельства. Величина межэтапного интервала должна быть строго фиксированной и соответствовать методике облучения: ^ не более 48-72 часов при методике среднего фракционирования и облучения по интенсивно-концентрированному курсу ^ не менее 14 суток при методике динамического фракционирования

Хирургический этап комбинированного лечения должен проводиться с соблюдением принципов радикальности, абластики и антибластики.

С целью профилактики хирургических осложнений необходима антибактериальная терапия, адекватная волемическая коррекция и восполнение кровопотери.

В отдаленном периоде после комбинированного лечения наряду с обследованием по стандартам III клинической группы необходимо соблюдать «настороженность» в отношении поздних осложнений комбинированного лечения и метахронных первично множественных злокачественных новообразований.

Алгоритм профилактики нежелательных эффектов комбинированного лечения представлен в виде схемы.

Лечение осложнений комбинированного воздействия Лечение осложнений комбинированной терапии злокачественных новообразований должно проводиться с учетом специфики их развития и обеспечивать преемственность всех его этапов. В виду отсутствия тяжелых осложнений, обусловленных предоперационным облучением, лечение их не вызывает затруднений. Однако следует подчеркнуть важность своевременного начала лечебных мероприятий. При этом сроки начала лечения осложнений комбинированного воздействия с предоперационным облучением методом среднего фракционирования не должны превышать 1 сутки, а для осложнений комбинированной терапии с предоперационным облучением методом динамического фракционирования - 7 суток.

Принципы лечения хирургически-обусловленных и поздних осложнений соответствуют канонам общей хирургии.