Автореферат и диссертация по медицине (14.01.19) на тему:Множественная эпифизарная дисплазия у детей (клинические проявления, диагностика, лечение)

Множественная эпифизарная дисплазия у детей (клинические проявления, диагностика, лечение) - тема автореферата по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Множественная эпифизарная дисплазия у детей (клинические проявления, диагностика, лечение) - диссертация, тема по медицине
ДИССЕРТАЦИЯ
Емельянова, Екатерина Александровна Москва 2010 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.01.19
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Множественная эпифизарная дисплазия у детей (клинические проявления, диагностика, лечение)

На правах рукописи

□03492211 ЕМЕЛЬЯНОВА ЕКАТЕРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭПИФИЗАРНАЯ ДИСПЛАЗИЯ У ДЕТЕЙ (клинические проявления, диагностика, лечение)

14.01.19 - детская хирургия 14.01.15— травматология и ортопедия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 1 эд

Москва-2010

003492211

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор

Кандидат медицинских наук, доцент

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Выборное Дмитрий Юрьевич

Тарасов Виктор Иванович

Шеин Виктор Николаевич Зоря Василий Иосифович

Ведущая организация:

ФГУ ЦИТО им. Н.Н Приорова Росздрава.

Защита состоится « ¡^ 2010 года в 1.З.. час. на заседании дис-

сертационного совета Д 208.072.02 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1

Автореферат разослан < » ... 2010

года.

Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н., профессор

Н.П. Котлукова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Около 4 миллионов человек в мире страдают остеохондродисплазиями, представляющими собой группу генетически гетерогенных заболеваний, проявляющихся нарушениями развития скелета [Jakobsen I.B. et al. 2007; Briggs M.D., Chapman K.L. 2002]. В настоящее время известны и хорошо описаны 372 различных уникальных вида скелетных дисплазий, которые на основании молекулярных, биохимических и клинико-рентгенологических критериев объединены в 37 нозологических групп [Superti-Furga А., Unger S. 2007], к одной из них относится множественная эпифизарная дисплазия (МЭД).

Частота встречаемости скелетных дисплазий оценивается не менее чем 1:5000 новорожденных [Connor J.M. et al. 1985; Orioli I.M. et al. 1986; Andersen P.E. 1989; Stoll C. et al. 1989; Cadle R.G. et al. 1996]. Köhler G. и Hesse В. указывают на частоту встречаемости эпифизарной дисплазии, включая МЭД, как 40:100 000 [Kohler G, Hesse В. 2004] или 1-4 на 10 000 [Hesse В. Kohler G. 2003]. По данным на 2008 год частота МЭД в Европе оценивается как 5:100 000 (из Orphanet Reports Series - Prevalence of rare diseases: Bibliographic data. May 2008 [интернет-адрес http://www.orpha.net/]), среди населения Дании - 4.0 на 100 000 [Andersen P.E. et al. 1988]. Большинство форм МЭД рассматриваются как наследственные болезни, которые имеют преимущественно аутосомно-доминантный тип наследования.

Несмотря на наличие определенных клинико-рентгенологических критериев, применяемых для верификации МЭД, отмечен ряд трудностей в постановке точного диагноза МЭД [Zankl A. et al. 2007; Unger S. et al. 2008; Bajuifer S., Letts M. 2005; Kennedy J. et al. 2005]. Выраженная клинико-рентгенологическая гетерогенность МЭД не позволяет определить четкие границы между различными фенотипами. Основные клинические симптомы неспецифичны и главным образом обусловлены явлениями артрозо-артритов пораженных суставов и часто симулируют ревматологические (боль в суставах) или неврологические («миопатия») заболевания, а основной признак скелетной дисплазии (низкий рост) не всегда постоянен [Unger S. et al. 2008]. Изменения головок бедренных костей при МЭД легко принять за двустороннюю болезнь Пертеса, а при умеренно выраженных проявлениях диагноз МЭД может быть никогда не установлен [Kohler G., Hesse В. 2004; Bajuifer S., Letts M. 2005; Weinstein S.L. et al. 2005; Heflti F. et al. 2007; Briggs M.D. et al. 2007]. Как следствие, ошибочная интерпретация клинико-рентгенологических признаков приводит к необоснованному лечению [Rowe S.M. et al. 2005;; Hefti F. et al. 2007; Unger S. et al. 2008].

1

Идентификация шести генов, мутации которых, вызывают МЭД, обеспечило быстрое развитие методов ДНК-диагностики этого заболевания [Briggs M.D., Chapman K.L. 2002; Song H.R. et al. 2003; Itoh T. et al. 2006]. Однако с накоплением опыта ДНК-диагностики МЭД стало очевидным, что установление молекулярного диагноза во многих случаях сопряжено с проведением глубокого молекулярно-генетического исследования как минимум шести известных генов, примерно у 40 % всех пациентов с МЭД никаких мутаций обнаружить не удается и молекулярная природа заболевания пока остается не установленной [Jakkula Е. et al. 2005; Zankl A. et al. 2007; Unger S. et al. 2008; Fresquet M. et al. 2008]. Естественно, что подобная ситуация с ДНК-диагностикой МЭД приводит к значительным сложностям ее применения в практической медицине [Zankl A. et al. 2007; Chen T.L. et al. 2008; Unger S. et al 2008]. Для верификации МЭД Mabuchi A. et al. (2004) предложили использовать дополнительно биохимическое определение содержания ХОМБ в сыворотке крови больных в качестве объективного и быстрого серологического метода диагностики наследственных заболеваний, обусловленных СОМР мутацией. В доступной отечественной литературе не удалось найти сообщений о возможностях применения биохимических методов исследования пациентов с МЭД.

Таким образом, разработка подходов к точной диагностике, и, соответственно, к оказанию комплексной медицинской помощи детям с МЭД представляются весьма актуальными в современной детской ортопедии и некоторых смежных медицинских дисциплинах.

Цель исследования: изучение клинической гетерогенности МЭД и диагностических возможностей клинических, инструментальных и лабораторных методов исследования для улучшения и оптимизации подходов к комплексному оказанию медицинской помощи детям с МЭД.

Задачи исследования:

1. Определить диагностические критерии МЭД у детей с различной ортопедической патологией, сопровождающейся клинико-рентгенологическими проявлениями, сходными с МЭД.

2. Изучить клиническую гетерогенность проявлений МЭД и охарактеризовать основные формы МЭД с учетом современной классификации скелетных дисплазий.

3. Оценить диагностические возможности клинических, инструментальных и ряда

биохимических методов исследования с целью дифференциальной диагностики МЭД.

2

4. Разработать алгоритм оказания комплексной медицинской помощи детям с МЭД с учетом формы заболевания, особенностей клинических проявлений и возраста пациента.

Научная новизна:

С использованием оригинальной клинической компьютерной базы данных о представительной российской выборке детей с различной ортопедической патологией, сопровождающейся симптомами, сходными с проявлениями МЭД, разработаны новые диагностические схемы, включающие алгоритмы для верификации МЭД, формирования основных групп риска МЭД, клинико-рентгенологического обследования детей с различными признаками, предполагающими МЭД, а также алгоритм оказания медицинской помощи пациентам с МЭД.

С учетом современной классификации в составе МЭД выделено 4 подгруппы (МЭД с классическими проявлениями (Fairbank и Ribbing типы МЭД), различные неклассифицированные варианты проявлений МЭД, локализованные формы с преимущественным поражением тазобедренных суставов и аутосомно-рецессивная форма МЭД). Пациенты с различными вариантами проявлений МЭД составили наиболее гетерогенную группу по клиническим и рентгенологическим вариантам проявлений МЭД включая неописанные в литературе фенотипы.

Получены новые данные о возможностях использования результатов определения биохимических маркеров повреждения хрящевой ткани для дифференциального диагноза МЭД и различных нозологий, проявляющихся дистрофическими и диспластическими изменениями тазобедренных суставов у детей.

Практическая значимость:

Анализ собственных клинических наблюдений показал, что сочетание клинико-инструментальных и ряда биохимических методов исследования позволяют улучшить диагностические возможности при обследовании детей с дистрофическими и диспластическими изменениями головок бедренных костей и верифицировать ряд основных форм МЭД у пробанда. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность отделения травматологии и ортопедии ДГКБ №13 имени Н.Ф. Филатова и в четырех травмато-лого-ортопедических отделениях ГУЗ «Московская областная детская ортопедо-хирургическая больница» (МОДОХБ).

Наблюдения за развитием тазобедренных суставов у пациентов с бессимптомным течением МЭД показали, что они представляют собой группу риска по развитию асептического некроза головки бедренной кости (АНГБК) у детей и коксартроза у взрослых. Обнаруженная фенотипическая гетерогенность проявлений МЭД среди членов одной семьи (включая двуяйцовых близнецов) в обследованной группе пациентов, свидетельствует о том, что на течение МЭД влияют не только генетические, но и эпигенетические факторы. Соответственно, ранняя диагностика МЭД и, как следствие, умеренное ограничение двигательной активности ребенка, ограничение весовой нагрузки на суставы в процессе постна-тального формирования скелета, может способствовать более благоприятному развитию пораженных суставов и в ряде случаев избежать тяжелых осложнений МЭД, таких как АНГБК.

Правильная интерпретация клинико-рентгенологических проявлений МЭД позволяет определить оптимальную тактику лечения и избежать необоснованных лечебных мероприятий. По материалам диссертационной работы подготовлено и опубликовано учебное пособие для врачей педиатров, травматологов-ортопедов и детских хирургов, предназначенное для помощи в верификации МЭД у детей.

Положения, выносимые на защиту:

1. Диагностическими критериями МЭД являются нарушение энхондральной осси-фикации как минимум двух симметричных эпифизов при условии отсутствия клинических и рентгенологических признаков, предполагающих другие нозологии.

2. Сформированная рабочая клинико-рентгенологическая классификация МЭД, позволяет оптимизировать верификацию основных форм МЭД у пробанда, а также определить тактику ведения пациентов и прогноз для взрослой жизни.

3. При проведении дифференциальной диагностики и для обеспечения контроля над результатами лечения различных форм МЭД целесообразно комплексное использование в ходе динамических наблюдений клинических, инструментальных и ряда биохимических методов исследования.

4. Показания к выбору проводимых лечебных мероприятий зависят от тяжести проявлений МЭД и отсутствия или наличия осложнений.

Внедрение результатов исследования:

Разработанные диагностические критерии множественной эпифизарной дисплазии,

лабораторные методы исследования, подходы к оказанию медицинской помощи детям с

4

множественной эпифизарной дисплазии, составленные алгоритмы исследования, диагностики и подходов к лечению МЭД применяются в практической деятельности четырех травматолого-ортопедических отделений ГУЗ «Московская областная детская ортопедо-хирургическая больница», атакже в отделении травматологии и ортопедии ДГКБ № 13 им. Н. Ф. Филатова.

Апробация работы: материалы диссертационной работы были представлены в докладах на 12-ом Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» - Москва, 19-22 февраля, 2008; Международной Конференции «Актуальные проблемы диагностики и лечения наследственных нервно-мышечных заболеваний. Нейроортопедические аспекты» - Москва, 5-6 июня, 2008; на областных семинарах детских травматологов-ортопедов и хирургов Московской области, 12 октября, 2007 и 11 сентября 2009; на совместном заседании Московской областной научной ассоциации лучевых диагностов и лучевых терапевтов и Московского общества медицинских радиологов, 01 декабря, 2009.

Работа апробирована на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры детской хирургии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и сотрудников МОДОХБ и ДГКБ № 13 им. Н. Ф. Филатова г. Москвы.

Публикации: «По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе две статьи в журналах, рецензируемых ВАК, а также учебное пособие для педиатров, травматологов-ортопедов, детских хирургов и врачей смежных специальностей.

Объём и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Изложена на 147 страницах машинописного текста, содержит 15 таблиц, 78 рисунков. В списке использованной литературы - 209 работ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В группу наблюдений вошли 204 пациента (133 мальчика и 71 девочка), направленных в МОДОХБ с различной ортопедической патологией, сопровождающейся симптомами, сходными с проявлениями МЭД за период с 1979 по 2009 годы. При отборе использовались результаты собственных наблюдений пациентов, обращавшихся амбулаторно или госпитализированных в МОДОХБ, а также материалы архивной медицинской документации МОДОХБ.

Диагноз при направлении Возраст при направлении М1 д2 Всего

Болезнь Пер- Односторонняя От2до Шлет 85 23 108

те са Двусторонняя От 2 до 9 лет 8 2 10

ДТБС' ВВБ4 От 1 мес. до 3 лет 4 31 35

без латеропозиции От 1 мес. до 6 лет 5 5 10

Эпифизарная дисплазия От 4 до 13 лет 8 4 12

Рахит/рахитоподобиое заболевание От 1до 4 лет 5 5

Артрит тазобедренных суставов От 6 до 9 лет 3 1 4

МЭД От 4 до 6 лет 1 2 3

Врожденная двусторонняя косолапость От 2 до 9 мес. 1 2 3

Кифоз грудного отдела позвоночника, (сиб-сы из отягощенных семей по МЭД) От 9 до 12 лет 3 3

Coxa vara двусторонняя От 2 до 5 лет 3 3

Врожденные аномалии развития позвоночника От 6 до 8 лет 2 2

Двусторонний коксартроз, коксалгия 14 лет 1 1

Врожденный вывих надколенника 8 лет 1 1

Двусторонняя остеохондропатия тазобедренных и коленных суставов 9 л Ет 1 1

Диспластический синдром От 2 до 9 лет 1 1

Нарушение походки, неясной этиологии 6 лет 1 1

Перелом бедренной кости (МЭД находка) 5 лет 1 1

Итого 133 71 204

'М- мальчики; 'Д- девочки; ДТБС'-дисплазия тазобедренных суставов; ВВЕ'- врожденный вывих бедер

Для оптимизации обследования пациентов была разработанная стандартная карта ортопедического осмотра и исследования детей изучаемой группы.

Рентгенологические исследования выполнялись всем пациентам, УЗИ тазобедренных суставов - детям в возрасте до 1 года с подозрением на дисплазию тазобедренных суставов, а также большинству пациентов с определяемыми рентгенологически диспластиче-скими или дистрофическими изменениями тазобедренных суставов и при клинической картине артрозо-артрита. С целью дифференциального диагноза, для идентификации или исключения АНГБК на фоне МЭД, а также оценки динамики патологического процесса ряду пациентов были выполнены МРТ тазобедренных суставов (п=27), остеосцинтигра-фип скелета (n=10), AT тазобедренных суставов (п=3).

Клинические биохимические исследования, направленные на определение ряда биомаркеров нарушений хрящевой ткани, включая определение ХОМБ в образцах сыворотки крови, выполнены у 122 детей (74 мальчика и 48 девочек) в возрасте от 2 до 17 лет, находившихся на лечении в МОДОХБ.

С целью изучения отдаленных результатов лечения и течения заболевания параллельно проведено анкетирование 12 пациентов, находившихся раннее на лечении в МО-ДОХБ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Анализ клинико-рентгенологических проявлений ортопедической патологии, сопровождающейся симптомами, сходными с проявлениями МЭД

Для анализа клинических наблюдений использовалась систематизированная информация о пациентах из специально созданной компьютерной базы данных.

Таблица 2 - Обобщенные результаты клиннко-рентгенологнческого исследования

Возраст на момент обращения Варианты клинико-рентгенологических проявлений при обращении или в процессе наблюдения Число случаев

Дети до 2 лет Клинические признаки ДТБС' 44

ДТБС + рентгенологические признаки нарушения энхондральной оссификации головок бедренных костей 44

ДТБС + клинические признаки СЗС^ 12

Дети старше 2 лет Клинические симптомы, характерные для патологии тазобедренного сустава 106

Рентгенологические признаки АНГБК'1 45

Рентгенологические признаки АНГБК + МЭД 49

Рентгенологические признаки АНГБК + признаки МЭД недостоверные 12

Прочие дистрофические и диспластические изменения тазобедренных суставов 59

Минимальные или неубедительные изменения тазобедренных суставов 7

ДТБС- дисплазия тазобедренных суставов; - системное заболевание скелета; АНГБК -асептический некроз головки бедренной кости

Выявленное сочетание диспластических и/или дистрофических изменений тазобедренных суставов с признаками генерализованного заболевания скелета или сопутствующей (синдромальной) патологии стало поводом для обследования детей с подозрением на МЭД и другие скелетные дисплазии.

Критериями для установления диагноза МЭД являлись нарушение энхондральной оссификации двух или более парных эпифизов и отсутствие признаков, предполагающих другие виды нозологий. Допускались минимальные изменения тел позвонков в виде некоторой неровности замыкательных пластинок и уплощения позвонков нижнегрудного отдела позвоночника.

В исследуемой группе из 204 пациентов было установлено 103 случая МЭД.

На основании выявления специфического для рМЭД признака (удвоенный надколенник), а также характерных клинико-рентгенологических проявлений заболевания у 10 пациентов установили диагноз рМЭД..

У 20 пациентов двусторонние изменения тазобедренных суставов сочетались с клиническими и рентгенологическими признаками, описанными при других видах скелетных дисплазий, что позволило данных пациентов отнести к нозологической группе детей с прочими скелетными дисплазиями.

Рентгенологические проявления МЭД также были обнаружены у детей с другими видами патологий (эндрокринные нарушения, некоторые виды дисплазий скелета и пр.).

Детям с односторонним поражением тазобедренных суставов и рентгенологическими признаками АНГБК, на основании типичных изменений, выявленных на серии рентгенограмм тазобедренных суставов - подхрящевой линии перелома, увеличение плотности эпифиза и бокового смещения головки бедренной кости (симптома «выдавливания эпифиза») был установлен диагноз односторонней болезни Пертеса (БП).

Отдельные синдромальные группы составили пациенты, которым проводилось оперативное или консервативное лечение по поводу двустороннего врожденного вывиха бедер и при последующем наблюдении нельзя было исключить сочетание врожденного вывиха бедер с МЭД, а также дети с минимальными или неубедительными изменениями тазобедренных суставов, не позволяющими исключить или достоверно установить диагноз МЭД.

Таким образом, на основании сочетания клинических и рентгенологических симптомов были выделены 5 групп пациентов с различными нозологиями или синдромами, сопровождающимися клинико-рентгенологическими проявлениями, сходными с МЭД:

1 - группа детей с МЭД (п=103);

2 - группа детей с прочими скелетными дисплазиями (СД) (п=20);

3 - группа детей с болезнью Пертеса (БП) (п=53);

4 - группа детей с ВВБ/СЗС (п=21);

5 - группа МЭД? (п=7).

На основании проведенного анализа были разработаны алгоритмы верификации МЭД и формирования группы риска по МЭД.

Сформированная в результате проведенного анализа представительная группа из 103 пациентов с МЭД (33 девочки и 70 мальчиков) стала основой для проведения дальнейшего целенаправленного изучения проявлений МЭД у детей.

Исследование клинических проявлений МЭД у детей

В изучаемой выборке пациентов с МЭД (п=103) наблюдалась выраженная вариабельность проявлений МЭД как между индивидуальными случаями, так и среди сибсов (братьев и сестер). Из 21 обследованной семьи, в которых имелось по нескольку родственников с МЭД, в 7 семьях у сибсов (включая двуяйцовых близнецов) отмечались клинико-рентгенологические различия в течение заболевания.

Рентгенологические изменения пораженных суставов зависели от возраста пациента на момент обследования. При исследовании тазобедренных суставов в случаях раннего обращения можно было выявить позднее появления ядер окостенения. После их появления головки бедренных костей были уменьшены в размере или уплощены, в ряде случаев фрагментированы, имели неровный контур и/или неоднородную структуру. У пациентов старшего возраста определялись разной степени выраженности признаки двустороннего коксартроза и деформации головок бедренных костей.

У 5 пациентов удалось проследить клинические проявления МЭД на протяжении 17 лет (от 0 до 18 лет). На основании проведенного анализа результатов клинического и рентгенологического обследования этих детей и с учетом генетической природы заболевания в течение МЭД были выделены три основных периода: I - до манифестации (бессимптомный), II - манифестации и III - после манифестации.

На момент манифестации заболевания у 45 детей основные жалобы были обусловлены клиникой артрозо-артрита тазобедренных суставов и у 46 пациентов - развитием АНГБК на фоне МЭД. У 5 детей жалобы и другие клинические проявления МЭД отсутствовали за все время наблюдения (при возрасте больных 3-8 лет).

Наиболее общими клиническими признаками МЭД оказались симптомы, характерные для заболевания тазобедренного сустава - ограничение движений в тазобедренных суставах (п=64 (61,2%)), хромота (п=53 (51,5%)) и жалобы на боли в области тазобедренных суставов (п=37 (35%)). При этом у пациентов с МЭД не осложненной АНГБК, не прослеживалось явной корреляции между характером рентгенологических изменений головок бедер и клиническими проявлениями.

С учетом особенностей клинико-рентгенологнческих проявлений и описанных в литературе случаев, наблюдаемые нами пациенты с МЭД были разделены на 4 подгруппы:

Подгруппу 1 составили дети с классическими проявлениями МЭД (35 случаев) -Fairbank тип (6 пациентов) и Ribbing тип МЭД (29 пациентов).

Подгруппу 2 (43 случая) - пациенты с различными вариантами проявлений МЭД: неклассифицированные формы МЭД, переходные и умеренно выраженные формы МЭД и пр.

Подгруппу 3 (15 случаев) образовали пациенты с локализованными формами МЭД, ограниченными преимущественным поражением тазобедренных суставов (у 7 детей -сходные с имеющимися в литературе описаниями семейной дисплазии тазобедренных суставов Beukes и у 8 пациентов - с эпифизарной дисплазии головок бедер или дисплазией Meyer).

В подгруппу 4 вошли пациенты с аутосомно-рецессивной формой МЭД (10 случаев), верифицированной на основании характерных особенностей клинико-рентгенологических проявлений.

Таблица 3 - Частота встречаемости различных форм МЭД

Форма МЭД Fairbank тип Ribbing тип Варианты МЭД Дисплазия Beukes Дисплазия Meyer рМЭД

Частота в группе обследованных детей с МЭД 5,8 % 28,1 % 41,7% 6,8 % 7,8% 9,7%

При Fairbank типе МЭД отмечалось тяжелое генерализованное поражение всех суставов. Головки бедренных костей были больше уменьшены в размере, чем уплощены. При Ribbing типе МЭД рентгенологические изменения эпифизов вовлеченных суставов по сравнению с Fairbank типом были более умеренные и в наибольшей степени выражены в тазобедренных суставах. Постепенное уплощение проксимальных эпифизов бедренных костей в процессе роста приводило к формированию у взрослых уплощенных головок бедренных костей. У всех пациентов данной подгруппы в течение всего периода наблюдений заболевание прогрессировало.

Пациенты с различными вариантами проявлений МЭД (неклассифицированные формы) составили наиболее гетерогенную группу по клиническим и рентгенологическим вариантам проявлений МЭД и представляли собой наиболее показательный пример выраженной фенотипической вариабельности МЭД (включая членов одной семьи). У некоторых детей проявления МЭД были сходными с имеющимися в литературе описаниями ред-

ю

ких случаев МЭД. У 3 детей клинико-рентгенологические признаки МЭД сочетались с миопатическим синдромом и повышением уровня креатинкиназы в плазме. Кроме того, проявления МЭД в одной из наблюдаемых семей, были сходными с «Двусторонней наследственной микроэпифзарной дисплазией», описанной Elsbach L. (1959) и подробно изученной Mostert A.K. (2003). У одного из наблюдаемых пациентов с семейным случаем МЭД (пациент Г.) признаки МЭД сочетались с сирингомиелией. Описаний подобных фенотипов в доступной литературе обнаружить не удалось.

Анализ клинических и рентгенологических проявлений локализованных форм МЭД, ограниченных поражениями тазобедренных суставов показал, что случаи дисплазии Beukes ввиду определяемого изначально нарушения соотношений головок бедренных костей и впадины, по-видимому, можно рассматривать как вариант изолированной дисплазии тазобедренных суставов с клинико-рентгенологическими проявлениями, сходными с МЭД. При дисплазии Beukes выполненные контрастная артрография тазобедренных суставов и УЗИ показали несоответствие диаметра головки бедренной кости размеру входа во впадину, что, по-видимому, приводит к латеропозиции хрящевой модели головки бедренной кости и рентгенологической картине врожденного вывиха бедер до появления ядер окостенения.

Руководствуясь принятыми критериями верификации МЭД в данной работе, двусторонние случаи нарушения энхондральной оссификации головок бедренных костей, сходные с описанными в литературе проявлениями дисплазии Мейера, рассматривались как локализованная, умеренно выраженная форма МЭД. В отличие от дисплазии Beukes при данном варианте МЭД, не отмечалось значительного расширения шейки бедра и тенденции к смещению головок бедренных костей кнаружи и кверху.

На основании специфических клинических и рентгенологических признаков в обследованной выборке отдельно были выделены пациенты с рМЭД. Отличительными особенностями течения рМЭД являлись проявления артрозо-артритов (преимущественно тазобедренных и коленных суставов) в раннем возрасте в сочетании с развитием стойких контрактур и ранними дегенеративными изменениями суставного хряща пораженных суставов. У двух детей данной группы с возрастом развился сколиоз. У двух других пациентов отмечалась латеропозиция надколенников. Ретроспективный анализ показал, что среди наблюдаемых нами пациентов с рМЭД трое детей имели при рождении врожденную косо-

лапость, в одном случае (пациент М.) в сочетании с аномалией развития стоп и в другом (пациент О.) - с «заячьей губой» и двусторонним вывихом бедер.

Проявления МЭД в старшем возрасте в значительной степени зависели от степени выраженности изменений со стороны тазобедренных и коленных суставов. Однако, по результатам проведенного анкетирования 12 пациентов с МЭД и личного осмотра некоторых отягощенных семей, с возрастом заболевание прогрессировало во всех случаях не зависимо от формы МЭД.

При рентгенологическом исследовании позвоночника в изучаемой выборке детей как с классическими формами МЭД, так и с возможными вариантами МЭД, изменения либо отсутствовали, либо проявлялись различной степени выраженности неровностью замы-кательных пластинок и умеренным уплощением тел позвонков, в основном в нижнегрудном отделе и были сходными с болезнью Scheuermann.

Асептический некроз головки бедренной кости у детей с МЭД

У 46 из 103 пациентов (44,7%) течение МЭД осложнилось развитием АНГБК.

Критериями для идентификации АНГБК на фоне МЭД являлись определение на серии рентгенограмм тазобедренных суставов типичных признаков АНГБК (уплотнения, субхондральной линии просветления, последующей фрагментации эпифиза) с одной стороны на фоне двусторонних диспластических или структурных изменений головок бедренных костей. Возраст детей на момент начала АНГБК составил от 2 до 10 лет (в среднем 3 года 5 месяцев, п=4б). Соотношение мальчиков и девочек - 3:1 (35 мальчиков и 11 девочек).

Клинические проявления АНГБК на фоне МЭД были сходными с симптомами, типичными для болезни Пертеса. У 4 из 46 пациентов симптоматика была двусторонней.

В большинстве случаев АНГБК на фоне МЭД (п = 41), как и при болезни Пертеса, на серии рентгенограмм прослеживалась стадийность патологического процесса (за исключением пациентов с АНГБК на фоне фрагментации эпифизов, обусловленной множеством ядер оссификации, п=5). Как правило (в 31 из 46 наблюдавшихся случаев) при АНГБК на фоне МЭД не отмечалось тенденции к латеральной оссификации головки бедренной кости, типичной для болезни Пертеса. Субхондральная зона резорбции замечена у 3 пациентов, однако в дальнейшем не наблюдалось характерного для болезни Пертеса симптома «следа ногтя» и «выдавливания эпифиза» или «козырька». У большинства пациентов (п=25) при АНГБК на фоне МЭД на серии рентгенограмм определялось уплотнение головки бедрен-

ной кости с последующей фрагментацией, преимущественно с поражением передне-центрального сегмента. В ряде случаев АНГБК на фоне МЭД протекал по типу отсекающего хондрита с формированием «секвестра» и последующего дефекта в центральном сегменте головки. В отличие от болезни Пертеса, у наблюдаемых пациентов, АНГБК на фоне МЭД как правило, сопровождался появлением на ранних стадиях кистовидных изменений в метафизе.

У 5 детей АНГБК развился на фоне фрагментации эпифизов, обусловленной множеством ядер окостенения. При этом на серии рентгенограмм не определялось стадийности, типичной для болезни Пертеса и/или отрицательной динамики развития головок бедренных костей с момента начала наблюдения. По нашим наблюдениям рентгенологическими критериями АНГБК в данном случае являются вовлечение шейки в патологический процесс и наличие участков уплотнения на фоне фрагментированного эпифиза. Более информативным являются МРТ или КТ исследование тазобедренных суставов, позволяющие достоверно визуализировать очаги некроза на фоне фрагментации проксимальных эпифизов бедренных костей, обусловленной множеством центров оссификации, уже при первом обращении пациента. Критериями АНГБК являлась низкая интенсивность МР-сигнала на Т-1 и Т2-ВИ. Кроме того, на МР-томограммах можно было выявить признаки реактивного синовита, а также оценить степень поражения головки и локализацию очага некроза. Разнообразие полученных результатов остеосцинтиграфии у детей с МЭД и возможность их сходства с данными при двусторонней фрагментации головок бедренных костей, обусловленной наличием множества центров оссификации при отсутствии АНГБК, не позволяли использовать данный метод для достоверной идентификации АНГБК на фоне МЭД без учета результатов других методов исследований.

Сроки течения и исходы АНГБК на фоне МЭД прослежены у 31 ребенка. При сравнении сходных случаев поражения эпифиза при болезни Пертеса и АНГБК на фоне МЭД не прослеживалось явной разницы в течение и исходе патологического процесса. Прогноз главным образом зависел от степени вовлечения эпифиза в патологический процесс, а также от таких факторов, как возраст пациента и стадии АНГБК на момент установления диагноза. При поражении менее 50 % головки бедренной кости (п=14), особенно при формировании «секвестра» в передне-центральном сегменте, не зависимо от характера проводимого лечения, во всех случаях в исходе формировалась головка бедренной кости умеренно уплощенная по сравнению с противоположенной стороной, с сохранением сферич-

ности. При поражении более 50% головки бедренной кости у всех пациентов (п=15) отмечалась тенденция к деформации головки бедренной кости с формированием coxa plana или coxa magna.

Дифференциальная диагностика МЭД

Проведенный анализ клинических наблюдений показал, что в практической работе наиболее часто приходилось дифференцировать МЭД и болезнь Пертеса, а у детей первых лет жизни - МЭД и врожденную дисплазию тазобедренных суставов (ВДТБС).

Дифференциальная диагностика МЭД и болезни Легга-Кальве-Пертеса

Как правило, данные рентгенологического исследования позволяли дифференцировать изменения головок бедренных костей, изменения головок бедренных костей, обусловленные нарушением развития их оссификации, АНГБК на фоне МЭД и болезнь Пертеса (таблица 4). В отличие от БП при МЭД на серии рентгенограмм тазобедренных суставов не отмечалось стадийности и прогрессирования патологического процесса, типичных для болезни Пертеса. Ошибочная интерпретация полученных данных может быть связана с тем, что диагноз ставиться после одного обследования, без наблюдения дальнейшего характера течения патологического процесса.

Таблица 4 - Дифференциальный диагноз МЭД и болезни Пертеса

Рентгенологические признаки Стадийность Отрицательная динамика патологического процесса на серии рентгенограмм Двусторонние изменения тазобедренных суставов

АНГБК + МЭД Есть Есть Да, одновременно

АНГБК на фоне фрагментации эпифизов Нет Нет Да, одновременно

МЭД без АНГБК Нет Нет Да, одновременно

Болезнь Пертеса односторонняя Есть Есть Нет

двусторонняя Есть Есть Да, последовательно

Более информативными методами исследования являлись КТ и МРТ, позволяющие идентифицировать или исключить признаки асептического некроза головки бедренной кости уже при первичном обращении пациента.

Дифференциальная диагностика МЭД и ВДТБС

Проведенный сравнительный анализ данных клинико-инструментальных методов исследования показал, что при первичном обращении, до появления ядер окостенения и без наблюдения дальнейшего развития оссификации головок бедренных костей нельзя достоверно дифференцировать МЭД и ВДТБС. К группе риска следует отнести детей с за-

держкой появления ядер окостенения, а также пациентов с осложненным семейным анамнезом (верифицированная МЭД у других членов семьи). Такие дети требуют тщательного наблюдения и обследования. В случаях сочетания ВДТБС с деформациями или аномалиями развития стоп или другими клиническими признаками, встречающимися при рМЭД, также требуется дальнейшее наблюдение с целью исключения рМЭД.

Анализ развития и исследования тазобедренных суставов у детей с дисплазией Beukes и с врожденной формой спондилоэпифизарной дисплазии (СЭД) показал, что определяемая рентгенологически латеропозиция головки бедренной кости, по-видимому, связана с несоответствием размера хрящевой модели головки бедренной кости и размера входа во впадину. В пользу МЭД или врожденной формы СЭД свидетельствует определяемая задержка оссификации головок бедренных костей и нарушение их дальнейшего развития.

Как правило, у пациентов, составивших синдромальную группу 4 (ВВБ/СЗС), в отличие от МЭД или врожденной формы СЭД не было отмечено задержки оссификации головок бедренных костей. У отдельных пациентов данной синдромальной группы (ВВБ/СЗС) врожденный двусторонний вывих бедер сочетался с признаками МЭД (задержка появления ядер окостенения головок бедренных костей, рост ниже возрастной нормы и пр.) и с симптомами, предполагающими другую патологию, что не позволяло достоверно установить нозологический диагноз МЭД. Невозможность установления достоверного диагноза МЭД у детей в раннем возрасте по данным клинико-рентгенологического обследования стала поводом для поиска альтернативных методов верификации МЭД.

Диагностические возможности применения биохимических маркеров для верификации МЭД

Произведена оценка возможности применения дополнительных биохимических методов диагностики МЭД, в частности - определение ряда биомаркеров повреждения хрящевой ткани в сыворотке крови, в т.ч. ХОМБ - для верификации наследственных заболеваний (МЭД), обусловленных COMP мутацией.

Сравнительный анализ полученных показателей уровня ХОМБ в сыворотке крови исследуемой выборки пациентов с различными нозологиями, сопровождающимися дистрофическими и диспластическими изменениями тазобедренных суставов (п=122), включая 15 сибсов (в т.ч. 2 близнецов и 2 двойняшек) из 7 отягощенных семей и пациентов контрольной группы (п=23) показал значительные межиндивидуальные различия в содержа-

нии ХОМБ и перекрывание показателей уровня ХОМБ во всех обследованных подгруппах, между которыми не оказалось статистически достоверных различий (рисунок 1).

А . А А

^ аа а

Рисунок 1 Диапазон показателей ХОМБ в сыворотке крови пациентов с МЭД (А) и различными заболеваниями, сопровождающимися диспластическими и дистрофическими изменениями тазобедренных суставов (•).

Повторные исследования уровня ХОМБ в плазме крови, выполненные у 46 пациентов, показали зависимость концентрации ХОМБ от статуса болезни и проводимого лечения.

При определении уровня ЛДГ, у детей с МЭД, осложненной АНГБК в большинстве случаев отмечено повышение уровня ЛДГ в сыворотке крови, что могло свидетельствовать о процессе клеточной гибели в хрящевой ткани и/или воспаление суставов (высокий уровень в суставной жидкости, возможно из-за повреждения клеток).

Параллельно, для исключения или подтверждения миопатического синдрома ряду пациентов проводилось определения активностей креатинкиназы (КК) в крови. В результате в 3 случаях МЭД и у двух пациентов с болезнью Пертеса выявлено сочетание указанных нозологий с миопатическим синдромом.

Таким образом, с учетом значительных межиндивидуальных различий представляется проблематичным применение биохимического метода исследования ХОМБ для дифференциальной диагностики МЭД. Более целесообразно использовать определение ХОМБ для контроля течения заболевания у отдельного пациента с учетом его индивидуальных

особенностей. Иными словами, у одного лица показатель ХОМР достаточно стабилен (и у близнецов он практически одинаков), а его изменения могут объективно отражать нарушения в состоянии хрящевой ткани или степень вовлечения хряща в патологический процесс.

Подходы к оказанию медицинской помощи пациентам с МЭД

Отмеченная вариабельность проявлений МЭД показала необходимость индивидуального подхода при оказании медицинской помощи детям с МЭД.

Клинико-рентгенологическое наблюдение за динамикой течения МЭД в детском возрасте, позволило в зависимости от тяжести проявлений МЭД и отсутствия или наличия осложнений выделить 4 подгруппы пациентов: 1-е различными вариантами нарушения энхондральной оссификации головок бедренных костей и/или других эпифизов, не сопровождающимися клиническими проявлениями (бессимптомное течение МЭД); II - с клиникой артрозо-артритов пораженных суставов; III - с развившимися деформациями скелета на фоне МЭД и IV - с АНГБК на фоне МЭД. Соответственно имеющимся симптомам, определялась тактика ведения пациентов, включая комплексное консервативное лечение в условиях стационара МОДОХБ и/или амбулаторно в сочетании с регулярными плановыми осмотрами в поликлинике МОДОХБ. Оперативное лечение, было выполнено у 41 пациента с МЭД.

После установления диагноза МЭД всем детям рекомендовалось соблюдение ортопедического режима, включающего умеренное ограничение двигательной активности ребенка, ограничение весовой нагрузки на тазобедренные и коленные суставы в сочетании с лечебными мероприятиями, направленными на улучшение метаболизма и микроциркуляции хрящевой ткани.

Основной целью проводимого лечения пациентов с рентгенологическими признаками нарушения энхондральной оссификации эпифизов пораженных суставов, не сопровождающимися клиническими проявлениями МЭД, являлось улучшение кровообращения и метаболизма в пораженных суставах, способствующие более благоприятному их развитию.

У детей с клиникой артрозо-артритов тазобедренных суставов (п = 49), проводилось комплексное консервативное лечение в условиях стационара, направленное на купирование болевого синдрома. За исключением случаев рМЭД, ограничение движений в тазобедренных суставах и болевой синдром проходили через несколько дней после начала лечения. В случаях рМЭД проводимые лечебные мероприятия оказались малоэффективны - у

всех детей развивались тяжелые и стойкие контрактуры в тазобедренных суставах, приводящие к нарушению походки. После устранения болевой контрактуры лечебные мероприятия, как и у пациентов с бессимптомным течением МЭД были направлены на профилактику прогрессирования дистрофических изменений в тазобедренных суставах и улучшение метаболизма и микроциркуляции хрящевой ткани.

В возрасте 12-14 лет у пациентов с МЭД часто отмечалось усиление кифоза грудного отдела позвоночника иногда в сочетании с болевым синдромом. В подобных случаях применялись курсы (2-3 раза в год) лечебной физкультуры в сочетании с физиотерапевтическим лечением. Кроме того, в зависимости от проявлений МЭД, проводилась специальная лечебная гимнастика (при плоскостопии, тенденции к вальгусной или варусной деформации коленных суставов, при нарушении осанки) в сочетании с ортезированием.

В случаях МЭД, не осложненной АНГБК, оперативное лечение выполнялось 17 пациентам. У 4 детей операции выполнялись с целью коррекции деформаций скелета, нарушающих функцию ходьбы и у 4 других пациентов - с целью устранения контрактуры в тазобедренных суставах. У 9 детей со структурными изменениями головок бедренных костей выполнялись чрезкожная аллобиостимуляция шейки и головки бедренной кости с использованием костного аллотрансплантата или пластины коллапана (п=6), кортикотомия с ау-тобиостимуляцией шейки и головки бедренной кости (п=1) и деторсинно-варизирующая остеотомия бедренной кости с фиксацией пластиной (п=2).

Анализ выполненных оперативных вмешательств показал, что оперативное лечение, выполненное в случаях различных вариантов нарушений развития оссификации головок бедренных костей при отсутствии признаков асептического некроза, не приводит к существенному улучшению течения МЭД. Такие пациенты, прежде всего, нуждаются в наблюдении и периодическом контроле, при умеренном ограничении двигательной активности в зависимости от наличия болевого синдрома и исключению весовой нагрузки на тазобедренные суставы. Обоснованным показанием к оперативному лечению у детей с МЭД могут быть различные деформации скелета, сочетающиеся с МЭД (косолапость, вальгусная деформация коленных суставов и пр.).

Лечение АНГБК, развившегося на фоне МЭД, проводилось по аналогии с болезнью Пертеса. В половине случаев (п=23) дети получали комплексное консервативное лечение в условиях стационара, включающее разгрузку сустава в сочетании с лечебной гимнастикой (с учетом клинических проявлений), массажем, физиотерапией (выбор процедур опреде-

лялся клиникой и данными рентгенологического исследования и зависел от стадии асептического некроза). Оставшимся 23 пациентам выполнялись различные виды оперативных вмешательств, показания к которым выставлялись с учетом общепринятой тактики выбора оперативного лечения при болезни Пертеса. В 7 случаях производилась черезкожная алло-биостимуляция шейки и головки бедренной кости, одному пациенту - косая корригирующая остеотомия в сочетании с аутобиостмуляцией шейки и головки бедренной кости; трем детям - кортикотомия с аутобиостимуляцией; 1 ребенку - центрирующая варизирующая остеотомия бедренной кости с фиксацией пластиной. У 11 детей была выполнена деторси-онно-варизирующая остеотомия бедренной кости с фиксацией пластиной, при этом в 2 случаях при удалении пластины производилась аллобиостимуляция шейки и головки бедренной кости. Одному ребенку по месту жительства выполнялась тоннелизация в сочетании с костной пластикой на питающей ножке.

Анализ течения и результатов проводимого лечения АНГБК на фоне МЭД показал, что, как и при болезни Пертеса, прогноз главным образом зависел от степени вовлечения эпифиза в патологический процесс, а также от таких факторов, как возраст пациента и стадии АНГБК на момент установления диагноза.

В большинстве случаев, оперативное лечение ускоряло сроки течения АНГБК, при этом выбор метода лечения зависит от степени поражения эпифиза. В случае поражения всей головки бедренной кости и тенденции к формированию подвывиха, как и при болезни Пертеса, более благоприятные исходы АНГБК на фоне МЭД наблюдались после выполнения корригирующих остеотомии бедренной кости, улучшающих центрацию головки бедра во впадине. В отдельных случаях, несмотря на выполненное оперативное лечение (кортикотомия с аутобиостимуляцией шейки и головки бедренной кости и после аллобиостиму-ляции шейки и головки бедренной кости) отмечены длительное течение АНГБК (до 5 лет). В тоже время у части пациентов, получавших консервативное лечение, период от начала АНГБК до полного восстановления головки бедренной кости составил около 2 лет.

Сроки течения АНГБК на фоне МЭД, также зависят от степени выраженности метаболических нарушений внеклеточного матрикса хрящевой ткани, обусловленной молекулярной патологией вследствие системного заболевания скелета (МЭД). В некоторой степени, это объясняет различные варианты течения АНГБК на фоне МЭД и, в ряде случаев, определенные отличия от проявлений классической болезни Пертеса, что следует учитывать при выборе метода лечения.

На основании анализа подходов к лечению пациентов с МЭД с учетом клинико-рентгенологических проявлений заболевания, разработан и представлен в диссертации алгоритм оказания медицинской помощи детям с МЭД.

Обобщенные итоги и некоторые перспективы

Ретроспективный анализ показал, что дети с бессимтомным течением МЭД представляют собой группу риска по развитию АНГБК.

Анализ семейных случаев и анкетирование пациентов старше 20 лет показало неизменное прогрессирование заболевания при любых формах МЭД. После закрытия зон роста суставные поверхности вовлеченных суставов деформированы с признаками вторичных дегенеративных изменений. Соответственно, лица с неустановленным диагнозом МЭД представляют собой группу риска по развитию коксартроза во взрослом возрасте.

Обнаруженная фенотипическая гетерогенность проявлений МЭД среди членов одной семьи (включая двуяйцовых близнецов) в обследованной группе пациентов, свидетельствует о том, что на течение МЭД влияют не только генетические, но и эпигенетические факторы. Ранняя диагностика МЭД и, как следствие, умеренное ограничение двигательной активности ребенка, ограничение весовой нагрузки на суставы в процессе поста-наталыюго формирования скелета, в определенной степени может способствовать более благоприятному развитию пораженных суставов и, возможно, в ряде случаев избежать тяжелых осложнений МЭД, таких как АНГБК.

Полученные данные позволяют думать о том, что сочетание клинико-инструментальных методов исследования с параллельными исследованиями содержания ХОМБ, ЛДГ, КК и других биохимических маркеров могут оказаться полезными для понимания особенностей течения различных заболеваний, сопровождающихся дистрофическими и диспластическими изменениями тазобедренных суставов и для дифференциальной диагностики МЭД.

Дальнейшие перспективы оптимизации оказания медицинской помощи пациентам с МЭД могут быть связаны с созданием объединенных исследовательских программ, включающих молекулярную диагностику, широкое внедрение биохимических исследований, благодаря которым возможно будет более полное понимание патофизиологию клеточного матрикса при МЭД и, как следствие, совершенствование диагностики, лечения и улучшении прогноза для взрослой жизни.

выводы

1. Клинические проявления МЭД существенно различаются между индивидуальными случаями. Диагноз МЭД подтверждается данными клинико-рентгенологического исследования в случаях нарушения энхондралыюй оссификации, как минимум, двух парных эпифизов и при отсутствии признаков других патологий.

2. Для верификации основных форм МЭД целесообразно выделять 4 подгруппы МЭД по особенностям течения заболевания, клинико-рентгенологическим проявлениям и типам наследования: 1) классические формы МЭД (Fairbank и Ribbing типы МЭД); 2) неклассифицированные варианты проявлений МЭД; 3) локализованные формы с преимущественным поражением тазобедренных суставов (дисплазия Beukes и дисплазия Meyer) и 4) аутосомно-рецессивную форму МЭД.

3. Результаты клинического и рентгенологического исследования позволяют дифференцировать изменения головок бедренных костей, обусловленные нарушением их оссификации, АНГБК на фоне МЭД и болезнь Легга-Кальве-Пертеса. КТ и МРТ являются информативными методами исследования, позволяющие идентифицировать АНГБК при первичном обращении пациента.

4. Выявленные межиндивидуальные различия в содержании ХОМБ в сыворотке крови пациентов с дистрофическими и диспластическими изменениями головок бедренных костей при различных патологиях делают проблематичным применение этого показателя для дифференциальной диагностики МЭД. Целесообразно использовать определение ХОМБ для контроля течения заболевания у отдельного пациента с учетом его индивидуальных особенностей.

5. Правильная интерпретация клинико-рентгенологических проявлений МЭД позволяет избежать необоснованных лечебных мероприятий, а разработанный алгоритм оказания медицинской помощи детям с МЭД - оптимизировать тактику лечения с учетом тяжести течения МЭД и наличия или отсутствия осложнений.

6. Оперативное лечение, выполненное в случаях различных вариантов нарушений развития оссификации головок бедренных костей при отсутствии признаков асептического некроза, не приводит к существенному улучшению течения МЭД. Обоснованным показанием к оперативному лечению у детей с МЭД являются первичные и вторичные деформации скелета на фоне МЭД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У детей первых лет жизни до появления ядер окостенения головок бедренных костей, клинико-рентгенологическое исследование не позволяет достоверно дифференцировать МЭД и ВДТБС без наблюдения за дальнейшим развитием оссификации головок бедренных костей. К группе риска то МЭД следует отнести детей с задержкой появления ядер окостенения головок бедренных костей, а также пациентов с осложненным семейным анамнезом (верифицированная МЭД у других членов семьи), наблюдение за которой позволит верифицировать диагноз МЭД в доклиническом периоде.

2. В случаях сочетания ВДТБС с деформациями и аномалиями развития стоп или другими клиническими признаками, встречающимися при рМЭД, требуется динамическое наблюдение и рентгенологическое обследование других суставов в течение периода роста ребенка с целью исключения рМЭД.

3. У детей с клиникой артрозо-артрита и/или выявленными двусторонними рентгенологическими признаками нарушения энхондральной оссификации симметричных эпифизов (неоднородность структуры, фрагментация, уменьшение размера, уплощение и пр.) при установлении диагноза МЭД необходимо исключить эндокринную патологию (консультация эндокринолога, биохимическое исследование крови (гормоны щитовидной железы, соматотропный гормон и пр.) и скелетные дисплазии, проявляющиеся сходными с МЭД рентгенологическими изменениями пораженных суставов (рентгенологическое обследование позвоночника, кистей и др. суставов).

4. Пациентам с установленным диагнозом МЭД целесообразно биохимическое исследование уровня ХОМБ в плазме крови с целью контроля течения заболевания и выявления пациентов с возможной мутацией гена COMP (предельно низкие уровни ХОМБ могут свидетельствовать о мутации в гене COMP или задержки роста матрикса; повышение показателя ХОМБ - об активном дистрофическом процессе хрящевого матрикса или об активном репаративном процессе с ремоделированием хрящевого матрикса). При интерпретации результатов биохимического исследования необходимо учитывать данные клинического и инструментальных методов исследования (рентген, МРТ и пр.).

5. Дети с бессимптомным течением МЭД представляют собой группу риска по развитию АНГБК на фоне МЭД и нуждаются в соблюдении ортопедического режима (ограничение весовой нагрузки на тазобедренные суставы, занятия лечебной гимнастикой и пр.) и диспансерном наблюдении. В случае появления артралгической клинической картины

22

необходимо рентгенологическое исследование тазобедренных суставов в динамике или выполнение МРТ или KT тазобедренных суставов с целью исключения АНГБК на фоне МЭД

6. Дети с умеренными проявлениями МЭД относятся к группе риска по развитию коксартроза в старшем возрасте и нуждаются в диспансерном наблюдение у ортопеда, а также в рекомендациях при выборе профессии (избегать весовой нагрузки на тазобедренные и коленные суставы), занятиях спортом и физической активности в повседневной жизни.

7. Для оптимизации тактики обследования и оказания медицинской помощи пациентам из группы риска и детям с установленным диагнозом МЭД рекомендуется использовать разработанные алгоритмы исследования и лечения с учетом характера жалоб и клинических признаков заболевания.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Тарасов В.И., Выборное Д.Ю., Емельянова Е.А., Цуканов В.Е., Водилов В.В. Ранняя профилактика коксартроза у детей с эпифизарной дисплазией // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии / Материалы четвёртого Российского конгресса - Москва, 25-27 октября 2005г. - М. - 2005. - С. 426.

2. Водилов В.В., Емельянова Е.А. Асептический некроз головки бедра у детей // Заболевания опорно-двигательной системы/Научно-практическая конференция с международным участием (новое в диагностике, лечении и реабилитации) - Москва, 18 ноября 2005г. -М. - 2005,- С.9-10.

3. Тарасов В.И., Выборное Д.Ю., Емельянова Е.А., Водилов В.В. Двусторонние изменения проксимальных эпифизов бедренных костей - двусторонняя болезнь Пертеса и эпифи-зарная дисплазия // Вопросы современной педиатрии 2006 / том 5 / № 1 / Сборник материалов X конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» - Москва, 6-9 февраля 2006г. - М. - 2006. - С.567-568.

4. Тарасов В.И., Выборное Д.Ю., Емельянова Е.А., Водилов В.В. Особенности изменений проксимального эпифиза бедренной кости у детей при болезни Пертеса и эпифизарной дисплазии // Медицинская реабилитация пациентов с патологией опорно-двигательной и нервной систем /Материалы седьмой городской научно-практическая конференции, посвященной 40-летию Городской больницы №10 - Москва, ГКБ №10, 20 декабря 2006 г. -М. -2006. -С.168-170.

5. Ковалева М.А., Емельянова Е.А., Ковалев Л.И., Шишкин С.С., Тарасов В.И., Выборное Д. Ю. Клинико-биохимическое изучение белка «COMP» в плазме крови больных эпифизарной дисплазией // Актуальные проблемы детской травматологии и ортопедии /Материалы научно-практической конференции детских травматологов-ортопедов России с международным участием - Екатеринбург, 19-21 сентября 2007г. - С.-П. - 2007. -С.377-378.

6. Емельянова Е.А., Выборное Д.Ю., Тарасов В.И., Велихова Е.В., Дорофеева C.B., Ковалева М.А., Шишкин С.С., Ковалев Л.И. Клинико-рентгенологический и биохимический подходы к дифференциальной диагностике больных с множественной эпифи-

23

зарной дисплазией // Материалы XII конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» / Москва, 19-22 февраля 2008г. - М. - 2008. - С.440.

7. Емельянова Е.А., Тарасов В.И., Ковалева М.А., Ковалев Л.И., Крахмалева И.Н., Го-товцева Г.Н., Водилов В.В., Выборное Д.Ю. Миопатический синдром у детей с множественной эпифизарной дисплазией //Актуальные проблемы диагностики и лечения наследственных нервно-мышечных заболеваний. Нейроортопедические аспекты/Материалы международной НПК - Москва, 5-6 июня 2008 г. - М. - 2008. - С. 69-71.

8. Емельянова Е.А., Тарасов В.И., Выборное Д.Ю. Клинико-рентгенологический подход к диагностике аутосомно-рецессивной множественной эпифизарной дисплазии у детей // Совершенствование травматолого-ортопедической помощи детям / Материалы симпозиума детских травматологов-ортопедов России с международным участием - Казань, 16-18 сентября 2008г. -С.-П.- 2008. -С.280-282.

9. Выборное Д.Ю., Тарасов В.И., Емельянова Е.А. Проблемы диагностики асептического некроза головки бедренной кости при множественной эпифизарной дисплазии // Материалы XVI съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» / Москва, 16-19 февраля 2009г. - М. - 2009. - С.75.

10. Хреновская Л.И., Водилов В.В., Емельянова Е.А., Куликова Н.Г. Метод использования флюктуирующего тока при болевых контрактурах у детей и подростков с диспластическим коксартрозом // Материалы XVI съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» / Москва, 16-19 февраля 2009г. -М. - 2009. - С.431-432.

11. Выборное Д.Ю., Тарасов В.И., Емельянова Е.А., С.С. Шишкин, М.А. Ковалева, JIM. Ковалев, Е.В. Велихова, C.B. Дорофеева. Клинико-рентгенологический и биохимический подходы к дифференциальной диагностике больных с множественной эпифизарной дисплазией. Детская хирургия. - Периодический медицинский журнал. - М.: 2009, №1 - С.29-36.

12. Емельянова Е.А., Тарасов В.И., Выборное Д.Ю., Велихова Е.В., Дорофеева C.B. Корреляции между клиническими проявлениями и развитием тазобедренных суставов у детей при множественной эпифизарной дисплазии. Вестник РГМУ. - Периодический медицинский журнал. - М.: 2009, №6 - С.41-44.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АНГБК - Асептический некроз головки бедренной кости

БП - Болезнь Пертеса (Легга-Кальве Пертеса)

ВВБ - Врожденный вывих бедер

ВДТБС - Врожденная дисплазия тазобедренных суставов

ДТБС - Дисплазия тазобедренных суставов

КК - Креатинкиназа

КТ - Компьютерная томография

ЛДГ - Лактатдегидрогеназа

МОДОХБ - Московская областная детская ортопедо-хирургическая больница

MPT; MP - Магнитно-резонансная томография

МЭД - Множественная эпифизарная дисплазия

СД - Скелетные дисплазии

СЗС - Системное заболевание скелета

СЭД - Спондилоэпифизарная дисплазия

рМЭД - Аутосомно-рецессивная форма множественной эпифизарной дисплазии

УЗИ - Ультразвуковое исследование

ХОМБ - Хрящевой олигомерный матриксный белок

Подписано в печать: 29.01.10

Объем: 1,5 усл.печ.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 217 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г.Москва, пр-т Вернадского, 39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru

 
 

Оглавление диссертации Емельянова, Екатерина Александровна :: 2010 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 Общие характеристики МЭД, клиника, диагностика, молекулярные основы, подходы к оказанию медицинской помощи обзор литературы).

1.1 Современная классификация МЭД и фенотипическая гетерогенность.

1.1.1 Классические формы МЭД (Fairbank тип и Ribbing тип).

1.1.2 Другие формы МЭД (неклассифицированные типы, семейная дисплазия тазобедренных суставов Beukes и пр.).

1.1.3 Аутосомно-рецессивная форма МЭД.

1.2 Клинико-рентгенологические диагностические признаки МЭД и дифференциальный диагноз.

1.2.1 Клинико-рентгенологические признаки МЭД.

1.2.2 Дифференциальная диагностика МЭД.

1.3 Молекулярные основы МЭД и некоторые проблемы молекулярной диагностики

1.3.1 Гены, дефекты которых ответственны за возникновение МЭД, и кодируемые ими белки.

1.3.2 Гистопатология при МЭД, изменения хрящевого экстраклеточного мат-рикса и подходы к биохимической диагностике МЭД.

1.4 Современные подходы к оказанию медицинской помощи при МЭД, прогноз и социальная реабилитация пациентов с МЭД.

1.4.1 Общие принципы оказания медицииской помощи и социальной реабилитации при МЭД.

1.4.2 Проблемы хирургического лечения МЭД.

ГЛАВА 2 Материалы и методы.

2.1 Общая характеристика клинических наблюдений.

2.2 Клинические методы исследования.

2.3 Инструментальные методы исследования.

2.3.1 Рентгенологические и рентгенометрические.исследования.

2.3.2 Ультразвуковые исследования.

2.3.3 Магнитно-резонансная томография.

2.3.4 Радиоизотопное исследование.

2.3.5 Компьютерная томография (КТ).

2.3.6 Плантографическое исследование стоп.

2.4. Лабораторные методы исследования.

2.4.1. Методы клинического биохимического анализа крови.

2.4.2. Определение белка ХОМБ.

2.5 Статистическая обработка данных.

2.6 Создание компьютерной базы данных.

ГЛАВА 3 Анализ собственных клинических наблюдений.

3.1 Общая характеристика исследуемой группы детей.

3.2 Формирование нозологических и синдромальных групп.

3.3 Анализ клинических и рентгенологических проявлений МЭД у детей.

3.3.1 Общая характеристика обследованных пациентов с МЭД.

3.3.2 Клинико-рентгенологическая характеристика пациентов с классическими формами МЭД (Fairbank тип и Ribbing тип).

3.3.3 Пациенты с различными вариантами проявлений МЭД (неклассифицированными формами МЭД, переходными и умеренно выраженными формами МЭД и пр.).

3.3.4 Пациенты с локализованными формами МЭД, ограниченными преимущественным поражением тазобедренных суставов (дисплазии Beukes и Meyer).

3.3.5 Клинико-рентгенологическая характеристика пациентов с аутосомно-рецессивной формой МЭД.

ГЛАВА 4 Подходы к дифференциальной диагностике МЭД.

4.1 Дифференциальный диагноз МЭД и болезни Легга-Кальве-Пертеса

4.2 Дифференциальный диагноз МЭД и врожденной дисплазии тазобедренных суставов (ВДТБС).

4.3 Результаты определения белка ХОМБ и других биохимических исследований у детей с дистрофическими и диспластическими изменениями тазобедренных суставов (МЭД и др.).

4.3.1 Результаты определения уровня ХОМБ в плазме крови в группе детей с

4.3.2 Характеристика результатов определения уровня ХОМБ в плазме крови у детей с дистрофическими и диспластическими изменениями тазобедренных суставов.

4.3.3 Результаты определения ЛДГ и КК у детей с дистрофическими и диспластическими заболеваниями тазобедренных суставов.

ГЛАВА 5 Подходы к лечению и социальная реабилитация пациентов с МЭД

5.1 Консервативные методы лечения пациентов с МЭД

5.1.1 Основные подходы к оказанию медицинской помощи детям с бессимптомным течением МЭД.

5.1.2 Основные подходы к оказанию медицинской помощи детям с клиническими проявлениями артрозо-артритов пораженных суставов.

5.1.3 Основные подходы оказания медицинской помощи детям с деформациями скелета на фоне МЭД.

5.2 Анализ результатов оперативного лечения пациентов с МЭД.

5.3 Особенности течения АНГБК на фоне МЭД и анализ результатов проводимого лечения.

5.4 Социальная реабилитация пациентов с МЭД.

 
 

Введение диссертации по теме "Детская хирургия", Емельянова, Екатерина Александровна, автореферат

Актуальность темы

Около 4 миллионов человек в мире страдают остеохондродисплазиями, представляющими собой группу генетически гетерогенных заболеваний, проявляющихся нарушениями развития скелета [95; 37]. В настоящее время известны и хорошо описаны 372 различных уникальных вида скелетных дисплазий, которые на основании молекулярных, биохимических и клинико-рентгенологических критериев объединены в 37 нозологических групп [179], к одной из них относится множественная эпифизарная дисплазия (МЭД).

Частота встречаемости скелетных дисплазий оценивается не менее чем 1:5000 новорожденных [47; 145; 20; 177; 39]. Kohler G. и Hesse В. [105] указывают на частоту встречаемости эпифизарной дисплазии, включая МЭД, как 40:100 000 или 1-4 на 10 000 [79]. По данным на 2008 год частота МЭД в Европе оценивается как 5:100 000 (из Orphanet Reports Series - Prevalence of rare diseases: Bibliographic data. May 2008 [интернет-адрес http://www.orpha.net/]), среди населения Дании - 4.0 на 100 000 [19].

Большинство форм МЭД рассматриваются как наследственные болезни, которые имеют преимущественно аутосомно-доминантный тип наследования и известна, как минимум, одна аутосомно-рецессивная форма. Аутосомно-доминантная МЭД является относительно мягкой (умеренной) и клинически вариабельной остеохондродисплазией с частотой около 1 на 10 000 индивидуумов [37]. Точных данных о распространенности аутосом-но-рецессивной формы МЭД в доступной литературе нет [30].

Несмотря на наличие определенных клинико-рентгенологических критериев, применяемых для верификации МЭД, отмечен ряд трудностей в постановке точного диагноза МЭД [207; 189; 22; 99]. Выраженная клинико-рентгенологическая гетерогенность МЭД не позволяет определить четкие границы между различными фенотипами. Проявления МЭД варьируют от мягкого (умеренно выраженного) Ribbing типа [153] до тяжелого Fairbank типа [58], включая множество переходных неклассифицированных типов МЭД и существенно отличаются между индивидуальными случаями [37; 23; 105; 22; 113; 136; 168]. Основные клинические симптомы неспецифичны и главным образом обусловлены явлениями артрозо-артритов пораженных суставов и часто симулируют ревматологические (боль в суставах) или неврологические («миопатия») заболевания, а основной признак скелетной дисплазии (низкий рост) не всегда постоянен [189]. Изменения головок бедренных костей 6 при МЭД легко принять за двустороннюю болезнь Пертеса, а при умеренно выраженных проявлениях диагноз МЭД может быть никогда не установлен [79; 105; 22; 199; 78; 38]. Как следствие, ошибочная интерпретация клинико-рентгенологических признаков приводит к необоснованному лечению [189; 78; 70; 158].

Идентификация шести генов, мутации которых, вызывают МЭД, обеспечило быстрое развитие методов ДНК-диагностики этого заболевания, как в европейских [37], так и в некоторых азиатских странах [171; 90]. В Великобритании была даже создана специальная диагностическая программа и организованы системные обследования пациентов [37]. Однако с накоплением опыта ДНК-диагностики МЭД стало очевидным, что установление молекулярного диагноза во многих случаях сопряжено с проведением глубокого молеку-лярно-генетического исследования как минимум шести известных генов, каждый из которых состоит из многих экзонов [109; 141; 180; 207; 65]. Примерно у 40 % всех пациентов с МЭД никаких мутаций в шести известных генах обнаружить не удается, молекулярная природа заболевания пока остается не установленной [37; 99; 94; 207; 189]. Естественно, что подобная ситуация с ДНК-диагностикой МЭД приводит к значительным сложностям ее применения в практической медицине [109; 207; 44; 189]. По мнению различных авторов, для верификации МЭД молекулярно-генетическое обследование пациентов с МЭД требуется сочетать с биохимическими, морфологическими и клинико-рентгенологическими методами [109; 207; 44; 189]. В настоящее время известно, что наиболее частые и тяжелые формы МЭД с преимущественным поражением тазобедренных суставов вызываются мутациями в гене COMP (до 35%), кодирующем хрящевой олиго-мерный матриксный белок (ХОМБ), который в наибольшем количестве содержится в экстраклеточном матриксе хряща. Недавно для верификации МЭД Mabuchi A. et al. (2004) предложили использовать дополнительно биохимическое определение содержания ХОМБ в сыворотке крови больных в качестве объективного и быстрого серологического метода диагностики наследственных заболеваний, обусловленных COMP мутацией. В доступной отечественной литературе не удалось найти сообщений о возможностях применения биохимических методов исследования пациентов с МЭД.

Таким образом, разработка подходов к точной диагностике, и, соответственно, к оказанию комплексной медицинской помощи детям с МЭД представляются весьма актуальными в современной детской ортопедии и некоторых смежных медицинских дисциплинах.

Цель исследования: изучение клинической гетерогенности МЭД и диагностических возможностей клинических, инструментальных и лабораторных методов исследования для улучшения и оптимизации подходов к комплексному оказанию медицинской помощи детям с МЭД.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Определить диагностические критерии МЭД у детей с различной ортопедической патологией, сопровождающейся клинико-рентгенологическими проявлениями, сходными с МЭД.

2. Изучить клиппческую гетерогенность проявлений МЭД и охарактеризовать основные формы МЭД с учетом современной классификации скелетных дисплазий.

3. Оцепить диагностические возможности клинических, инструментальных и ряда биохимических методов исследования с целью дифференциальной диагностики МЭД.

4. Разработать алгоритм оказания комплексной медицинской помощи детям с МЭД с учетом формы заболевания, особенностей клинических проявлений и возраста пациента.

Научная новизна:

С использованием оригинальной клинической компьютерной базы данных о представительной российской выборке детей с различной ортопедической патологией, сопровождающейся симптомами, сходными с проявлениями МЭД, разработаны новые диагностические схемы, включающие алгоритмы для верификации МЭД, формирования основных групп риска МЭД, клинико-рентгенологического обследования детей с различными признаками, предполагающими МЭД, а также алгоритм оказания медицинской помощи пациентам с МЭД.

С учетом современной классификации в составе МЭД выделено 4 подгруппы (МЭД с классическими проявлениями (Fairbank и Ribbing типы МЭД), различные неклассифицированные варианты проявлений МЭД, локализованные формы с преимущественным поражением тазобедренных суставов и аутосомно-рецессивная форма МЭД). Пациенты с различными вариантами проявлений МЭД составили наиболее гетерогенную группу по клиническим и рентгенологическим вариантам проявлений МЭД, включая неописанные в литературе фенотипы.

Получены новые данные о возможностях использования результатов определения биохимических маркеров повреждения хрящевой ткани для дифференциального диагноза МЭД и различных нозологий, проявляющихся дистрофическими и диспластическими изменениями тазобедренных суставов у детей.

Практическая значимость:

Анализ собственных клинических наблюдений показал, что сочетание клинико-инструментальных и ряда биохимических методов исследования позволяют улучшить диагностические возможности при обследовании детей с дистрофическими и диспластическими изменениями головок бедренных костей и верифицировать ряд основных форм МЭД у пробанда. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность отделения травматологии и ортопедии ДГКБ №13 имени Н.Ф. Филатова и в четырех травмато-лого-ортопедических отделениях ГУЗ «Московская областная детская ортопедо-хирургическая больница» (МОДОХБ).

Наблюдения за развитием тазобедренных суставов у пациентов с бессимптомным течением МЭД показали, что они представляют собой группу риска по развитию асептического некроза головки бедренной кости (АНГБК) у детей и коксартроза у взрослых. Обнаруженная фенотипическая гетерогенность проявлений МЭД среди членов одной семьи (включая двуяйцовых близнецов) в обследованной группе пациентов, свидетельствует о том, что на течение МЭД влияют не только генетические, но и эпигенетические факторы. Соответственно, ранняя диагностика МЭД и, как следствие, умеренное ограничение двигательной активности ребенка, ограничение весовой нагрузки на суставы в процессе постна-тального формирования скелета, может способствовать более благоприятному развитию пораженных суставов и в ряде случаев избежать тяжелых осложнений МЭД, таких как АНГБК.

Правильная интерпретация клинико-рентгенологических проявлений МЭД позволяет определить оптимальную тактику лечения и избежать необоснованных лечебных мероприятий. По материалам диссертационной работы подготовлено и опубликовано учебное пособие для врачей педиатров, травматологов-ортопедов и детских хирургов, предназначенное для помощи в верификации МЭД у детей.

Положения, выносимые на защиту:

1. Диагностическими критериями МЭД являются нарушение энхондральной осси-фикации как минимум двух симметричных эпифизов при условии отсутствия клинических и рентгенологических признаков, предполагающих другие нозологии.

2. Сформированная рабочая клинико-рентгенологическая классификация МЭД, позволяет оптимизировать верификацию основных форм МЭД у пробанда, а также определить тактику ведения пациентов и прогноз для взрослой жизни.

3. При проведении дифференциальной диагностики и для обеспечения контроля над результатами лечения различных форм МЭД целесообразно комплексное использование в ходе динамических наблюдений клинических, инструментальных и ряда биохимических методов исследования.

4. Показания к выбору проводимых лечебных мероприятий зависят от тяжести проявлений МЭД и отсутствия или наличия осложнений.

Апробация работы: материалы диссертационной работы были представлены в докладах на 12-ом Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» - Москва, 19-22 февраля, 2008; Международной Конференции «Актуальные проблемы диагностики и лечения наследственных нервно-мышечпых заболеваний. Нейроортопедические аспекты» - Москва, 5-6 июня, 2008; на областных семинарах детских травматологов-ортопедов и хирургов Московской области, 12 октября, 2007 и 11 сентября, 2009; на совместном заседании Московской областной научной ассоциации лучевых диагностов и лучевых терапевтов и Московского общества медицинских радиологов, 01 декабря, 2009.

Работа апробирована на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры детской хирургии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и сотрудников МОДОХБ и ДГКБ № 13 им. Н. Ф. Филатова г. Москвы.

Публикации: По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе две статьи в журналах, рецензируемых ВАК, а также учебное пособие для педиатров, травматологов-ортопедов, детских хирургов и врачей смежных специальностей.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Множественная эпифизарная дисплазия у детей (клинические проявления, диагностика, лечение)"

выводы

1. Клинические проявления МЭД существенно различаются между индивидуальными случаями. Диагноз МЭД подтверждается данными клинико-рентгенологического исследования в случаях нарушения энхондральной оссификации, как минимум, двух парных эпифизов и при отсутствии признаков других патологий.

2. Для верификации основных форм МЭД целесообразно выделять 4 подгруппы МЭД по особенностям течения заболевания, клинико-рентгенологическим проявлениям и типам наследования: 1) классические формы МЭД (Fairbank и Ribbing типы МЭД); 2) неклассифицированные варианты проявлений МЭД; 3) локализованные формы с преимущественным поражением тазобедренных суставов (дисплазия Beukes и дисплазия Meyer) и 4) аутосомно-рецессивную форму МЭД.

3. Результаты клинического и рентгенологического исследования позволяют дифференцировать изменения головок бедренных костей, обусловленные нарушением их оссификации, АНГБК на фоне МЭД и болезнь Легга-Кальве-Пертеса. КТ и МРТ являются информативными методами исследования, позволяющие идентифицировать АНГБК при первичном обращении пациента.

4. Выявленные межиндивидуальные различия в содержании ХОМБ в сыворотке крови пациентов с дистрофическими и диспластическими изменениями головок бедренных костей при различных патологиях делают проблематичным применение этого показателя для дифференциальной диагностики МЭД. Целесообразно использовать определение ХОМБ для контроля течения заболевания у отдельного пациента с учетом его индивидуальных особенностей.

5. Правильная интерпретация клинико-рентгенологических проявлений МЭД позволяет избежать необоснованных лечебных мероприятий, а разработанный алгоритм оказания медицинской помощи детям с МЭД — оптимизировать тактику лечения с учетом тяжести течения МЭД и наличия или отсутствия осложнений.

6. Оперативное лечение, выполненное в случаях различных вариантов нарушений развития оссификации головок бедренных костей при отсутствии признаков асептического некроза, не приводит к существенному улучшению течения МЭД. Обоснованным показанием к оперативному лечению у детей с МЭД являются первичные и вторичные деформации скелета на фоне МЭД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У детей первых лет жизни до появления ядер окостенения головок бедренных костей, клинико-рентгенологическое исследование не позволяет достоверно дифференцировать МЭД и ВДТБС без наблюдения за дальнейшим развитием оссификации головок бедренных костей. К группе риска по МЭД следует отнести детей с задержкой появления ядер окостенения головок бедренных костей, а также пациентов с осложненным семейным анамнезом (верифицированная МЭД у других членов семьи), наблюдение за которой позволит верифицировать диагноз МЭД в доклиническом периоде.

2. В случаях сочетания ВДТБС с деформациями и аномалиями развития стоп или другими клиническими признаками, встречающимися при рМЭД, требуется динамическое наблюдение и рентгенологическое обследование других суставов в течение периода роста ч ребенка с целью исключения рМЭД.

3. У детей с клиникой артрозо-артрита и/или выявленными двусторонними рентгенологическими признаками нарушения энхондральной оссификации симметричных эпифизов (неоднородность структуры, фрагментация, уменьшение размера, уплощение и пр.) при установлении диагноза МЭД необходимо исключить эндокринную патологию (консультация эндокринолога, биохимическое исследование крови (гормоны щитовидной железы, соматотропный гормон и пр.) и скелетные дисплазии, проявляющиеся сходными с МЭД рентгенологическими изменениями пораженных суставов (рентгенологическое обследование позвоночника, кистей и др. суставов).

4. Пациентам с установленным диагнозом МЭД целесообразно биохимическое исследование уровня ХОМБ в плазме крови с целью контроля течения заболевания и выявления пациентов с возможной мутацией гена COMP (предельно низкие уровни ХОМБ могут свидетельствовать о мутации в гене COMP или задержки роста матрикса; повышение показателя ХОМБ - об активном дистрофическом процессе хрящевого матрикса или об активном репаративном процессе с ремоделированием хрящевого матрикса). При интерпретации результатов биохимического исследования необходимо учитывать данные клинического и инструментальных методов исследования (рентген, МРТ и пр.).

5. Дети с бессимптомным течением МЭД представляют собой группу риска по развитию AHL БК на фоне МЭД и нуждаются в соблюдении ортопедического режима (ограничение весовой нагрузки на тазобедренные суставы, занятия лечебной гимнастикой и пр.) и диспансерном наблюдении. В случае появления артралгической клинической картины

146 необходимо рентгенологическое исследование тазобедренных суставов в динамике или выполнение МРТ или КТ тазобедренных суставов с целью исключения АНГБК на фоне МЭД,

6. Дети с умеренными проявлениями МЭД относятся к группе риска по развитию коксартроза в старшем возрасте и нуждаются в диспансерном наблюдение у ортопеда, а также в рекомендациях при выборе профессии (избегать весовой нагрузки на тазобедренные и коленные суставы), занятиях спортом и физической активности в повседневной жизни.

7. Для оптимизации тактики обследования и оказания медицинской помощи пациентам из группы риска и детям с установленным диагнозом МЭД рекомендуется использовать разработанные алгоритмы исследования и лечения с учетом характера жалоб и клинических признаков заболевания.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Емельянова, Екатерина Александровна

1. База данных OMIM NCBI интернет-адрес www.ncbi.nlm.nili.gov.

2. База данных SW1SSPR0T интернет-адрес http://cn.expasy.org.

3. Бахтеева Н.Х., Краснов А.Ф., Норкин H.A., Винокуров В.А. Профилактика развития коскартроза у детей и подростков с патологией тазобедренного сустава. Монография. Саратов: изд-во» Новый ветер», 2005.-205 с.

4. Брюханов A.B., Васильев А.Ю. Магнитно-резонансная томография в остеологии.-М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2006.-200 е., ил.

5. Волков М.В., Меерсон Е.М., Нечволодова О.Л., Самойлова Л.И., Юкина Г.П. Наследственные системные заболевания скелета. АМН СССР — М.: Медицина, 1982, 320 е., ил.

6. Габуния Р.К, Зубовский Г.А. Клиническая рентгенрадиодиагностика (руководство в пяти томах). Т. 4: Радионуклеидная диагностика. Компьютерная томография/Под ред. Г.А. Зедгенидзе/АМН СССР. М.: Медицина, 1985, 386 е., ил.

7. Галанц С. Медико-биологическая статистика. Из-во «Практика». М. 1999, 459с.

8. Косова H.A. Клинико-рентгенологические изменения крупных суставов пр дисплазиях скелета, М: Издательский дом ВИДАР-М, 2006, 176.

9. Маркс В.О. Ортопедическая диагностика (руководство-справочник). Мн. «Наука и техника», 1978; 512 с.

10. Меерсон Е.М., Нечволодова О.Л., Юкина Г.П., Брускина В.Я., Ильина В.К., Лазько И.Е. «Эпифизарные дисплазпи (клинико-генеалогпческие данные)» Докл. МОИП, сер. «Общая биология», 1978; 99-101.

11. Меженина E.H., Крисюк А.П., Только H.H., Яковлев И.С. Эпифизарная и спондилоэпифизарная дисплазия и ее лечение. Ортопедия травматология и протезирование 1981; 12:1-5.

12. Соколовский A.M., Соколовский O.A. «Применение тройной остеотомии костей таза при множественной эпифизарной дисплазии бедра» Здравоохранение 1999; 5:54-55.

13. Тарасов В. И. Комплексное лечение остеохондропатии тазобедренного сустава у детей. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва 1987.

14. Чеченова Ф.В. Эпифизарная дисплазия головок бедер — дисплазия Мейера. Автореферат канд. дисс. Москва 2009.

15. Amir D., Mogle P., Weinberg H. Multiple epiphyseal dysplasia in one family. A further review of seven generations. J Bone Joint Surg 1985; 67B:809-813.

16. Andersen P.E. Prevalence of lethal osteochondrodysplasias in Denmark. Am J Med Genet 1989; 32:484-489.

17. Bachman K., Norman A. P. Hereditary peripheral dysostosis (3 cases). Proc. Roy. Soc. Med. 1967; 60:21-22.

18. Bajuifer S., Letts M. Multiple epiphyseal dysplasia in children: Beware of overtreatment! J can chir 2005; 48 (2): 106-109.

19. Barrie H„ Carter C., Sutcliffe J. Multiple epiphysial dysplasia. Br Med J. 1958; 2(5089): 133-137.

20. Beighton P., McKusick V.A. McKusicks heritable disorders of connective tissue. St. Louis: Mosby. 1993; p xxv, 748.

21. Belluoccio D., Schenker Т., Baici A., Trueb B. Characterization of human matrilin-3 (MATN3). Genomics 1998; 53:391-394.

22. Berg P.K. Dysplasia epiphysialis multiplex: a case report and review of the literature. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med. 1966; 97(l):31-38.

23. Bonafé L., Ballhausen D., Superti-Furga A. Multiple Epiphyseal Dysplasia, Recessive EDM4, rMED., 2006; www.geneclinics.org.

24. Blumbach K, Niehoff A., Paulsson M., Zaucke F. Ablation of collagen IX and COMP disrupts epiphyseal cartilage architecture. Matrix Biol. 2008; 27(4):306-318.

25. Brescia V., Tampoia M. Biological variation of Cartilage Oligomeric Matrix Protein (COMP): a proposal to interpret laboratory serial testing. Clin Chim Acta. 2007; 380(1 -2):248-249.

26. Briggs M.D., Rasmussen I.M., Weber J.L., Yuen J., Reinker K., Garber A.P., Rimoin D.L., Cohn D.H. Genetic linkage of mild pseudoachondroplasia (PSACH) to markers in the pericentromeric region of chromosome 19. Genomics 1993; 18:656-660.

27. Briggs M.D., Chapman K.L. Pseudoachondroplasia and multiple epiphyseal dysplasia: Mutation review, molecular interactions, and genotype to phenotype correlations. Hum Mutat. 2002; 19:465^178.

28. Briggs M.D., Wright M.J., Mortier G.R. Multiple Epiphyseal Dysplasia, Dominant Includes: Multiple Epiphyseal Dysplasia 1 (EDM1); Multiple Epiphyseal Dysplasia 2 (EDM2); Multiple

29. Epiphyseal Dysplasia 3 (EDM3); Multiple Epiphyseal Dysplasia 5 (EDM5); Multiple Epiphyseal Dysplasia, C0L9A1 Related. 2007; www.geneclinics.org.

30. Cadle R.G., Dawson T., Hall B.D. The prevalence of genetic disorders, birth defects and syndromes in central and eastern Kentucky. .1 Ky Med Assoc 1996; 94:237-241.

31. Caffey J. Pediatric X-ray Diagnosis. Chicago, 111: Yearbook Medical Publishers Inc; 1978:13721375.

32. Cameron J.M., Gardiner T.B. Atypical familial osteochondrodystrophy. Br J Radiol 1963; 36:135139.

33. Castriota-Scanderbeg A., Dallapiccola B. Abnormal Skeletal Phenotypes: From Simple Signs to Complex Diagnoses. Springer, 2005; 962.

34. Chapman K.L., Mortier G.R., Chapman K., Loughlin J., Grant M.E., Briggs M.D. Mutations in the region encoding the von Willebrand factor A domain of matrilin-3 are associated with multiple epiphyseal dysplasia. Nat Genet 2001; 28:393-396.

35. Chen T.L., Posey K.L., Hecht J.T., Vertel B.M. COMP mutations: domain-dependent relationship between abnormal chondrocyte trafficking and clinical PSACH and MED phenotypes. J Cell Biochem. 2008; 103(3):778-787.

36. Christensen W.R., Lin R.K., Berghout J. Dysplasia epiphysalis multiplex, Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med. 1955; 74(6):1059-1067.

37. Cilliers H.J., Beighton P. Beukes familial hip dysplasia: an autosomal dominant entity Am J Med Genet. 1990; 36(4):386-390.

38. Dahners L.E., Francisco W.D., Halleran W.J. Findings at arthrotomy in a case of double layered patellae associated with multiple epiphyseal dysplasia. J Pediatr Orthop 1982; 2:67-70.

39. Delot E., Brodie S.G., King L.M., Wilcox W.R., Cohn D.H. Physiological and pathological secretion of cartilage oligomeric matrix protein by cells in culture. J Biol Chem 1998; 273:2669226697.

40. Diamond L.S. A family study of spondyloepiphyseal dysplasia. J Bone Joint Surg 1970; 52B:1587-1594.

41. DiCesare P.E., Morgelin M., Mann K., Paulsson M. Cartilage oligomeric matrix protein and thrombospondin 1. Purification from articular cartilagc, electron microscopic structure, and chondrocyte binding. Eur J Biochem 1994(a); 223: 927-937.

42. DiCesare P.E., Hauser N., Lehman D., Pasumarti S., Paulsson M. Cartilage oligomeric matrix protein (COMP) is an abundant component of tendon. FEBS Lett 1994(6); 354:237-240.

43. Elsbach L. Bilateral hereditary micro-epiphysial dysplasia of the hips. J Bone Joint Surg Br. 1959; 41-B: 514-523.

44. Eyre D.R., IVeis M.A., Wu J.J. Articular cartilage collagen: an irreplaceable framework? Eur Cell Mater. 2006; 12:57-63.

45. Fairbank H.A.T. Generalized Diseases of the Skeleton. Proceedings of the Royal Society of Medicine (Clinical Section) 1935; 28(1):611.

46. Fairbank H.A.T. Dysplasia epiphyseal multiplex. Proc R Soc Med Lond 1946; 39:315-317.

47. Fair bank H.A.T. Dysplasia epiphysial multiplex. Br J Surg 1947; 34:225-232.

48. Fairbank H.A.T. An Atlas of General Affections of the Skeleton. Edinburgh and London, Livingstone, 1951; 411 p.

49. Felman A.H. Multiple epiphyseal dysplasia. Three cases with unusual vertebral abnormalities.Radiology. 1969; 93(1): 119-125.

50. Feng H., Danfelter M., Stromqvist B., Heinegard D. Extracellular matrix in disc degeneration. J Bone Joint Surg Am. 2006; 88(2):25-29.

51. Ferguson H.L., Deere M., Evans R., Rotta J., Hall J.G., Hecht J.T. Mosaicism in pseudoachondroplasia. Am J Med Genet 1997; 70:287-291.

52. Forslind K., Eberhardt K., Jonsson A., Saxne T. Increased serum concentrations of cartilage oligomeric matrix protein. A prognostic marker in early rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol. 1992; 31(9):593-598.

53. Fresquet M., Jackson G.C., Loughlin J., Briggs M.D. Novel mutations in exon 2 of MATN3 affect residues within the alpha-helices of the A-domain and can result in the intracellular retention of mutant matrilin-3. Hum Mutat. 2008; 29(2):330.

54. Goetsch E. Multiple enchondral dysostoses Fortschr Geb Rontgenstr Nuklearmed. 1953; 79(4):472-476.

55. Goldman A.B. Collagen disease, epiphyseal dysplasias, and related conditions. In: Resnick D, ed. Diagnosis of bone and joint disorders. Philadelphia, Pa: Saunders, 2002; 442W429.

56. Haga N., Nakamura K., Takikawa K., Manabe N., Ikegawa S„ Kimizuka M. Stature and severity in multiple epiphyseal dysplasia J Pediatr Orthop. 1998; 18(3):394-397.

57. Hall J. G., DorstJ.P., Rotta J., McKusick V.A. Gonadal mosaicism in pseudoachondroplasia. Am J Med Genet 1987; 28:143-151.

58. Harel L., Kornreich L., Ashkenazi S., Rachmel A., Karmazyn B., Amir J. Meyer dysplasia in the differential diagnosis of hip disease in young children. Arch Pediatr Adolesc Med. 1999; 153(9):942-945.

59. Hecht J.T., Francomano C.A., Briggs M.D., Deere M., Conner B., Horton W.A., Warman M, Cohn D.H., Blanton S.H. Linkage of typical pseudoachondroplasia to chromosome 19. Genomics 1993; 18:661 -666.

60. Hecht J.T., Montufar-Solis D., Decker G., Lawler J., Daniels K., Duke P.J. Retention of cartilage oligomeric matrix protein (COMP) and cell death in redifferentiated pseudoachondroplasia chondrocytes. Matrix Biol 1998(a); 17:625-633.

61. Hecht J.T., Deere M., Putnam E., Cole W., Vertel B., Chen H., Lawler J. Characterization of cartilage oligomeric matrix protein (COMP) in human normal and pseudoachondroplasia musculoskeletal tissues. Matrix Biol 1998(6); 17:269-278.

62. Hecht J.T., Hayes E., Haynes R., Cole W.G. COMP mutations, chondrocyte function and cartilage matrix. Matrix Biol. 2005; 23(8):525-33.

63. Hefti F., Brunner R., Jundt G., Hasler C. C. Pediatric Orthopedics in Practice Springer, 2007; 78Ip.

64. Hesse B., Kohler G. Does it always have to be Perthes' disease? What is epiphyseal dysplasia? Clin Orthop Relat Res. 2003; 414:219-227.

65. Hirsch I.S. Generalized osteochondrodystrophy, J. Bone Joint Surg. 1937; 19:297.

66. Hodkinson H.M. Double patellae in multiple epiphyseal dysplasia. J Bone Joint Surg Br 1962; 44:569-572.

67. Hoefnagel D., Sycamore L.K., Russell S.W., Bucknall W.E. Hereditary multiple epiphysial dysplasia. Ann Hum Genet. 1967; 30(3):201-210.

68. Holden P., Keene D.R., Lunstrum G.P., Bachinger H.P. Horton W.A. Secretion of cartilage oligomeric matrix protein is affected by the signal peptide. J Biol Chem. 2005; 280( 17): 17172-17179.

69. Hulvey J.T., Keats T. Multiple epiphyseal dysplasia. A contribution to the problem of spinal involvement. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med. 1969; 106(1): 170-177.

70. Ingram R.R. The shoulder in multiple epiphyseal dysplasia. J Bone Joint Surg 1991; 73B:277-279.

71. Ingram R.R. Early diagnosis of multiple epiphyseal dysplasia J Pediatr Orthop. 1992; 12(2):241-244.

72. International Working Group on Constitutional Diseases of Bone. International nomenclature and classification of the osteochondrodysplasias, 1997. Am J Med Genet. 1998; 79:376-382.

73. Jacobs P.A. Dysplasia epiphysialis multiplex. Clin Orthop Relat Res. 1968; 58:117-128.

74. Jakobsen I. B.; Wyeld T. G.; Hansen D. P.; Zankl A. Medical Information Visualisation -BioMedical Visualisation, 2007. MediVis 2007. International Conference (4-6 July 2007); Page(s):43 47.

75. Juberg R.C., Holt J.F. Inheritance of multiple epiphyseal dysplasia, tarda Am J Hum Genet. 1968; 20(6):549-263.

76. Kaufman E.E., Coventry M.B. Multiple epiphysial dysplasia in a mother and son. Proc Staff Meet Mayo Clin. 1963; Mar 13; 38:115-124.

77. Kaufmann H.J. Classification of the skeletal dysplasias and the radiologic approach to their differentiation. Clin. Orthop 1976; 114: 12-17.

78. Kere J. Overview of the SLC26 family and associated diseases. Novartis Found Symp. 2006; 273:2-11; discussion 11 -18, 261 -264.

79. Khermosh O., Wientroub S. Dysplasia epiphysealis capitis femoris. Meyer's dysplasia J Bone Joint

80. Surg Br. 1991; 73(4):621-625.

81. Kleerekoper Q.y Hecht J.T., Putkey J.A. Disease-causing Mutations in Cartilage Oligomeric Matrix Protein Cause an Unstructured Ca2+ Binding Domain. J. Biol. Chem. 2002; 277:1058110589.

82. Kim H.J., Lee Y.H., Kim C.K. Biomarkers of muscle and cartilage damage and inflammation during a 200 km run. Eur J Appl Physiol. 2007; 99(4):443-447.

83. Kohler G., Hesse B. Epiphyseal dysplasia—symptoms and differential diagnostic aspects. Z Orthop Hire Grenzgeb. 2004; 142(4):397-402.

84. Kozlowski K, Bartkowiak K. Dysplasia epiphysealis multiplex. Report of a case. Radiol Diagn (Berl) 1965; 6(3):361-367.

85. Kozlowski K, Lipska E. Hereditary dysplasia epiphysealis multiplex Clin Radiol. 1967; 18(3):330-336.lOS.Kwee T.C., Beemer F.A., Beek F.J., Nievelstein R.A. Knee radiography in the diagnosis of skeletal dysplasias. Pediatr Radiol. 2006;36(1):8-15.

86. Lachman R.S., Krakow D., Cohn D.H., Rimoin D.L. MED, COMP, multilayered and NETN: an overview of multiple epiphyseal dysplasia. Pediatr Radiol. 2005; 35(2): 116-123.

87. Leeds N.E. Epiphysial dysplasia multiplex Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med. 1960; 84:506-510.

88. Lohiniva J., Paassilta P., Seppanen U., Vierimaa O., Kivirikko S., Ala-Kokko L. Splicing mutations in the COL3 domain of collagen IX cause multiple epiphyseal dysplasia. Am J Med Genet 2000; 90:216-222.

89. Mabuchi A., Nakamura S., Takatori Y., Ikegawa S. Familial osteoarthritis of the hip joint associated with acetabular dysplasia maps to chromosome 13q. Am J Hum Genet. 2006; 79(1):163-168.

90. Mackenzie W.G., Bassett G.S., Mandell G.A., Scott C. J. Avascular necrosis of the hip in multiple epiphyseal dysplasia. J Pediatr Orthop 1989; 9(6):666-671.

91. Mandell G.A., MacKenzie W.G., Scott C.J., Harcke H.T., Wills J.S., Bassett G.S. Identification of avascular necrosis in the dysplastic proximal femoral epiphysis. Skeletal Radiol. 1989; 18 (4): 273281.

92. Ul.Mansoor I.A. Dysplasia epiphysealis multiplex. Clin Orthop Relat Res 1970; 72:287-292.

93. Maroteaux P, Lamy M. Les formes pseudoachondroplasiques des dysplasies spondylo-epiphysaires. Presse Med 1959; 67:383-386.

94. Maroteaux P. Spondyloepiphyseal dysplasias and metatropic dwarfism. In: Birth Defects: Original Article Series 1969; 5:35^11.

95. Maroteaux P., Stanescu R, Stanescu V., Fontaine G. The mild form of pseudoachondroplasia. Identity of the morphological and biochemical alterations of growth cartilage with those of typical pseudoachondroplasia. Eur J Pediatr 1980; 133:227-231.

96. Maudsley R.H. Dysplasia epiphysialis multiplex; a report of fourteen cases in three families. J Bone Joint Surg Br. 1955; 37-B(2):228-240.

97. MaynardJ.A., Cooper R.R., Ponseti I.V. A unique rough surfaced endoplasmic reticulum inclusion in pseudoachondroplasia. Lab Invest 1972; 26:40-44.

98. McKeandJ., RottaJ., Hecht J.T. Natural history study of pseudoachondroplasia. Am J Med Genet. 1996; 63:406-410.

99. Merritt T.M., Alcorn J.L., Haynes R., Hecht J.T. Expression of mutant cartilage oligomeric matrix protein in human chondrocytes induces the pseudoachondroplasia phenotype. J Orthop Res. 2006; 24(4):700-707.

100. Meyer J. Dysplasia epiphysealis capitis femoris. Acta Orthop Scand 1964; 34: 183-197.

101. Miller M. Review of orthopaedics. 2nd ed.Philadelphia: W. B. Saunders Company 1996; 510 p.

102. Miura H., Nogiichi Y, Mitsuyasu H., Nagamine R. Urabe K., Matsuda S., Iwamoto Y. Clinical features of multiple epiphyseal dysplasia expressed in the knee. Clin Orthop Relat Res. 2000; (380): 184-190.

103. Morgelin M., Heinegard D., Engel J., Paulsson M. Electron microscopy of native cartilage oligomeric matrix protein purified from the Swarm rat chondrosarcoma reveals a five-armed structure. J Biol Chem 1992; 267:6137-6141.

104. Mortier G.R., Chapman K., Leroy J.L., Briggs M.D. Clinical and radiographic features of multiple epiphyseal dysplasia not linked to the COMP or type IX collagen genes. Eur J Hum Genet 2001; 9:606-612.

105. Mostert A.K. Bilateral hereditary micro-epiphyseal dysplasia Clinical and genetic analysis of a Dutch family. Thesis University of Utrecht, with summary in Dutch. 2003.

106. Mount D.B., Romero M.F. The SLC26 gene family of multifunctional anion exchangers. Pflugers Arch. 2004; 447(5):710-721.

107. Muller W. Die erbliche multiple Storung der Epiphysenverknocherung als typisches Krankheitsbild. Fortschr. Rontgenstr. 1939; 59: 65.

108. Murphy M.C., Shine I.B., Stevens D.B. Multiple epiphyseal dysplasia. Report of a pedigree J Bone Joint Surg Am. 1973; 55(4):814-820.

109. Paassilta P., Lohiniva J., Anmtnen S., Bonaventure J., Le Merrer M., Pai L., Ala-Kokko L. COL9A3: a third locus for multiple epiphyseal dysplasia. Am J Hum Genet 1999a; 64:1036-1044.

110. Paulsson M., Piecha D., Segat D., Smyth N., Wagener R. The matrilins: a growing family of A-domain-containing proteins. Biochem Soc Trans 1999; 27:824-826.

111. Pavone V., Costarella L., Privitera V., Sessa G. Bilateral Total Hip Arthroplasty in Subjects with Multiple Epiphyseal Dysplasia. J Arthroplasty. 2009; 24 (6):868-872.

112. Posey K.L., Hecht J.T. The role of cartilage oligomeric matrix protein (COMP) in skeletal disease. Curr Drug Targets. 2008; 9(10):869-877.

113. Raimann A., de la Fuente M., Raimann A. Femoral head dysplasia and its relationship to femoral head necrosis (Perthes' disease) Z Orthop Ihre Grenzgeb. 1994; 132(2): 140-156.

114. Reginato A.M., Olsen B.R. Review The role of structural genes in the pathogenesis of osteoarthritic Disorders Arthritis Res 2002; 4:337-345.

115. Rennell C., Steinbach H.L. Epiphyseal dysostosis without dwarfism. Am J Roentgenol Radium TherNucl Med. 1970; 108(3):481-487.

116. Ribbing S. Studien über hereditäre, multiple Epiphysenstörungen, Acta Radiol. 1937; 34:1-107.

117. Rosenberg K., Olsson H., Morgelin M., Heinegard D. Cartilage oligomeric matrix protein shows high affinity zinc-dependent interaction with triple helical collagen. J Biol Chem 1998; 273:2039720403.

118. Rossi A., Superi-Furga A. Mutations in the diastrophic dysplasia sulfate transporter (DTDST) gene (SLC26A2): 22 novel mutations, mutation review, associated skeletal phenotypes, and diagnostic relevance. Hum Mutat 2001; 18:82.

119. Rowe S.M., Chung J. Y., Moon E. S., Yoon T. R, Jung S.T., Kim S.S. Dysplasia epiphysealis capitis femoris: Meyer dysplasia Journal of pediatric orthopedics 2005; 25(1): 18-21.

120. Rubenstein J.D., Christakis M.S. Fracture of Double-layered Patella in Multiple Epiphyseal DysplasiaRadiology 2006; 239:911-913.

121. Sebik A., Sebik F., Kutluay E., Kuyurtar F., Ademoglu Y. The orthopaedic aspects of multiple epiphyseal dysplasia. Int Orthop. 1998; 22(6):417-421.

122. Segat D., Frie C., Nitsche P.D., Klatt A.R, Piecha D„ Korpos E., Deak F„ Wagener R., Paulsson M., Smyth N. Expression of matrilin-1, -2 and -3 in developing mouse limbs and heart. Matrix Biol 2000; 19:649-655.

123. Sheffield E.G. Double-layered patella in multiple epiphyseal dysplasia: a valuable clue in the diagnosis. J Pediatr Orthop 1998; 18:123-128.

124. ShephardE. Multiple epiphysial dysplasia: J Bone Joint Surg Br. 1956; 38-B(2):458-467.

125. Silverman F.N. A differential diagnosis of achondroplasia. Radiol Clin North Am 1968; 6(2):223-237.

126. Singleton E. B., Daeschner C. W., Teng, C. T. Peripheral dysostosis. Am. J. oentgen. 1960; 84: 499-505.

127. Smith R.K., Zunino L., Webbon P.M., Heinegard D. The distribution of cartilage oligomeric matrix protein (COMP) in tendon and its variation with tendon site, age and load. Matrix Biol 1997; 16:255-271.

128. Song H.R., Lee K.S., Li Q.W., Koo S.K., Jung S.C. Identification of cartilage oligomeric matrix protein (COMP) gene mutations in patients with pseudoachondroplasia and multiple epiphyseal dysplasia. J Hum Genet. 2003; 48(5):222-225.

129. Spada A., Algranati R. La dysplasia poliepifisaria. Minerva Med. 1964; Jul 4; 55:2134-2139.

130. Spayde E.C., Joshi A.P., Wilcox W.R., Briggs M., Cohn D.H. Olsen B.R. Exon skipping mutation in the COL9A2 gene in a family with multiple epiphyseal dysplasia. Matrix Biol 2000; 19:121128.

131. Sponer P., Karpas K., CenekJ. Surgical treatment of multiple epiphyseal dysplasia in the hip joints in childhood-short-term results. Acta Chir Orthop Traumatol Cech. 2003; 70(4):243-247.

132. Spranger J. W. The Epiphyseal Dysplasia. Clinical orthopaedics and related research. 1976; 114, 46-60.

133. Spranger J. W. Brill P.W., Poznanski A.K. Bone Dysplasias. An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Developmen, Second edition, Oxford, 2002; 613 p.

134. Stoll C„ Dott B„ Roth M.P., Alembik Y. Birth prevalence rates of skeletal dysplasias. Clin Genet 1989; 35:88-92.

135. Superti-Furga A., Unger S. and the Nosology Group of the International Skeletal Dysplasia Society. Nosology and Classification of Genetic Skeletal Disorders: 2006 Revision. American Journal of Medical Genetics. 2007; I43A:1—18.

136. Takahashi M., Matsui Y., Goto T., Nishivnira G., Ikegawa S., Ohashi II., Yasui N. Intrafamilial phenotypic diversity in multiple epiphyseal dysplasia associated with a COL9A2 mutation (EDM2). Clin Rheumatol. 2006; 25(4):591-595.

137. Thiemann H. Juvenile EpiphysenStörungen, idiopathische Erkrankung der Epiphysenknorpel der Fingerphalangen, Fortsch. Röntgenstr. 1909; 14:79.

138. Tiller G. E., Hamig V.L. X-Linked Spondyloepiphyseal Dysplasia Tarda 2006; www. geneclinics.org.

139. Treble N.J., Jensen F.O., Bankier A., Gogers J.G., Cole W.G. Development of the hip in multiple epiphyseal dysplasia. Natural history and susceptibility to premature osteoarthritis. J Bone Joint Surg 1990; 72B: 1061-1064.

140. Trinchi E., Vangelista D. On 2 cases of multiple familial epiphyseal dystrophy Fracastoro. 1968; 61(3):246-262.

141. Unger S.L., King L.M., Sobetzko D., Superti-Furga A., Cohn D.H. A multiplcity of loci for multiple epiphyseal dysplasia. Am J Hum Genet 2000; 67: 371

142. Unger S., Bonafe L., Superti-Furga A. Multiple epiphyseal dysplasia: clinical and radiographic features, differential diagnosis and molecular basis Best Pract Res Clin Rheumatol. 2008; 22(1): 1932.

143. Urakami T., Manki A., Inoue T., Oda M., Tanaka H., Morishima T. Clinical significance of decreased serum concentration of cartilage oligomeric matrix protein in systemic juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol. 2006; 33(5):996-1000.

144. Van MourikJ., Weerdenburg H. Radiographic anthropometry in patients with multiple epiphyseal dysplasia American Journal of Roentgenology 1997; 169: 1105-1108.

145. Van Mourik J.B., Hamel B.C., Mariman E.C. A large family with multiple epiphyseal dysplasia linked to COL9A2 gene. Am J Med Genet 1998(a); 77:234-240.

146. Van Mourik J.B., Buma P., Wilcox W.R. Electron microscopical study in multiple epiphyseal dysplasia type II. Ultrastruct Pathol 1998(6); 22:249-251.

147. Villarreal T., Carnevale A., Mayen D.G., Takenaga R., del Castillo V Anthropometric studies in five children and their mother with a severe form multiple epiphyseal dysplasia. Am. J. Med. Genet. 1992;42:415-419.

148. Vincent-Delorme C., Maroteaux P. Isolated bilateral dysplasia of the hip in children Arch Pediatr. 1995; 2(1.2): 1137-1143.

149. Vizkelety T., Szijj E. Familial occurrcnce of dysostosis enchondralis Z Orthop Ihre Grenzgeb. 1964; 99(2):133-146.

150. Wagener R., Ehlen H.W., Ko Y.P., Kobbe B., Mann H.H., Sengle G., Paulsson M. The matrilins--adaptor proteins in the extracellular matrix. FEBS Lett. 2005; 579(15):3323-3329.

151. Weinstein S. L., Turek S. L., Buckwalter J. A. Turek's Orthopaedics: Principles and Their Application 2005; Edition 6, Lippincott Williams & Wilkins 761 p.

152. Williams F.M., Andrew T., Saxne T., Heinegard D., Spector T.D., MacGregor A.J. The heritable determinants of cartilage oligomeric matrix protein. Arthritis Rheum. 2006; 54(7):2147-2151.

153. Wordsworth P., Ogilvie D., Priestley L. Smith R., Wynne-Davies R., Sykes B. Structural and segregation analysis of the type II collagen gene (COL2A1) in some heritable chondrodysplasias. J Med Genet 1988; 25:521-527.

154. Wynne-Davies R., Hall C. M., Apley A. G.: Atlas of Skeletal Dysplasias. Edinburgh: Churchill Livingstone (pub.) 1985(6). 576 p.

155. Wynne-Davies R., Hall C.M., Young ID. Pseudoachondroplasia: clinical diagnosis at different ages and comparison of autosomal dominant and recessive types. A review of 32 patients (26 kindreds). J Med Genet 1986; 23:425-434/

156. Yochum T.R., Sprowl C.G., Bariy M.S. Double patella syndrome with a form of multiple epiphyseal dysplasia. J Manipulative Physiol Ther. 1995; 18(6):407-410.

157. Young I.D., Moore J.R. Severe pseudoachondroplasia with parental consanguinity. J Med Genet 1985;22:150-153.

158. Zhang Y., Wang Z.K., Luo J.M., Kanbe K., Chen O. Multiple functions of the von Willebrand Factor A domain in matrilins: secretion, assembly, and proteolysis. J Orthop Surg. 2008; 3:21.

159. Zhou L.O. X-ray diagnosis of multiple epiphyseal dysplasia (a report of 3 cases from the same family) Zhonghua Fang She Xue Za Zhi. 1989; 23(l):35-37.163