Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Микрометастазы рака яичников в костный мозг (клинико-иммунологические особенности)
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.12
Автореферат диссертации по медицине на тему Микрометастазы рака яичников в костный мозг (клинико-иммунологические особенности)
004601013
На правах рукописи
БОКИН Иван Игоревич
МИКРОМЕТАСТАЗЫ РАКА ЯИЧНИКОВ В КОСТНЫЙ МОЗГ (КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ)
П.с?, /1...
4-2Л1ЛА — онкология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
1 5 ДПР Ж
Москва-2010 г.
004601013
Работа выполнена в Российском Онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина Российской Академии Медицинских наук (директор - академик РАН и РАМН, проф. М.И. Давыдов)
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор,
член-корреспондент РАМН И.В.Поддубная доктор медицинских наук, профессор К.И.Жорданиа
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор С.Б.Петерсон доктор медицинских наук Е.В.Артамонова
Ведущее научное учреждение:
ФГУ Российский Научный центр рентгенорадиологии МЗ РФ
<7/ о 5
Защита диссертации состоится "_"_2010 г.,
в /часов на заседании диссертационного совета К.001.17.01 при Российском Онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина РАМН по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе,23.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российского Онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН.
Автореферат разослан "_"_2010 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор
Ю.А. Барсуков
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
Злокачественные опухоли репродуктивной системы являются наиболее частыми в структуре онкологической заболеваемости женщин, их суммарная доля превышает 35%. Рак яичников составляет 4-6% среди злокачественных опухолей у женщин и занимает седьмое место по частоте (Жорданиа К.И., 2000). Однако в структуре причин смерти больных опухолями репродуктивной системы ему принадлежит 1-е место (Козаченко В.П., 1999). Каждый год в России рак яичников выявляется более чем у 11000 женщин и его ежегодный прирост составляет 0,85% (Урманчеева А.Ф. и соавт., 2001).
Основными причинами низкой выживаемости больных злокачественными опухолями яичников являются: бессимптомное течение заболевания на ранних стадиях, отсутствие полноценной диагностики, малоэффективное лечение, особенно при рецидивах заболевания. Необходимо подчеркнуть, что значительное число больных раком яичников изначально попадают в неспециализированные медицинские учреждения, где получают неадекватное лечение. Все это приводит к серьёзному ухудшению результатов последующего лечения.
В связи с многочисленными трудностями в оценке прогноза и выборе адекватной тактики лечения злокачественных новообразований яичников, одной из актуальных проблем в современной онкологии стал поиск новых методов диагностики и стадирования опухолей, изучение прогностически значимых молекулярно-биологических маркёров, а также оценка противоопухолевого иммунитета.
В настоящее время стал очевидным тот факт что, злокачественные эпителиальные опухоли уже на ранних стадиях развития способны к метастазированию, одной из мишеней которого является костный мозг. Это является актуальным даже для таких локализаций опухоли, как рак прямой кишки и рак яичников, при которых клинически выявляемые метастазы в кости скелета редки, а современными методами диагностики удаётся выявить микрометастазы в костный мозг. Полученные в исследованиях данные, позволяют говорить о микрометастазах, как о группе неактивных раковых клеток с различной степенью дифференцировки. Большинством
исследователей гематогенная диссеминация опухолевых клеток и обнаружение микрометастазов в костный мозг расценивается как признак неблагоприятного прогноза, свидетельствующий о высоком риске прогрессирования заболевания.
Таким образом, комплексное исследование метастазирования в костный мозг откроет новые возможности в понимании метастатического процесса в целом (развитие, рост и раннее прогрессирование). Кроме того, исследование микрометастатических клеток и выявление устойчивых к проводимому лечению групп больных, позволит разработать более эффективные подходы к лечению.
С другой стороны индивидуализация прогнозирования течения заболевания может быть определена только при сопоставлении биологических особенностей опухоли и собственной иммунологической реактивности организма больного. Состояние иммунной системы является одним из основных факторов, определяющих динамику развития злокачественного новообразования. Иммунологическая активность, в том числе и противоопухолевая, складывается из сложного взаимодействия различных звеньев клеточных и гуморальных факторов, часть из которых способствует противоопухолевой защитной функции, другие же препятствуют её осуществлению. Оценка иммунологического статуса больных раком яичников на различных этапах лечения позволит выявить нарушения в звеньях противоопухолевой защиты.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - определение клинического значения наличия микрометастазов в костном мозге, изучение изменений клеточного звена иммунитета больных раком яичников 1-1У стадий.
ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Установить частоту выявления микрометастазов в костный мозг больных раком яичников 1-1У стадий.
2. Определить клинико-морфологические особенности заболевания у больных раком яичников 1-1У стадий с микрометастазами в костный мозг.
3. Изучить непосредственные результаты лечения больных раком яичников 1-1У стадий с микрометастазами в костный мозг.
4. Изучить взаимосвязь клинического течения заболевания в зависимости от исходного уровня иммунофенотипа лимфоцитов.
5. Оценить параметры клеточного звена иммунитета больных раком яичников ЫУ стадий до и после операции.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые оценена клиническая роль поражения костного мозга (выявление микрометастазов) иммунобиологическим методом с применением моноклональных антител к цитокератинам 7 и 20 у больных раком яичников.
Проведено сопоставление микрометастатического поражения с морфологической характеристикой костномозгового пунктата больных раком яичников.
Представлены данные по сопоставлению микрометастатического поражения костного мозга (как интегрального показателя степени распространенности опухолевого процесса) с морфологической характеристикой опухоли и особенностью клинического течения заболевания.
Оценено состояния линейных маркеров клеточного звена иммунитета и выявлены структурные нарушения лимфоцитов первичных больных раком яичников 1-1У стадий.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.
1. Гематогенное метастазирование рака яичников в костный мозг выявляется при любой исходной распространённости процесса.
2. Наличие метастазов в костном мозге, при любой стадии процесса негативно влияет на общую трёхлетнюю выживаемость.
3. Установлены структурные изменения СБЗ+ Т-лимфоцитов у первичных больных раком яичников (у 42,9% больных до начала лечения содержание СБЗ+ Т-лимфоцитов соответствовало норме, у 35,7% - снижено, у 21,4% - повышено).
4. Выполнение хирургического этапа лечения не оказало влияния на уровень основных популяций лимфоцитов при анализе общей группы больных.
АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ состоялась 29 сентября 2009 года на совместной научной конференции кафедры онкологии ГОУ ДПО РМАПО, отделений НИИ КО РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН: гинекологии, отдела радиационной онкологии, диагностики опухолей, кафедры онкологии ММА им. И.М. Сеченова.
ПУБЛИКАЦИИ: по теме диссертации автором опубликовано 8 работ в центральных изданиях, в которых наиболее полно отражены результаты диссертационной работы, 2 из них в рецензируемых изданиях.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертационная работа изложена на 106 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырёх глав (обзора литературы, результатов собственных исследований и их обсуждения), заключения, выводов, указателя литературы, включающего 10 отечественных и 141 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 20 диаграммами, 17 таблицами и 4 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
В основу работы положено исследование костного мозга 41 больных раком яичников I-IV стадий (группа 1), находившихся на обследовании и лечении в отделении гинекологическом РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН с 2005 по 2009 год, а так же изучение состояния линейных маркеров клеточного звена иммунитета и выявление структурных нарушений лимфоцитов 32 первичных больных раком яичников I-IV стадий (группа 2).
Диагноз рак яичников был верифицирован морфологически, по данным исследования послеоперационного материала. Стадия заболевания определялась в соответствии с международной классификацией FIGO (1988 г.) и по системе TNM (2003 г.).
Проведен анализ клинических признаков заболевания, основанный на данных из историй болезни. Изучались следующие клинические характеристики больных раком яичников: возраст пациентки, состояние менструальной и репродуктивной функций, сопутствующая гинекологическая патология, экстрагенитальная патология, уровень СА125, генетические факторы, гистологические формы опухоли и варианты лечения.
Ближайшие и отдаленные результаты лечения больных изучались не только на результатах контрольных обследованиях в поликлинике РОНЦ им.
H.Н.Блохина РАМН, повторных госпитализаций в клинику, а также из сообщений онкологических учреждений по месту жительства.
Продолжительность жизни оценивали с первого дня начала лечения до последнего дня наблюдения или смерти.
Для обработки материала был составлен кодификатор, содержащий 50 признаков, которые состояли из нескольких градаций. Для оценки отдаленных результатов лечения по критерию выживаемости использовался интервальный метод построения таблиц дожития "Life table", рекомендованный для применения Международным противораковым Союзом (UICC). Выживаемость больных высчитывалась по состоянию на
I.08.2009г. Для сравнения таблиц выживаемости использовались тесты Wilcoxon (Breslouw) и Mantel-Cox. Достоверность выявленных различий рассчитывалась по критерию Стьюдента. Достоверными считались различия с вероятностью более 95%, т.е. р<0,05.
В определении прогноза жизни использовались программы однофакторного и многофакторного анализа медико-биологической статистики «АСТА», разработанной в лаборатории медицинской кибернетики РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. На первом этапе работы был проведен однофакторный анализ влияния клинико-морфологических признаков на выживаемость больных раком яичников. После выделения наиболее прогностически значимых признаков, были сформированы группы признаков с наиболее информативным прогностическим значением, что и послужило базой для проведения многофакторного анализа.
Для проверки достоверности различий признаков в группах использовались тесты х-квадрат и точный критерий Фишера.
Возраст больных колебался от 26 до 75 лет, средний возраст пациенток из 1 группы - 50,2 лет, второй группы - 54 года. Почти 2/3 больных принадлежало к возрастному интервалу старше 50 лет (диаграмма 1).
□ Группа больных с исследованием костного мозга И Группа больных с исследованием иммунологического статуса
Диаграмма 1. Распределение больных раком яичников 1-1У стадий в зависимости от возраста
В соответствии с классификацией РЮО/ТЫМ у 61% больных раком яичников 1-1У стадий с микрометатстазами в костный мозг и у 40,6% с исследованием иммунологического статуса установлена ТЗОТОМО(ШС) стадия заболевания. Ранние стадии заболевания составили 24,4% и 43,8% соответственно (таблица 1).
Таблица 1.
Распределение больных раком яичников 1-1У стадий в зависимости от стадии заболевания
Стадия заболевания. тт/тюо Группа больных с исследованием костного мозга Группа больных с исследованием иммунологического статуса
Абс. % Абс. %
Т1аМ)М0/(1А) 2 4,9 3 9,4
Т1ЬЫ0М0/(1В) 2 4,9 3 9,4
Т1сК0М0/(1С) 3 7,3 5 15,7
Т2аШМ0/(ПА) 2 4,9 0 0
Т2ЬМ)М0/(ПВ) 1 2,4 2 6,2
Т2сМ)М0/(ИС) 0 0 1 зд
ТЗаМ)М0/(ША) 2 4,9 2 6,2
ТЗЬМ0М0/(ШВ) 0 0 1 3,1
ТЗс1Ч0М0/(ШС) или N1 25 61,0 13 40,6*
МШУ 4 9,8 2 6,2
*р<0,05
При гистологическом исследовании послеоперационного материала преобладала серозная аденокарцинома (70,7% и 62,5% соответственно в каждой группе) и недифференцированные опухоли (43,9% и 31,3% соответственно в каждой группе) (таблица 2, диаграмма 1).
Таблица 2.
Распределение больных раком яичников 1-1У стадий в зависимости от гистологического варианта опухоли
Гистологическая форма опухоли Группа больных с исследованием костного мозга Группа больных с исследованием иммунологического статуса
Абс. % Абс. %
Серозная 29 70,7 20 62,5
Муцинозная 2 4,9 4 12,5
Эндометриоидная 5 12,2 6 18,8
Светлоклеточная 2 4,9 1 3,1
Недифференцируемая 1 2,4 1 3,1
Слизистая 1 2,4 0 0
Низкодиферренцированная 1 2,4 0 0
□ Группа больных с исследованием костного мозга НГруппа больных с исследованием иммунологического статуса
43,9
Высоко Умеренно Низкая Смешанная Недиффер стерень дифференцировки
Диаграмма 1. Распределение больных раком яичников 1-1У стадий в зависимости от степени дифференцировки первичной опухоли
При изучении семейного анамнеза нами установлено, что наследственная онкологическая патология была высокой и составила 34,1% в 1 группе и 31,2% во 2 группе, т.е. у близких родственников каждой 3 больной выявлено наличие опухолевых заболеваний (патология ЖКТ, рак молочной железы, рак яичников, рак лёгкого) (таблица 3).
Таблица 3.
Генетическая предрасположенность больных раком яичников
1-1У стадий
Наследственная патология у кровных родственников в анамнезе Группа больных с исследованием костного мозга Группа больных с исследованием иммунологического статуса
Абс. % Абс. %
Нет генетической предрасположенности 27 65,9 22 68,8
Онкопатология ЖКТ 5 12,2 3 9,4
Рак молочной железы 2 4,9 3 9,4
Рак яичников 1 2,4 1 3,1
Рак пищевода 1 2,4 0 0
Рак лёгкого 1 2,4 1 3,1
Хондросаркома 1 2,4 0 0
Сочетанная генетическая предрасположенность 3 7,3 1 3,1
Рак гортани 0 0 1 3,1
При анализе наличия сочетания рака яичников с другими онкологическими заболеваниями (синхронными и метахронными раками) выявлено, что у 9,8% пациенток в 1 группе и у 12,5% во второй группе имело место данное сочетание (таблица 4).
Наиболее стандартным тестом в диагностике рака яичников, является определение уровня сывороточного гликопротеида СА - 125. У подавляющего большинства больных (58,5% и 53,1% соответственно в каждой группе) отмечено повышение уровня СА - 125 в интервале от 100 до 1000 МЕ/мл, при норме 35 МЕ/мл (диаграмма 2).
И Группа больных с исследованием костного мозга □ Группа больных с исследованием иммунологического статуса
Уровень показателя СА125
Диаграмма 2. Распределение больных раком яичников НУ стадий в зависимости от уровня СА125
Известно, что для лечения рака яичников используется 3 основных подхода: хирургическое вмешательство, химиотерапия и облучение.
В лечении больных раком Яичников, с учётом распространённости опухолевого процесса, в 1 группе больных на первом этапе хирургическое лечение с последующей адъювантной химиотерапией проведено 75,6% пациенток. Во 2 группе больных, на первом этапе хирургическое лечение выполнено всем 32 пациенткам. Неоадъювантная химиотерапия с последующим хирургическим лечением проведена 19,5% пациенток и комплексное лечение, включающее в себя операцию, адъювантную химиотерапию и лучевую терапию использовано 4,9% больным (таблица 4).
Таблица 4.
Варианты лечения больных раком яичников 1-1У стадий
Варианты лечения больных Группа больных с исследованием костного мозга Группа больных с исследованием иммунологического статуса
Абс. % Абс. %
Операция +ХТ 31 75,6 30 93,8*
ХТ + операция 8 19,5 0 0*
Операция + ХТ + ЛТ 2 4,9 2 6,2
*р<0,05
На сегодняшний день хирургическое лечение, как компонент комбинированного или комплексного лечения больных раком яичников, является основным. Так, подавляющему большинству больных обеих групп на различных этапах лечения была выполнена операция адекватного объёма (87,8% и 81,3% соответственно в каждой группе) и являлась радикальной у 58,5% в 1 группе больных и 50,0% во второй группе (диаграмма 3).
□ Группа больных с исследованием костного мозга
□ Группа больных с исследованием иммунологического статуса
60-1 5040% 302010-
Оптимальная
Радикальная
Циторе-дуктивная
Нерадакальная
объем операции
Диаграмма 3. Распределение больных раком яичников 1-1У стадий в зависимости от характера выполненной операции
Новизной, использованного в данной работе подхода является оценка клинической роли поражения костного мозга (выявление микрометастазов в костный мозг), как интегрального показателя степени распространенности опухолевого процесса, иммуно-биологическим методом с применением моноклональных антител к цитокератинам 7 и 20 у больных раком яичников. Так, в нашем исследовании, микрометастазы рака яичников в костном мозге выявлены в 22,2% наблюдениях, что соответствует данным современной зарубежной литературы (рисунок 1).
Рисунок 1.
СК+ клетки (СК 7) на срезе трепанобиоптата КМ. Иммуногистохимическое исследование, ув. 400
Так же проведено сопоставление микрометастатического поражения костного мозга с клинико-морфологическими характеристиками первичной опухоли, течением, лечением и прогнозом основного заболевания.
Средний возраст больных с микрометастазами рака яичников в костном мозге составил 53,7 года. Группу больных до 50 лет составили 3
(34%) пациентки, от 50 до 60 лет (диаграмма 4).
- 4 (45 %), а группу старше 60 лет 2 (22%)
0% 20% 40% 60% 80% 100%
Диаграмма 4. Распределение больных раком яичников I-IV стадий с микрометастазами в костный мозг в зависимости от возраста
У большинства пациенток после гистологической верификации диагноза была выставлена IIIC (FIGO) стадия заболевания (55,6%), и преобладала серозная аденокарцинома яичников (77,8%) (диаграмма 5, таблица 5).
0% 20% 40% 60% 80% 100%
Диаграмма 5. Распределение больных раком яичников Ш-1У стадий с микрометастазами в костный мозг в зависимости от стадии заболевания
El от 50 до 60 лет
И старше 60 лет
□ возраст до 50
Таблица 5.
Распределение больных раком яичников 1-1У стадий с микрометастазами в костный мозг в зависимости
от гистологического строения опухоли
Гистологическое строение Группа больных с исследованием костного мозга
опухоли Абс. %
Серозная 7 77,8
Эндометриоидная 1 11,1
Светлоклеточная 1 11,1
В группе больных с микрометастазами в костном мозге, рак яичников сочетался в 11% наблюдений с другой онкологической патологией.
Генетически обусловленная онкологическая патология у кровных родственников выявлена в 33,3%, т.е. у каждой третьей больной родственники страдали опухолевыми заболеваниями (рак ЖКТ, рак молочной железы, рак тела матки) (диаграмма 6).
рак тела матки
11,1%
11,1%
Диаграмма 6. Распределение больных раком яичников 1-1У стадий с микрометастазами в костный мозг в зависимости от наличия наследственной патологии у кровных родственников в анамнезе
В исследованной группе, уровень сывороточного гликопротеида СА125 колебался в диапазоне от 100 до 1000 МЕ/мл у 77,8% пациенток (диаграмма 7).
более 1000 Е/мл 22,2%
77,8%
Диаграмма 7. Распределение больных раком яичников 1-1У стадий с микрометастазами в костный мозг в зависимости от уровня показателей СА125.
При анализе лечения, на первом этапе 66,7% больным, вошедшим в наше исследование, была выполнена операция с последующим проведением адъювантной химиотерапии, 33,3% пациенток сначала проведена неоадъювантная химиотерапия с последующим хирургическим лечением.
Операция носила радикальный и циторедуктивный характер в 88,8% наблюдений (диаграмма 8).
0% 20% 40% 60% 80% 100%
Диаграмма 8. Распределение больных раком яичников 1-1У стадий с микрометастазами в костный мозг в зависимости от вида хирургического лечения
При сравнительном анализе непосредственных результатов лечения, с проележенностью в 36 месяцев, больных раком яичников I-IV стадий с и без микрометастазов в костном мозге, установлено, что общая трёхлетняя выживаемость в группе больных без микрометастазов в костном мозге составила 66,8%, а в группе больных с микрометастазами только 44%. Полученные нами данные достоверны.
Вторым этапом нашей работы явилось изучение состояния линейных маркеров клеточного звена иммунитета и выявление структурных нарушений лимфоцитов первичных больных раком яичников I-IV стадий (диаграмма 9).
Cumulative proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete + Censored
1.0 0,9
О)
■J 0,8 £
» 0,7
С
0 €
â 0,6
2
о.
1 0,5 w
0
1 0,4
О
0,3 0,2
!
А
< .... _. ..._..................... 6+, !
i <4
.........]................ О«- ++1 ! j I-+
i
i 1 i—L...... ,
i i
i : i
p=0,0189
- MTS
--- NO MTS
Time
Диаграмма 9. Общая выживаемость больных раком яичников ЫУ стадий с и без микрометастазов в костном мозге
Проанализированы результаты иммунофенотипирования лимфоцитов периферической крови 32 первичных больных раком яичников 1-1У стадий, до и после оперативного лечения. Было выявлено нарушение линейной структуры лимфоцитов периферической крови больных по сравнению с донорской группой, в среднем по группе количество СБЗ+ Т-лимфоцитов
статистически достоверно снижено по сравнению с донорскими показателями. Уровень NK клеток (CD3~CD16+56+), напротив, статистически достоверно выше в группе больных раком яичников относительно группы практически здоровых доноров.
Проведенное хирургическое лечение не оказало влияния на динамику распределения основных популяций лимфоцитов при анализе общей группы больных (таблица 6).
Таблица 6.
Структура линейных популяций лимфоцитов периферической крови первичных больных раком яичников до и после хирургического лечения (% антиген-положительных клеток) (М±т)
Маркер До операции После операции Доноры
CD3+ 62,5±3,1* 61,8±2,7* 73,9±2,5
CD3~CD16+56+ 25,9%±2,3* 23,2±2,1* 16,5±2,0
CD19+ 6,9±0,9 8,4±1,2 7,5±1,4
*различия статистически достоверные по сравнению с донорами (р<0,05)
Разделение больных на подгруппы и анализ результатов в зависимости от исходного уровня СБЗ показал, что только у 42,9% пациенток содержится исходно нормальное количество СБЗ+ Т-клеток (1 группа), исходно сниженное у 35,7% (2 группа) и исходно повышенное у 21,4% (3 группа) (диаграмма 10).
21,4
\ 42,9
I СЮ норма I СЮ низкий □ СЮ высокий
35,7
Диаграмма 10. Разделение больных в зависимости от исходного уровня CD3
Показано, что после проведенного хирургического лечения у больных 2-ой и 3-ей подгрупп была статистически достоверная положительная динамика, ведущая к нормализации показателей как в Т-клеточном, так и NK-клеточном звеньях иммунитета, что, однако, не было выявлено при анализе структурных особенностей лимфоидных клеток в целом по группе. Кроме того, 78,5% первичных больных раком яичников имеют нарушения CD4/CD8 баланса еще до начала специфического лечения (таблица 7).
Таблица 7.
Относительное (%) содержание линейных популяций лимфоцитов
периферической крови первичных больных раком яичников до и после операции в зависимости от исходного количества CD3+
Т-клеток (М±т)
—____ Группы Маркер 1 (N CD3) 2 (|CD3) 3 (TCD3) Доноры
CD3+ Т-клетки ДО операции 68,5±1,2 44,4±3,9* 80,3±2,2 73,9±2,5
после операции 64,2±3,4* 54,5±4,4*;** 72,2±4,8
CD3 CD16+56+ NK клетки ДО операции 22,9±1,3* 37,7±3,6* 12,4±1,8 16,5±2,0
после операции 19,5±1,8 30,7±3,7* 15,0±3,0
CD19+ В клетки ДО операции 4,9±0,6 10,2±2,1 5,7±0,4 7,5±1,4
после операции 7,8±1,7 9,5±2,6 7,8±1,0
* различия статистически достоверные по сравнению с донорами (р<0,05) ** различия статистически достоверные в подгруппах сравнения до и после операции (<0,05)
Анализ субпопуляционной структуры Т-клеточного звена иммунитета в зависимости от исходного уровня СБЗ Т-лимфоцитов выявил
разнонаправленную динамику параметров у больных во 2-ой (|СВЗ) и в 3-ей (1СБЗ) подгруппах до и после хирургического лечения в зависимости от исходных субпопуляционных нарушений. Активированный (СВЗ+НЬА-Бг+) Т-клеточный фенотип имеют больные во всех подгруппах, однако он наиболее выражен у пациенток с нормальным содержанием СОЗ клеток, а у больных с исходно повышенным уровнем СБЗ данные оказались лишь незначительно выше донорских показателей.
В ходе исследования нами выявлена очень интересная и неожиданная взаимосвязь клинического течения заболевания с исходным уровнем С133+ Т-лимфоцитов. По полученным данным, наиболее неблагоприятной в плане клинического течения заболевания оказалась группа пациенток с исходно нормальным содержанием СБЗ+ Т-клеток, а наиболее благоприятной группа с исходно повышенным и изначально их низким уровнем. Что оказалось неожиданным и требует дополнительного изучения субпопуляционного состава иммунокомпетентных клеток.
Таким образом, комплексное исследование метастазирования в костный мозг и индивидуальной иммунологической реактивности организма больного позволяют судить об особенностях биологического поведения рака яичников и выделить группы больных с высоким риском прогрессирования нуждающихся в более интенсивном лечении.
ВЫВОДЫ
1. У больных раком яичников микрометастазы в костном мозге в исследованной группе выявлены в 22,2% наблюдений. При 1-П стадии заболевания микрометастазы обнаружены не были. У больных ША стадией заболевания микрометастазы выявлены в 11,1%, ШС 55,6%, с IV стадией заболевания в 33,3% наблюдений.
2. У больных с микрометастазами рака яичников наиболее часто встречались следующие клинические признаки: ШС стадия заболевания (55,6%), серозная аденокарциномы яичников (77,8%),
21
недифференцированные опухоли (55,6%), генетически обусловленная онкологическая патология у кровных родственников выявлена в 33,3%.
3. При сравнительном анализе непосредственных результатов лечения больных раком яичников НУ стадий с и без микрометастазов в костный мозг, с прослеженностью в 36 месяцев, установлено, что общая трёхлетняя выживаемость в группе больных без микрометастазов в костный мозг составила 66,8%, а в группе больных "с микрометастазами только 44%. Полученные нами данные достоверны.
4. Установлено, что содержание СБЗ+ Т-лимфоцитов до начала лечения соответствовало норме у 42,9% больных, у 35,7% - было снижено, и повышено у 21,4%.
5. Выполнение хирургического этапа лечения не оказало влияния на уровень основных популяций лимфоцитов при анализе общей группы больных. Однако, дифференцированный анализ больных в зависимости от исходного уровня СБЗ+ Т-лимфоцитов показал, что хирургическое лечение привело к нормализации показателей как в Т-клеточном, так и МК-клеточном звеньях иммунитета.
6. У первичных больных раком яичников со сниженным содержанием СБЗ+, СБ4+ Т-лимфоцитов, количество активированных Т-лимфоцитов (СВЗ+НЬА-Ог+) и уровень Ж клеток (СОЗ"СБ16+56+) повышен по сравнению с группой практически здоровых доноров.
7. Выявлена взаимосвязь между клиническим течением заболевания и исходным уровнем СБЗ+ Т-лимфоцитов: активированный Т-клеточный фенотип наиболее выражен у пациенток с нормальным содержанием СБЗ клеток. У больных с исходно сниженным содержанием СБЗ клеток, уже через 2 недели после удаления опухолевого субстрата статистически достоверно повысилось число Т-клеток, причем как за счет С03+/С04+, так и за счет СБЗ+/СВ8+ субпопуляций.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1.Чигринова Е.В., Бокнн И.И., Жорданиа К.И., Тупицын H.H., Поддубная И.В., Сельчук В.Ю. Микрометастазы в костном мозге у больных раком яичников - новая проблема? // Опухоли женской репродуктивной системы. - №1-2,2007. - С.59.
2. Заботина Т.В., Короткова О.В., Хатырёв С.А., Токарева З.И., Жорданиа К.И., Паниченко И.В., Бокин И.И., Мачак Г.Н., Чернов И.С., Кадагидзе З.Г. Значение экспрессии маркеров CD3+CD16+CD56 у онкологических больных. // Российский иммунологический журнал. - Т. 2. -№ 2-3, апрель-сентябрь 2008. - С.32.
3. Бокин И.И., Жорданиа К.И., Никогосян С.О., Паяниди Ю.Г., Бейшембаев A.M. Некоторые аспекты хирургического лечения рака яичников.// Тезисы Российской конференции по онкогинекологии 8-9 апреля 2009 года, г. Москва. Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. — Т. 20. - №2, 2009. - С.64.
4. Заботина Т.Н., Короткова О.В., Борунова A.A., Очеева Н.Ю., Бокин И.И., Жорданиа К.И., Паниченко И.В., Сельчук В.Ю., Кузнецов В.В., Кадагидзе З.Г. Субпопуляционная структура лимфоцитов больных раком яичников. (Статья готовится к выходу в Вестнике РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. Том 21, №1 2010.)
5. Бабкина A.B., Подцубная И.В., Толокнов Б.О., Бокин И.И., Особенности первичного и вторичного поражения женской репродуктивной системы при неходжкинских лимфомах // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2008. - № 1. - С.61 -65.
6. Жорданиа К.И., Тупицин H.H., Чигринова Е.В., Бокин И.И., Паниченко И.В. Выявление микрометастазов в костном мозге у больных раком яичников // Тезисы на IV съезде онкологов и радиологов стран СНГ г.Баку 28.09.06-01.10.06. - С.82
7. Жорданиа К.И., Тупицин H.H., Чигринова Е.В., Бокин И.И., Паниченко И.В. Выявление микрометастазов в костном мозге у больных раком яичников» // Тезисы на V съезде онкологов и радиологов стран СНГ г.Ташкент 14.05.08-16.05.08. - С.53.
8. Мустафина Е.А., Баринов В.В., Шабанов М.А., Козаченко В.П., Бокина Л.И., Пескова В.И., Накастоева З.М., Бокин И.И. Особенности клинико-морфологических признаков рака тела матки II стадии. // XVIII Международный конгресс с курсом эндоскопии «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». Москва, 6-9 июня 2005 Г.-С.307.
Подписано в печать 22.03.10 Формат 60 х 84/16 Бумага офисная «ЗуеЬСору». Тираж 100 экз. Заказ № 257 Отпечатано на УМТ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24
Оглавление диссертации Бокин, Иван Игоревич :: 2010 :: Москва
Введение
Глава I. Обзор литературы
Глава II. Общая характеристика материала
Глава III. Клиническая оценка больных раком яичников 1-1У стадий с микрометастазами в костный мозг
Глава IV. Клиническая оценка больных раком яичников 1-1У стадий с исследованием иммунологического статуса
Введение диссертации по теме "Онкология", Бокин, Иван Игоревич, автореферат
Актуальность темы исследования
Злокачественные опухоли репродуктивной системы являются наиболее частыми в структуре онкологической заболеваемости женщин, их суммарная доля превышает 35%. Рак яичников составляет 4-6% среди злокачественных опухолей у женщин и занимает седьмое место по частоте (Жорданиа К.И., 2000). Однако в структуре причин смерти больных опухолями репродуктивной системы ему принадлежит 1-е место (Козаченко В.П., 1999). Каждый год в России рак яичников выявляется более чем у 11000 женщин и его ежегодный прирост составляет 0,85% (Урманчеева А.Ф. и соавт., 2001).
Основными причинами низкой выживаемости больных злокачественными опухолями яичников являются: бессимптомное течение заболевания на ранних стадиях, отсутствие полноценной диагностики, малоэффективное лечение, особенно при рецидивах заболевания. Необходимо подчеркнуть, что значительное число больных раком яичников изначально попадают в неспециализированные медицинские учреждения, где получают неадекватное лечение. Все это приводит к серьёзному ухудшению результатов последующего лечения.
В связи с многочисленными трудностями в оценке прогноза и выборе адекватной тактики лечения злокачественных новообразований яичников, одной из актуальных проблем в современной онкологии стал поиск новых методов диагностики и стадирования опухолей, изучение прогностически значимых молекулярно-биологических маркёров, а также оценка противоопухолевого иммунитета.
В настоящее время стал очевидным тот факт что, злокачественные эпителиальные опухоли уже на ранних стадиях развития способны к метастазированию, одной из мишеней которого является костный мозг. Это является актуальным даже для таких локализаций опухоли, как рак прямой кишки и рак яичников, при которых клинически выявляемые метастазы в кости скелета редки, а современными методами диагностики удаётся выявить микрометастазы в костный мозг. Полученные в исследованиях данные, позволяют говорить о микрометастазах, как о группе неактивных раковых клеток с различной степенью дифференцировки. Большинством исследователей гематогенная диссеминация опухолевых клеток и обнаружение микрометастазов в костный мозг расценивается как признак неблагоприятного прогноза, свидетельствующий о высоком риске прогрессирования заболевания.
Таким образом, комплексное исследование метастазирования в костный мозг откроет новые возможности в понимании метастатического процесса в целом (развитие, рост и раннее прогрессирование). Кроме того, исследование микрометастатических клеток и выявление устойчивых к проводимому лечению групп больных, позволит разработать более эффективные подходы к лечению.
С другой стороны индивидуализация прогнозирования течения заболевания может быть определена только при сопоставлении биологических особенностей опухоли и собственной иммунологической реактивности организма больного. Состояние иммунной системы является одним из основных факторов, определяющих динамику развития злокачественного новообразования. Иммунологическая активность, в том числе и противоопухолевая, складывается из сложного взаимодействия различных звеньев клеточных и гуморальных факторов, часть из которых способствует противоопухолевой защитной функции, другие же препятствуют её осуществлению. Оценка иммунологического статуса больных раком яичников на различных этапах лечения позволит выявить нарушения в звеньях противоопухолевой защиты.
Цель работы
Целью исследования явилось определение клинического значения наличия микрометастазов в костном мозге, изучение изменений клеточного звена иммунитета больных раком яичников 1-1У стадий.
Задачи исследования
В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:
1. Установить частоту выявления микрометастазов в костный мозг больных раком яичников 1-1У стадий.
2. Определить клинико-морфологические особенности заболевания у больных раком яичников I—IV стадий с микрометастазами в костный мозг.
3. Изучить непосредственные результаты лечения больных раком яичников I—IV стадий с микрометастазами в костный мозг.
4. Изучить взаимосвязь клинического течения заболевания с исходным уровнем иммунофенотипа лимфоцитов.
5. Оценить параметры клеточного звена иммунитета больных раком яичников 1-ГУ стадий до и после операции.
Научная новизна
Впервые оценена клиническая роль поражения костного мозга (выявление микрометастазов) иммуно-биологическим методом с применением моноклональных антител к цитокератинам 7 и 20 у больных раком яичников.
Проведено сопоставление микрометастатического поражения с морфологической характеристикой костномозгового пунктата больных раком яичников.
Представлены данные по сопоставлению микрометастатического поражения костного мозга (как интегрального показателя степени распространенности опухолевого процесса) с морфологической характеристикой опухоли и особенностью клинического течения заболевания.
Оценено состояния линейных маркеров клеточного звена иммунитета и выявлены структурные нарушения лимфоцитов первичных больных раком яичников 1-ТУ стадий.
Научно-практическая значимость
С учетом поражения костного мозга, полученные данные позволили оценить истинную распространенность опухолевого процесса, а исследование иммунологического статуса больных, на различных этапах лечения, выявило нарушения в звеньях противоопухолевой защиты организма, что даст возможность скорректировать лечение и определить дополнительные факторы прогноза при раке яичников.
Заключение диссертационного исследования на тему "Микрометастазы рака яичников в костный мозг (клинико-иммунологические особенности)"
ВЫВОДЫ
1. У больных раком яичников микрометастазы в костном мозге в исследованной группе выявлены в 22,2% наблюдений. При I—II стадии заболевания микрометастазы обнаружены не были. У больных IIIA стадией заболевания микрометастазы выявлены в 11,1%, IIIC 55,6%, с IV стадией заболевания в 33,3% наблюдений.
2. У больных с микрометастазами рака яичников наиболее часто встречались следующие клинические признаки: IIIC стадия заболевания (55,6%), серозная аденокарциномы яичников (77,8%), недифференцированные опухоли (55,6%), генетически обусловленная онкологическая патология у кровных родственников выявлена в 33,3%.
3. При сравнительном анализе непосредственных результатов лечения больных раком яичников I-IV стадий с и без микрометастазов в костный мозг, с проележенностью в 36 месяцев, установлено, что общая трёхлетняя выживаемость в группе больных без микрометастазов в костный мозг составила 66,8%, а в группе больных с микрометастазами только 44%. Полученные нами данные достоверны.
4. Установлено, что содержание CD3+ Т-лимфоцитов до начала лечения соответствовало норме у 42,9% больных, у 35,7% — было снижено, и повышено у 21,4%.
5. Выполнение хирургического этапа лечения не оказало влияния на уровень основных популяций лимфоцитов при анализе общей группы больных. Однако, дифференцированный анализ больных в зависимости от исходного уровня CD3+ Т-лимфоцитов показал, что хирургическое лечение привело к нормализации показателей как в Т-клеточном, так и NK-клеточном звеньях иммунитета.
6. У первичных больных раком яичников со сниженным содержанием СОЗ+, С04+ Т-лимфоцитов, количество активированных Т-лимфоцитов (СБЗ +НЬ А-Вг+) и уровень Ж клеток (СЭЗ'СО 16+56+) повышен по сравнению с группой практически здоровых доноров.
7. Выявлена взаимосвязь между клиническим течением заболевания и исходным уровнем СЭЗ+ Т-лимфоцитов: активированный Т-клеточный фенотип наиболее выражен у пациенток с нормальным содержанием СИЗ клеток. У больных с исходно сниженным содержанием СЭЗ клеток, уже через 2 недели после удаления опухолевого субстрата статистически достоверно повысилось число Т-клеток, причем как за счет С03+/С04+, так и за счет С03+/С08+ субпопуляций.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Основными причинами низкой выживаемости больных злокачественными опухолями яичников являются: бессимптомное течении заболевания на ранних стадиях, отсутствие строго специфических методов диагностики, малоэффективное лечение, особенно при рецидивах заболевания.
В связи с многочисленными трудностями в оценке прогноза и выборе адекватной тактики лечения злокачественных новообразований яичников, одной из актуальных проблем в современной онкологии стал поиск новых методов диагностики и стадирования опухолей, изучение прогностически значимых молекулярно-биологических маркёров, а также оценка противоопухолевого иммунитета.
В настоящее время стал очевидным тот факт что, злокачественные эпителиальные опухоли уже на ранних стадиях развития способны к метастазированию, в том числе одной из мишеней которого является костный мозг.
Комплексное исследование метастазирования в костный мозг откроет новые возможности в понимании метастатического процесса в целом (развитие, рост и раннее прогрессирование).
Индивидуализация прогнозирования течения заболевания может быть рассчитана только при сопоставлении биологических особенностей опухоли и собственной иммунологической реактивности организма больного. Состояние иммунной системы является одним из основных факторов, определяющих динамику развития злокачественного новообразования. Иммунологическая активность, в том числе и противоопухолевая, складывается из сложного взаимодействия различных звеньев клеточных и гуморальных факторов, часть из которых способствует противоопухолевой защитной функции, другие же препятствуют их осуществлению. Оценка иммунологического статуса больных раком яичников на различных этапах лечения позволит выявить нарушения в звеньях противоопухолевой защиты.
Целью настоящего исследования явилось определение клинического значения наличия микрометастазов в костный мозг, а так же изучение состояния линейных маркеров клеточного звена иммунитета и выявление структурных нарушений лимфоцитов первичных больных раком яичников I— IV стадий. Решая поставленные перед нами задачи, мы изучили клинические характеристики 73 больных раком яичников 1-1V стадий. Полученные нами данные обобщили следующим образом.
Больные разделились на 2 группы. 1 группа — у 41 пациентки раком яичников 1-ГУ стадий произведено исследование костного мозга. 2 группа — у 32 пациенток изучено состояние линейных маркеров клеточного звена иммунитета и выявлены структурные нарушения лимфоцитов. Все больные находились на обследовании и лечении в отделении гинекологическом РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 2005 по 2009 год.
Возраст больных колебался от 26 до 75 лет, средний возраст пациенток из 1 группы — 50,2 лет, второй группы — 54 года. Почти 2/3 больных принадлежало к возрастному интервалу старше 50 лет.
В соответствии с классификацией БЮО/ТММ у 61% больных раком яичников I—IV стадий с микрометатстазами в костный мозг и у 40,6% с исследованием иммунологического статуса установлена ТЗсМ)МО(ШС) стадия заболевания. Ранние стадии заболевания составили 24,4% и 43,8% соответственно.
При гистологическом исследовании послеопреционного материала преобладала серозная аденокарцинома (70,7% и 62,5% соответственно в каждой группе) и недифференцированные опухоли (43,9% и 31,3% соответственно в каждой группе).
При изучении семейного анамнеза нами установлено, что наследственная онкологическая патология была высокой и составила 34,1% в 1 группе и 31,2% во 2 группе, т.е. у близких родственников каждой 3 больной выявлено наличие опухолевых заболеваний (патология ЖКТ, рак молочной железы, рак яичников, рак лёгкого).
При анализе наличия сочетания рака яичников с другими онкологическими заболеваниями (синхронными и метахронными раками) выявлено, что у 9,8% пациенток в 1 группе и у 12,5% во второй группе имело место данное сочетание.
Наиболее стандартным тестом в диагностике рака яичников, является определение уровня сывороточного гликопротеида СА-125. У подавляющего большинства больных (58,5% и 53,1% соответственно в каждой группе) отмечено повышение уровня СА-125 в интервале от 100 до 1000 МЕ/мл, при норме 35 МЕ/мл.
Известно, что для лечения рака яичников используется 3 основных подхода: хирургическое вмешательство, химиотерапия и облучение.
В лечении больных раком яичников, с учётом распространённости опухолевого процесса, в 1 группе больных на первом этапе хирургическое лечение с последующей адъювантной химиотерапией проведено 75,6% пациенток. Во 2 группе больных, на первом этапе хирургическое лечение выполнено всем 32 пациенткам. Неоадъювантная химиотерапия с последующим хирургическим лечением проведена 19,5% пациенток и комплексное лечение, включающее в себя операцию, адъювантную химиотерапию и лучевую терапию использовано 4,9% больным.
На сегодняшний день хирургическое лечение, как компонент комбинированного или комплексного лечения больных раком яичников, является основным. Так, подавляющему большинству больных обеих групп, включенным в наше исследование, на различных этапах лечения была выполнена операция адекватного объёме (87,8% и 81,3% соответственно в каждой группе) и являлась радикальной у 58,5% в 1 группе больных и 50,0% во второй группе.
Новизной, использованного в данной работе подхода является оценка клинической роли поражения костного мозга (выявление микрометастазов в костный мозг), как интегрального показателя степени распространенности опухолевого процесса, иммуно-биологическим методом с применением моноклональных антител к цитокератинам 7 и 20 у больных раком яичников. Так в нашем исследовании микрометастазы рака яичников в костный мозг выявлены в 22,2% наблюдениях, что соответствует данным современной зарубежной литературы.
А так же проведено сопоставления микрометастатического поражения костного мозга с клинико-морфологическими характеристиками первичной опухоли, течением, лечением и прогнозом основного заболевания.
Средний возраст больных с микрометастазами рака, яичников в костный мозг составил 53,7 года.
У большинства пациенток после гистологической верификации диагноза была выставлена IIIC (FIGO) стадия заболевания (55,6%), и преобладала серозная аденокарцинома яичников (77,8%).
В группе больных с мирометастазами в костный мозг, рак яичников сочетался в 11% наблюдений с другой онкологической патологией.
Генетически обусловленная онкологическая патология у кровных родственников выявлена в 33,3%, т.е. каждой третьей больной родственники страдали опухолевыми заболеваниями (рак ЖКТ, рак молочной железы, рак тела матки).
В исследованной группе, уровень сывороточного гликопротеида CA 125 колебался в диапазоне от 100 до 1000 ME/мл у 77,8% пациенток.
При анализе лечения, на первом этапе 66,7% больным, вошедшим в наше исследование, была выполнена операция с последующим проведением адъювантной химиотерапии, 33,3% пациенток сначала проведена неоадъювантная химиотерапия с последующим хирургическим лечением.
Операция носила радикальный и циторедуктивный характер в 88,8% наблюдений.
При сравнительном анализе непосредственных результатов лечения, с проележенностью в 36 месяцев, больных раком яичников 1-1У стадий с и без микрометастазов в костный мозг, установлено, что общая трёхлетняя выживаемость в группе больных без микрометастазов в костный мозг составила 66,8%, а в группе больных с микрометастазами только 44%. Полученные нами данные достоверны.
Вторым этапом нашей работы явилось изучение состояния линейных маркеров клеточного звена иммунитета и выявление структурных нарушений лимфоцитов первичных больных раком яичников I—IV стадий.
Проанализированы результаты иммунофенотипирования лимфоцитов периферической крови 32 первичных больных раком яичников I—IV стадий, до и после оперативного лечения. Было выявлено нарушение линейной структуры лимфоцитов периферической крови больных по сравнению с донорской группой. Проведенное хирургическое лечение не оказало влияния на динамику распределения основных популяций лимфоцитов при анализе общей группы больных. Разделение больных на подгруппы и анализ результатов в зависимости от исходного уровня СОЗ показал, что только у 42,9% пациенток содержится исходно нормальное количество СБЗ+ Т-клеток (1 группа), исходно сниженное у 35,7% (2 группа) и исходно повышенное у 21,4% (3 группа). Показано, что после проведенного хирургического лечения у больных 2-й и 3-й подгрупп была статистически достоверная положительная динамика, ведущая к нормализации показателей как в Т-клеточном, так и №С-клеточном звеньях иммунитета, что, однако, не было выявлено при анализе структурных особенностей лимфоидных клеток в целом по группе. Кроме того, 78,5% первичных больных раком яичников имеют нарушения CD4/CD8 баланса еще до начала специфического лечения.
Анализ субпопуляционной структуры Т-клеточного звена иммунитета в зависимости от исходного уровня CD3 Т-лимфоцитов выявил разнонаправленную динамику параметров у больных во 2-й (|CD3) и в 3-ей (! CD3) подгруппах до и после хирургического лечения в зависимости от исходных субпопуляционных нарушений. Активированный (CD3+HLA-Dr+) Т-клеточный фенотип имеют больные во всех подгруппах, однако он наиболее выражен у пациенток с нормальным содержанием CD3 клеток, а у больных с исходно повышенным уровнем CD3 данные оказались лишь незначительно выше донорских показателей.
Таким образом, комплексное исследование метастазирования в костный мозг и индивидуальной иммунологической реактивности организма больного позволяют судить об особенностях биологического поведения рака яичников и выделить группы больных с высоким риском прогрессирования нуждающихся в более интенсивном лечении.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Бокин, Иван Игоревич
1. Бохман, Я.В. Лекции по онкогинекологии. / Я.В. Бохман. — Ташкент, 1985, —304с.
2. Жорданиа, К.И. Злокачественные эпителиальные опухоли яичников/ К.И. Жорданиа // Современная онкология. — 2000. — Т.2, №2. — С.51-55.
3. Карселадзе, А.И. Морфология эпителиальных опухолей яичников: Дисс. докт.мед.наук. /Карселадзе А.И. — 1989.
4. Козаченко В.П. Диагностика и лечение рака яичников // Гинекология. — 1999. —N2. — С.39-42.
5. Козаченко, В.П. Современное состояние проблемы рака яичников /В.П. Козаченко // Опухоли яичников. Постовариэктомический синдром. Заместительная гормональная терапия: Сб. научн. тр. — Иркутск, 1998. — С.41-46.
6. Краевская, И.С. Рак яичника./ И.С. Краевская — М.: Медицина, 1978. — 158с.
7. Парханова, Н.В. Рецидивы серозного рака яичников (факторы прогноза и диагностика). Дисс. канд.мед.наук./ Н.В. Парханова. — 1999.
8. Урманчеева, А.Ф. Диагностика и лечение рака яичников./ А.Ф. Урманчеева, Г.Ф. Кутушева. — 2001. — Санкт-Петербург, — 48с.
9. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 2002 году (заболеваемость и смертность)./ В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. — М., 2004.
10. Albelda, S. Role of integrins and other cell adhesion molecules in tumor progression and metastasis./ S. Albelda. // Laboratory Investigation. — 1993. — 68: 4-17.
11. Allgayer, H. Urokinase plasminogen activator receptor (uPA-R): one potential characteristic of metastatic phenotypes in minimal residual tumor disease. / H. Allgayer, M.M. Heiss, R. Riesenberg et al. // Cancer Res. — 1997. — 57: 1394-1399.
12. Antila, R. Comparison of secondary and primary ovarian malignancies reveals differences in their pre- and perioperative characteristics. /R. Antila, J. Jalkanen, O. Heikinheimo //Gynecol Oncol. — 2006. — 101:97.
13. Ardini, F. Co-regulation and physical association of the 67-kDa monomelic laminin receptor and the alpha-6-beta-4 integrin. /F.Ardini, E. Tagliabue, A. Magnifico et al. // J Biol Chem. — 1997. — 272:23422345.
14. Aslam, N. Prospective evaluation of logistic regression models for the diagnosis of ovarian cancer. / N. Aslam, S. Banerjee, J.V. Carr et al.//Obstet Gynecol. — 2000. — 96:75.
15. Aslam, N. Prospective evaluation of three different models for the preoperative diagnosis of ovarian cancer. /N. Aslam, A. Tailor, F.Lawton, J. Carr//BJOG. — 2000. — 107:1347.
16. Behrens, J. Cell adhesion in invasion and metastasis. / J. Behrens, U.Frixen, J. Schipper et al.//Semin Cell Biol. — 1992. — 3: 169-178.
17. Berek, J.S. Staging and secondlook operations ovarian cancer. In: Alberts D.S., Survit A.E., eds. Ovarian cancer. / J.S. Berek, N.F. Hacher. — Boston: Martinus Nijhoff, 1985; 109-27.
18. Berger, M.S. Correlation of c-erbB-2 gene amplification and protein expression in human breast carcinoma with nodal status and nuclear grading. / M.S. Berger, G.W. Locher, S. Saurer et al. //Cancer Res. — 1988. —48: 1238-1243.
19. Bianchi, S. Prognostic significance of c-erbB-2 expression in node negative breast cancer. / S. Bianchi, M. Paglierani, G. Zampi et al. //Br J Cancer. — 1993. — 67: 625-629.
20. Birchmeier, C. Epithelial-mesenchymal transitions in cancer progression. / C. Birchmeier, W. Birchmeier, B. Brand-Saberi //Acta Anal. —1996. —156:217.
21. Boudreau, N. Suppression of ICE and apoptosis in mammary epithelial cells by extracellular matrix. / N. Boudreau, C J. Sympson, Z. Werb, MJ. Bissell //Science. — 1995. — 267: 891-893.
22. Brandt, B. Isolation of blood-borne epithelium derived c-erb-B2 oncoprotein-positive clustered cells from peripheral blood of breast cancer patients. / B. Brandt, A. Roetger, S. Heidi, et al. //Int J Cancer. — 1998. — 76: 824-828.
23. Braun, S. Prognostic significance of micrometastatic bone marrow involvement. / S. Braun, K. Pantel //Breast Cancer Res Treat. — 1998. —52: 201-216.
24. Braun, S. Reduction of micrometastatic tumor load by monoclonal antibody therapy: influence of tumor antigen heterogeneity. / S. Braun, F. Hepp, W. Janni et al. //Ann Oncol. — 1998. — 9: 129 (abs. 621).
25. Braun, S. Tumor antigen heterogeneity of disseminated breast cancer cells: Implications for immunotherapy of minimal residual disease. / S. Braun, F. Hepp, H.L. Sommer, K. Pantel // Int J Cancer (Pred Oncol). — 1999. — 84: 1-5.
26. Braun, S. Occult tumor cells immunocytochemically identified in bone marrow of patients with apparently localized ovarian cancer predict early distant metastatic relapse, submitted / S. Braun, F. Hepp, W. Janni, T. Blankenstein, K. Panlel. — 1999.
27. Braun, S. Cytokeratin-positive cells in the bone marrow and survival of patients with stage I, II, or III breast cancer. / S. Braun, K. Pantel, P.Muller et al. //N Engl J Med. — 2000. — 342:525-33.
28. Braun, S. Occult tumor cells in bone marrow of patients with locoregionally restricted ovarian cancer predict early distant metastatic relapse. / S. Braun, C. Schindlbeck, F. Hepp et al. //J Clin Oncol. — 2001. — 19(2):368-75.
29. Braun, S. A pooled analysis of bone marrow micrometastasis in breast cancer. / S. Braun, F.D. Vogl, B. Naume et al. IIN Engl J Med. — 2005. — 353(8):793-802.
30. Bright, R.K. Generation and genetic characterization of immortal human prostate epithelial cell lines derived from primary cancer specimens. / R.K. Bright, C.D. Vocke, M.R. Einmert-Buck et al. //Cancer Res. — 1997.— 57: 995-1002.
31. Brose, M.S. Cancer risk estimates for BRCA1 mutation carriers identified in a risk evaluation program. /M.S. Brose, T.R. Rebbeck, K.A. Calzone et al. // J Natl Cancer Inst. — 2002. — 94:1365.
32. Burghard, E. Pelvic Lymphadenectomy in operative treatment of ovarian cancer. / E. Burghard, P. Hellmuth, M. Lahousen, H. Stettner //Am J Obstet Gynecol. — 1986. — 155:3159.
33. Cannistra, S.A. Cancer of the ovary. / S.A. Cannistra IIN Engl J Med. -2004.-351:2519.
34. Carlson, K.J. Screening for ovarian cancer. / K.J. Carlson, S.J. Skates, D.E. Singer //Ann Intern Med. — 1994. — 121:124.
35. Chen, S. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. / S. Chen, G. Pannigiani //J Clin Oncol. — 2007. — 25:1329.
36. Choy, A. Induction of tumor cell shedding into effluent venous blood during breast cancer surgery. / A. Choy, P. McCulloch //Br Jcancer. -1996.-73:79-82.
37. Cooper, B.C. Preoperative CA 125 levels: An independent prognostic factor for epithelial ovarian cancer. / B.C. Cooper, A.K. Sood, C.S. Davis et al. //Obstet Gynecol. — 2002. — 100:59.
38. Cote, R.J. Prediction of early relapse in patients with operable breast cancer by detection of occult bone marrow micrometastases. / R.J. Cote, P.P. Rosen, M.L. Lesser et al. // J Clin Oncolg. — 1991.1749-1756.
39. Damjanovich, L. Distribution of integrin cell adhesion receptors in normal and malignant lung tissue. / L. Damjanovich, S.M. Albelda, S.A. Mette, C.A. Buck //Am J Respir Cell Mol Biol. — 1992. — 6: 197-206.
40. De Plaen, F. Slruclure, chromosomal localization, and expression of 12 genes of the MAGE family. / F. De Plaen, K. Arden, C. Traversari et al. //Immunogenetics. —1994. — 40: 360-369.
41. Dearking, A.C. How relevant are ACOG and SGO guidelines for referral of adnexal mass? / A.C. Dearking, G.D. Aletti, M.E. McGree, et al. // Obstet Gynecol. — 2007. — 110:841.
42. Delsite, R. Anti-proliferative effect of the kinase inhibitor K252a on human prostatic carcinoma cell line. / R. Delsite, D. Djakiew //J Androl. — 1996. — 17: 481-490.
43. Diel, I J. Micrometastatic breast cancer cells in bone marrow at pri mary surgery: prognostic value in comparison with nodal status./ I.J. Diel, M. Kaufmann, S.O. Costa et al. // J Natl Cancer Inst. — 1996. —88: 1652-1664.
44. Dillman, R.O. Antibodies as cytotoxic therapy. / R.O. Dillman // J Clin Oncol. — 1994. — 12: 1497-1515.
45. Eadson, D.F. Breast and ovarian cancer incidence in BRCAlmutation carries. / D.F. Eadson, D. Ford, D.T. Bishop// Am J Genet. — 1995.56;265-71.
46. Eitan, R. The clinical significance of malignant pleural effusions in patients with optimally debulked ovarian carcinoma. / R. Eitan, D.A.Levine, N. Abu-Rustum et al. // Cancer. — 2005. — 103:1397.
47. Fidler, I J. Genetic control of cancer metastasis. / I J. Fidler, R.Radinsky //J Natl Cancer Inst. — 1990. — 82: 166-168.
48. Finch, A. Salpingo-oophorectomy and the risk of ovarian, fallopian tube, and peritoneal cancers in women with a BRCA1 or BRCA2 Mutation. / A. Finch, M. Beiner, J. Lubinski et al. // JAMA. — 2006. — 296:185.
49. Ford, D. Risk of cancer in BRCA1 mutation carriers. / D. Ford, D.F.Easton, D.T. Bishop et al. //Lancet. — 1994. — 343:692.
50. Ford, D. Estimates of the gene frequency of BRCA1 and its contribution to breast and ovarian cancer incidence. / D. Ford, D.F. Easton, J. Peto //Am J Hum Genet. — 1995. — 57:1457.
51. Fox, S.B. Association of tumor angiogenesis with bone marrow micrometastases in breast cancer. /S.B. Fox, R.D. Leek, J. Bliss et al. //J Natl Cancer Inst. — 1997. — 89: 1044-1049.
52. Franzen, B. Analysis of polypeptide expression in benign and malignant human breast lesions: down-regulation of cytokeratins. / B.Franzen, S. Lindner, A.A. Alaiya et al. // Br J Cancer. — 1996. -74:1632-1638.
53. Funke, I. Meta-analysis of studies on bone marrow micrometastases: an independent prognostic impact remains to be substantiated. / I. Funke, W. Schraut //J Clin Oncol. — 1998. — 16:557-566.
54. Gallee, M.P.W. Characterization of monoclonal antibodies raised against prostatic cell line PC-82. / M.P.W. Gallee, C.C.J. van Vroonhoven, H.A.G.M. van der Korpul et al.// Prostate. — 1986. — 9: 33 45.
55. Gatter, K.C. Clinical importance of analysing malignant rumours of uncertain origin with immunohistological techniques. / K.C. Gatter, C. Alcock, A. Heryet, D.Y. Mason // Lancet. — 1985. — 1: 1302-1305.
56. Gemer, O. Preoperative CA-125 level as a predictor of non optimal cytoreduction of advanced epithelial ovarian cancer. / O. Gemer, Segal S., A. Kopmar //Acta Obstet Gynecol Scand. — 2001. — 80:583.
57. Gerdes, J. Cell cycle analysis of a cell proliferation-associated human nuclear antigen, defined by the monoclonal antibody Ki-67. / J. Gerdes, H. Lemke, H. Baisch et al.// J Immunol. — 1984. — 133: 1710-1715.
58. Gogas, H. Can the presence of micrometastases in primary breast cancer predict outcome? Long-term (median 12.5 yrs) follow-up. / H. Gogas, J.L. Mansi, J. Blisset al. // Proc ASCO. — 1997. — 16: 153a (abs. #537).
59. Gong, J. Role of alpha 5 beta I integrin in determining malignant properties of colon carcinoma cells. / J. Gong, D. Wang, L. Sun et al. // Cell Growth Differ. — 1997. — 8: 83-90.
60. Grano, M. Adhesion properties and integrin expression of cultured human osteoclast-like cells. / M. Grano, P. Zigrino, S. Colucci et al.//Exp Cell Res. — 1994. — 212: 209-218.
61. Gunthert, U. CD44 in malignant disorders. / U. Gunthert //Curr Top Microbiol Immunol. — 1996. — 213: 271-285.
62. Gusberg, S.B. Corscander's Gynecologic Cancer. / S.B. Gusberg, H.C. Frick. — Baltimore, 1978. — 317p.
63. Hall, P.A. p53 immununostaining as a marker of malignant disease in diagnostic cytopathology. / P.A. Hall, A. Ray, N.R. Lemoine et al.//Lancet. — 1991. —338: 531.
64. Harbeck, N. Tumour cell detection in the bone marrow of breast cancer patients at primary therapy: results of a 3-year median follow-up. / N. Harbeck, M. Untch, L. Pache, W. Eiermann //Br J Cancer. — 1994. — 69: 566-571.
65. Hart, I.R. Molecular aspects of the metastatic cascade. / I.R. Hart, N.T. Goode, R.E. Wilson //Biochem Biophys Acta. — 1989. — 989: 65-84.
66. Hartmann, L.C. Gene expression profiles predict early relapse in ovarian cancer after platinum-paclitaxel chemotherapy. / L.C. Hartmann, K.H. Lu, G.P. Linette et al. //Clin Cancer Res. — 2005.-11:2149.
67. Hartmann, L.C. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of breast cancer see comments. / L.C. Hartmann, D.J. Schaid, J.E. Woods et al. // N Engl J Med. — 1999.-340:77.
68. Hay, E.D. An overview of epitheho-mesenchymal transformation. / E.D. Hay //Acta Anat. — 1996. — 154: 8-20.
69. Heiss, M.M. Individual development and uPA-receptor expression of disseminated tumour cells in bone marrow: a reference to early systemic disease in solid cancer. / M.M. Heiss, H. Allgayer, K.U. Gruetzner et al. //Nature Med. — 1995. — I: 1035-1039.
70. Hempel, D. Adoptive immunotherapy with monoclonal antibody 17-1A to reduce minimal residual disease in breast cancer patients after high-dose chemotherapy. / D. Hempel, P. Miiller, D. Oruzio et al. // Blood 90. — 1997. — Suppl I:379B, abs. 4454.
71. Hoffman, M. New clue found to oncogene's role in breast cancer. / M. Hofftnan //Science. — 1992. — 256: 1129.
72. Hohaus, S. Persistence of isolated tumor cells in patients with breast cancer after sequential high-dose therapy with peripheral blood stem cell transplantation. / S. Hohaus, L. Funk, M. Brehm et al.//Blood 88. — 1996. — Suppl 10-128A, abs. 501.
73. Iggo, R. Increased expression of mutant forms of p53 oncogene in primary lung cancer./ R. Iggo, K. Gatter, J. Bartek et al. // Lancet. — 1990. —335: 675-679.
74. Jain, R.K. Physiological barriers to delivery of monoclonal antibodies and other macromolecules in tumors. / R.K. Jain //Cancer Res. — 1990. —50: 8145-8195.
75. Janni, W. Patterns of disease recurrence influenced by hematogenous tumor cell dissemination in patients with cervical carcinoma of the uterus. / W. Janni, F. Hepp, B. Strobl et al. //Cancer. — 2003. — 97(2): 405-411.
76. Janovski, N.A. Ovarian Tumors / Major problems in Obstetrics and Gynecology./ N.A. Janovski, T.L. Paramanandhan — Philadelphia, London, Toronto: W.B. Saunders. — 1973. — Vol.4. — 245p.
77. Jemal, A. Cancer statistics, 2008. / A. Jemal, R. Siegel, E. Ward et al. HCA Cancer J Clin. — 2008. — 58:71.
78. Kirk, S.I. The prognostic significance of marrow micrometastases in women with early breast cancer. / S.I. Kirk, G.G. Cooper, M. Hopcret al. //Eur J SurgOncol. — 1990. — 16: 481-485.
79. Kogerman, P. Overexpressed human CD44s promotes lung colonization during micrometastasis of murine fibrosarcoma cells; facilitated retention in the lung vasculature. / P. Kogerman, M.S. Sy, L.A. Gulp //Proc Natl Acad Sci USA. — 1997. — 94:1323313238.
80. Korhone, M. Integrin distributions in renal cell carcinomas of various grades of malignancy. / M. Korhone, L. Laitinen, J. Yla'nne et al. // Am J Pathol.— 1992. — 141:1 161-1 171.
81. Kovarik, J. Keratin typing in screening bone marrows for carcinoma cells. / J. Kovarik, L. Lauerova, A. Rejthar, J. Bartek //Cytotechnology. — 1989. —S78: 79.
82. Lane, D.P. p53: oncogene or anti-oncogene? / D.P. Lane, S. Benchimol //Genes Develop. — 1990, 4.
83. Levine, AJ. The tumor suppressor genes. / A.J. Levine // Annu.Rev.Biochem. — 1993 — Vol. 62. — P.623-651.
84. Lewis, M.R. Metastatic colorectal adenocarcinoma involving the ovary with elevated serum CA125: A potential diagnostic pitfall. / M.R. Lewis, E.D. Euscher, M.T. Deavers et al. //Gynecol Oncol. — 2007.- 105:395.
85. Liapis, H. Integrin alpha V beta 3 expression by bone-residing breast cancer metastases. / H. Liapis, A. Flath, S. Kilazawa //Diagn Mo Pathol. — 1996. — 5: 127-135.
86. Lindemann, F. Prognostic significance of micrometastatic tumour cells in bone marrow of colorectal cancer patients. / F. Lindemann, G. Schlimok, P. Dirschedl et al. //Lancet. — 1992. — 340: 685-689.
87. Liotta, L.A. Cancer metastasis and angiogenesis: an imbalance of positive and negative regulation. / L.A. Liotta, P.S. Steeg, W.G. StetlerStevenson //Cell. — 1991. — 64: 327-336.
88. Liou, W.S. Outcomes of women with metachronous breast and ovarian carcinomas. / W.S. Liou, C.A. Hamilton, M.K. Cheung et al. //Gynecol Oncol. — 2006. — 103:190.
89. Lupu, R. Characterization of a growth factor that binds exclusively to the erbB2 receptor and induces cellular responses. / R. Lupu, R. Colomer, B. Kannan, M.E. Lippman IIProc Nail Acad Sci USA. — 1992. — 89; 2287-2291.
90. Maehara, Y. Tumor angiogenesis and micrometastasis in bone marrow of patients with early gastric cancer. / Y. Maehara, S. Hasuda, T. Abe et al. //Clin Cancer Res. — 1998. — 4: 21292134.
91. Maehara, Y. Cytokeratin-positive tumor cells in bone marrow for identifying distant micrometastasis of gastric cancer. / Y. Maehara, M. Yamamoto, S. Oda et al. //Br J Cancer. — 1996. — 73: 83-87.
92. Mansi, J.L. Bone marrow micrometastases in primary breast cancer: prognostic significance after 6 years' follow-up. / J.L. Mansi, D. Easton, U. Berger et al.//Eur J Cancer. — 1991. — 27: 15521555.
93. Mansi, J.L. Micrometastases in bone marrow in patients with primary breast cancer: evaluation as an early predictor of bone metastases. / J.L. Mansi, U. Berger, D. Easton et al. // Br Med J. — 1987. — 295: 1093-1096.
94. Mathieu, M.C. Immunoliistochemical staining of bone marrow biopsies for detection of occult metastasis in breast cancer. / M.C. Mathieu, S. Friedman, J. Bosq et al.// Breast Cancer Res Treat. -1990.- 15:21-26.
95. McCulloch, P. Association between tumour angiogenesis and tumour cell shedding into effluent venous blood during breast cancer surgery. / P. McCulloch, A. Choy, L. Martin //Lancet. — 1995. —346: 1334-1335.
96. Metcalfe, K.A. The risk of ovarian cancer after breast cancer in BRCA1 and BRCA2 carriers. / K.A. Metcalfe, H.T. Lynch, P. Ghadirian et al. //Gynecol Oncol. — 2005. — 96:222.
97. Mork C. Regulation of vimentin expression in cultured human mammary epithelial cells. / C. Mork, B. van Deurs, O.W. Petersen //Differentiation. — 1990. — 43: 146-156.
98. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. Ovarian cancer: screening, treatment, and follow-up. // Gynecol Oncol. — 1994. — 55:S4.
99. Noordzij, M.A. The prognostic value of CD44 isolbrms in prostate cancer patients treated by radical prostectomy. / M.A. Noordzij, G.J. Van Steenbrugge, N.S. Verkaik et al. //Clin Cancer Res. — 1997. — 3: 805-815.
100. O'Brien, V. Expression of the integrin alpha 5 subunit in HT29 colon carcinoma cells suppresses npoptosis triggered by scrum deprivation. / V. O'Brien, S.M. Frisch, R.L. Juliano //Exp Cell Res. — 1996. — 224: 208-213.
101. Osborn, M. Tumor diagnosis by intermediate filament typing: a novel tool for surgical pathology. / M. Osborn, K. Weber //Lab Invest. — 1983.-48:372-394.
102. Overgaard, M. Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. / M. Overgaard, P.S. Hansen, J. Overgaard et al. //N Engl J Med. — 1997. —337: 949-955.
103. Pallavicini, M.G. Chromosomal aneusomies in prostate cancer marrow micrometastases (abs.). / M.G. Pallavicini, M.L. Cher, E.E. Bowers et al.//Proc Am Assoc Cancer Res. — 1995. — 36: 69.
104. Pantel, K. Immunocytochmical monitoring of micrometastatic disease: reduction of prostate cancer cells in bone marrow by androgen deprivation. / K. Pantel, T. Enzmann, J. Koilermann et al. //Int J Cancer. — 1997. — 71: 521-525.
105. Pantel, K. Minimal residual epithelial cancer: Diagnostic approaches and prognostic relevance. / K. Pantel, S. Braun, B. Passlick, G. Schiimok // Prog Histochem Cytochem. — 1996. — 30: 1-60.
106. Pantel, K. Methodological analysis of immunocytochemical screening for disseminated epithelial tumor cells in bone marrow. / K. Pantel, G. Schiimok, M. Angstwurm et al. It J Hematother. — 1994. —3: 165-173.
107. Pantel, K. Frequent down-regulation of major histocompatibility class 1 antigen expression on individual micrometastatic carcinoma cells. / K. Pantel, G. Schiimok, D. Kutter et al. //Cancer Res. — 1991. —51: 4712-4715.
108. Pantel, K. Differential expression of proliferation-associated molecules in individual micromelastatic carcinoma cells. / K. Pantel, G. Schiimok, S. Braun et al. // J Natl Cancer Inst. — 1993. — 85:1419-1424.
109. Pantel, K. Detection of minimal disease in patients with solid tumors. / K. Pantel //J Hematother. — 1996. — 5: 359-367.
110. Peles, E. Isolation of the neu/HER-2 stimulatory ligand: a 44 kD glycoprotein that induces differentiation of mammary tumor cells. / E.Peles, S.S. Bacus, R.A. Koski et al.//Cell. — 1992. — 69: 205-216.
111. Pellegrini, R. Laminin receptor expression and function in small-cell lung carcinoma, hit / R. Pellegrini, S. Martignone, S. Menard, M.L. Colnaghi //J of Cancer. — 1994. — Suppl 8: 116-120.
112. Pfeifer, M. Cancer, catenins, and cuticle pattern: a complex connection. / M. Pfeifer //Science. — 1993. — 262: 667.
113. Plentl, F.V. Lymphatic system of the Female Genitalia. / F.V. Plentl, E.A. Friedman. —-Philadelphia: WB Saunders; 1971.
114. Rebbeck, T.R. Bilateral Prophylactic Mastectomy Reduces Breast Cancer Risk in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers: The PROSE Study Group. / T.R. Rebbeck, T. Friebel, H.T. Lynch et al. //J Clin Oncol. — 2004. — 22:1055.
115. Riethmiiller, G. Monoclonal antibody therapy for resected Dukes' C colorectal cancer: seven-year outcome of a multicenter randomized trial. / G. Riethmiiller, E. Holz, G. Schlimok et al. //J Clin Oncol. — 1998. —16: 1788-1794.
116. Salvadori, B. Use of monoclonal antibody MBrl to delect micrometastases in bone marrow specimens of breast cancer patients. / B. Salvadori, P. Squicciarini, D. Rovini et al. //Eur J Cancer. — 1990. —26: 865-867.
117. Saygili, U. Can Serum CA-125 Levels Predict the Optimal Primary Cytoreduction in Patientswith Advanced Ovarian Carcinoma? / U. Saygili, S. Guclu, T. Uslu et al. // Gynecol Oncol. — 2002. — 86:57.
118. Schaller, G. Elevated keratin 18 protein expression indicates a favorable prognosis in patients with breast cancer. / G. Schaller, I. Fuchs, W. Pritze et al.//Clin Cancer Res. — 1996. — 2: 1879-1885.
119. Schlimok, G. Detection, characterization and tumorigenicity of tumor cells in human bone marrow. / G. Schlimok, G. Riethmuller //Semin Cancer Biol. — 1990. — 1:207-215.
120. Scholz, D. Biological activity in the human system of isotype variants of oligosaccharide Y-specific murine monoclonal antibodies. / D. Scholz, M. Lübeck, H. Loibner //Cancer Immunotherapy. — 1991. — 33: 153-157.
121. Schwarz, M.A. Desmosomes and hemidesmosomcs: Constitutive molecular components. / M.A. Schwarz, K. Owaribe, J. Kartenbeck, W.W. Franke //Annu Rev Cell Biol. — 1990. — 6: 461-491.
122. Scott, A.M. Antibody-based immunological therapies. / A.M. Scott, S. Welt //Curropin Immunol. — 1997. — 9: 717-722.
123. Sehouli, J. Prognostic significance of epithelial cells in the blood of patients with gynaecological malignancies. / J. Sehouli, D. Konsgen, R. Nimpsch et al. //Anticancer Res. — 2003. —3(5b):4133-40.
124. Sers, C. MUC18, a melanoma-progression associated molecule, and its potential role in tumor vascularization and hematogenous spread. / C. Sers, G. Riethmuller, J.P. Johnson //Cancer Res. — 1994. — 54: 5689-5694.
125. Singletary, S.E. Detection of micrometastatic tumor cells in bone marrow of breast carcinoma patients. / S.E. Singletary, L. Larry, S.L. Trucker, G. Spitzer //J Surg Oncol. — 1991. — 47: 32-36.
126. Skirnisdottir, I. Non-genital tract metastases to the ovaries presented as ovarian tumors in Sweden 1990-2003: Occurrence, origin and survival compared to ovarian cancer. / I. Skirnisdottir, H. Garmo, L.Holmberg, //Gynecol Oncol. — 2007. — 105:166.
127. Slamon, J.D. Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast cancer and ovarian cancer. / J.D. Slamon, W. Godolphin, L.A. Jones et al. //Science. — 1989. — 244: 707-712.
128. Soukka, K.T. Regulation of CD44v6-containing isoforms during proliferation of normal and malignant epithelial cells. / K.T. Soukka, M.Salmi, H. Joensuu et al. // Cancer Res. — 1997. — 57: 2281-2289.
129. Staging of early ovarian cancer and the impact of lymph node sampling. // Int J Gynecol Cancer. — 2000. — Jan;10(Sl):8-l 1.
130. Taylor-Papadimitriou, J. Oncogene signalling epithelial polarity and metastatic phenotype. The Lancet Conference, 1994. Brugge, Belgium, 1994: 7.
131. Tiwari, R.K. HER-2/neu amplification andoverexpression in primary human breast cancer is associated with early metastasis. / R.K. Tiwari, P.I. Borgen, G.Y. Wong et al. // Anticancer Res. — 1992. — 12:419425.
132. Tomic et al: c-erbB-2, p53, and nm23 in Ovarian Cancer // Croat Med J. —2003. —44:429-434.
133. Tuszynski, G.P. Adhesive proteins and the hematogenous spread of cancer. / G.P. Tuszynski, T.N. Wang, D. Berger // Acta Haemato. — 1997. — 97: 29-39.
134. Valles, A.M. Acidic fibroblast growth factor is a modulator of epithelial plasticity in a rat bladder carcinoma cell line. / A.M. Valles, B. Boyer, J. Badet et al. //Proc Natl Acad Sei USA. — 1990. —87: 1124-1 128.
135. Varley, J.M. Alterations to either c-erbB-2(neu) or c-mycproto-oncogenes in breast carcinomas correlate with poorshort-term prognosis. / J.M.Varley, J.E. Swallow, W.J. Brammar et al .//Oncogene. — 1987. — I: 423-430.
136. Venter, DJ. Overexpression of the c-erb-B-2 oncoprotein in human breast carcinomas: immunhistochemical assessment correlates with gene amplification. / D.J. Venter, N.L. Tuzi, S. Kumar, W.J. Gullick //Lancet July. — 1987. — II: 69-72.
137. Witkowski, C.M. Characterization of integrin subunits, cellular adhesion and tumorgenicity of four human prostate celllines. / C.M. Witkowski, I. Rabinovitz, R.B. Nagle et al. //J Cancer Res Clin Oncol. — 1993. — 119: 637-644.
138. Xie, K. Destruction of bystander cells by tumor cells transfected with inducible nitric oxide (NO) synthase gene. / K. Xie, S. Huang, Z. Dong et al. //J Natl Cancer Inst. — 1997. — 89: 421-427.
139. Young, R.S. Staging laparotomy in early ovarian cancer. I R.S. Young, D.G. Decker, J.T. Wharton et al. //JAMA. — 1983. — 250; 307-26.