Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Нарушения гемостаза и иммунитета при формировании рецидивов рожи, их терапевтическая коррекция

од

На правах рукописи

ФАЗЫЛОВ ВИЛЬДАН ХАЙ РУЛ ЛАЕ ВИЧ

НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА И ИММУНИТЕТА ПРИ ФОРМИРОВАНИИ РЕЦИДИВОВ РОЖИ, ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ

Специальность—14.00.10—"Инфекционные болезни"

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 19 9 6

Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней Казанского государственного медицинского университета.

Научные консультанты —

Официальные оппоненты —

Ведущее учреждение

заслуженный деятель науки РТ доктор медицинских наук профессор Д.Ш.ЕНАЛЕЕВА доктор медицинских наук профессор И.А.СТУДЕНЦОВА

доктор медицинских наук профессор А.Г.РАХМАНОВА доктор медицинских наук профессор Ю.И.ЛЯШЕНКО доктор медицинских наук профессор Т.В.СОЛОГУБ

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П.Павлова

Защита состоится 5 " 1996 г. в _ час.

на заседании диссертационного Совета Д.074.16.05 при Санкт-Петербургской медицинской Академии последипломного образования но адресу: 193015 г. Санкт-Петербург, ул. Салтыкова-Щедрина, 41.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке института.

Автореферат разослан "_"_ 1996 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета кандидат медицинских наук

доцент В.К.ПРИГОЖИНА

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Рожа занимает одно из значительных мест в структуре инфекционной патологии взрослых; заболеваемость не имеет тенденции к снижению и составляет 1,4—2,2 на 1000 населения (Черкасов В.Л., 1990, 1995; Поставит В.А.,1995; Шувалова Е.П., Рахманова А.Г., 1995).

Актуальной остается проблема формирования рецидивов рожи, частота которых, достигая 35—45%, способствует развитию стойких лим-фостазов и гпойно-воспалительных осложнений с длительной потерей трудоспособности (ПостовитВ.А., 1982, 1995; Черкасов B.JL, 1986, 1989; Фролов В.М. с соавт.,1986). Кроме того, в последние годы отмечается рост геморрагических форм рожи, указывающих на тяжесть течения инфекционного процесса вплоть до развития инфекционно-токсического шока (Черкасов В.Л., Самотолкин К.Н., 1989; Еналеева Д.Ш. с соавт., 1990; Maignan M. et al. 1994; Stivens D.L., 1995; Mofredy A., 1995; Hus--sain A. et al., 1995).

По мнению ряда авторов (Постовит В.А., 1957; Цой И.Г. с соавт., 1985; Кортев С.А., 1985; Черкасов В.Л. с соавт., 1986, 1989, 1995; Фролов В.М. с соавт., 1986, 1989, 1990; Нагоев B.C. с соавт., 1994), в основе этих состояний лежат стойкие нарушения капиллярного лимфо- и кровообращения, гемостаза с развитием внутрисосудистого микротромбо-образования, а также дисфункция клеточного, гуморального иммунитета и естественной антиинфекционной резистентности.

Пусковым фактором в развитии гемокоагуляционных и иммунопатологических процессов общего, и, особенно, локального является бета-гемолитический стрептококк, обладающий отчетливо выраженным патогенным действием своих ферментов (стрептолизина, стрептокиназы) и других факторов агрессии (токсины, субстанции клеточной стенки микроба), а также фиксированные и циркулирующие иммунные комплексы (Черкасов В.Л., Анохина Г.И., Белецкая Л.В., 1989).

Однако, изучению интимных механизмов взаимосвязи нарушений гемостаза и иммунных дисфункций при роже посвя- щены лишь единичные сообщения( Будажабон Г.Б., 1988; Фро-лов В.М. с соавт., 1989; Хренов A.A. с соавт., 1989).

Признавая роль аутоиммунных реакций в патогенезе рецидивирующей рожи (Карташов В.В., 1989; Черкасов В.Л., 1989; Бала М.А., 1989; Лямперт И.М. с соавт., 1990; Фролов В.М. с соавт., 1990), остаются малоизученными механизмы ипфекционно-аллергического компонента,связанного с этиологическими факторами и реакцией организма на них; в частности, антител к стрептококку и др. условно-патогенной флоре, а также роль системной эндотоксипемии в формировании им-муноденрессии и внутрисосудистого микротромбообразования.

Углубленные исследования патогенеза рецидивирующей рожи определяют также актуальность поиска рациональных методов терапевтичес-

кой коррекции и профилактики (Черкасов В.Л., 1986, 1991; Фролоп В.М. с соапт., 1986).

Наиболее обоснованным считается комплексный подход к патогенетическому лечению больных рецидивирующей рожи, включающей как лекарственную терапию, так и физические методы воздействия на организм больного (Черкасов В.Л., 1991).

Нами испытан новый оригинальный отечественный препарат "Ди-мсфосфон", синтезированный в институте органической и физической химии научного центра РАН им. А.Е.Арбузова, экспсремснталыю изученный на кафедре фармакологии Казанского медицинского университета под руководством проф. И.В.За-икошшковой и проф. И.А.Студен-цовой, внедренный в практику здравоохранения изначально как средство метаболической терапии.

В последние годы на основании клинико-экспериментальных исследований показано нормализующее действие димсфосфона на звенья нарушенного гемостаза и гемодинамики (Еналсева Д.Ш., 1981; Покровский В.И. с соавт., 1982; Мороков B.C., 1987; Данилов В.И., Хафизья-нова Р.Х., 1995) и его иммуномодулирующий эффект (Гарасв P.C., 1990; Анчикова Л.И., 1988; Зиганшина Л.Е., 1994; Царегородцсв А.Д., 1983; Самсрханова Л.Ч., 1987; Созинов A.C., 1992; Куршакова Л.Н., 1995).

Иммуномодулирующая активность димсфосфона при роже не изучалась.

Из физиотерапевтических методов особый интерес представляет низ-коинтснсивнос лазерное излучение, изучение которого в эксперименте и клинике, прежде всего, хирургии и внутренних болезней позволило выявить наряду с другими эффектами его влияние на системы гемостаза (Жилкина H.A., 1987; Бахтин В.И. с соавт., 1989; Кошслев В.Н. с соавт., 1995;) и иммунологической реактивности (Титов Л.П. с соавт., 1984; Купин В.И. с соавт., 1985; Крюк A.C. с соавт., 1986; Илларионов В.Е., 1992; Козлов В.И., 1995; Gcronemus R.G., 1995; Fisher A.M.et al., 1995; Apfelberg D.B., 1995).

В открытой печати опубликованы единичные работы по изучению эффективности воздействия гелий-неонового лазерного излучения на клинико-морфологические показатели при роже (Черная Т.Т. с соавт., 1992; Заблоцкая С.И., 1992; Малютина М.К., 1992).

Исходя из вышеизложенного определены цель и задачи наших исследований.

Цель выяснение патогенетической роли нарушений гемостаза и иммунных дисфункций в развитии рецидивов рожи и поиск методов их рациональной терапевтической коррекции.

Задачи.

1. Провести комплексное изучение факторов сосудисто-тромбоци-тарного, прокоагулянтного и фибринолитического звеньев гемостаза у больных первичной и рецидивирующей рожей различной тяжести в динамике заболевания с включением длительного ДН.

2. Изучить факторы клеточного,гуморального иммунитета и естественной нротивоинфекционной резистентности у больных первичной и рецидивирующей рожей различной тяжести в динамике заболевания и условиях длительного ДН.

3. Оценить роль аутоантитсл к ядерным антигенам, уровень ИгЕ-ЦИК в сыворотке кропи больных рожей и их влияние на формирование

рсцидивоп.

4.Изучить состояние системной эндотоксинемии, антиэндотоксиио-вой защиты, реакцию организма на стрептококковый антиген и другую условно-патогенную флору у больных рожей с различной направленностью гемокоагуляционных нарушений п динамике заболевания.

5. Оценить эффективность влияния отечественного лекарственного средства "Димсфосфон" на клиническое течение, параметры гемостаза и иммунитета у больных рожей в динамике заболевания.

6. Изучить воздействие низкоинтснсивного лазерного излучения на клинико-гемостазиологические и иммунологические параметры у больных рожей и выяснить его противорсцидипный эффект.

7. Выявить противорецидивный эффект димефосфона и низкоинтснсивного лазерного излучения при их комбинированном применении на клиническое течение болезни, параметры гемостаза и иммунитета у больных рожей в острой фазе, периодах ранней и поздней рсконвалс-сцснции.

Научная новизна.

1. Впервые проведено комплексное изучение системы "гемостаз-иммунитет" путем выяснения интимных механизмов и коррелятивных взаимосвязей развития нарушений гемостаза и иммунных дисфункций в процессе формирования рецидивоп рожи с определением прогностических тестов.

2. Впервые в рамках аутоиммунной концепции развития рецидивирующих форм рожи изучено содержание аутоантитсл к ядерным антигенам (нДНК, дДНК, ДНП), ИгЕ-ЦИК. в сыворотке крови больных и рсконвалссцснтов в динамике заболевания и определена их роль в патогенезе формирования рецидивов болезии.

3. Впервые определена патогенетическая роль системной эндотоксинемии и антиэндотоксиновой защиты при роже различной тяжести, выраженности геморрагического синдрома и кратности рецидивоп болезни.

4. Впервые установлено дифференцированно корригирующее влияние отечественного препарата "Димсфосфон", НИЛИ на различные звенья гемостаза и факторы иммунитета у больных рожей в зависимости от тяжести инфекционного процесса.

5. Впервые предложены методы нсспецифичсской профилактики рецидивов рожи на основании разработанной нами патогенетической коррекции нарушений гемостаза и иммунных дисфункций у больных и реконвалссцентов включением димефосфона и НИЛИ в комплексную терапию острого периода болезни, а также противорсцидивного лечения в условиях длительного ДН.

Теоретическая ценность работы.

1. Обоснована роль гемокоагуляционных нарушений в патогенезе формирования рецидивов рожи на основании комплексного клинико-гемостазиологического обследования больных в зависимости от периода, кратности болезни и тяжести инфекционного процесса.

2. На основании комплексного клинико-иммунологичсского обследования больных и рсконвалссцснтов рожи в динамике заболевания с

последующим длительным ДН обосновано патогенетическое значение выявленного вторичного, преимущественно, Т-клеточного иммунодефицита, аутоиммунных реакций, системы "эндотоксин—антиэндоток-синовая защита" в формировании рецидивов рожи.

3. Определены корреляционные взаимосвязи различной степени между параметрами гемостаза и иммунитета при роже в зависимости от активности инфекционного процесса.

4. Выявлены и научно обоснованы противовоспалительный, ангио-протекторный, дезагрегирующий антитромботический и иммуномоду-лирующий эффекты лекарственного препарата "Димефосфон" и НИЛИ при лечении больных рожей в остром периоде болезни и профилактики рецидивов.

Практическая значимость работы.

1. Рекомендован комплекс гемостазиологичсских и иммунологических тестов для лабораторной диагностики и прогнозирования нарушений гемостаза и иммунных дисфункций при роже в стационарных и амбулаторных условиях.

2. Представлено клинико-лабораторное обоснование включения ди-мефосфона и НИЛИ в комплекс патогенетической терапии больных рожей в остром периоде болезни, а также противорецидивного лечения реконвалесцептов в процессе ДН.

Положения, выносимые на защиту.

1. Выявленные нарушения гемостаза у больных рожей в остром периоде болезни характеризуют различные фазы ДВС-синдрома в зависимости от тяжести инфекционного процесса. Глубина и степень выраженности исходных гемокоагуляционных нарушений, длительно сохраняющаяся гипер- или гипокоагулационная их направленность в периоде ранней реконвалесцендии являются предрасполагающими факторами формирования рецидивов рожи и имеют прогностическое значение.

2. Иммунная дисфункция наблюдается при всех формах рожи. Степень ее нарушений и глубина поражения характеризуют тяжесть инфекционного процесса и прогнозируют формирование последующих рецидивов болезни.

3. Важную роль в формировании рецидивов рожи имеют аутоиммунные реакции, состояние сниженной антиэндотоксиновой защиты на фоне общей иммунологической недостаточности, регистрируемые не только у больных рецидивирующей формой болезни, по и первичной.

4. Сильные корреляционные взаимосвязи между параметрами гемостаза, факторами специфического иммунного ответа и естественной антиинфекционной резистентности позволяют прогнозировать формирование рецидивов рожи уже в периодах угасания клинических симптомов и ранней рсконвалссценции.

5. Включение в комплексную патогенетическую терапию больных рожей в остром периоде болезни и в противорецидивное лечение ре-конвалесцентов применение димефосфона оказывает положительное влияние на динамику клинического течения болезни, нормализует параметры нарушенного гемостаза и иммунных дисфункций, что способствует уменьшению частоты рецидивов.

6. Включение в комплекс патогенетического лечения острого периода рожи и профилактики ее рецидивов лазерной физио- и рефлексоте-

рапии способствует преимущественному купированию локального воспалительного процесса, коррегируя параметры нарушенного гемостаза и иммунитета, тем самым, уменьшает формирование рецидивирующих форм болезни.

Апробация работы и внедрение результатов исследования. Материалы диссертации докладывались на заседании республиканской Ассоциации инфекционистов РТ (г. Казань, 1994, 1995), ППК КГМУ по вопросам эпидемиологии, микробиологии и инфекционных болезней (г. Казань, 1994, 1996) на юбилейной научно-практической конференции, посвященной 70-летию кафедры инфекционных болезней КГМУ ( Казань, 1995), на секции 1-й Международной правительственной медицинской выставки "САЛАМАТ ЭКСПО-94" "Новые лекарственные препараты, разработанные и производимые п Республике Татарстан" (Казань, 1994), на 1-м Международном конгрессе по иммунорсабилитации (Дагомыс,

1994), представлен на 1-м съезде иммунологов России (Новосибирск, 1992), на 1-й Международной научной компьютерной конференции "Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики заболеваний человека" (Тсрнополь, Украина, 1994), на Всероссийской научной конференции "Низкоинтенсивное лазерное излучение: механизмы действия на живой организм в эксперименте и клинических исследованиях" (Обнинск, 1995), на Республиканской научно-практической конференции "Новые методы диагностики и лечения" (Набережные Челны,

1995), на II и III Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1995, 1996).

Разработанные практические рекомендации нашли применение в стационарных условиях 1-й и 2-й клинических инфекционных больниц г. Казани и ряда районов РТ, а также в КИЗах г. Казани. Получено авторское свидетельство на изобретение по местному применению ди-мсфосфона при роже как антисептическое средство, повышающее ба-рьерно-защитные функции кожи и слизистых оболочек (№ 16799686 от 22 мая 1991 г.). Оформлена заявка на димефосфон, как на лекарственное средство, нормализующее нарушения в системе гемостаза (№ 2676018/13144838 от 20.10.78).

Материалы диссертации используются в преподавании темы "Рожа (клиника, диагностика, лечение и профилактика)" на кафедрах инфекционных болезней Казанского мсдидицинского университета и Казанской медицинской академии, "Иммунология и лабораторная диагностика стрептококковых инфекций" — на кафедре микробиологии КГМУ, "Местное применение димсфосфопа" — на кафедре фармакологии КГМУ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 22 научные работы.

Структура и объем диссертации. Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, 10 глав, 26 разделов, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы (336 отечественных и 213 иностранных источников) и приложения.

Объем 276 страниц машинописного текста, содержит 52 рисунка, 24 таблицы. Без рисунков, таблиц, указателя литературы и приложений объем диссертации составляет 200 страниц. \

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика больных и методы исследования.

Наблюдения за больными рожей проводились в 1990—1995 гг. на базе 1-й клинической инфекционной больницы им. А.Ф.Агафонова г. Казани.

Под наблюдением находились 465 больных различными формами рожи в возрасте от 16 до 70 лет; 56,0 % больных были в возрасте от 41 до 65 лет. С увеличением возраста больных заболевание чаще регистрировалось у женщин. Так, среди больных в возрасте от 16 до 41 года мужчин было 26,5%, женщин — 73,4%, а в возрасте от 41 до 65 лет — 20,9% и 79,1% соответственно.

Рапределение больных в соответствии с современной классификацией рожи (Черкасов В.Л., 1991) представлено в табл. 1.

Таблица 1

Клиническая характеристика наблюдаемых больных рожей

Всего

Клинические формы

абс. число

%

Всего, в том числе

По характеру местных проявлений:

зритематозная

эритематозно-буллезная

эритематозно-геморрагическая

притгмпто:пю-буллез1Ш&-

465

154 70 129 112

33,1 15,1 27,7 24,1

100

По локализации местного процесса:

нижние конечности

лицо

верхние конечности туловище

341 97 27

73,4

20,8 5,8

По степени интоксикации: легкая

среднетяжелая тяжелая

82 290 93

17,6 62,4 20,0

По кратности течения: первичная

повторная (с иной локализацией процесса)

рецидивирующая, в том числе: редко рецидивируюхцая часто рецидивирующая

24 300 170 130

141

5,2 64,5 36,5 28,0

30,3

Клинические формы

Всего

абс. число

По распространенности местных проявлений: локализованная мигрирующая

456 98,1

9 1,9

Осложнения:

местные (абсцесс, флегмона)

Последствия: стойкий лимфостаз

Сопутствующие болезни: хрон. вен. недост. н/кон микозы стоп

хроп. заболевания ЛОР-органов лимфостаз и рубцы после мастэктомии сахарный диабет ревматизм

прочие (ХИБС, гипертоническая болезнь, хронические заболевания легких, ЖКТ, почек вне обострения)

38

96

292 145 73 85

27 30 10

51

5,1

20,6

62,8

31.2 15,7

18.3

5,8 6,4 2,1

10,9

Тяжесть клинической картины заболевания оценивалась но выраженности синдрома интоксикации и характеру локальных поражений. Для этого использовалась разработанная нами (Фазылов В.Х., Еналеепа Д.Ш., 1990) система дифференцированной клинической характеристики и оценки тяжести локального процесса с учетом размеров очага, лимфатического отека, глубины поражения. Степень гиперемии и отека находилась в прямой зависимости от площади поражения и тяжести процесса. Так, если у больных легкой формой гиперемия в 3 и 4 балла в сумме оценивалась у 45,0% больных, тогда как ири среднетяжелой — у 67,5%, при тяжелой — у 100% больных соответственно. Лимфатический отек IV степени наблюдался только у тяжелых больных, а III степени— у всех; однако, при среднетяжелой форме — у 84,8% больных, при легкой форме — у 30,0%. Буллы формировались у 49,8% больных со средней и тяжелой степенью заболевания. Однако, буллезный процесс в 4 балла оценивался у 93,5% тяжелых больных и у 1,7 — средпетяжелых. Гемор-рагичский процесс — от петехий до обширных кровоизлияний — наблюдался у 51,8% больных. Степень выраженности геморрагических проявлений в 4 балла была оценена только у тяжелых больных, и 3 и 2 балла — у средпетяжелых, в 1 балл —у легких. У 44,5% больных локальный синдром сочетался с регионарным лимфаденитом, у 23,9% — с регионарным лимфангоитом.

Таким образом, эртсматозная форма рожи наблюдалась преимущественно у больных с легким течением болезни (90,0%) и средней тяжести (35,5%), эритематозно-буллезная и геморрагические формы — у больных со срсднстяжелым (64,5%) и тяжелым течением болезни (100,0%). При пссх формах заболевания местный процесс преимущественно локализовался на нижних конечностях (73,4%). Этому способствовали сопутствующие заболевания нижних конечностей (хроническая венозная недостаточность — посттромбофлебитичсская болезнь, варикозная болезнь, наличие трофических язв и др.; микозы стоп; рубцовые изменения на коже после травм, оперативных вмешательств), которые усугубляли тяжесть течения и риск развития рецидивов рожи у наблюдаемых больных (74,6%). Гнойные местные осложнения отмечались у больных со срсднстяжелым (3,5%) и тяжелым течением болезни (9,8%) при проведении традиционных методов лечения. Клиническая симптоматика первичной и рецидивирующей рожей у наблюдаемых больных в острый период болезни не имело резких различий.

В возрастной группе больных от 41 до 65 лет превалировали средне-тяжелые (48,5%)и тяжелые (15,8%) формы заболевания, по характеру местных проявлений — геморрагические формы (35,2%), по локализации — нижней конечности (48,5%), по кратности — часто рецидивирующая форма (20,3%), наличие сопутствующих заболеваний (40,5%), развитие гнойных местных осложнений (3,8%).

Сроки госпитализации больных от начала заболевания: в первые 3 дня болезни госпитализированы 58,6% больных, на 4—6 — 40,2%, на 7-9 - 1,2%.

После перенесенной острой формы рожи через 1 мсс после выписки из стационара было взято на ДН 433 реконвалесцента: 148 — ПР; 157— РРР; 128 — ЧРР. ДН с клинико-лабораторным обследованием проводилось в 3 периода: ранней рекопвалссценции (через 1, 3 мсс.), поздней рсконвалссцснции (через 6, 12 мсс.) и отдаленных сроках (через 18, 24, 30, 36 мсс.) после выписки из стационара.

Метод и объем проведенных исследований, отражающих состояние гемостаза и иммунитета, представлены в табл. 2.

Таблица 2

Показатели

Ед. изм.

Методика

Гсмостазиологичеекие тссты, отражающие:

Сосудисто-тромбоцитарпое звено:

1. Число тромбоцитов (Тр)

Ю'/л Фазопо-контрастиое микроскопировапис по В.К.Петсрсу (1976) % По О.У.Вогп (1972) на

2. Агрегация тромбоцитов (АгТр)

лазерном агрегометре % По У.КаЫпсг Ы а1. (1968)

% По В.ГЛычеву (1974)

3. Тромбоцитарный фактор-3 (ТФ-3)

4. Тромбоцитарный фактор-4

(ТФ-4) 10

Показатели

Ед. изм.

Методика

5. Коллаген общий мкг/мл и 3—4 типоп

6. Активность фермента нкат 5'-НА

7. Плазменный ФН мкг/мл

8. Индекс антиагрегацион-ной активности сосудов Анти-Аг индекс

Прокоагуляптпое звено:

9. Протромбин

10. Фибриноген

% г/л

сек

11. Активированное парциальное (частичное) тром-бопластиновое время

12. Антитромбин-3

13. Растворимые комплексы г/л фибрин-мономера

14. Продукты деградации мкг/мл фибриногена/фибрина

Фибринолитическое звено: 15. Пг, Пл, АПг, анти-Пл, сФАК

Иммунологические тесты, отражающие:

Т-и В-клеточные механизмы защиты: 1. Абсолютное и относи- 109/л

тельное число Т-дим-фоцитоп

ИФА с использованием тест-систем АО "Инфарм" (Россия—Германия) По Б.СатрЬеИ (1962) в модификации И.А.Андрушко

ИФА с использованием тест-систем, разработанные лабораториями иммунохимии ИЭК ВКНЦ и КНИИЭМ. По А.А.Фишеру с соавт. (1983)

По В.Н.Туголукову (1972) Микрометод с исп. реагентов НПО "Диагнос-тикум" (г. Львов) По J.Caen et al. (1968) в модификации В.Г.Лычева По U.Abildgaard et al. (1970) с исп. рсогентов НПСДиапсостикум" (г. Львов) По J.Stachurska et al. (1972)

ИФА с использованием тест-систем, разработанные лабораториями иммунохимии ИЭК ВКНЦ

По В.А.Монастырскому с соавт. (1988) с исп. реогентов НПО "Диаг-ностикум" (г. Львов)

Реакция спонтанного розеткообразопапия с эритроцитами барана по M.Jondal et al. (1972)

Показатели

Бд. изм.

Методика

2. Тсофиллинрезистентныс % Т-лимфоциты-Тх

3. Теофиллинчупствительные % Т-лимфоциты- Тс

4. Естественные киллеры %

5. Реакция бластгрансфор- % мации Т-лимфоцитов

6. Абсолютное и относи- 109/л тельное число В-лим-

фоцитоп

7. Сывороточные HrA,M,G г/л

8. Сывороточные ИгЕ кЕ/л

Фагоцитарный механизм защиты:

9. Фагоцит, число % и фагоцит, индекс

10. Катионные белки ецк

11. Мислопсоксидаза

12. НСТ-тсст

ецк

%

Реакция тсофиллинза-висимого розсткооб-разования по S.Lumatibul ct al. (1970)

Реакция антителоза-висимой цитотоксич-ности но В.Л.Пасту-шенкову с соапт. (1991) По N.R.Ling (1971)

Реакция комплементарного розеткообразова-ния по С.В С.Bianco ct al. (1970) Радиальная имунодиф-фузия по G.Mancini ct al. (1965)

ИФА с исп. тест-системы НПО "Аллерген" (г. Ставрополь)

Определение ФАН с исп. частиц латекса Катионпо-лизосомаль-ный тест по В.Е.Пига-рсвскому (1979) По Sato, Selkija (1928) По М.Г.Шубичу, Б.С.Нагосву (1981).

Естественные гуморальные факторы

противоинфекционной защиты:

13. Активность лизоцима %

14. Активность Б-лизины

15. Cj-комплсмснт

%

г/л

Турбидимстричсский метод по Я.Раггу с1 а1. (1965), модиф-й с исп. лазерного нефелометра Лазерная нефелометрия по С.Е.Бугловой с соавт. (1989) Радиальная иммунодиф-фузия в геле по методике О.МапсЫ с1 а1. (1965) с исп. коммерч. специф. аптисывороток МНИИЭМ им. Гарби-чевского (г. Москва).

Показатели

Ед. изм.

Методика

Аутоиммунные механизмы:

16. Циркулирующее иммунные комплексы

17. ИгЕ в составе ЦИК

18. Ауто-Ат к ядерным Аг (нДНК, дДНК, ДНП)

отн.ед По M.Digeon et al. (1977) методом осаждения в полиэтиленгликоле кЕ/л По Е.С.Нишевой

с соавт. (1990) отн.ед ИФА с исп. тест-систем, разработанный в лабор. нуклеиновых кислот КГУ (Казань, 1994).

Систему "ЭНДОТОКСИН-ЛНТИЭНДОТОКСИНОВЛЯ ЗАЩИТА'

19. ЭТ — липид А

20. АЭАт к гликолипиду

21. Ат к общим Аг стрептококка, стафилококка, кишечной палочки и протея.

пг/мл

титр log2l

титр log2l

Lymulus-amoebocytely-sate-test(LAL) rio I.Levin et al.(1964) в модификации Р.А.Ура-заева с соавт. (1992). Тонкослойный иммунный анализ по H.Elwing et al. (1976) в модификации Р.А.Уразаева с соавт. (1992) ТИА с исп. коммеч. диагностикумов КНИИЭМ (г. Казань)

Исследования по гемостазу выполнялись на кафедре инфекционных болезней КГМУ, в лаборатории биохимии свертывания крови ЦНИЛа КГМУ под руководством академика АНТ, профессора Д.М.Зубаиропа при участии ведущего научного сотрудника, д.м.н. И.А.Андрушко.

Иммунологические исследования проводились в лабораториях клинической иммунологии (зав. — Е.В.Агафонова), иммунохимии (зав. — с.н.с. О.Д.Зинкевич) Казанского НИИЭМ, иммунохимии ИЭК ВКНЦ (зав. — с.н.с. Е.Е.Ефремов), лаборатории натанатомии экстремальных ситуаций (зав. — д.м.н. М.Ю.Яковлев), НИИ Морфологии человека РАМН при участии к.м.н. РА.Уразаева, проблемной лаборатории нуклеиновых кислот КГУ (зав. — проф. В.Г.Винтер).

Статистическая обработка цифрового материала проводилась общепринятыми методами вариационной статистики на IBM PC с использованием программы "Microsoft Word" и графического изображения — "Microsoft Excel" и "Acad".

Результаты собственных исследований и их обсуждение.

На основании комплексного исследования гемостаза в остром периоде рожи не зависимо от кратности заболевания выявлены существенные изменения в сосудисто-тромбоцитарном, прокоагулянтиом и фибринолитическом звеньях гемостаза характеризующие развитие ДВС-

13

синдрома, которые отражали тяжесть инфекционного процесса и носили фазный характер.

Гипсркоагуляциониая фаза ДВС-синдрома (рис. 1) регистрировалась у всех больных легкой формой рожи, у 85,5% — среднетяжелой ПР, у 46,2% — срсднстяжелой РРР и у 41,6% — ЧРР. Эта фаза характеризовалась активацией сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза: повышением качественных и укорочением временных параметров АгТр при развитии тромбоцитоза (или нормального числа Тр), снижением анти-агрегационных свойств сосудистой стенки на фоне увеличения сосудисто-тканевых (КЛН, 5'-НА) и тромбоцитариых факторов высвобождения (ТФ-3, ТФ-4). Кроме того активировалось прокоагулянтное звено: гинсрпротромбинфибриногснемия, укорочение АПТВ, относительное увеличение активность естественного антикоагулянта-АТ-3, значительное накопление вторичных антикоагулянтных продуктов (РКФМ и ПДФ) на фоне умеренной активации ФАК.

Гипокоагуляционная фаза ДВС-синдрома (рис. 2) регистрировалась у 41,2% больных срсднстяжелой ПР, у 53,8% — среднетяжелой РРР, и у 58,4% — среднетяжелой ЧРР и всех тяжелых больных независимо от кратности болезни. При этом наблюдалось тромбоцитопения, снижение функциональной активности Тр и более глубокое уменьшение анти-Аг индекса па фоне активации сосудисто-тканевых факторов тромбо-пластинсмии, потребление плазменного ФН, АТ-3, удлинненис АПТВ, значительное накопление РКФМ и ПДФ, угнетение всех факторов ФАК.

Концентрация ПРИ и Фгбыли значительно сниженными по сравнению с показателями у больных легкой и срсднстяжелой (с гиперкоагуляцией) формами рожи, что указывает на потребление этих факторов в процессе внутрисосудистого микротромбообразования.

Разделение больных среднетяжелой формой рожи по фазам ДВС-синдрома, вероятно, следует рассматривать в целом как переходную фазу от гипер- к гипокоагуляции.

В периодах угасания клинических симптомов, ранней и поздней рс-конвалесцснции динамика развития показателей гемостаза имела неоднозначный характер.

Так, у всех больных и 1/2 среднетяжелой рожи, не зависимо от кратности заболевания, основные параметры гемостаза нормализовались в периоде, ранней рсконвалссцснции, тогда как у остальных больных среднетяжелой и тяжелой формой, особенно при ЧРР, достигали уровня здоровых лиц на отдаленных сроках ДН. Причем, даже у больных, имевших гипокоагуляционную направленность гемокоагуляционных нарушений в остром периоде рожи, в периоде поздней рсконвалссцснции показатели гемостаза приобретали гиперкоатуляционную направленность.

Геморрагический синдром клинически наблюдался у больных рожей в обеих фазах ДВС-синдрома, однако нарастал в гипокоагуляционную / фазу. Так, если у больных легкой формой рожи ДВС-синдром носил/ исключительно латентный характер за исключением 5,0% РРР, то при срсднстяжелой — клинически явный ДВС-синдром отмечался в 46,3% случаев (в гиперкоагуляционную фазу) и 58,8% (в гипокоагуляционную фазу), при тяжелой — в 100%-явный ДВС-синдром, проявляющийся геморрагическими изменениями в локальном статусе.

Пути развития гемокоагуляциоппых нарушений п патогенезе рожи, вероятно, имеют смешанное происхождение в зависимости от источника тромбопластипа (как внешний, так и внутренний), однако по нашему мнению пусковым механизмом следует считать первично повреждение сосудистой стенки с активацией сосудисто-тромбоцитарного звена. Причиной этих нарушений может быть как прямое воздействие самого бета-гемолитического стрептококка группы А и его токсических факторов агрессии (Кисилев П.Н., 1971; Жданов D.M. с соавт., 1984; Черкасов В.Л., 1989; Беляков В.Д., Тотолян A.A., 1978, 1995; Bernard Р. et al., 1995; Brautigan С.О. et al., 1995), так и иммунные комплексы (фиксированные по ходу мелких кровеносных и лимфатических сосудов и циркулирующие), в составе которых возбудитель сохраняется п виде Л-форм (Черкасов B.JI. с соавт., 1989; Гаприлова В.А., 1987; Анохина Г.И., 1990; Bisno A.L., 1995).

Нами установлено, что уровень маркеров повреждения эндотелия сосудов-КЛН3 4 типов и 5'-НА повышался у больных рожей в зависимости от тяжести заболевания и длительно сохранялся повышенным у реконвалссцентоп среднстяжслой и тяжелой форм с рецидивирующим течением. Первый маркер-КЛН} 4 типов входит в состав коллагеновых волокон, которые вместе с эластическими находятся в средней оболочке сосудов и па ее периферии уплотняются и образуют эластичный слой. При повреждении этого слоя обнажающийся КЛН является сильным индуктором реакции высвобождения и агрегации форменных элементов крови, причем наиболее чувствительны к нему являются тромбоциты (Маркосян A.A., 1970; Гусейнов Ч.С., 1971; Кузник A.A. с соавт., 1977, 1989).

Особенностью тромбоцитов является наличие на их мембране ферментов, катализирующих метаболизм ряда углеводов на рецептор коллагена (Бокарсв И.Н. с соавт., 1989; Баркаган З.С., 1988).

Другим маркером повреждения сосудистой стенки и тканевой тром-бопластинсмии является фермент 5-нуклотидаза (5'-НА), который, поступая в кровоток, стимулирует превращение протромбина в тромбин и фибриногена в фибрин (Зубаиров Д. М., 1978). Высокий уровень активности 5'-НА у больных рожей свидетельствует о длительно сохраняющейся тромбо-пластинсмии (Зубаиров Д.М., Андрушко И.А., 1978, 1989). При роже тромбопластичсскис субстанции (разрушенные эндотолиаль-ные и эпителиальные клетки, поврежденные эритроциты, тромбоциты и лейкоциты) поступают в кровоток, по-видимому, из локального очага поражения (Расковалов М.Г., Бикмуллина С.К., 1971; Пересадин H.A. с соавт., 1989).

Итак, ключевым фактором инициации гемокоагуляционных нарушений являтеся взаимодействие между тромбоцитами и поврежденной сосудистой стенкой. Согласно современным воззрениям (Кубатисв A.A. с соавт., 1981; Балуда В.П., 1983; Пак С.Г., Малов В.А., 1992), нарушение гомеостатического равновесия между эндотелием сосудов, в котором кроме названных выше маркеров синтезируется простациклин — мощный антиагрегационный фактор, и тромбоцитами, продуцирующими сильный агрегирующий фактор — тромбоксан А2 — важнейшее условие возникновения тромбогеморрагических состояний. Однако, эти сосудисто-клеточные взаимоотношения ранее не изучались у больных

рожей. Поэтому, наряду с общим числом тромбоцитов, их агрегацион-ной способности с определением временных и качественных показателей, мы изучали антиагрегационную активность сосудистой стенки, обусловленную поступлением из нее в сосудистое русло простациклина при венозном застое (анти-Аг индекс). Анти-Аг индекс у обследованных больных рожей снижался по мере нарастания тяжести болезни, выраженности геморрагического синдрома, а также кратности рецидивов. В гиперкоагуляционную фазу ДВС-синдрома снижение анти-Аг индекса сочеталось с высокой АДФ-индуцированной агрегацией тромбоцитов, а в гипокоагуляционную фазу — с их низкой агрегационной способностью и сочеталось с преобладанием в клинической картине геморрагического синдрома. Общим механизмом, ответственным за эти феномены, может быть пониженный синтез простагландинов в тромбоцитах (тромбоксанов) и в сосудистой стенке (простациклина). Если считать, что пониженная агрегационная активность тромбоцитов у тяжелых больных рожей с выраженным геморрагическим синдромом сочетается с увеличением содержания арахидоновой кислоты (предшественника простагландина), то логично предположить, что ключевым фактором и общей причиной рассматриваемых "поломов" является снижение активности циклооксигеназы.

Об изменениях агрегационных свойств тромбоцитов у больных рожей свидетельствуют наши ранние исследования (Еналеева Д.Ш., Фа-зылов В.Х., 1990) по содержанию малондиальдегида (МДА) в тромбоцитах. Так, у среднетяжелых больных в разгар заболевания гиперагрегация тромбоцитов на фоне нормального их числа сопровождалось высоким содержанием МДА, а у тяжелых — гипоагрегация тромбоцитов на фоне тромбоцитопении сопроваждалась также повышенным образованием МДА, но его уровень был в 2 раза ниже, чем у больных средней тяжести. Последнее обстоятельство подтверждает, что причина гипоа-грегации у тяжелых больных рожей — потребление функционально активных тромбоцитов в процессе тромбообразования.

При исследовании сосудисто-тробоцитарного гемостаза у больных рожей мы обратили внимание на ТФ-3- и ТФ-4-продукты, образующиеся в результате адгезии и агрегации тромбоцитов. Их уровень стабильно повышался в остром периоде заболевания и длительно сохранялся повышенным у рсконвалесцснтов тяжелой ПР, а также среднетяжелых и тяжелых рецидивирующих форм рожи. ТФ-3 обеспечивает полноценное взаимодействие между факторами свертывания, как матрица, на которой ускоряются соответствующие реакции, отличается прочностью связи с мембраной тромбоцита.

ТФ-4 связывается с гепаринсульфатом эндотелиальиых сосудистых клеток — катализатором АТ-3 — и предотвращает действие последнего на тромбин (Баркаган З.С., 1988; Лычев В.Г., 1993).

Динамику гемокоагуляционных изменений у больных и реконвале-сцентов рожи в зависимости от тяжести инфекционного процесса объективно отражали также показатели прокоагулянтного и фибринолити-ческого звеньев гемостаза.

Повышение концентрации фибриногена в гиперкоагуляционную фазу связано с его компенсаторным выделением в ответ на усиленное фиб-ринообразованис, а последующее снижение его концентрации — с прдол-

жающимся потреблением при истощении компенсаторных возможностей организма. Однако, даже у тяжелых больных резкого снижения уровня фибриногена не наблюдалось, так как его потребление с одной стороны ограничивается преимущественно зоной локализации очага поражения (Мазаев П.Н. с соавт., 1987), с другой — удлинения этого процесса по времени, позволяющего проявиться компенсаторным механизмам, в частности, на уровне печени (Кузнецова Е.М., 1984; Шувалова Е.П., Рахманова А.Г., 1986).

Одним из показатслсй.объективно характеризующих состояние гемостаза, является уровень в крови продуктов расщепления фибрина и фибриногена, которые образуются, как правило, в результате внутрисо-судистого фибринообразовагшя с одновременной или последующей активацией фибринолитичсской системы, сопровождающейся появлением протеолитичсского фермента плазмина. Плазмин расщепляет образовавшийся фибрин или (в меньшей степени) фибриноген, что приводит к появлению в кровотоке более или менее крупных белковых "осколков", называемых продуктами деградации фибрина (ПДФ). Обнаружение ПДФ всегда свидетельствует о внутрисосудистой активации систем гемокоагуляции и фибринолиза (Зубаиров Д.М., Литвинов Р.И., 1987).

При роже высокий уровень ПДФ обнаружен нами у среднетяжслых (с гипер- и гипокоагуляписй) и тяжелых больных в разгар заболевания и длительно сохранялся повышенным у рсконвалссцснтов. Только у больных легкой формой рожи в разгар заболевания умеренно превышенный уровень ПДФ имел тенденцию к нормализации уже в периоде ранней рсконвалссценции.

Молекулярными маркерами тромбинемии являются обнаруживаемые в плазме крови растворимые комплексы фибрин-мономера (РКФМ), которые образуются при взаимодействии тромбина и фибриногеном (Литвинов Р.И.,1980; Бышевский А.Ш. с соавт., 1993).

Таким образом, выявление высокого уровня ПДФ, РКФМ, характеризуя один из механизмов прогрсссирования ДВС, имеет не только диагностическое, но и прогностическое значение.

Показатели ферментативной фибринолитичсской активности крови у больных рожей были снижены в остром периоде заболевания. Снижение ФА крови, видимо, связано со следующими причинами: во-первых,с повреждающим действием возбудителя (его токсических веществ) и иммунных комплексов на эндотелий сосудов, синтезирующий активаторы плазминогена (Андрсснко Г.В., 1981; Жсрнакова Т.В. с соавт., 1984; Speiser W., 1987; Bull H., Machin S., 1987); во-вторых, y 25,7% больных рожей была выявлена хроническая лимфовенозная недостаточность нижних конечностей, при которой снижен уровень местных факторов фибринолитичсской активности (Мазаев П.М. с соавт., 1987); в-трстьих, с преобладанием в возрастной структуре больных рожей лиц старше 40 лет, у которых с увеличением возраста отмечается высокая антифибринолитичсская активность сосудистой стенки и снижение устойчивости к тромбозам (АндрсснкоГ.В., 1981; Грицюк А.И., 1987, 1988; Постовит В.А., 1982).

На основании проведенных нами исследований по состоянию гемостаза при различных формах рожи можно придти к заключению, что

степень функциональной активности системы гемостаза (будучи системой многофакторной и многоступенчатой) определяется не абсолютными значениями отдельных показателей, а существующим динамическим равновесием всех регуляторных систем,участвующих в этом процессе. Поэтому комплексное исследование параметров гемостаза позволит надежно ориентироваться в диагностике гемокоагуляционных нарушений и прогнозировать развитие хронического ДВС-синдрома, который характеризует состояние гемостаза при рецидивирующих формах рожи, особенно ЧРР.

Мы отдаем, конечно, себе отчет в том, что изменения в системе гемостаза при роже, особенно при формировании рецидивов болезни, представляют собой частное проявление в патогенехе этого состояния и находится в тесной функциональной взаимосвязи с клеточными и гуморальными факторами иммунитета и естественной антиинфекционной резистентности организма. Поэтому, следующей задачей выяснения формирования рецидивов рожи явилось комплексное изучение иммунных механизмов в динамике заболевания и отдаленных сроках ДН за реконвалесцентами.

Нами установлено, что при ПР и РРР иммунный статус больных острого периода заболевания характеризовался преимущественно умеренным угнетением Т-клеточного звена (уменьшение абсолютного и относительного числа Т-л, их активных субпопуляций, функциональной недостаточности в РБТЛ), функциональной активности В-л при сохранении их абсолютного и относительного числа (снижение уровня сывороточных Иг). Кроме того, наблюдалось повышение фагоцитарных реакций (ФИ, ФЧ, функционально-метаболической активности нейтро-филов в НСТ-тесте) при уменьшении содержания внутриклеточных компонентов лейкоцитов (КБ, МПО) и уровня С,-комплемента. В периоде ранней реконвалесценции у больных легкой формой рожи независимо от кратности заболевания все эти показатели достигали уровня здоровых лиц, тогда как 1/2 части среднетажелых и тяжелых больных ПР и РРР показатели иммунологической недостаточности сохранялись на отдаленных сроках ДН (рис.3).

По мере увеличения частоты рецидивов рожи и числа тяжелых геморрагических форм заболевания степень иммунологической недостаточности нарастала и она стабильно сохранялась на всех сроках ДН. При ЧРР иммунный статус больных характеризовался глубокой недостаточностью как в Т-, так и в В-клеточном звеньях иммунитета, дис-баллансом в их субпопуляционных соотношениях. В этих случаях имело место снижение естественной киллерной активности, геперпродук-цией ЦИК, ИгЕ, бета-лизинов, угнетением функционально-метаболической активности нейтрофилов и некоторых гуморальных факторов неспецифической защиты (лизоцим, С3-комплемент).

Анализ результатов исследования иммунного статуса больных рожей позволил установить, что ПР чаще возникает у иммунокомпремсптиро-ванных лиц, имеющих фоновые заболевания, предрасполагающие к активации условно-патогенной флоры (хроническая венозная недостаточность нижних конечностей, микозы стоп, сахарный диабет, хронический тонзиллит с частыми обострениями и др.) у 52,3% больных этой

группы и периоде ранней рсконпалсспслнии формируются рецидивы болезни, что связано с отсутстписм адекпатного иммунного ответа.

Из естественных защитных факторов протипоинфекпионной защиты наиболее важная роль принадлежит фагоцитозу, осуществляемому макрофагами и пейтрофилами (Маянский А.Н., Пикуза О.И., 1993). Фагоцитоз направлен как на уничтожение микробов, так и на поддержание клеточного равновесия. Он тесно связан с другими факторами естественной защиты, его стимулируют лизоцим, бста-лизины, система комплемента (Ивановская Т.Е., 1983; Буглова С.Е. с соавт., 1989). Нарушения функционально-метаболической активности лейкоцитов, а также дисфункция указанных выше гуморалных факторов псспсцифичсс-кой защиты организма зависят от длительности, тяжести и повторяемости инфекционного заболевания (Маянский Д.Н., 1991; Маянский А.Н., Пикуза О.И., 1993).

В остром периоде ПР и РРР нами установлено повышение активности фагоцитарных механизмов защиты (ФИ, ФЧ, функциональной в НСТ-тссте) и уровня естественных гуморалных факторов нсспецифичсской защиты (лизоцим, бста-лизинов) при уменьшении содержания внутриклеточных компонентов лейкоцитов (КБ,МПО) и уровня С3-компле-мента. В периоде ранней реконвалесцснции практически все показатели нсспецифической противоинфекционной защиты у больных ПР и РРР достигали уровня здоровых лиц и не изменялись на всех последующих сроках ДН, тогда как у срсдиетяжслых и тяжелых — нормализовались только к 1 мсс.

При ЧРР отмечалось глубокое угнетение функционально-мстаболи-чсской активности лейкоцитов и гуморалных факторов нсспецифичсской защиты организма в острой фазе заболевания по сравнению с больными ПР и РРР, сохраняя стабильные показатели недостаточности в периодах поздней и ранней реконвалесцснции.

Как показали исследования, уменьшение ФИ и ФЧ у тяжелых больных и больных с частыми рецидивами свидетельствует о дефекте поглотительной способности нейтрофилов, который может быть связан с нарушением пускового механизма зашиты. Известно, что таковым является фиксация ИЮ на соответствующих рецепторах нейтрофилов с участием С3-комплсмснта. Снижение уровня С5-комплсмснта, ИЮ у больных рожей особенно с частыми рецидивами,возможно, и дефект рецеп-торного аппарата нейтрофилов,могут привести к сбою на первом этапе фагоцитоза — поглощению микроорганизмов.

О нарушении функционально-метаболической активности нейтрофилов свидетельствовали показатели НСТ-теста. Подсчет средних величин в спНСТ-тесте показал, что в активную фазу рожи фагоцитарная активность нейтрофилов повышается, о чем свидетельствовало поглощение и восстановление красителя НСТ. Однако, оно отмечено лишь у 16,0% больных ЧРР. Это свидетельствует, вероятно, о повреждении напряженности гексозомонофосфатного шуита — одного из важнейших эффекторных механизмов нейтрофила (Маянский А.Н., Маянский Д.Н., 1983). Стимулированный НСТ-тсст с неспецифичсским стимулятором выявил метаболический взрыв в острую фазу рожу лишь у 25,0% тяжелых больных и ЧРР, что свидетельствует о снижении компенсаторных возможностей нейтрофила. В процессе наблюдения за рекопвалесцен-

тами рожи нами было установлено, что у подавляющего большинства больных ЧРР длительно сохранялась недостаточность функционально-метаболической активности нейтрофилов.

Об участии в фагоцитарных механизмах защиты при роже свидетельствовали и факторы внутриклеточного метаболизма — лизосомаль-ные катионные белки (КБ) и фермент миелопероксидаза (МПО), уровень которых мы исследовали общедоступными цитохимическими методами. Уменьшение их содержания в гранулоцитах у больных рожей, особенно тяжелых и ЧРР, свидетельствовало об участии КБ и МПО в остром периоде заболеиания в обезвреживании микроорганизмов,захваченных лейкоцитами.и в биохимических процессах в локальном воспалительном очаге. Имеются также данные об участии КБ в пусковых механизмах активации нейтрофильных гранулоцитов, образовании лейкоцитарного пирогена, аткаже антикоагулянтном и антикомплементарном их действии (Нагоев Б.С., 1982).

Естественные гуморальные факторы защиты (лизоцим, бета-лизи-ны, Cj-комплемент) при роже отражали в наших исследованиях тяжесть заболевания. В остром периоде заболевания установлена высокая активность лизоцима, бета-лизинов, снижение уровня С3-комплемента. По мере выздоровления уровень этих гуморалных факторов не специфической защиты при ПР и РРР достигали уровня здоровых лиц к концу периода ранней реконвалесценции, а при ЧРР-низкий уровень лизоцима и С3-комплемента и высокая активность бета-лизинов длительно сохранялись в периоде поздней реконвалесценции. Участие этих факторов в патогенезе рожи согласуется с данными ряда авторов (Черкасов B.JI., 1986; Фролов В.М. с соавт., 1986) и указывают на их участие в антимикробной защите, воспалительных реакциях, усиливают фагоцитоз, увеличивают продукцию нормальных и иммунных антител, регулируют проницаемость тканевых структур.

Нарушения клеточного иммунитета у больных рожей выражались в уменьшении определяемого в тесте E-POJI количества циркулирующих Т-л и дисбаллансе их субпопуляций, снижении иммунорегуляторного индекса (ИИ=Тх/Тс).

Уменьшение количества циркулирующих Т-л может быть обусловлено их миграцией в зону воспаления, фиксацией в сосудистой стенке, ослаблением их рециркуляции, которое может быть связано с развивающимися при часто рецидивирующей роже нижних конечностей расстройствами кровообращения с внутрисосудистым микротромбообра-зованием. Возможно также, что происходит блокада рецепторов, обеспечивающих способность лимфоцитов к розеткообразовапию, посредством которой их обнаруживают (Беклемишев Н.Д., 1986). Мы склонны считать уменьшение количества Т-л у больных часто рецидивирующей рожей признаком вторичного иммунодефицита, что согласуется с исследованиями других авторов (Цой И.Г. с соавт., 1985; Черкасов В.Л., 1986; Фролов В.М. с соавт., 1986).

Нами установлено,что уменьшение абсолютного и относительного числа Т-л у больных рожей сопровождается дефицитом их активных субпопуляций — Тх, которые участвуют в регуляции первичного иммунного ответа. С нарастанием частоты рецидивов рожи число Тх падает, что отражается на снижении ИИ.

На угнетение Т-клсточного звена иммунитета у больных рецидивирующей рожей указывает также снижение функциональной активности Т-л в реакции бласттрансформации (РБТЛ) с нсспсцифичсскими мито-генами: ФГА и КонА.

В рамках Т-клсточного иммунитета нами в первые при роже был исследован уровень ЕК в периферической крови методом антителоза-висимой цитотоксичности с использованием моноклональных антител (Пастушснков В.Л. с соавт., 1991).

В настоящее время ЕК рассматриваются как клетки играющие вы-жную роль в противоопухолевой защите организма,в борьбе с патогенными возбудителями,а также в иммунорегуляции (Йсгер Л., 1990; Ломакин М.С., 1993). Это связано со способностью ЕК непосредственно лизировать некоторые опухолевые, вирусинфицированныс или измененные клетки. Имеются сообщения о том,что функция ЕК усиливалась под влиянием бактериальных Аг. Инкубация человеческих Лф со стафилококками или Аг стрептококков усиливала их цитотоксичсскую активность.

В остром периоде рожи выявлено снижение уровня ЕК, который при ПР достигал уровня здоровых лиц к 3 мес. ДН, при РРР — к 6 мсс., при ЧРР - к 12 мсс.

Известно, что ЕК способны лизировать клетки-мишени без предварительной сенсибилизации клеток-эффекторов (Беклемишев Н.Д., 1986). Поэтому, снижение уровня ЕК в остром периоде рожи, особенно, у тяжелых больных и ЧРР, вероятно, связано с их активным потреблением в процессе воспаления. А длительность восстановления активности ЕК у больных ЧРР, предположительно, является отражением недостаточности Тх-ного механизма иммунорегуляции.

В-лимфоцитарный механизм иммунитета нами оценивался по определению абсолютного и относительного числа В-л, их функциональную активность по выработке неспецифичсских ИгА, М, О, Е и специфических антител к условно-патогенной флоре. Установлено, что при ПР в остром периоде заболевания абсолютное число В-л не изменялось при повышении их относительного числа, тогда как при тяжелых формах и частых рецидивах отмечалось угнетение как абсолютного, так и относительного числа В-л в периферической крови. Угнетение В-клс-точного звена у больных рецидивирующей рожей сопровождалось недостаточной продукцией сывороточных ИгА, М, О и стабильно сохранялось в периоде ранней и поздней рсконвалссцснции,особенно при ЧРР. Нормализация показателей В-лимфоцитарного механизма защиты в периоде ранней рсконвалссцснции наблюдалась только у больных легкой формой ПР и РРР.

В остром периоде срсднстяжслой и тяжелой формы рожи нами были выявлены титры специфических Ат к стрептококку, как основному возбудителю заболевания, но и к другой условно-патогенной флоре: стафилококку, кишечной палочке и протею. В периоде рсконвалссцснции у 80,6% больных ПР и РРР отмечалась положительная динамика специфических Ат к бета-гемолитическому стрептококку гр. А (с нарастанием в 3—4 раза) с постепенным снижением на отдаленных сроках ДН. Уровень специфических Ат к грамотрицатсльиой УПФ (кишечная палочка, протей) у данной группы больных также адекватно повышался в

периоде ранней рекошшлссценции с последующей тенденцией к снижению. Тогда как у больных ЧРР динамика специфических Ат к стрептококку и др. УПФ характеризовалась торпидностыо и монотонным нарастанием в периоде поздней реконвалесценции и отдаленных сроках ДН.

На сегодня общепризнанным является единственный возбудитель рожи — бета-гемолитический стрептококк гр. А и его роль, как пускового фактора в развитии патогенеза заболевания. Однако, наши исследования подтверждая этот тезис, указывают на активацию при роже и др. грам(+) и грам(-) УПФ (стафилококка, кишечной палочки, протея), заселяющей, прежде всего, ЖКТ, дыхательные пути и др. системы, в том числе и кожу. Не случайно в литературе появился термин "синдром эндогенной интоксикации".

Эндогенная инфекционная инвазия, обычно связанная с условно-патогенной флорой,возникает в ответ на снижение естественных защитных барьеров организма при любом заболевании. Большая роль как источника эндотоксинемии или бактериемии в этих случаях отводится ЖКТ, в особенности его нижним отделам,который довольно часто оказывался не только пораженным органом, но и в силу большой заселенности микробами становится как бы "мотором" системного поражения (Currico C.J.et al., 1986). Процесс проникновения бактерий через слизистую кишечника сейчас назван "бактериальной транслокацией" (Baue А.Е., 1975; Bone R.C, 1992).

Как нам кажется, источником эндотоксинемии и бактериемии может быть не только ЖКТ, но, хотя и в меньшей степени, транслокация возбудителей и их токсинов возможна и из других очагов.

При роже одним из основных очагов является кожа, повреждение которой ведет к срыву одного из естественных барьеров защиты и эндогенной транслокации, имеющейся там УПФ.

К сожалению, нет методических разработок по определению эндотоксина грам(+) бактерий, который был бы таким же интегральным показателем эндотоксинемии, как определение универсального эндотоксина грам(-) бактерий — липида А.

Нами впервые установлено, что в остром периоде рожи, особенно у тяжелых больных, определялся высокий уровень плазменного ЭТ. Обращает внимание дальнейшая его динамика снижение до уровня здоровых лиц у 80,0% больных ПР и РРР. В то же время при тяжелой первичной и часто рецидивирующей роже уровень эндотоксина держался долго и снижался умеренно и постепенно, оставаясь достоверно повышенным вплоть до периода поздней реконвалесценции (срок наблюдения от 6 до 36 мес.). При роже четко прослеживается связь высокой эндотоксинемии с выраженным ДВС-синдромом.

Высокие уровни эндотоксинемии при роже всегда сопровождались выраженным синдромом токсикоза с высокой лихорадкой, присоединением осложнений и склонностью к рецидивам. Безусловно, сам факт присутствия эндотоксина к гликолипиду грам(-) микробов при роже, ведущим возбудителем которого является грам(+) стрептококк, говорит о комплексном, суммарном воздействии возбудителей на инфекционный процесс. Ответная реакция организма на инфекцию, будь она экзогенного или эндогенного происхождения, во многом определяет исход инфекционного заболевания.

В то же время процесс антитслообразопапия был далеко неоднозначный. При тяжелых формах болезни и их осложнениях при высоком уровне в крови эндотоксина (10 пг/мл и выше) в разгар заболевания отмечалось достоверное снижение антител к эндотоксину. Такое явление наблюдалось при тяжелых формах рожи. При часто рецидивирующей роже шел очень медленный рост титра антител к эндотоксину и в период ранней рекоивалссцснции достигал уровня здоровых лиц только у 20% больных, у остальных больных этот процесс нормализовался лишь в период поздней рсконвалссценции (срок наблюдения от 6 до 36 мсс.). Здесь прослеживается протективная роль определения уровня антиэн-дотоксиновых антител, отмечаемых и др. исследователями (Sales W. ct al., 1989; Уразаев Р.А., 1992; Анохин В.А., 1993), которые низкие титры антител считают одним из критериев тяжести болезни и ее исходов .

Таким образом, в возникновении рожи имеет значение повышенная чувствительность к бактериальной флоре в целом, как грам(+), так и грам(-). Хронические очаги инфекции, аллергические проявления, частые предшествующие заболевания в анамнезе у больных рожей свидетельствуют об измененной реактивности, на фоне которой лете развивается патологический процесс. У больных часто рецидивирующей рожей развивается универсальный вторичный иммунодефицит, видимо, обусловленный Т- и В-клсточной недостаточностью, определяющие дисфункцию гуморального ответа.

В рамках аутоиммунной концепции патогенеза рецидивирующих форм рожи нами впервые были проведены исследования по выявлению и изучению динамики ауто-Ат к ядерным антигенам (нДНК, дДНК, ДНП) и ИгЕ-ЦИК в сыворотке крови больных и реконвалссцснтов различных форм рожи по тяжести и кратности заболевания.

У больных различными формами рожи в остром периоде болезни и периоде рсконвалссценции определялся высокий уровень ЦИК в сыворотке крови, однако при ЧРР регистрировался наиболее высокий уровень формирования ЦИК в периоде угасания клинической симптоматики и без существенной дииамики элиминации их в периоде рсконвалссценции. На фоне формирования высокого уровня ЦИК у больных РРР и ЧРР в острой фазе заболевания отмечается повышение ААт к ядерным антигенам, которые в периоде ранней рекоивалссцснции у реконвалссцснтов РРР достигают уровня здоровых лиц, тогда как при ЧРР — сохраняются достоверно повышенными на всех сроках ДН.

Если роль фиксированных и циркулирующих иммунных комплексов в патогенезе роже обсуждена в специальной литературе достаточно подробно (Черкасов В.Л., 1989; Анохина Г.С. с соавт., 1989; Бала М.А. с соавт., 1993), особенно, что касается факта присутствия в них антигенов L-форм стрептококка, ауто-Аг и ауто-Ат к тимусу, коже, стенкам венозных сосудов (Псресадин Н.А. с соавт., 1989, 1993), то участие ауто-Ат к ядерным Аг при этой патологии не изучалась.

В научных публикациях мы нашли единичные сообщения о повышенном содержании ауто-Ат к ДНК при стрептококковой инфекции (Гольдфарб Д.М., Зинчук JI.A., 1975;). Natanson S. ct al. (1995) обнаружили противострсптококковыс At, перекрестно реагирующие с ДНК. Исходя из этого авторами был сделан вывод, что бактериальные фосфо-липиды могут стимулировать образование антител,перекрестно реаги-

рующих с ДНК. Однако, Саттарова Л.И. (1995), исследуя уровень ауто-Ат к ДНК и ДНП у больных острой стрептококковой ангиной не подтвердила этого предположения.

Наши исследования убедительно свидетельствуют о формировании ауто-Ат к ядерным Аг у больных ЧРР, поэтому их определение может служить диагностическим и прогностическим критерием формирования рецидивов заболевания. Кроме ауто- Ат к ядерным Аг, нами изучена роль ауто-ИгЕ-Ат в патогенезе рожи. Так, у больных ПР по мере клинического выздоровления происходило адекватное формирование ИгЕ — ау-тоантител и последующая их элиминация в составе ЦИК у 40% рекон-валесцентов в периоде поздней реконвалесценции. При рецидивирующей роже на фоне снижения уровня сывороточных ИгЕ по мере клинического выздоровления происходило формирование высокого уровня ИгЕ — аутоантител в ЦИК, который сохранялся на всех сроках ДН.

Наши данные о гиперпродукции ИгЕ у больных рожей совпадают с единичными сообщениями по этому поводу (Амбалов Ю.М. с соавт., 1991). Установлена определенная зависимость гиперпродукции ИгЕ при роже с антигенами гистосовместимости: А2, АЗ, В8, В35 (Поляк А.И. с соавт., 1991). Как известно, ИгЕ довольно быстро покидают кровеносное русло, фиксируясь на мембранах циркулирующих и тканевых базо-филов. При повторном поступлении стрептококка в организм сенсиби-'лизированного УПФ больного рожей в иммунологическую защиту включаются ИгЕ, осевшие еще в преморбидном периоде на мембранах тканевых базофилов. Образующиеся иммунные комплексы стимулируют выработку вазоактивных веществ, что, вероятно, является одним из механизмов, приводящих к специфическому воспалению реагинового типа при роже. Повторные поступления в кровь стрептококка через кожу или из внутренних очагов инфекции стимулируют формирование иммунных комплексов, в том числе ИгЕ-ЦИК, которые на фоне нарушенных механизмов иммунорегуляции, по нашему мнению, способствуют возникновению рецидивов рожи.

Как хорошо известно, процесс свертывания крови является многоэтапным и многокомпонентным физиологическим защитным механизмом, в котором участвуют одновременно клеточные и гуморальные факторы иммунитета. Все компоненты процесса свертывания крови выполняют определенную функцию в иммунных реакциях организма, поддержании иммунного гемостаза в норме и при патологических состояниях. Глубокие связи между иммунной системой и системой гемостаза имеют значение в жизнеобеспечении целостного организма (Куз-ник Б.И. с соавт., 1989).

Рассмотрим некоторые механизмы полученных нами сильных корреляционных взаимосвязей между клеточными и гуморальными факторами гемостаза и иммунитета у больных рожей, полученных нами в результате математического анализа и имеющие прогностическое значение для формирования рецидивов болезии.

Сильные корреляционные взаимосвязи между тромбоцитами, их функциональными свойствами (степень АгТр, высвобождение ТФ-3, ТФ-4) и уровнем ЦИК у больных рожей установлены как в остром периоде, так и условиях длительного ДН, особенно при часто рецидивирующей форме.

В результате молекулярного взаимодействия ИК с рецептором Рс-фрагм. ИЮ тромбоциты сближаются друг с другом, что приводит к их агрегации с последующей реакцией высвобождения из тромбоцитов биологически активных веществ (ТФ-З.ТФ-4 и др.). Этот механизм наблюдается при различных патологических процессах,сопровождающихся повышенным образованием и циркуляцией ИК.На основании результатов наших исследований, рожа, особенно ее рецидивирующие формы, представляется нам как иммунокомплексное заболевание с выраженными нарушениями в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза. По мнению В.Л.Черкасова с соавт. (1986), В.М.Фролова с соавт. (1986), М.А.Бала с соавт. (1993), основным методом депонирования ЦИК при рецидивирующей роже являются мелкие кровеносные сосуды дермы в зоне очага заболевания. Установлен факт вовлечения кровеносных сосудов области рожистой эритемы в воспалительную реакцию:их расширение, нолиморфноядерная инфильтрация стенок, повышение проницаемости, формирование микротромбов (Расковалов М.Г., 1974).

Эти изменения сосудистого русла косвенно свидетельствуют о высокой вероятности нахождения в них ИК. Следовательно, интенсивность образования последних в значительной мере предопределяет агрегацию тромбоцитов, образованию микротромбов, гиперкоагулянию.

Обнаружение тромбоцитопении у больных рожей указывает на возможность потребления тромбоцитов в выведении ИК, т.е. рецептор к Бс-фрат. ИгО может участвовать в обеспечении фагоцитоза. Известно, что тромбоциты исключительно активно фагоцитируют и в норме убивают до 60% фагоцитированных бактерий, что позволило тромбоци-тарному фагоцитозу отвести одно из главных мест в механизмах неспе-цифичсской защиты (Кузник Б.И. с соавт., 1974).

По общепринятым взглядам в результате предшествовавших контактов со стрептококком или перенесенных стрептококковых заболеваний, развивается феномен ГЗТ к стрептококку и на этом фоне последующее инфицирование кожи бета-гемолитическим стрептококком гр. А приводит к развитию инфекционно-аллергического воспаления (Цой И.Г. с соавт., 1985). Ведущим компонентом влияния ГЗТ на процесс свертывания крови, по мнению А.Адо(1980), является контакт ИК с тромбоцитами, после чего идет поглощение ИК. При этом развиваются процессы альтерации тромбоцитов и поступление тромбопластина(ТФ-З) в плазму, а также их агглютинация с осаждением фибриногена на аггло-мераты.

Н.А.Пересадин с соавт. (1989), проанализировав состав ЦИК у больных рожей с помощью двухмерной иммунодиффузии в геле, установил, что в ЦИК наряду с Ат к Аг гемолитического стрептококка содержатся ауто-Ат к комплексному дермальному Аг стенки вены больного варикозным симптомокомплексом.Наиболее четкие линии преципитации зарегистрированы у пациентов с частыми рецидивами рожи, что свидетельствует о наличии у них выраженной аутосенсибилизации к указанным Аг. В то же время, максимальная гиперчувствительность к Аг стенки вены обнаружена при наличии у больного сопутствующей патологии в виде хронической венозной недостаточности нижних конечностей при часто рецидивирующей роже.

Таким образом, в развитии рецидивирующих форм рожи существенную роль играют иммунокомплсксные взаимосвязи нарушений гемостаза, особенно в его сосудисто-тромбоцитарном звене. Отсюда, определение уровня ЦИК при роже является не только диагностическим тестом иммунных дисфункций, но и прогностическим показателем развития геморрагических форм рожи при ее рсцидивировании.

Другим важным фактором, играющим существенную роль в патогенезе нарушений гемостаза и иммунных дисфункций при роже является онсонический белок фибронектин (ФН).

Нами впервые установлено достоверное снижение плазменного фиб-ронсктина в остром периоде рожи в зависимости от тяжести инфекционного процесса, выраженности ДВС-синдрома. Наблюдаемый при тяжелой форме рожи ДВС-синдром прямо коррилировал с низким уровнем плазменного ФН, который длительно сохранялся сниженным у больных рецидивирующей формой в периоде реконвалесценции на фоне повышенного гемокоагуляционного потенциала и иммунологической недостаточности.

ФН, соединяясь с клетками, проявляет способность соединяться и с фагоцитируемыми частицами, что свидетельствует о его функции нс-сисцифичсского опсонина. Свойство ФН активировать связывание коллагена с макрофагами имеет решающее значение в регуляции макрофа-гальной активности при повреждении тканей, когда обнажается коллаген и образуется фибрин.

Таким образом, участие плазменного ФН в реакциях гемостаза и иммунитета при роже способствует развитию реконвалесценции за счет способности восстанавливать поврежденные ткани, усиливать клиренс бактерий, элиминировать агрегаты фибрина и коллагена, РКФМ, и разрушенные клетки из циркулирующей крови. Определение плазменного ФН может служить диагностическим тестом нарушений гемостаза и иммунитета при роже и позволит прогнозировать выздоровление или риск возникновения рецидивов болезни.

Впервые у больных рожей нами установлена сильная корреляционная связь между системой "эндотоксин-антиэндотоксиновая защита" и ДВС-синдром.

В остром периоде рожи независимо от кратности заболевания и фазы ДВС-синдрома выявлен высокий уровень плазменного эндотоксина (ЭТ) при низком титре антиэндотоксиновых антител (АЭАт). В периоде ранней реконвалесценции у 60% срсднетяжслых больных ПР и 48,6% РРР, преимущественно с гиперкоагуляциопной направленностью ДВС-синдрома, отмечалось нарастание титра АЭАт адекватно уменьшению кон-центрациии плазменного ЭТ и нормализации ряда показателей гемостаза. Однако, у 68% тяжелых больных ПР, РРР, а также срсднетяжслых и тяжелых — ЧРР преимущественно (с гипокоагуляционной направленностью ДВС-синдрома) в периоде рсконвалссцснции происходило длительное монотонное снижение ЭТ и выработка АЭАт, что указывает на выраженную иммунологическую недостаточность на клеточно-гумораль-ном уровне.

Воздействие на систему гемостаза — один из важнейших повреждающих эффектов ЭТ. Возникающая при этом картина настолько характерна, что ряд авторов рассматривают зндотокссмию как в стандартную

модель ДВС-синдрома (Епалсена Д.Ш., 1981; ЗербииоД.Д. с соавт., 1989; Hardaway R., 1971).

Одним из триггерных механизмов при роже следует считать его воздействие па сосудисто-тромбоцитарный гемостаз (Турьипов М.Х. с соавт., 1983; Пак С.Г. с соавт., 1987; Saito К. et al., 1979). При зтом повреждаются как эндотелиалыше клетки, так и тромбоциты. ЭТ вызывает эксофолиацию эндотелия (Бахдарчьян Э.А. с соавт., 1984), которая открывает путь к коллагеновой активации агрегации тромбоцитов, коагуляции (через фХНа) и хининового каскада. Под действием ЭТ резко увеличивается проницаемость сосудистого эндотелия, происходит выброс в кровоток проагрегантов и прокоагулянтов, ингибиторов и активаторов плазминогена (Ярошенко И.Ф., 1987; Medina R. et al., 1989) при снижении уровня антиагрегантов и активаторов фибринолиза. В дальнейшем повреждение сосудистой стенки продолжается с участием вторичных медиаторов, ИК и признаки повреждения эндотелия сосудов сохраняются длительно в периодах ранней и поздней реконвалесценции.

Таким образом, при повреждении сосудистой стенки ЭТ падают ее антиагрегационные (угнетается превращение арахидоновой кислоты в простациклин) и антитромбогенные свойства, о чем свидетельствует снижение анти Ai- индекса у больных рожей.

Тромбоциты являются одной из основных мишеней ЭТ, а тромбо-цитопепия— устойчивый признак эпдотоксических инфекций.

При эндотоксицемии меняется уровень антикоагулянтов, в частности кофактора гепарина — АТ-3. Показано, что введение в кровоток низких доз ЭТ приводит к увеличению концентрации АТ-3, а более массивные дозы вызывают его уменьшение. В связи с этим при нетяжелых формах рожи повышение активности АТ-3 имеет компенсаторное значение.

Эндотоксемия сопровождается активацией протеолитических систем организма, в том числе и фибринолиза, имеющего существенное значение для восстановления микро- и макроциркуляции у больных ДВС-синдромом, вызванным бактериальными эндотоксинами. Так, у тяжелых больных рожей, снижение концентрации АТ-3 и плазминогена коррелировало с повышением уровня ЭТ в плазме крови.

Таким образом, при роже свободно циркулирующий ЭТ достаточно быстро взаимодействует с Тр, обладающими высокой аффинностью к нему, индуцируя изменения в системе гемостаза с развитием ДВС-син-дрома. Высокий уровень плазменного ЭТ при низких титрах АЭАт указывает на иммунодепрессию и прогнозирует тяжесть развивающегося ДВС-синдрома. Не исключается, что на ранних стадиях рожи развитие гемокоагуляциошшх реакций при эндотоксинемии является целесообразным, поскольку имеющиеся литературные данные (Яковлев М.Ю., 1993) свидетельствуют, что ЭТ может встраиваться в структуру фибри-нового сгустка, уменьшая тем самым уровень эндотоксина.

Одной из задач настоящего исследования было изучение влияния на клиническое течение болезни, параметры гемостаза и иммунитета у боль-пых и реконвалесцептов рожи отечественного препарата "Димефосфон".

Основной группе больных, на фоне общепринятой терапии, назначался 15% водный раствор димефосфона местно на зону воспаления в виде апликации 5 раз в день и внутрь после еды по 50 мг/кг массы тела

4 раза п день длительностью 10 дней при лечении срсднстяжелой рожи и 14 дней — при лечении тяжелой. Для профилактики рецидивов препарат назначался в той же дозе и длительности ежеквартально на основании клииико-лабораторных показателей. Дозы димсфосфона для приема внутрь рекомендованы инструкцией утвержденной Фармакологическим Комитетом МЗ РФ.

Включение димсфосфона в комплексную терапию больных рожей в остром периоде заболевания при комбинированном применении препарата (местно и внутрь) оказывало выраженный положительный клинический эффект, характеризующийся сокращением длительности лихорадки и синдрома интоксикации, сроков разрешения локального воспалительного процесса. Регионарного лимфаденита с лимфаногоитом, частотой гнойных осложнений, ингибированием трансформации эри-тсматозного процесса в геморрагический . Эти эффекты препарата способствовали сокращению сроков пребывания больных рожей на койке в среднем: при срсднстяжелой форме — на 3,5 дня (Р<0,001), при тяжелой — па 4,5 дня (Р<0,001).

При оценке влияния димсфосфона на нарушенные звенья гемостаза у больных и рсконвалссцснтов и рожи в динамике заболевания выявлено корригирующее и нормализующее его воздействие на ряд показателей в зависимости от фазы ДВС-синдрома. При гиперкоагуляционной направленности нарушений гемостаза при роже димсфосфон способствовал коррекции показателей сосудисто-тромбоцитарного звена: снижение исходно повышенного числа Тр, повышения интегрального коэффициента АгТр за счет удлинения исходно сокращенных временных параметров, снижения исходно высокой степени и скорости Аг, уровня тромбоцитарных факторов (ТФ-3, ТФ-4), сосудистых факторов (КЛН, 5'-НА), плазменного ФН, повышение исходносниженного анти-Аг индекса; прокоагуляитиого звена: снижение исходно повышенного уровня ПРИ, Фг, активности первичного антикоагулянта — Ат-3, уровня вторичных антикоагулянтных продуктов (РКФМ, ПДФ), удлинение исходно сокращенного АПТВ; фнбринолитического звена: умеренно повышает общую ФАК, но при этом снижается исходно повышенный уровень Пг, АПг, Пл, умеренно — анти-Пл активность (рис. 4).

У больных и рсконвалссцснтов рожи, имеющих гипокоагуляционную направленность нарушений гемостаза димсфосфон оказывал корригирующее влияние на динамику факторов различных звеньев гемостаза, нормализуя их на более ранних сроках развития инфекционного процесса (в среднем до 3 мес. ДН), чем у больных и рсконвалссцснтов контрольной гр. (в среднем к 24-30 мес. ДН). Так, коррекция нарушений сосудисто-тромбоцитарного звена характеризовалась достоверным снижением исходно высоких уровней тканевых и сосудистых факторов (КЛН, 5'-НА, ФН), тромбоцитарных факторов (ТФ-3, ТФ-4), повышением исходно сниженного числа Тр, нормализацией интегрального коэффициента АгТр за счет сокращения временных показателей, повышение исходно сниженной степени Аг, анти-Аг индекса; прокоагуляитиого звена — достоверным снижением исходно повышенных уровней ПРН, Фг, АПТВ, РКФМ, ПДФ, повышением активности Ат-3; фнбринолитического звена — достоверным повышением исходно сниженных уровней Пг, АПг, Пл, анти-Пл, сФАК (рис. 5).

Вышеуказангые данные позволяют положительно оценить влияние димефосфона на нарушенные механизмы состояния гемостаза у больных рожей в зависимости от тяжести инфекционного процесса. В частности, нормализующее влияние димефосфона на исходно повышенные уровни общего КЛН, КЛН3 4 типов, активности 5'-НА, сниженный анти-Аг индекс указывают на противовоспалительный и ангиопротекторный эффект препарата. Для изучения механизмов дезагрегирующего эффекта димефосфона мы исследовали малондиальдегида (МДА) в тромбоцитах "ин виво". Результаты исследования показали, что дезагрегирующий эффект димефосфона сопровождался снижением исходно повышенного уровня ТФ-4 и МДА в Тр у больных среднетяжелой формой рожи. При тяжелой роже, на фоне лечения димефосфоном, повышалось число активных Тр, степень АгТр, снижался исходно повышенный уровень ТФ-4 и отмечалась тенденция к снижению МДА в Тр.

Таким образом, следует предположить, что димефосфон влияет на метаболические пути синтеза эндогенных простагландинов.

Наши результаты по влиянию димефосфона на тромбоцитарный гемостаз у больных рожей согласуется с данными ряда авторов по изучению препарата в эксперименте.

Работой Д.Ш.Еналеевой (1981) было показано, что димефосфон при воспроизведении феномена Шварцмана препятствует развитию тром-боцитопеиии у подопытных животных, при этом действие препарата не обусловлено стимуляцией тромбоноэза.

Исследованиями В.И.Покровского, К.Д.Ломазовой и др. (1982) по влиянию димефосфона на функцию Тр "ин витро" показано, что препарат вызывает дезагрегацию Тр после АДФ-индуцированной агрегации, более того, препятствует агрегации Тр после предварительной инкубации их с димефосфоном. При этом димефосфон не препятствует, а лишь несколько снижает экзоцитоз Тр. Эти опыты показали, что димефосфон является дезагрегантом и протектором кровяных пластинок, защищая их от действия токсинов (ЛПС менингококка, экзотоксина стафилококка). В то же время клетки сохраняют способность секретировать.

Восстановление функционально активных клеток из агрегационно-го процесса, по нашему мнению, связано и с мембраностабилизирую-щим эффектом димефосфона (Святкииа О.Б., 1987; Зиганшина Л.Е., 1988).

Вследствие ангиопротекторного и дезагрегирующего влияния препарата на гемостаз, а также нормализации исходно повышенных прокоа-гулянтных факторов гемокоагуляции,повышения исходно сниженных компонентов ФАК у больных рожей проявился в целом антитромботи-чсский эффект димефосфона.

Нами впервые установлено, что включение димефосфона в комплексную терапию больных рожей в остром периоде заболевания и в комплекс противорецидивного лечения реконвалес-центов рецидивирующей формы рожи способствует коррекции иммунологических показателей, характеризующейся достоверным повышением абсолютного и относительного числа Лф, Т-л, их активных субиопуляций (Тх и Тс, нормализуя их соотношение — ИИ), абсолютного числа В-л, ЕК, функциональной активности Т-л п РБТЛ с неспецифическими митогенами, уровни сывороточных ИгА, М, О, функционально-метаболической активности Нф (ФИ, ФЧ, КБ, МПО, НСТ-тест), лизоцима и С3-компле-

мента, снижением исходно повышенного уровня ИгЕ, ЦИК, Б-лизи-нов, которые достигали урошш здоровых лиц уже на ранних сроках выздоровления (на 1 мсс. ДН) и не изменялись на всех последующих сроках ДН за рсконвалесцентами (рис. 6).

В сравниваемой группе контрольных больных, получавших традиционное лечение и профилактику рецидивов, динамика иммунологических показателей характеризовалась торпидпостью и не достигала уровня здоровых лиц на всех сроках ДН, за исключением уровня субпопуляций Тс, абсолютного числа В-л, которые нормализовались к 6 мсс. ДН и ИгМ — п периоде поздней рсконвалссцснции (к 24 мсс. ДН).

Наши результаты исследований но иммупокорригирующему влиянию димефосфона при рецидивирующей роже согласуются с клинико-экспсриментальными данными ряда авторов (Апчикова Л.И., 1988; На-пылова М.И., 1992; Куршакова Л.Н., 1995), указывающих на преимущественное влияние препарата на Т-клсточный иммунитет.

Димефосфон обладает иммуностимулирующим действием, повышая число и функциональную активность Т-л с последующей регуляцией гуморального ответа. Но в наших исследованиях установлено, что димефосфон, благодаря своим адаптогенным свойствам, востанавливает также функционально-метаболическую активность нейтрофилов, подавляет выработку таких медиаторов воспаления, как ИгЕ, бста-лизины. Поэтому, в нашем представлении димефосфон — это иммуномодулирую-щий препарат.

Включение димефосфона в комплексную терапию больных рожей в остром периоде заболевания и в комплекс противорецидивного лечения в условиях длительного ДН и клинико-лабораторного обследования, наряду с положительным влиянием на клиническое течение болезни, гсмостазокорригирующим и иммупомодулирующим эффектами, способствовало уменьшению числа случаев возникновения рецидивов в 3 раза, а их частоты — в 6 раз.

Актуальность путей разработки рациональных патогенетических методов лечения рожи, особенно, ее рецидивирующих форм, в современных условиях определяется не только сложностью патофизиологических механизмов в развитии инфекционного процесса, но и формированием непереносимости химио- и антибиотиков (Черкасов В.Л., 1986). В то же время установлено, что при наличии аллергии на безилпени-циллин, который является основным антибиотиком в арсенале врача для лечения рожи, в организме может развиться гипсрчувствитсльность ко многим антибиотикам одновременно (Друганина А.А., 1984). По нашим данным, у 48,6% больных ЧРР регистрировалась аллергия к антибиотикам и другим лекарственным средствам.

Вышеуказанные факты стимулировали нас к поиску, наряду новых лекарственных средств, немедикаментозных методов лечения рожи и профилактики ее рецидивов.

При выборе физиотерапевтического лечения мы обратили внимание на широко используемый в медицинской практике в последние годы метод лазеротерапии.

Многофакторность патогенетического влияния НИЛИ на организм человека, возможность нсинвазивпого использования, простота и доступность метода позволим нам выполнить задачу по изучению влияния

лазерного луча на клиническое течение, параметра гемостаза и иммунитета у больных и реконвалссцентои рожи ва динамике заболевания при использовании различных путей его воздействия.

Были использованы 2 методики лазеротерапии:

1) в остром периоде рожи — проекционно-дистандионное воздействие на локальный очаг воспаления кожи с использованием ГНЛ-излу-чения (на установке ГНЛ-Ш). При сочетании рожи нижних конечностей с острым или обострением хронического тромбофлебита и других сопутствующих заболеваний венозной недостаточности использовался ИК-лазерное излечение на аппарате типа "Изель" со специальными насадками по ходу нервно-сосудистого пучка. Курс — 12 сеансов;

2) в периоде угасания клинических симптомов и в комплексе проти-ворецидивного лечения — опосредованное воздействие па патологический процесс по биологически активным точкам акупунктуры (лазеропунктуры). Использовались ГНЛ и ИК-излучение на тех же аппаратах с той же мощностью и применением специальных насадок для акупунктуры. Курс — 12 сеансов. Перерыв между курсами акупунктуры 4 мес.

Лечение проводилось под контролем клиники с проведением комплекса гемостазиологических и иммунологических исследований.

Включение НИЛИ в комплексную терапию рожи в остром периоде заболевания проекционно-дистанционпым методом локального ГНЛ-облучения способствовало ускорению разрешения местного воспалительного процесса, значительному уменьшению лимфатического отека, болевого синдрома, особенно, при сочетании основного заболевания с обострением тромбофлебитической болезни нижних конечностей, сокращению регионарного лимфаденита и частоты гнойных осложнений.

Положительное клиническое влияние НИЛИ при роже сопровождалось его преимущественным воздействием на сосудисто-тромбоцитар-ное звено гемостаза, проявляя противовоспалительный и гипоагрегаци-онный эффекты, а также на фибриполитическое звено, повышая его активность (рис. 7, 8).

Нами впервые выявлено преимущественное влияние НИЛИ па сосу-дисто-тромбоцитарцое звено гемостаза у больных, что, прежде всего, связано с противовоспалительным воздействием на сосудистую стенку — снижение исходно повышенного уровня общего КЛН, активности 5'-НА, повышение исходно сниженного апти-Аг индекса, нормализация функциональной активности Тр (удлинение исходно сокращенных временных показателей АгТр, уменьшение исходно высокой степени и скорости АгТр). Не исключается, что гипоагрегационный эффект НИЛИ связан с его влиянием на стабилизацию мембраны Тр. Однако, при этом отмечалось уменьшение числа Тр в течение всего курса лазеротерапии. Повышение фибринолитической активности крови мы связываем с активацией ферментативных и протеолитических систем: Пг-АПг-Пл под влиянием лазерного излучения.

В немногочисленных работах по наружному физиотерапевтическому воздействию НИЛИ на систему гемостаза выявлены его антикоагулянг-ное и дезагрегантнос действие на клетки крови,усиление фибринолитической активности крови,стабилизация эластических свойств мембраны эритроцитов, увеличение индекса активации антитромбина (Жилки-па H.A. с соавт., 1987; Кошелев В.Н. с соавт., 1995).

В иммунном статусе больных рожей под влиянием лазерного воздействия на местный очаг повышалось число Т- и B-лимфоцитов, их функциональная активность, улучшались субпопуляционныс соотношения Т-лимфоцитов, нормализовались показатели фагоцитарной активности нейтрофилов и гуморальные факторы нсспсцифичсской защиты (рис.9).

Иммуностимулирующее действие НИЛИ, выявленное нами при роже согласуется с результатами клинико-экспсримснталышх работ, проведенных за последние годы в норме и при различной патологии (Купин В.И. с соавт., 1985; Крюк A.C. с соавт., 1986; Козлов В.И., 1995; Fisher A.M. et al., 1995) исследователи показали, что иммуностимулирующее действие НИЛИ проявлялось в увеличении Т-хелпсров, В-л, уровня Иг различных классов, бактерицидной активности сыворотки крови,С3-ком-плсмсита, функционально-метаболической активности лейкоцитов.

На основании полученных нами данных по изучению им-мунологи-ческих механизмов в патогенезе рожи следует думать, что в развитии кожных поражений немаловажное значение имеют взаимодействия организма с возбудителем — стрептококком гр. А. В разгаре заболевания у больных рожей независимо от кратности заболевания определены повышенные титры антистрсптококковых антител к корпускулярному Аг стрептококка гр. А, что указывает на постоянное взаимодействие макроорганизма с этим условно-патогсшшм микробом. Основным механизмом заражения при роже является проникновение возбудителя через кожные покровы. При адекватном локальном иммунном ответе характерной манифестной формы заболевания не возникает. Следовательно, лишь при наличии дефекта макрофагальной системы кожи, местный барьер может оказаться несостоятельным и возбудитель начинает проникать в глубокие слои кожи, а затем в кровеносное русло. Недостаточности функциональной активности иммунокомпстснтных клеток кожи способствуют свойства самого возбудителя (наличие капсулы, перекрестно реагирующие Аг с дерматоцитами и др.). В последние годы появились сообщения о высоко вирулентных штаммах бета-гемолитического стрептококка гр. А, вызывающих тяжелые состояния с поражением кожи и мягких тканей, развитием сепсиса и гибелью больных (Беляков В.Д., Тотолян A.A., 1994). Кроме того, отрицательное влияние на местный и общий иммунитет оказывают фоновые заболевания у больных рожей: связанные с нарушением местной гемодинамики и гемостаза (хроническая лимфовенозная недостаточность нижних конечностей, варикозная болезнь, посттромбофлсбитическая болезнь и др.), грибковые поражения и сахарный диабет.

Таким образом, локальное воздействие НИЛИ в остром периоде рожи способствовало более раннему купированию местного воспалительного процесса, что сопровождалось коррекцией нарушений гемостаза и иммунных дисфункций. В процессе диспансерного наблюдения и обследования реконвалссцентов выяснилось, что стабильность полученных положительных результатов воздействия НИЛИ данным способом сохранялась в течение 3 мсс. К 6 мес. ДН у 80% наблюдаемых реконвалссцентов основной группы вновь регистрировалась активация показателей гемостаза, указывающих на их гиперкоагуляционпую направленность, а также изменения иммунного статуса по Т-клсточному типу иммунологической недостаточности. Об этом свидетельствуют отдаленные

результаты лечения: в основной группе больных в первые 6 мес. ДН число случаев рецидивов уменьшилось в 2,4 раза, а частота — в 3,3 раза по сравнению с контрольной, тогда как к 12 мес. ДН число случаев сравнялось, а их частота увеличилась в 2 раза.

Учитывая эти данные нами впервые изучалась эффективность комбинированного воздействия проекционного ГНЛ-облучения локального воспалительного очага с лазеропунктурой по биологически активным точкам (БАТ) в периоде угасания клин.симптомов и в комплексе противореци-дивного лечения рожи в условиях длительного ДН за реконвалесцентами.

Установлено, что метод иглоукалывания основан на фило- и онтогенетически сложившихся взаимоотношениях кожи человека с внутренними органами, законах рефлекторного воздействия соматической и висцеральной афференгации в структурах мозга на различных уровнях. Раздражение рецепторов кожи и подлежащих структур можно вызвать различными физическими факторами, в том числе и лазерным излучением. Т.Н.Гордеева с соавт. (1990) отмечают, что во всех случаях применения лазерной рефлексотерапии, даже при лечении тяжелых хронических заболеваний, когда ни иглотерапия, ни медикаментозное лечение безрезультативны, наблюдается клиническое и субъективное улучшение состояния больного.

Включение лазеропунктуры в комплекс противорецидивного лечения больных рожей способствовало нормализации гиперкоагуляцион-ной направленности показателей гемостаза и иммунных дисфункций на протяжении 3-х лет ДН, что отразилось в уменьшении случаев формирования рецидивов болезни в 2 раза, а их частоты в 4 раза.

Перспективным считается использование лазерной терапии с имму-номодулирующими средствами (Лещинский А.Ф. с соавт., 1989), что нами впервые показано при сочетанном применении НИЛИ и диме-фосфона в остром периде рожи и в комплексе противорецидивного лечения в условиях длительного ДН. Одним из показаний для подключения димефосфона к лазерной терапии явился, его нежелательный эффект, связанный с уменьшением числа Тр у больных с нарушением гемостаза гиперкоагуляционной направленности и отсутствием стимулирующего влияния в гипокоагуляционную фазу ДВС-синдрома.

Сочетанное применение НИЛИ и димефосфона в комплексной терапии больных рожей в острой фазе и профилактике рецидивов позволило усилить их взаимный лечебный эффект, нормализовать нарушенные звенья гемостаза, ликвидируя тромбоцитопеническое влияние НИЛИ, а также эти эффекты отразились на уменьшении случаев формирования рецидивов в 2,6 раза, а их частоты — в 5,0 раз в основной группе наблюдаемых больных по сравнению с контрольной за 3 года ДН.

По данным литературы (Илларионов В.Е., 1992; Козлов В.И. с соавт., 1993), основным недостатком клинических и экспериментальных исследований по применению НИЛИ является отсутствие адекватного обоснования применяемых доз лазерного излучения. В то же время складывается впечатление, что эффекты НИЛИ имеют дозозависимый характер и полученные результаты неоднозначны. Нами были применены и рекомендованы для лечения рожи общепринятые среднетерапевти-ческие дозы лазерной физио- и рефлексотерапии.

Кроме того, эффективность НИЛИ в значительной степени определяется также исходными значениями показателей гемостаза и иммунитета,чтобы судить об иммуномодулирующем или гемостазкорригирую-щсм его действии.

Применение НИЛИ относительно новое физиотерапевтическое направление п клинической практике, тем более в инфекционной патологии и требует дальнейшего изучения и теоретического осмысления, но нам удалось обосновать патогенетическую направленность лазерной терапии при роже, в частности, на формирование се рецидивов.

ВЫВОДЫ

1. В патогенезе рецидивирующей рожи существенная роль принадлежит длительно сохраняющимся нарушениям гемостаза и иммунитета, своевременная и адекватная коррекция которых позволяет уменьшить частоту рецидивов.

2. Нарушения в сосудисто-тромбоцитарном, прокоагулянтном и фиб-риполитичсском звеньях гемостаза у больных рожей в остром периоде заболевания характеризуются развитием латентного или клинически проявляющегося ДВС-синдрома, направленность которого зависит от тяжести инфекционного процесса.

В периоде выздоровления у рсконвалссцентов первичной и, особенно, рецидивирующей рожи сохраняется гиперкоагуляционная направленность показателей гемостаза.

3. Изменения иммунитета у больных рожей характеризуются недостаточностью Т-и В-клеточного звеньев, функционалыю-мстаболичсс-кой активности нейтрофилов и гуморальных факторов неспсцифичсс-кой защиты. В остром периоде заболевания глубина этих изменений зависит от тяжести рожи и кратности ее рецидивов.

У 1/2 части рсконвалссцентов первичной и редко рецидивирующей рожи, у 100% часто рецидивирующей рожи показатели иммунных дисфункций сохраняются до 18—36 мсс. ДН.

4. У больных рожей в остром периоде заболевания независимо от кратности и тяжести инфекционного процесса на фоне высокого уровня ЦИК и сывороточного ИгЕ наблюдается повышенное содержание аутоантитсл к ядерным антигенам (нДНК, дДНК, ДНП) и ИгЕ-ЦИК, которые при первичной, редко рецидивирующей формах уменьшаются в периоде ранней рсконвалссцснции, а при часто рецидивирующей — остаются повышенными па всех сроках ДН (36 мсс.).

5. При срсднетяжелой и тяжелой роже в остром периоде заболевания, на фоне активации грам(+) и грам(-) условно-патогенной флоры, отмечается высокий уровень плазменного эндотоксина при сниженных титрах антител к нему.

В периоде рсконвалссцснции при первичной и редко рецидивирующей роже нормализуется уровень плазменного эндотоксина с нарастанием титров антител к нему в 3—4 раза, тогда как при часто рецидивирующей динамика этих показателей характеризуется торпидностью на протяжении всех сроков ДН.

6. Влючспис димсфосфона в комплексное лечение больных рожей в остром периоде (местио и внутрь) облегчает клиническое течение забо-

лсвания, а п нротиворсцидивную терапию — способствует уменьшению числа случаев формирования рсцидипов п 3 раза, а их частоты в 6 раз.

Димсфосфон корригирует разнонаправленные нарушения гемостаза и иммунитета, проявляя ангиопротскториый, дезагрегирующий и им-муномодулируюший эффекты.

7. Низкоинтспсивное лазерное излучение в комплексной терапии больных рожей в остром периоде заболевания при проекционно-дис-танционном методе его применения ускоряет разрешение местного воспалительного процесса, а использование лазеропунктуры в противоре-цидивном лечении способствует уменьшению числа случаев формирования рецидивов в 2 раза, а их частоты в 4 раза.

Терапевтическое воздействие НИЛИ при роже сопровождается снижением агрегации тромбоцитов при уменьшении их числа, повышением фибринолиза, а также активацией Т-клеточного звена иммунитета и фагоцитарной активности нейтрофилов.

8. При сочстанном применении в комплексной терапии остр, периода рожи НИЛИ и димсфосфона, последний потенцирует лечебный эффект низкоинтенсивного лазерного воздействия и снижает его тромбо-цитопеническое действие.

ПРАХТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики нарушений гемостаза и иммунитета при роже, отражающих тяжесть инфекционного процесса и имеющих прогностическое значение для формирования рецидивов болезни рекомендуется использовать комплекс информативных и доступных в клинических условиях тестов: гемостазиологических — Тр, АгТр, ТФ-4; 5'-НА, анти-Аг индекс, ПРН, ФГ, АПТВ, АТ-3, РКФМ, ФАК (Пг, Апг, Пл, анти-Пл); иммунологических — наряду с общепринятым набором "Иммунный статус", метод ТИА для АЭАт и Ат к различным Аг УПФ.

2. В остром периоде рожи для купирования синдрома интоксикации, локального воспалительного процесса и коррекции нарушений гемостаза, а также иммунных дисфункций рекомендуется включать в комплексную терапию лекарственное средство "Димсфосфон" (местно и внутрь) и физиотерапевтическое воздействие — гелий-неоновое лазер-нос облучение местного воспалительного очага.

3. Для профилактики рецидивов рожи в условиях длительного диспансерного наблюдения за рсконвалесцентами предлагается на основании клинико-гсмостазиологичсских и иммунологических показателей включать в комплекс противорсцидивного лечения группы риска:

а) курс лечения димсфосфоном из расчета 50 мг/кг массы тела 4 раза вдень в течение 14 дн. через 1 мсс. после выписки из стационара, в последующем — ежеквартальное повторение этого курса;

б) лазсрорефлексотерапию 3 курса по 10—12 сеансов с интервалом в 4 мсс. по базисным биологическим точкам.

Рис.1- Псюометоы rät-юстоза s rnneo^00ryr,-~ul',i0'-i)-'0^ ссз¡ üBC - спчл&ома при рож~ s линаг.иу.е завслезания на оонЕ тослицисннсм твоапии.

- - , --~ПЕРИОЛ РСЗГО&Я

--------период zracohhñ клинических снпптонов

---период оаынеи рехон&слесцекиии

..................-ПЕРИОД nOSJHEFI PEfOHBG/TECUEHUt-U*

sa ¡00/.' примяты показатели ■¡¿аоо&ык лш

¿£

mu/ хпеоаоге низлооояои ¿ni)! ds

ííl-í П.ЧЗ ПОЗ'УО 3HGH3C Li3tiir£0U ......

иипизпзэуоянояза ыз.ч.чоя нои-ззи- -

яонолиииэ ХИХЗЗПИ.Ч1-И./Я yHh'DOQJS ïïOt-1û3U------

¡DJOJCO О гои-зэи- - . -

Ь'ИпСЙД'ОЗог 5>-¡lu-JOHHX б 3'j:Od Иаи QVJOdVHHO-'jgrr 3CDil. ьюл.чомпв'ул.оолоц'!1 s Dcdl C'C'1-.'Э J hoi3hdoom '¿i ' du-'

Рис.3. Лаьа.цзтгг- и ^летсзииого и г¿невольного иммунн-т£то пои ceuHíMei-oLJtiüicft оо.*е з дичомихг они я

не фоне традиционная т~°апии.

UUК'

- - • - -тепой вс/-!в:з1~-и

------- -перион эгосаьнл клиннигсхнх сипптопов

- -период рйннеп рег'о.ьаалесиенияи

■ • ■ -ПЕ--ИОЛ Г70.?ЛЬ£"Л PEKQHBa/~ECUEHUin-1

sa ¡00л приняты показатели злорсои* лии

Рис. 4. 3.-1иянг1£ ципЕэосоона .ча лооы".£ тсы rsr.-iocrasa s ГИПЕРНО'ЗГ-У.'ТЯиИОННОП <POÇE ÛBC ~ СИЧйРОНО. в л инокине заво/'Еаанчя.

лет. отрвод

Рис. 5. Влияние цимефосфоно на паоамет&ы гЕмостаза е хляцноннор! 'розе йвс~с.инмрома при роке з л'инс'кике заволЕвания.

КЛЧогц

1 1 1г»-?

СНТН-.4Г КУЛ

Лгрепций троибоиятов

-4 остры» аершд

□ йЙ5\Мф

' Ы-1НОиЭ!УОЭО€ ЭХИМОНИР 9 уэжоо t13Pl(-4f:aH9 -нт-тэа хпняь'оз F. o±3±HHr\i-.H-ni ojOH'iL/üaa-iru и сионпохз^и itubiocdmou он о.но^оофзнн!' зинки'уя ■

■-ис ■ У. Влияние пвоекц ионного ГНЯ-и? /гниения С ВКЛЮЧЕНИЕМ ЛОЗЕРОПУНКТ-УРЦ НО ПСВОН.ЕТВЫ ГЕ!-Ю~ ОТООО <В ®ОЗЕ Г И ПЕРИ ООГ-УЛ,ЯЦ ИИ) -У ВОЛЬННХ ВОЖЕН В ЛИНОМИКЕ ЗОЕ-ОпЕВ-ОНИЯ.

Лгр^гжци!» tpflmftoiiirton

A-tr. rrpma ететкя»

П«ог>а первод в грел. мг*ппк

□ гнлъ\п

г'ИС . 8. ИЛИЛНИЕ ПОСЕКЦИОННОГО i ИЛ - ~ЕРОПИИ С ЗК;~.0~ игниам на павам s тсы гипостаза

'•'в ч>а-3 е гипог'оогуляцип/ вопьныу. ^о.геп ? аинса-ткЕ ооболевония ,

Л

. /

t¡

Э»-*7Ц-Аг ífivjj

г wc . У. ВЛИЯНИЕ Hri/ü'i Нй nOKOjOTE/'il г."-1-точного и гуморального иммунитета -у вольныу сецндивhwouepi оожея в аиномиие .завоевания.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ОСНОВНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Фазылав В.Х.,Самерхапова JI.4., Филимонова II.Б. и др. Оценка влияния димефосфона на показатели гемостаза и некоторые факторы нсспсцифической резистентности у больных рожей//Сб. тез. докл. науч.-практ. конф. "Молодые ученые — отечественному здравоохранению". — Казань, 1991. - С. 70-71.

2. Фазылав П.Х., Студенцова И.Л., Еналеева Д.III. и др. Антисептическое средство, повышающее барьерио-защитные функции кожи и слизистых оболочск//Авт. свид. № 1679686 от 22.05.91.

3. Еналеева Д.III., Фазылов В.Х. Клииико-иммунологическая характеристика рожи//Сб. тез. докл. I съезда иммунологов России. — Новосибирск, 1992. - С. 153-154.

4. Еналеева Д.Ш., Фазылов В.Х. Коррекция нарушений гемостаза при роже//Сб. тез. докл. Всероссийского съезда инфекционистов. — Москва-Суздаль, 1992. — С. 261—263.

5. Фазылов В.X., Ефремов Е.Е., Игпашенкова Г.В. и др. Изменения концентрации фибронектина при роже//Казанский мед. журн. — 1993. — № 1.-С. 36-39.

6. Фазылов В.Х. Коррекция нарушений гемостаза при роже димсфос-фоном//Матсриалы I Международной компьютерной конф. — Терно-поль, 1994 (авт. свид. № 225).

7. Фазылов В.Х., Агафонова Е.В., Лхметзянова Д.Г. Иммунопрофилактика рецидивов рожи//Междунар. журн. иммунореабилитации: Тез. докл. I Междунар. конгресса. — Дагомыс, 1994. — С. 36.

8. Фазылов В.Х. Иммунологические аспекты рожи//Материалы науч,-практ. конф., посвященной 70-летию каф. инф. болезней КГМУ. — Казань, 1995. - С. 11-12.

9. Гшмуллина Ф.С., Фазылов В.Х., Загидуллина А.И. Функцио-наль-но-мстаболическая активность нейтрофилов при роже//Материалы науч,-практ. конф., посвященной 70-летию каф. инф. болезней КГМУ. — Казань, 1995. - С. 12-14.

10. Фазылов В.Х. Корригирующее влияиис димефосфона на параметры гемостаза при рожс//Сб. тез. докл. II Российского национального конгресса "Человек и лекарство". — М., 1995. — С. 306.

11. Фазылов В.Х. Применение лазерного излучения в комплексной терапии больных рожей//Матсриалы Республиканской науч.-практ. конф. "Новые методы диагностики и лечения". — Казань—Наб. Челны, 1995. - С. 263-265.

12. Гшмуллина Ф.С., Фазылов В.Х., Фассахов P.C. Влияние сывороточных ингибирующих факторов крови на функционально-метаболическая активность нейтрофилов при рожс//Материалы Республиканской науч.-практ. конф. "Новые методы ди-агиостики и лечения". — Казань— Наб. Челны, 1995. - С. 343-345.

13. Фазылов В.Х., Еналеева Д.Ш., Студенцова И.А. и др. Иммунокор-ригирующес влияние димефосфона при рецидивирующей роже//Казан-ский мед. журн. — 1995. — № 4. — С. 328—330.

14. Гилмуллина Ф.С., Фазы до в D.X., Фассахов P.C. Функционально-метаболическая активность нейтрофилов при роже//Казаиский мед. журн. - 1995. - № 4. - С. 330-332.

15. Фазылов В.Х., Епалеева Д.Ш., Апдрушко И.А. Влияние НИЛ И на клинико-гемостазиологические и иммунологические параметры при роже//Сб. тез. докл. Всероссийской конф. по изучению НИЛИ. — Обнинск, 1995. - С. 15-16.

16. Гилмуллина Ф.С., Фазылов В.Х. Применение НИЛИ в комплексной терапии больных рожей нижних конечностей на фоне хронической венозной нсдостаточности//Сб. тез. докл. конф. молодых ученых "Новые направления и методы в хирургии". — Саратов, 1996. — С. 12—13.

17. Фазылов В.Х., Епалеева Д.Ш., Студенцова И.А. и др. Состояние гемостаза при роже и коррекция его нарушений препаратом димефос-фон//Сб. тез. докл. 31-й науч.-практ. конф. "Современные вопросы диагностики". — Ульяновск, 1996. — С. 21—22.

18. Фазылов В.Х., Епалеева Д.Ш., Студенцова И.А. и др. Влияние ди-мефосфона на механизмы агрегации тромбоцитов при роже//Сб. тез. докл. III Российского национального конгресса "Человек и лекарство". — М., 1996. - С. 54.

19. Фазылов В.Х., Енапеева Д.Ш., Студенцова И.А. Коррекция иммунных дисфункций при рецидивирующей роже димефосфоном//Сб. тез. докл. III Российского национального конгресса "Человек и лекарство". - М„ 1996. - С. 225.

20. Фазылов В.Х., Епалеева Д.Ш., Студенцова И.А. и др. Местное применение димефосфона при роже//Материалы Республиканской науч.-практ. конф. "Новые методы диагностики и лечения". — Казань— Наб. Челны, 1996.

21. Фазылов В.Х., Карпов С.Г., Хаертынова И.М. и др. Лазеротерапия в клинике инфекционных болезней//Материалы Республиканской науч.-практ. конф. "Новые методы диагностики и лечения". — Казань— Наб. Челны, 1996.

22. Фазылов В.Х., Епалеева Д.Ш. Патогенетические механизмы кожных поражений при геморрагических формах рожи//Сб. тез. докл. Всероссийского съезда дерматовенерологов. — Казань, 1996.