Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Морфофункциональные нарушения элементов фетоплацентарного комплекса при внутриутробной гипоксии новорожденных у женщин с железодефицитной анемией

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ НОВОСИБИРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правах рукописи

ЗРАЖЕВСКАЯ Инна Александровна

МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ ЭЛЕМЕНТОВ

ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОГО КОМПЛЕКСА ПРИ ВНУТРИУТРОБНОЙ ГИПОКСИИ НОВОРОЖДЕННЫХ У ЖЕНЩИН С ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИЕЙ

14.00.16 — патологическая физиология

03.00.25 —гистология, цитология, клеточная биология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск — 2004

Работа выполнена в Научном Центре клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения РАМН (г Новосибирск)

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ

профессор, доктор медицинских наук Ефремов

Анатолий Васильевич

доктор медицинских наук профессор Цирельников

Николай Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Цырендоржиев

Дондок Дамдинович

доктор медицинских наук, профессор Машак

Светлана Владимировна

Ведущая организация: Сибирский государственный медицинский университет МЗ РФ, г Томск

заседании диссертационною совета Д 208 062 04 при Новосибирской государственной медицинской академии МЗ РФ (630091, Новосибирск, Красный проспект, 52)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирской государственной медицинской академии МЗ РФ

Автореферат разослан «_»_2004 г

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Зубахин А.А.

Защита состоится «

2004 года в

часов на

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Несмотря на значительные достижения в области охраны здоровья матери и ребенка, по-прежнему остается актуальной проблема изучения этиологии, патогенеза, диагностики и лечения заболеваний, возникающих в перинатальный период развития ребенка. Результаты многих клинических и научных исследований последних лет показали, что здоровье ребенка, в значительной степени, определяется состоянием здоровья матери в течение беременности и особенностями внутриутробного периода развития (Цирельни-ков Н.И., 1980-2004, Сидельникова В.М, Шмаков Р.Г., 2004; Радзинский BE., Смалько П.Я., 2001; Милованов А.П., 1999; Осипова К.Н., Гайдулина Э.А. 1997; Reid G.M., Territ Н.,1997; и др.). При беременности, осложненной акушерской и соматической патологией, частота перинатальной смертности и заболеваемости у новорожденных существенно возрастает (Савельева Г.М., Сечинава А.Г., 1995; Srp В., Velebil P., Kvasnicka J., 2002; Hernandez-Andrade Е., et al., 2002). По данным Ю.И. Барашнева (1991) до 60-70 % приобретенных заболеваний у человека формируется пренаталыю. Воздействие негативных факторов в период внутриутробного развития приводит к развитию адаптивных и патологических реакций в плаценте, ведущих впоследствии к отклонению регуляторно-метаболических взаимодействий в различных элементах фе-топлацентарной системы (Цирельников Н.И., 2001). Отклонения в состоянии здоровья женщин в течение беременности, нередко становятся причиной нарушения нормального развития и дифференцировки органов и тканей плода, появления различных заболеваний на отдаленных сроках постнатального развития. В настоящее время установлено (Федорова МБ., 1997; Савельева Г.М. и др., 1991; Macara L. et al., 1996), что одной из наиболее частых причин формирования внутриутробной гипоксии является железодефицитная анемия.

В связи с этим, большое теоретическое и практическое значение приобретают исследования, направленные на изучение этиопатогенеза внутриутробно формирующихся заболеваний (особенно внутриутробной гипоксии), с целью снижения перинатальной заболеваемости и смертности, разработки новых методов диагностики, профилактики и лечения патологии плода и новорожденного.

Цель исследования: выявить закономерности формирования адаптивных и патологических реакций в фетоплацентарном комплексе при внутриутробной гипоксии плода и новорожденного у женщин, беременность которых осложнилась железодефицитной анемией.

Задачи исследования:

1. Изучить морфологические и биохимические характеристики плаценты при формировании хронической внутриутробной гипоксии новорожденных в зависимости от тяжести анемии у женщин в течение беременности.

2. Определить клинико-лабораторные и морфологические критерии хронической формы внутриутробной гипоксии новорожденных.

3. Изучить особенности данных электрокардиографии и спектрального анализа медленных колебаний гемодинамики новорожденных в условиях острой и хронической гипоксии.

4. Исследовать in vitro участие плаценты в метаболизме плодового гемоглобина при нормальном и осложненном течение беременности.

Научная новизна

1. На основании морфологического и морфометрического исследований плацентарных тканей, данных клинического и лабораторного обследования, электрокардиографии и спектрального анализа медленных колебаний гемодинамики новорожденных определены патофизиологические особенности внутриутробного формирования хронической гипоксии.

2. Показаны основные механизмы развития внутриутробной гипоксии: появление дистрофических и некробиотических изменений в хориалыюм эпителии; снижение числа, площади капилляров и синцитиокапилллярных мембран; нарушение транспорта ионов железа и метаболизма гемоглобина в плаценте.

3. Установлена тесная связь между данными электрокардиографии и спектрального анализа медленных колебаний гемодинамики у новорожденных от женщин с осложненным течением беременности, когда изменения спектра (значительное увеличение или падение спектральной мощности; увеличение доли барорецептивной и ваготропной регуляции), предшествовали или сопровождали следующие отклонения на ЭКГ: аритмия; уплощение или приобретение отрицательного значения сегмента ЗТ; удлинение интервала Рр; увеличение, деформация комплекса рИЗ.

4. Впервые обнаружена корреляция между нарушением метаболизма гемоглобина и билирубина в плацентарной ткани и развитием внутриутробной гипоксии плода и новорожденного при осложненном течение беременности.

Практическая значимость

В результате проведенной работы предложена методика патогенетического анализа состояния новорожденных у женщин, беременность которых осложнилась железодефицитной анемией, позволяющая дифференцировать этиопатогенетические механизмы внутриутробно формирующейся гипоксии. Разработаны критерии диагностики хронической внутриутробной гипоксии, определяющие выбор специфической коррекции и медикаментозной терапии, контроль и прогнозирование течения заболевания.

Выделены основные адаптивные и патологические признаки, формирующиеся в плацентарной ткани по мере нарастания степени тяжести ЖДА у беременных. Уставлено, что изменение их соотношения определяет характер патологического процесса у плодов и новорожденных.

Выявлены наиболее характерные изменения ЭКГ для новорожденных детей, перенесших внутриутробную гипоксию: патологическая перегрузка предсердий и желудочков (особенно правого отдела сердца), замедление процессов проводимости, признаки нарушения метаболизма в миокарде, снижение вольтажа, различные виды экстрасистолий и признаки очаговой ишемии - инфаркта, иногда с клиническими симптомами нарушения послеродовой адаптации.

Показано, что применение спектрального анализа медленных колебаний гемодинамики у новорожденных позволяет не только выявлять ранние доклинические признаки ухудшения состояния здоровья, но и прогнозировать развитие патологических процессов на ближайшую и отдаленную перспективу.

Положения, выносимые на защиту:

1. Основными механизмами формирования внутриутробной гипоксии плода при беременности, осложненной железодефицитной анемией и ОПГ-гестозом, являются: нарушение микроциркуляции крови в межворсинчатом

пространстве и конечных ворсинах: дистрофические и некробиотические изменения в хориальном эпителии; нарушение транспорта ионов железа и метаболизма гемоглобина в плаценте.

2. У женщин с осложненным течением беременности (ЖДА и ОПГ-гестоз) на ранних стадиях развития заболевания в плацентарной ткани формируются адаптивные признаки, позволяющие компенсировать негативные изменения в организме женщины. По мере нарастания тяжести состояния беременной в плаценте появляются патологические признаки, коррелирующие со степенью тяжести хронической гипоксии плодов и новорожденных.

3. Существует тесная связь между данными ЭКГ и изменением спектра медленных колебаний гемодинамики у новорожденных при осложненном течение беременности (ЖДА и ОПГ-гестозы), позволяющая оценить состояние здоровья новорожденных и прогнозировать развитие заболеваний на ближайшую и отдаленную перспективу.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования используются в Новосибирском городском перинатальном центре с целью диагностики и оценки состояния здоровья плодов и новорожденных при осложненном течение беременности. Материалы диссертации включены в лекционный курс по теме «Этиология, патогенез и диагностика внутриутробно формирующихся заболеваний» на кафедре акушерства и гинекологии НГМА.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на II-ой Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты (Новосибирск, 2004); Всероссийской научно-практической конференции «Интенсивная медицинская помощь: проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий, 2003); Международном Европейском конгрессе по иммунологии и репродукции (Europe Congress of Reproduction Immunology, Univ. of West Bohemia, Pilsen. Pilzen Bory, Czech Repablic, 2004); межлабораторном научном семинаре Отдела эволюции и репродутивного здоровья человека НЦКЭМ СО РАМН (Новосибирск, 2004). Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ в отечественных и зарубежных изданиях.

Обьем и структура работы

Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 18 таблицами, 15 рисунками, включая 9 микрофотографий. Библиографический указатель содержит 270 источников, в том числе 103 — зарубежных.

Весь материал данного исследования получен, обработан и проанализирован лично автором.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Клинический раздел работы был выполнен в Новосибирском городском перинатальном центре. За период 2000-2004 гг. под наблюдением находились 132 беременные женщины в возрасте от 19 до 39 лет и 117 ново-

рожденных. У 102 обследованных женщин течение беременности было осложненным (они распределены на две исследуемые группы) и у 30 неос-ложненным (они составили две контрольные группы). Новорожденные были разделены соответственно на две исследуемые (90 детей) и две контрольные (27 детей) группы.

В 1-ю группу вошли 47 беременных женщин с железодефицитной анемией, которые, в зависимости от тяжести данного осложнения, были распределены на следующие подгруппы: 1-1 — 17 женщин с анемией легкой степени (содержание НЬ 90—109г/л); 1-2 — 23 беременных с анемией средней степени тяжести (содержание НЬ 70—89 г/л); 1-3 — 7 женщин с тяжелой степенью анемии (содержание НЬ до 70 г/л). Контролем для перечисленных подгрупп послужила группа 1-К, включающая 21 женщину с неосложненной беременностью и родами в срок.

Новорожденные от женщин первой группы (44 ребенка — группа 1Н) были разделены на подгруппы таким образом: 1Н-1 — 17 новорожденных от женщин подгруппы 1-1; 1Н-2 — 21 ребенок от женщин подгруппы 1-2; 1Н-3 — 6 детей от женщин подгруппы 1-3. Контрольную группу (Ш-К) составили 18 детей от женщин погругшы 1-К.

2-я исследуемая группа была создана для изучения влияния беременности, осложненной гестозом у женщин с анемией, на состояние плаценты и новорожденных. В нее были включены 55 женщин с осложненной беременностью, которые составили 3 подгруппы: 2-1 — 11 женщин с анемией легкой и средней степени тяжести течения; 2-2—15 женщин с беременностью, осложненной гестозом легкой и средней степени тяжести; 2-3 — 29 беременных с гестозом на фоне анемии. Контрольная группа (2-К) — 9 женщин с неосложненной беременностью и родами в срок.

Новорожденные от женщин 2-ой исследуемой группы также были распределены на подгруппы: 2Н-1 — 10 детей от женщин подгруппы 2-1; 2Н-2 — 13 детей от женщин подгруппы 2-2; 2Н-3 — 23 ребенка от женщин подгруппы 2-3. Контролем для приведенных подгрупп являлись 9 новорожденных (группа 2Н-К) от женщин группы 2-К.

Для исследования у рожениц брали кровь из локтевой вены в химически чистую пробирку в начале периода раскрытия. Кровь из плацентарного конца пуповины получали после прекращения пульсации в силиконизиро-ванную пробирку из расчета 30 ЕД гепарина на 1 мл крови. Общий гемоглобин крови определяли по методу Дервиз-Воробьевой и гемоглобинциа-нидным методом на приборе «8РЕС0Ь-11».Для определения гемоглобина в плазме крови, как показателя степени гемолиза, мы использовали метод СгтеЬу-РшТЪ. Исследование фосфатаз проводилось по методу Боданского в модификации проф. Н.И.Цирельникова (1997) при рН - 4,5-5,0 для кислой и рН - 9,6 для щелочной фосфомоноэстеразы. Сывороточное железо и кальций определялись стандартным набором. Степень гемолиза — колориметрическим методом на приборе «8РЕС0Ь-11». Расчет средней резистентности эритроцитов проводился по формуле:

— процент среднего гемолиза, К — средняя концентрация №С1 в % (Василевская Н.Л., 1995).

Д-К 100

, гдеД

Белковые фракции сыворотки крови в клинических и экспериментальных исследованиях выявляли с помощью электрофореза в полиакриаламид-ном геле на аппарате фирмы "Реанал" по Ornstein и Devis. После электрофореза гели окрашивали амидо чёрным на общие белки и бензидиновым реактивом для обнаружения гаптоглобинов и сывороточного гемоглобина. Полученные электрофореграммы денситометрировали на аппарате ДМФ-02.

Материал для гистологического исследования забирали из центрального, промежуточного и краевого участков плаценты. Кусочки ткани без видимых признаков деструкции, размером 10x10 мм, вырезали через всю толщу плацентарного диска, включая базальную и хориальную пластинку, прополаскивали в физиологическом растворе и фиксировали в 12% растворе спирт-формалина (9:1). Затем заливали в парафин в автомате «Fisher Tissaematon» по специальной методике, адаптированной для данного фиксатора. Парафиновые срезы толщиной 5-6 мкм окрашивали гематоксилином Майера — эозином Эрлиха в автомате «Shandon-EUiton». С помощью окулярной прямоугольной сетки Автандилова в окрашенных срезах стереологическим методом подсчитывали по 200 терминальных ворсин и определяли количество ворсинок и синцитиокапиллярных мембран; абсолютную и относительную площадь эпителия капилляров и синцитиокапиллярных мембран; среднее число капилляров; площадь стромы в каждой ворсине.

Для исследования распределения нейтральных полисахаридов применяли реакцию с Шифф-йодной кислотой после окисления срезов в перийода-те натрия. Для выявления гликогена некоторые срезы предварительно обрабатывали амилазой при температуре 37°С (Пирс Э.И., 1962; Елисеев В.Г. с соавт., 1967),

Для определения участия плацентарной ткани в метаболизме гемоглобина проводили эксперимент, суть которого заключалась в том, что сразу же после рождения плаценты, ворсины хориона, измельченные до размеров 5001000 мкм, помещали в сыворотку, (свеженабранную из плацентарного конца пуповины), инкубировали в термостате при температуре 37°С в течение 1,2 и 3 часов. Аналогичным образом мы поступали с кожно-мышечной тканью из абортивного материала, которая послужила тканевым контролем и инкубировалась в течение 3 часов с добавлением в среду гемоглобина и билирубина. Вторым контролем являлась культуральная жидкость без тканевых элементов (также с добавлением в среду инкубации гемоглобина и билирубина). Количество гемоглобина в среде и плазме определяли на спектрофотометре по Кросби и Фурт, а билирубина по Мэлой и Эвелин.

Наличие асфиксии у новорожденных всех групп оценивали по шкале Апгар, а также на основании анализа клинических и лабораторных данных. Постгипоксическую кардиопатию выявляли с помощью ЭКГ, проводившейся на аппарате «ЭК1ТЦ-01» со специальным набором грудных электродов для новорожденных. Спектральный анализ медленных колебаний гемодинамики осуществляли на кардиоанализаторе «Электроника МКА-02» по методике А.Н.Флейшмана (1994). В качестве нагрузочной пробы для новорожденных мы применяли поднятие ножек ребенка выше головы с соответствующим этапом восстановления (4-5 мин). Оценивались следующие параметры: Мо (мода) - продолжительность наиболее часто встречаемого значения кардиоинтервала в секундах; АМо (амплитуда моды) - частота встречаемости кардиоинтервала, равного по значению Мо, выраженная в процен-

тах; ПАПР (показатель активности процессов регуляции) — отражает соответствие между активностью симпатического отдела вегетативной нервной системы и ведущим уровнем функционирования синусового узла.

ПАПР = определяется в условных единицах.

ИН (индекс напряжения регуляторных систем) - показатель суммарной активности центрального контура управления ритмом сердца, указывает на степень напряжения регуляторных систем. Выражается в условных единицах.

— вариационный размах.

Для комплексной оценки вегетативно-гормональной регуляции использовали специальные компьютерные программы «Pulsar» и «Спектр», позволяющие определить активность центрального и автономного контуров регуляции, которые отражают напряженность адаптационных механизмов (Баевский P.M., 1979).

Основные статистические показатели вычислялись при помощи программ Statistica, Biostat, Microsoft Excel. Проводили вычисление коэффициента Стьюдента, статистически достоверным считался коэффициент, уровень значимости которого был меньше или равен 0,05, что считается достаточным для медицинских исследований (Плохинский Н.А., 1970).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Изучение динамики массы плаценты и новорожденного показало статистически достоверное снижение веса новорожденного и IIIIК в подгруппе женщин с тяжелой анемией. При этом следует отметить, что анемия легкой и средней степени тяжести сопровождалось достоверным увеличением ППК по сравнению с контролем. Вес плаценты во всех исследуемых подгруппах был ниже, чем в группе контроля. Морфометрическое исследование ворсин плацент 1-ой группы женщин показало уменьшение их площади (в подгр.1-1 и 1-3), с одновременным снижением числа капилляров по сравнению с контрольной группой. Вычисление площади синцитиокапил-лярных мембран (СКМ) в ворсинах позволило обнаружить наиболее худшие условия для материнско-плодового обмена в группе женщин с тяжелой степенью анемии (табл. 1).

Характеристика эпителия ворсин отличается, прежде всего, нарастанием дистрофических и некробиотических процессов в цитоплазме, увеличением числа разрушенных ядер (кариорексисом и кариолизисом), снижением числа клеток Лангханса. В отдельных случаях выявляется повышенное количество синцитиальных ядерных «узелков». В строме обнаруживается некоторое уменьшение основного межуточного вещества и преобладание фибри-ноидного компонента. Встречаются ворсины как с уменьшенным, так и с увеличенным числом капилляров, локализованных у базальной мембраны хориального эпителия. Иногда встречаются плаценты, в строме ворсин которых выявляются признаки отека и уменьшения фибриллярных компонентов.

8

Таблица 1.

Морфометрические показатели плацент у женщин, беременность которых осложнилась железодефицитной __анемией (М ± т)_________

Показатель 1-К 1-1 1-2 1-3

Количество капилляров в ворсинке 5,3±0.20 * 4,15±0,05 #* 4,55±0,05 О # * 3,7±0,10

Площадь капилляров 2.8±0,10 * 1,6±0Д2 #* 2,2б±0,24 о#* 1,9±0,10

Площадь стромы 10.5±0,90 * 8,8±0.60 # 12^±0,90 О * 8,75±0,80

Площадь эпителия 4,25±0,15 * 4,21±0,22 4,3±0,10 О # * 3,45±0,25

Количество СКМ на 1 ворсин 2,3±0,30 * 1,35*0,55 * 1,8±0,010 О * 1,35Я),15

Поверхность СКМ к поверхности ворсинок (%) 25,5±0,19 * 15,4±1,60 #* 17,6±0,80 О # * 10,1±1,20

Площадь ворсинок 17,2±0,90 * 14,4±0,80 # 18.8±0,80 О * 13,5±2,10

Примечание: 1. * - отличия соответствующих показателей подгрупп 1-1, 12,1-3 от контрольной (1-К) при достоверности Р < 0,05;

# - достоверные различия соответствующих показателей подгрупп 1 -2, 1 -3 по сравнению с 1-1, при уровне достоверности Р < 0,05;

О - достоверные различия соответствующих показателей между подгруппами 1-3 и 1-2 (Р < 0,05)

2. S выражена в числе точек стандартной сетки на единицу поверхности, расстояние между точками 10 мкм

При окраске препаратов реактивом Шиффа после окисления в перийо-дате натрия, обращает внимание незначительное нарастание нейтральных гликопротеидов в апикальной части СКМ и базальной мембране. В отдельных случаях регистрируется повышение интенсивности окрашивания в фиб-робластах и по ходу фибриллярных компонентов Особенно следует отметить, что адгезия и фагоцитоз материнских эритроцитов хориальным эпителием в плацентах нарастают в зависимости от степени тяжести анемии у женщин В капиллярах наряду с симптомом «монетных столбиков» (слад-жирование эритроцитов) обнаруживаются макро- и микроциты

Необходимо заметить явное снижение размеров конечных ворсин и нарастание их числа на единицу объема межворсинчатого пространства.

Биохимические и лабораторные данные исследования крови новорожденных (грЛН). Показана корреляция показателей содержания общего и сывороточного гемоглобина, осмотической резистентности эритроцитов у новорожденных со степенью тяжести анемии у матерей.

Таблица 2.

Изменение осмотической резистентности эритроцитов, содержания НЬ и Fe у новорожденных в зависимости от степени тяжести анемии матери в течение беременности (М ± пГ)_

Показатель

1Н-К

1Н-1

1Н-2

1Н-3

Общий НЬ (г/л)

176,Ш,30

120,4±16,50

120.0±12,50

119,0*17,10

Сывороточ. НЬ (мг/л)

24,8±2,20

21.2tl.90

#*

10,7*1,80

14,0*5,20

Сывороточ. Ее (мкмоль/л)

21,24*3,50

18,5*1.80

16,9*2,0

23,14*6,30

Осмотическая резистентность эритроцитов (%)

0.51*0,06

0,36*0.09

0,39*0,17

О # * 0,19*0,01

Примечание: * - отличия соответствующих показателей подгрупп 1Н-1, Ш-2, 1Н-3 от контрольной (1Н-К) при достоверности Р < 0,05; # - достоверные различия соответствующих показателей подгрупп Ш-2, 1Н-3 по сравнению с 1Н-1, при уровне достоверности Р < 0,05; О - достоверные различия соответствующих показателей между подгруппами 1Н-3 и Ш-2 (Р < 0,05).

Количество Са в сыворотке крови новорожденных контрольной группы составило 1,83 ± 0,16 ммоль/л со снижением содержания Са до 1,69 ± ± 0,04 ммоль/л в 1Н-3 подгруппе. Особенно следует отметить, что содержание фосфора в плаценте падает во всех подгруппах по сравнению с контролем. В амниотической жидкости значение этого показателя резко снижается в подгруппе 1-1, а затем нарастает параллельно степени тяжести анемии. Самые высокие цифры отмечены в 1Н-3 подгруппе - 253 ±7,1 мг% (группа Ш-К- 156±5,6мг%).

При определении ОЩФ в крови у новорожденных отмечается снижение показателей по сравнению с контрольной группой в Ш-2 и Ш-3 подгруппах. Аналогичные изменения регистрируются в плаценте, где происходит снижение активности ОЩФ в зависимости от степени тяжести анемии. В амниотической жидкости активность ОЩФ напротив нарастает в зависимости от степени тяжести анемии у матери При определении процента активности ТЩФ по отношению к ОЩФ самые высокие данные (141%) выявляются в крови у детей, родившихся от женщин с тяжелой анемией.

Данные, полученные во 2-ой группе, где анемия женщин в течение беременности была осложнена ОПГ-гестозом. Формирование данной серии исследований было обусловлено тем, что, как правило, диагноз ОПГ-гестоз или ЖДА имеется, практически, у каждой третьей беременной. При этом у половины женщин выставляется сопутствующий диагноз: хроническая внутриутробная гипоксия, плацентарная недостаточность или задержка внутриутробного развития.

Изучение морфологических параметров плацент при нормальном течение беременности (группа 2-К) и нарушениях периода гестации анемией

легкой или средней степени тяжести (2-2 подгр.), гестозом (2-3 подгр) или гестозом на фоне анемии (2-3 подгр.), позволило получить следующие результаты. При доношенной неосложненной беременности (контрольная группа 2-К) рожденные плаценты имели средний вес 518,14 ± 47, 4 г, ППК составил 6,58. При микроскопическом исследовании в МВП плацент выявлялись материнские эритроциты и единичные лейкоциты, представленные преимущественно нейтрофилами. Адгезии нейтрофилов и эритроцитов к поверхности ворсин не отмечалось. Морфометрические характеристики ворсинчатого хориона плацент представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Морфометрические характеристики ворсинчатого хориона плацент

у женщин с осложненным течением бере менности (М ±т)

Показатель 2-К 2-1 2-2 2-3

Процент терминальных ворсин с дистроф. измен. 6,47±0,99 * 15,95±1,45 * 16,81±1,93 О # * 42,8±5,41

Площадь ХЭ к площади ворсины (%) 22,90*1,44 25,71± 1,94 #* 31,31±0,44 #* 18,8±1,08

Средний диаметр ядер ХЭ (мкм) 5,21±0,07 * 5,79±0,16 б,06±0,07 5,11±0,10

% измененных ядер ХЭ 6,51±0,43 * 11,42±1,40 * 11,93±1,72 # * 29,51±3,6б

Кол-во капилляров на 1 ворсину 3,ЗОЮ,16 * 4,67±0,21 #* 3,90±0,32 О # * 5,59±0,25

Площадь капилляров (%) 16,72±1,32 * 27,12±1,94 14,54±1,27 О * 27,80±2,25

Площадь • СКМ от общего периметра ворсин (%) 12,07±2,22 19,01±7,77 6,41±1,08 О * 20,10*1,15

Примечание: 1. * - отличия соответствующих показателей подгрупп 2-1, 2-2,2-3 от контрольной (2-К) при достоверности Р < 0,05; # - достоверные различия соответствующих показателей подгрупп 2-2, 2-3 по сравнению с 2-1, при уровне достоверности Р < 0,05;

- достоверные различия соответствующих показателей между подгруппами 2-3 и 2-2 (Р < 0,05).

2. S выражена в числе точек стандартной сетки на единицу поверхности, расстояние между точками 10 мкм.

Особенность подгруппы 2-1 (беременность, осложненная ЖДА легкой и средней степени тяжести) состояла в увеличение количества капилляров, площади капиллярного русла и площади СКМ. При этом, несмотря на некоторое увеличение деструктивных изменений в ХЭ, в большинстве ворсин морфологические характеристики последнего мало отличались от контрольной группы. Следует отметить также увеличение фибриноида в МВП, который располагался как небольшими очагами, прилегая к поверхности

ворсин, так и достаточно крупными конгломератами, в которых находились полностью замурованные ворсины. Средний вес плацент в этой подгруппе был равен 535,41 ± 36,9 г. ППК составил 7,01, что принципиально не отличается от показателей контрольной группы.

Известно, что активация капиллярогенеза и дилятация микрососудов в плаценте носят компенсаторно-приспособительный характер, обеспечивая плод кислородом до определенного предела. Увеличение протяженности и количества синцитиокапиллярных мембран в терминальных ворсинах плаценты также является реакцией, увеличивающей транспорт кислорода, поскольку уменьшение толщины плацентарного барьера приводит к резкому увеличению скорости диффузии в этой зоне.

В подгруппе 2-2 площадь капилляров терминальных ворсин существенно не отличается от таковой контрольной группы. Гипертрофия ядер син-цитиального эпителия отмечается во всех трех подгруппах, но особенно выражена в 2-3. Гипертрофированные ядра располагались как единично, среди неизмененных ядер ХЭ, так и большими скоплениями (по 10-20 штук) в толще ХЭ. В некоторых терминальных ворсинах отмечалась гипертрофия всех ядер ХЭ, попавших в срез Описанные изменения ХЭ встречались в большей части терминальных ворсин. Следует особо отметить, что гипертрофические процессы в ХЭ были наиболее выраженными в плацентах детей, имевших крупную массу тела при рождении. В строме ворсин отмечено более высокое содержание фибробластов, чем при неосложненной беременности. Количество деструктивно измененных ворсин было аналогичным таковому в подгруппе 2-1.

Средний вес плацент подгруппы 2-3 (беременность, осложненная гесто-зом на фоне ЖДА) составил 480,81 ± 46,9 г. Морфометрический анализ плацент показал заметное увеличение количества фибриноидных образований в МВП, а также наличие деструктивных изменений, захватывающих значительное количество терминальных ворсин Этот показатель был в 7 раз выше, чем аналогичный показатель контрольной группы. Наблюдалось снижение общей площади хориального эпителия по сравнению с контролем.

Хориальный эпителий плацент отличался выраженным полиморфизмом ядер, 6- кратным увеличением количества пикнотичных и разрушенных ядер. Ядра ХЭ характеризовались потерей правильной округлой формы. В большом количестве встречались мелкие ядра, диаметр которых не превышал 3-4 мкм. Иногда встречались гигантские формы до 10 мкм в диаметре. Большая часть ядер имела высоко конденсированный хроматин, что свидетельствует об их низкой функциональной активности. Также выявлено заметное увеличение количества капилляров и площади капиллярного русла терминальных ворсин. Следует отметить, что типичным было нарушение микроциркуляции в капиллярах ворсин, проявляющееся слад-жированием плодовых эритроцитов.

Морфологическая картина плацент подгруппы 2-3 свидетельствует о деструкции значительного количества паренхиматозных элементов и нарушении микроциркуляции, приводящих к декомпенсированной недостаточности плаценты следствием которой, является выраженное ухудшение состояния плодов и новорожденных.

Проведенное исследование показало, что при одинаковом клиническом диагнозе — хроническая внутриутробная гипоксия — возможно развитие раз-

личных морфологических изменений в плацентах. В соответствии с полученными данными, мы выделили три типа морфологических изменений в плацентах. Особенностями первого типа изменений являлось нарастание количества капилляров, площади капиллярного русла и СКМ, при преимущественно сохраненной структуре ХЭ. Второй тип отличался увеличением веса плаценты, ППК, гипертрофией ХЭ терминальных ворсин. Для третьего морфологического типа было свойственно увеличение площади хориального эпителия, дистрофические и некробиотические изменения, захватывающие более 30% терминальных ворсин, а так же многократное увеличение процента разрушенных ядер синцитиального эпителия. Количество капилляров и площадь сосудистого русла в этих плацентах были увеличены, имелись нарушения микроциркуляции в капиллярах ворсин и межворсинчатом пространстве. В 92% случаев морфологических изменений третьего типа у новорожденных выставлен диагноз ЗВУР, хроническая внутриутробная гипоксия.

Описанные структурные изменения отражают разные механизмы повреждения фетоплацентарного комплекса при патологическом течении беременности.

Изучение состояния здоровья новорожденных от женщин, беременность которых была осложнена ОПГ-гестозом на фоне анемии (подгруппа 2Н-3). Контролем для них послужили 9 новорожденных от женщин с неосложненной беременностью и родами в срок (группа 2Н-К). Также производилось сравнение изучаемых показателей с подгруппами 2Н-1 и 2Н-2. При этом нами обнаружено, что основными осложнениями у новорожденных были острая (ОГ) или хроническая гипоксия (ХГ). Самое большое количество детей, рожденных с острой (25,1%) или хронической гипоксией(52,2%), а так же с задержкой внутриутробного развития (34,3%) было в подгруппе 2Н-3.

Учитывая большую клиническую значимость дифференциальной диагностики между острой и хронической гипоксией у новорожденных, основное внимание мы уделили изучению функциональных показателей именно у этой категории детей.

Компьютерный анализ сердечного ритма здоровых новорожденных первых дней жизни (группа 2Н-К), выявил, значительно отличающиеся от взрослых, параметры гормонально - вегетативной регуляции (табл.4).

Таблица 4.

Показатели структуры сердечного ритма по данным кардиотокограммы у здоровых новорожденных (группа 2Н-К) __ на 3 день жизни__

Показатель Мо (сек) АМо (%) ДВ ИН

М 0,431 49,05 0,187 307,85

т 0,019 1,31 0,089 11.32

На вторые сутки жизни у большинства новорожденных исследуемых подгрупп зарегистрировано достоверное увеличение активности центрального симпатического контура регуляции (по отношению к группе контроля) в виде повышения показателей ЛМо 60,9 ± 3,04 и ИН 483,81 ± 29,24 и умень-

шение ДВ 0,17 ± 0,03. Такая картина спектрограммы, в основном, отражает реакцию ответа на "стрессирующее" воздействие острой гипоксии. При этом активируется система гипоталамус-гипофиз-надпочечники, которая за счет комплексного воздействия на функцию сердца, сосудов и другие органы обеспечивает срочную функциональную адаптацию организма к кислородному дефициту. Начало легочного дыхания, и достаточное поступление кислорода приводят к стабилизации гомеостатических параметров и снижению адренергических влияний, обеспечивавших централизацию кровообращения и тахикардию в процессе гипоксии.

У большинства детей, которые перенесли острую гипоксию, но после рождения без осложнений перешли на легочное дыхание, показатели спектрограммы и кардиограммы на 10-14 день жизни (без специфического лечения) приближались к таковым у контрольной группы. Положительная динамика показателей отмечалась со вторых — третьих суток жизни. Если гипоксия сохранялась после рождения, и выраженная активация симпато-адреналовой системы не исчезала ко вторым суткам жизни, продолжаясь в течение того времени, пока новорожденный испытывал дефицит кислорода, уровень ИН при этом, в отдельных случаях, превышал 1500, АМо - 90 %, а ДВ падал ниже 0,07.

Если при кардиотокографии у новорожденных с хронической гипоксией регистрировали умеренное снижение ИН 276,6 ± 21,4 и повышение ДВ (более 0,26), при практически не отличающихся от контрольной группы показателях АМо и Мо, то у этих новорожденных выявлялась положительная динамика развития клинической картины, ЭКГ и данных компьютерного анализа сердечного ритма к концу неонатального периода развития. В данном случае развитие хронической гипоксии было компенсировано структурной перестройкой, произошедшей в капиллярном русле терминальных ворсин хориона. Компенсаторные возможности плаценты оказались достаточными для формирования долгосрочной адаптации к хроническому дефициту кислорода. При этом изменения в сердечно-сосудистой системе плодов носили преимущественно функциональный характер, и не приводили к серьезным нарушениям у большинства новорожденных в ранний неонатальный период.

У детей, перенесших тяжелую хроническую гипоксию и родившихся с синдромом ЗВУР, клиническая картина и показатели функционального обследования и гистологии плацент были принипиально иными. Низкий показатель по шкале Апгар выставлен 50 %. Постгипоксическая кардиопатия выявлена у 75 % новорожденных, при этом на ЭКГ регистрировали выраженное увеличение электрических потенциалов правых отделов сердца. Атриовентри-кулярная проводимость была нарушена у 25 %, проводимость по миокарду желудочков у 60 % детей, смещение сегмента 8Т на 1,5 и более мм от изолинии выявлено у 50 % новорожденных, при чем в большинстве случаев сегмент 8Т отклонялся вниз от изолинии в правых грудных отведениях, отражая ишемию субэндокардиальных отделов правого желудочка.

Анализ медленных колебаний гемодинамики у новорожденных (Рис. 1), при нормальной беременности, неосложненных родах и хорошем состоянии ребенка позволил обнаружить, что диапазон СПМ лежит в пределах 25-52 (И=35,8 ± 9,4; Б2=3,8 ± 1,3 и Б3=2,3 ± 1,3), ЧСС в среднем 142 ± 9,4 уд/мин.

При этом, по нашим данным, важным диагностическим и прогностическим критерием обладает частота перелома нисходящей кривой УСИ с последующим максимальным ее значением (0,07 ± 0,04 и 0.135 ± 0,02 Гц соответственно).

Как правило, признаком острой гипоксии у новорожденных в родах является снижение мощности спектра ниже 22 СПМ, ЧСС у них составляет 155 ± 16,4 уд / мин, частота перелома 0,11 ± 0,02 Гц с пиком волны 0,38 ± ± 0 03 Гц Повышение индекса напряжения и амплитуды моды у них является прогностически более благоприятным и свидетельствует о хороших адаптивных возможностях.

Рис 1. Спектральный анализ медленных колебаний гемодинамики у здорового новорожденного (а) и при внутриутробной гипоксии (б)

Хроническая же гипоксия характеризуется снижением ЧСС, однако по мощности величины спектра выделяется два типа реакций: первая группа новорожденных отличается снижением СПМ ниже 25, а вторая - характеризуется повышением СПМ выше 60.

Дети с хронической гипоксией дают следующие показатели- ЧСО135 ± ± 10,8 уд/мин, И =21,3+5,6; И2=12,6+4,3 и И3=4,3+0,56, ЛМс=47,3+6,7; Мо = = 0,41 ± 0,04. Точки перелома нисходящей кривой УЬИ находятся на частотах 0,11 и 0,16 Гц Новорожденные с хронической гипоксией и ЗВУР отличаются снижением ЧСС до 126 уд/мин, И1=87,8+9,6 (или 5-12 СПМ); И2=9,2+0,87; И3=3+0,27; ЛМс = 50,2+7,1; Мо=0,44+0,37 и точки перелома 0,07 и 0,10 Гц соответственно.

Проведенное исследование показывает, что внутриутробная гипоксия вызывает комплекс последовательных изменений в фетоплацентарном комплексе, зависящих от продолжительности и интенсивности воздействия. При острой гипоксии происходит значительная активация центрального контура регуляции сердечного ритма, связанная с повышением тонуса симпатоадреналовой системы в процессе срочной адаптации Активация симпатоадреналовой системы, при этом, находится в прямой зависимости от тяжести состояния плода и новорожденного. У небольшого числа детей

после перенесенной острой гипоксии возможно кратковременное снижение активности симпатоадреналовой системы.

Изменения в сосудистом русле терминальных ворсин ограничиваются незначительным увеличением площади капилляров при неизменности их числа. При кратковременном дефиците кислорода изменения в плаценте и организме плода носят функциональный характер и стабилизируются у большинства детей после перехода на нормальное легочное дыхание.

Хроническая гипоксия вызывает долговременные структурные изменения в фетоплацентарном комплексе. На начальных этапах происходит увеличение количества терминальных ворсин, числа капилляров в них, количества и протяженности синцитиокапиллярных мембран. Это позволяет увеличить транспорт кислорода к плоду и сохранить темпы его развития без формирования серьезных нарушений в его организме. Послеродовая адаптация этих новорожденных также относительно благоприятная. Более продолжительная и тяжелая хроническая гипоксия вызывает структурные изменения, как в плаценте, так и в организме плода. При этом формируется стойкое угнетение симпатоадреналовой системы, которое сохраняется в течение длительного времени после рождения, являясь основой для формирования нарушенной реактивности организма как в периоде новорожденности, так и на более поздних стадиях онтогенеза.

Особенности метаболизма гемоглобина в элементах фетоплацен-тарного комплекса при нормальной и осложненной беременности. Учитывая, что наименее изученным биохимическим процессом в течение перинатального периода развития является метаболизм гемоглобина, в настоящем исследовании представлены результаты работы по изучению роли плацентарной ткани в метаболизме плодового гемоглобина у женщин с осложненным течением беременности. При электрофорезе материнской крови мы получали до 30 белковых фракций в зависимости от генотипа, в то время как у большинства новорожденных их число не превосходило 19. Это обусловлен-но отсутствием гаптоглобинов у плода. Их появление отмечается только на 2-3 неделе после рождения. Однако среди новорожденных, исследованных нами в г. Новосибирске, у 5,7-6,3% детей, реакция с бензидиновым реактивом позволила обнаружить этот белок. С помощью бензидинового реактива мы установили, что в составе медленной группы постальбуминов мигрируют свободные сывороточные гемоглобины А и F.

В конце внутриутробного периода развития плода происходит постепенный переход от синтеза фетального гемоглобина на синтез гемоглобина А. Поскольку фетальный гемоглобин имеет меньшую электрофоретическую подвижность (Маурер,1971) мы считаем, что в составе Fa-фракции мигрирует фетальный гемоглобин, а в составе Fh-фракции - гемоглобин А. По нашим данным (таб.5, рис.2) концентрация гемоглобина в сыворотке крови, оттекающей от плаценты к плоду достоверно ниже (вена пуповины), чем в крови, притекающей от плода к плаценте (артерия пуповины). Также при электрофорезе и прямом определение гемоглобина в плазме крови пуповины, оттекающей от плаценты к плоду, показало достоверное снижение его концентрации по отношению к плазме, притекающей от плода к плаценте.

В эксперименте in vitro были получены следующие результаты, когда плазма пуповинной крови плода, с добавленным в неё гемоглобином из ге-молизата плодовых эритроцитов, подверглась инкубации в термостате в при-

сутствии тканевых элементов ворсинчатого хориона. Было обнаружено, что наиболее резкое падение концентрации гемоглобина наблюдается в течение первого часа инкубации. Затем этот процесс несколько ослабевает, что, по-видимому, связано с истощением ферментативных систем хориона, ответственных за дезактивацию (или депонирование) гемоглобина.

Таблица 5

Содержание свободного гемоглобина в плазме крови артерии и вены пуповины по данным электрофоретического разделения и прямого определения концентрации (М ± m)

Метод

Электрофорез (%)

М±т

8,2 ±1,1 1,4 ±0,3

Прямое определение (мг/100 мл) М±м

23,3 ±3,1 * 16,0+2,6 *

Примечание: * - достоверные отличия соответствующих показателей (Р < 0,05)

ИМ« ЭФ

Рис. 2. Электрофоретическое разделение фракций свободного гемоглобина в плазме крови новорожденного (Н), матери (М) и плаценты (П)

Наиболее выражена активность этих ферментативных систем у хориона на сроке беременности 39-40 недель. Во всех случаях концентрация гемоглобина в контрольной пробе, т.е. в сыворотке инкубированной в течение всего периода без тканевых элементов, оставалась постоянной. В аналогичном эксперименте мы определяли содержание билирубина. Было установлено, что также как и в случае с гемоглобином, концентрация этого продукта падает в течение инкубации с тканевыми элементами 7-8 недельного периода развития плаценты и в конце беременности. Для случаев 9-13 недельного периода развития обнаружено отсутствие способности ворсинчатого хориона дезактивировать сывороточный билирубин. Концентрация билирубина в контрольной группе всегда оставалась на уровне исходных значений (табл.6). Гаптоглоби-

ны, образуя комплекс с гемоглобином, являются первичным субстратом в цепи катаболизма гемоглобина и образования билирубина.

Таблица 6.

Изменение содержания гемоглобина и билирубина в культуральной

Группа Наименование группы (по 3 плаценты от каждой группы) Гемоглобин (%)отис-ходного Билирубин (%) от исходного

№1 Ворсины плацент при неосложнен-ном течение беременности 63,4±6,2 73Д±4,1

№2 Ворсины плацент у женщин с беременностью, осложненной анемией легкой и средней степени тяжести 67,3±0,73 * 62,7±5,2

№3 Ворсины плацент у женщин с беременностью, осложненной анемией тяжелой степени 57 Д ±8,4 * 59,3±8,7

№4 Ворсин плацент у женщин, беременность которых осложнилась ОПТ гестозом лекой и срердней степени 72,5±12,6 * 57,4±9Д

№5 Ворсины плацент у женщин, беременность которых осложнилась ОПГ-гестозом на фоне ЖДА * 84,6±3,7 * 49Д±7,8

№6 Тканевой контроль 100,0 103,2±3,8

Примечание: * - достоверные различия соответствующих показателей групп №№ 2,3,4, 5 с группой № 1 (Р < 0,05)

Изучение метаболизирующей активности ворсинчатого хориона доношенной плаценты у женщин с осложненным течением беременности, показало существенные различия, где, прежде всего, следует отметить неодинаковую способность ворсинчатого хориона утилизировать сывороточный гемоглобин и билирубин. Наиболее выраженные отличия отмечалась в подгруппе с ОПТ- гестозом и, особенно, в подгруппе, где гестоз протекал на фоне железодефицитной анемии. Это свидетельствует о различных патофизиологических механизмах регуляции данной метаболической системы в течение внутриутробного периода развития плода, учитывая, что ферментативные системы печени эмбриона и плода достигают необходимого уровня дифференцировки только через определённое время после рождения. Интенсивность дезактивации при этом заметно варьирует от срока беременности и характера адаптивного или патологического процесса, протекающего в элементах фетоплацентарной системы при осложненном течение беременности. Можно предположить, что имеется обратная зависимость между активацией транспортных и ферментативных систем в плаценте, удаляющих избыточное количество свободного гемоглобина и билирубина в крови плода, с одной стороны, и временем наступления и интенсивностью проявления физиологической желтухи новорождённых, с другой.

Гипоксический синдром, возникающий на фоне патологических процессов в организме матери, является одной из главных причин возникновения перинатальных повреждений и высокой частоты мертворождения и ранней детской смертности. По данным А.И.Кацман с соавт. (1986) у крысят, матери которых испытывали высотную гипоксию во время беременности, отмечали увеличение массы сердца, легких, печени и селезенки при рождении, с последующим развитием у них выраженных микроциркуля-торных нарушений этих органов.

По мнению В.Н.Петрова (1982), патоморфологическим субстратом большого ряда клинических признаков со стороны изменений сердечнососудистой системы могут быть дистрофические отклонения в сердечной мышце, вызванные нарушением клеточного дыхания и метаболизма миокарда, уменьшением концентрации цитохромов и миоглобина, снижением активности цитохромоксидазы и сукцинатдегидрогеназы. Е.Н.Михайлова (1970) обнаружила, что при экспериментально вызванной Ж ДА животных, выявляется резкое снижение активности пероксидазы и цитохромоксидазы в лейкоцитах. А если учесть, что циохромоксидаза и каталаза предохраняют эритроциты от окислительного гемолиза, то становится понятным клиническая важность снижения железа в организме плода и новорожденного.

Наибольшее научное и практическое значение имеют патофизиологические процессы, лежащие в основе формирования хронической внутриутробной гипоксии, где, согласно полученным нами данным, можно выделить три основных механизма: 1 - нарушение микроциркуляции крови в межворсинчатом пространстве и конечных ворсинах хориона; 2 - нарастание дистрофических и некробиотических процессов в хориальном эпителии конечных ворсин; и 3 -нарушение траспорта железа и метаболизма гемоглобина в конечных ворсинах хориона при осложненном течение беременности.

Важное значение имеет механизм утилизации сывороточного гемоглобина в крови плода, так как известно, что систем, метаболизирующих гемоглобин у плода нет. Результаты проведённой нами серии исследований убедительно свидетельствуют о том, что в условиях отсутствия у плода гаптоглобинов (Христов Л.А., 1975) и гемальфаметенилоксигеназы (Успенская Л.Д., 1970), функцию по дезактивации сывороточного гемоглобина принимает на себя плацента. Наши эксперименты косвенным образом подтверждают мнение Н.И.Цирельникова о наличии гемальфаметенилоксигеназы в элементах хориона. Об этом же говорят данные электронной микроскопии плаценты, в синцитиотрофобласте часто обнаруживаются фагоцитированные материнские эритроциты, которые постепенно подвергаются лизису. В результате фагоцитоза плод получает дополнительное железо, параллельно с существующей системой транспорта железа с помощью трансферрина, столь необходимого для собственного эритропоэза. Однако мы не исключаем возможности существования другого механизма дезактивации плазменного гемоглобина, в частности, например, перекисное окисление его в пероксисомах плаценты.

Превышение определённого порога содержания гемоглобина в плазме плода, по-видимому, оказывает стимулирующее действие на синтез гаптог-лобинов, а возможно и ферментов, участвующих в цепи метаболизма билирубина. В результате этой стимуляции происходит более ранняя дифферен-цировка печёночных клеток плода, как это отмечено у детей, родившихся в экстремальных условиях Крайнего Севера (Цирельников Н.И. с соавт. 19792000). Подобные процессы, происходящие в течение внутриутробного пе-

риода развития, могут привести к преждевременному истощению и старению гепатоцитов в постантальной жизни ребенка. Активность гемальфаметени-локсигеназы, глюкуронилтрансферазы и синтез гаптоглобинов коррелируют между собой. Поэтому в свете предложенной гипотезы становится понятным генезис физиологической желтухи новорожденных.

После рождения ребёнка и отсечения пуповины прекращается действие плацентарной системы дезактивации сывороточного гемоглобина. В результате этого в организме новорождённого накапливается свободный гемоглобин, который в силу отсутствия гаптоглобинов и ферментативных систем метаболизирующих билирубин, не подвергается соответствующей метаболизации. Превышение определенного порога концентрации свободного гемоглобина в сыворотке крови новорожденных индуцирует синтез ферментов и гаптоглобинов. В этой связи начинается катаболизм гемоглобина и образование связанного и несвязанного билирубина, что фенотипи-чески проявляется как желтуха новорождённого. Степень тяжести желтухи, видимо, определяется исходным уровнем способности плаценты дезактивировать свободный гемоглобин плода и временем включения ферментативных систем новорожденного.

Таким образом, нами показана тесная зависимость между состоянием здоровья матери в течение беременности, выраженностью адаптивных и патологических процессов в плацентарной ткани и уровнем дифференци-ровки органов, систем плода и новорожденного. В частности, это касается развития сердечно-сосудистой системы плода, эритрона и метаболизма гемоглобина при беременности, осложненной железодефицитной анемией и гестозом. Согласно полученным нами данным, состояние новорожденных тесно связано со структурными и функциональными характеристиками плаценты. Наличие острой гипоксии плода и новорожденного, транзитор-ных гипоксических изменений в миокарде и активации эритропоэза сопровождались увеличением в плаценте количества капилляров, площади капиллярного русла терминальных ворсин, а также площади синцитиокапил-лярных мембран, свидетельствующих о дефиците кислорода и активации компенсаторных процессов, направленных на усиление его транспорта к плоду. Если при этом нормальная структура плаценты сохранялась в 70 % и более терминальных ворсин, задержки физического развития детей, как правило, не отмечалось.

Рождение ребенка с хронической гипоксией и особенно с ЗВУР, в большинстве случаев сопровождалось резким нарастанием деструктивных процессов в хориальном эпителии терминальных ворсин, снижением количества капилляров, нарушением микроциркуляции в капиллярах плаценты и межворсинчатом пространстве, свидетельствующих о нарушении трофической и кислородтранспортной функции плаценты.

ВЫВОДЫ

1.Выявлены структурные и биохимические изменения в плаценте у женщин с осложненным течением беременности (ЖДА и ОПГ-гестоз), которые являются причиной формирования внутриутробной гипоксии плодов и новорожденных: нарушение микроциркуляции в конечных ворсинах плаценты; снижение трофической функции хориального эпителия; нарушение

транспорта ионов железа через плацентарный барьер; изменение метаболизма сывороточного гемоглобина и билирубина в плаценте.

2. Увеличение тяжести железодефицитной анемии у женщин в течение беременности сопровождается нарастанием адаптивных и патологических признаков в плацентарной ткани, соотношение которых определяет характер патологического процесса у плодов и новорожденных:

а) адаптивные признаки: плодово-плацентарный коэффициент в пределах 6,8-7,0; изменение количества капилляров в конечных ворсинах (снижение до 30% или повышение до 60%); уменьшение площади хориального эпителия не более чем на 35 % и увеличение поверхности СКМ до 50%;

б) патологические признаки: снижение ППК ниже 6,0; фагоцитоз эритроцитов матери ХЭ; увеличите фибриноидных образований в межворсинчатом пространстве и элементах ворсинчатого хориона; нарастание процента ворсин с дистрофическими явлениями; повышение числа клеток Лангханса; сладжи-рование плодовых эритроцитов в капиллярах конечных ворсин; снижение активности термостабильной и общей плацентарной щелочной фосфатазы более 30% и неорганического фосфата в плаценте менее 100 мг%.

3. Развитие острой внутриутробной гипоксии новорожденных сопровождается увеличением активности общей и термостабильной щелочной фосфомоноэстеразы амниотической жидкости, наличием транзиторных ЭКГ изменений, а также характерных признаков спектрального анализа МКГ (ЧСС 146-155 уд / мин; СПМ в пределах 55-90, ЛМо 41,0-60,2; Мо 0,44-0,53; ИН 500-1600; ДВ 0,14-0,20). Для нее не характерно снижение веса новорожденного и плаценты, изменение ППК.

4. Формирование хронической внутриутробной гипоксии у новорожденных сопровождается снижением веса новорожденных более чем на 10%; ППК менее 6,0; выраженными изменениями клинико-лабораторных и биохимических показателей (ОЩФ и ТЩФ амниотической жидкости, сывороточного гемоглобина и осмотической резистептности эритроцитов), наличием стойких изменений на ЭКГ, коррелирующих с данными кардиотокограммы. Наиболее значимыми показателями спектра медленных колебаний гемодинамики являются: изменение мощности спектра более чем на 50% и соотношения очень низких, низких и высоких частот; увеличение доли барорецептивной и вагоинсулярной регуляции, а также сдвиг спектральных максимумов.

6. Обнаружена связь между развитием внутриутробной хронической гипоксии и нарушением метаболизма сывороточного гемоглобина и билирубина плода в плацентарной ткани (in vitro), вырающаяся в нарастании изменений по мере увеличения тяжести патологического процесса у матери.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется проведение патологоанатомического и биохимического анализа элементов плаценты при осложненном течение беременности для оценки состояния здоровья новорожденных с целью прогноза на отдаленные этапы постанатального онтогенеза и выделения групп «риска» с потенциальной возможностью формирования дизадаптивного или (и) анемического синдрома, а также кардиопатии у детей в раннем послеродовом периоде.

2. Для разработки эффективной патогенетической медикаментозной коррекции новорожденна необходимо учитывать основные патофизиологические механизмы формирования хронической гипоксии:

а) снижение диаметра конечных ворсин, количества и площади капилляров и синцитиокапиллярных мембран, приводит к развитию преимущественно циркуляторной гипоксии;

б) трофическая недостаточность хориального эпителия конечных ворсин (дистофические и некробиотические процессы в хориальном эпителии - деструкция ядер, гиалиновые и фибриноидные образования ворсин хориона) является причиной формирования анемической гипоксии с преимущественным развитием протеиндефицитной анемии;

в) нарушение трансплацентарного переноса ионов железа и плацентарного метаболизма плодового гемоглобина (билирубина) - также развитием у плодов и новорожденных анемической гипоксии, но с преобладанием железоде-фицитной (или гемолитической) анемии.

3. В отделениях новорожденных рекомендуется применение метода спектрального анализа медленных колебаний гемодинамики, позволяющего не только оценить состояние ребенка на момент рождения, но и определить характер развития нарушений на ближайшую и отдаленную перспективу, оценить эффективность, проводимых медикаментозных мероприятий. Наиболее значимые клинические показатели, выявляемые при спектральном анализе, характеризуются повышением или понижением мощности спектра, изменением спектра и соотношения очень низких, низких и высоких частот, а также отклонением амплитуды и сдвигом спектральных максимумов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Зражевская ИА. Метаболизм гемоглобина новорожденного в плаценте при внутриутробной гипоксии //Мат-лы II Всерос. науч.-практ. конф. «Интенсивная медицинская помощь: проблемы и решения».— Ленинск-Кузнецкий, 2004 — С. 67-68.

2. Зражевская И.А. Оценка уровня адаптированности и тяжести состояния новорожденных с помощью спектрального анализа кардиотоко-грамм у женщин с осложненным течением беременности // Мат-лы II Все-рос. науч.-практ. конф. «Интенсивная медицинская помощь: проблемы и решения».— Ленинск-Кузнецкий, 2004.— С. 69-70.

3. Зражевская И.А Оценка тяжести состояния новорожденных с помощью спектрального анализа кардиотокограмм //Вестник Харьковского национального университета им. В.Н. Каразина.— Серия «Медицина».— Харьков, 2004— С. 145-147.

4. Цирельников Н.И., Воронина Н.П., Зражевская И.А. с соавт. Особенности фетоплацентарных изменений при осложненном течение беременности //Мат-лы II Всерос. конф. «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты».—6-7 октября 2004 г.- Новосибирск, 2004.— С.317-318.

5. Tsirelnikov N., Voronina N., Tsimbalova Т., Zrazhevskaja I. Isoforms of the placental alkaline Phosphomonoesterase at the normal and comlicated pregnancy //Am. J. ofReproduction Immunology.— 2004.- V. 51. -N.6. -P. 473.

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ:

АМо — амплитуда моды

ДВ — диапазон вариаций

ЖДА — железодефицитная анемия

ЗВУР — задержка внутриутробного развития

ИН — индекс напряжения регуляторных систем

МВП — межворсинчатое пространство

МКГ — медленные колебания гемодинамики

Мо — мода

ОПТ — отеки, протеинурия, гипертензия (ОПГ-гестоз)

ОЩФ — общая щелочная фосфатаза

ПААГ — полиакриламидный гель

ПАПР — показатель активности процессов регуляции

ПГЖ — плодово-плацентарный коэффициент

СКМ — синцитиокаииллярные мембраны

СПМ — спектральная мощность

ХЭ — хориальный эпителий

ЭКГ — электрокардиография

Са — кальции

Fe - железо

НЬ — гемоглобин

НЬА — "взрослый" тип гемоглобина

HbAl (I-IbA2, НЬАЗ) — разные фракции гемоглобина А

— фетальный гемоглобин ПЬР — «примитивный» гемоглобин HF — высокие частоты Ш — гематокрит LF — низкие частоты

рН — концентрация водородных ионов (кислотность) VLF — очень низкие частоты

Соискатель Зражевская И. А.

Подписано в печать 02.11.04 г. Формат 60 х 84 /16 Усл. печ. л. 1.0. Тираж 100 экз Заказ № 196-п

Отпечатано в типографии издательства «Сибмедиздат»

630091, г. Новосибирск, ул. Красный проспект, 52. Тел.: (383-2)29-10-83*. E-mail: sibmedisdat@rambler.ru

'"2154