Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Неонатальный скрининг на адреногенитальный синдром в Архангельской области: клинико-лабораторная интерпретация результатов
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.09
Автореферат диссертации по медицине на тему Неонатальный скрининг на адреногенитальный синдром в Архангельской области: клинико-лабораторная интерпретация результатов
На правах рукописи
Ипатова Ольга Евгеньевна
НЕОНАТАЛЬНЫЙ СКРИНИНГ НА АДРЕНОГЕНИТАЛЬНЫЙ СИНДРОМ В АРХАНГЕЛЬСКОЙ ОБЛАСТИ: КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ
14.00.09-педиатрия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Архангельск -2009
003466052
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждений высшего профессионального образования «Северный государственный медицинский университет (г. Архангельск)» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию на кафедре педиатрии ФПК и ППС
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Сибилева Елена Николаевна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Галина НнколаевнаЧумакова доктор медицинских наук, профессор Елена Борисовна Башнина
Ведущая организация:
ГУ Эндокринологический научный центр РАМН, г. Москва
Защита диссертации состоится « оСТ» апреля 2009г. в / ^ часов на заседании диссертационного совета Д 208.004.02 при ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет (г.Архангельск) Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (163061, г. Архангельск, пр. Троицкий, 51)
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет (г.Архангельск) Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (163061, г. Архангельск, пр. Троицкий, 51)
»
Автореферат разослан » марта 2009г.
Ученый секретарь диссертационного совета | I доктор медицинских наук, профессор ЛиЛЛ/ и л.в. Титова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования.
Неонатальный скрининг представляет собой программу массового обследования новорожденных с целью максимально раннего выявления наследственных нарушений обмена веществ. Критерием выбора заболеваний, подлежащих скринингу, является предоставление новорожденному ребенку возможности избежать в зависимости от заболевания смерти в раннем возрасте, тяжелой умственной отсталости, инвалидности в результате тяжелой соматической патологии (Петеркова В.А., 2003,2006).
До 2006 года в Российской Федерации накоплен 16-летний опыт проведения неонаталыюго скрининга на фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз (Ходунова A.A., Петеркова В.А., Касаткина Э.П., 2005). В 2006 году на 53 территориях (в том числе Архангельской области) в рамках реализации приоритетного национального проекта «Здоровье» осуществлено расширение данной программы до пяти заболеваний путем. включения исследований на адреногенитальный синдром, галактоземию. и муковисцидоз.
Частота дефицита 21-гидроксилазы, с которым связано развитие адреногенитального синдрома, в мире чрезвычайно высока. По данным зарубежных авторов в классическом варианте, установленном в ходе неонатального скрининга, составляет от 1: 280 (Аляска) до 1: 37 220 (Швейцария) новорожденных детей (Дедов И.И., Петеркова В.А., 2000, 2002; Speiser P.W., 2004; Van der Kamp HJ. 2004). Данные о частоте этого заболевания у новорожденных детей в России по результатам неонатального скрининга впервые опубликованы Т. В. Семичевой в конце 2007 года.
К настоящему времени публикации результатов неонатального скрининга на адреногенитальный синдром в регионах России немногочисленны. Алгоритм оценки результатов неонатального скрининга на 17-гидроксипрогестерон (далее 170НР) представлен в России на основе анализа данных скрининговых программ, выполняемых в США, Швеции, Швейцарии, Италии в соответствии с общими рекомендациями Рабочей группы Европейского общества педиатров-эндокринологов в 2001 году.
Пороговый уровень (Cut-off) 17гидроксипрогестерона (далее 170НР), который зависит от массы тела новорожденного ребенка, срока гестации, по данным европейских исследователей составляет от 30 до 90 нмоль/л в разных странах (Van der Kamp H.J. 2005, Thompson R.. 1989, Robinson J.A. 1986, Gruñciro-Papendieck L, 2001,2008, Allen D.B. 1997 и др.)
Изучение пренатального стресса человека в неблагоприятных условиях Европейского Севера С.Г. Сухановым (1993) и К.Н Ковровым (1997) показало, что у плодов с высоким риском развития перинатальной патологии развивается стрессорная реакция, в которую вовлекаются звенья эндокринно-иммунного комплекса. Распространенность случаев течения беременности с высоким риском перинатальной патологии в условиях высоких широт, где расположена Архангельская область, превышает аналогичный уровень в среднеширотных регионах страны. Наиболее чувствительными к факторам пренатального
стресса являются вилочковая железа и надпочечники, что сочетается с нарушениями темпов структурно-функцонального становления этих органов. Влияние адаптивных изменений надпочечников, характерных для плодов и новорожденных «северян» по сравнению со среднеширотной нормой, на
уровень 170НР не изучено.__
Цепь и задачи исследования. Цель работы - разработать пути оптимизации неонатального скрининга на адреногенитальный синдром у новорожденных детей в Архангельской области с целью повышения его диагностической точности. Для достижения цели решались следующие задачи:
1. Изучить частоту классических форм адреногенитального синдрома среди новорожденных детей, их распространенность в детской популяции в Архангельской области.
2. Разработать рекомендации по обследованию новорожденных детей с повышенными уровнями 170НР в условиях Архангельской области в соответствии с региональными пороговыми значениями неонатального уровня 170НР при различных сроках гестации.
3. Изучить влияние низкой массы тела и неонатальной транзиторной гипертиреотропинемии на уровень 170НР у новорожденных детей.
4. Изучить влияние сезонов года и широты региона рождения на уровень 170НР у новорожденных детей.
5. Определить экономическую эффективность проведения неонатального скрининга на врожденный адреногенитальный синдром в Архангельской области.
Положения, выносимые на защиту.
1. У новорожденных детей Архангельской области в раннем неонатальном периоде установлены более низкие, чем у детей европейской популяции, медиана и верхний предел нормативных значений 170НР в различные гестационные сроки.
2. Низкие показатели верхнего предела нормативных значений 170НР в группах доношенных детей и недоношенных детей (начиная с 33 - 34 недель гестации) требуют снижения порогового уровня данного показателя при проведении неонатального скрининга в Архангельской области с целью предупреждения ложно - негативных результатов.
3. В Архангельской области доношенные новорожденные с низкой массой тела при рождении (менее 2000 грамм) имеют достоверно более высокие значения уровня неонатального 170НР в сравнении с доношенными детьми с массой тела более 2000 грамм.
4. Имеются колебания уровня 170НР у новорожденных детей Архангельской области в зависимости от климатических факторов и региона проживания.
5. Имеется корреляционная связь между уровнем 170НР и неонатальной транзиторной гипертиреотропинемией у новорожденных детей в зимний период.
Научная новизна исследования.
Разработаны региональные показатели пороговых значений уровня 170НР для новорожденных детей с учетом гестационного возраста.
Впервые в Архангельской области в результате популяционного исследования изучена зависимость неонатального уровня 170НР от климатических факторов и региона рождения, неонаталыгой транзиторной гипертиреотропинемии.
Впервые определена экономическая эффективность проведения неонатального скрининга на врожденный адреногенитальный синдром в Архангельской области.
Практическая значимость исследования.
Предложены региональные стандарты оценки уровня 170НР у новорожденных детей при проведении неонатального скрининга.
Результаты проведенных исследований позволяют разработать оптимальную схему интерпретации клинико-лабораторных данных неонатального скрининга на АГС.
Внедрение результатов исследования позволит снизить затраты на дополнительные обследования детей с ложноположительными результатами скрининга.
Апробация работы.
Материалы диссертации представлены на международной научно -практической конференции, посвященной 35-летию Архангельской областной детской клинической больницы им П.Г. Выжлецова (17-18 октября 2007 года, г. Архангельск); на VI Всероссийской научно - практической конференции «Задачи детской эндокринологии в реализации национального проекта «Здоровье» (3-4 июня 2008 года, г. Уфа); на итоговой научной сессии СГМУ и СНЦ СЗО РАМН «Повышение качества жизни семьи и развитие здравоохранения Европейского Севера» (17 ноября 2008, года г. Архангельск); на заседании городского общества эндокринологов г. Архангельска (13 января 2009 года).
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 1 в журнале, рекомендованном ВАК для публикации диссертаций. Результаты работы внедрены в клиническую практику ГУЗ «Архангельская областная детская клиническая больница им.П.Г.Выжлецова» (акт внедрения от 24.02.2009), а также в учебный процесс на кафедрах педиатрии ФПК и ППС и педиатрического факультета ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет (г.Архангельск) Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (акт внедрения от 22.01.2009). Работа выполнена в рамках региональной научно-технической программы «Здоровье населения Европейского Севера» (№ государственной регистрации 01200507712).
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав (обзор литературы, объекты и методы исследования, результаты исследования и их обсуждение), выводов и практических
рекомендаций. Работа иллюстрирована 20 таблицами и 19. рисунками. Библиография включает 192 источника (114 - отечественных авторов и 78 -зарубежных).
СОДЕРЖАНИЕРАБОТЫ Объект и методы исследования
1. Настоящее исследование проводилось на территории Архангельской области. Основными объектами исследования были новорожденные дети. В основе исследования - анализ результатов неонатального скрининга.
Неонатальньш скрининг на 170НР осуществляется на территории Архангельской области, включая территорию Ненецкого автономного округа, с 01.08.2006 года. Выборка для изучения уровня 170НР была сформирована на популяционной основе, учтены все новорожденные дети в течение календарного года скрининга с августа 2006 по июль 2007 года включительно (14163 человека) в обследуемой популяции, характеризующейся четкими географическими границами - Архангельская область, включая территорию Ненецкого автономного округа.
В последующем вся выборка была ранжирована на группы в зависимости: от наличия у каждого ребенка второго показателя - ТТГ; от уровня ТТГ (более или менее 5 мМЕ/мл); от сезона рождения; от широты региона рождения.
При анализе парных показателей ТТГ и 170НР общее количество результатов в выборке уменьшилось с 14163 до 9595, учитывая, что скрининг на врожденный гипотиреоз не был в течение года постоянным и отсутствовал частично с марта по июнь.
Для проведения статистического анализа парных показателей в наиболее контрастные сезоны года (лето: июнь - август; зима: ноябрь - февраль) были отобраны все 906 новорожденных детей родившихся летом, и 3339 новорожденных детей, родившихся зимой. Первая группа значительно меньше второй ввиду того, что отбор результатов 170НР производился по обязательному наличию у новорожденного второго показателя ТТГ, а в летние месяцы из-за отсутствия скрининга на ТТГ таких пар было меньше.
Для анализа парных показателей 170НР и ТТГ>5 мМЕ/мл во всей популяции новорожденных отобраны все дети, родившиеся летом с повышенным уровнем ТТГ в количестве 60 человек, родившиеся зимой - 272 ребенка.
Для проведения анализа уровня 170НР в зависимости от широты региона рождения популяция новорожденных детей в количестве 14163 ребенка была распределена на 3 группы. В первую группу вошли 506 детей, родившихся в Ненецком автономном округе (тундра); во вторую группу - 7058 детей, родившихся в городах Архангельск, Новодвинск, Северодвинск, Онежском, Лешуконском и Мезенском районах (северная тайга); в третью группу были включены 6545 новорожденных детей, родившихся во всех остальных территориях Архангельской области (средняя тайга).
Сбор информации осуществлялся со специальных бланков из фильтровальной бумаги, на которые были нанесены образцы крови и в которых содержались сведения об обследуемом ребенке согласно требованиям нормативных документов. Забор образцов крови был осуществлен на 4 - 7 сутки жизни из пятки новорожденного, фильтровальная бумага с образцом крови высушивалась на открытом воздухе (метод сухого пятна). При сборе информации учитывались гестационный возраст, масса новорожденного, место и сезон рождения, задержка внутриутробного развития по массе тела у доношенных новорожденных детей, результаты гормональных диагностических исследований, сроки верификации диагноза.
2. Количественное определение уровня 170НР и ТТГ проводилось в иммуногенетической лаборатории медико-генетической консультации ГУЗ «Архангельская областная детская клиническая больница им. П.Г. Выжлецова». Уровень ТТГ определялся методом иммуноферментного анализа с использованием стандартных наборов «Неонатальный ТТГ», Россия. Уровень 170НР определялся флюороиммунометрическим методом с помощью стандартных наборов «Дельфия неонатальный 17 альфа-ОН-прогестерон» Wallac, Финляндия.
3. Клиническое обследование 26 новорожденных детей со значениями выше порогового уровня 170НР, выявленными в результате неонатального скрининга, осуществлялось в период госпитализации новорожденных в ГУЗ «Архангельская областная детская клиническая больница им. П.Г. Выжлецова» по разработанным схемам (приложение 1 и 2). Изучены 71 история новорожденных детей контрольной группы сравнения, находившихся на лечении по поводу различных заболеваний перинатального периода в отделениях патологии новорожденных и недоношенных детей (в период с августа 2006 года по декабрь 2007 года). Проанализированы истории болезни и карты амбулаторного пациента (форма 025/у) 16 детей с установленным в доскрининговый период (с 1986 по 2006 годы) диагнозом адреногенитальнын синдром.
4. Образцы пятен крови 5 пациентов с адреногенитальным синдромом и членов их семей направлялись для проведения молекулярно-генетического обследования в генетическую лабораторию ФГУ «Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий» г. Москва.
5. Статистическая обработка материала. Полученные данные исследований были подвергнуты статистической обработке на IBM Pentium с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 6.0 и программ статистического анализа Microsoft Exel, версия 2003 года. Оценка соответствия изучаемого распределения 170НР закону нормального распределения проводилась по критерию нормальности Колмогорова-Смирнова.
Для анализа структуры выборки гормонов с неправильным ассиметричным распределением был применен центильный метод. Использовался критерий Манна - Уитни (показатель Т) для сравнения двух независимых выборок; тест Крускела - Уолиса (критерий Н) использовался для сравнения более двух независимых выборок.
В целях изучения взаимосвязи исследуемых признаков проведен анализ корреляции. Поскольку распределение изучаемых признаков не было нормальным, для исследования связи двух количественных признаков применялся метод непараметрического корреляционного анализа по Спирмену (р); для исследования связи порядкового и количественного признаков применялся метод непараметрического корреляционного анализа по Кендаллу (т).
Для сравнения относительных частот признака в двух группах использовался двусторонний критерий статистической значимости различий мевду двумя пропорциями.
Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.
Результаты собственных исследования и их обсуждение
В Архангельской области в периоде новорожденности диагноз классической формы адреногенитального синдрома был установлен у 5 детей за 26 месяцев скрининга. Частота встречаемости АГС в нашем регионе за данный период составила 1: 5 934. Распространенность данной формы составила 7,2 случая на 100 ООО детского населения.
До начала скрининга на АГС с 1986 года в ГУЗ АОДКБ данный диагноз был установлен клинически по обращаемости у 16 детей, из них мальчики составили 7 человек (43,7 %), девочки 9 человек (56,3 %). Структура по форме заболевания была представлена следующим образом: вирильная форма - 8 детей (50%), сольтеряющая форма - 8 детей (50%). До начала проведения скрининга медиана возраста постановки диагноза в группе девочек с сольтеряющей формой заболевания составила 14 дней (от 1 до 82 дней), в группе мальчиков с сольтеряющей формой - 30 дней (от 13 до 99 дней). Медиана возраста постановки диагноза в группе девочек с вирильной формой заболевания составила 10,2 месяца (от 18 дней до 9 лет), в группе мальчиков с вирильной формой - 4 года (от 1 месяца до 6 лет). Всего за 20 лет до начала скрининга было рождено 331 712 детей, частота АГС составила в среднем Г. 20 732.
С началом проведения скрининга структура АГС изменилась следующим образом: простая вирильная форма выявлена у 2 детей (40%), сольтеряющая форма - у 3 новорожденных (60%). При распределении детей по полу в период до скрининга соотношение мальчики: девочки составляло 1:1,3; по результатам скрининга соответственно -4:1.
Всем детям в Архангельской области с установленным при проведении скрининга диагнозом АГС было проведено молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций в гене CYP 21. Выявлены следующие изменения: у детей с сольтеряющей формой в гомозиготном состоянии del 8 пар нуклеотидов в 3 экзоне (2 ребенка) и I2Spl (1 ребенок); у одного ребенка с вирильной формой компаунд P30L/30kbdel. Тяжесть клинических проявлений соответствовала установленным мутациям, характер которых определял
различную степень снижения активности 21-гидроксилазы. У второго ребенка с вирильной формой не выявлена ни одна из 16 определяемых мутаций.
При проведении центильного анализа данных 170НР установлено, что у новорожденных детей в Архангельской области 50% значений располагаются в интервале от 4,5 до 9,5 нмоль/л, медиана составила 6,58 нмоль/л, а значение 99 перцентиля во всей популяции не превышает установленной лабораторной нормы. Исследования данных 170НР в популяции новорожденных Тюменской области показали, что 50 % значений располагаются в интервале от 6,21 до 13,9 нмоль/л, в популяции доношенных новорожденных Краснодарском крае - от 5,7 до 19,7 нмоль/л. В нашем исследовании значения 170НР имеют более низкие уровни по сравнению с данными выше указанных исследований.
Нами были определены центильные значения 170НР во всей популяции (п=14163) в зависимости от срока гестации у новорожденных детей Архангельской области, результаты представлены в таблице 1.
Таблица \
Центильные значения 170НР (нмоль/л) в зависимости от срока гестации у новорожденных детей Архангельской области
Срок гестации (неделя) Число детей 170HP нмоль\л
Р 10 Р 25 Р 50 Р 75 Р 99
25-28 49 8,24 17,13 26,76 45,81 312,39
29-30 32 7,62 9,01 18,65 31,44 189,47
31-32 97 6,43 9,25 13,52 25,33 , 73,72
33 77 5,13 7,58 12,47 [ 22,32 86,81
34 114 4,86 7,56 10,76 14,95 50,17
35 210 4,52 6,74 10,77 16,46 50,30
36 264 4,17 5,87 9,095 12,67 35,48
37 и более 13 320 2,98 4,42 6,44 9,15 25,0
Медиана и 99 перцентиль 170НР в европейской популяции для доношенных новорожденных имеют значения соответственно 12,0 нмоль/л и 30,3 нмоль/л. В Архангельской области они составили соответственно 6,44 нмоль/л и 25,0 нмоль/л.
Медиана 170НР в различные гестационные сроки у недоношенных детей Архангельской области в 1,5-2 раза ниже соответствующих величин у детей европейской популяции. Выше перечисленные данные могут указывать на особенности функционирования коры надпочечников в раннем неонатальном периоде у детей высокоширотного региона. Данное положение не противоречит результатам морфологических исследований С.Г.Суханова (1993), в ходе которых установлено, что в надпочечниках плодов и новорожденных «северян» замедлены темпы замещения провизорной (фетальной) коры окончательной (дефинитивной). Полученные нами при популяционном исследовании данные уровня 170НР, по сути, совпадают с результатами A.B. Ткачева (1987-2004), С.Г. Суханова (1986-1993), З.Д. Губкиной (1989 - 2007) и др., полученными у
взрослых, о том, что у человека в условиях Севера функциональные резервы эндокринной системы снижены.
Вместе с тем более низкие уровни 170НР у новорожденных детей Архангельской области на различных сроках гестации могут свидетельствовать о более раннем, опережающем формировании зрелых функций адреналовой системы у жителей Севера. Это также подтверждается данными морфогистологических исследований С.Г. Суханова (1993), показавшими, , что для новорожденных Архангельской области характерно раннее формирование, но тонкого слоя дефинитивной коры надпочечников.
Низкие показатели верхнего предела нормативных значений (99 перцентиль) 170НР в группах доношенных детей (25 нмоль/л) и недоношенных детей 33 - 34 недель гестации (50 нмоль/л) требуют снижения Cut -off при проведении неонатального скрининга в Архангельской области с целью предупреждения ложно - негативных результатов.
При применении стандартных наборов «Дельфия неонатальный 17 альфа-ОН-прогестерон» (Wallac, Финляндия) производитель рекомендует принимать во внимание модификации тест-систем, которые приводят к изменению получаемых результатов и определению новых пороговых уровней. Учитывая более низкие региональные показатели пороговых значений 170НР, для расчета порогового уровня 170НР мы ввели поправку на основе вычисления абсолютной и относительной погрешности для различных модификаций стандартного набора, которая составила (- 16%) от рекомендуемого в наборе порогового уровня для исключения ложно-негативных результатов.
Для изучения влияния веса новорожденного на уровень 170НР нами было проведено сравнение показателей неонатального уровня 170НР в группах доношенных (более 36 недель) детей с различной массой тела при рождении. В 1-ю группу были включены 43 доношенных новорожденных ребенка с массой тела менее 2000 г, во вторую - 1299 доношенных новорожденных детей с массой тела более 2000 г. Средняя масса тела при рождении в группах значимо отличалась и составила 1825,3 + 32,7г и 3391,1 + 12,7г в двух группах соответственно (р=0,00001). Медиана, интерквартильный размах и верхний предел нормативных значений (99 перцентиль) 170НР у доношенных детей с различной массой тела при рождении представлены в таблице 2 и на рисунке 1.
Таблица 2
Центильные значения 170НР (нмоль/л) у доношенных детей с различной массой тела при рождении
170НР (нмоль/л) п Среднее значение Медиана SD Центиль
25 75 99
Масса <2000г 43 10,30 9,11 6,18 5,7 13,83 34,71
Масса >2000г 1299 5,93 5,19 3,7 3,5 7,47 19,46
менее 2 кг . более 2кг масса тела ребенка при рождении
-о- Median I 12S%-75% Т~ Non-Outlier Range о Outüers
Рис. 1 Медиана и интерквартильный размах 170НР у доношенных детей с различной массой тела при рождении
Таким образом, в Архангельской области доношенные новорожденные с низкой массой тела при рождении (менее 2 ООО грамм) имеют достоверно (р=0,000057) более высокие значения уровня неонатального 170НР.
Архангельская область географически расположена в высоких широтах, где наиболее контрастными сезонами по длительности светового дня являются лето (июнь - август) и зима (ноябрь - февраль).
С целью изучения влияния фотопериодизма на гипофизарно- тиреоидно -адреналовую систему новорожденных детей нами был проведен анализ изменений уровня 170НР и ТТГ более 5 мМЕ/мл в зависимости от продолжительности светового дня и сезона года. Зависимость уровня 170НР при ТТГ > 5 мМЕ/мл от сезона года представлена на рисунке 2.
В группе детей, родившихся зимой и имевших уровень ТТГ более 5 мМЕ/мл, медиана 170НР составила 7,15 нмоль/л; интерквартильный размах 170НР 5,42 - 10,41 нмоль/л. В группе новорожденных, родившихся летом и имевших уровень ТТГ более 5 мМЕ/мл, медиана 170НР составила 4,06 нмоль/л; интерквартильный размах 170НР 2,66 — 6,05 нмоль/л. Различия двух данных независимых групп были достоверны (р <0,0001); в зимние месяцы уровни 170НР при имевшейся гипертнреотропинемии были увеличены в 1,5-2
раза в сравнении с летними месяцами. Можно предполагать с определенной долей вероятности, что в летний период усиливается процесс превращения 170НР в кортизол. Для окончательного ответа на данный вопрос необходимы дальнейшие исследования с одновременным определением кортизола.
р< 0,0001
зима лето
сезон года
□ Меййг I I 25%-75% "Т~ Иоп-ОиМ'юг Йапде о ОиИеге
Рис. 2 Зависимость уровня 170НР при ТТГ > 5 мМЕ/мл от сезона года
Такая же закономерность установлена при изучении зависимости уровня ТТГ более 5 мМЕ/мл от сезона года. Медиана в группе «лето» составила 6,44 мМЕ/мл, 50% значений находились в интервале 5,61 - 8,96 мМЕ/мл. Медиана в группе «зима» составила 7,19 мМЕ/мл, 50% значений находились в интервале 5,92 - 9,92 мМЕ/мл. При сравнении двух данных независимых групп установлено, что показатели первой группы значимо ниже (р = 0,003).
При проведении корреляционного анализа показателей 17 ОНР и ТТГ в указанные периоды выявлена слабая положительная парная корреляция показателей 170НР и показателей ТТГ > 5 мМЕ/мл в зимний период (г = 0,15). Коэффициент корреляции для двух данных показателей был статистически значимым - р = 0,0108. Достоверной корреляции показателей 170НР и показателей ТТГ > 5 мМЕ/мл в летний период не выявлено (г= - 0,02; р = 0,86).
Сопоставление трех климатогеографических зон высокоширотного региона по одному количественному признаку - уровню 170НР осуществлено
непараметрическим методом рангового анализа вариаций по Краскелу -Уоллису. Медианы и квартили уровня 170НР в указанных генеральных совокупностях достоверно значимо отличались (р=0,00006). Медиана и интерквартильный размах 170НР у новорожденных детей в различных климатогеографических зонах представлена на рисунке 3.
20 18 16 5 14
л
I 12
£ 10
£ 8
территории
1-тундра
2- тайга
3- средняя тайга
Д Мейап □ 25%-75% I Моп-ОиМег Папде
Рис. 3 Медиана и интерквартильный размах 170НР у новорожденных детей в различных климатогеографических зонах
Выявлена слабая отрицательная корреляция показателей 170НР и климатогеографической зоны, где родился ребенок (г = - 0,028). Коэффициент корреляции для двух данных показателей оказался статистически значимым - р < 0,00001.
Гормональное влияние на реализацию компенсаторных приспособительных реакций новорожденных к изменяющимся условиям внешней и внутренней систем организма многогранно и касается почти всех жизнеобеспечивающих систем организма,- причем ключевую роль занимают глюкокортикоиды и тиреоидные гормоны. За период времени с 01.08.2006 года по 31.12.2007 года нами среди 20 542 результатов неонатального 170НР, ретесты с уровнями 17 - ОНР выше пороговых значений составили 112 случаев (0,54%). Медиана 170НР при рождении в основной группе составила 39,21 нмоль/л, размах колебаний 170НР варьировал от 31,01 до 2184,14 нмоль/л. С целью проведения анализа причин ложно-положительных результатов
неонатального 170НР нами были изучены особенности течения перинатального периода среди 26 новорожденных детей (соотношение мальчики: девочки составило 1:1; доношенные: недоношенные - 1:1,3), госпитализированных для обследования, из 112 детей с транзиторным повышением уровнем 170НР в период новорожденное™.
Контрольную группу составили 71 ребенок сопоставимого возраста, пола и степени недоношенности с показателями неонатального 170НР ниже порогового уровня. При формировании сравниваемых групп была учтена степень недоношенности детей, таким образом, показатель низкой массы был исключен как фактор, влияющий на показатель 170НР. Дети с ложноположительными результатами 170НР не отличались значимо по показателям физического развития при рождении. Масса тела детей в основной группе составила 2405,2 + 1045,9г. в группе сравнения она была 2794,9 ±^825г (р= 0,058).
Частота встречаемости (%) патологических состояний неонатального периода при транзиторном повышении 170НР представлена на рис. 4.
церебральная ишвмия отечный синдром сепсис ВЖК
родовая травма гидроцефалия с-м срыгиваний ВПР ВУИ СДР
геморрагический с-м Судорожный с-м ППЦНС тяжелое ППЦНС средней тяжести мышечная гипотония с-м угнетения ИВЛ в меонатальном периоде ОА на 5-й минуте ОА на 1-й минуте тяжелое состояние при рождении
0 10 20 30 40 50 60 70 80 , 0 основная группа в контрольная группа |
Рис. 4 Частота встречаемости (%) патологических состояний неонатального периода при транзиторном повышении 170НР {* р< 0,05)
При транзиторном повышении 170НР в ходе скрининга достоверно чаще регистрировались у детей в неонатальном периоде тяжелое состояние при рождении (р=0,015) с низкой оценкой по шкале Апгар на 5 - й минуте жизни (р=0,016); перинатальное поражение ЦНС тяжелой степени (р=0,009) с синдромом угнетения (р=0,001) и мышечной гипотонией (р=0,034); судорожный (р=0,004) и геморрагический(р=0,043) синдромы; внутриутробная инфекция (р=0,01).
Проведенное исследование позволило установить клинико-лабораторные особенности результатов неонатального скрининга на адреногенитальный синдром в Архангельской области, выявить региональные закономерности колебаний уровня 170НР у новорождешшх детей. Полученные данные являются методологической основой для обоснования рекомендаций по клинико-лабораторной интерпретации результатов скрининга.
Выводы
1. В Архангельской области распространенность классических форм адреногенитального синдрома составила 7,2 случая на 100 ООО детского населения. Частота адреногенитального синдрома у новорожденных составила 1: 5 934.
2. У новорожденных детей Архангельской области в раннем неонатальном периоде, родившихся при сроке гестации 33-40 недель, установлены более низкие, чем у детей европейской популяции, медиана и верхний предел нормативных значений 170НР.
3. С целью предупреждения ложно - негативных результатов при проведении неонатального скрининга в Архангельской области необходимо снизить пороговый уровень 170НР у новорожденных детей, начиная с 33 по 40 неделю гестации.
4. В Архангельской области доношенные новорожденные с низкой массой тела при рождении (менее 2 ООО грамм) имеют более высокие значения уровня неонатального 170НР.
5. Установлены сезонные различия уровней 170НР у новорожденных детей Архангельской области, характеризующиеся более высокими значениями зимой, что свидетельствует о напряженном функционировании гипофизарно - адреналовой системы в период наименьшего светового дня. Установлена корреляционная связь между уровнем 170НР и внутригодовыми колебаниями содержания ТТГ в этой же группе детей.
6. Уровни 170НР у новорожденных детей Архангельской возрастают с увеличением широты региона рождения.
7. При проведении массового скрининг - обследования новорожденных детей на каждый затраченный 1 рубль бюджета области было сэкономлено 7,8 рублей. Общая экономическая эффективность в Архангельской области за исследуемый период, учитывая значительную территориальную протяженность и низкую плотность населения в регионе, составила 25 613 741,96 рублей.
Практические рекомендации
1. Врачам - лаборантам иммуногенетической лаборатории, врачам -генетикам, детским эндокринологам ГУЗ АОДКБ при проведении неонатального скрининга с помощью стандартных наборов «Дельфия неонатальный 17 альфа-ОН-прогестерон» (Wallac, Финляндия с рекомендуемыми пороговыми значениями 17гидроксирогестерона 30 нмоль/л для доношенных детей и 60 нмоль/л - для недоношенных детей) снижать пороговый уровень для новорожденных Архангельской области до 25 и 50 нмоль/л соответственно с целью предупреждения ложно-негативных результатов.
2. Врачам - лаборантам иммуногенетической лаборатории медико-генетической консультации, врачам - генетикам при применении других модификаций стандартного набора «Дельфия неонатальный 17 альфа-ОН-прогестерон» (Wallac, Финляндия), требующих снижения порогового уровня, рассчитывать его с учетом поправки, которая должна составлять (- 16%) от рекомендуемого в наборе порогового уровня для предупреждения ложно-негативных результатов.
3. Педиатрам, неонатологам, детским эндокринологам проводить обследование новорожденного ребенка с повышенным уровнем 170НР в отделениях патологии новорожденных ГУЗ АОДКБ в соответствии с разработанными протоколами обследования.
4. Педиатрам, неонатологам, детским эндокринологам при клинической интерпретации результатов неонатального скрининга на АГС необходимо учитывать массу тела доношенного ребенка менее 2000г, наличие патологических состояний неонатального периода.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Периоперационное ведение пациентов с адреногенитальным синдромом / E.H. Сибилева, Н.Д. Ширяев, O.E. Ипатова // Ш Всероссийская научно-практическая конференция «Достижения науки в практику детского эндокринолога»: Тезисы докладов. - Москва, 2005. - С 168.
2. Результаты неонатального скрининга на адреногенитальный синдром в Архангельской области (первый опыт) / O.E. Ипатова, E.H. Сибилева П Материалы межрегиональной научно-практической конференции. Архангельск, 2007. - С.65-69.
3. Итоги проведения неонатального скрининга на наследственные заболевания в Архангельской области в рамках реализации национального проекта «Здоровье» / Е.Г. Петрова, O.E. Ипатова // Информационное письмо для педиатров, неонатологов, руководителей учреждений здравоохранения. -Архангельск, 2007. - 6 с.
4. Реализация национального проекта «Здоровье» в части неонатального скрининга в Архангельской области (итоги первого года) / Е.Г. Петрова, O.E.
Ипатова, A.A. Турабова, A.B. Быкова, T.B. Пятлина, Е.Ю. Халмрадова, Т.А. Шкулева, Т.Б. Ревякина // Материалы ежрегионштьной научно-практической конференции. - Архангельск, 2007. - С. 104-108.
5. Частота и структура адреногенитального синдрома в Архангельской области в период скрининга и до него / O.E. Ипатова // VI Всероссийская научно-практическая конференция «Задачи детской энД01фйнологии в реализации национального проекта «Здоровье»: Тезисы докладов. - Уфа, 2008. - С 5152.
6. Клинические аспекты неонатального скрининга на наследственные заболевания в Архангельской области Е.Г. Петрова, O.E. Ипатова // Информационное письмо для педиатров, неонатологов, руководителей учреждений здравоохранения. - Архангельск, 2008. - 6 с.
7. Частота и структура адреногенитального синдрома в Архангельской области / O.E. Ипатова, E.H. Сибилева // Экология человека. - Архангельск, 2008. -№ 5, - С.28-30.
Подписано в печать 12.03.2009. Формат 60x84 1/16. Бумага офисная. Печ. л. 1,4. Тираж 100 экз. Заказ № 102
Типография ООО «КИРА» 163061, г. Архангельск, ул. Поморская, 34, тел. 65-47-11.
Оглавление диссертации Ипатова, Ольга Евгеньевна :: 2009 :: Архангельск
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Современные представления о неонатальном скрининге адреногенитального синдрома
1.2. Особенности физиологии гипофизарно-адреналовой системы новорожденного ребенка
1.3. Изменение функции системы гипофиз — надпочечники - щитовидная железа у человека в зависимости от продолжительности светового дня, сезона года, широты региона проживания
Глава 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ
ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Распространенность, частота и структура классических форм адреногенитального синдрома у детей Архангельской области
3.2. Уровни 170НР у новорожденных детей при разных сроках гестации
3.3. Уровень 17гидроксипрогестерона у доношенных новорожденных детей с низкой массой тела
3.4. Влияние на уровень 17гидроксипрогестерона у новорожденных детей неонатальной транзиторной гипертиреотропинемии
3.5. Зависимость уровня 17гидроксипрогестерона и тиреотропного гормона у новорожденных детей от продолжительности светового дня и сезона года
3.6. Зависимость уровня 17гидроксипрогестерона у новорожденных детей от места рождения в определенной климатогеографической зоне высокоширотного региона
3.7. Особенности течения патологии в неонатальном периоде в группе детей без адреногенитального синдрома, имеющих значения 17гидроксипрогестерона выше порогового уровня
3.8. Определение экономической эффективности 80 проведения неонатального скрининга на врожденный адреногенитальный синдром в Архангельской области ЗАКЛЮЧЕНИЕ 94 ВЫВОДЫ 100 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 102 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 103 ПРИЛОЖЕНИЯ
170НР
Cut-off
Р 450с 21 Р 450с 11 CYP 21 ГУЗ АОДКБ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ адреногенитальный синдром адренокортикотропный гормон 17 гидроксипрогестерон тиреотропный гормон радиоиммунометрический анализ флюороиммунометрический анализ иммуноферментный анализ пороговое значение, верхний предел нормативного значения (99 перцентиль) лабораторного показателя фермент 21 - гидроксилаза фермент 11 — гидроксилаза ген, кодирующий фермент 21 — гидроксилаза государственное учреждение здравоохранения «Архангельская областная детская клиническая больница им. П.Г. Выжлецова»
Ненецкий автономный округ
Введение диссертации по теме "Педиатрия", Ипатова, Ольга Евгеньевна, автореферат
Актуальность исследования.
Неонатальный скрининг представляет собой программу массового обследования новорожденных с целью максимально раннего выявления наследственных нарушений обмена веществ. Критерием выбора заболеваний, подлежащих скринингу, является предоставление возможности новорожденному ребенку избежать в зависимости от заболевания смерти в раннем возрасте, тяжелой умственной отсталости, инвалидности в результате тяжелой соматической патологии [19]. До 2006 года в Российской Федерации накоплен 16-летний опыт проведения неонатального скрининга на фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз (Ходунова А.А., Петеркова В.А., Касаткина Э.П., 2005).
В 2006 году на 53 территориях (в том числе Архангельской области) в ходе реализации приоритетного национального проекта «Здоровье» осуществлено расширение данной программы до пяти заболеваний путем включения исследований на адреногенитальный синдром, галактоземию и муковисцидоз.
Частота дефицита 21 -гидроксилазы, с которым связано развитие адреногенитального синдрома, в мире чрезвычайно высока и по данным зарубежных авторов в классическом варианте, установленном в ходе неонатального скрининга, составляет от 1: 280 (Аляска) до 1: 37 220 (Швейцария) новорожденных детей [2,19,184,187]. Данные о частоте этого заболевания у новорожденных детей в России по результатам неонатального скрининга впервые опубликованы в конце 2007 года [81].
К настоящему времени публикации результатов неонатального скрининга на адреногенитальный синдром в регионах России немногочисленны [35,60,76,77,81]. Алгоритм оценки результатов неонатального скрининга на 170НР представлен в России на основе анализа данных скрининговых программ, выполняемых в США, Швеции, Швейцарии, Италии в соответствии с общими рекомендациями Рабочей группы Европейского общества педиатров-эндокринологов в 2001 году [66,157,127]. Пороговый уровень (Cutoff) 170НР, который зависит от массы тела новорожденного ребенка и срока гестации, по данным европейских лабораторий составляет от 30 до 90 нмоль/л в разных странах [135,141,157,160,171,186 и др.].
Изучение пренатального стресса человека в неблагоприятных условиях Европейского Севера [55,89,90] показало, что у плодов с высоким риском развития перинатальной патологии развивается стрессорная реакция, в которую вовлекаются звенья эндокринно-иммунного комплекса. Распространенность случаев течения беременности с высоким риском перинатальной патологии в условиях высоких широт, где расположена Архангельская область, превышает аналогичный уровень в среднеширотных регионах страны. Наиболее чувствительными к факторам пренатального стресса являются вилочковая железа и надпочечники, что сочетается с нарушениями темпов структурно-функцонального становления этих органов [90]. Влияние адаптивных изменений надпочечников, характерных для плодов и новорожденных «северян» по сравнению со среднеширотной нормой, на уровень 170НР не изучено.
Цель и задачи исследования.
Цель работы - разработать пути оптимизации неонатального скрининга на адреногенитальный синдром у новорожденных детей в Архангельской области с целью повышения его диагностической точности.
Для достижения цели решались следующие задачи:
1. Изучить частоту классических форм адреногенитального синдрома среди новорожденных детей, их распространенность в детской популяции в Архангельской области.
2. Разработать рекомендации по обследованию новорожденных детей с повышенными уровнями 170НР в условиях Архангельской области в соответствии с региональными пороговыми значениями неонатального уровня 170НР при различных сроках гестации.
3. Изучить влияние низкой массы тела и неонатальной транзиторной гипертиреотропинемии на уровень 170НР у новорожденных детей.
4. Изучить влияние сезонов года и широты региона рождения на уровень 170НР у новорожденных детей.
5. Определить экономическую эффективность проведения неонатального скрининга на врожденный адреногенитальный синдром в Архангельской области.
Положения, выносимые на защиту.
1. У новорожденных детей Архангельской области в раннем неонатальном периоде установлены более низкие, чем у детей европейской популяции, медиана и верхний предел нормативных значений 170НР в различные гестационные сроки.
2. Низкие показатели верхнего предела нормативных значений 170НР в группах доношенных детей и недоношенных детей (начиная с 33 — 34 недель гестации) требуют снижения порогового уровня данного показателя при проведении неонатального скрининга в Архангельской области с целью предупреждения ложно - негативных результатов.
3. В Архангельской области доношенные новорожденные с низкой массой тела при рождении (менее 2000 грамм) имеют достоверно более высокие значения уровня неонатального 170НР в сравнении с доношенными детьми с массой тела более 2000 грамм.
4. Имеются колебания уровня 170НР у новорожденных детей Архангельской области в зависимости от климатических факторов и региона проживания.
5. Имеется корреляционная связь между уровнем 170НР и неонатальной транзиторной гипертиреотропинемией у новорожденных детей в зимний период.
Научная новизна исследования.
Разработаны региональные показатели пороговых значений уровня 170НР для новорожденных детей с учетом гестационного возраста.
Впервые в Архангельской области в результате популяционного исследования изучена зависимость неонатального уровня 170НР от климатических факторов и региона рождения, неонатальной транзиторной гипертиреотропинемии.
Впервые определена экономическая эффективность проведения неонатального скрининга на врожденный адреногенитальный синдром в Архангельской области.
Практическая значимость исследования.
Предложены региональные стандарты оценки уровня 170НР у новорожденных детей при проведении неонатального скрининга.
Результаты проведенных исследований позволяют разработать оптимальную схему интерпретации клинико-лабораторных данных неонатального скрининга на адреногенитальный синдром.
Внедрение результатов исследования позволит снизить затраты на дополнительные обследования детей с ложноположительными результатами скрининга.
Апробация работы.
Материалы диссертации представлены на международной научно -практической конференции, посвященной 35-летию Архангельской областной детской клинической больницы им П.Г. Выжлецова (17-18 октября 2007 года, г. Архангельск); на VI Всероссийской научно — практической конференции «Задачи детской эндокринологии в реализации национального проекта «Здоровье» (3-4 июня 2008 года, г. Уфа); на итоговой научной сессии СГМУ и СНЦ СЗО РАМН «Повышение качества жизни семьи и развитие здравоохранения Европейского Севера» (17 ноября 2008, года г. Архангельск); на заседании городского общества эндокринологов г. Архангельска (13 января 2009 года).
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 1 в журнале, рекомендованном ВАК для кандидатских диссертаций. Результаты работы внедрены в клиническую практику ГУЗ «Архангельская областная детская клиническая больница им.П.Г.Выжлецова» (акт внедрения от 24.02.2009), а также в учебный процесс на кафедрах педиатрии ФПК и ППС и педиатрического факультета ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет (г.Архангельск) Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (акт внедрения от 22.01.2009). Работа выполнена в рамках региональной научно-технической программы «Здоровье населения Европейского Севера» (№ государственной регистрации 01200850364).
Структура и объем диссертации.
Заключение диссертационного исследования на тему "Неонатальный скрининг на адреногенитальный синдром в Архангельской области: клинико-лабораторная интерпретация результатов"
100 выводы
1. В Архангельской области распространенность классических форм адреногенитального синдрома составила 7,2 случая на 100 ООО детского населения. Частота адреногенитального синдрома у новорожденных составила 1: 5 934.
2. У новорожденных детей Архангельской области в раннем неонатальном периоде, родившихся при сроке гестации 33-40 недель, установлены более низкие, чем у детей европейской популяции, медиана и верхний предел нормативных значений 170НР.
3. С целью предупреждения ложно - негативных результатов при проведении неонатального скрининга в Архангельской области необходимо снизить пороговый уровень 170НР у новорожденных детей, начиная с 33 по 40 неделю гестации.
4. В Архангельской области доношенные новорожденные с низкой массой тела при рождении (менее 2 000 грамм) имеют более высокие значения уровня неонатального 170НР.
5. Установлены сезонные различия уровней 170НР у новорожденных детей Архангельской области, характеризующиеся более высокими значениями зимой, что свидетельствует о напряженном функционировании гипофизарно — адреналовой системы в период наименьшего светового дня. Установлена корреляционная связь между уровнем 170НР и внутригодовыми колебаниями содержания ТТГ в этой же группе детей.
6. Уровни 170НР у новорожденных детей Архангельской возрастают с увеличением широты региона рождения.
7. При проведении массового скрининг — обследования новорожденных детей на каждый затраченный 1 рубль бюджета области было сэкономлено 7,8 рублей. Общая экономическая эффективность в
Архангельской области за исследуемый период, учитывая значительную территориальную протяженность и низкую плотность населения в регионе, составила 25 613 741,96 рублей.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Врачам - лаборантам иммуногенетической лаборатории, врачам -генетикам, детским эндокринологам ГУЗ АОДКБ при проведении неонатального скрининга с помощью стандартных наборов «Дельфия неонатальный 17 альфа-ОН-прогестерон» (Wallac, Финляндия с рекомендуемыми пороговыми значениями 17гидроксирогестерона 30 нмоль/л для доношенных детей и 60 нмоль/л — для недоношенных детей) снижать пороговый уровень для новорожденных Архангельской области до 25 и 50 нмоль/л соответственно с целью предупреждения ложно-негативных результатов.
2. Врачам — лаборантам иммуногенетической лаборатории медико-генетической консультации, врачам - генетикам при применении других модификаций стандартного набора «Дельфия неонатальный 17 альфа-ОН-прогестерон» (Wallac, Финляндия), требующих снижения порогового уровня, рассчитывать его с учетом поправки, которая должна составлять (- 16%) от рекомендуемого в наборе порогового уровня для предупреждения ложно-негативных результатов.
3. Педиатрам, неонатологам, детским эндокринологам проводить обследование новорожденного ребенка с повышенным уровнем 170НР в отделениях патологии новорожденных ГУЗ АОДКБ в соответствии с приложениями 1 и 2.
4. Педиатрам, неонатологам, детским эндокринологам при клинической интерпретации результатов неонатального скрининга на АГС необходимо учитывать массу тела доношенного ребенка менее 2000г, наличие патологических состояний неонатального периода.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Ипатова, Ольга Евгеньевна
1. Авцын А.П. Патология человека на Севере. / Авцын А.П., Жаворонков А.А. Марачев А.Г., Милованов А.Г. -М.: Медицина, 1985, 416 с.
2. Агаджанян Н.А. Адаптация и биоритмы. / Агаджанян Н.А., Власова И.Г., Алпатов A.M. Адаптация человека и животных к экстремальным условиям внешней среды: Сб. научных трудов / Под ред. Агаджаняна Н.А. - М.: Изд - во УДН, 1985, - 184 с.
3. Агаджанян Н.А. Основы физиологии человека / Н.А. Агаджанян, И.Г. Власова, Н.В. Ермакова, ВИ. Торшин. М.: изд. РУДЕ, 2000. - 408 с.
4. Агаджанян Н.А. Физиология человека / Н.А. Агаджанян, Л.З.Телль, В.И. Циркин и др. — М.: Медицинская книга, 2003. 528 с.
5. Алгоритмы неонатального скрининга и диспансерного наблюдения детей с врожденным гипотиреозом // Пособие для врачей; Москва; -2002 год; - С.4-5.
6. Алешин Б.В. Роль гормона щитовидной железы в функционировании системы гипофиз — надпочечники — гонады у кроликов /Б.В. Алешин, Л.А. Бондаренко // Проблемы эндокринологии. — 1984. — Т. 30, № 4.-С. 49-52.
7. Баевский P.M. Оценка адаптационных возможностей организма и риск развития заболеваний / P.M. Баевский, А.П. Берсенева Москва, 1997.
8. Бакрадзе Б.Я. Сезонные биоритмы тиреотропина и тироксина у детей разных групп здоровья / Б.Я. Бакрадзе // Вопросы охраны материнства и детства. 1986.- № 10.- С. 38-42.
9. Балаболкин М.И. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний (руководство) / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская. — М.: Медицина, 2002. — 752 с.
10. Ю.Балаболкин М.И. Эндокринология / М.И. Балаболкин. — М.: изд. Универсум паблиш., 1998. — 584 с.
11. Баранов А.А. Физиология роста и развития детей и подростков (теоретические и клинические вопросы) / А.А. Баранов, JI.A. Щеплягина.- М., 2000.- 584 с.
12. Баранов А.А. // Российский педиатрический журнал. 1998. — №1. - С. 5-8.
13. Безруких М.М., Фарбер Д.А. Физиология роста и развития детей и подростков. М., - 2000. - С. 229- 238.
14. Бичкаева Ф.А. Резервные возможности эндокринной регуляции метаболических процессов у человека на Севере: Автореферат дисс. . канд. мед. наук. Архангельск, 2006.
15. Блунк В. Детская Эндокринология / В. Блунк — М., Медицина, 1981.— 304 с.
16. Богданова Т.С., Подвигина Т.Т. Кортикостероиды и энергетический обмен мозга / Гипофизарно-адреналовая система и мозг. — JL: Наука, 1976.- С. 107-134.
17. Бойко Е.Р. Влияние продолжительности светового дня на эндокринные и биохимичсские-воказатели у человека на Севере / Е.Р. Бойко, А.В. Ткачев // Физиологический журнал имени И.М. Сеченова. — 1995. —Т. 81, №7.-- С. 86-92.
18. Бучин В.Н. Системный анализ морфогенеза коры надпочечников человека. / Бучин В.Н., Лазько М.В. // Вестник новых медицинских технологий. 2003. - Т. 10. - № 3. - С. 8- 11.
19. Великанова Л.И. Информативность лабораторных технологий в формировании алгоритмов диагностики заболеваний коры надпочечников: Автореферат дисс. . докт. мед. наук. СПб., 2005.
20. Вельтищев Ю.Е. Рост ребенка: закономерности, нормальные вариации, соматотипы, нарушения и их коррекция / Ю.Е. Вельтищев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 1998 (приложение). — С.80.
21. Вундер П.А. Эндокринология пола. -М.: Наука, 1980.
22. География Архангельской области. — М.: Спортакадемэкспресс, 2001, -184 с.
23. География Архангельской области: учебное пособие для учащихся / Под ред. Н.М. Бызовой. — Архангельск, 1995. 237 с.
24. Герасимов Г.А. Йододефицитные заболевания в России. Простое решение сложной проблемы. / Г.А. Герасимов, В.В. Фадеев, Н.Ю. Свириденко, Г.А. Мельниченко, И.И. Дедов. М., 2002, 168 с.
25. Гончаров Н.П. Биохимические маркеры врожденной дисфункции коры надпочечников и нарушений стероидогенеза / Н.П. Гончаров, Г.С. Колесникова // Проблемы эндокринологии. 2007. - Т. 53. - № 1. - С. 30 -33.
26. Губкина З.Д. Состояние системы гипофиз — гонады у женщин Европейского севера. / З.Д. Губкина // Вопросы экологической эндокринологии на Севере. Ленинград. - 1989. - с. 14 - 18.
27. Дедов И.И. Болезни органов эндокринной системы: Учебник. — М.: Медицина, 2000.
28. Дедов И.И. Стратегия ликвидации йоддефицитных заболеваний в Российской Федерации / И.И. Дедов, Н.Ю. Свириденко // Проблемы эндокринологии. —2001. — Т. 47, № 6. — С. 3-12.
29. Дедов И.И. Эндокринология / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев. — М.: Медицина. 2000. 632 с.
30. Дедов И.И., Дедов В.И. Биоритмы гормонов. М.: Медицина, 1992. -256 с.
31. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология; Москва; - 2002; - С. 119-130.34.«Дельфия неонатальный 17 альфа-ОН-прогестерон». Инструкция по применению. Производитель Wallac, Финляндия. 13905601 5 (ru).
32. Добродеева JI.K. Иммунологическая реактивность, состояние здоровья населения Архангельской области / JI.K. Добродеева, Л.П. Жилина Под ред. А.В. Ткачева. — Екатеринбург: УрО РАН, 2004. — 229 с.
33. Добродеева Л.К. Медико-биологическое районирование территории Севера РФ / Л.К. Добродеева, А.В. Ткачев // Экология человека. — 2004. —№ 4,—С. 164-165.
34. Доршакова Н.В. Особенности патологии у жителей Севера / Н.В. Доршакова, Т.А. Карапетян // Экология человека. — 2004. № 6. — С.53- 59.
35. Држевецкая И.А. Эндокринная система растущего организма / И.А.ДржевецкаяМ, 1987.—208с.
36. Ефремов А.А. О существующих подходах к районированию северных территорий России / А.А. Ефремов, А.В. Ткачев // Материалывсероссийской конференции «Стратегия развития северных регионов России". — Архангельск, 2003. — С. 48-58
37. Ефремов А.А. Районирование северных территорий России / А.А. Ефремов, А.В. Ткачев // Экономика. Политика. Инвестиции (информационно аналитический журнал). —2003. № 2. — С.49-51.
38. Жуковский М.А. Детская эндокринология / М.А. Жуковский — М., Медицина, 1995.—656с.
39. Зелинская Д.И. Балева JI.C. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1999. - № 4. - С.14-17.
40. Зубов JI.A. Биологические аспекты экологии человека (К итогам Всероссийской конференции с международным участием) / J1.A. Зубов // Экология человека. —2004. № 6. — С.3-6.45.3убович В. К. Гормональные влияния на организм новорожденного. — Минск, 1989.
41. Карева М.А. Эпидемиология и молекулярная диагностика дефицита 21-гидроксилазы у детей: Автореферат дисс. . канд. мед. наук. М., 2004.
42. Касаткина Э.П. Современные аспекты роста и развития детей (эндокринная регуляция) / Э.П. Касаткина // Педиатрия. — 1995. — №4. — С. 34-36.
43. Кеттайл В. М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы: Пер. с англ.— СПб., 2001.
44. Князев Ю.А. Проблемы перинатальной эндокринологии / Ю.А. Князев, В. А. Беспалова // Педиатрия. 1990. - № 6.- С. 59-64.
45. Кобозева Н. В., Гуркин Ю.А. Перинатальная эндокринология: Руководство для врачей. — М., 1986.
46. Ковров К.Н. Экологическая морфология пренатального стресса у человека на Европейском Севере: автореферат дисс. . канд. мед. наук. Архангельск, 1997.
47. Кравцов М.П. Надпочечники перинатального периода. Минск: Вышейшая школа, 1978.- 136 с.
48. Лавин Н. Эндокринология / Под ред. Н.Лавина. — М.: Практика. — 1998.—1128 с.
49. Ларичева И.П., Чулкова В. И., Смирнова Т. А., Лени В. Г. // Педиатрия. — 1981. —№ 11. —С. 26—29.
50. Лейкок Д. Основы эндокринологии / Д. Лейкок, П. Вайс. — М.: Медицина, 2000. — 504 с.
51. Маковецкая Г.А. Эндокринная система новорожденных детей / Г.А. Маковецкая, Л.И. Захарова // Педиатрия. 1990. - № 6 .- С. 69-74.
52. Матулевич С.А. Массовый скрининг новорожденных на наследственные болезни обмена как часть системы медико-генетической помощи населению: автореферат дисс. . д-ра мед. наук / С.А. Матулевич. -Москва, 2009. 44 с.
53. Нароган М.В. Суточные колебания концентрации кортизола у детей первых месяцев жизни / М.В. Нароган, М.В. Арсентьева, Е.В. Сюткина, А.В. Суржик // Российский педиатрический журнал. 2007. - № 3. - С. 32-35.
54. Петеркова В.А. Врожденная дисфункция коры надпочечников у детей (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение) / В.А. Петеркова, Т.В. Семичева, Э.С. Кузнецова, М.А. Кареева, И.С. Яровая // Пособие для врачей; Москва; -2003 год; - С.29-34.
55. Петеркова В.А. Адреногенитальный синдром у детей / В.А. Петеркова, Т.В. Семичева, А.Н. Тюльпаков, М.А. Карева // Пособие для врачей; -Москва; -2006; -С.3-17.
56. Пирогов А.Б. Особенности гормонального профиля щитовидной железы новорожденных детей Дальнего Востока / А.Б. Пирогов, И.И. Шмыков // тезисы доклада XII Всесоюзной конференции педиатров -эндокринологов. — Москва. — 1988. —С. 114.
57. Программа по организации диагностики и лечения адреногенитального синдрома при массовом обследовании новорожденных (неонатальный скрининг) и оценке психологического развития ребенка // Методические рекомендации; Москва; - 2006; - С. 4-13.
58. Прохоров Б.Б. Медико-экологическое районирование и региональный прогноз здоровья населения России / Б.Б. Прохоров — М.: изд. МНЭПУ, 1996.—72 с.
59. Раменская Е.Б. Влияние сезонности и фотопериодизма на гормональный профиль жителей Севера / Е.Б. Раменская // Адаптация и резистентность организма на Севере (физиолого-биохимические механизмы). — Сыктывкар.: Коми НЦ УрО РАН, 1992. — 156 с.
60. Раменская Е.Б. Изменения системы гипофиз щитовидная железа в зависимости от длительности светового дня у жителей Севера/ Раменская Е.Б., Ткачев А.В.// Вопросы экологической эндокринологии на Севере. - Ленинград. - 1989. - с. 18-20.
61. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М., Медиасфера, 2003. -312 с.
62. Рощевский М.П. Научно аналитические материалы по районированию Севера. — Сыктывкар, 2004. —48 с.
63. Сапин М.Р. Анатомия и физиология детей и подростков / М-Р. Сапин, ЭГ. Брыскин. — М.: Академия, 2000. — 456 с.
64. Семичева Т.В. / Т.В. Семичева // Вестник репродуктивного здоровья -2007.-№ 1.-С. 3-6
65. Сибилева Е.Н. Влияние синхронизирующих факторов внешней среды на содержание ТТГ у новорожденных / Е.Н. Сибилева // Российский физиологический журнал им. И.М; Сеченова. —2004. — Т. 90, № 8. Часть 2.—С. 401.
66. Сибилева Е.Н. Сезонные особенности транзиторной гипертиреотропинемии у новорожденных / Е.Н. Сибилева // Проблемы эндокринологии. —2004.— Т. 50, № 5.—С. 11-14.
67. Сидоров П.И. Экология человека на Европейском Севере России / П.И. Сидоров, А.Б. Гудков // Экология человека. —2004. — № 6. — С. 15-21.
68. Соболев В.И. Физиологические механизмы адаптогенного действия тиреоидных гормонов / В.И. Соболев, Г.И. Чирва // Мат. Всероссийской науч. конф. с междунар. участием, посвящ. 1 50-летию со дня рождения академика И.П. Павлова. — 1999. СПб. — с. 289.
69. Старкова Н.Т. Клиническая эндокринология: Руководство / Под ред. Н.Т. Старковой. — СПб.: Питер. —2002. — 576 с.
70. Стародубов В.И. Детская смертность как объект изучения социальной медицинской географии / В.И. Стародубов, А.А. Баранов, В.Ю.
71. Альбицкий, А.Е. Иванова // Российский педиатрический журнал, -2005. -№5.-С. 4-6.
72. Степапов А.А. Функции эндокринных желез у новорожденных / А.А. Степапов, Г.В. Яцык, Е.П. Бомбардирова, И.А. Беляева, Т.Н. Драгунас // Российский педиатрический журнал, 2007.-№ 3. - С. 55-58.
73. Столярова С.А. Тиреоидный статус новорожденных детей йододефицитного региона Заполярья / С.А. Столярова, Д.Е. Шилин и др. // Скрининг врожденного гипотиреоза в Российской федерации. Опыт, проблемы, пути решения. Москва, 2005. - С. 97-102.
74. Суплотова Л.А. Результаты неонатального скрининга врожденной дисфункции коры надпочечников / Л.А. Суплотова, Е.Б. Храмова, О.Б. Макарова и др. // Проблемы эндокринологии, 2006. - Т.52, № 4. — С.31-34.
75. Суслонова Г.А. Нормативы содержания гормонов в сыворотке крови жителей Севера Европейской территории / Г.А. Суслонова, Л.К. Добродеева, И.Б. Московская и др. // Информационные материалы. — Архангельск, 1991. — С. 18-22.
76. Суханов С.Г. Биокибернетическая оценка сезонных изменений эндокринных функций у жителей Европейского Севера / С.Г. Суханов, А.В. Ткачев, А.Н. Золкина // Острый и хронический стресс. — Сыктывкар, 1986. — С. 64-68.
77. Суханов С.Г. Роль фотопериодизма в формировании адаптационных изменений эндокринной системы у человека на Севере / С.Г. Суханов // Физиология человека. — 1991. — Т. 17, № 3.— С. 110-114.
78. Суханов С.Г. Морфология эндокринной системы у человека на Севере Суханов С.Г. //Эндокринная система и обмен веществ у человека на Севере.— Сыктывкар, 1992.— С. 72-104.
79. Суханов С.Г. Морфо физиологические особенности эндокринной системы у жителей Европейского Севера: автореферат дисс. . д-ра мед. наук / С.Г. Суханов. - Архангельск, 1993. - 42 с.
80. Таболин В.А. Эндокринные дисфункции у новорожденных детей в период адаптации. / В.А. Таболин, Л.И. Лукина // Педиатрия. 1984. -№4.- С. 59-61.
81. Тиц Н. Энциклопедия клинических лабораторных тестов / Под ред. Н. Тица — Москва: изд. «Лабинформ», 1997. — 960 с.
82. Ткачев А.В. Влияние холода на структуру и функцию щитовидной железы / А.В. Ткачев, И.В. Беруль // Нейроэндокринные корреляции. — Владивосток: ДВНЦ АН СССР, 1978. — С. 58.
83. Ткачев А.В. Сезонная динамика эндокринных функций у человека на Севере / А.В. Ткачев, А.Н. Золкина // Физиология человека. — 1987. — Т. 13, №2.— С. 328-330.
84. Ткачев А.В. Эколого-физиологические исследования и практика приполярной медицины / А.В. Ткачев, Л.К. Добродеева // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. — 2004. Т. 90, № 8. Ч. 2. — С. 305.
85. Ткачев А.В. Эндокринная система и обмен веществ у человека на Севере / А.В. Ткачев, Е.Р. Бойко, З.Д. Губкина и др.— Сыктывкар: Коми науч. центр УрО РАН, 1992.— 156 с.
86. Ткачев А.В. Региональные варианты эндокринных показателей у жителей Европейского Севера./ Ткачев А.В., Суханов С.Г., Губкина
87. З.Д., Раменская Е.Б.// тезисы научных сообщений IV съезда физиологов Узбекистана. Ташкент. - 1988. - С. 136.
88. Ткачев А.В. Проблемы экологической эндокринологии человека на Севере. Ткачев А.В.// Вопросы экологической эндокринологии на Севере. Ленинград. - 1989. - с.5-9.
89. Тюльпаков А.Н. Клиническая, гормональная и молекулярно-генетическая характеристика больных с недостаточностью Р450с17. /
90. A.Н. Тюльпаков, Н.Ю. Калинченко, С.Ю. Калинченко и др. // Проблемы эндокринологии. —2001. № 1, С. 20-25.
91. Удут В.В. Влияние тиреоидного статуса на адаптационные резервы организма / В.В. Удут, О.С. Полов, Е.В. Бородулина и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. —2001. —№ 3. — С. 70-73.
92. Федоров Г.Н. Определение нормативных показателей уровней гормонов у детей различных возрастных периодов в Смоленской области. / Г.Н. Федоров, С.А. Исаева, В.Н. Шестаков и др. // Российский педиатрический журнал. —2001. —№ 3.— С. 53-55.
93. Физиология человека: Compendium. Учебник для высших учебных заведений / Под ред. Б. И. Ткаченко, В. Ф. Пятина. — СПб., 1996.
94. Хаснулин В.И. Дискомфортность окружающей среды для жизнедеятельности населения и районирование территорий России /
95. B.И. Хаснулин, А.К. Собакин, П.В. Хаснулин и др. // Экология человека. — 2004. № 6.—С.43-47.
96. Храмова Е.Б. Диагностика дефицита 21-гидроксилазы у новорожденных / Е.Б. Храмова, JI.A. Суплотова, О.Б. Макарова, Т.В. Баркова, В.В. Михальчук // Российский педиатрический журнал. 2006. - № 2. - С. 22-24.
97. Храмова Е.Б. Эпидемиология, скрининг, диагностика врожденной дисфункции коры надпочечников в Западно-Сибирском регионе: автореферат дисс. . д-ра мед. наук / Е.Б. Храмова. Тюмень, 2007. — 45с.
98. Хронобиология и хрономедицина / Под ред. Ф.И. Комарова. М.: медицина. - 1989. - 400 с.
99. Шабалов Н.П. Неонатология: Учебное пособие в 2 томах. 2004. -640 с.
100. Шварева Н.В. Гормональные механизмы долговременной адаптации человека к условиям Севера / Н.В. Шварева // Физиология человека. — 1990. — Т. 16, № 2. — С. 90-97.
101. Шварева Н.В. Особенности функционирования эндокринной системы у человека на Севере / Шварева Н.В. — Магадан, 1990. — Деп. ВИНИТИ 18.10.90 № 5405-В 90.— 100 с.
102. Шилин Д.Е. Заболевания щитовидной железы у детей и подростков в условиях йодной недостаточности и радиационного загрязнения среды: Автореферат дисс. д. мед. наук. — М., 2002. 40 с.
103. Allen DB, Hoffman GL, Fitzpatrick P, Laessig R, Maby S, Slyper A. Improved precision of newborn screening for congenital adrenal hyperplasiausing weight-adjusted criteria for 17-hydroxyprogesterone levels. J Pediatr. 1997 Jan; 130(l):128-33.
104. Allen W. Root Neonatal screening for 21-Hydroxylase Deficient Congenital Adrenal Hyperplasia. — The Role of CYP21 Analysis // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 84: 1503—1504.
105. Antonini S.R., Jorge S.M., Moreira A.C. // J Clin Endocrinol (Oxford). 2000. - Vol.52, N4. - P.423 - 426.
106. Arlt W, Krone N. Adult consequences of congenital adrenal hyperplasia // Horm Res. 2007; 68 Suppl 5: 158-64.
107. Ballabio M., Nicolini, Jowett T. et al. // Clin. Eridocrinol. (Oxford) — 1989. — Vol. 31. — P. 565—571.
108. Brosnan C., Brosnan P. A Comparative Cost Analis of Newborn Screening for Classic Congenital Adrenal Hyperplasia in Texas // J/ Public Healt Reports. 1998. - Vol. 113. P. 170-178.
109. Cavarzere P, Camilot M, Teofoli F, Tato L. Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia in North-Eastern Italy: a report three years into the program.// Horm Res. 2005; 63(4):180-6.
110. Consensus statement on 21-hydroxylase deficiency from the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Pediatric Endocrinology// J Clin Endocrinol Metab. 2002; -87(9): 4048-53.
111. Conway GS. Congenital adrenal hyperplasia: adolescence and transition. Horm Res. 2007; 68(5): 155-7.
112. Cuestas R. A. // J. Pediatr. —1978. — Vol. 92. — P. 963—967.
113. Doerr HG, Versmold HT, Bidlingmaier F, Sippel WG. Adrenocortical steroid in small-for- gestional-age term infants during the early neonatal period. //J. Pediatr Res. 1989 Feb; 25 (2): 115-118.
114. Groschl M., Rauh M., Helmuth Gunther Dorr. // Clin. Chem. - 2003. - Vol. 49. - P.1688 - 1691.
115. Gruneiro-Papendieck L, Prieto L, Chiesa A, Bengolea S, Bossi G, Bergada C. Neonatal screening program for congenital adrenal hyperplasia: adjustments to the recall protocol. Horm Res. 2001; 55(6):271-7.
116. Grunieiro-Papendieck L, Chiesa A, Mendez V, Prieto L. Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia: experience and results in Argentina. // J Pediatr Endocrinol Metab. 2008 Jan; 21(l):73-8.
117. Hughes IA, Winter JSD: The application of a serum 170H-progesterone radioimmunoassay to the diagnosis and management of congenital hyperplasia. J. Pediatr 88:766-773, 1976.
118. Hingre RV, Gross SJ, Hingre KS et al. Adrenal steroidogenesis in very low birth weight preterm infants. // J Clin Endocrinol Metab. 1994 Feb; 78(2):266-70.
119. Kiess W., Meidert A. et al. // Paediatr. Res. 1995. - Vol.37, N 4, Pt. 1. — P.502-506.
120. King JL., Naber JM., Hopkin RJ. et al. Antenatal corticosteroids and newborn screening for congenital adrenal hyperplasia. //
121. Krieger DT: Rhythms of ACTH and corticosteroid secretion in health and disease and their experimental modification. J Steroid Biocheni 6:785791, 1975.
122. La Franchi S. H. // Clinical Pediatric and Adolescent Endocrinology / Ed. S. A. Kaplan. — Philadelphia, 1982. —P. 87.
123. Larsson A, Hagenfeldt L, von Dobeln U, Curstedt T, Gustafsson J, Svensson E. Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia using 17-hydroxyprogesterone assay in filter paper blood spots. Horm Res. 1988; 30(6):235-40.
124. Lee M.M., Rajagopalan L., Berg G.L., Moshang T. Jr. Serum adrenal steroid in premature infants/ // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1989 Dec; 69 (6): 1133-1136.
125. Linder N, Davidovitch N, Kogan A, Barzilai A, Kuint J, Mazkeret R, Sack J. Longitudinal measurements of 17alpha-hydroxyprogesterone in premature infants during the first three months of life. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1999 Nov; 81(3):F175-8.
126. Merke D.P., Borstein S.R. Congenital Adrenal Hyperplasia // The Lancet. 2005. - Vol. 365, N 9477. P. 2125 - 2136.
127. Merke D.P., Chrousos G.P., Eisenhofer G., Weise M., Keil M.F., Rogol A.D., Van Wyk J.J., Bornstein S.R. 2000 Adrenomedullary dysplasia andhypofunction in patients with classic-hydroxylase deficiency // N. Engl. J. Med. —343: 1362—1368.
128. Merke D.P., Keil M., Jones J.V., Fields J., Hill S., Cutler Jr. Approach to the adult with congenital adrenal hyperplasia due to 21 hydroxylase deficiency // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2008 Mar;93 (3): 653—60.
129. Miller WL, Levine 1.3: Molecular and clinical advances in congenital adrenal hyperplasia. J PediatT 111:1-127,1987.
130. Miller WL: Molecular biology of steroid hormone synthesis. Endocrin Rev 9:295-318,1988.
131. Morel Y., Miller W.L. Clinical and molecular genetics of congenital adrenal hyperplasia to 21-Hydroxylase Deficiency // Adv. Hum. Genet. — 1991; 20: 1—68.
132. Neonatal screening Program for Congenital Adrenal Hyperplasia: adjustments to the Recall Protocol Horm.Res.2001,55,271-277.
133. New MI, Levine 1.3: Congenital Adrenal Hyperplasia. (Monographs on Endocrinology, vol. 26) Springer-Verlag, Berlin, 1984.
134. Nicolau GY. Ciorcadian and circannual variations of thyroid function in children 11+1,5 years of age with and without endemic goiter / GY Nicolau, L. Dimitriu, L.Plinga et al. // Prog. Clin. Biol. Res. 1987. - Vol. 227. - P. 229 -247.
135. Nordenstrom A, Wedell A, Hagenfeldt L, Marcus C, Larsson A. Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia: 17-hydroxyprogesterone levels and CYP21 genotypes in preterm infants. Pediatrics. 2001 Oct; 108(4):E68.
136. Pang S, Clark A. Newboen screening, prenatal diagnosis, and prenatal treatment of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Trends Endocrinol Metab 1:300-307,1990.
137. Pang SY, Wallace MA, Hofman L, Thuline HC, Dorche C, Lyon 1С, Dobbins RH, Kling S, Fujieda K, Suwa S 1988 Worldwide experience in newborn screening for classical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Pediatrics 81:866-874
138. Parajes S, Quinteiro C, Dommguez F, Loidi L. High frequency of copy number variations and sequence variants at CYP21A2 locus: implication for the genetic diagnosis of 21-hydroxylase deficiency. J. PLoS ONE. 2008 May 14; 3(5):e2138.
139. Pau DA, Mackley A, Bartoshesky L. Newborn screening levels of 17-hydroxyprogesterone in very low birth weight infants and the relationship to chronic lung disease. J Pediatr Endocrinol Metab. 2006 Sep;19(9):1119-24.
140. Petersen KE, Christensen T. 17-hydroxyprogesterone in normal children and congenital adrenal hyperplasia. Acta Paediatr Scand. 1979. -68 (2):205-211.
141. Pollitt R.J. Neonatal screening. J. Clin. Pathol. 1993; 46:497-499.
142. Price D.A., Close G.C., Fielding B.A. // Arch. Dis. Childh. 1983. -Vol.58, N6. - P.454 - 456.
143. Ramazani A, Kahrizi K, Razaghiazar M, Mahdieh N, Koppens P. The frequency of eight common point mutatiions in CYP21 gene in Iranian patients with congenital adrenal hyperplasia. Iran biomed J. 2008 Jan; 12(l):49-53.
144. Robinson JA, Dyas J, Hughes IA, Riad-Fahmy D.Radioimmunoassay of blood-spot 17 alpha-hydroxyprogesterone in the management of congenital adrenal hyperplasia. Ann Clin Biochem. 1987 Jan; 24 (Pt l):58-65.
145. Sack J., Fisher D., Wang'C. // J. Pediatr. -1976. Vol. 89, N 2. P. 298 -300.
146. Schreiner F, Brack C, Salzgeber K, Vorhoff W, Woelfle J, Gohlke B. False negative 17-hydroxyprogesterone screening in children with classical congenital adrenal hyperplasia. Eur J Pediatr. 2008 Apr; 167(4):479-81.
147. Shimozawa K, Matsumoto M, Okada K, Murata M, Tsuchiya Y, Kitagawa T. Analysis of blood spot 17 alpha-hydroxyprogesterone concentration in neonates. Horm Res. 1988; 30(6):246-51.
148. Shimozawa K, Saisho S, Saito N, Yata J, Igarishi Y, Hikita Y, Irie M, Okada К A neonatal mass-screening program for congenital adrenal hyperplasia in Japan. Acta Endocrinol 107:513-518, 1984.
149. Sippel WG, Dorr HG, Bidlingmaier F, Knorr D: Plasma levels of 17-hydroxyprogesterone, Cortisol, and cortisone during infancy and childhood. Pediatr Res 14(l):39-46, 1980.
150. Solyom J, Eckhardt G, Torok D. Identification of congenital adrenal hyperplasia by measurement of blood-spot 17-hydroxyprogesterone. Orv Hetil. 2004 Oct 3; 145(40):2051-6.
151. Speiser P.W. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. - Vol. 89, N 8. - P. 3685-3686.
152. Speiser P.W., White P.C. // N. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 349, N 8. -P. 776-788.
153. Sulyok E, Solyom J, Fuller M, Kerekes L.Postnatal changes in blood spot 17-hydroxyprogesterone level in healthy preterm and full-term neonates. Acta Paediatr Hung. 1988-1989; 29(3-4):239-43.
154. Varness TS, Allen DB, Hoffman GL. Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia has reduced sensitivity in girls. J Pediatr. 2005 Oct; 147(4):493-8. Comment in: J Pediatr. 2006 Sep;149(3):427-8.