Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Некоторые аминергические механизмы реализации противоопухолевой активности циклофосфана при различных способах экспериментальной химиотерапии

ДИССЕРТАЦИЯ
Некоторые аминергические механизмы реализации противоопухолевой активности циклофосфана при различных способах экспериментальной химиотерапии - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Некоторые аминергические механизмы реализации противоопухолевой активности циклофосфана при различных способах экспериментальной химиотерапии - тема автореферата по медицине
Каплиева, Ирина Викторовна Ростов-на-Дону 2008 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.14
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Некоторые аминергические механизмы реализации противоопухолевой активности циклофосфана при различных способах экспериментальной химиотерапии

ООЗ172854

На правах рукописи

¿Г

КАПЛИЕВ А Ирина Викторовна

НЕКОТОРЫЕ АМИНЕРГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РЕАЛИЗАЦИИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ ЦИКЛОФОСФАНА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ СПОСОБАХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

14 00 14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

? 5 да; 2 т

Ростов-на-Дону 2008

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ» (директор института - академик РАН и РАМН, профессор Ю С Сидоренко)

Научный руководитель: - доктор медицинских наук,

профессор Ю.Н. Бордюшков

Официальные оппоненты: - доктор медицинских наук,

профессор В. Г. Овсянников

- доктор биологических наук, профессор Б. М. Франциянц

Ведущая организация: Волгоградский государственный

медицинский университет

Защита диссертации состоится «/'-Г» ¿¿10А-С 2008 г в /&~часов на заседании совета Д 208 083 01 по защите докторских и кандидатских диссертаций при ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» (344037, г Ростов-на-Дону, 14-линия, 63)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий»

Автореферат разослан 20081

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования

Химиотерапия является одним из перспективных и быстро развивающихся разделов современной онкологии С целью уменьшения побочного токсического влияния противоопухолевых химиопрепаратов успешно используются различные схемы введения цитостатиков на аутосредах организма, в частности, метод аутогемохимиотерапии, предложенный академиком РАН и РАМН, профессором Ю С Сидоренко (Сидоренко Ю.С, 1982, Сидоренко Ю С, Бордюшков Ю Н, 1996) Данные о преимуществе аутогемохимиотерапии получены в клинике при раке различной локализации (Долматова О К, 1995, Малейко М Л, 1998, Айрапетов К Г, 2002, Черникова Н.В., 2004, Зинькович С А, 2005 и др) В экспериментальных и клинических исследованиях было установлено, что проведение аутогемохимиотерапии оказывает меньшее цитотоксическое действие на костный мозг, тимус, селезенку, сопровождается нормализацией процессов перекисного окисления липидов и структурных показателей мембран клеток крови, иммунного статуса, глюкокортикоидной функции коры надпочечников (Горло Е И, 2000, Солдаткина Н В , 2000, Златник Е Ю, 2003, Зинькович С А , 2005, Передреева JIВ , 2005, Горошинская и соавт, 2006)

Известно, что иммунологическая защита организма как часть общего механизма поддержания гомеостаза находится под регулирующим влиянием нейрогуморальных факторов, причем нейрогуморальные сдвиги опережают в своем развитии формирование иммунного ответа (Корнева Е А и соавт, 1984, 1988) В литературе накоплен большой материал о важной роли биогенных аминов в опухолевом процессе и проводимой противоопухолевой терапии В клинических исследованиях было выявлено изменение содержания биогенных аминов в крови, моче и опухолевой ткани при развитии перстневидно-клеточного рака желудка, рака ободочной кишки, молочной железы, наружных половых органов у женщин, кожи, мочевого пузыря, легкого, солидных злокачественных новообразованиях у детей и подростков, церебральных метастазов (Задерин В П, 2000, Неродо Г А и соавт, 2001, Максимов Г К и соавт, 2002, Макарова К.В , 2003, Зинькович С А и соавт 2004, КозловаМ Б и соавт, 2004, Нестерова Н А, 2004, Бандовкина В А и соавт, 2007) В эксперименте были исследованы аминергические механизмы мозга при росте

саркомы 45 (С-45) у крыс (Кучерова Т И, 2002)

Однако, несмотря на достигнутые успехи в изучении патогенеза опухолевой болезни, остаются неизученными системные изменения баланса биогенных аминов, в частности, в нейроэндокрино-иммунной системе и их роль в обеспечении противоопухолевой резистентности при проведении разных схем антибластомной химиотерапии, что и определило цель и задачи настоящего исследования

Цель исследования

Оценить влияние различных способов введения циклофосфана на состояние аминергических регуляторных систем организма при опухолевом процессе

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1 Изучить содержание биогенных аминов различных классов в нейроэндокрино-иммунной системе и опухолевой ткани у крыс с саркомой 45

2 Провести сравнительный анализ реактивных сдвигов биогенных аминов в нейроэндокринных и иммунокомпетентных органах интактных крыс при разных методах введения циклофосфана

3 Изучить содержание биогенных аминов различных классов в нейроэндокрино-иммунной системе и опухолевой ткани у крыс с саркомой 45 после проведения системной и экспериментальной аутогемохимиотерапии циклофосфаном

4 Провести сравнительный анализ реактивных сдвигов биогенных аминов в нейроэндокрино-иммунной системе и опухолевой ткани у крыс с саркомой 45 при системной и экспериментальной аутогемохимиотерапии циклофосфаном

Научная новизна работы определяется 1 Комплексным подходом, включающим сравнительный анализ органо-системных изменений биогенных аминов. В частности, установлено, что опухолевый процесс у крыс с С-45 сопровождается дезинтеграцией аминергических систем, как на уровне отдельных составляющих функциональных элементов, так и на межсистемном уровне, что проявляется диссоциацией между нейромедиаторным и гормональным звеном симпато-адреналовой системы, диссоциацией между нейроэндокринным и иммунным серотонинергическим звеном, дисбалансом стресс-реализующих и стресс-лимитирующих биоаминовых компонентов, тенденцией к органной гипогистаминергии

2 Впервые описаны особенности биоаминергических реакций в нейроэндокринных и иммунокомпетентных органах интактных крыс и крыс с С-45 при разных методах введения циклофосфана при системном введении циклофосфана на физ растворе или при проведении экспериментальной аутогемохимиотерапии

3 При системной химиотерапии циклофосфаном выявлен более выраженный дестабилизирующий стрессогенный эффект с центральной недостаточностью стресс-лимитирующих компонентов, «перенапряжением» надпочечникового катехоламиногенеза, высоким уровнем гипер-катехоламинемии, «адренализацией» органов, высокой амплитудой редуктивных сдвигов биогенных аминов в кишечнике и легких

4 Впервые показана эффективность аутогемохимиотерапии циклофосфаном в компенсации дисбаланса биогенных аминов в нейроэндокрино-иммунной системе у опухолевых крыс

Практическая значимость Работа имеет, прежде всего, теоретическое значение Установленные в работе научные факты расширяют современные представления о роли биоаминергических механизмов в патогенезе дизрегуляторных расстройств при опухолевом процессе и в формировании противоопухолевых эффектов при проведении химиотерапии в различных вариантах и демонстрируют преимущество использования аутобиосред при терапии злокачественных новообразований Результаты исследования могут оказаться полезными в клинической практике, поскольку конкретизируют представления о реактивности аминергических структур в условиях системной и аутогемохимиотерапии и намечают пути коррекции обмена биогенных аминов в условиях этих видов химиотерапии Полученные данные, могут быть использованы при чтении лекций студентам медицинских вузов и в программах постдипломного образования по курсам онкологии, патофизиологии и фармакологии

Положения, выносимые на защиту

1 Важным механизмом нейроэндокрино-иммунной дисфункции при опухолевом процессе является дезинтеграция аминергического контура регуляции, формирующаяся на основе органо-системного дисбаланса биогенных аминов

2 Метод экспериментальной аутогемохимиотерапии циклофосфаном

характеризуется более выраженными, по сравнению с системным методом, явлениями компенсации аминергического дисбаланса в нейроэндокринных и иммунокомпетентных органах опухолевых крыс с ослаблением ведущих тенденций системной дезинтеграции аминергических механизмов Одним из факторов антибластомного действия экспериментальной аутогемохимио-терапии циклофосфаном является усиление стресс-реализующего биоамино-вого компонента в ткани саркомы 45 в результате редукции стресс-лимити-рующего дофаминового компонента и гипернорадреналинового сдвига Апробация работы. Некоторые материалы и положения диссертации были доложены на научно-практической конференции «Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация)» (Ростов-на-Дону, 2006) Апробация диссертации состоялась 29 05 2008 г на заседании Ученого Совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института

Публикации: по теме диссертации опубликовано 7 научных статей Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 216 страницах машинописного текста Состоит из введения, обзора литературы, характеристики материал и методов исследования, трех глав результатов собственных исследования, заключения, выводов, библиографического указателя, включающего 237 отечественных и 111 зарубежных источников Работа содержит 41 таблицу и иллюстрирована 20 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика материала и методов исследования

Эксперименты выполнены на 130 нелинейных белых крысах-самцах массой 150-200 граммов, содержащихся в стандартных условиях

Было выполнено 3 серии исследований. I серия посвящена исследованию системы биогенных аминов у интактных крыс и крыс с саркомой 45 без медикаментозного воздействия, II серия посвящена исследованию системы биогенных аминов у интактных крыс после введения циклофосфана, III серия посвящена исследованию системы биогенных аминов у крыс с саркомой 45 после проведения экспериментальной химиотерапии циклофосфаном

Для моделирования опухолевого процесса был использован перевиваемый опухолевый штамм саркомы 45 В эксперимент брали животных с опухолью размером не менее 2,5 - 3 см3

В исследованиях использовали циклофосфан - алкилирующий цитостатический препарат из группы хлорэтиламинов Циклофосфан вводился двумя методами на физ. растворе и после преинкубации с аутокровью Схема медикаментозного воздействия представлена в таблице 1.

Для оценки противоопухолевой эффективности были использованы следующие показатели средний размер опухолей, изменение объема опухоли в процентах от исходного, процент торможения роста опухоли, коэффициент эффективности экспериментальной химиотерапии

Таблица 1

Схема медикаментозного воздействия

Метод Способ введения препарата Доза препарата Сроки введения препарата Забор материала

Системная химиотерапия Внутривенно, на физ растворе Разовая доза - 50 мг/кг, Суммарная доза -100 мг/кг Двукратно на 1 и 4 сутки эксперимента На 14 сутки после последнего введения цитостатика

Аутогемохи-миотерапия Внутривенно, после преинкубации с аутокровью при 37°С и экспозиции 45 мин

В соответствии с целью работы у животных исследовали следующие отделы нейроэндокрино-иммунной системы гипоталамус, тимус, костный мозг, селезенку, легкое, кишечник, надпочечники и кровь У крыс с саркомой 45 дополнительно исследовали ткань опухоли

Для количественного анализа уровня биогенных аминов (БА) использовали высокочувствительный микрометод совместного определения катехоламинов (КА), серотонина (С) и продукта его окислительного дезаминирования - 5-оксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) в одной пробе биологического материала Определение гистамина (Г) в биологическом материале проводилось в соответствии с модификацией метода Мещеряковой С.А Содержание А, НА и их предшественников дофамина (ДА) и диоксифенилаланина (ДОФА) в надпочечниках крыс определяли методом колоночной хроматографии с последующим спектрофлюорометрическим

анализом Интенсивность флюоресценции опытных и эталонных образцов биогенных аминов измеряли на спектрофлюориметре MPF-4 фирмы "Хитачи"

Статистическую обработку фактического материала проводили с использованием параметрического t-критерия Стьюдента-Фишера при помощи программы "Stadia" на IBM PC 486 DX 2-66 и непараметрического критерия Вилкоксона-Манна-Уитни

Учитывая данные литературы, с целью более полной оценки изменений функционального статуса аминергической гуморальной системы, дополнительно мы использовали расчетные показатели коэффициент эрго-трофотропного сопряжения (ЭТС). характеризующий баланс эрготропных и трофотропных компонентов в крови и опухоли —> ЕКА/С+Г, коэффициент трофотропного соотношения (КТС), характеризующий баланс трофотропных компонентов системы биогенных аминов (серотонина и гистамина), позволяет также оценить соотношение прессорных и депрессорных эффектов биогенных аминов —> С/Г, коэффициент гормонально-медиаторного сопряжения (ГМС), характеризующий сдвиг равновесия между гормональным и нейромедиаторным звеньями симпато-адреналовой системы, по соотношению их хемореактивных компонентов в крови —> А/(НА+ДА), стрессорный индекс (СИ), характеризующий уровень «стрессогенности» ткани саркомы и организма, в целом, по соотношению стресс-реализующих и стресс-лимитирующх компонентов в опухоли и крови —> (А+НА)/(ДА+С), вегетативный индекс (ВШ. характеризующий изменения вегетативного фона в организме по соотношению в крови компонентов симпатического и парасимпатического ряда —► (НА+ДА)/С

Результаты исследования 1. Оценка противоопухолевой эффективности различных вариантов экспериментальной химиотерапии у крыс с саркомой 4S.

Изменение среднего объема саркомы 45 без лечения и после терапии в ходе эксперимента представлено в таблице 2

Как видно из представленной таблицы, оба способа введения циклофосфана, оказывают выраженное противоопухолевое действие на С-45 средний объем опухоли у животных после химиотерапии достоверно ниже контрольного показателя после системной химиотерапии (СХТ) - в 3,7 раза, после аутогемохимиотерапии (АГХТ) - в 7,5 раз

Таблица 2

Средний объем опухоли в различные сроки наблюдения в группах с экспериментальной химиотерапией (М±т)

День эксперимента Размер опухоли в см3 и в % от исходного объема

С-45 (без лечения) СХТ АГХТ

1 сутки 2,57 ±0,12 2,81 ± 0,07 2,92 ± 0,08

(100%) (100%) (100%)

18 сутки 15,21 ± 0,86 4,12 ±0,63* 2,03 ±0,75***

(594,19 ±23,44%) (146,5 ±22,16%*) (70,52 ±24,20%***)

Примечание * - достоверность различий по сравнению с контролем (р<0,001),** -достоверность различий между экспериментальными группами по критерию Стьюдента (р<0,05)

Однако использованная нами схема экспериментальной аутогемохимио-терапии циклофосфаном обладает более высокой противоопухолевой эффективностью у крыс с аутогемохимиотерапией на 14 сутки после повторного введения циклофосфана отмечается регресс опухоли по отношению к ее исходному объему - он составляет 29,5 % При системной химиотерапии, в этот же срок, регрессии опухоли, относительно исходной величины, не наблюдается, в тоже время, ее размеры существенно не увеличиваются прирост составляет - 46,5 %

Показатель торможения роста опухоли на 18 день эксперимента после системной химиотерапии составляет 72,91%, после аутогемохимиотерапии -86,26% Коэффициент эффективности различных методов экспериментальной химиотерапии ЦФ саркомы 45 при системной химиотерапии - 4,04, при аутогемохимиотерапии - 8,49

Таким образом, примененные нами коэффициенты подтверждают высокую противоопухолевую эффективность используемой нами модели аутогемохимиотерапии.

2 Характеристика баланса биогенных аминов в нейроэндокрино-иммунной системе и опухолевой ткани у крыс с саркомой 45.

Развитие опухолевого процесса у крыс сопровождается выраженными изменениями баланса биогенных аминов на разных уровнях нейроэндокрино-иммунной системы (рис 1)

У крыс с саркомой 45 в гипоталамусе регистрируется уменьшение

аминергического потенциала, за счет двукратной редукции норадреналина и гипо-серотонин(-36%)-гистаминового(-58%)-сдвига. В тимусе резкое снижение суммарного содержания биогенных аминов (на 78%) вызвано значительной редукцией норадреналина и дофамина (более чем в 5 раз), гипогистаминергией (-37%) и усилением метаболизма серотонина с ростом уровня серотонина (+44%) и 5-оксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) (в 1,9 раза). В костном мозге - рост концентрации серотонина (+109%), на фоне выраженной гипогистаминергии (-53%).

Рис. 1. Содержание биогенных аминов в органах нейроэндокрино-иммунной системы и опухолевой ткани у крыс с саркомой 45.

В селезенке на фоне «адренализации» органа (+203%) намечается тенденция к редукции дофамина (-32,5%); усиливаются процессы окислительного дезаминирования серотонина - рост 5-ОИУК (+75%). В легких, на фоне «адренализации» органа (+129%), отмечается резкое снижение концентраций норадреналина - на 93% и дофамина - на 84%, уменьшается содержание серотонина (-24%), регистрируется гипогистаминергия (-38%). В кишечнике - снижение суммарного содержания биогенных аминов за счет редукции адреналина (-29%), норадреналина (44%), серотонина (-66%) и гистамина (-32%), при тенденции к росту дофаминового компонента (+81%). В крови - выраженная

гиперкатехоламинемия за счет роста концентрации адреналина (в 8 раз) и дофамина (в 11 раз), уменьшается концентрация серотонина (-27%), происходит сдвиг в сторону эрготропных компонентов симпатического ряда В надпочечниках двукратно увеличивается концентрация адреналина и уменьшается содержание дофамина (в 2,9 раза) и ДОФА (в 6 раз) В ткани саркомы регистрируется низкая суммарная концентрация биогенных аминов, не превышающая 25% от среднего уровня биогенных аминов в исследованных органах опухолевых крыс, с резко выраженной гипонорадреналинергией В спектре биогенных аминов в опухоли доминирует трофотропный компонент с превалированием фракции гистамина (рис 1)

Таким образом, на модели перевивной саркомы 45 выявлено, что развитие неопластического процесса в организме крыс сопровождается перестройкой аминергических систем, характерной для хронического пролонгированного стресса гипо-норадреналин-серотонин-ергией в гипоталамусе, активацией катехоламиногенеза в надпочечниках, гиперкатехоламинемией и «адренализацией» органов (селезенки и легких), угнетением энтерального аминогенеза Наряду с неспецифическим «стрессорным» ответом организма, у опухолевых крыс формируются сдвиги биогенных аминов, обусловленные дистрофическими процессами снижение суммарного содержания биогенных аминов в органах, признаки их «функциональной десимпатизации» Полученные результаты согласуются с современными представлениями о динамике биогенных аминов при опухолевом росте

Анализ вышеизложенного материала позволяет выделить основные тенденции дезинтеграции аминергических систем у опухолевых крыс, включающиеся в общий патогенез нейроэндокрино-иммунной дисфункции при опухолевом росте

• диссоциация между нейромедиаторным и гормональным звеном симпато-адреналовой системы (тенденция к «функциональной десимпатизации» органов на фоне усиления синтеза и секреции катехоламинов надпочечниками),

• диссоциация между нейроэндокринным и иммунным серотонин-ергическим звеном (редукция пула серотонина в гипоталамусе и кишечнике с гипосеротонинемией и гиперсеротонинергия в костном мозге и тимусе),

• дисбаланс стресс-реализующих и стресс-лимитирующих моноаминовых компонентов (рост стрессорного симпато-адреналового потенциала с

ослаблением серотонинергического нейроэндокринного компонента на центральном (гипоталамус) и висцеральном (кишечник) уровнях), • тенденция к органной гипогистаминергии

Сочетание в этих процессах элементов защиты и повреждения определяют всю трудность поиска адекватных методов лечения онкопатологии, одним из которых является химиотерапия Цитостатики, обладая мощным повреждающим действием, в свою очередь инициируют изменения обмена биогенных аминов в организме Поэтому мы считали целесообразным сначала изучить особенности аминергической реакции нейроэндокрино-иммунной системы при двух способах введения циклофосфана у интактных крыс, чтобы исключить влияние опухоли, как мощного дезинтегратора функций всего организма, на метаболизм биогенных аминов, а затем - проследить динамику изменений биогенных аминов после химиотерапии циклофосфаном у крыс с саркомой 45

3. Изменение баланса биогенных аминов в нейроэндокринных и иммунокомпетентных органах интактных крыс при разных способах введения циклофосфана.

Через 2 недели после последнего введения интактным крысам циклофосфана, растворенного на физ растворе или преинкубированного с аутокровью, выявлены следующие изменения биогенных аминов в органах нейроэндокрино-иммунной системы

1 в гипоталамусе - усиление серотонинергической медиации с ростом уровня 5-ОИУК при системном введении циклофосфана - на фоне гипо-серотонин-(-28%)-дофаминового(-54%)-сдвига, при экспериментальной аутогемохимиотерапии - на фоне гипергистаминергии (+499%), 2. активация надпочечникового катехоламиногенеза с резким снижением запасов ДОФА (при экспериментальной аутогемохимиотерапии - с накоплением тканевого норадреналина (+100%) и дофамина (+165%)), 3 в крови - гиперкатехоламинемия при системном введении - выраженная (суммарное содержание катехоламинов +300%), преимущественно за счет норадреналина (+115%) и дофамина (+702%), с сопутствующей гипергистаминемией (+142%), при экспериментальной аутогемохимиотерапии - умеренная (суммарное содержание катехоламинов +78%), за счет адреналина (+300%) и дофамина (+188%),

4 в кишечнике - редукция норадреналина, гистамина и серотонина, более выраженная - при экспериментальной аутогемохимнотерапии В иммунокомпетентных висцеральных органах у интактных крыс при разных способах введения циклофосфана регистрируются однонаправленные изменения трофотропных биоаминовых компонентов (гиперсеротонинергия в тимусе, гипергистаминергия в селезенке, на фоне роста 5-ОИУК в обоих органах, и гипогистаминергия - в легких) и разнонаправленные - эрготропных (При системном введении - редукция норадреналина и/или дофамина в тимусе, костном мозге и селезенке, в легких - гипернорадреналиновый и гиперадреналиновый сдвиг При экспериментальной аутогемохимнотерапии - рост норадреналина относительный - в тимусе и костном мозге, за счет достоверной редукции адреналина, и абсолютный - в селезенке, в легких -редукция дофамина). Отличительными особенностями экспериментальной аутогемохимнотерапии являются гиперсеротонинергия в селезенке (+146%), гипергистаминергия в тимусе (+378%) и гипогистаминергия в костном мозге (-82%) Следует подчеркнуть, что при экспериментальной аутогемохимнотерапии отмечается больший сдвиг трофотропных компонентов (серотонина и гистамина) в органах, чем при системном введении циклофосфана

Повышение симпатического потенциала организма, за счет активации адреналового катехоламиногенеза и гиперкатехоламинемии, возникающее независимо от способа введения циклофосфана, является неспецифическим ответом на цитотоксический стресс Однако более выраженные при введении циклофосфана на физ растворе нарушения в гипоталамусе (редукция медиаторного пула), в надпочечниках (снижение резервного пула), крови (высокий уровень гиперкатехоламинемии), внутренних органах (тенденция к «функциональной десимпатизации») свидетельствуют о более «жестком» стрессогенном эффекте этого способа медикаментозного введения, по сравнению с экспериментальной аутогемохимиотерапией

Зная особенности метаболизма биогенных аминов у опухолевых крыс без лечения, а также аминмодулирующие эффекты циклофосфана у интактных крыс, мы решили подтвердить патогенетическую обоснованность применения экспериментальной аутогемохимнотерапии в условиях дизрегуляторных расстройств при опухолевом процессе Эта задача была выполнена в следующей серии экспериментальных исследований, посвященных изучению реактивных сдвигов биогенных аминов в органах нейроэндокрино-иммунной

системы у опухолевых крыс после проведения стандартной и экспериментальной аутогемохимиотерапии циклофосфаном 4 Особенности изменений спектра биогенных аминов в органах нейроэндокрино-иммунной системы и опухолевой ткани у крыс с саркомой 45 при различных способах химиотерапии циклофосфаном.

Через 2 недели после окончания проведения химиотерапии циклофосфаном крысам с саркомой 45 разными методами системным или методом аутогемохимиотерапии, - были зарегистрированы следующие изменения биогенных аминов в органах нейроэндокрино-иммунной системы, представленные в таблице 3

Анализ полученного в данной серии материала позволил выявить наиболее важные общие тенденции изменений баланса биогенных аминов в органах нейроэндокрино-иммунной системы опухолевых крыс при разных способах химиотерапии гипергистаминовый сдвиг в гипоталамусе, костном мозге и селезенке, относительную или абсолютную норадреналиновую недостаточность в центральных и периферических отделах нейроэндокрино- иммунной системы, ослабление гиперкатехоламинемии на фоне роста адреналинового пула надпочечников, углубление депрессии биоаминпродуцирующего энтерального звена, усиление метаболизма серотонина в иммунокомпетентных органах

Таблица 3

Особенности спектра биогенных аминов в отделах нейроэндокрино-

иммунной системы опухолевых крыс (НЭИС) при разных методах

химиотерапии циклофос< >аном

Отделы НЭИС Биогенные амины Системная химиотерапия Аугогемохимиотерапия

1 2 3 4

г и п О г а л а м У с катехол-амины Тенденция к «адренализации» (+32%) и нормализации норадре-налина (гипернорадреналиновый сдвиг +49%) на фоне гиподофаминового сдвига (-53%) Исходная гипонорадреналинергия

серотонин Усиление серотонинергической медиации (тенденция к росту 5-ОИУК +34%) с сохранением исходной гипосеротонинергии Усиление серотонинергической медиации с тенденцией к восполнению пула серотонина (+51%)

гистамин Нормализация уровня гистамина в результате умеренного гипер-гистаминовогосдвига (+103%) Выраженная гипергистаминергия (+862%)

т катехол-амины «Адренализация» (+114%) с тенденцией к углублению гипонорадреналин(-60%)-дофамин(-94%)-ергии Сохранение исходной гипо-норадреналин-дофамин-ергии

и м У с серотонин Стабилизация исходно повышенного уровня серотонина и 5-ОИУК Прогрессирующее усиление метаболизмасеротонина с ростом пула серотонина (+24%) и 5-ОИУК (+44%)

гистамин Исходный уровень гипогистаминергии Гиперкомпенсация исходной гипогистаминергии (+406%)

к 0 катехол-амины «Адренализация» (+231%), тенденция к гипонорадрена-линергии (-39%) Слабая «адренализация» (+61%), тенденция к гиподофаминергии (-21%)

с т н ы й м серотонин Усиление метаболизма серотонина с выраженной гипер-серотонинергией (+248%) и ростом пула 5-ОИУК (+376%) Исходный уровень умеренной гиперсеротонинергии на фоне усиления процессов инактивации серотонина - рост 5-ОИУК (+111%)

0 3 гистамин Нормализация уровня гистамина в результате гипергисггаминового сдвига

(+77%) (+95%)

с катехол-амины Усиление «адренапизации» (+150%) на фоне сохранения редукции дофамина Исходная умеренная «адренализация» с нормализацией уровня дофамина

л е 3 ё н к серотонин Усиление процессов окислительного дезаминирования серотонина с ростом пула 5-ОИУК (+86%) и сохранением исходной умеренной гиперсеротонинергии Рост исходной гиперсеротонинергии (+57%)

гистамин Умеренная гипергистаминергия (+102%) Выраженная гипергистаминергия (+425%)

л катехол-амины Сохранение исходной гипокатехоламинергии Ослабление исходной гипокатехоламинергии в результате достоверного гипернорадренали-нового (+400%) - дофаминового (+125%)- сдвига

г к 0 е серотонин Прогрессирующая гипосеро-тонинергия (-51%) с редукцией пула 5-ОИУК (-65%) Менее выраженная гипо-серотонинергия (-34%) с сохранением нормального уровня 5-ОИУК

гистамин Существенное усиление исходной гипогистаминергии (-50%) Менее выраженный гипогиста-миновый сдвиг (-32%)

к и III е ч катехол-амины Гиподофаминовый сдвиг (-47%) с «нормализацией» уровня дофамина Значительное усиление исходной «десимпатизации» в результате выраженного гипо норадренали-нового (-73%) - дофаминового (-77%) -сдвига с компенсаторным гиперадреналиновым сдвигом (+50%)

и и к серотонии Прогрессирующее снижение содержания серотонина (-60%) и 5-ОИУК (-43%) Менее выраженная гипосеротонинергия (-40%)

гнетам ин Углубление гипогистаминергии

(-36%) (-24%)

н а Д п О ч е ч к и к катехол-амины Рост пула адреналина (+59%) с относительной недостаточностью промежуточных этапов его синтеза и полной редукцией пула ДОФА Рост пула адреналина (+69%) с относительной недостаточностью начального этапа (ДОФА) и гиперкомпенсацией промежуточных этапов (с ростом пула нор-адреналина (+161%) и дофамина (+317%))

к Р О катехол-амины Тенденция к ослаблению гиперкатехоламинемии за счет снижения концентрации дофамина (-33%) Ослабление гиперкатехоламинемии за счет снижения концентрации норадреналина до субнормального уровня (-77%) и достоверного гипоадренали-нового сдвига (-30%)

в ь серотонин Исходная гипосеротонинемия Тенденция к нормализации уровня серотонина с ростом пула 5-ОИУК (+53%)

гистамин Нормогистаминемия

К принципиальным отличиям аминергической реакции нейроэндо-крино-иммунной системы опухолевых крыс при разных способах химиотерапии циклофосфаном следует отнести

1) при системной химиотерапии - нарастание недостаточности стресс-лимитирующих компонентов в гипоталамусе, тенденцию к усилению «адренализации» и «функциональной десимпатизации» органов иммунной системы, «перенапряжение» катехоламиногенеза в надпочечниках с признаками истощения резервного потенциала, ослабление гиперкатехоламинемии за счет нейромедиаторного компонента - дофамина, выраженную гиперсеротонинергию костного мозга, выраженные редуктивные сдвиги трофотропных компонентов в кишечнике,

2) при экспериментальной аутогемохимиотерапии - рост стресс-

лимитирующего потенциала в гипоталамусе (за счет восстановления серотонина), «напряжение» надпочечникового катехоламиногенеза с признаками гиперкомпенсации резервного потенциала (норадреналина и дофамина), ослабление гиперкатехоламинемии за счет гормонального (адреналина) и нейромедиаторного (норадреналина) компонентов, формирование гипергистаминергии на центральном уровне и в органах цитодифференцировки лимфоцитов, выраженную гипоноадреналин-дофамин-ергию кишечника и ослабление «функциональной десимпатизации» легких, меньшую редукцию трофотропных компонентов в легких и кишечнике, более выраженные компенсаторные сдвиги и тенденции к нормализации биогенных аминов в тимусе, селезенке, легких - по катехоламинам, в костном мозге - по адреналину, серотонину, гистамину, в крови - по серотонину Выраженность отклонений биогенных аминов в органах и крови крыс с саркомой от показателей интактных крыс после разных способов химиотерапии демонстрирует таблица 4

Таблица 4

Процент отклонения уровней биогенных аминов в органах и крови крыс с саркомой 45 после лечения циклофосфаном от показателей интактных животных

биогенные амины

органы группы а на ДА Ека С 5-оиук г Еба

и >> г я 5 схт +50 т -24 -53* -28 -43* +74 т -14 -29

н о в в и агхт +28 -40 т +25 +1,9 -3 +86* +308* +81*

тимус схт +1X4* -93* -99* -86* +36* +94* -34 + -40

агхт -14 -69 * -75* -71* +79* +171 * +218* +79*

18 3 и в а схт +153 * -33 -11 +1 +627* +459* -17 +132*

6 1 о и агхт +23 -30 -29 т -24 +118* +148* -8 +16

2 в и схт +567* -33 -41* -23 +52* +225* +188* +43 т

г и агхт +200 * -18 -14 -9 +101 * +135* +650* +146*

легкие СХТ +100 -86* -81 * -77* -63* -65* -69* -70*

АГХТ +100 -64* -60* -57* -50* +4 -58* -55*

кишечник СХТ -33* -38 1 -3 -18* -86* -81 * -57* -57*

АГХТ 0 -85* -27 -47* -79* -56* -49 -58*

кровь СХТ +658* +4 +637* +277* -38* +8 +4 -1

АГХТ +473* -67* +816* +274* +22 +108* +25 +42 т

Примечание * - достоверность различий относительно показателей контрольной группы по критерию Стьюдента (р<0,05), + - достоверность различий относительно показателей контрольной группы по критерию Вилкоксона-Манна-Уитни (р<0,05), 7 - тенденция достоверности различий относительно показателей контрольной группы (0,05<р<0,1)

При сравнении реактивных сдвигов биогенных аминов у опухолевых крыс при разных видах химиотерапии циклофосфаном очевидно, что при экспериментальной аутогемохимиотерапии имеет место ослабление ведущих тенденций дезинтеграции аминергических механизмов диссоциации между нейромедиаторным и гормональным звеном симпато-адреналовой системы (ослабление явлений «функциональной десимпатизации» на висцеральном уровне на фоне уменьшения гиперадреналинемии) и между стресс-лимитирующими и стресс-реализующими компонентами (уменьшение стрессорного симпатоадреналового потенциала при восполнении пула серотонина в мозге и крови) Наиболее четко выраженность дизрегуляторных сдвигов при опухолевом процессе у крыс до и после лечения демонстрирует динамика расчетных показателей баланса биогенных аминов в системосвязующем гемоциркуляторном звене - крови (рис 2)

Как видно на представленной диаграмме, контур расчетных показателей крови опухолевых крыс после стандартной химиотерапии приближается к животным с саркомой 45 без медикаментозного воздействия, в то время как контур расчетных показателей крови опухолевых крыс после экспериментальной аутогемохимиотерапии - к интактным крысам

Оба способа химиотерапии циклофосфаном оказывают антибластомный эффект, более выраженный - после экспериментальной аутогемохимиотерапии Мы установили, что направленность изменений биогенных аминов в ткани С-45 зависит от применяемого метода химиотерапии, что указывает на разные

механизмы реализации антибластомного эффекта при системной и экспериментальной аутогемохимиотерапии. 0 первом случае формируется тенденция к росту аминергического потенциала опухоли за счет стресс-лимитирующих компонентов - дофамина (+304%) и серотонина (+119%); во втором - тенденция к его снижению, преимущественно за счет дофамина (-55%), на фоне гипернорадреналинового сдвига (+236%) (рис. 3).

ВИ

Рис. 2. Динамика расчетных показателей баланса биогенных аминов в крови у крыс с С-45 при разных методах химиотерапии циклофосфаном.

ба си

Рис. 3. Изменение спектра биогенных аминов и стрессорного индекса (СИ) в опухолевой ткани крыс с С-45 после химиотерапии циклофосфаном.

Вполне вероятно, что при системной химиотерапии антибластомный эффект тесно связан с сочетанным действием гипер-серотонин-дофамин-ергии на ткань саркомы Из литературы известно, что одним из механизмов антиканцерогенного действия серотонина, является его способность спазмировать сосуды и вызывать воспалительные изменения в них, оказывая, тем самым, ингибирующее влияние на кровоток, в результате чего развивается острая аноксия и снижение поступления глюкозы с последующим нарушением энергетического аппарата опухоли Другой механизм противоопухолевого действия серотонина связан с его способностью уменьшать митотическую активность в культуре быстрорастущих клеток Дофамин участвует в противораковой устойчивости организма, выступая как митотический ингибитор на уровне ДНК

При экспериментальной аутогемохимиотерапии вероятен другой механизм противоопухолевого действия - формирование гипернорадреналинергии Известно, что симпатическая нервная система оказывает местно-ингибиторное действие на рост злокачественных опухолей, возможно, за счет активации норадреналином адаптивного ангиогенеза, устраняя, тем самым, первоначально существующую тканевую гипоксию в опухолевой ткани Этот эффект осуществляется за счет стимуляции Р-адренорецепторов и повышения экспрессии эндотелиального фактора роста Возможно, через этот механизм норадреналин способен усиливать иммунные реакции в опухоли, что согласуется с данными морфологического исследования саркомы 45, выявившие после экспериментальной аутогемохимиотерапии усиление лимфоцитарной инфильтрации стромы опухоли - свидетельство активации местных иммунных реакций Увеличение стрессорного индекса в результате селективного повышения норадреналина и ослабления трофотропной активности в саркоме 45 после экспериментальной аутогемохимиотерапии (рис 3) является важным фактором противоопухолевого действия этого метода химиотерапии и согласуется с исследованиями Е И Курышева (1987), считающего, что развитие в опухоли местного стресса создает оптимальные условия для ее регрессии

На основании анализа литературных данных считаем необходимым выделить «позитивные» аминмодулирующие эффекты, способные формировать противоопухолевую резистентность организма в условиях экспериментальной

аутогемохимиотерапии

1 рост стресс-лимитирующего потенциала гипоталамуса с нормализацией медиаторного пула серотонина ограничивает проявления системного дистресса, тормозит рост опухоли и развитие иммуно-супрессивных процессов,

2 гиперкомпенсация резервного пула надпочечников стабилизирует адаптационный потенциал железы,

3 ослабление гиперкатехоламинемии гипо-адреналин-норадреналиновой направленности при низком уровне «адренализации» иммунокомпетентных органов, «минимизирует» повреждающее действие адреналина на миелопоэз, цитодифференцировку и функциональную активность лейкоцитов,

4 нормализация уровня серотонина в крови с «умеренной» гиперсеротонинергией в тимусе, селезенке и костном мозге способствует восстановлению макрофагального звена, активации Т-клеточного противоопухолевого иммунитета, индуцирует противоопухолевую активность фактора некроза опухоли а,

5 гипергистаминовый компенсаторный сдвиг с формированием гипергистаминергии в гипоталамусе и органах цитодифференцировки лимфоцитов повышают эффективность противоопухолевой защиты путем стимуляции лимфоидной ткани и создания условий для торможения метастазирования опухоли,

6 ослабление признаков «десимпатизации» в легких с очевидной тенденцией к нормализации баланса биогенных аминов в крови манифестирует уменьшение дизрегуляторных расстройств в опухолевом организме,

7 редукция пула биогенных аминов в опухолевой ткани с селективной гипернорадреналинергией - оптимизирует условия для регрессии опухоли через активацию местных иммунных реакций и рост «внутреннего» стрессорного потенциала

Таким образом, очевидно, что повышение противоопухолевой резистентности организма в условиях экспериментальной аутогемохимиотерапии реализуется с участием аминергических механизмов путем воздействия на основные патогенетические звенья опухолевого процесса, уменьшение дезадап-тационных проявлений дистресса, дизрегуляторных расстройств, ослабление иммунодепрессии с параллельным усилением «стрессогенного» состояния ткани опухоли Гипотетическая схема аминергического противоопухолевого механизма экспериментальной АГХТ представлена на рисунке 4

Рис 4 Гипотетическая схема биоаминергического противоопухолевого механизма АГХТ

Однако негативное влияние экспериментальной аутогемохимиотерапии на пул биогенных аминов в легких и кишечнике можно рассматривать как недостаток этого метода, требующий дополнительной коррекции

Проведенный анализ полученных в нашей работе результатов позволяет сделать вывод, основными положениями которого являются

• экспериментальная аутогемохимиотерапия оказывает менее травматичное действие на аминергические механизмы в органах нейроэндокрино-иммунной системы у крыс с С-45 с менее выраженными явлениями дизрегуляции,

• регистрируемая при экспериментальной аутогемохимиотерапии «экономизация» биоаминергических реакций в опухолевой ткани оптимизирует условия для ее регрессии,

• наличие редуктивных эффектов экспериментальной аутогемохимиотерапии в отношении пула биогенных аминов в кишечнике и легких ослабляет эффективность данного метода химиотерапии и требует дальнейших исследований по его модификации

ВЫВОДЫ

1 Развитие неопластического процесса у крыс с саркомой 45 сопровождается выраженными изменениями спектра биогенных аминов в нейроэндокринной системе, характерными для опухолевого стресса снижением концентраций норадреналина (в 2 раза) и серотонина (в 1,6 раза) в гипоталамусе, активацией катехоламиногенеза в надпочечниках (рост концентрации адреналина - в 2 раза) с гиперкатехоламинемией (рост суммарного содержания катехоламинов в крови - в 5,3 раза), угнетением энтерального синтеза серотонина (уменьшение содержания серотонина и 5-оксииндолуксусной кислоты - в 3 раза) с гипосеротонинемией (уменьшение содержания серотонина - в 1,4 раза)

2 Органы, участвующие в осуществлении иммунитета в фазу активного роста саркомы 45, характеризуются десинхронизацией защитно-приспособительных механизмов, что выражается в «адренализации» селезенки (рост концентрации адреналина - в 3 раза) и легких (рост концентрации адреналина - в 2,3 раза), функциональной «десимпатизации» тимуса (уменьшение содержания норадреналина в 5,5 раза, дофамина - в 5,6 раза) и легких (уменьшение

содержания норадреналина - на 93%, дофамина - на 44%), увеличении концентрации серотонина в тимусе (в 1,4 раза) и костном мозге (в 2,1 раза), органной гипогистаминергией (снижение содержания гистамина в 1,2 - 1,5 раза) В ткани саркомы 45 доминирует гистамин при резко сниженном антипролиферативном моноаминовом компоненте - норадреналине

3 Традиционное системное введение токсической дозы циклофосфана (100 мг/кг) интактным животным вызывает развитие в органах нейроэндокринной системы процессов, характерных для стресса уменьшения содержания дофамина (на 54%) и серотонина (на 28%) в гипоталамусе, увеличения продукции катехоламинов надпочечниками (рост содержания адреналина - в 1,5 раза), выраженной гиперкатехоламинемии (увеличение суммарной концентрации катехоламинов - в 4 раза), и нарушения биоаминергического гомеостаза органов, участвующих в осуществлении иммунных реакций Введение циклофосфана на аутокрови приводит к модификации стрессорной реакции на уровне центральной системы адаптации, заключающейся во включении альтернативного гистаминергического пути медиации (рост концентрации гистамина в гипоталамусе - в 6 раз) и защите основных органов иммунитета

4 Традиционное системное введение цитотоксической дозы циклофосфана (100 мг/кг) опухолевым животным вызывает рост стрессорного потенциала в системе гипоталамус-надпочечники' снижение содержания дофамина в гипоталамусе (в 2 раза), усиление катехоламиногенеза в надпочечниках (рост концентрации адреналина в 1,6 раза) с истощением пула предшественников катехоламинов (редукция ДОФА - до 0), и усугубляет стрессорный потенциал системы адаптации органов иммунитета инициирует «адренализацию» тимуса (рост содержания адреналина на 114%), костного мозга (на 231%) и селезенки (на 150%), функциональную «десимпатизацию» тимуса (редукция норадреналина — на 60%, дофамина - на 94%) и костного мозга (редукция норадреналина - на 39%)

5 Экспериментальная аутогемохимиотерапия в той же дозе циклофосфана (100 мг/кг) обладает защитным действием на нейроэндокринную систему на фоне стабилизации уровня дофамина восстанавливается пул серотонина в

гипоталамусе, регистрируется гиперкомпенсация предшественников катехоламинов в надпочечниках (рост концентрации норадреналина - на 161%, дофамина - на 317%), уменьшается гиперкатехоламинемия за счет снижения концентрации стресс-реализующих компонентов адреналина (на 30%) и норадреналина (на 77%), нормализуется уровень стресс-лимитирующего компонента - серотонина в крови, ограничивается повреждающий эффект циклофосфана на энтеральный синтез серотонина (меньшая в 1,5 раза редукция, по сравнению со стандартной химиотерапией) и гистамина

6 В иммунокомпетентных органах у крыс с саркомой 45 после проведения экспериментальной аутогемохимиотерапии регистрируются более выраженные тенденции к нормализации и компенсации дисбаланса биогенных аминов, в том числе тенденция к нормализации норадреналина и дофамина в легких (рост концентрации норадреналина - на 400% и дофамина - на 125%)

7 Системная химиотерапия циклофосфаном приводит к росту суммарного содержания биогенных аминов в ткани саркомы 45 (в 3,4 раза) за счет увеличения концентрации дофамина (в 4 раза) и серотонина (в 2,2 раза) Экспериментальная аутогемохимиотерапия сопровождается селективным повышением концентрации норадреналина (в 3,3 раза), на фоне снижения уровня дофамина (в 2,2 раза), что способствует «экономизации» биоаминергических реакций в опухолевой ткани и оптимизирует условия для ее регрессии

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Каплиева И.В. Оценка статуса катехоламинов в симпато-адреналовой системе при различных способах введения циклофосфана // Сб статей «Системный подход к реабилитации онкологических больных после комбинированного и комплексного лечения» под редакцией акад РАН и РАМН Ю С Сидоренко - М , 2002 - С 63-67

2 Каплиева И В Особенности обмена моноаминов в гипофизе и гипоталамусе крыс при различных способах введения циклофосфана / Бордюшков Ю Н, Малютина Л И, Каплиева ИВ //С б статей «Современные подходы к терапии больных распространенным раком отдельных локализаций» под редакцией акад РАН и РАМН ЮС Сидоренко - М , 2005 -С 617-620

3 Каплиева ИВ Синхронизация синтеза биогенных аминов в условиях

адекватного противоопухолевого воздействия (АГХТ) / Каплиева И В, Малютина ЛИ // Сб статей «Современные подходы к терапии больных распространенным раком отдельных локализаций» под редакцией акад РАН и РАМН ЮС Сидоренко -М,2005 - С 638-641

4 Каплиева ИВ Сравнительный анализ статуса катехоламинов симпато-адреналовой системы при введении циклофосфана методом АГХТ у интактных и опухолевых животных / Каплиева И В , Малютина Л И., Бордюшков ЮН// Сб статей «Актуальные вопросы теоретической, экспериментальной и клинической онкологии» под редакцией акад РАН и РАМН Ю С Сидоренко -М , 2006 - С 454-456

5 Каплиева И В Моноамины органов при реализации противоопухолевого эффекта АГХТ / Каплиева И В, Малютина ЛИ // Сб статей «Актуальные вопросы теоретической, экспериментальной и клинической онкологии» под редакцией акад РАН и РАМН Ю С Сидоренко - М, 2006 - С 449-454

6 Каплиева И В Обмен биогенных аминов в органах иммунной системы крыс в условиях биотерапии / Бордюшков Ю Н , Каплиева И В , Малютина ЛИ// Сб статей «Органосохраняющие и реконструктивные операции у больных злокачественными опухолями» под редакцией акад РАН и РАМН Ю С Сидоренко - М, 2007 - С 417-421

7 Каплиева И В Особенности обмена серотонина в иммунокомпетентных органах опухолевых крыс после проведения аутогемохимиотерапии // Бюл эксперим биол и мед - 2007 - № 11 - С 47-50

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А - адреналин

АГХТ - аутогемохимиотерапия БА - биогенные амины ВИ - вегетативный индекс Г - гистамин

ГМС - коэффициент гормоналыю-медиаторного сопряжения ДА - дофамин

ДОФА - 3,4-дигидроксифенилаланин КА - катехоламины

КТС - коэффициент трофотропного соотношения НА - норадреналин

5-ОИУК - 5-оксииндолуксусная кислота

С -серотонин

СИ - стрессорный индекс

СХТ - системная химиотерапия

ЭТС - коэффициент эрго-трофотропного сопряжения

ЦФ - циклофосфан

Печать цифровая Бумага офсетная Гарнитура «Тайме», Формат 60x84/11 Объем 1,0 уч -изд -л. Заказ № 787 Тираж 100 экз Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул Суворова, 19, тел 247-34-88

 
 

Оглавление диссертации Каплиева, Ирина Викторовна :: 2008 :: Ростов-на-Дону

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Биоаминергические механизмы нейрогуморальной регуляции и их связь с иммунной системой.

1.2. Роль биогенных аминов в опухолевом процессе и при проведении химиотерапии.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Характеристика серии исследований и экспериментальных групп.

2.2. Схемы проведения медикаментозного воздействия.

2.3. Оценка противоопухолевой эффективности и токсичности различных вариантов экспериментальной химиотерапии у крыс с саркомой 45.

2.4. Биохимические методы исследования.

2.5. Математическая обработка результатов.

Глава 3. Изменение спектра биогенных аминов в органах иммунной и нейро-эндокринной систем у интактных крыс при разных способах введения цикло-фосфана.

3.1. Содержание биогенных аминов в органах иммунной и нейроэндокринной систем у интактных крыс после системного введения циклофосфана.

3.2. Содержание биогенных аминов в органах иммунной и нейроэндокринной систем у интактных крыс после введения циклофосфана методом экспериментальной аутогемохимиотерапии.

3.3. Сравнительный анализ изменений биогенных аминов в органах иммунной и нейроэндокринной систем у интактных крыс после введения циклофосфана двумя методами.

Глава 4. Характеристика спектра биогенных аминов в иммунекомпетентных, в нейроэндокринных органах и опухолевой ткани у крыс с саркомой 45.

Глава 5. Особенности изменений спектра биогенных аминов в иммуннокомпе-тентных, нейроэндокринных органах и опухолевой ткани у крыс с саркомой 45 при различных способах экпериментальной химиотерапии циклофосфаном.

5.1. Оценка противоопухолевой эффективности и оценка степени токсичности различных вариантов экспериментальной химиотерапии у крыс с саркомой 45.

5.2. Содержание биогенных аминов в органах иммунной, нейроэндокринной систем и опухолевой ткани у крыс с саркомой 45 после проведения системной химиотерапии циклофосфаном.

5.3. Содержание биогенных аминов в органах иммунной, нейроэндокринной систем и опухолевой ткани у крыс с саркомой 45 после проведения аутогемо-химиотерапии циклофосфаном.

5.4. Сравнительный анализ изменений биогенных аминов в органах иммунной, нейроэндокринной систем и опухолевой ткани у крыс с саркомой 45 после проведения химиотерапии циклофосфаном двумя способами.

 
 

Введение диссертации по теме "Онкология", Каплиева, Ирина Викторовна, автореферат

Актуальность работы. Химиотерапия является одним из перспективных и быстро развивающихся разделов современной онкологии. Однако наряду с видимыми преимуществами данного метода лечения имеются - и существенные недостатки - развитие побочных эффектов, связанных с цитотоксиче-ским действием противоопухолевых препаратов на другие ткани организма, приводящие к иммунодепрессии, уменьшению антибластомного эффекта, опасности возникновения* рецидивов и метастазирования, которые и определяют в конечном итоге исход заболевания.

С целью уменьшения побочного токсического влияния противоопухолевых химиопрепаратов успешно используются различные схемы введения цитостатиков на-аутосредах организма, в частности, метод аутогемохимиоте-рапии, предложенный академиком РАН и РАМН, профессором Сидоренко Ю.С. (Сидоренко1 Ю. С., 1982; Сидоренко Ю. С., Бордюшков Ю: Н., 1996). Данные о преимуществе АГХТ получены в клинике при. раке различной локализации (Долматова О:1 К., 1995; Малейко М: Л., 1998; Айрапетов К. Г., 2002; Черникова Н. В., 2004; Зинькович С. А., 2005 и другие). В экспериментальных и клинических исследованиях было установлено, что проведение АГХТ оказывает меньшее цитотоксическое действие на костный мозг, тимус, селезенку, сопровождается' нормализацией процессов перекисного окисления липидов и структурных показателей мембран клеток крови, иммунного статуса, глюко-кортикоидной функции коры надпочечников (Горло Е. И., 2000; Солдаткина Н. В., 2000; Златник Е. Ю., 2003; Передреева Л. В., 2005; Зинькович С. А., 2005; Горошинская И. А. и соавт., 2006):

Известно, что иммунологическая защита организма как часть-общего механизма поддержания-гомеостаза находится под регулирующим влиянием нейрогуморальных факторов, причем нейрогуморальные сдвиги опережают в своем развитии формирование иммунного ответа (Корнева Е. А. 1984; Корне-ва Е. А. и соавт., 1988). В литературе накоплен большой материал о-важной роли БА в опухолевом процессе и проводимой противоопухолевой терапии. В клинических исследованиях было выявлено изменение содержания БА в крови, моче и опухолевой ткани при развитии перстневидно - клеточного рака желудка, рака ободочной кишки, молочной железы, наружных половых оргаг нов у женщин, кожи, мочевого пузыря, легкого, солидных злокачественных новообразованиях у детей и подростков, церебральных метастазов (Задерин В. П., 2000; Неродо Г. А. и соавт., 2001; Максимов Г. К. и соавт., 2002; Макарова К. В., 2003; Нестерова Н. А., 2004; Козлова М. Б. и соавт., 2004; Дмитренко А. П., 2004; Зинькович С. А., 2004; Айрапетов К. Г. и соавт., 2007; Джабаров Ф. Р., 2008). В эксперименте были исследованы моноаминергические механизмы мозга при росте саркомы 45 у крыс (Кучерова Т. И., 2002).

Однако, несмотря на достигнутые успехи в изучении патогенеза опухолевой болезни, остаются неизученными системные изменения баланса БА, в частности, в нейроэндокрино - иммунной системе и их роль в обеспечении-противоопухолевой резистентности при проведении разных схем антибла-стомной химиотерапии, что и определило цель,и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: Оценить влияние различных способов введения циклофосфана на состояние аминергических регуляторных систем организма при опухолевом процессе.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить содержание биогенных аминов различных классов в нейроэндокрино - иммунной системе и опухолевой ткани у крыс с саркомой 45.

2. Провести сравнительный анализ реактивных сдвигов биогенных аминов в нейроэндокринных и иммунокомпетентных органах интактных крыс при разных методах введения циклофосфана.

3. Изучить содержание биогенных аминов различных классов; в нейроэндокрино - иммунной системе и опухолевой ткани у крыс с саркомой 45 после проведения системной и экспериментальной аутогемохимиотерапии циклофосфаном.

4. Провести сравнительный анализ реактивных сдвигов биогенных аминов в нейроэндокрино - иммунной системе и опухолевой ткани у крыс с саркомой 45 при системной и экспериментальной аутогемохимиотерапии циклофосфаном.

Научная новизна работы определяется:

1. Комплексным подходом, включающим сравнительный анализ органо - системных изменений биогенных аминов в аппарате биологической, защиты и адаптации при онкопатологии и её химиотерапевтической коррекции. В частности, установлено, что опухолевый процесс у крыс с С-45 сопровождается дезинтеграцией аминергических систем, как на уровне отдельных составляющих функциональных элементов, так и на межсистемном уровне, что проявляется: диссоциацией между нейромедиаторным и гормональным звеном симпато - адреналовой. системы, диссоциацией-между нейроэндокринньш и иммунным серотонинергическим звеном; дисбалансом стресс - реализующих и стресс - лимитирующих биоаминовых компонентов, тенденцией к органной гипогистаминергии.

2. Впервые описаны особенности биоаминергических реакций в нейроэндок-ринных и иммунокомпетентных органах интактных крыс и крыс с С-45- при разных методах введения циклофосфана: при системном введении циклофос-фана на физ. растворе или при проведении экспериментальной аутогемохимиотерапии.

3. При. системной химиотерапии циклофосфаном выявлен более выраженный дестабилизирующий стрессогенный эффект с центральной недостаточностью стресс - лимитирующих компонентов, «перенапряжением» надпочечникового катехоламиногенеза, высоким уровнем гиперкатехоламинемии, «адренализа-цией» органов, высокой амплитудой редуктивных сдвигов биогенных аминов в кишечнике и легких.

4. Впервые показана эффективность экспериментальной аутогемохи-миотерапии в компенсации дисбаланса биогенных аминов в нейроэндокрино -иммунной системе у крыс с саркомой 45.

Научная и практическая,значимость работы. Работа имеет, прежде всего, теоретическое значение. Установленные в работе научные факты расширяют современные представления о роли аминергических механизмов в патогенезе дизрегуляторных расстройств при опухолевом процессе и в формировании противоопухолевых эффектов при проведении химиотерапии в различных вариантах и демонстрируют преимущество использования аутобиос-ред при терапии злокачественных новообразований. Результаты исследования могут оказаться полезными в клинической практике, поскольку конкретизируют представления о реактивности аминергических структур в условиях системной и аутогемохимиотерапии и намечают пути коррекции обмена биогенных аминов в условиях этих видов химиотерапии. Полученные данные могут быть использованы при чтении лекций студентам медицинских вузов и в программах постдипломного образования по курсам онкологии, патофизиологии и фармакологии.

Апробация работы. Некоторые материалы и положения диссертации были доложены на научно - практической конференции «Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация)», Ростов-на-Дону, 2006. Апробация диссертации состоялась 29. 05. 2008 г. на заседании Ученого Совета Ростовского научно - исследовательского онкологического института.

Публикации по теме работы: Результаты исследования отражены в 7 публикациях, в том числе, 1 статья в издании, рекомендованном ВАК для публикации материалов кандидатской диссертации.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 216 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 3-х глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы, включающего 237 отечественных и 111 зарубежных источников, содержит 41 таблицу и 20 рисунков.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Некоторые аминергические механизмы реализации противоопухолевой активности циклофосфана при различных способах экспериментальной химиотерапии"

ВЫВОДЫ

1. Развитие неопластического процесса у крыс с С-45 сопровождается выраженными изменениями спектра биогенных аминов в органах нейроэн-докринной системы, характерных для реализации опухолевого стресса: снижением концентраций норадреналина (в 2 раза) и серотонина (в 1,6 раза) в гипоталамусе, активацией катехоламиногенеза в надпочечниках (рост концентрации адреналина - в 2 раза) с гиперкатехоламинемией (рост суммарного содержания катехоламинов в крови — в 5,3 раза), угнетением энтерального синтеза серотонина (уменьшение содержания серотонина и 5-оксииндолуксусной кислоты - в 3 раза) с гипосеротонинемией (уменьшение содержания серотонина - в 1,4 раза).

2. Органы, участвующие в осуществлении иммунитета в фазу активного роста саркомы 45, характеризуются десинхронизацией защитно-приспособительных механизмов, что выражается в «адренализации» селезенки (рост концентрации адреналина - в 3 раза) и легких (рост концентрации адреналина - в 2,3 раза), «функциональной десимпатизации» тимуса (уменьшение содержания норадреналина в 5,5 раза, дофамина - в 5,6 раза) и легких (уменьшение содержания норадреналина - на 93 %, дофамина - на 44 %), увеличении концентрации серотонина в тимусе (в 1,4 раза) и костном мозге (в

2.1 раза), органной гипогистаминергией (снижение содержания гистамина в

1.2 - 1,5 раза). При этом в ткани саркомы 45 доминирует гистамин, при резко сниженном антипролиферативном моноаминовом компоненте - норадренали-не.

3. Традиционное введение токсической дозы циклофосфана (100 мг/кг) интактным животным вызывает развитие в органах нейроэндокринной системы медиаторных процессов, характерных для стресса: уменьшения содержания дофамина (на 54 %) и серотонина (на 28 %) в гипоталамусе, увеличения продукции катехоламинов надпочечниками (рост содержания адреналина - в 1,5 раза), выраженной гиперкатехоламинемии (увеличение суммарной концентрации катехоламинов - в 4 раза) и нарушения биоаминергического го-меостаза органов, участвующих в осуществлении иммунных реакций. Введение циклофосфана на аутокрови приводит к модификации стрессорной реакции на уровне основной системы адаптации, заключающейся во включении альтернативного гистаминергического пути медиации (рост концентрации гистамина в гипоталамусе - в 6 раз) и защите основных органов иммунитета.

4. Традиционное введение цитотоксической дозы циклофосфана (100 мг/кг) животным - носителям саркомы 45, вызывает рост стрессорного потенциала в системе гипоталамус - надпочечники: снижение содержания дофамина в гипоталамусе (в 2 раза), усиление катехоламиногенеза в надпочечниках (рост концентрации адреналина в 1,6 раза) с истощением пула предшественников катехоламинов (редукция ДОФА — до 0), и усугубляет стрессорный потенциал системы адаптации органов иммунитета: инициирует «адренализацию» тимуса (рост содержания адреналина на 114 %), костного мозга (на 231 %) и селезенки (на 150 %), «функциональную десимпатизацию» тимуса (редукция НА - на 60 %, ДА - на 94 %) и костного мозга (редукция НА - на 39 %).

5. Экспериментальная аутогемохимиотерапия в той же дозе ЦФ (100 мг/кг) обладает защитным действием на нейроэндокринную систему: на фоне стабилизации уровня дофамина, происходит нормализация уровня серотонина в гипоталамусе, гиперкомпенсация предшественников катехоламинов в надпочечниках (рост концентрации норадреналина - на 161 %, дофамина -на 317 %), уменьшаются явления гиперкатехоламинемии за счет снижения концентрации стресс-реализующих компонентов: адреналина (на 30 %) и норадреналина (на 77 %), восстанавливается уровень стресс-лимитирующего компонента - серотонина в крови; аутогемохимиотерапия ограничивает повреждающий эффект циклофосфана на энтеральный синтез серотонина (меньшая в 1,5 раза редукция моноамина, по сравнению с другим способом лечения).

6. В иммунокомпетентных органах у крыс с саркомой 45 после проведения экспериментальной аутогемохимиотерапии регистрируются более выраженные тенденции к нормализации и компенсации дисбаланса биогенных аминов, в том числе, тенденция к нормализации норадреналина (рост концентрации - на 400 %) и дофамина (рост концентрации - на 125 %) в легких.

7. Стандартная химиотерапия циклофосфаном приводит к росту суммарного содержания биогенных аминов в ткани саркомы 45 (в 3,4 раза) за счет роста концентрации дофамина (в 4 раза) и серотонина (в 2,2 раза). Экспериментальная аутогемохимиотерапия не сопровождается увеличением общего количества биогенных аминов в опухоли, однако вызывает увеличение концентрации норадреналина (в 3,3 раза) на фоне снижения уровня дофамина (в 2,2 раза), что способствует «экономизации» биоаминергических реакций в опухолевой ткани и оптимизирует условия для её регрессии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Особенности изменения баланса биогенных аминов в нейроэндокрино-иммунной системе крыс с саркомой 45.

Согласно современной теории онкогенеза, развитие опухолевого процесса сопровождается дезинтеграцией всех уровней регуляции организма. Особенности нейрогуморального статуса при онкологической патологии зависят от формы роста, локализации опухоли и других факторов, но динамика составляющих БА-ергических систем во многом сходна с изменениями, происходящими при стрессе (Кучерова Т.И., 2002; Киселев А.Б., 2002; Okutani R. et al., 1992).

Нами установлено, что развитие опухолевого процесса у крыс с саркомой 45 сопровождается следующими изменениями БА-фона на разных уровнях нейроэндокрино - иммунной системы:

Iе. усилением С-ергической.медиации в гипоталамусе с явлениями относительной недостаточности синтеза С и гипоНА-Г-ергией;

2. интенсификацией КА-генеза в надпочечниках на фоне редукции пула предшественников и выраженной гиперКА-емией;

3. угнетением энтерального синтеза Б А (А, НА, С) с гипоС-емией и гиперС-ергией в центральных органах гемопоэза (костный мозг) и цитодифференцировки лимфоцитов (тимус);

4. «функциональной десимпатизацией» тимуса, селезенки и легких в результате гипоНА- и/или ДА-сдвига, на фоне их «адренализации»;

5. тенденцией к органной гипоГ-ергии.

Таким образом, на модели перевивной саркомы 45 выявлено, что развитие неопластического процесса в организме крыс сопровождается перестройкой БА-ергических систем, характерной для хронического пролонгированного стресса (рисунок 15). Однако, наряду с неспецифическим «стрессор-ным» ответом организма, у крыс - опухоленосителей формируется

Рис. 15. Элементы стресс-реакции у крыс с саркомой 45 нг/мг гилосеротониновыи сдвиг

К С-45 К С-45 К С-45

С-45 с 5-ОИУК

А. Перестройка биоаминового спектра гипоталамуса

ДА

Б. Формирование гиперкатехоламинемии ед

ВИ ,

0.7 /

0,6 /

А /

0,5 / / ЭТС

0,4 / / Я *

0.3 / / гмс

0,2 я *

НА 0,1 ^ си к п и

К С-45

О С-45

Рост стрессорного потенциала нг/Мг 600 500

400 X

300 200 100 0

К С-45

В. Усиление катехоламиногенеза в надпочечниках направленность сдвигов БА, обусловленная дистрофическими процессами, а именно: снижение суммарного содержания БА в органах, «функциональная десимпатизация» органов и опухолевой ткани, угнетение энтерального БА-генеза. Полученные нами результаты согласуются с современными: представлениями- о динамике БА при опухолевом росте (Шмалько Ю.П., 1988; Балиц-кийК.П., 1991; Киселев А.Б., 2002; Кучерова Т.Н., 2002; Okutani R. et al., 1992; Ku S.K. et al., 2005 и другие).

Опустошение гипоталамического депо ПА и С, выявленное нами при развитии саркомы 45 в организме крыс, может быть связано с усилением их утилизации при развертывании*- адаптивных реакций в ЦНС (Кучерова Т.И., 2002; Титкова A.M. и соавт., 2003; Калюжный А.Л. и соавт., 2005). НА, активируя адренергические синапсы, вызывает общее возбуждение симпато - ад-реналовой системы и запускает развертывание в организме стресс - реакции (Хлусов И.А. и соавт., 1997a;;Zinyama^R.Bi et,al., 2001);.Несмотря,на то, что в гипоталамический ответ раньше вовлекаются ДА- и НА-системы, более продолжительные изменения происходят с С-ергической системой (Корнева Е.А. и соавт., 1992). Значимость этого факта определяется тем, что С может лимитировать стресс - реакцию и способствует мобилизации?адаптационных резервов^организма, направленных на борьбу с онкопроцессом. В то же время, усиление процессов С-ергической медиации в мезодиэнцефш1ьной области мозга крыс - опухоленосителей: может свидетельствовать) о развитии иммунносу-прессивных процессов в организме, так как. известно; что активация этой: системы. мозга ведет к ингибированию иммунного ответа за счет повышения; Т-супрессоров, путем влияния на надпочечники (Девойно Л.В. и соавт., 1984; Донцов В.И., 1986).

Надпочечники, со своей стороны влияют на. многие аспекты жизнедеятельности опухолевого5 организмам Можно полагать, что увеличение продукции КА в адреналовых железах у крыс с саркомой 45 является;благоприятным фоном для дальнейшего прогрессирования опухолевого процесса, поскольку известно, что адреналэктомия способствует понижению митотической активности и торможению роста С-45 (Ершова Ю.А. и соавт., 1969), А и НА существенно повышают инвазивный потенциал опухолевых клеток, экспресси-рующих (3-рецепторы (Бухтояров О.В. и соавт., 2007; Ben-Eliyahu S. et al., 2000; Drell T.L. et al., 2003; Joseph J. et al., 2004; Bastian P. et al., 2005; Sood A.K. et al., 2006). В то же время было выявлено, что снижение продукции А в железе уменьшает иммунный ответ (Giovambattista A. et al., 2000).

Мы определили, что рост саркомы 45 не сопровождается выраженными сдвигами БА в костном мозге крыс, за исключением С, метаболизм которого усиливается. Рост С в центральном органе гемопоэза, по-видимому, является компенсаторным и обусловлен снижением чувствительности С-рецепторов, расположенных на миелоцитах (Гедеванишвили М.Д., 1990). В костном мозге С стимулирует синтетические процессы: увеличивает число митозов и бластных клеток, ускоряет процессы созревания клеток эритроид-ного и нейтрофильного рядов, нормализует подвижность нейтрофилов (Нефедов В.П. и соавт., 1991; Любовцева JI.A., 1994; Симоненков А.П. и соавт., 1996, 1997).

У крыс - опухоленосителей, наряду с костным мозгом, увеличивается метаболизм Сив тимусе, но этот процесс протекает на фоне десимпатизации ткани. Центральные органы гемопоэза (костный мозг) и цитодифференциров-ки Т-лимфоцитов (тимус) имеют между собой тесную корреляционную связь и способны захватывать и накапливать С в лимфоидных и миелоидных клетках, поскольку этому оксииндолу принадлежит важная роль в обеспечении их функций (Черкасова Т.И., 1975; Нефедов В.П. и соавт., 1991). По всей видимости, гиперС-ергия в тимусе инициирована стрессорными повреждениями лимфоидной ткани и направлена на ограничение стрессорной реакции (Ку-барко А.И. и соавт., 1989).

В селезенке крыс с С-45 наибольшие изменения^ затрагивают обмен КА: регистрируется рост уровня А на фоне тенденции к ее «функциональной десимпатизации». В легких опухолевый процесс сопровождается «адренали-зацией» и редукцией всех БА в органе. Важность факта гиперА-ергии в селезенке и легких состоит в том, что кроме вызываемых А системных эффектов, вазоконстрикции и других, он активно участвует в иммунных реакциях. Поскольку и селезенка, и лимфоидная ткань легких, которая, как полагают, является аналогом пейеровых бляшек кишечника (Трофименко И.А. и соавт., 1994), обеспечивают гуморальный иммунитет, выявленное нами изменение баланса БА в них указывает на возможное угнетение этого звена иммунной системы. Известно, что возбуждение адренергических рецепторов адреналином уменьшает количество розеткообразующих В-лимфоцитов; снижает скорость прохождения В-лимфоцитами клеточного цикла; может влиять на подвижность интактных В-лимфоцитов (Кондротас А.А. и соавт., 1982; Адо А.Д. и соавт., 1985). Это предположение подтверждается данными гистологического исследования селезенки у крыс с саркомой 45, выявившего уменьшение центров размножения-в лимфоидных фолликулах, состоящих из малых Т- и В-лимфоцитов; уменьшение количества плазматических клеток и плазмобластов (Солдаткина Н.В., 2000; Зинькович С.А., 2005). Кроме того, было установлено, что А через [3-адренергическую стимуляцию, влияет и на клеточное звено иммунитета, уменьшая количество внутрипаренхимальных Т-киллеров в легких (Kanemi О. et al., 2005).

Как уже было сказано, в тимусе, селезенке и легких «стрессорные» сдвиги Б А сочетаются с изменениями, характерными для- дистрофических процессов. Однако в легких они значительнее (на фоне процессов « функциональной десимпатизации» происходит редукция С и Г). Дефицит трофотроп-ных компонентов со сдвигом в сторону преобладания Г может усиливать дисфункциональные изменения в легких, инициированные нарушением КА-баланса, поскольку известно, что С и Г играют важную роль в обменных процессах легочной паренхимы, являясь регуляторами тонуса бронхов и микроциркуляции (Былинкина Т.И., 1986; Федин А.Н. и соавт., 2001).

Угнетение БА-генеза в кишечнике, наряду с легкими, выражено наиболее интенсивно и, вероятно, вызвано снижением количества эндокринных клеток их синтезирующих (Ku S.K. et al., 2005). Тенденция к увеличению концентрации ДА в кишечнике крыс с С-45, возможно, является компенсаторной реакцией в ответ на возникающую при опухолевом росте депрессию энте-рального БА-генеза, и обусловлено многообразием функций этого медиатора в организме. ДА - является субстратом для синтеза А и НА; способен выполнять самостоятельную трофическую функцию в организме; кроме того, он относится к стресс - лимитирующим компонентам, ограничивающим формирование стрессорных реакций (Васильев В.Н. и соавт., 1985; Пчелинцева Т.Р., 1989; Овсянников В.Г., 2007).

К уменьшению концентрации Г (рисунок 16) в органах нейроэндокри-но - иммунной системы крыс с саркомой 45 может приводить замедление его синтеза в тканях (Сааков Б.А. и соавт., 1974) и/или увеличение активности диаминоксидазы, регистрируемое и при химическом канцерогенезе (Кучерова Т.И., 2002). Известно, что МАО при злокачественном росте может начать де-заминировать несвойственный ей субстрат - Г (Фукалова Л.А. и соавт., 1992; Кучерова Т.И., 2002). . достоверность различии между экспериментальными группами по критерию

Стьюдента (р < 0,05) Рис. 16. Органная гипогистамиергия у крыс с саркомой 45

Выявленная нами гипоБА-ергия саркомы 45 (рисунок 14), подтверждает данные литературы о системных дистрофических изменениях нервных волокон и их окончаний, возникающих при развитии онкологического процесса в разных органах, в том числе и в опухоли, и приводящие к дефициту нейромедиаторов, прежде всего НА (Клименко Е.М. и соавт., 1983; Новиков А.С., 1998; Дмитренко А.П., 2004).

Анализ вышеизложенного материала позволяет выделить основные тенденции дезинтеграции БА-ергических систем у крыс - опухоленосителей, включающиеся в общий патогенез нейроэндокрино - иммунной дисфункции при опухолевом росте:

1) диссоциация между нейромедиаторным и гормональным звеном сим-пато - адреналовой системы (тенденция к «функциональной десимпатиза-ции» органов на фоне усиления синтеза и секреции КА надпочечниками);

2) диссоциация между нейроэндокринным и иммунным С-ергическим звеном (редукция пула С в гипоталамусе и кишечнике с гипоС-емией и гиперС-ергия в костном мозге и тимусе);

3) дисбаланс стресс - реализующих и стресс - лимитирующих МА-компонентов (рост стрессорного симпато - адреналового потенциала с ослаблением С-ергичёского нейроэндокринного компонента на центральном (гипоталамус) и висцеральном (кишечник) уровнях);

4) тенденция к органной гипоГ-ергии.

Сочетание в этих процессах элементов защиты и повреждения определяют всю трудность поиска адекватных методов лечения данной патологии, одним из которых является химиотерапия. Цитостатики, обладая мощным повреждающим действием, в свою очередь инициируют изменения обмена БА в организме (Richardson J.S., 1984). Поэтому мы считали целесообразным сначала изучить' особенности БА-ергической реакции нейроэндокрино - иммунной системы при двух способах введения ЦФ у интактных крыс, чтобы исключить влияние онкологического процесса как мощного дезинтегратора функций всего организма на метаболизм БА, а затем - проследить динамику изменений БА после химиотерапии ЦФ у крыс с саркомой 45.

Особенности биоаминмодулирующих эффектов при разных способах введения циклофосфана интактным крысам.

Через 2 недели после последнего введения ЦФ системным методом или методом экспериментальной аутогемохимиотерапии интактным крысам выявлены следующие изменения БА в органах нейроэндокрино - иммунной системы:

1. усиление С-ергическои медиации с ростом уровня 5-ОИУК в гипоталамусе (при1 СВ-ЦФ - на фоне гипоС-ДА-сдвига; при АГВ-ЦФ - на фоне гиперГ-ергии);

2. активация надпочечникового КА-генеза и гиперКА-емия (при СВ-ЦФ -выраженная с акцентом на нейромедиаторные компоненты: НА и ДА; при АГВ-ЦФ - умеренная, с акцентом на гормональный А-й компонент);

3. угнетение энтерального БА-генеза (при СВ-ЦФ — с сопутствующей ги-перГ-емией).

В иммунокомпетентных органах у интактных крыс при разных способах медикаментозного введения ЦФ регистрировались однонаправленные изменения трофотропных БА-компонентов (гиперС-ергия в тимусе, гиперГергия в селезенке, на фоне роста 5-ОИУК в обоих органах и гипоГ-ергия - в легких) и разнонаправленные - эрготропных (при СВ-ЦФ - редукция НА и/или ДА в органах, в легких - гиперНА-А-сдвиг; при АГВ-ЦФ - рост НА: относительный - в тимусе и костном мозге, за счет достоверной редукции А, и абсолютный -в селезенке; в легких — редукция ДА). Отличительными особенностями АГВ-ЦФ являлись: гиперС-ергия в селезенке, гиперГ-ергия в тимусе и гипоГ-ергия в костном мозге. Следует подчеркнуть, что при АГХТ-ЦФ отмечался больший сдвиг трофотропных компонентов (С и Г), чем при СХТ-ЦФ.

Какова роль выявленных нами изменений БА-фона в нейроэндокрино -иммунной системе интактных крыс при разных способах введения ЦФ?

Повышение симпатического потенциала организма за счет активации адреналового КА-генеза и гиперКА-емии, возникающее независимо от способа введения ЦФ, по-видимому, является неспецифическим ответом на стрес-сорное цитотоксическое воздействие. Однако более, выраженные нарушения при системном введении ЦФ в гипоталамусе (редукция медиаторного пула), в надпочечниках, крови (высокий уровень гиперКА-емии), внутренних органах (тенденция к «функциональной десимпатизации») свидетельствуют о более «жестком» стрессогенном эффекте этого способа медикаментозного воздействия, по сравнению с АГВЩФ. Известно, что степень активации симпато - ад-реналовой системы пропорциональна силе и длительности экстремального воздействия (Хлусов И.А. и соавт., 1997 а). Более сильное повреждающее действие СВ-ЦФ на костный мозг и надпочечники интактных крыс подтверждают данные морфологического исследования органов (Евстратова О.Ф: и соавт.; 2003; Иередреева Л.В., 2005).

Известно, что ДА и С являются стресс - лимитирующими компонента? ми, снижение их уровня в диэнцефальной области мозга у интактных крыс, возникающее после введения ЦФ на физ. растворе, указывает не только на относительную' недостаточность этих систем, но и является свидетельством углубления- в организме стрессорной реакции с формированием «порочного» круга, так как «снимается»-тормозное влияние этих МА на выработку пролактина, адренокортикотропного гормона и кортикостероидов (Губернаторов Е.Е. и соавт., 1993; Гольдберг Е.Д. и соавт., 2000;~Holmes М.С., 1982; Beaulieu S. et al., 1985).

Введение ЦФ на-аутокрови не сопровождается снижением ДА и С в мезодиэнцефальном отделе мозга, что является позитивным фактором, способным ограничить формирование стресс - реакции. Известно, что высокие резервные возможности синтеза КА и С в мозге являются залогом устойчиво. сти к хроническому стрбссу (Анохина И.П. и соавт., 1985), обеспечивают его большую функциональную сохранность. Доказано, что КА могут оказывать трофическое влияние на структуру и функцию переднего, среднего и заднего гипоталамуса (Ажипа Я.И., 1990; Чернышева М.П., 1995). Возможно, что одним из элементов антистрессорного действия С является его непосредственное ингибирующее влияние на окисление липидов (Бурлакова Е.Б. и соавт., 1992).

Каждый из применяемых методов введения ЦФ по-своему активирует симпато - адреналовую систему у интактных крыс, формируя акценты на разные функциональные элементы этой системы. Другими авторами было выявлено, что при использовании высоких доз ЦФ развивается неспецифическая активация симпато - адреналовой системы, которая вносит свой вклад в динамику постцитостатических репарационных процессов клеточных систем и характеризуется удлинением, как времени высвобождения, так и времени последующего накопления КА в тканях надпочечников (Шмалько Ю.П., 1988; Хлусов И.А. и соавт., 1997 а). Мы установили, что оба метода введения цито-статика сопровождаются увеличением синтеза А в надпочечниках, регистрируемое через 2 недели после последнего введения химиопрепарата (рисунок 17). Однако на СВ-ЦФ интактные крысы реагируют более быстрым выделением из органа НА, а его ресинтез отсрочен по времени, на что указывает отсутствие достоверных сдвигов НА в железе, на фоне формирования тенденции к редукции ДА и выраженная гиперКА-емия с акцентом на нейро-медиаторный компонент. При АГВ-ЦФ, по всей видимости, происходит торможение выброса НА из надпочечников в кровеносное русло, свидетельством чему является накопление НА в органе и умеренная гиперКА-емия с акцентом на гормональный компонент (рисунок 17). Известно, что некоторые стимулы избирательно повышают выделение из надпочечников либо А, либо НА, что; по-видимому, обусловлено избирательной стимуляцией того или другого типа клеток мозгового вещества и функциональной ролью этих К А (Фелинг Ф. и соавт., 1985). ГиперГ-емия, выявленная нами у крыс при системном методе введения ЦФ-(рисунок 17 б), может являться фактором, способствующим

Рис. 17. Реактивные сдвиги биогенных аминов в надпочечниках и крови интактных крыс при разных методах введения циклофосфана.

КА

ДОФА

1-1 АГВ □ СВ

А. Надпочечники

300 250 200 150 100 50 0 -50 Е

СВ

АГВ

Б. Кровь - достоверность различий относительно показателей интактых крыс по критерию Стьюдента (р < 0,05), ** - достоверность различий между экспериментальными группами по критерию Стьюдента (р < 0,05), ' - тенденция достоверности различий между группами (0,05 < р < 0,1). активации симпато - адреналовой системы по гуморальному механизму, так как известно, что Г усиливает выделение КА гранулами мозгового вещества надпочечников и одновременно уменьшает выработку А в хромаффинной ткани органа (Вайсфельд и соавт., 1981);

В свою очередь, более высокий пик- концентрации КА и Г, регистрируемый в крови крыс с Системным введением ЦФ; может способствовать более-длительной активации коры надпочечников, синтезирующей кортикосте-роиды. На «перегрузку» адренокортикального аппарата у крыс при воздействии больших доз ЦФ, введенного на физ. растворе,* - указывают и данные морфологического исследования, выявившие в железе изменения; характерные для» глубокого-хронического стресса: истончение или заметное расширение коркового^вещества;,вг основном за счет пучковой зоны, наличие очагов дис-комплексации тяжей эпителиальных клеток,(Евстратова О.Ф. и соавт., 2003);

Различия «стрессорной». концентрации? БА в крови интактных крыс при-разных способах введения ЦФ (рисунок 17 б), вполне вероятно; могут; быть связаны , с особенностями ; воздействия различных форм: препарата на транспортные; системы-крови и гемо - гистологические барьеры; Установлено, что при инкубации цитостатика с аутокровью происходит связывание ЦФ с: эритроцитами, что приводит к увеличению- времени; циркуляции его производных с форменными элементами в общем кровотоке, изменению структуры их биологических мембран и конформационно - функциональных свойств, (Попова И;Л., 1999; Солдаткина Н.В., 2000; Нестерова^. А.,,2004). Можно полагать, что эти процессы приводят к снижению адсорбционной и транспортной- способности в отношении КА и способствуют более быстрой инактивации и выведению их. из организма. '

Изменения БА-фона в висцеральных органах у интактных крыс после введения ЦФ могут являться результатом как общих стрессорных проявлений! в организме, так и цитотоксического влияния химиопрепарата на ткани. наших экспериментах мы выявили, что через 2 недели после последнего введения ЦФ регистрируются разнонаправленные, зависящие от способа его введения, сдвиги К А в костном мозге, тимусе и селезенке: при СВ-ЦФ - тенденция к «адренализации» и гипоНА-ДА-ергии, при АГВ-ЦФ - гиперНА-сдвиг в органах: относительный в тимусе и костном мозге, за счет достоверной редукции А, и абсолютный — в селезенке. Факт разнонаправленных сдвигов КА в висцеральных органах при двух методах введения ЦФ может быть объяснен различием свойств, а, следовательно, и различной тропностью к тканям цито-статика, введенного на аутокрови или на физ. растворе. Установлено, что после преинкубации с аутокровью ЦФ становится1 малотоксичным, во-первых, за счет видоизменения самого препарата - формируется принципиально новый комплекс химиопрепарат - белок, во-вторых, за счет связи его с форменными элементами, в результате чего цитостатик медленнее поступает в ткани (Сидоренко Ю.С., 1987; Генинг Т.П. и соавт., 1998; Солдаткина Н.В., 2000). При СВ химиопрепарат практически сразу попадает из кровеносного русла в ткани, оказывая одномоментный массивный повреждающий эффект (Солдаткина Н.В., 2000; Зинькович С.А., 2005).

Тенденция к гиперНА-ергии при более низкой концентрации А в органах интактных крыс после введения ЦФ методом экспериментальной аутогемохимиотерапии также подтверждает менее выраженные «стрессогенные» эффекты этого способа введения, по сравнению с системным, поскольку известно, что НА оказывает на метаболизм более продолжительное, но менее «жесткое» действие по сравнению с А, способствуя более эффективному протеканию энерго - пластических процессов в тканях. Известно, что изменения содержания НА чаще наступают при тех стрессовых воздействиях, при которых для организма наиболее важны гемодинамические изменения, а А в большей степени обеспечивает те стрессы, в ответ на которые появляются метаболические изменения (Матлина Э.Ш., 1972).

Однако введение ЦФ изменяет функционирование не только стресс -реализующих, но и стресс - лимитирующих систем организма. Нами установлено, что при обоих методах введения ЦФ происходит усиление метаболизма С в органах цитодифференцировки лимфоцитов (тимусе и селезенке). В тимусе ускорение процессов инактивации С компенсируется усилением его синтеза и более выражено после АГВ-ЦФ. В селезенке ЦФ; независимо от способа введения, также усиливает процессы инактивации С, приводя к достоверному накоплению этого оксииндола в тканях только после АГВ. Более высокий уровень С в тимусе и селезенке после АГВ-ЦФ, возможно, связан с эффектом трансфузии аутоэритроцитов увеличивать концентрацию С и, тем самым, формировать иммунологическую толерантность, (Полтавченко Г.М. и соавт.,. 1984; Сергеева В.Е. и соавт., 1985). Накопление С в,органах иммунитета после введения ЦФ на аутокрови, по нашему мнению, является позитивным в плане мобилизации защитных резервов организма. С является ключевым медиатором стресс - лимитирующей системы, и рост его уровня в тканях можно рассматривать, как проявление адаптационной реакции организма, направленной на ограничение стрессорной реакции (Меерсон Ф.З и соавт., 1988; Чумаков В.И., 2000). Поскольку и НА и С - моноамины, оказывающие вазопрессорный эффект, увеличение их концентрации в органах ретикулоэндотелиальной системы при АГВ-ЦФ может являться важным механизмом, регулирующим выход эритроцитов, «нагруженных» цитостатиком, в кровеносное руслоЪ

В легких при СВ-ЦФ, в отличие от АГВ-ЦФ, наблюдается выраженная «адренализация» с сопутствующим гиперНА-сдвигом, что на наш взгляд, может способствовать усилению повреждения легочной ткани при цитотоксиче-ском стрессе. Логично предположить, что накоплению КА в легких при СВ-ЦФ способствует более высокий их уровень в крови.

Оба способа введения ЦФ, особенно АГВ, вызывают подавление БА-генеза в кишечнике - органе, активно участвующем как в процессах /синтеза БА, так и в процессах иммунного ответа. Выявленное нами снижение содержания С в 12 - перстной; кишке после введения ЦФ согласуется с данными других авторов (Бауманис Э.А. и соавт., 1972; Личинцер и соавт., 1996; Гер-шанович М.Л. и соавт., 1998; Mitchelson F., 1992). Из литературы известно, что как повышение, так и выраженная недостаточность КА являются причинами дистрофии органоб ЖКТ (Ажипа ЯШ, 1990; Должиков А.А. и соавт., 1997).

Уменьшение F в костном мозге (достоверное - при АГХТ), легких и кишечнике интактных крыс при обоих способах введения ЦФ должно рассматриваться- как неблагоприятный фактор, способствующий расстройству микроциркуляции в органах. Кроме того, гипоГ-ергия костного мозга, более выраженная при АГВ-ЦФ, может свидетельствовать, по нашему мнению, о замедлении созревания клеток лимфоидного ряда, поскольку известно, что повышение уровня Г в лимфобластах коррелирует с процессом ускорения их созревания (Любовцева.Я.А., 1994). В тоже время, высокий уровень гиперГ-ергии при АГВ-ЦФ в тимусе, селезенке и гипоталамусе, через действие на микроциркуляторное ложе, способствует улучшению трофики органов, активируя обмен веществ между кровью и тканями (Овсянников В.Г., 2007).

Таким образом^ анализ полученного материала позволяет сделать вывод о снижении дизрегуляторных эффектов цитостатика ЦФ при введении его методом экспериментальной аутогемохимиотерапии,. что подтверждается менее выраженными; стрессогенными: эффектами в органах и большей? функциональной сохранностью БА-ергических механизмов.

Зная особенности метаболизма биогенных аминов^ у крыс с саркомой без медикаментозного введения, а также биоаминмодулирующие эффекты циклофосфана у интактных крыс, мы решили подтвердить патогенетическую обоснованность применения экспериментальной АГХТ в условиях дизрегуляторных расстройств при опухолевом'процессе. Что и было выполнено в следующей серии экспериментальных исследований, посвященных изучению реактивных сдвигов биогенных аминов в органах нейроэндокрино - иммунной системы у крыс - опухоленосителей после проведения, системной и экспериментальной АГХТ циклофосфаном. .

Влияние разных методов экспериментальной химиотерапии циклофосфаном на баланс биогенных аминов в нейроэндокрино - иммунной системе и опухолевой ткани крыс с саркомой 45.

Как известно, характер и направленность опухолевого процесса зависят от реактивности организма, определяемой, прежде всего, функциональным состоянием нейроэндокрино - иммунной системы (Остроумова М.Н., 1989; Надирадзе 3.0. и соавт., 1991). В исследованиях, проведенных другими авторами, было установлено, что АГХТ, наряду с эффективным антибластом-ным действием, вызывает позитивные изменения структурно - функциональных свойств мембран клеток крови, снижает интенсивность свободноради-кальных реакций, уменьшает стрессорное состояние организма, проявляет иммунорегуляторный защитный эффект (Долматова O.K., 1995; Малейко M.JL, 1998; Горло Е.И., 2000; Зубкова T.B. и соавт., 2000). Логично полагать, что один из механизмов «позитивного» действия АГХТ-ЦФ, по сравнению с системной химиотерапией, заключается в особенностях ее влияния на БА-ергические системы регуляции.

Нами установлено, что через 2 недели после окончания проведения химиотерапии ЦФ крысам с саркомой 45 разными методами: СХТ и АГХТ, возникают следующие изменения БА-баланса в органах нейроэндокрино -иммунной системы: (таблица 41).

Анализ материала, представленного в таблице, позволяет выявить наиболее важные общие тенденции изменений БА-фона в органах нейроэндокрино - иммунной системы крыс с саркомой 45 при разных способах экспериментальной химиотерапии:

1. гиперГ-сдвиг в гипоталамусе, костном мозге и селезенке;

2. относительную или абсолютную НА-недостаточность в центральных и периферических отделах нейроэндокрино - иммунной системы;

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Каплиева, Ирина Викторовна

1. Абрамец И.И. Типы центральных серотониновых рецепторов, их функциональная роль и участие в действии психофармакологических средств // Фармакология и токсикология. 1990. Т. 53. № 5. С. 70 - 75.

2. Авакян О. М. Вещества, действующие на симпато адреналовую систему // Ереван: изд - во АН АССР, 1980. 259 с.

3. Адо А.Д., Гольдщтейн М.М., Донцов В.И. Влияние холино- и адреноми-метических веществ на пролиферацию В-лимфоцитов мышей во время первичного иммунного ответа на белковый антиген // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1985. № 7. С. 46 48.

4. Ажипа Я.И. Трофическая функция нервной системы // М.: Наука, 1990. 671 с.

5. Айрапетов К.Г. Традиционная и модифицированная аутогемохимиотера-пия в комплексном лечении больных неходжинскими лимфомами: Авто-реф. дис. . к.м.н. Ростов-на-Дону, 2002. 23 с.

6. Акмаев Й.Г. Нейроиммуноэндокринология: факты и гипотезы // Проблемы эндокринологии. 1997. Т.43. № 1. С. 3 9.

7. Акмаев И.Г., Гриневич В.В. Нейроэндокринология гипоталамуса // М.: Медицина, 2003. 166 с.

8. Алешин Б.В. Понятие о гормонах и их критериях в современной эндокринологии//Успехи физиологических наук. 1987. Т. 18. № 4. С. 19-36.

9. Алешин Б.В. О некоторых противоречиях в современных теориях эндокринологии // Проблемы эндокринологии. 1988. Т. 34. № 3. С. 14-23.

10. Анохина И.П., Юматов Е.А., Иванова Т.М. и соавт. Содержание биогенных аминов в разных структурах мозга у крыс, адаптировавшихся к хроническому эмоциональному стрессу // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П.Павлова. 1985. Т. 35. № 2. С. 348 353.

11. Архангельская С.Д., Биленко М.В., Оржеховская И.Г. и соавт. Динамика, биогенных аминов в ранние сроки после аллотрансплантации почки // Патологич. физиология и эксперим. терапия. 1983. № 4. С. 64 68.

12. Базян А.С. Само- и взаимная регуляция активности катехоламинергиче-ских систем // Биологические мембраны. 1992. Т. 9. № 10 11. С. 1105 -1107.

13. Балицкий К.П. Нервная система и противоопухолевая защита // Киев, 1983. С. 254,262-263,266.

14. Балицкий К.П., Шмалько Ю.П. Стресс и метастазирование злокачественных опухолей // Киев, 1987. 248 с.

15. Балицкий К.П. Метастазирование опухолей: патогенетические аспекты // Киев, 1991. С. 127, 135 137.

16. Балицкая Е.К., Шмалько Ю.П. Функциональное состояние симпато адреналовой системы при поздних стадиях опухолевого процесса при введении циклофосфана и 5-фторурацила // Эксперимент, онкология. 1987. Т. 9. № 1. С. 71 -75.

17. Балуда В:П., ЛакинК.М.,. Лукьянова Т.И. и соавт. // Фармак. и токсикол. 1980. №4. С. 381.

18. Белоусов Ю.Б., Кривонкин К.Ю. Роль серотонина и его рецепторов в ге-незс артериальной гипертонии // Кардиология. 1992. № 11/12. С. 5-9.

19. Беляев Н.Н., Закирьянова Г.К., Беклемишев: А.Б. Антимитогенный фактор костного мозга и его регуляция гистамином // Иммунология. 1991. № 3. С. 27-29;

20. Белякова, Е.И., Еремина С.А. Содержание серотонина- и 5-оксииндолуксусной кислоты в крови, мозге и тканях периферических органов крыс в инициальном периоде стресса // Известия СКНЦ ВШ. Естественные науки. 1991. № 2. С. 119 122.

21. Бережная Н.М., Котова С.А., Голубенко Г.М., Белова О.Б. Взаимодействие гистамина с лимфоцитами и его содержание в. периферической крови больных при атопической бронхиальной астме // Иммунология. 1989. № 6. С. 63 65.

22. Божко Г.Х. Катехоламины и регуляция генома клеток // Успехи физиол. наук. 19851 № 3. С. 74.

23. Бондаренко Л.А. Влияние длительного круглосуточного освещения на. метаболизм серотонина в эпифизе крыс // Физиологический журнал СССР им. И.М.Сеченова. 1991. Т. 77. №10. С. 30 33.

24. Булыгина А.В. Динамика показателей<обмена серотонина у больных раком легкого: Автореф. дис. . канд.биол.наук. Барнаул, 1975. 15 с: .

25. Бурлакова Е.Б., Губарева А.Е., Архипова F.B. и соавт. Модуляция пере» кисного окисления липидов биогенными аминами в модельных системах

26. Вопросы мед. химии. 1992. Т. 38; № 2. С. 17 20;

27. Бухтояров О.В., Архангельский А.Е. Доминантный подход к патогенезу, профилактике и терапии рака // Вопросы онкологии. 2007. Т. 53. № 3. С. 253 -261. ' ■

28. Былинкина Т.И. Дцнамика содержания серотонина и гистамина при действии шума и электромагнитного поля // Гигиена и санитария. 1986. № 8. \1. С. 27-30: . • . •.

29. Вайсфельд И.Л., Кассиль Г.Н. Гистамин в биохимии и физиологии // М.: Наука, 1981.278 с.

30. Векслер И.Г. Психотропные средства и их роль в комбинированной лекарственной терапии злокачественных новообразований // Эксперим. онкология. 1983. Т. 5. № 5. С. 14 20.

31. Винницкий В.Б. О механизме противоопухолевого и защитного по отношению к костному мозгу действия серотонина: Автореф. дис. .канд.мед.наук. Киев, 1970. 17 с.

32. Винницкий А.Б. О состоянии гипоталамо гипофизарно - надпочечнико-вой системы, у мышей при развитии опухолей, индуцированных 20-метилхолантреном // Эксперим онкология. 1983. Т. 5. № 4. С. 79-83.

33. Вишневский E.JL, Вишневский A.JL, Шабельникова Е.И. и соавт. Показатели клеточного энергообмена при стрессе у лабораторных животных и энерготропный эффект сц-адреноблокатора доксазазина // Б.М.Э. 2004. Т. 138. № 11. С. 496-498.

34. Гавровская JI.K., Гусяков А.К. Содержание биогенных аминов в тканях желудка крыс в течение редуцированной желудочной циркуляции // Бюлл. эксперим. биологии и мед. 1983. № 7. С. 21 22.

35. Ганул В.Д., Тарутинов В.И., Сидорик Е.П. и соавт. Влияние возрастныхизменений на гипофизарно надпочечниковую и симпато - адреналовую системы у больных раком пищеварительного канала и легких // Врачебное дело. 1989. № 10. С. 8 - И.

36. Гаркави J1.X., Жукова Г.В., Жуков В.А. и соавт. Характер адаптационных реакций, показатели психо эмоциональных состояний и содержание биогенных аминов в крови онкологических больных // Сб.ст. «Стресс и иммунитет». JI.-P., 1989. С. 164.

37. Гаркави J1.X., Квакина Е.Б., Уколова М.А. Адаптационные реакции и резистентность организма // Ростов-на-Дону, 1990.

38. Гедеванишвили М.Д., Гогитидзе Н.М. Исследование моноаминергиче-ских рецепторов внутренних органов у крыс с опухолью и после частичной гепатэктомии // Экспериментальная онкология. 1990. Т. 12. № 5,29 32.

39. Генинг Т.П., Колкер И.И., Жумаджилов Ж.Ш. Использование форменных элементов крови для направленной доставки химиотерапевтических и диагностических препаратов в очаг поражения // Антибиотики и химиотерапия. 1988. Т. 33. № 11. С. 867 871.

40. Гершанович М.Л., Филов В.А., Акимов М.А. и соавт. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей // СПб, 1999. 143 с.

41. Гольдберг Е.Д., Зуева Е.П. Препараты из растений в комплексной терапии злокачественных новообразований // Томск, 2000. 130 с.

42. Горбунова А.В., Салиева P.M., Лобанова Н.Н. и соавт. Содержание биогенных аминов в мозгу у крыс с разной устойчивостью к эмоциональному стрессу // Физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 1995. Т. 81. № 5. С. 14 22.

43. Гордон Б.М., Любовцева Л.А., Герасимова Л.И. Гистохимия гистаминсо-держащих структур тимуса крыс при остром инъекционном и иммобили-зационном стрессе // Сб.ст. «Стресс и иммунитет». Л.-Р., 1989. С. ИЗ -114.

44. Гордон Д.С., Сергеева В.Е., Зеленова И.Г. Нейромедиаторы лимфоидных органов // Л-.: Наука, 1982. 128 с.

45. Горкин В.З. Аминоксидазы и их значение в медицине // М., 1981. 333 с.

46. Горло Е.И. Структурно функциональное состояние мембран клеток крови и -лимфы у онкологических больных при различных химиотерапевтических воздействиях: Автореф. дис. . канд.биол.наук. Ростов-на-Дону, 2000. 23 с.

47. Горнушкина Е.Ю., Денисенко Е.П. Динамика изменения моноаминерги-ческой и ГАМК-ергической систем гипоталамуса в процессе длительногоэмоционального стресса // Сб.ст. «Стресс и иммунитет». Л.-Р., 1989. С. 61.

48. Горошинская И.А., Ходакова А.А. Активность МАО и уровень гистами-на в мозгу крыс при холодовом воздействии // Известия СевероКавказского науч. центра высшей школы, естествен, наук. 1986. № 2. С. 119- 122.

49. Гриневич Ю.А., Югринова Л.Г. Корреляционные связи эндокринной-функции тимуса и других желез внутренней секреции на этапах развития хориокарциномы матки // Вопросы онкологии. 2001. Т. 47. № 2. С. 209 -213.

50. Губернаторов Е.Е., Герасимов Г.А., Бершинский В.П. и соавт. Возрастные особенности дофаминергической регуляции секрции пролактина- у мужчин'// Проблемы эндокринологии. 1993. № 2. С. 22 24.

51. Гублер Е.В., Генкин А.А. Применение непараметрических критериев статистики в медико биологических исследованиях // Л.: «Медицина», 1973. 141 с.

52. Гунин А.Г., Гордон Д.С., Вазина И.Р. Содержание гистамина и функциональная активность альвеолярных макрофагов // Иммунология. 1990. №6. С. 12-13.

53. Гусейнов Ш.Г., Алиев М.Г., Курбанов Т.Г. Изменение функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и тимуса под влиянием кортикотропина у морских свинок // Проблемы эндокринологии. 1982. Т. 28. № 3. С. 51 55.

54. Девойно Л.В., Ильюченок Р.Ю. Моноаминергические системы в регуляции иммунных реакций (серотонин, дофамин) // Новосибирск: Наука, 1983.234 с.

55. Девойно JI.B., Альперина Е.Л. Анализ взаимодействия дофаминергиче-ской и серотонинергической систем в иммуномодуляции // Физиол. журн. СССР. 1984. Т. LXX. № 2. С. 239 246.

56. Девойно Л.В., Ильюченок Р.Ю. Нейромедиаторные системы в психоней-роиммуномодуляции: допамин, серотонин, ГАМК, нейропептиды // Новосибирск УЭРИС, 1993.

57. Девойно Л.В., Альперина Е.Л., Подгорная Е.К. и соавт. Характер распределения серотонина и его метаболита в структурах мозга и развитие им-муносупрессии у субмиссивных мышей // Рос. физиол. журнал. 2002. Т. 88. № 1. С. 106-112.

58. Джабаров Ф.Р. Комплексное лечение больных неоперабельными формами злокачественных новообразований: Автореф. дис. . докт.мед.наук. Ростов-на-Дону, 2008. 20 с.

59. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология // Л.: Медицина, 1983. 408 с.

60. Дмитренко А.П. Прогностические факторы в лечении перстневидно-клеточного рака желудка: Дис. . канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2004. 188 с.

61. Должиков А.А., Ярыгин В.Н., Жарков В.П. Количественная характеристика энтерохромаффинных клеток пилорического отдела желудка при экспериментальном' дуоденостазе // Бюл. эксперим. биологии и мед. 1997. Т. 123. № 3. С. 336 -337.

62. Долматова O.K. Аутогемохимиотерапия далеко зашедшего рака яичников: Авт. дис. канд.мед.наук. Ростов на - Дону, 1995. 23 с.

63. Донцов В.И. Регуляция индуцированной изопротеренолом гиперплазии слюнных желез молодых и старых мышей веществами, влияющими на серотонин- и дофаминергические системы // Бюл. эксперим. биологии и мед. 1986. №4. С. 479-480.

64. Дубилей П.В., Уразаева З.В. О роли легких в инактивации серотонина // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1974. № 8. С. 16 19.

65. Евсеев В.А., Магаева С.В. Нейрогенный иммунодефицит // Вестн. АМН СССР. 1988. №11. С. 85 -92.

66. Елисеева Л.С. Связь надпочечников с ретикулярной формацией нинергической системы в иммуногенезе // Сб.ст. «Физиология HMivryI1Ho го гомеостаза. Тезисы Всесоюз. симп.» Ростов-на-Дону, 1977. С. 61 <52

67. Елисеева Л.С. Биологический эффект связывания серотонина с Hivr3vtyHo цитами U Иммунология. 1988. № 5. С. 42 46.

68. Елисеева Л.С. О взаимодействии серотонинергической и пурине^ргиче-ской систем в процессе модуляции специфической реакции органксзкаа на антиген // Сб. ст. «Стресс и иммунитет». Л.-Р., 1989. С. 117 118.

69. Ершова Ю.А., Чернов В.А. Влияние адреналэктомии, адреналхина и АКТГ на противоопухолевую активность и антимитотический эффект тиофосфамида // Фармакол. и токсик. 1969. №2. С. 194 199.

70. Жукова Г.В. О связи содержания биогенных аминов в форменюых элементах периферической крови, надпочечниках и эпифизе с характером и напряженностью общих неспецифических адаптационных реакций организма: Дис. . канд. биол. наук. 1994. 195 с.

71. Жукова Г.В. О прогностическом значении показателя лейкоцитарного распределения гистамина при опухолевом процессе // Рос. онкгологич журнал. 1997. № 2. С. 32 34.

72. Задерин В.П. Органосохраняющее и восстановительное лечение многофокусного рака мочевого пузыря Т im-T2am NOMO: ДДис. докт.мед.наук. Ростов-на-Дону, 2000. 351 с.

73. Зинькович С.А. Интраоперационная аутогемохимиотерапия в лечении рака легкого: Дис. докт.мед.наук. Ростов-на-Дону, 2005. 338 с.

74. Златник Е.Ю. Роль иммунной системы в реакции эффектов хючяиотера-пии на аутологичных жидких тканях у онкологических больных: Авто-реф. дис . докт. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2003. 50 с.

75. Иванова Л.Н., Мелиди Н.Н. Реализация осморегулирующих реакций в условиях подавления и активации метаболизма серотонина // Рос. физи-ол. журн. им. Сеченова. 2003. Т. 89. № 4. С. 447 455.

76. Кавецкий Р.Е. Реактивность организма и опухолевый рост // Киев, 1981. С. 200-210.

77. Калуев А.В. Серотонинергическая система мозга как биологический триггер стрессорного поведения // Вестник биологической психиатрии. Электронный бюллетень Российского общества биопсихиатрии и Украинского общества биологической психиатрии. 2003. № 11.

78. Калюжный А.Л., Литвинова С.В., Шульговский В.В. Особенности обучения крыс разных генетических линий на электроболевом подкреплении, роль нейромедиаторных систем мозга // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2005. № 1.С. 15 18.

79. Карась С.И., Макарова К.Г., Языков К.Г. Динамика содержания серотонина в тромбоцитах человека // Клинич. лаб. диагн. 1992. № 5/6. С. 50 -52.

80. Кашулина А.П., Соколова И.И., Терещенко И.П. и соавт. Катехоламины в эритроцитах онкологических больных // Пат. физиол. и эксперимент, терапия. 1990. № 1. С. 39 40.

81. Керзон Дж. Регуляция и роль серотонина: личный отчет // Медикогра-фия. 1998. №2/1. С. 9- 14.

82. Киселев А.Б. Особенности функционирования нейроэндокринной, иммунной систем и обмена биометалов у больных с доброкачественными опухолями и раком гортани: Автореф. дис . докт. мед. наук. Новосиб. Гос. Мед. Акад. Новосибирск, 2002. 34 с.

83. Клименко Е.М., Шевелева B.C., Мельников Р.А. Содержание катехоламинов в опухолях желудочно-кишечного тракта // Вопросы онкологии. 1983. Т. 29. №9. С. 19-24.

84. Ковалевский Г.В. Развитие тимуса в постнатальном онтогенезе крыс // Онтогенез. 1996. Т.*27. № 2. С. 100 107.

85. Коган Б.Е., Нечаев Н.В. Чувствительный и быстрый метод одновременного определения норадреналина, дофамина, серотонина и 5-оксииндолуксусной кислоты в одной пробе // Лаб. дело. 1979. № 5. С. 301 -303.

86. Коган В.Е., Смирнов А.В., Савов В.М. и соавт. ПОЛ в митохондриаль-ных мембранах, индуцируемое ферментативным дезаминированием биогенных аминов // Вопр. мед. химии. 1984. № 1. С. 112 119.

87. Козлов В.К., Васильева Е.Ф., Архангельская СЛ. Участие адренорецеп-торной системы лимфоцитов и макрофагов в иммунологических реакциях // Физиология иммунного гомеостаза. Ростов-на-Дону, 1977. С. 68 69.

88. Козлова М.Б., Кучерова Т.И., Черникова Е.Н. и соавт. К вопросу о роли нейроэндокринных нарушений в патогенезе рака грудной железы и гинекомастии у мужчин // Материалы 3-го съезда онкологов и радиологов СНГ. Минск, 2004. Ч. 11, С. 57 58.

89. Колб В .Г., Камышников B.C. Определение гистамина в цельной крови по флюоресценции продуктов, образующихся при реакции о-фталевым альдегидом (Модификация метода С.А. Мещеряковой) // Сборник по клинической химии. Минск, 1982. С. 351 —353.

90. Кондротас А.А., Станкайтис В.Ю., Мяшкялявичюс В.А. Влияние адреналина, АКТГ и стресса на Т-систему иммунитета в эксперименте // Повреждение и регуляторные процессы организма. Тезисы докладов III Всесоюзного съезда патофизиологов. М., 1982. С. 87 88.

91. Кононенко В.Я., Пушкарчук А.А. Функциональное состояние симпато -адреналовой системы на поздних стадиях опухолевого процесса при введении циклофосфана и 5-фторурацила // Эксперим. онкология. 1987. Т.9. № 1.С. 74-79.

92. Кононова Л.И., Кулинский В.И., Дыхно Ю.А. и соавт. Нарушение обмена серотонина и триптамина при нагноительных заболеваниях и раке легкого // Советская медицина. 1982. № 4. С. 13 17.

93. Корнева Е.А. Жесткие и гибкие звенья в нейрофизиологических коррелятах иммунологических процессов // Физиол. журн. СССР. 1984. Т. LXX. № 7. С. 997 1005.

94. Корнева Е.А., Шекоян В.А., Регуляция защитных функций организма. Л., 1982.

95. Корнева Е.А., Шхинек Э.К. Гормоны и иммунная система // Л.: Наука, 1988. 251 с.

96. Корнева Е.А., Бычков Е.Р. Моноамины в структурах гипоталамуса в первые часы после иммунизации // Вестник Российской академии медицинских наук. 1992. № 7. С. 25 28.

97. Коробова Л.Н., Ходакова А.А. Возрастные изменения в тканях крыс // Журн. эволюц. биохим. и физиологии. 1981. Т. 17. № 1. С. 58 60.

98. Котова С.Л., Бережная Н.М. Внутриклеточная регуляция взаимодействия гистамина с рецепторами в норме и при атопии // Иммунология. 1992. №5. С. 4-7.

99. Кравченко А.И. Влияние ДОКА и адреналина на противоопухолевую активность хлорбутина//Вопросы онкологии. 1971. Т. 17. № 5. С. 69 73.

100. Кубарко А.И., Переверзев В.А. Об участии серотонина и гистамина в механизмах, предупреждающих развитие стрессорных повреждений лимфоидной системы // Сб. ст. «Стресс и иммунитет». Л.-Р., 1989. С. 76 -77.

101. Кулинский В.И., Ольховский И.А. Две адаптационные стратегии в неблагоприятных условиях резистентная и толерантная. Роль гормонов и рецепторов // Успехи совр. биол. 1992. Вып. 5-6. С. 697 - 714.

102. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Катехоламины: Биохимия, фармакология, физиология, клиника // Вопр. мед. химии. 2002. Т. 48. № 1. С. 45 -67.

103. Курский М.Д., Бакшеев Н.С. Биохимические основы механизма действия серотонина // Киев: Наукова думка, 1974. 296 с.

104. Курышев Е.И. Биоритмические изменения мембраны клеток при действии ц-АМФ и ц-ГМФ в плане поддержания гомеостаза // Гомеостатика живых и технических систем. Иркутск, 1987. С. 51.

105. Кучерова Т.И. Роль МАО и нейрогуморальных факторов в патогенезе злокачественного процесса: Автореф. дис. . докт. мед. наук. Ростов-на -Дону, 2002. 50 с.

106. Лебедева Р.Н., Русина О.В. Катехоламины и адренергические рецепторы // Анестезиол. и реаним. 1990. № 3. С. 73 76.

107. Леонова Л.К., Покильдяков А.В., Романов М.В. Реакция медиаторов гипоталамуса и надпочечников крыс наиммунологическое воздействие // Сб.ст. «Экспериментальная и клиническая иммунология и аллергология». Чебоксары: Чуваш ун-т, 1985. С. 81 83.

108. Лесничук С.А., Катуков В.Ю., Породенко Н.В. Природа взаимодействия имипрамина и серотонина с лимфоцитами человека // Эксперим. и клинич. фармакол. 1997. Т. 60. № 6. С. 40-43.

109. Личиницер М.Р., Кирсанов А.В. Применение противорвотных препаратов при химиотерапии злокачественных опухолей // Клиническая фармакология и терапия. 1996. Т. 5. № 4. С. 74 76.

110. Лопухин Ю.М., Сергеев П.М., Костыркин В.И. и соавт. Биогенные амины и проницаемость гисто-гематических барьеров лимфоидных органов при трансплантации // Сб.ст. «Структура и функция гисто тематических барьеров». М.: Наука, 1971.С.52-57.

111. Луневский В.И., Лян Н.В., Кузнецов В.В. Изменение нейроэндокринно-го звена гомеостаза во время обезболивания больных раком желудка // Актуальные проблемы современной онкологии. 1991. № 9. С. 75 78.

112. Любовцева Л. А. Локализация гистамина в структурах вил очковой железы в норме и в условиях эксперимента у лабораторных животных: Автореф. дис. . канд.биол.наук. Изд-во МГУ. 1980. 15 с.

113. Любовцева Л.А. Реакция аминосодержащих клеток костного мозга на введение медиаторных веществ // Успехи физиол. наук. 1994. Т. 25. № 3. С. 89.

114. Любвцева Л.А., Гордон Д.С. Локализация гистамина в структурах периферической крови // Макро-, микроструктура тканей в норме, патологии и эксперименте. Чебоксары, 1977. Вып. 4. С. 62 65.

115. Любовцева Л.А., Борисов А.В. Влияние серотонина на пролиферацию клеток красного костного мозга // Сб. ст. «Морфология и люминисцент-ная гистохимия». Чебоксары, 1983. С. 12

116. Макаров А.Ю., Шелудченко Ф.И. Обмен серотонина и катехоламинов при опухолях мозга // Вопросы нейрохир. 1979. №4.С.52-58.

117. Макаров А.Ю., Помников В.Г., Шелудченко Ф.И. Серотонин и его метаболиты в ликворе и крови больных с опухолями спинного мозга // Вопросы нейрохир. 1985. № 5. С. 12 15.

118. Макаров А.Ю., Помников В.Г., Шелудченко Ф.И. и соавт. Серотонин и кинины ликвора при опухолях головного мозга // Вопросы онкологии. 1991. Т. 37. №4. С. 437-440.

119. Макаров В.А. Регуляция ацетилирования биогенных аминов в организме // Успехи физиол. наук. 1994. Т. 25. № 3. С. 91 92.

120. Макарова К.В. Онкоэпидемиологическая оценка взаимосвязи внешней среды и эндогенных факторов в патогенезе рака кожи (на модели Ростовской области): Автореф. дис. . канд.мед.наук. Ростов-на-Дону, 2003. 23 с.

121. Малейко М.Л. Аутогемохимиотерапия распространенных форм рака желудка: Автореф. дис. канд.мед.наук. Ростов-на-Дону. 1998. 22 с.

122. Матлина Э.Ш. Обмен катехоламинов в гормональных и медиаторных звеньях в симпато адреналовой системе при стрессе // Успехи физ. наук. 1972. № 4. С. 92 - 130.

123. Матлина Э.Ш., Киселева З.Н., Софиева И.Э. Методы исследования некоторых гормонов и медиаторов // М., 1965. С. 25.

124. Медведев А.Е. Влияние адреналина на активность и функциональную подвижность трансгидрогеназы во внутренней мембране митохондрий // Вопросы мед. химии. 1994. Т. 40. № 1. С. 7 10.

125. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессовым ситуациям и физическим нагрузкам // М.: Медицина, 1988. 253 с.

126. Меркулова Л.М., Абрамов Л.Н. Изменение нейромедиаторной обеспеченности органов животных при длительном воздействии импульсного электромагнитного поля (ИЭМП) // Сб. ст. «Морфология и магнитобио-логия». Чебоксары, 1985. С. 3 6.

127. Минеева М.Ф., Стволинский С.Л. Влияние гистидинсодержащих ди-пептидов на тирозингидроксилазу мозга // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1996. №4. С. 420-422.

128. Мирзоян Р.С., Топчян А.В., Ганыпина Т.С. и соавт. Тропоксин и цереб-роваскулярные эффекты серотонина // Эксперим. и клинич. фармакология. 2000. Т. 63. № 3. С. 21 23.

129. Мохорт Н.А., Серединская Н.Н. Гистамин. Действие на сердце и сосуды // Фармакология и токсикология. 1989. Т. 52. № 6. С. 95 100.

130. Муратова Г.П., Мальцева Л.Ф., Рудзит Э.А. Комбинированное действие серотонина, преднизолона и 5-фторурацила на саркомы 45 и М-1 // Вопросы онкологии. 1974. Т. 20. № 2. С. 57 60.

131. Надирадзе З.О., Шмалько Ю.П., Гачечиладзе А.Г. Биохимическая характеристика медиаторных систем мозга в условиях стимуляции метаста-зирования при хирургическом удалении опухолей // Вопр. мед. химии. 1991. Т. 37. №4. С. 23 -25.

132. Невидимов М.Г., Клименко В.М. Исследование структуры реакции ка-техоламинергической системы мозга на антиген // Сб.ст. «Стресс и иммунитет». Л.-Р., 1989. С. 33 34.

133. Нестерова Ю.А. Аутогемохимиотерапия в комплексном лечении солидных злокачественных новообразований у детей и подростков: Дис. . канд.мед.наук. Ростов-на-Дону, 2004. 244 с.

134. Нефедов В.П., Нефедова В.В., Кононыхина B.C. и соавт. Влияние серотонина на стволовые кроветворные клетки костного мозга // Бюл. экспе-рим. биол. и мед. 1991. № 11. С. 488 489.

135. Новиков А.С. Гистоархитектоника адренергических нервных термина-лей и их клеточное микроокружение в тканях желудка при раке и язвенной болезни: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Саратов, 1998. 23 с.

136. Овсянников B.F. Общая патология (патологическая физиология) //Ростов-на-Дону, 2007. Ч. 1. 287 с.

137. Осмачко Л.В. Роль моноаминоксидаз в регуляции катаболизма биогенных аминов мозга крыс в условиях дисфункции надпочечных желез // Сб.ст. «Биологически активные вещества и регуляция функции мозга». Харьков, 1990. С. 55 61.

138. Остроумова М.Н. Нарушения в нейроэндокринном звене адаптационного гомеостаза при раке: Автореф. дис. . докт. биол. наук. Л., 1989. 31 с.

139. Панкова Т.Т., Игонина Т.М., Салганик Р.И. Влияние гистамина на активность гексокиназы, пируваткиназы и синтез РНК в матке овариоэкто-мированных крыс // Проблемы эндокринологии. 1974. Т. 20. № 4., С. 89.

140. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний//М., 2005. 698 с.

141. Передреева Л.В. Экспериментальное изучение механизма действия нетрадиционных методов лечения, повышающих противоопухолевую эффективность химиотерапии: Дис. . канд. биол. наук. Ростов-на-Дону, 2005. 148 с.

142. Перцов С.С., Коплик Е.В., Краузер В., Михаэль И. и соавт. Катехола-мины надпочечников крыс Август и Вистар при остром эмоциональном стрессе // Бюл. эксперим. биологии и мед. 1997. № 6. С. 645 648.

143. Полтавченко Г.М., Лесникова М.П. Влияние катехоламинов и кортико-стероидов на уровень циклических нуклеотидов в клетках селезенки иммунизированных и неиммунизированных крыс // Физиол. журн. СССР. 1984. Т. LXX. № 2. С. 231 238.

144. Попова И.Л. Нетрадиционный способ введения химиопрепаратов в лечении лимфогранулематоза: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 1999. 24 с.

145. Попова Н.К., Никулина Э.М., Шиганцов С.Н., Плюснина И.Ф. и соавт. Влияние агонистов 5-НТ. и 5-НТ2 типов серотониновых рецепторов на агрессию хищника у диких крыс-пасюков // Бюл. эксперим. биологии и мед. 1996. № 6. С. 687 689.

146. Прозоровская М.П.4, Еропкин М.Ю., Ашмарин И.П. Влияние полного адъюванта Фрейнда на содержание катехоламинов в надпочечнике и мозге белых крыс // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1978. № 10. С. 25 28.t

147. Прозоровский Н.С., Гущин И.С. Гистамин и реакции иммунитета // Пат физиология и эксперимент, терапия. 1983. № 4. С. 82 89.

148. Проценко Л.Д., Булкина З.П. Химия и фармакология синтетических' противоопухолевых препаратов // Киев, 1985.

149. Пухальская Е.Ч. Серотонин и клеточная пролиферация в норме и патологии: Автореф. дис.докт. мед. наук. М., 1966. 34 с.

150. Пчелинцева Т.Р. Участие дофаминергического компонента в регуляции мозгового кровообращения и компенсации некоторых его нарушений: Дис. канд. мед. наук. Пятигорск, 1989. 150 с.

151. Райхлин Н.Т., Кветной И.М., Осадчук М.А. APUD система (Общепатологические и онкологические аспекты) // Обнинск, 1993. 235 с.

152. Розанов А.Я., Трещинский А.И., Хмелевский Ю.В. Ферментативные процессы и их коррекция при экстремальных состояниях // Киев, 1985. 54 с.

153. Рудзит Э.А., Мальцева Л.Ф. 5-окситриптамин и опухолевый рост // Пат. физиология и эксперимент, терапия. 1970. № 4. С. 84 93.

154. Руководство по физиологии вегетативной нервной системы // Л.: «Наука», 1981. 749 с.

155. Сааков Б.А., Поляк А.И., Еремина С.А. и соавт. К характеристике гис-таминергических сдвигов в динамике первичного иммунологического ответа//Ж-л микробиологии. 1974. № 10. С. 116-120.

156. Селюжицкий И.В. Антиэметическая эффективность навобана и зофрана в химиотерапии злокачественных новообразований // Проблемы современной онкологии. Ростов-на-Дону, 1995. Т. 2. С. 381 383.

157. Сепиашвили Р.И., Малашхия Ю.А. Мозг один из центральных органов иммунной системы // International Journal on Immunorehabilitation. 1995. № 1.P.3- 16.

158. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ // Москва Волгоград: Семь ветров, 1999. С. 106-216.

159. Сергеева В.Е. Люминисцентно гистохимическая характеристика ранней реакции моноаминсодержащих структур тимуса на антигенные воздействия // Морфология. 1993. Т. 104. № 5 - 6. С. 65 -73.

160. Сергеева В.Е., Кузовихина Т.А. Реакция аминосодержащих структур вил очковой железы крыс линии Вистар на введение гетеро- и ауто логичных эритроцитов // Сб. ст. «Морфология и магнитобиология». Чебоксары, 1985. С. 44-48.

161. Сергеева В.Е., Гордон Д.С. Люминисцентно-гистохимическая характеристика ранней реакции моноаминсодержащих структур тимуса на антигенные воздействия // Чебоксары, 1992.

162. Сергеева В.Е., Кляшева Р.И., Александрова Н.В., Порфирьева С.А. Влияние гидрокортизона на содержание аминов в тимусе // Бюл. экспе-рим. биологии и медицины. 1997. Т. 123. № 6. С. 677 679.

163. Сидоренко Ю.С. Способ лечения рака. АС № 940379 СССР, 1982.

164. Сидоренко Ю.С. Некоторые аспекты диагностики, лечения и диспансеризации онкологических больных: Автореф. дис. . докт. мед.наук. М., 1987. 21 с.•ф

165. Сидоренко Ю.С., Бордюшков Ю.Н. Нетрадицинные методы химиотерапии и механизм действия // 1 съезд онкологов стран СНГ. Москва, 3-6 декабря. М., 1996. 4.2. С. 581.

166. Сидоренко Ю.С., Неродо Г.А., Тютюнова A.M. Нейроэндокринные аспекты рака вульвы. Ростов-на-Дону: Изд-во Ростов, университ., 1993. С. 7-48.

167. Симоненков А.П., Федоров В.Д., Галкин А.А. Серотониновая недостаточность нейтрофилов // Бюл. эксперимент, биологии и медицины. 1996. № 4. С. 467 469.

168. Симоненков А.П.^Федоров В.Д. Общность клинических проявлений синдрома серотониновой недостаточности и интоксикационного синдрома // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1997. № 6. С. 604 613.

169. Смирнова И.Б., Донцова Г. В., Рахманина О.Н. и соавт. Терапевтическое действие адреналина и серотонина на кроветворную систему облученных мышей // Мед. радиология. 1989. № 12. С. 43 46.

170. Солдаткина Н.В. ^Возможности аутогемохимиотерапии в экспериментальной онкологии и изучение некоторых механизмов ее действия: Дис. канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2000. 185 с.

171. Соловьев В.Е., Красильников А.И. К проблеме взаимоотношений между серотонином и активностью холинэстераз // Сб. ст. «Макро- и микроструктура ткани в норме, патологии, эксперименте». Чебоксары, 1975. Вып.2. С. 40 42.

172. Сотникова Т.Д., Гайнетдинов P.P., Грехова Т.В., Раевский К.С. Дофаминовые ауторецепторы Дз подтипа преимущественно регулируют высвобождение дофамина в базальных ганглиях мозга крыс // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1996. № 4. С. 430 433.

173. Старкова Н.Т. Руководство по клинической эндокринологии // СПб: Питер Пресс, 1996. 162 с.

174. Стеценко М.А., Птица А.Н., Пазюк JI.M. Морфофункциональные изменения в нейроэндокринной системе у мышей линии С 57 В1/6 в динамике метастазирования карциномы легких Льюис // Сб. ст. «Проблемы физиологии гипоталамуса». Киев, 1990. Вып. 24. С. 60 67.

175. Стручко Г.Ю., Меркулова Л.М., Сергеева В.Е.-и соавт. Реакция био-аминсодержащих структур тимуса крыс на экспериментальное удаление селезенки //Иммунология. 2000. № 2. С. 13 17.

176. Стручко Г.Ю., Меркулова Л.М., Сергеева В.Е. и соавт. Реакция био-аминсодержащих структур тимуса на введение растворимого антигена в конце индуктивной и продуктивной фазы иммунного ответа // Иммунология. 2001. № 1 / 1.С. 15- 19.

177. Сысоева Л.А. Исследование активности МАО в структурах селезенки интактных крыс в первые часы антигенного воздействия // Сб.ст. «Экспериментальная и клиническая иммунология и аллергология». Чебоксары: Чуваш, ун-т., 1985. С. 141 145.

178. Тарутинов В.И., Палюх А.Л., Винницкий В.Б. и соавт. Нарушение функции симпато --адреналовой системы у больных раком пищевода и желудка // Вопросы онкологии. 1984. Т. 30. № 8. С. 60 66.

179. Тарутинов В.И. К вопросу о роли гипоталамо-гипофизарной системы в патогенезе рака пищевого канала // Клиническаявонкология. 1991. №11. С. 30-34.

180. Теппермен Дж., Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. М.: Мир, 1989. 653 с.

181. Терещенко И.П., Кашулина А.П. Патофизиологические аспекты злокачественного роста // М.: Медицина, 1983. 256 с.

182. Терещенко И.П., Кашулина А.П., Собиева З.И. и соавт. Симпатическая нервная система, гемоциты и опухолевый рост // Пат. физиология и экс-пер. тер. 1984. № 4. С. 21-23.

183. Тимошенко Л.И., Клименко В.И. Система гистамин гистаминаза - гис-тидин - декарбоксилаза - гистаминопексия при острых лейкозах // Врачебное дело. 1974. № 6. С. 68 - 71.

184. Титкова A.M. Харитонова С.М., Пан И.Р., Эпштейн О.И. Потенцированные антитела к морфину: влияние на систему биогенных аминов и интенсивность ПОЛ у хронически морфинизированных крыс // Бюл. экс-перим. биологии и медицины. 2003. Прил. № 1. С. 48 50.

185. Торбек В.Э. Морфогенез тимуса // М.: изд-во РУДН, 1995. 116 с.

186. Трапезников Н.Н., Соловьева Ю.Н., Шингарова Г.Х. Методологические вопросы изучения онкогенеза // М., 1988. 60 с.

187. Федин А.Н., Крюкова Е.Н., Некрасова Э.А. Взаимодействие гистамина и глюкокортикоидов с нервными структурами дыхательных путей // Рос. физиол. журнал им. Сеченова. 2001. Т. 87. № 10. С. 1413 1421.

188. Фелинг Ф., Бокстер Дж.Д., Бродус А.Е. и соавт. Эндокринология и метаболизм //М., 1985. Т. 1. 520 с.

189. Филатова Н.А. Активность аминоксидазы и содержание серотонина в крови при раке желудочно-кишечного тракта и легких. // Вопросы мед. химии. 1986. № 2. С. 36 39.

190. Филатова Н.А., Шевелева B.C., Мельников Р.А. и соавт. Функциональная активность симпато адреналовой системы и иммунологическая реактивность организма онкологических больных // Вопросы онкологии. 1982. Т. 28. №2. С. 80-84.

191. Фоломкина А.А., Кудряшова И.В. Сходство эффектов обучения и аппликации серотонина на электрическую активность переживающих срезов гипокампа крыс // Журнал высшей нервной деятельности. 1996. Т. 46. Вып. 1. С. 93 -99.

192. Фукалова JI.A., Дубинина О.Н. Реакции дезаминирования биогенных аминов и других азотистых соединений при длительном воздействии этилендиамина в эксперименте на крысах // Вопрсы мед. химии. 1992. Т. 138. №2. С. 23-25.

193. Хайдарлиу С.Х. Функциональная биохимия адаптации. Под ред. Фур-дую Ф.И. //Кишенев, 1984.

194. Хайдарлиу С.Х. Механизмы развития стресса // Кишинев, 1987. С. 99 -113.

195. Харкевич Д.Д. Влияние стимуляции дофаминовых и гистаминовых рецепторов на спонтанную адгезию лимфоцитов in vitro // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1987. № 6. С. 703 705.

196. Харкевич Д.Д. Эффекты допамина на противоопухолевый иммунитет больных раком молочной железы // Фармакология и токсикология. 1988. № 3. С. 86 89.

197. Хлусов И.А., Фомина Т.И., Дыгай A.M. и соавт. Реакция медуллярного вещества надпочечников на действие экстремальных факторов различной природы // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1997 а. Т. 123. № 3. С. 293 295.

198. Хлусов И.А., Дыгай A.M., Гольдберг Е.Д. Адренергическая зависимость пролиферации гемопоэтических прекурсоров при цитостатическомвоздействии //Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1997 б. Т. 123. № 6. С. 638-641.

199. Чеботарев В.Ф., Валуева Т.К. Влияние адреналэктомии на формирование антителобразующих клеток у животных с гиперчувствительностью замедленного типа // Журнал микроб., эпидемиол., иммунобиол. 1972. Т. 42. № Ю. С. 128-131.

200. Черкасова Т.И. Серотонин кроветворных тканей и его возможное значение для радиорезистентности: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Челябинск, 1975. 19 с.

201. Черкасова Т.И., Бондарь B.C., Приходькин Г.Н. Содержание серотонина в клетках карциномы Эрлиха, асцитной жидкости и некоторых тканях мышей-опухоленосителей // Сб. ст. «Обмен и регуляторные эффекты моноаминов». Красноярск, 1977. С. 75 79. ,

202. Черникова Н.В. Аутогемохимиотерапия в комплексном лечении больных саркомой тела*матки: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2004. 27 с.

203. Чернышева М.П. Введение в физиологическую эндокринологию. СПб: Глаголь, 1995. 295 с.

204. Чумаков В.И. Как найти дорогу в метаболическом хаосе? // Ставрополь, 2000. 129 с.

205. Шаляпина В.Г. Функциональные качели в нейро эндокринной регуляции стресса//Физиол. журнал им. И.М.Сеченова. 1996. № 4. С. 9 - 14.

206. Шапот B.C., Шелепов В.П. О взаимосвязях и пусковых механизмах расстройств гомеостаза в опухолевом организме // Архив патологии. 1983. Т. 45. № 8. С. 3 12.

207. Шарикина Н.У., Гуськов О.М., Павловька Г.П. и соавт. Опухолевый рост в условиях модуляций активности адрено- и холинореактивных систем и противоопухолевой терапии // Лжи, 2000. № 5. С. 36 43.

208. Шиповская JI.А., Мальцева Л.Ф. Влияние серотонина, 5-фторурацила и преднизолона на фагоцитарную реакцию нейтрофилов у крыс с С-45 // Фармакология и токсикология. 1975. № 1. С. 77 79.

209. Шмалько Ю.П. Роль стрессорных факторов и метастазирование злокачественных опухолей: Автореф. дис. докт. биол. наук. Киев, 1988. 20 с.

210. Шмалько Ю.П., Смелкова М.И. Нейрогормональные изменения в процессе роста метастазирующей карциномы Льюис у мышей С 57 ВЛЭК // Вопросы медицинской химии. 1985. № 3. С. 10 15.

211. Шхвабацкая И.К., Кравченко А.Н., Авдонин П.В. и соавт. Рецепторза-висимая регуляция концентраций кальция в цитоплазме тромбоцитов больных гипертонической болезнью // Кардиология. 1988. № 5. С. 72 -77.

212. Эккерт Р., Рэнделл Д., Огастин Дж. Физиология' животных. Пер. с английского. М.: Мир, 1991. Т. 1. 421 с.

213. Юсин В.А., Сахарова Н.Г., Асеева Н.Д. Влияние серотонина на состояние тимико-лимфатической системы // Здравоохранение Туркменистана. 1972. №6. С. 11 13.

214. Яльченко Н.А. Симпатико адреналовая активность в процессе лечения больных раком желудка и толстой кишки // Врачебное дело. Киев, 1997. №2. С. 40-43.

215. Apter A., Van Praag Н. М., Plutchik R. et al. Interrelationships among anxiety, aggression, impulsivity and mood: a serotonergically linked cluster? // Psychiat.Res. 1990. Vol. 32. № 2. P. 191 199.

216. Basu S., Dasgupta P.S. Alteration of dopamine D2-receptors in human malignant stomach tissue // Digestive Diseases and Sciences. 1997. Vol. 42. № 6. P. 1260 1264.

217. Basu S., Dasgupta P.S. Decreased dopamine receptor expression and its second messenger с AMP in malignant human colon tissue // Digestive Dsease and Sciences.* 1999. Vol. 44. № 5. P. 916 - 921.

218. Basu S., Dasgupta P.S. Role of dopamine in malignant tumor growth // Endocrine. 2000. Vol. 12. № 3. P. 237-241.

219. Beaulieu S., DiPaolo Т., Barden N. Roles of the noradrenergic, dopaminergic and serotoninergic systems in the modulation of the ACTH response to stress by the amygdaloid central Nucleus // Canad. J. Neurol. Sci. 1985. Vol. 12. P. 214 — 215.

220. Bellinger D.L., Stevens S.Y., Thyaga Rajan S. et al. Aging and sympathetic modulation of immune function in Fischer 344 rats: effects of chemical sympathectomy on primary antibody response // J. Neuroimmunol. 2005. Vol. 165. № 1 -2. P. 21 -32.

221. Ben-Eliyahu S., Shakhar G., Page G.G. et al. Suppression of NK cell activity and of resistance to metastasis by stress: a role for adrenal catecholamines and beta-adrenoceptors // Neuroimmunomodulation. 2000. Vol. 8. № 3. P. 154 -164.

222. Bentley K.R., Barnes N.M. Therapeutic potential of Serotonin 5-HT3 antagonists in Neuropsihiatric disoders // CNS Drugs. 1995. Vol. 3. № 5. P. 363 -392.

223. Biegaki T. Biochemical, physiological and pathophysiological aspects of intestinal diamine oxidase // Acta Physiologica Polonica. 1984. Vol. 34. № 1. P. 139- 154.

224. Blaloc J.E. The syntax of immune neuroendocrine communication // Immunol. Today. 1994. Vol. 15. P. 504 - 511.

225. Blaloc J.E., Bost Neuroimmunoendocrinology // Prog. Allergy. 1988. Vol. 43. P. 1 -165.

226. Bloksma N., Kuper C.F., Hofhuis F.M., Willers J.M. Role of vasoactive amines in the antitumor activity of endotoxin // Immunopharmacology. 1984. Vol. 7. № 3 4. P. 201 -209.

227. Boranic M., Pericic D., Poljak-Blazi M. et al. Suppression of immune response in rat by stress and drugs interfering with metabolism of serotonin // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1987. Vol. 496. P. 485 491.

228. Brenner G.J., Felten S.Y., Felten D.L., Moynihan J.A. Sympathetic nervous system modulation of tumor metastases and host defense mechanisms // J. Neuroimmunol. 1992. Vol. 37. № 3. P. 191 201.

229. Bruun L., Higdall E.V., Vuust I. et al. Polyamine stimulated binding of diamine oxydase to DNA // Acta ChemicaScandinavica (Copenhagen, Denmark, 1989). 1998. Vol. 52. № 7. P. 921 - 929.

230. Burtin Claude, Ponvert Claude, Fray Antoinette et al. Inverse correlation between tumor incidence and tissue histamine levels in w/wv, wv/+ and +/+ Mice // J. Nat. Cancer Inst. 1985. Vol. 74. № 3. P. 671 674.

231. Chaplin D.I. Potentiation of R 84-1069 tumor cytotoxicity by 5-hydroxytryptamine (5-HT) // British J. of Cancer. 1986. Vol. 54. № 5. P. 727 -731.

232. Civelli O., Bunzow J., Grandy D.K. Molecular diversity of the dopamine receptors // Ann. Rev. pharm. toxicol. 1993. Vol. 32. P. 281.

233. Cohen M., Pollack S. Mothers with breast cancer and their adult-daughters: the relationship between mothersY reaction to breast cancer and their daugh-tersY emotional and neuroimmune status // Psychosom. Med. 2005. Vol. 67. № l.P. 64-71.

234. Dasgupta P.S., Lahiri T. Antitumor effect of i.p.dopamine in mice bearing Erlich ascietes carcinoma // J. of Canser Research and Clinical Oncology. 1987. Vol. 113. № 4. P. 363 368.

235. Delespesse G., Pochet R., Gossart B. et al. Correlation between the number of beta-adrenergic receptors and cAMPsynthesis induced by isoproterenol in thymocytes and spleen cells // In: 4-th Int. Cong, of Immunol. Paris. 1980. Vol. 7. № 4. P. 05.

236. De Luigi A., Terreni L., Sironi M., De Simoni M.G. The sympathetic nervous system tonically inhibits peripheral interleukin-lbeta and interleukin-6 induction by central lipopolysaccharide // Neuroscience. 1998. Vol. 83. № 4. P. 1245 1250.

237. Demas G.E., Bartness T.J., Nelson R.J., Drazen D.L. Photoperiod modulates the effects of norepinephrine on lymphocyte proliferation in Siberian hamsters // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. United States, 2003. Vol. 285. № 4. P. 873 879.

238. Deng J., Muthu K., Gamelli R. et al. Adrenergic modulation of splenic macrophage cytokine release in polymicrobial sepsis // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. United States, 2004. Vol. 287. № 3. P. 730 736.

239. Devoino L., Idova J.V., Alperina E. et al. Brain neuromediator systems in the immune response control: Pharmacological analysis of pre- and postsynaptic mechanisms // Brain Res. 1994. Vol. 633. P. 267 274.

240. Drell Т., Joseph J., Lang K. et al. Effects of neurotransmitters on the chemokinesis and chemotaxis of MDA-MB-468 human breast carcinoma cells // Breast Cancer Res. Treat. 2003. Vol. 80. № 1. P. 63 70.

241. Dunn A.J., Wang J., Ando T. Effects of cytokines on cerebral neurotransmission. Comparison with the effects of stress // Adv. Exp. Med. Biol. 1999. Vol. 461. P. 117-127.

242. Felsner P., Hofer D., Rinner I. et al. Adrenergic suppression of peripheral blood T cell reactivity in the rat is due to activation of peripheral alpha 2-receptors // J. Neuroimmunol. Netherlands, 1995. Vol. 57. № 1 2. P. 27 - 34.

243. Felton'D.L., SladekL.R. Monoamine distribution in primat brain. V. Mono-aminergic nuclei: anatomy, pathways and lokal organization // Brain Res. Bull. 1983. Vol. 10. №2. P. 171 -284.

244. Fozard J.R. Peripheral actions of 5-hydroxytryptamine // New York: Oxford UP, 1989.

245. Fu Y.C., Chi C.S., Yin S.C. et al. Norepinephrine induces apoptosis in neonatal rat cardiomyocytes through a reactive oxygen species-TNF alpha-caspase signaling pathway // Cardiovasc. Res. 2004. Vol. 62. № 3. P. 558 -567.

246. Fuxe К. Intraventricular injections of galanin change 5-HT metabolism in the ventral limbic cortex, the hyppocampal formation and fronto-parietal cortex of the male rat//Acta Physiol. Scand. 1988. Vol. 133. P. 579 581.

247. Gehlsen K., Kurt R., Hellstrand K. et al. Synergistic tumorcidal response induced by histamine // Maxim. Pharmaceuticals. РЖБ. 2003. № 10. C. 17 18.

248. Gespach C., Marrec N., Balitrand N. Relationship between зН-histamine uptake and H2-receptors in the human promyelocytic leukemia cell line HL-60 // Agents and Actions. 1985. Vol. 16. № 3 4. P. 279 - 283.

249. Gillis C.N., Vanhoulte P.M. In: Serotonin and the cardiovascular system // New York: Raven., 1985. P. 27 36.

250. Giordano A., Cozzi V., Cinti S et al. Role of sympathetic activity in controlling the expression of vascular endothelial growth factor in brown fat cells of lean and genetically obese rats // Febs Letters. 1999. Vol. 442. № 2 3. P. 167 - 172.

251. Giovambattista A., Chisari A., Gaillard R., Spinedi E. Modulatory role of the epinergic system in the neuroendocrine-immune system function // Neuro-immunomodulation. 2000. Vol. 8. № 2. P. 98 106.

252. Grant G.A., Vos O. Chemical protection of rat thymocytes irradiated in vitro // Internat. J. Rad. Biol. 1962. Vol. 5. № 5. P. 413-425.

253. Guijarro A., Laviano A., Meguid M.M. Hypothalamic integration of immune function and metabolism // Prog. Brain. Res. Netherlands, 2006. Vol. 153. P. 367-405.

254. Hadden I.W. Mechanism by which lymphocytes sense their environment. Second Intern. Workshop on Nim. Scientific Programe and Abstracts, Du-brovnik. 1986. P. 2.

255. Hammond C., Tritsch D. Neurobiologie Cellulaire // P.: Doin. 1990. P. 631.

256. Hardy E., Farahani M., Hall LP. Regulation of histamine H2 receptor coupling by dexametasone in human cultured airway smoth muscle // Br. J. Pharmacol. 1996. Vol. 118. № 4. P. 1079 1084.

257. Holmes M.C. Role of serotonin in the control of serotonin of corticotrophin releasing factor// J. Endocrinol. 1982. Vol. 93. P. 151 160.

258. Hougaard D.M., Houen G., Larsson L.I. Regulation of gastric mucosal diamine oxydaseactivite by gastrin // Febs Letters. 1992. Vol. 307. № 2. P. 135 -138.

259. Huang Zhi, Guo Bao-Jiang, Xiang Jun-Jian. Zhongguo bingli shengli zazhi // Chin. J. Pathphysiol. 2003. Vol. 19. № 7. P. 1000 1004.

260. Huhnt W., Luble A.S. Growth, microvessel density and tumor cell invasion of human colon adenocarcinoma under repeated treatment with hyperthermia and serotonin // J. of Cancer Research and Clinical oncology. 1995. Vol. 121. № 7. P. 423 428.

261. Jakson J.C., Cross R.J., Markesbery W.K. et al. Inluence of serotonin on the immune response // Immunology. 1985. Vol. 54. P. 505 512.

262. Kanemi O., Zhang X., Sakamoto Y. et al. Acute stress reduces intraparen-chymal lung natural killer cells via beta-adrenergic stimulation // Clin. Exp. Immunol. 2005. Vol. 139. № 1. P. 25 34.

263. Kin N., Sanders V. It takes nerve to tell T and В cells what to do // J. Leu-koc. Biol. 2006. Vol. 79. № 6. P. 1093 1104.

264. Knapp W., Debatin I., Layer K. et al. Selective drug-induced reduction of blood flow in tumor transplants // International J. of Radiation Oncology, Biology, Physics. 1985. Vol. 11. № 7. P. 1357 1366.

265. Kohm A., Tang Y., Sanders V., Jones S. Activation of antigen-specific CD4+ Th2 cells and В cells in vivo increases norepinephrine release in the spleen and bone marrow // J. Immunol. 2000. Vol. 165. № 2. P. 725 733.

266. Kohm A., Sanders V. Norepinephrine and beta 2-adrenergic receptor stimulation regulate CD4+ T and В lymphocyte function in vitro and in vivo // Pharmacol. Rev. United States, 2001. Vol. 53. № 4. P. 487 525.

267. Ku S., Lee H., By-un J. et al. Changes of the gastric endocrine cells in the C57BL/6 mouse after implantation of murine lung carcinoma: an immunohis-tochemicalvquantitative study // World J. Gastroenterol. 2005. Vol. 11. № 9. P. 1317- 1323.

268. Laduron P.M. Molecular characterization of dopamine receptors. Neurotransmitter Interactions in the Basal Ganglia // Eds Sandler et al. N.Y.: Raven Press, 1987. P. 219.

269. Lang K., Drell Т., Lindecke A. et al. Induction of a metastasogenic tumor cell type by neurotransmitters and its pharmacological inhibition by established drugs // Int. J. Cancer. 2004. Vol. 112. № 2. P. 231 -238.

270. Liu F., Ng Т., Fung M. Pineal indoles stimulate the gene expression of im-munomodulating cytokines // J. Neural. Transm. 2001. Vol. 108. № 4. P. 397 -. 405. • .

271. Lorenz W., Thon K. Metabolism and function of gastric histamine in health, and disease//J. of Clinical Gastroenterology. 1983. Vol. 5. P. 37 56.

272. Los G., De-Weger R.A. Macrophage infiltration in tumors and tumor surrounding tissue: influence of serotonin and sensitized lymphocytes // Cancer Immunology, Immunother.: Cii.1988. Vol. 26. № 2. P. 145 - 152.

273. Maeda Т., Fujimiya M., Kitahama K. et al. Serotonin neurons and. their physiological roles //Arch. Histol. And cytol. 1989. № 52. P. 113.

274. Maes M., Lin A., Kenis G. et al. The effects of noradrenaline and alpha-2 adrenoceptor agents on the production of monocytic products // Psychiatry Res. 2000. Vol. 96. № 3. P. 245 253.

275. Manda Т., Nishigajci F., Mori I. et al. Impotant role of serotonin in the antitumor effects of recombinant human tumor necrosis factor-alpha in mice // Cancer Research. 1988. Vol. 48. № 15. P. 4250 4255.

276. Marsden C.A., Sleight A.J., Fone K.S.F. et al. Functional identification of 5A

277. HTlb receptors subtypes // Сотр. Biochem. and Physiol. 1989. Vol. 93. № 1. P. 107.

278. Massidda В., Ionta M. Preventionof delayed enesis by a single intravenous bolus dose of 5-HT3-receptor-antagonist in moderatelyemetogenic chemotherapy // J. Chemother. 1996. Vol. 8. № 3. P. 237 -242.

279. Metzter A., Nitsch C. Monoamine content in rat brain during carcinogenesis and the influence of fhe CNS drugs piracetam and imipramine // Naturwissen-schaften. 1985. Vol. 72. №10. P. 542 543.

280. Minneman K.P. ar adrenergic receptor subtypes, inozitol phosphates and sources of cell calcium // Pharm. Rev. 1988. Vol. 40. № 2. P. 87 119.

281. Mitchelson F. Pharmacological agents affecting emesis // A review Drugs, 1992. Vol. 43. P. 295-315.

282. Podgornaya E.K., Polyakov O.V., Galkina O.V. The synaptic regulation of the DA-receptor structure-activity relationships after DA release // Abst. XXXII Cong, the Inter. Un. Physiol. Sci. Glasgow, August, 1993. P. 170.

283. Pond C.M., Mattacks C.A. The activation of the adipose tissue associated with lymph nodes during the early stages of an immune response // Cytokine. 2002. Vol. 17. № 3. P. 131 139.

284. Pongratz G., McAlees J., Conrad D. et al. The level of IgE produced by а В cell is regulated by norepinephrine in a p38 МАРК- and CD23-dependent manner // J. Immunol. 2006. Vol. 177. № 5. P. 2926 2938.

285. Potter W.Z., Hollister L.E. Antidepressant agents. In Katzung B.G (ed) Basic and Clinical Pharmacology // Appleton and Lange. 1998. P. 483 495.

286. Qui Y., Peng Y., Wang Y. Immunoregulatory role of neurotransmitters // Adv. Neuroimmunol. 1996. № 6. P. 223 231.

287. Richardson J.S. Brain part monoamines in the neuroendocrine mechanisms activated by immobilization stress in the rat // Int. J. Neurosci. 1984. Vol. 23. P. 57-68.

288. Rinne J.O., Lonnberg P., Marjamaki P. Age dependent decline in human brain D! and D2 dopamine receptors // Brain Res. 1990. Vol. 508. P. 349.

289. Romeo H.E., Colombo L.L., Esquifino A.I. et al. Slower growth of tumours in sympathetically denervated murine skin // J. of the Autonomic Nervous System. 1991, Vol. 32. № 2. P. 159 164.

290. Sakowski S.A., Geddes T.J., Thomas D.M. et al. Differential tissue distribution of tryptophan hydroxylase isoforms 1 and 2 as revealed with monospecific antibodies // Brain Res. 2006. Vol. 1085. № 1. p. 11 18.

291. Sanders V.M. Interdisciplinary research: noradrenergic regulation of adaptive immunity//BrainBehav. Immun. 2006. Vol. 20. № 1. P. 1 8.

292. Scemana J., Ruellan C., Clerc P. et al. Dopamine receptors in a human colonic cancer cell line (HT 29). Some receptor related biological effects of dopamine // Int. J. Cancer. 1984. Vol. 34. № 5. P. 675 - 679.

293. Scolnick A.J., Rubio M.C., Colombo L.L. et al. Further studies on the histamine metabolism in the M-2 adenocarcinoma // Biomed. et pharmacother. 1984. Vol. 38. № 9 10. P. 465 - 467.

294. Shiraki N., Okamura K., Tokunaga I. et al. Bromocriptine reverses P-glycoprotein-mediated multidrug resistance in tumor cells // Japanese J. of Cancer Research: Gann. 2002. Vol. 93. № 2. P. 209 215.

295. Selye H. Correlation stress and cancer // Amer.J.Proctol. 1979. Vol. 30. №4. P. 18-20, 25-28.

296. Selye H. Stress, cancer and mind // In: Cancer, stress and death. New-York-London: Plenum. Med. Book. Co, 1981. P. 11 21.

297. Sepiashvili R.I., Balmasova LP. Natural killers and biogenic amines: the paracrine regulation in the immune system // Ross. Fiziol. Zh. Im. I. M. Sechenova. 2005. Vol. 91. № 8. P. 927 941.

298. Sessa A., Desiderio M.A., Perin A. Estrogenic regulation of diamine oxidase activity in rat uterus // Agents and Actions. 1990. Vol. 29. № 3 4. P. 162 -166.

299. Snider S.H. Drugs and the brain // Scientific American Library. New York, 1996.

300. Song D.K., Im Y.B., Jung J.S. et al. Central beta-amyloid peptide-induced peripheral interleukin-6 responses in mice // J. Neurochem. 2001. Vol. 76. №5. P. 1326- 1335.

301. Sood A.K., Bhatty R., Kamat A.A. et al. Stress hormonemediated invasion of ovarian cancer cells // Clin. Cancer Res. 2006, Vol/ 12. P. 369 375.

302. Stahl S.M. Essential Psychopharmacology // Cambridge University Press, 2000.

303. Stenstrom A., Panagiotidis G., Lundquist I. MAO in pancreatic islets of the mouse: some Characteristics and the effect of chemical sympathectomy // Diabetes Research (Edinburgh, Lothian). 1989. Vol. 11. № 2. P. 81 84.т

304. Straub R.H., Linde H.J., Monnel D.N et al. bacteria-induced switch of sympathetic effector mechanisms augments local inhibition of TNF-alpha and IL-6 secretion in the spleen // FASEB J. 2000. Vol. 14. № 10. P. 1380 1388.

305. Terao A., Oikawa M., Saito M. Cytokine-induced change in hypothalamic norepinephrine turnover: involvement of corticotropin-releasing hormone and prostaglandins // Brain Res. 1993. Vol. 622. № 1 2. P. 257 - 261.

306. Valimaki M., Vuopio P., Salaspuro M. Plasma histamine and serum pepsinogen I concentrations in chronic myelogenous leukaemia // Acta. Med. Scand. 1985. Vol. 217. № 1. p. 89 93.

307. Van der Poll Т., Lowry S.F. Epinephrine inhibits endotoxin-induced IL-1 beta production: roles of tumor necrosis factor-alpha and IL-10 // Am. J. Physiol. 1997. Vol. 273. № 6. Pt 2. P. R1885-1890.

308. Van Zwieten P.A. The role of adrenoreceptors in circulatory and metabolic regulation // Amer. Heart. J. 1988 Vol. 116. № 5. Pt. 2. P. 1384 1392.

309. Wahle M., Hanefeld G., Brunn S. et al. Failure of catecholamines to shift T-cell cytokine responses toward a Th2 profile in patients with rheumatoid arthritis // Arthritis Res. Ther. 2006. Vol. 8. № 5. P. R 138.

310. Wang P.S., Walker A.M., Tsuang M.T. et al. Dopamine antagonists and the development of breast cancer // Archives of General Psychiatry. 2002. Vol. 59. № 12. РГ1147- 1154.

311. Watson S.A., Wilkinson L.I., Robertson I.F. Effect of histamine on the growth of human gastrointestinal tuomours: Reversal by Cimetidine // Gut. 1993. Vol. 8. P. 1091 1096.

312. Woldemussie E., Aiken D.L., Beaven M.A. Changes in histamine uptake and histamine synthesis during the growth cycle of rat basophilic leukemia (2H3) cells // J. Pharm. and Exp. Ther. 1985. Vol. 232. № 1. p. 20 26.

313. Xu S., Guo S., Jiang X. et al. The role of norepinephrine and nitric oxide in activities of rat arginine vasopressin neurons in response to immune challenge //Neurosci. Lett. 2005. Vol. 383. № 3. P. 231 235.