Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Нейрофизиологический анализ центральных механизмов взаимодействия нервной и иммунной систем

АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СССР

ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ НАУЧНО-КССЛЕДОВА»2ЛЬСКИЙ ИЖл'ИТУТ 3№ПЕРШЕОТАЛЬН0Я МЕДИЦИНЫ

на правах рукописи УДК" 612. 01?. 1

КЛИМЕНКО ВИКТОР МАТВЕЕВИЧ

НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ЦЕНТРАЛЬНЫХ МЕХАНИЗМОВ ВЗАШОЖ-СТВИЯ НЕРВНОЙ И ИШУННОЯ СИСТЕМ

/О

14.00.16. - патологическая физиология

ДИССЕРТАЦИИ . на соискание ученой степени доктор медицинсих наук в Форш намного доклада

Санкт-Петербург 1991

. /

) / (у.

Работа выполнена в НИИ эксперншнтадтой медицины АШ СССР £ Отдела общей патологии л патологический физиологии. Директор Института: акадаыик £. И. Ткаченко

Научный консультант: . 1

чхва- корр. ДЩ СССР, профессор Е. А. Норневг

Офнцыдьнда ошга:-г чтье дсодор цвдищшаких наук, профессор И. Г. Аридцсвич доктор биологических наук С. Е Катаева доктор шдшлшскчХ наук Е. С. Штров

Вбдуцое урелдение: Боевво - шдпцицекал Ордена Ланина акадэши им. С, и Кирова, г. С. Штербург

Защдга состойся " " . 1931 г.

в часов на заседании специализированного совета ДВД1 £3. С при НИИ экспериментальной медицины АШ СССР

(137376, Лек лград, ул. акад. Павлова, 12)

С диссертацией ыогино ознакомься в библиотеке ШИ экспершг таль ней медицины АНН СССР.

Диссертация разослана " " ,1391г.

Учечый секретарь-, специализированного совета, кандидат шдищшекпх наук

Р. П. Кучеренко

ОБЩАЛ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬВХТЬ ПРОБЛЕМЫ . . . '

Многочисленные экспериментальны? и ' клинические данные свпдг • телъствуют о взаимодействии нервной и шмуниоЯ систем при реализации зашцтных реакций организма, (Кзрнава Е. Л. и др. lT.'S; 1988; 198?; Jancovtch et al. ,1986; Feiten et al., 19S7;'.

Опубликованные исследования убэдктэльао дсклдгзвг семей информацией между этими система),«! ka различны/. ясенях биологической интеграции. Зксперименталгно установлено наличие на поверхности макрофагов и лимфоцитов рецепторов к. широкому кругу гормонов и нейрапептидов 42cst, 1Q28); клетки ЦНС продуцируют цитокины, в частности, интерлейк:-н-1 и интердейкш-й (Eenavtste, 1983),, стимулированные антигенами или шггогенами лимфоциты продуцируют множество гормонов, медиаторов и другие активные г/термины? фастсры, среди которых пептиды - производные проопиомеланок^ртнна, герм:-^ роста и тнреотропин (Elalock, 19S8). Установлено, что действие этих факторов на специфические рецепторы икмуноцитсв 1№т- модулировать пролиферацию лимфоцитов, . активность натуральных киллеров, продукцию антител, синтез и выделение цитскпное, экспрессию рецег-торо- к последним (Maiden and Livnat, 1990; Ottawa/, 1390; l.fc Gill is, Mitsuhashl and Payan, 1990; Kelley, 1990; l.tunck aid Guyre, 1990; Ms Jrucien and Stl.nson, 1990).

Исследования, адресованные к белее высоких/ - органному - уровне показали, что лшфоидная ткань богато иинервнревана íEuIlcoh, 1986; Климэнко Е. II, Пуговклн АЛ1,19в7)- и вчгдзйотвия на статическую иннервацию игыенявт иммунные • реакции (Ifödden and Livnat,1990). Эти эксперименты доказывает реал1Ное существование субстрата для реализации связей нервной и иммунной систем. Клинические данные на уровне целостного организма псвагьшакт, что тлму-нсмодуляторные вэашодеПствил между ЦКО и иммуннея системой реализуются различными механигиами, вплоть до пгмененгл ¿сведс-ччзсксй активности. (Ader and'Cohen, 1981; 1990; Keiler, Schleifer and! Deiretriccpculc'3, 1990; Shavit, 1990; Ad<?~, Greta,. Mi'/nihan and

Ctohen, 1Q90). ГЬirxccоциальnue фзкторы, такие как тяжелая утра1 депрессия, разяща у супругов, экзаменационный стресс у студен- us дико в npnEG„.iT к снижению функции ишуноюн'латентных кае' СЕ^ trop et. al. ,1977; Kiejolv'-eivser and 6 assr, 19S6; , St« 1985). Сочетание интенсивное терапии с психокоррекцией y jcshuui: ссбшнгрсааннш ' райки грудкой ледеаы увеличивало вшшваеыост: оСеспечлвало с елее благоприятнее развитие Селезни (Spiegal et •-> 1989). Экс m р и ме- ь г ajt h о установлено, что психологические стресс влияют на заболевав шг -ь и смертность при on.. голяк или патогс-н воздействиях Plant a-i Friedman, i9Sl; Rilay, 1981: fklar Anisma , 1981). На многочисленных и разнообразны* моделях про иовегрирована классическая условно-рефлекторная регуляция инт сивлости иммунных реакций и характера течения гамуно-зависим® легкая (,.Jer and Cohen, 1975; 1982; Gorczynski et al. ,1982; Rog àt al. ,19?ô; Wv/ner et al. ,*978).

Ограниченные разрушения в глпотала!.. се, лш,.йическ1Г' структур в ствола, кора и среднем мозге изменяют иммунологическую резга кость ( Корнева Е. А. к Хзп Л И., 1963; Сгоз'4 at al. ,1980; 19 Kata,_inB et al. ,1987; Masek at al.,1982; Ranoux et al.,19 Felten et al. ,1990). Эти же зоны иозга реагируют исшнэннен Си лзктрической активности ( 'лименко В. 11,1972; ""j.'S; 1985; Юшыэ ЕМ. «др. ,1973; 1081; 1S90; Ease ovsky ôt al. , 1977; .jS3; Sap et al. ,1987) и метаболизма ионоашшов ь ответ на иммунизацию (Л никои и др. ,1986; Eesedovsky et al, ,1983; Ilar-lson et al. ,19 Dtmn, 1988 КаЫех-sh ot a' ,1988).

Эти данные дают основания предпог.лгать иктегратквное взаи действие различных отделов голов-"зго мозга, ре. улирущга-нервнь .га ftpoгуморальные вдг.гния на иммунную систему, •"'пециалкэирован эффекторные пух!'модута^ли мотом функций иык.нной cwtslj пока 5- гановдены, однако имеющиеся данные позволяют выделить два е можяых пути пс-редачи влияний мозга на иммунокемпетентные глет связанные с деятельностью нейрозндокринной л вегетатативиой не ной систем. Обширный материал, полынный в этих исследован« обобщен в многочисленных обзорах и монографиях (Корнева Е. А. др. ,1988). <

В настоящее время ясно, что изучение конечных эффектов шит зпологи-.iских е:здс-псте..п ( элактрокоагуля^М и электрсстг/ляг

на иммунологические реакции чрезвычайно, гатрудкен; нэдэлнсстьи системы специфической еавдггы. Принцип каскадного усиления регулирующих воздействии, наашга множества путай и мехаиигмса компенсации, уровней замыкания обратных сеяээп дзлзкт весtin проблематичным исследование естественных механизмов регуляции в организме с помощью даже локальнья повреждений, например, в гипоталамусе, характеризующемся высокой концентрацией по л;:бгг.г.тмлче cfjix межсистемных зысоксплг стичньк связей', когда сравните лто небольшое t6pa?.:>-вание принимает участие в регуляции практически _,все>: ве-етатшпш:: функций организма, осуществляет и:: связь с высшими функциями мозга. Ра:крьггь динамику процессов, происходящих в моггсвьсс структурах, определить меру inc функциональней перестройки,1 еыяеить inc участие в процессах псддесжакия шглгного гомеостаеа, можно только применив спосо-Ы исследования, отражавшие уровень или характер деятельности конкретных мозговых структур.

Нейрохимические исследования lEesedovik'/ et al.,1983; ■ Dir-n, 1988;, Kablersh et al. ,1388) выявляет енгаенне уровня нерадреналина в гипоталамусе на пшее тленного ответа, обусловленное усиленном его обмена. Работают Carlson at al.,(V'S',') показано енплание нерадреналина и серотокииа в заднем гипоталамусе и пар апе нт р jгкуляр-Ном ядре во Еремя фазы подъема иммунного ответа и увеличение уровня' серотонина в это ю время в ядрах солитарного Tpairra, Эти исследования Указгосг на передачу по но репьи каналам или посредством цитокиное информации в определенные гоны мезга, кот; рая кгме-няет' метаболизм центральных мэноаминсв, ключевых регулятерньгс ней-реиедиаторов для множества вегетативных и нейрсг-дскршшых процессов и для организации Сисэлектричс-ской активности нейронов. Особый интерес приобретает изучение в процессе пммучного ответа кейродинзмики голубого пятна, которое 'Сразуго катехолзштергмчес-кив проекции к структурам птсгалзмуса, лимСти: и другга» отделам №. Показано, что в период иммуннсго ответа в структурах голубого пятна на меняется амплитуда биозл-зитрошлкческсгз потенциала (.Кли-менкс и др. ,1966). Односторонняя деструкция голубого пятна Еысьггэ-ет уменьшение колоииесбрагугацих единиц в постном мегге (Kall, Goldstatn,1982).

Очевидно, что проблема изучения н-йрефигцел:тнческих механизмов реакцп" глубоких структур могга на антиген т ебуег применения «е-

- в -

тод-B, способных дать информации о функциональней состоянии локальных участков мозга, отдельных его структур, нейронов и обусловливает необходимость анализа длигелмютекущих процессов в мозге. Параллельной задачей является преодоление методических трудностей, связанных, в первую очередь, с применением результатов игучения импульсной активности нейронов или вызванных потенциалов глубслсих структур мозга, где события намеряются в миллисекундах, для сопоставления с процессами иммунного ответа, продслжасщэгося в течение нескольких недель.

Исследования выполненные в Института экспэрижнт альней медицины покагали, что введение антигена в организм экспериментальных животных вызывает закономерные воспроизводимые изменения функция иального состояния ряда структур гипоталамуса при разит ии иммунного процесса. Одновременно происходят изменения возбудимости ряда структур димбической системы и среднего мозга. Динамика биоэл>:-яг-рохимпческнх потенциалов в этих ш структурах свидетельствует о локальных изменениях метаболизма в подкорковых структурах, вызванных иммунными стимулами. ■ Показано, что длительная курсовая электростимуляция заднего гипоталамуса, как и cimero пятна,, способны изменять содержание нейротдиаторов и их соотношение в инкерваци-онном аппарате иммуновомпетентных органов. • >

Таким образом, созданы предпосылки для описания струк'.уры реакции образований гипоталамуса, ллмбтеского и среднего кегга на введение антигенов. Даль неявке ¡ггучзние и анализ механизмов' участия структур' мозга в процессе мздулящш иммунного ответа несСхсдк-мо для разработки способов управления его интенсивность!).

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью работы являлось, доказательство вовлечения ЦНО в реакшгс на антигены, изучение пространственно-временной структуры этого процесса, анализ взаимодействия структур мозга в процессе реагции и зависимости параметров реакции от степени кммуногемнссти чужеродного Еэп$эства. - 4

~ 7 -

Планировалось решение следуг.щт;: вопросов:

1. Определить круг структур гипоталамуса, лиибичэской' системы и среднего мозга, вовлекаемых в процессы сСесп9Ч5..пя иммунного ответа. •

2. Лсследогать динамику нейрофизиологических перестроек "в цно, вызванных введением аитатеиом вовлечен:» в реакцию информзцнсш":: процессов, .посредуемых импульсной активностью нейронов, изменение уровня всвС/димасти и локального метаболизм.» различны!: стр2"ктур мог га.

3. Изучить зааиспши.'Ь интенсивности реакций, их простраястпеи-нсй конфигурации, временных параметров, вероятности проявления компонентов от степени иммунсгеннсстп йнтигеноп.

4. Определить сроки к интенсивность включения центральной структуры кагехолаштзргическсЛ сисгьмы мозга - синего пятна - в реакцию на введение антигенов.

НАУЧНАЯ НОЕИЗНА

В работе впервые в результате применения комплекса нейрофизиологических Ьэто~ов исследования изучены параметры реакции мозга на специфические стимулы - антигены. Уникальность нейрофизиологической задачи и регистрация элегарсфнгиэлогических параметров в течение месяца и белее потребовали разработки новых методов мате-мати^еской обработки результатов я применения машинного анализа. Данные о сроках' и интенсивности реакции структур мезга яг антиген, характере их взаимодействия в ппсессе ir wynors я зга прнс-гптетни. Епервые исслелована зависимость пространственна- Ерэмешмго пат-терка реакции структур мозга на антигены от силы их иммуиогеянсс-ти. Доказано, что действие антигена на центральную Нервную систему не исчерпывается "текггерным". э<й& ггем, ззпускаюалм некую едпнодды выработанную программу, а определяется характерам антигенного воздействия, степенью ям'.тгагеннооги вводимого антиг:на, а паттерн реакции;: подкорковых структур мсг.-а в процессе реализации имиунно-го -ттвета обусловливается текущим взаимодействием иэрвней-^ кмцун-

. иой систем.

Получешые данные позволят конкретно поставит! вопрос о вшелэ пин афферентных зханигм-в взаимедейот!. я нервной и иммунной снс тем, уточнить роль катехоламшерлпгской с пот г ы мозга в сбеспеча нии имыуиого гсмаостааа.

ПРАКГ11ЧЕСК0Е ЗНАЧЕНИЕ ■

Разработка способов коррекции ишунологич: -.¡сих резюцт ерганиз ца являе'.-.я одной из актуальны:: зад-ч медицинской науки. Очевидны ми лрегчуаустваш обладает методы, основанные на использовании су ществувд;:с в организме путей и механизмов изйрогумеральней ре гуля цпи интенсивности эаиуггных фикций. Знание принципов организаци реакции одкорковьи структур мозга на антиген позволит в клинике в.здействуя на зханизмы мс?га, добиться модуляции интенсивност ими. иного ответа, используя ес-естЕешн" каналы регуляции гащшш функций организма. / '

В целей работа, не претендуя на открытке ^нкретньс нооителе зфферг тгной информации от т.а,1укноП системы к нерьиой, аокагьшаа наличие не хан из мое и факторов в иммунной системе, определяю^: функциональна активность структур ЦЮ и, в конечном счете, пова дение в процессе нейре- ;м.г/нного Е-аишдейогЕгм.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

ПредсгаЕланные в диссертации результаты были подучены в НИИ эк сперимантальной медицины АЫН СССР. где иеодкок. ино докладывали:: на научньп: конференциям, зрагыо-нты диссертационной работы доложен иа: I - V Есессгзньс: а яюзиуыах "Нейрогумор'иная регу-г.ция т мутного гомеоетаза {1075,1979, 1982,1986,1990); И Мзждунараднс конгрессе по патофизиологии (Прага,1975); Всесоюзной коиференщ: "Центральные и периферические механизмы вегетатиЕнсй нервней сис темы" (Ереван, 1920); XI и Д1 Всесоюзных конференциях по ф..зислс гш! и патологии кортша-висцеральных взаимоотношений (Ланит ад, 1981); I и II Цеедгнаро^шх совещаний по нейроиммуномод: (Бетеада, 1984; Дубровник, 1986); Цедх'нарсдноы симпозиуме "Пнтех ративные ¡.;зханнамы нейрон: : шлекулярныэ ос-овы" (Ялта, 1988); ]

1 '• • 4 ' ' "

- д -

еесогоном съезде пат-фтоналогов (Ктшшв, 1'38,3>; ■? Мзлдунзг ¡¡и-м оягресе по 111 шуно лопш (£зрл1:п,19аа,|; И Всесоюзной коиферечции Принципы и 'механизмы 'детальности мезга чзловегл" (Лзшшг-ад,1989);- Всесоюзной конференции "Стресс и иммунитет" -(.Во^™св-на-;сну, 19ЬЧ); I Ь! лдукареднек конгресс?' по ней. оиммунсмодуляции Флоренция, 1390); ! конгрессе Шадукародкогс общества по патофнэн-логш! (Шсква,1991);

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Дисс.ртаци.. изло1йн£. в настоящгп брошюре в форме г учного док-шда, обобщающего 1иб публикаций в отечественными зарубежных из-[аниях.

■ОБЬЕКТ И-МЕТОДЫ ИС0ЛЕД0ЕШ1Я

Р"Сста выполнена на экспериментальных животных С!-.голиках асрсды ВинЕШлла).

В работе иепольгованы следующие- методы.*

1. Стереотакгическне методы введения долгосрочных анутриыегго-8ых электродов.

2. Методы хронической регистрации ишульсной внеклеточной ак-«гвносгн нейронов, вызванных* потенциалов, -леэлектр^ятш .еских (постоянных) потенциалов мозга.

'2.' Методы многоканальной шюгопарамэтрической регистрации нейрофизиологических процессов коэга в цифрсвой.форме на магнитном, носителе. ' ,

4. Методы оценки гуморального изданного ответа.

5. Спреманныэ методы мате ¡^ти"? о кого анализа динамически;: процесса.

- 10 -РЕЗУЛЬТАТЫ И ОЕСУЭДЕНИЕ

Наиболее сло/^ыи мои- ''тсц при иауче'чш нелрсгуиоралыюго обе ке«гчия антигенного гсшостаза является доказательствс повлечен ЦНС а реакщх на антигенный стии/л. Главных! вопрос исследования доказательство вовлечения ЦН.' в реакцию именно на актиг§к'- потр б_аал сопоставления результс 'ов ¡гашения динамики комплекса не рсфкзюлсгическнх параметров в трех сари ант ах зкспер ментов:

- при введении экспериментальным ливотньш.контрольных раздрая телей Са'тосыворотка, аутсаритроц' 'Ы), всепронзводяадах фиаико-х щг-аекм и биологические своЛстеэ антигенных субстанции, кроме а ТИГбнниХ свойств, а такле наспецифическое влияние процеду внутривбннсго введения растворов;

- при введении антигенных препаратов, приблизительно сходны:: "чмуногенной атшвности и различавшиеся по специфичности (локадн ньг" гаша-глобулин, зритроц-л-ы барана и крысы);

- при введении амигенных препаратов одинаковой аншгеннои сп »Личности (.Сычы! сывороточные альбумин;, но от тачающихся по имм ногавчости благодаря коыллексироващш' с П0лиэ-.ектр0лита1>!и.

1. Исследование организации ¡¡мпул^еной актнвнгсти структур г поталамуса у нелымуниг [романных животных и на различных сроках и мунного ответа.

Б кгчв.твэ основного показателя были иабраеч статистические х ракгвристики фоновой импульсной активности нейронов различных г потзламичьиких образсвгк й, . отражающих 'функциональное состой исследуемых зон и его динамику в хода различных реакций организм

Известка, что нейроны глпоть.,амуса перерабатывают нзпрерыв ^оступагацук разнородней, информацию и осуществляю!' управла-че си темам! поддеряз^.ш гоиеоста^ .л. В атом смысле фоновая импульсц активность гииоталамических нейронов. - показатель их естественно функционального состояния.

В работе выполненной'рцнее в рамках кандидатской дисертац (Клименко й.! 1972) наш .на оснсаэ анализа активности 1492 нэйр чов в течении 10 ^теок послг введения ан'/игена (пошздиный на ма-глобулин ) было показано, чоо в ответ на иммунизацию страту гипоталз!"-са измз'лит свою чк^иекость. Подученные результаты _ч

- -

гдно греСоаали п'-гдыяиния исследований для ответа иа вст.. осы -кова динамика реорганизации активности структур гипоталамуса з дедуктивную фазу имму. ,гэн-?ра, сохраняется ли взаимосвязь <в орга-isam'in их актг.вн*. jtii, .реагируют ли структуры mcl . а в контре лм:их сспериментах на "ведение те., же количеств белка, ко не сСладакщэ-> свойс-вом иммуногенности (аутосывсротка).

Исследование имь/льенсг». активности (Кл "»nko, 1395} осущэстпля-[ в. условиях -.стрьге опытен .а вводным наркозом (гзюсонад. се,50 иг :г), местной : «фильтрационной ai отеги-зй íhobckí...h 0,5'.) и приме-ннем мг:релаксатс;: (трикуран 0,2 мг'кг). Регистрация клеточной пивное?« с пемовды ст^кл-гнного мпкроэлэктрода . ачинади черо? 2,5 ! часа после ^кенчаь/я введений ге.-сенала. - '

Рсего в тех те ( для сопоставимости : •прздвдуадпА^госдедгвания-[) 10 структурах гипоталамуса была изучена активность Солее 4,5 гсяч нейронов у t ¡иммунизирован: и животных и на сазлпчшпс сроках сла введения иормальг:го лошадиного глобулина (ЬЛГ). Как известно, внеклеточная активность н^йронсв представляет сой импульсные потоки, структура.которых следует различными априо-: нэк* местным га—.нам распределения. С целью сопоставления этих распределений : лл разработан метод лимвнко и , 1072), основанный на критерии ранговой корреляции кршна.

Объективна«,автоматическая класег&псация гистограмм по ранговой рр<=л {«и их признаков обнаружила во всем мзссиве гистог~амм БЕ асса е- достоверностью схсд:*вз гистограмм внутри каждого ¡ccicca ,9Х , ч: дало воэмоян-сть кеаичэствекио описать фушсциснальное стояние изученных обрагосаний гипоталамуса по типам активности здящих а них нейронов. . .

Для каждой исследованной структуры Счгаг сос-авлеиы функцнок' и-э "спектры" нэйроаалъного состава, в которое Склк гкесечы- типы гивности, представленные в атей структуре, о весом, пропорцио-щьным количеству нейронов каждого типа в конкретной структуре шмегг'.о, 1972; КлшзНГЯ, 19';'8).

Особый интерес пре^тавляэт динамика содер+лния в структурах Тронов клас- i 1, имеющих -огнерналыгсе с ботьшей дис. гренэ* или сазательное распределение недишуль-ньос шгтэряалов, характерное i истинно случайных прокосов (Кото tí др., 1969). У некымунизи-

рсванных животных они составили 46-80.' всех нейроне,в различных с т р у 1 "тур, л отношение их числа к нейронам других, типов было поиго-

янньм.

Указанное соотношение активности нейронов 2 ходе имьг/нологичэс-тах перестроек в организме изменяется, причем в разной степени для отдельных структур. -Это становится особенно .наглядным на ранних стадиях иммуногенеза. Сбразцает нз себя внгмание тот факт, что-максимумы изменений почти во всех структурах пригодятся на ••■ачальный период (1-3-и сутки; развития иммунологичесгай реакции. Как уде упоминалось выше, этот период соответствует индуктивной фаге ¡«.¡му-ногенэза и характеризуется наличием антигена и отсутствием антител Е крови животных. Лецифическзй гуморальной зашиты еще нет; тем белее заслуживает внимания резкие изменения в этот керис" в активности нейронов гшюталашчеекпх -труктур. Маь-опмэльние изшкення значения показателей обнаруживаются'в деятельности кэиреггав заднего г ип с т аламз :че о ко г с пс.гл и прншкаадэа (морфолегнчеегл) к нему области вентсомедаалыюго и латерального мамиллярнсго ядер,

Они охватывают весь период индуктивней фазы, причем в д?"ьней-шем кривые имеют вид, характерный для широко известного г физиологии феномена "отдачи" или, говоря те :нпческим языком, перерегули-ровгаь К 1С-м сут 131.1 первоначальные соотношения^нейронов первого п ссгалы:ых тшюв активности восстанавливаются до исходного уровня.

Далее была прослежена динамика реорганизации кейрональкой активности гнпоталамичесгак образований с2812) на 1,3,6,10.15,'20 и 20 сутки после введения .антигена - -лошадиного . гамиё^глоО'улнна: -г доге 0,25 шь-кт и контрольного введения а^чооиворсткк в' той же' дозе (1492 нейрона).. • '•','', • ■.,.',-.

'¿актерный авали? вьЬ' зенныгизменений ремета работы различных структур гипоталамуса Показал . что арсцзес перестройки характеризуется двумя ССН0БНЫ1Я1 параметрами: игиэненияи: активности данной структуры в различные сроки ишоногецзза 'и изменением взаимосвязи ее с актнв"ссгьг других гшоталампчесгаг:-образований. Эти сдвиги имеет определенную для каждой структуры организация во времени в стлкчщт от контроле^.

Контрольным животным весдилл прогретую аутосыворотку, которая имеет состс.3, сходный с лошадиной сывороткой, ко не является чужеродней. Антител к -этой пыворегке в крови животных обнаружь кг'- не

Выло. Изучение режима работы пшотадзмических структур в различные сроки после введения аутосьгр--роткл не позволило выявить значительных изменений иейрсналыюй активности стругаур псдбугсрья.

Сопоставление характера перестройки происходящей в изученных структурах у о^лтных животных показало, что в пндуктншую фазу четыре ..з них (заднее гппоталашческае поле,веятр'-медиальное, латеральное, мамиллярное и суфамамилляриое ядра) сбрззукт ^дпк^й гасмплекс, который в дальнейшем распадается.

Анализ временной структуры процессов реорганизации активности выявил определенную динамику: в 1-о - 3-й сутки после иммунизации наблюдается содружественная-реакция структур, характер активности каждой из (тих изменяется, но сохраняется взаимосвязь в организации 1Ктпвност1Ь К б-м суткам реакция становится своссобрагнсй для :зж-цой из исследованных структур и резко изменяется показатель взаимосвязи. К 10-м суткам наблюдается возвращенг- показателей в негодную область. На 15-е сутки . иммуногенеза возникает 'вторая золка" перестройки режима работы структур подбугерья, напемшзецая ю динамике раннюю реакции С 1-3-и сутки). На 20 - 20 сутки функция юс-.едованных структур нормализуется.

Таким образом, приведенные эксперименты показали, что структуры чтпоталамуса реагируют на антиген, реакция имеет организации в {рсстранстве и времени, проявляется фазами перестройки активности гейронов и взат/^связи не йр спальной активности в различных стр* •урах; ■ .

Позже Беэедовский с соает. (Еезейоузку еь а1. , 197?; 1985) и АО- , ia.noкий ь1 соавт. (АЬгашку еЬ а1.1968) подтвердили по.г-ченныэ нам! ' ганее данные о том, что птоталамические нейроны изменяют свою ак-■ивность при введении антигенов и, следовательно, мозг вовлекается ! развитие иммунного ответа.

Следует отметить, что вое вышеприведенные эксперименты были вы-гайнены в острых опытах на обездвиженных ююрелзкеантзмп животных, . : применением вводного наркоза. Обобщение даинык, п~л?чанных в ос-'рьге опытах на разных животных, -тр сует применения сложного мате- : ¡этического аппарата для получения статистичэлсих интегральных цензк. При этом некоторое индивидуальные особенности .нив лпрукт-я.

Ес-е это заставило искать мстогч эксперимента, которые наряду о

- 14 - M

возможностью локального исследования биоэлектрической активности подзлзктрсдшд: структур позволили бы получая интегральные оценки их состояния в у сничеек.л эксперимент: при длительном непрэрыв-HCU ,::.Слюденш1 за животными. ^следование дг^аилки возбудимости, стругаур в процессе иммунного ответа позволяет выявить . игиеценна базисных свойств клеток мозга.

2. Исследование структуры изменений еозсудимости гшотала:,п№о-ких и димбических образований мозга в прсц- осе иммунологических реакций.

В этих экспериментах в хронических условиях, практически без ограничения подвижности животного, были изучены изменения возбудимости струтур " гипоталамуса, лимбичееких образований: различных я;.-р миндалины, пшпокампа и коры головного мозга в процессе раз-витг : шляпного ответа.

Наш интерес к структурам лиыбической системы мозга был основан на экспериментальных результате./: Г. В. Абрамчик ÎU7Ô), Cross (1ЙВ2), Напое '1S8?) показавшие, что деструкции в гиппскампе способны вызывать стимуляцию иммунного ответа; увеличивать число лш^оцитое в тимусе и селезенке, повышать их способность к Сласттрансфсрмации в ответ на иитогены.

С. Ъ. Нагаева (I9ô9-197â) нзбладала, напротив, сшжниз иммунного ответа на микробные антигены посла деструкции •• восьмикратно^ повышенна его на антигены сальмонелл после стимуляции. В опытах О. В. Р^зрина электрсстш.й'ляц^ гиплокаша вызывав снижение синтеза так называемых нормальных бета-лизинов (Бухарин " соавт. ,Và '7).

В многочисленных исследованиях показаны иммунсмодулирующде влияния другого отдела лимб! s с кой системы мог га - шшдалша Локальное двустороннее повгеждение в области шшдалины обусловливает стимуляция мптогеиного ответа Т-лимфоцитов на ранних стадиях после экспериантальиого воздействия (Сгсзз et. г.1. ,1983; Ros2iran et al., 1935;. локальная деструкция медиальных ядер правой ш..далины приводит к снижению иммунного ответа на Т-независимый микробный ¿..¡тиген, который ходили чер.з 4 суток после индукции изме-енйй соссгоянш ашгдалы (Нагаева, lBàô).

Для выяснения у^^тия л^мбических структур в механизмах ре гуля-

цш! функций иммунной систем.. необходимо убедиться, что гнппскарп и амигдала вовлекаются в естественную реакцию на антигенный раздражитель или вызываемые им изменения, т.е. получают информации се изменениях антигенного гсмесстааа.

2.1. Разработка методов оценки изменений возбудимости структур моэгг при длительно текущие реакциях.

5 ¿дача исследования процессов пе; :-стрсй1-:п функционального со с тояния мозговых структур .в процессе иммуногенеза требует колич венного сопсставлеши характеристик возбудимости в ходе длит-.-:.! . тэкущг" реакций иммуногенеза. С згой целью Hai.ni совместно с ; , ром Еуревем в Лаборатории нейрофизиологии памяти Института фп.п логии АЛ ЧССР в г. Праге была разработана методика сценки изменений возбудимости,' основанная на сопоставлении законов регрессии, ап~ рек'—ширущих зависимость амллитуды ответа от стандартно возрастающей ингенсивности стимула. Линейное уравнение регрессии вида у* А+Бх удобно для трактовки и чредставления результатов исследования, так его коэффициенты по своей спи соответствуют: (А) - пороговой величине амплитуды ответа или, и..аче говоря, тему качественному изменению конфигурации биоэлектрической активности, которое мы впервые Фиксируем при достилекш стимулом пороговых значений. Значение амплитуды ответа (А) на графика уравнения регрессии 4ак тически величина кггимая, так как появление ответа ми фиксируем визуально, практически, всегда при одних и те:: же значениях амплитуды ЕП, когда он начинается выделяется но шум-.. Но в конкретны;; случаях на различны:; графиках регрееош гначгния кезффицн: ита А индивидуальны, так как они вытекает из алрокенмирующего яодшш. Коэффициент (Ь; отражает угол наклона ,граф;:.ча или характер гавиги-мости нарастания амплитуды о:зета от приращения силы т:гл стимула.

Таким оСраэсм, изменение функщкигяьаого состояния иссл:ду.:-:н.:: гон шага _ количественно отражается изменением двух величин - с качений коэффициентов. А и Ь. Если построить граф;;!: гавионпогти лит/ды вызванного потенцизлэ ст значения кгффищкцтов А и к, Ти точка в корреляционном поле будут гсйТсг-г^тьсЕзть р:.гл;пн:1;:' у;-:п-ню возбудимости или ст рахат ь ег: динамику ,чри я:слг.д:1г.т-:л!.нгм нгобрзАС-нии.

■ 1д - •»

Изучение характеристик возбудимости у животных показало, что зона мозга сохраняет свойственную эй структуру ответов на возрастающий стимул прч отсутс-'вии модулируиг-а воздействии.

-2.2. Изучение динамики параметров вовйудтссти стругктур гипоталамуса и лирической систеш при введении антигена

Для каждого исследованного животного Сыли получелы экспериментальные значения зависимости характера иаыен'зий амплитуды прямого ответа ра стимул нарастающей интек.ивнсоти на каждый день в течении 3-х суток до ишунизацнн и 30 суток иммунного ответа на введение эритроцитов Сарана (ЗБ), НЛГ и, в качестве контроля, аутосыво-ротки и аутоэритроцитов.

Применение пря).!ого раздражения исследуемых гон позволило наСлю-?ать, так назьт ^емьи, прямые ответы структур мезга. Ь этих условиях вызванные ответы представляют соСой отрицательно-положительное колебание, компонента которого выражены в большей или меньшей степени в зависимости от интенсивности раздражения и места исследования. Латентный период прямого вызванного ответа варьирует от 1,5-2,0 мс до 5,0-10,0 мс. Порог вызванных ответов,' в основном, лежит в пределах от 0,1 до 0,4 на. При дальнейшей нарастании силы тока раздражающего нь. .ульеа амплитуда ответов еозраста-'т до некоторой величины, далее приращение ампдот. ды замедляется и даже наблюдается некоторое снижение амплитуды ранних к-ллонентов выгнанного ответа.

Наиболее выраженные 'и стабильные изменения вбзбудимости наблюдались в области заднего г ¡та от алащ-ча с ксг с поля.. Показатели возбудимости в течении первых суток резко возрастают и достоверно отличаются от исходных значения. В течении 2-х су-ок гзоказат; ли функционального состояния снижаются; с 3-х по 7-е сутки иммуногенеза можно видеть увеличение розбудимсстн в сслаоти заднего гипоталами-ческого поля, сменяющееся периодом угнетенп с 3-х по 11-е сутки введения антигена.

Исследование функционального состояния медиальной преептичеокой области гипотадаиу-'а в процеиое ишуннсго ответа выявило нгшпаю ши;¡плут реакции на введение антигена в течение .1-х суток после иыцунизац■;«, причек в стличгп от других зон мозга значения показа-

телай возбудимость снижались, В последуют:? сроки. иммунного ответа можно было видеть псследоват? -ьнуп смену ф?.з реакцги. ,

Дннз?шка функционального состояния в латеральных областях мш-далгны показала принципиальной сходство еэ с процессами перестройки в заднем гипс :аяаш1чееком поле. Максимальные изменения возбудимости ь этой структуре наблюдаются в тзчзнкт: 1-х .¡уток после иммунизации, причем статистически! Достоверное повьшзшгэ определяется .. на 2-е сутки Е дальнейиз».! пеглззтелн возбудимости приближается к фоновым значениям и, несмотря r- значительные колебания, не достигают статистически значимых отличив ст контроля вплоть до 8-х суток. Е этот период можно наблюдат* снижение возоудимост!» в области миндалины, которое продолжается «,-3 суток. Оледугаий этап изменений функционального состояния области, однако противоположенного знака, связаншП с Возрастанием.значений показателей возбудимости, выявляется начиная с 11-х суток после введения з"тигена ¡i достигает максимума нз 12-1S сутки.

Изучение динамики состояния кортикошдиалъной группы ядер миндалины и пшпокампа выявило наличие перестройки активности в этих структурах, инга.;. иролзиное введением антпгена. В сб "'их зонах мозг.? характер процессов отличается от псказатег"-»! в других, хотя и определяется достоверно однако не достигает интенсивности процессов в медиальном лреоптическом и Е-оонемгипогалзмцчзсксм полях и баго-латеральных ядрах миндалины. Реакция структур менее диффэренцпрс вана, фактически отсутствуй? фзги процесса, завершается реакция в отличие от таковой в латеральной миндалине и сходном с ней ¿га перестройке заднем пода гипоталамуса раньше, к 4- м с утка" возвращаясь к исходным занчениям параметров. На протяжении остального периода. исследования вплоть до ЗС--' суток достоверных изменений изучаемой зависимости не наблюдалось.

Незначительна изменения сЗнзруживаются в коре больших полула-рий мозга. Прежде всего следует отметить практически одинаковый характер изменений ьозбудимосп.- в правом и левом полушариях. Исследования показали, что в 1-е су чн после иммунизации наблюдается повышение возбудимости, статистически отличз "е от исходного состояния, ¡;а Е-е'сутки в ачэния показателей снижаются, и г дальнейшем периоде иммунного ответа pea. ;{ий этих областей -мозга не наблюдалось. . , .

- lo - ¡

Изучение показателей возбудимости у контрольных животных не выявило достоверных изменений в течении всего периода исследова.лй._ Таким образом, пимекеш-j № то до в изучения динамики вызванного поте циала выявило сложную для;, интерпретации карт1шу взаимо-.-действия реакцш на нарушение иммунного гомеостаза.

• Сопоставление результатов факторного анализа выявленной структуры изменений возбудимости изученных образований мозга показывает, что наиболее интенсивная перестройка функционального ссстсяыи подкорковых структур мозга соответствует индуктивной фазе иммунного ответа '¿тот процесс перестройка возбудимости структур продолжается я период продуктивней фазы и имеет выраженные волны в период максимума титра циркулирующих антител. В дальнейшем рагштли иммуиного ответа существенных изменений в . изученных . структурах мозга не г'жаружилссь.

; Исследование изменений возбудимости гипсталамических структур пас i введения антигена подтвепждает приведенные ранее данные о реорганизации активности нейронов в структурах мозга при формировании и протекзнии имунных реагицш. На основе стих данных можно утвергчать, что введение антигена в организм животного вызывает закономерное воспроизводимое изменение базисных, биологически очерченных характеристик постоянна структур гипоталамуса и лимби-ческого комплекса. Эт.. изменения носят фаговый характер и в процессе реакции организма меняются разли' ю в изученных структурах.

Полученные данные- хорошо согласуются с ¡шекгтшея в литературе и позволяют сделать ряд выводов. Функциональные и морфологические показатели свидетельствую!, что гипоталмус является связующим звеном в широком кругу лимбичзских структл переднего и среднего мозга, и это позволяет предположить ведущую рель псдбугсрия в установленной перестройке функционального состояния подкаркси.'" структур мозга в процессе 'шиунноги ответа. ■ Несколько более сложно обстоит дело с трактовкой выявленных при введении антигена «вменений в древней части миндалины и гиппскампе, Если большинство исследователя сходится во мнении о существенном влиянии ai.ii:-даляр-но-пирнформного комплекса структур на вегетативные системы, то представления о зчачении г и. лс кайла в этих процессах подвергается сомнению (Виноградова,19?5). Тем не менее на основания результатов ряда иссл-дований '.Нагаевя, 1939-1979) очевидно участие гиппокампа

р

! -19-

'' в иммунобиологических реакциях. С. В. 12агЕ.эвз (1991) в своей оСв .:е, | посвященном роли лхшбическизс стругаур в иммунобиологических рег.к-, циях, приводит данные, пог'волясщю считать, что механизмы передачи : гиппокампальнык кшуксрегуляторних влияний могут Сыть связали с : функциями ::араввнтрчкулярнш: и супраоптпческих яде, гипоталамуса, 1 иепрогорцсны которых участвуют в регуляции иммункных реакций. ■ Ш-види..:иу, эта интегратнвная область высокого лрсвня сказывает ( обще мод/лируищ» влияний. асектрсфизислсгическиз характеристики I процессов в потоками?, , полученные в ».аших исследованиях, свидетельствуют о малой дифференцирсвэнности процесса перестройки я I этой области мозга и тем самым подтверждают такоэ предположение. | Полученные д яные о модификации йейрсдкиаьичзсгаяс процессов ( подкорковых структур в ходе реализации реакции организма на анги-. ген позволили поставить ряд новых вопросов, требущшс зкелврии: л-тальной разработки. В частности, о латанции изменения функционального состояния гкпогалашгсески;. структур; зависимости глубины и продолжитедьнссти нэйродинашчеекнх перестроек от качества и количества вводимого антигена; арим.нзнш растворимых и корпускулярных антигенов.

Дальнейший анализ потребовал ,.асширенш! спектра электрс^игнало-гических методов исследования, в частности изучения медленной электрической акт гности мезга.

3. Сравнительное и; учение динамики медленных электрически:', процессов в шзге при формировании первичного иммунного ответа на различные антигены. ''

3.1. Раз,зботка методов отведения, регистращш п кочпъвтбрисго анализа медленных электрических процессов в структура;: мозга.

Преимущества хронической, непрерывной регистрации для изучения участия тэга в реализации реакции организма на антиген эаклечает-ся в том, что такого рода эксперимент позволяет исследовать нейро-динамическяе процессы в самые первые, исчисляем"? минутами моменты ее развития и непрерывно наблюдать за функциональным состоянием одних и тех'же структур моз1а в течзшш длительно, пери ;а, сравнивая динамику ее у одного и того же животного при развитии иммунных

реакций, иммунизации раэдагшыш антигенами и введении различных препаратов меняи&п: тещ низ иммунных процессов.

Особый интерес представляет исследование бисэлекгрохтдпеских ' потенциалов, проявляющиеся при использовании поляризующихся электродов, в чзстности из благородных металлов.

3. 2. Исследование пространственно-временной органигаг. и изменений медленных потенциалов гипс-аламиче^ких структур при введении растворив: и нерастворимых антигенов. ",

Анализ событий, развертывающиеся на первых этапах вваимодейг-твня организма с антигеном привлекает особое внимание, так как, по - видимому, именно в этот период в организме складывается ситуация, определяющая -особенности формирования иммунного ответа на до-ный антиген (Плецитый, 1961; Полтавченко, 1979). . I

В наших экспериментах, част! из которых выполнена совместно с , К.М.К. В. А. Григорьевым, установлено, что внутрнпейиая им.пиюация кроликов ЭБ в дозе 10 в девятой степени клеток в i мл.физиологического раствора ккпщшруег стклоке.ж УШ гилоталаьппеских структур от исходного уровня в позитивную сторону, и лишь в латеральных ', гипоталамическиж полях сдвиги имели негативную направленность.

. Аналогичные изменения были зарегистрированы и при внутривенной иммунизации кроликов эритроцитами крысы -(ЭК) в иммуногекной дозе 10 в девятой степени клэток в 1 ил физиологического раствора, t j' менее, чем крез 30 минут после введения аг^игека в большинства ; исследованных структур происходил сдвиг УПП по отношения к уровню, • предшествующему г'.ч.гуниьации. Различия селичин огклонекня потенцка-, ла в одноименных структурах разных кроликов были неэгачительны за исключением латеральных пшотаглмических полей и вонтромедна-таных ядер, изменения в которых были неоднородны - наблюдаяксе как отрицательные, так и положительны? сдвиги различной интенсивности. , !

Внутривенное введение лошадиного 'глобулина в иммуногенней дозе . (70 мг/ кг) такле вызывало 8на'-;ительные отклонения УПП гипоталрмг-'' чес ких структур Наиболее отчетливые однотипные изменения наблп- ;¡ дали в садних гипоталакических и медиальных пресг.тических полях i¡ гипоталамуса, а такжз в гаг.ньмедиальных ядрах его.

- 21 -•

Наиболее ранииэ п выраженные изменения УПП наблюдали в здних ипотазамячвсгак полях негавнсшю сг видз применяемого для иммунг ещш! ачтпгбна. Латзнтк-э периоды изменении функционального сос-зяния зтнх образования да г га составили (13.0-+2. С, пин после пм-унпгащш эскгр<"-дяами Сарана, ¡,14.0+-1.0; после галсниггции р1проц!Г' им крысы и (16.0+-1.3) мин после имцушг.чщш лошадиным дсбудином. ) •

Б большшст"9 исследованных структур максимум из не не кип ваблв-али через 1-2 .аса после введет антигена. Наибольшие отклонения ареггстрпровалы в з^них птоталамнческих полях.

Сопоставление динами-« ИП структур гипоталам, :а в первые часы селе иммунизации различными антителами свидетельствует-о тем, что ведение растворимого знтигэнз ( ШП'> с; ревеждаето». Солее выра-аиными реакциями во всех изученых структурах ггаюталагуса, хотя и атенция, и продолжительность н> ;лгдае1..ых ¡¡вменений в одних и тех р структурах сущэст2э:ло не различается при ш<шунпгации зритгоци-аыи барана, крысы и нормальным лошадиным глобулгасм. Еерсятйс, ерестройки функционального состояния гипоталаютеекм стратур, азвив. овдеся в пгрвыэ часы после внутривенного введения антигена, олько в некоторой степени зависят от такого качества антигена как го растворш-асть.

. В дальнейшем яри развотш пеепт-шого иммунного ответа в дикз>.л-» медленных "потенциалов гипоталамических структур можно выделить ри оь-нящив. друг Друга фазы, в основном соответствующие фазам, швлвнным при изучении собственно активности нзйронов.

Первая, рассмотренная гкша, развивается вслед за введением ан-'кгена в течение 1-х суток контакта организма з антигеном. Нз 2-й :утки посла кмлунпгащш функциональнее состояние больогаствэ гипо-■алашчесгагх стругггур нормализуется и дсстое?ояо нэ отличаете." от состояния в предшествующие шлглмгацш дни.,' Батем, начиная с 3-х ;уток первичного иммунного. процэсса, динамика функционального состояния гипоталютеских структур вшет дзуволиовыЯ характер, Кзждая • :оляа включает в себя последователь:'^ изменение активности рядз ■труктур. В течения первой волны лзиенеггня фуккдаоячиисго состояли, начиная с заднего г'поталаш'ческсго поля, пос; довательно »ахвзтьгаают медиальное преоптичаское тале, затем вентрсмедиальное 1 заднемедглльное ядра гипоталамуса; заканчивается эта вояна к Ю

суткам развития иммунной реакции.

Вторая водна, начало которой приходится на 13-12 сутки ии..уис генеаа, состой иа пос-здсвательносп. изменений функционал!ног сос ояния отдельных структур гипоталамуса, которая различна пр ишунигащш гнтитенаш разного вода. Иммунизация корпускуляркьа. антигенами - эритроцитами Сарана и крысы - сопровождается последс вательными изменениями в функциональном состоянии задних гипотале мичесглх полей, вентро- и ааднемедиальных ядер. 1„ри иымуниеащ: нормальным лошадиным глобулином эта последовательность начинаете с вентг ошдлальных ядер, а для задних гшсталампческнх полей ха рактерчо затяжное течение реакций во Еторув волну. Общим отличие течения второй волны от первой при иммунизации ЗЕ, ЭК и нормально лошадиным глобулшом является отсутствие изменений функздюаальнсг состояни" медиальных преоптических полей.

3.3. Анализ изменений биоэлектрической активности структур п; поталамуса и лирической сист.мы при введении природных антигене и ан-чтецов с искусственно измененной иммуногенностыо

Тамш образом, модно считать установленным, что подкорковые об разоеания мозга реагируют на антигенные стимулы, определенным об разом изшняя характер агаивности и последовательность вклвчеш: их в функциональную перестройку в процессе реакции на ра^личнь антигены.

Однако наименее изученным остается крайне важный вопрос с удельной значимости степени ишуногенности чу.черодного вед^ства проявлении нейрофизиологических перестроек. Предпосылкой к такси исследованию послужило издание в Лаборатории Р. В. Петрово синтети ч^ских антигенов с искусственно измененной иммуногекностью. Сран тигельный анализ действия двух антигенов, различающихся по степев иммуногеннссти показал различия в характера иммунологических нейрофизиологических реакций.

Ё ходе .',.оперш.кнтоа .кроликам однократно внутривенно введи бычий сывороточнп альбумин в дозе 0,5 мг/кг веса и к~мп§еи ЕСА-полиэлектролит, с эквивалентным содержанием болковых ыолекуг

Опред/лекие ш :унолог"чесют показателей (РПГА) при введен!'

БСА и jiro комплекса с электролитом выявило различи« в титрах антител у 'кролика«, иммунизированных разными антигенами. Уровень антител в сыворотке кроликов, иммунизированных комплексом поликатисна с ВСА, значительно выше, чей у животных при введении антигенов, и титри составляют, соответственно, 1:2 и 1;61Z (при р> 0,05). Шк реакции у животных, иммунизированных комплексом ВСА с псшиатио-ном,- наступает на 7 сутки. Начиная с дня, концентрация антител в крови у этих животных постепенно снижается, однакс' до 28 дня титры, остаются ещэ довольно высскиш' (1:, 128). При введении БСА кроликам реакция приходится на 14 день, посла чего начинается постепенное снижение концентрации антител (титр антител составляет 1: 1в).

При введешш БСА наибольшая интенсивность реакций наблюда&тся в задней гипоталашчаском поле и латеральной миндалине. При введении комплекса БСА с поли катионом - синтетическим полиионом при соадь..енин с которым слабый шм/ногек БСА превращается в сильный антиген, наибольшая интенсивность реакций наблюдается в латеральной миндалине, наименьшая - я базальной шшдалине, причем средние величины отклонений постоянного потенциала от фонового уровня в базальной шшдалине при введении БСА и fro комплекса с полимером не отличатся. Изменения потенциалов при введении комплекса ЕСА с поликатионом значительно превосходят по величине отклонения постоянного постоянного потенциала, наблюдаемые при введешш ЕСА.

Введениа синтетического полиэлектролита, не являющегося ант-тоном, но облагающего иммуностимулирующим действием, также приводит к изменению потенциалов у всех'животных. Наибольшая интенсивность реакции наблюдается в латеральной шшдалине и вентромедиальном ядре. .

Сравнение латентных периодов элакгрофизис тогичэских сдвигов в структурах гипоталамуса и лимбического мозга, при введении исследуемых препаратов выявило, что для каждого вводимого вещества характерен определенный латентный период реакции. При введении комплекса БСА-ПВП реакции наступают быстрее (5-22 мин), чем при введении БСА С10-30 шга).

Наблюдения в течение первых 24 часов псшзьгеают, что рс-акцш структур • характеризуются волновой динамикой и большог предолли-тельностью. При введении ЕСА наиболее вырхягншэ сдвиги происходят

в заднем гшоталамичэоксм полз, вентрошдиальном ядре гипоталамуса и гиппокампе, а при введении ксмпле^а ЕСА-ШП - в тех ха структу- . рах, а также в медиальном преоптичасксы поль й латеральной минда- I лике. Обращает нз себя внимание рагнонапраал~нность реакций на БСА и комплекс БСА-ПВП структур заднего гипстэ ламичэ с кого поля и латеральной миндалины. Реакция на полиэлекгролит н^сит преходящий характер и гакан\ -з?.ется через несколько ч^гсв после введения препарата (исключение составляет доргальный гиппокамп).

Исследования уровня постоянно-о потвн:;иала у тгсактных животных на протяжении месяца показало, что значения потенциала варьируют в довольно широких пределах ( 9-1Е нВ). Тем не менее процесс остается стационарны!/. ,

Контрольное введение аутоеьгооротки и фйиологическ. го раствора ■ не обнаруживает достоверных отличий изменений уровня постоянного потенциала. Отклонения постоянного потенциала при введении I ект-рольньпс препаратов не выходит за пределы фоновых колебаний.

Анализ реакций структур гипоталамуса и лимбического мозга на введение полиэлектролита в течение месяца выявил отсутствиотклонений по амплитуде от фоновых колебаний постоянного потенциала, аа исключением первых часов наблюдения.'

Вместе с тем, во всех изученных структурах наб.тадалась Еыражен-ная реакция на введение антигенов', развивающаяся 6 бах/зпшстве из них в две фазы (заднее гилоталамическое поле, латеральная миндалина, баэальная миндалина, гиь^окаып). '

Одной нз важнейших проблем анализа участия центральных нервных механизмов в обеспечении-иммунных реакций является вопрос о том, ограничивается ли действие антигена, попавшего в организм "тр'иг-герным" эффектом, или же оно зависит от антигенных характеристик стимула - слабого или сильного воздействия. Говоря иными словами, существует ш: в гипоталамусе "зашитая" программа нэйрогуморальиого обеспечения иммукокомпетентных органов на антигенное воздействие любой специфичности.

Комплекс проведенных исследований свидетельствует о зависимости интенсивности, времени проявления и паттерна изменений постоянно:-.: потенциала пс ;корковых структур от'степени иммуногенности антигена, отражая при этоц динаштческоа взаимодействие нервной г. имг/н-ной систем при развитии! ответа ка антигенный стимул

3. 4. Нейрофизиологический анализ изменений активности центральной структуры катехоламинергической системы мозга - Lcci'i соеruleus на ранних сроках я в продуктивную фазу иммунного ответа.

.Ссзершенно очевидно, что в основе выявлении;: в наш И работе элактрофизиологичесгапс реакций подкорковых структур мозга лежат конкретные иеяромэдиаторные механизмы, что и было пскаазно в шю-гочисленкых исследованиях (Девойно с соавт., 1976 - 1989; Carlson etal., 1988).

Иолученньг в нашей заботе данные свидетельствует о преобладании позитивных сдвигов УПП в большинстве исследованных подкоркевих образований. По литературным данный известно, что введение адреноми-метических препаратов - дофамина и норадреналша - в боковые желудочка дает позитивный сдвиг Л1П (Rötzum,1977; Vat aaste, 1977).

Ряд работ свидетельствует об участии адренергических механизме в формирован!«! иммунологических реакций (Козлов, 1973; Сро-дов,1974- Hall,Goldstain, 1930), а адренораактканые препараты оказывают выраженное модулируете" влияние на интенсивность реакции иммунитета (Девойно, Шатенок, 1983; Cross et al. ,1986).

Сопсстэ-дяя зти факты с результатами ряда исследований (Eesedqvsky et al. ,1985; Лесников с соавт. 1986; Carlson et al. ,1988) показ ар "¡их из) энение содержания адреналина и норад»;вна-дина в гилст^чамусе через 20 и 60 шшут, через 2 часа, а также через 2, 4 и 8 суток после введения антигена ),гжно предположить активацию нейронов синего пятна, лежащую в основе или вэашдейотвуюшу» с активацией нейронов гипоталамуса и лимбнческоп системы.

Предоставлялось целесообразным исследовать характер и временную структуру изменений после введения антигена биоэлектрической активности locus coeruleus. Это образование, располож-эное в вентро-латерном углу IV желудочка, является наиболее крупной катехолами-нзргнческой структурой мозга,образующей многочисленные проекции во все выше- и нижележащие отделы ЦНО (.Mo Ende and Sutin, 19.6; Hakazat*:, 1987).

Животные получал! однократно внутривенно зритрсциты Сагана в

о

- ÜO - : ■!

дозе б миллиардов клеток на ллватнсе. Контролем служило введен, такого же количества аугозритроцитс-Е.

Ешолноно Tpifcspim н.,5лкд5ннп. Б провей - дикашга Villi у ней ыуш.оироватшх животных в теченго 22 дней по У"1 минут в одно и Т( *э-время н непрерывно (24 часа) в один из дней.

• Ьэ второй - у 12 опытных и 4 контрольных животных У1Щ peniCTpi ровалн непрерывно в течение 2-, часов посла вездеши антигена.

В третьей серии - у 10 опытных и у 5 контрольны:-: местных кос, предварительной регистрации в.течение нзделг животных иимуннзнрс вали ЭЕ. Тинашку нэйрофнгислогичес.ск показателей прослеживали } 32 дней, регистрируя по 20 минут ельедневно, в одно и тоже вре) суток. Интенсивность иммунного ответа контролировали но уровню ai тител в крови до и на 5,7,14,21 и 23 дни после иммунизации.

Пккодшу в предыдущих исследованиях было показано, что поете я-шьй патента.' «слет значительно варьировать у животных по ампл! туд" и по знаку, в качестве анализируемте, погазателя ш предпочл средний модуль отклонения УПП.

Эксперименты показали, что .¡сходные значения достоянного потел циала ".сласти LO значительно отличаются у разных животных. Iloat; thbhhô и негативные отклонения в течение суток ¡.е превышали 20 ч в час.

В течение 2Е суто.. среднее стклонзике не превышало 25 мс день. Статистический анализ показал стационарный характер псслздо ванных процессов. •

После введения антигена динамика УПП в течение парЕых z\ часо показала достоверные изменения по сравнении о неимиуниз про ванным и контрольными животными. Амплитуда отклонений ГШ в STOT перио варьировала от 22 us до гОи ыв. Сказалось, что реакции имеет cCatfi принцип развития и отчетливую временную организации, прич.м пик нейрофизиологических п-реетроек приходятся на определенные момент; времени послэ введения антигена.

У Ô ИЗ КССДгДОВаННЫХ ЛНВСТИЫХ СТрИЦЗТзЛЬИт ¡IDUillclIlW Ш ÛTUj чалпоь через 2-3 часа после шшунксации , еще у 6 - ч;рез ча сов. У 4 крол;..ов изменения' сшзчекы через '¿'¿-'¿2 часа. Один г-редш проявлял реакцию ч?рс-з 19 часов и, пзвэдиыому, полет Сыть cTtncfi к этой же группе.

Иг все:.-исследования aíisothl;:: бь'. имел:: только i пи;: реакции i

42 X - 2 пика. Три пика pea.дни us било ни у одного ллэотного.

Еведение аутсэрптроцитов контрольной группе животных подобных из пене ни й не вызвало и динамика процессов практически не отличалась от неиммунизированных животных.

Анализ динамики УПП в процессе иммунных реакциг выявил 4. типа реакций;

Тип 1 - двухволновая динамика с позитивным пиком на 2-3 и 8-9 суток писав введения антигена. Подобны:,! образом реагировали 5 кроликов.

Тип 2 - двухволновая динамика ПП с негативным пиком на 4 день к вслед - позитивным на 8 день после-ишунивации, обнаружена у 2 животных.

Тип 3 - глубокий негативный сдвиг череа 2-3 суток посла введения антигена обнаружена, у 2 животных.

Тип 4 - обнаружен у 1 кролика и шил вид отрицательной egлиц через А суток после введения антигена.

У всех животных ПП возвращался к исходным значениям через 14 -15 дней после иммунизации. Результаты исследования суммированы на пред-тавл- .шсм графике. Исследуемый процесс характеризуется двумя пиками интенсивности нейрофизн логически перестроек -через 2 и 9 суток после иммунизации. Шдуль отклонения ПГ1 в эти сроки состав-лп ст 40 к.', до S50 мв, что достоверно превышает диапазон спонтанных колебаний ыедленноволяовой активности у этих животик до иммунизации и у контро/. .ных кроликов.

Подученные данные показывают, что введение антигана вызывает у

I

животных достоверные сдвиги потенциалов в locu • coeruieus, свидетельствующее о включении катехолашшергнческсй системы мозга в реакцию opi Miasm на антиген.

Цожнс предполагать, по-видимому, п:ступ..;-ни£ информации ст ги-гктзламических структур у 1~ПиЗ cceruleus, либо существование не-аависш,1ьпс афферентных путей от периферии к этим зонам мозга. Наиболее вероятными посредниками являются парагигантноклеточное ядро и propositus hypoglossal area, расположенное в ствола мезга, поскольку именно эти структуры .образуют подавляющее Сольшенотвс проекций к LC (Aston-Jems et. al. ,1S8?).

Таким'образом, изучениенейредин,п: ики гштсталамичешх структур позволило выявить 3 фазы в перестройке- их функционального сс "тоя-

пия, развивающейся при первичном иммунном ответе. Первая фаг? развивается в первые часы и сутки взаимодействия организма и антигена, вторая соответствует ео времени индуктивному периоду иммуногенеза, а третгя развивается в продуктивный период ш.я'ушюго ответа, заканчивается с началом снпжени. уровня антител в крови. Еторая и третья фазы активности гшюталамиесклх структур после nt.ii.ijниз?ции антигеном в иммуногенной дозе носят ЕОлносбрэзный ха-раетер и выражаются в последовательной активации ряда гипоталами-ческиг структур. Такая же характерная динамика активности структу] гипоталамуса наблюдалась и в опытах И. Д. Столярова (.1988) после им мунигации животных су-иммунсгенно^ дозой антигена. Бее это свиде тельотвует о тесной функциональной связи процессов активации структурах мозга с процессами, геотекающе-м в периферических орп наг иммунной системы.

. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Е мире лишь единичные лаборатории (ЕезедоЕского в -Швейцариг Абраме кого в Израиле и Рено во Франции) работают в данном направ лении. Многолетние исследования, выполненные в Отделе общей пзто логин нашего Института и совместно с рядом зарубежных Лзборатори. показали, что введение антигена в организм вызывает закономерны« воспроизводимые изменения • активности нейронов, функционально« состояния ряда структур гипоталамуса и лимбичеокей системы, аяги-вацгас синего пятна. Динамика сгсэлэктрохпшческих потенциалов I уровня нейромедюторов свидетельствуют о локальных изменениях ме табслигмз в подкорковых структурах мезга, вызванных введением ан тпгенсв.

Е этой работе впервые полечены доказательства реакции мозга к специфические стимулы - антигены. Данные о сроках к интенсивноси реакций структур мозга на антиген, характере их взаимодействия I процессе иммуногенеза являются приоритетными. Впервые исследован: зависимость пространственно-временного паттерна реакции ст степел ипмунотенкости тгпгенов. Доказано, действие антигена из цент-ралягуя нервную систему не ограничивается "триггериым" эффектом, закугглодад некуг едаясяда выработанную программу, а опргде.ггется

характером знтш ^нчсгэ воздействия,. степенью имк/нсгеинсст"" антигенов, а паттерн реакции подкорковых структур мозга в процессе ализащш иммунного от; та оСус-лсвливается тэкутдим взаимодействием нервней и нмйунн: ï систем.

Озвученные данные откры .вт перспективу и пути анализа притока " афферен-чой информации от иммунной системы к нерв"ой.

Работа в целом tosbojk т спАсать орг тсгацня центрального звена нэ штевне промежуточного и среднего мозга,. участвующего в реализации вгаишдай-'Еня центральной r-рвной и ишунн: систем и обеопе- . чивагщегс в норме . те формы модуляции , от которых Зслтсит ин-' тзнсивность функций имму.чей системы. Патология центрального звена вэаимодейетт... ведэ'. к нарушению ' /акций лшчунчой защиты.

ВЫВОДЫ

1.' Первичное введение 'растворимых (лошадиный ran-ia-глобулин) • и нер-створишх ( эритроциты барана, крысы ) антигелсв вызывает рс-

акцик структур гипоталамуса, лимбичэско.! езтеми и синего пятна . мозга, Ш9к ую воспроизводимую пространственно- временнуя орган«-заЦию, фазы к-юрой соответствуют- индуктивному и продуктивному ie-риоду рагзнт;й иммунного ответа.

2. Реакции гипсталашчесшг структур различаются в деталях при

■ использовании раотворииьо (КЛГ) и нера:твсги!.:ьсс (ЭБ, ЭК) антигенов, однако по основным показателям - лзтекции реа.ъцзд а ее интенсивности имзет сходный характер.

2. Непрерывный мониторинг динамита» бисзлектрохпшчесгах' потек- . цизлов выявил, Что первые проявления изменений функционального ( состояния, структур цнс наблждактся через 9-31 шн. после введения активна, причем, наиболее ракше, устойчивые и максимальные по амплитуде реакции к-блвдаюгея в области заднего гипотзлзшческого поля.

4. Б пределах гипоталамуса в инд; .дивную фазу иммунного ответа

заднее гипоталзмнческое пол?, супрамамиллярнсе, вентромедиал? 'гее и латеральное мамил-чирноч ядра обрзгукт фуйкциональный комплекс! значения коэффициента корреляций процессов в этих структура* приближается к 1,0; в дальнейшем, в продугегивкук фагу связь процессов резко уменьшается. ...

е. Е реакция: яг антиген в течение индуктивной фазы иммунного ответа включается структуры лимбической системы, причем ьаксмалъ- , ных значений интенсивность измен.ний воз.'/димости достигает 8 ,лаг;: теральных ядрзх мгндалты, где изменения по продолжительности и хзрзктеру сходны с процессами в области заднего гипотаязмического поля и вентссмедкальнсго ядра гипоталамуса.

Е течение первых суток после введения г.нтигена выявлены изменения возбудимости в сенсо-моторной области коры головного мозга, ,

6. Установлено, что нейроны 1С - центр? Ль ной кгиехолзмнпергн-чзсксй структуры мозга, участвуют в реакции мозга кз введение антигена, причем жив отные .по срока).! включения нейронов LC в реакцию разделяются на 2 группы : а) реагирующих через 2-3 часа;, б; реагируют::: через 6-8 часов; в) реагирующих через 22-23 часа. Далее у животных реакция нейронов LC имеет фазный характер-, первый пик проявляется через 2-е суток, втйрой - через 8-9 суток ь ваверша-егоя г. 14 суткам.

7. Результаты исследования называют на поступление в ЦНС :га-фермзипи с появлении в организма ч/*ерсднсг._ белка, обладающего определенной степень» пинуногекности. Отсутствие компонентов реакции, отражающих с..-цпфЫность антиг-кое, свидетельствует о существовании шеередукве-гэ ьгаханиома, передайте го в мозг сигналы о на-руггииг'к>аг/н;:ого го|.ксога<>з.

8. IDíTíuciiBHOCTb, время проявления и паттерн изменений 0::оз-

оогл-рохгинческих потенциалов подксркосых структур мозга зависят от степени тшунэгеннсстн антигена, При введении бычьего ctiocpoTo^Ji го альбумина г его комплекса с. потнз^ктролптом в одинаковой дозе по белку, :гемги?нч-э урсмя постоянного потенциала, наблюдаемое при

¿ведении комплекса отличается солывай интенсивностью (■ до '¿¿и ' г заднем гипотадамичэскоы поле и латеральной миндалина), катт-эркаи реакции и большй продолжительностью за в заднем гипоталзючаеком '¡поле, латеральной и багалыюй шид&аине и пшпокампе.

9. Нродохительный характер выявляемой реорганизации активности -структур мозга в процессе формирования иммунного ответа на различные ант о-ны свидетельств: :т о том, . :гс имеет игсо динамическое зэаимс„ействие нервной и иммунной сист.и в процессе еоэго иммунного ответа.

10. Раг/аботг ;шэ ориг-чалыша методы отведешь:, репарации' и математической обработки биоэлектрических процессов в но зге- адекватны для нейрофизиологического анализа центральных механизмов взаимодействия нервной и ишун:юй систем и могут применяться в любых исиледоЕашшях , связанны:: с изучением длитал»натекущнх процессов в центральной нервной еистзма. . ,

Uti-ЕИШЫ СКУЕШЬ.ÉAHbb

- 1. Kcpusaa E. A., Климеиг: В. il , Хая .'L 11 Гипоталамус t защитно • приопсооблтелькыа функции. ОС. ' ?волеция, экология, мозг", Медицина, Л., 1972, 276-231.

2. Клименко Б. J.L , Каплунов с кий А. С.., Нерославский НА. Автора-' тическаа класскфикацн шогопараметрических лгапзршзнталькьс;- данных. ДИс.ЮЛ. #урн. СССР ей, 4, 1S?2, .593-607. ' '

3. "jhimôhko L. 1А , Наплуновскнй А. û. Статистическое послед эанне импудюноц активности нейронов гипоталамуса. аизпол. жур. "'ОСРДО, lS72,l4S4-;493.

4. Кл. цнко D. И , Каплуновекий А. О. О корреляции изменений ней-t.опальней аьлч—ности ряда с .р/ктур гипоталамуса в ходе [¡шунодогн-чё.гхя перестройки в ергакш \е. Сб. С-мсрегу^яция не .рсфизислоги-чаоких механизмов и адаптивно:». деятельности мегга", Я. ,iâV2,-47-4,3.

5. Кор Нева Е. А. , Климанко fi. 11 , Цветкова . .11 К мерфо-функционала ,й характеристике структур заднего гипо??л£1.г/са. ОС, ''Цвкт-ральны- и периферические механизмы взгетатаивней нервной системы", Ереван, 1973, 146-1): 1.

6. Корнева Е. А., Климе ню В. И Статистическая оценке, недрсналь-ной активности различных структур пшо^алгмуса кроликов. Тезисы общества физиологов Румынии, Бухарест, 1974, ïv -¿7,

7. К:р-евэ Е. А., Клпм'-нко £.11, Шишек Э. ti Я анализу меха. ::г-:.са нейрегумерадького ' обеспечения pet. дай на актагек а целостном организме. Физиол. СССР,- 1974.. 60, 4, êSô-Slj.

а. Моисеева Н!1, Ксрневз Е.А. , Кдпмс-пк,: ? 11 , ШйчсеД. Е. ■ Исследование пкф тнатив...сги ггизнаков и зпзт. шиа подход сценке пс -.агателей. "Клсерне.пка", Киев, euh. "2'J, 34.

S. Korneva E. , Кишпкс V. , Shianek E, ï(6ui'ûi'.ar;,:ral ccrrelatss of inamne ftemeestasis. '¿-ni iateraiit i;ual со.^гезз or. pûtJviCiiCSi ph'/SlOiOe'y. CSSfc, Frai-, 19ТБ, '¿04.

10. Клине: о В. II. Динамика перезтрейкн организации не яр с паль ко к актвиности г;шота.^шчзск!гх 1_'тр"ктур на поздних сроках иммуп.геве-за. Тезисы докладов к 1 йсегокзн. спмп. "Непрс гуморальная и фг-ми-кологпчес.'гая ксррь.гсдая ш.. г/нологнческих реа.'дий в эксперименте и

клинике". , Л. , 1975, 54.

11. Ero4-sk Q., Cclav в., Burs2j. , Klu^nko V. Ccr.iputei recognition of single 'neurones in multiple unit recordings from freely tnovirvj зпипа1з. "Physiolcsy bchancslov.24,1976, 421.

12. Кс£нэва E. A., Клименко Б. M. Нзйрсгуисрал' нее обеспечение специфических защитных реакций и процессы саморегуляции. Сб. "Адаптивная саморегуляция функций", Медицина, Л. , 1976, 82-12-1.

13. К.ГПЗУЗ Е., КПпапк- У, llaurcr. ile Hypctalamudativitat unJ homer ;tatische Raaktionen. Erg-stmr Ex^erimentallan Medicim, Band 22,1976,373-382.

14. Бундзен EE, Каллуковский А. С. , Клименко El, Корнева E. A. Методологпчес-иэ аспекты к принципы использования факторного анализа в нейрофизиологии. ОС. "Методологические вопросы теоретической медицины", Медицина, IL-Л., 1976, 76-103.

15. йорнева Е. А., Клименко В. Е , Гущин Г. В., Шрат Е. А. Вегетативна,! нервная система и иммунный гомеостаз. Матер. 1Y Бсесокзной конф. по физиологии вегетативной нервной системы. Изд. АН Арм. ССР, Ереван, 1976, 43.

16. Кдигэнко Е. 11 Нейроналыше механизмы гипоталамуса в процессе развития гммунксго ответа. , Гл^-ва в кн. "Нейрогумзральков обеспечение иммунного гомеостаза". Л. , Наука, 197S, 162 с.

17. Kcrne"a Е. А., Kliimnko У.М Experience in thi цзз cf factor analysis for studintf hypothalamic functions. Autcnwdiea, 1979, v. 3, pp. 47-66.

18. Ercgsk j. .Бигзз J. , Buresova 0. , Alekcanjan Z. , hlmvenkc V. Conditioned taste aversion in'rat. '¿iectrcphy?'*olcs4cal correlates of memory readout. In Abstracts of volunteers papers £? Ir.t. Сопатаss of Physiol. Sci. , Paris, 1978 , 3, 100.

19. Eroffek G., Klirmnko V., Siegfrid В., Eures J. Lick triggered intracranial stimulatt'on inta. feres with retrieval cf conditioned taste aversion., "Physiology and Eehavio ", v.23, j.jv9, 625- 631.

20. Ксрнева E. A., Клименко I. It , Гущин Г. E., Uapar £. А. Вегетативная нервная система и'шмуннш гомесстаэ., Сб." Центральные и периферические механизмы вегегатаивной нервной системы", Ереван, 1980, 107-110.

21. К,-.' менко В. Ы. Из у эние вгаиыог авиеимссти иэ№Ис":ш фушадеа-нального состо,.<шя коры больших полушарий и псдкзрксвих стг"к*гур

_ о < _

мозга в процессе гомзостатической деятельности. Материалы XI Всесоюзной конф. по физиологии и патологии кортико-висцеральнш взаимоотношений, поев. 50-летию Отдела висцеральных систем им. К- Ч Быкова, Л., 1981, 40.

22. Клименко Е М. , Гущин Г. Е. , Столяров И. Д. Елглние направленного изменения функционального состояния гипсталамичесгаге структу; на и.{Х9н?ивнсстх. реакций спэцнфшеской резистентности. Там жэ, 47.

22. Клименко Е14. , Григорьев В. А. Нейродинамичэ'ские процесс подкорковых структур мозга в ход: формирования первичного июдунно-го ответа. Матер. Ш Всесоюзного симпозиума "Регуляция иммуннсгс гемеоотага", Л., l'SSZ, 18.

24. Корнева Е. А. , Клименко а И., Григорьев Е. А. Пространствен но-временная организация реакции структур мозга при антигенны: воздействиях. Сб. "Механизмы пластичности мозга при функциональны; и патологических воздействиях", Махачкала,т. 1, 1382, 179.

25. Клименко В. VL, Миславская Н. С. Метод количественной оцени изменений возбудимости структур мезга при длительно текущих -реакциях. Сб. "Примзнелиэ математических методов и ЭВМ в мэдичо-бпэ-

логических исследованиях", Л.,ч. 1, 1982,63-65.

25. Григорьев В. А. , Клименко Е. It Пространственно-временная ср гаялаацпя фуюзднсннроЕаши подкорковых структур моггэ в процесс развертывания иммунных реакций! Сиг пол. ж.' СССР, £У84, II 2 225-'¿20

27. Ерожек Г., Бурешева 0., Алексзнян а. А., Клименко ЕЙ, Ш рец-Сазд Г., Семенов Л. А. Электрофигиологкческий анализ механизм образования И закрепления условной вкусовой аверзии. Е кн.: "Иссле дсванне механизмов нергной деятельности". It , ■ Наука, 1984, 86-7

28. Клименко E'tL, Пуговкин А. П. Чэрфофункщюнальная перестройк нервного аппарата лиьфомдных органов при воздействии на гипотала ыус в условиях хронического эксперимента. Бшл. зкепер. биол. мед. , 1985, 99, 6, 750-752.

29. Korneva Е. А., Abdullaeva Z. А. , Grifforiev V. А. .KlimenKo v. t.l Stcljarcv l.O. Organization of the Functioning or Sutoortics Era in Structures Dunns Ir«r.une Response and the Induction Immunological Tolerance in Space and Tine. HeuroiismunomMulatior 19SE, 116-118

20. KiiiRsiiko v. Neural Hypothalamic ШсЬаглзтз in tt

tevelcpment of ш. Inwune Respcn33. In: , "tleurchur/cral nva into nance >f immune hemeostasi?". Chic ¡o, USA, 1935, 55-98.

31. Клименко В. Ii , Перепелкин П. Д., НеЕпдймов М. Г. Исследование :трукгуры реакции подкорковых образований мезга на введение ачти-■ена. Тезисы if Всесоюзного симпозиума "Регуляция иммунного гоме-¡стзза', Л. , 1986,9.

.22. Клименко ait, Пугсйга1н А. П. Морфофункцпоиальные изменения инервацион.юго аппарата л'имфовдных органов при электрсстимуляцт! ипстэлзмуса и гслуСсго пятна. . Гам же, с S,

32. Григорьев В. А., Столяров ИД., Юшмгнко Е .iL. It: р ¡гова Е. А. 'ровень пегъояпнего потенциала гипоталэмическ:": структур в первые утки после введения иммуногена и телерегена. И Международное со-ещание по нейропммуноиодуляции, Древние, Югославия,19S6, 46,

24. Такие в X. Г., Пуговкпн А. П., До-рглч:-ва Е. А. , Клименко Е. !1 Ьрфсфункциснзльные изменення адренергической --»нервации мггист-альных артерий мозга при билатеральной електрссгимуляции голубого ятнз.. Бюлл. зкепар. ' биол. и мед., 1987, 103, 2, 218-221. 2Е. Клименко ait Физиологические механизмы резистентности орга-к?1ла (аналитический сСзор). ВИВ TT Я, доп. Д-12450, 1987. 26. Чипечс Г. II,. Корнева Е. А., Склярова С. ft , Клименко ЕМ, егнер Р. 3. Модель для поиска афферентных сигналов от иммушшой истемы к нервней. БЭБМ,М 4, 1988, 466-469.

37. Перепелки;! ЯД. , Клименко Е. М. Методика регистрации и анзА..-з cuera-потенциала подкорковых структур мозга в прсцэсое рззеитпя ммунологических - реакций. йтзиол. хури. СССР, LXX1V, N5, 383,752-757..

33. Chipens G.I., Korneva Е. А., Sklarova S, H., Klimenko V. It nal'/sis of the possible afferent mechanisms of interaction stveen the nervous arvi тшппз .syst, а пи. Integrative action cf эцгеп: molecular tasts abstracts. bfescow, 1928, p.IS.

29. Klinienko V.M., SklarovaS.il., Perepoliun F.D. Reaction of. Jbcortical train structures to some synthetic Low-molecular îpti ^es. Integrative action cf neuron: molecular basis. 53covr,19S8,p. 40

40. Клименко E. M., Абд/ллаява а. А. Сравнительное иссл.дсвзште «акции подкорковых структур мозга на аптигзны различной гаялукс- ■ îHHccTit. - Сб. "Механизмы регуляциг .физиологизекпх функций". Лзнилг-

рад, 1988, стр. 33.

41. Korneva E. А., Klimenko V.M., Gusehin G."/., Abdulaeva Z. A., Bytchkov E. R. Heurai and humoral components of tmmunne runctlon regulation. 7th International Congress Immunology W.G. Berlin {West),Abstracts,1983, Mew York; p.60S.

42. Кшшенко Б. M., Пуговгаш А. П., Нзвидшэв М. Г. Мэзенцефальный уровень взпткдейиГЕия нервной и иммунной систем при экспериментальной патологии. Кишинев, IV Есвс. сгегд патофизиологии, 3-6 октября, 1939. Москва, 1989, 265, 1 т-ы.

43. Клименко В. М., Шрепелккн П. Д. Методика сбора и хранения многапарамерической многоканальной глектрсфизиалогической информации. ®!зиология человека. N6,1989,т. 15.C.152-1S4

44. Корнэва Е. А., Григорьев JB. А. , Клименко E М., Столяров И. Д. Электрические феномены головного мозга в процессе иммунологических реакций Ленинград,"Наука",1989 , 1БО с.

45. Korneva E. А., Abdulaeva Z. А., Klimenko V. U., Nsvidlirov Н.Э. Immune response and changes of brain electrical activity. USA, Irvine, oct. 1989.,p. 23.- Abstracts. 1990.

46. Прокопович С. К., Клишнкс R M. Нэйродниашка глубоких структур мозга при зксneриментальном. алокачественком росте. Экспершен-тальная онкология, Киев т. 12, H 2, 1990, с. 79-91. '

47. Prokopovich S.K., Klimenko V. M,, Vinnltsky V.E.,Kon'.jva E. A. The dynamics of neuph'/siolojfical alterations in deep brain structures under the srrovth of experimental tumors and immune responce. 1-st Intern. Congr. on ne uro i nwunomodu 1 at i on. Abstracts. Florence, Italy -'May 23-23, 1990,153.

48. Klimenko V. M. , Mevidinw M.a Involvement of the oatetecholaminerglc' system in the orcmism's reaction to antigen. 1 -st Intern. Congr. on neuromuunomodulatlon. Abstracts. Florence, Italy - May 23 - 28, 1990,423.

49. Vinnltsky V. B., Prokopovich S. К., Klimenko V. M Role of polyanttnes m the 'modifying effect of malignant tuiwrs on the functional state of desp brain structures and on immr.9 respcnce. 1-st Intern. Ccnjr. on neuroinurunemodulation. Abstracts, riorer.ce, Italy May 23 - 2C, 1990, p.131. .

50. Kim» A., Lloyd E. , Ta'hiki h., Prince H. , Ltoradzadeh R. , r.linenko V. Effects of social separation on inraune function md

brain neurotransmitters in cebus monkey (C. Apelia). l-st Intern. Con^r. on neurotmunsmodulatton. Aostraccs. Florence, Italy - May 23 - 26, 1990, 244. '

51. Таюшев К. Г., Дуговкин А. II, Юшшико Eli Аф^реьтни« аппарат тику х, селезенки, лимф. узлов я его реакция иг стимуляцию ззд-него ггаюталамичаекого поля. Архив анат., гистол. и эиСриолспш, 199Q, ..S3, N 2, 67-64

52. Kokcpovich S.K., Vuimt3ky V. В., Klimenko V. »1 Immui.-suppressive effects of intracc-sbrcvutricular injection or spermine. Aota physiolojica polonica, v. 41, Suppl. (. 1;, lO'JQ, 216.

53. К-'ншнк^ £. U , Григорьев a A., Невидимое Ы. Г., Бычков Е. t. Центральные механизмы вэаимэдайствня нервной и иымуиний систем. В сб. "Проблемы медицины и биологии сегодня и завтра". Д., 1900, с. S5.

54. Ерокапович С. К., Клименко В.Ы. , Нэвидиысв Ы. Г. Нейрофизиологические реакции подкорковых образований^ мозга при экспериментальном росте злокачественном роса. I конгресс Международного сОяесг-ва .по пат' физиологии, Москва, 23 мая-1 июня 1991 г.