Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Мигрень у пациентов старшей возрастной группы

На правах рукописи

Снопкова Елена Владимировна

Мигрень у пациентов старшей возрастной группы

14.01.11 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 1 НОЯ 2012

Москва 2012

005054348

Работа выполнена в Первом Московском государственном медицинском университете им И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России

Научный руководитель

доктор медицинских наук Осипова Вера Валентиновна

Официальные оппоненты:

Карлов Владимир Алексеевич - член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой неврологии и нейрохирургии Московского государственного медицинского стоматологического университета им. А.И.Евдокимова

Филатова Елена Глебовна - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры нервных болезней ФППОВ ГБОУ ВПО Первого Московском государственном медицинском университете им И.М. Сеченова им И.М. Сеченова

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится «14» ноября 2012 г. в «_» часов на

заседании Диссертационного Совета Д.208.040.07 при ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова (119991, Москва, ул. Трубецкая д.8, стр. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова (117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49).

Автореферат разослан «_»_2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор Игорь Владимирович Дамулин

Список сокращений

АКЖ - анкета качества жизни

ВАШ - Визуальная аналоговая шкала боли

ГБ - головная боль

ГБН - головная боль напряжения

ГЗТ — гормонозаместительная терапия

ЗВП-ШП - зрительные вызванные потенциалы на шахматный паттерн КБО - комплексный болевой опросник КЖ - качество жизни

КНО - контингентное негативное отклонение М — мигрень

МВА - мигрень в анамнезе

МИГБ - медикаментозно-индуцированная головная боль МПП - межприступный период

МСПВ - мигренозное сопровождение пожилого возраста ТМС - транскраниальная магнитная стимуляция

Актуальность темы

Мигрень (М) является одной из самых распространенных форм головной боли (ГБ) и поражает в основном лиц молодого возраста. По результатам большинства эпидемиологических исследований, редукция М происходит в возрасте 40-50 лет, что совпадает с угасанием репродуктивной функции [Neri I. et all, 1993, Evans R.W., 2009]. Такая закономерность сформировала общепринятое мнение о снижении значимости заболевания для людей старшего возраста. В то же время, по данным ряда популяционных исследований последнего десятилетия, у части пациентов старше 50, 60 и даже 70 лет клинические проявления М сохраняются [Куцемелов И.Б., 2005, Schwaiger J., 2008].

Большинство эпидемиологических исследований проведено на популяции юношеского, молодого и среднего возрастов; особенности М старшего возраста практически не изучались. В некоторых источниках встречаются упоминания о возможных вариантах течения М после 50 лет -полная редукция, неполный регресс, хронизация, появление безболевых форм (мигренозное сопровождение пожилого возраста (МСПВ), синдром Фишера) [Fisher М.С., 1998, Kelman L., 2006, Evans R.W.,2009]; в единичных зарубежных работах освещены только отдельные аспекты, касающиеся клинических характеристик приступов М (уменьшение частоты и типичности атак), в то время как особенности обезболивающей терапии, состояние в межприступном периоде (Mlili), качество жизни у «возрастных» пациентов не анализировались. Также не обсуждались клинико-психолошческие особенности М в зависимости от вариантов исхода заболевания в старшем возрасте.

В последние годы особое внимание уделяется изучению патогенетических механизмов, лежащих в основе развития М. По данным многочисленных нейрофизиологических исследований (КНО, ТМС, ЗВП) было показано, что для пациентов с М в отличие от здоровых людей и лиц, страдающих другими формами ГБ (эпизодические и хронические ГБН)

4

характерна повышенная нейрональная активность коры мозга. По мнению многих авторов, такая гиперреактивность (гапервозбудимость) мозга, запускающаяся и/или усиливающаяся под воздействием мигренозных триггеров, может быть одной из ведущих причин распространяющейся корковой депрессии и активации тригеминоваскулярной системы [Вершинина C.B., 1997, Куренков A.JI., 2007]. Однако возрастная динамика состояния возбудимости нейронов при M не изучалась, не были исследованы особенности корковой возбудимости в зависимости от путей эволюции, характера течения и длительности M в старшем возрасте.

Таким образом, несмотря на огромный интерес к проблеме М, большая часть возрастных аспектов клиники и патофизиологии заболевания оставались неизученными. Недостаточно освещены факторы, определяющие эволюцию М, влияние сопутствующих нарушений и психиатрической коморбидности на течение M в старшей возрастной группе. Остаются неизученными механизмы, определяющие прекращение и сохранение приступов M в старшем возрасте.

Комплексное клинико-психофизиологическое исследование M у пациентов старшего возраста имеет важное практическое значение, поскольку открывает новые возможности в диагностике и ведении «возрастных» пациентов с мигренью.

Цель работы: установление клинических, психологических и нейрофизиологических особенностей мигрени у пациентов старшей возрастной группы. Задачи:

1. Комплексная характеристика больных M различных возрастных групп с анализом клинических особенностей приступа, межприступного периода, коморбидных/сопутствующих нарушений.

2. Выявление факторов, определяющих качество жизни у пациентов M различных возрастных групп.

3. Изучение особенностей терапии приступов М у пациентов различных возрастных групп и с различными исходами / тяжестью заболевания в старшем возрасте.

4. Оценка корковой возбудимости мозга в зависимости от длительности заболевания, характера течения и исхода М.

5. Изучение взаимоотношений между клиническими, психологическими и нейрофизиологическими особенностями у больных М старшего возраста.

6. Выявление клинико-психофизиолошческих предикторов персистирования, прекращения М в старшем возрасте и ее перехода в безболевую форму.

Научная новизна работы

В работе впервые уточнены и суммированы возможные пути эволюции М после 50 лет: полное прекращение, неполное прекращение с утратой болевого синдрома, но с сохранением мигренозной ауры (безболевая форма, МСПВ) и сохранение болевых приступов (с регрессирующим и персистирующим течением).

Впервые представлена детальная клинико-психологическая характеристика больных М старшего возраста. Выявлены особенности течения приступа и межприступного периода М, провоцирующих и облегчающих факторов, коморбидных нарушений и сопутствующих заболеваний, особенности обезболивающей терапии М а также факторы, определяющие зависимость от обезболивающих препаратов в зависимости от возраста и характера течения М.

Впервые проанализированы факторы, оказывающие влияние на ухудшение и улучшение течения М; выявлены особенности качества жизни (КЖ) пациентов старшего возраста в зависимости от основных характеристик приступа и сопутствующих нарушений.

Установлены возможные предикторы различных путей эволюции М после 50 лет - персистенции, прекращения и перехода в безболевую форму.

Впервые проведена сравнительное исследование

нейрофизиологических особенностей М у пациентов различных возрастных групп с помощью зрительных вызванных потенциалов на шахматный паттерн (ЗВП-ШП). Установлены нейрофизиологические особенности М у пациентов старшего возраста в зависимости от возраста, длительности заболевания, характера течения и путей эволюции М. Выдвинуто предположение о том, что нейрофизиологической предпосылкой прекращения М в старшем возрасте является нормализация уровня корковой возбудимости мозга.

Практическая значимость

Выявленные в работе клинико-психологические особенности могут быть использованы в практической работе невролога в целях улучшения диагностики и подходов к лечению больных М старшего возраста.

Важный практический выход имеет анализ факторов, определяющих формирование лекарственной зависимости. Так, в работе показано, что одним из ведущих факторов риска формирования лекарственной зависимости наряду с тяжестью М является наличие других болевых синдромов (боли в шее, спине и суставах), и что их своевременное лечение представляет важный компонент профилактики абузуса - основного фактора риска прогрессирования М.

Показано, что в отличие от молодых больных, у «старших» пациентов с мигренью ЮК в большей степени определяется сопутствующими соматическими заболеваниями и психиатрической коморбидностью, а не тяжестью мигрени.

На основании полученных данных разработаны и научно обоснованы подходы к диагностике и ведению больных с М старшего возраста, предложен алгоритм обследования и лечения.

Положения, выносимые на защиту 1. У пациентов старшего возраста М может иметь различные исходы/пути эволюции: полное прекращение, неполное прекращение с утратой болевого

синдрома, но с сохранением мигренозной ауры (безболевая форма, МСПВ) и сохранение болевых приступов (с регрессирующим и персистирующим течением).

2. Пути эволюции М в старшем возрасте в первую очередь определяются исходными клиническими характеристиками заболевания (форма М, частота приступов) и особенностями репродуктивного статуса (сохранение/прекращение менструального цикла).

3. Одним из возможных механизмов, определяющих персистирование М в старшем возрасте, является сохранение повышенной корковой возбудимости мозга.

4. Важнейшим нейрофизиологическим маркером полного прекращения М (по данным исследования ЗВП-ШП) является нормализация общих амплитуд Ш5/Р100 и индекса габитуации.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры нервных болезней лечебного факультета Первого МГМУ имени И.М. Сеченова.

Личный вклад

Автору принадлежит ведущая роль в проведении исследования на всех его этапах: диагностической, лечебной работы с пациентами, статистической обработки полученных данных. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведены лечебно-диагностические мероприятия, аналитическая и статистическая обработка результатов. Вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: постановки задач, их решения, обсуждения результатов в научных публикациях, разработки практических рекомендаций.

Апробация работы Материалы диссертации доложены и обсуждены на XVII Российской научно-практической конференции с международным участием «Болевые синдромы в медицинской практике» (Ростов-на-Дону, май 2011г.), XXI

8

конференции Европейского неврологического общества (Лиссабон, июнь 2011г.) и XV конгрессе Европейской федерации неврологических обществ (Будапешт, сентябрь 2011г.). Апробация диссертации состоялась на совместной научно-методической конференции кафедры нервных болезней лечебного факультета Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова 5.05.2012г.

Публикации

По материалам диссертационной работы опубликовано 8 печатных работ, в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК Министерством образования РФ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5-ти глав результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 160 страницах машинописного текста, включает 34 таблицы, 11 диаграмм, 5 рисунков и приложение. Библиография содержит 204 работы отечественных и зарубежных авторов.

Материал и методы исследования

В исследование вошло 20 пациентов с М молодого возраста (ММ) от 20 до 49 лет, 35 пациентов с М старшего возраста (МС) от 50 лет и старше и 18 пациентов с «мигренью в анамнезе» (МВА), у которых в течение 1 года и более приступы М не возникали. В последующем группа МС была разделена на 2 подгруппы в зависимости от характера течения М: 1) М персистирукицая - пациенты с сохраняющимися типичными приступами (МСП, п=15) и 2) М регрессирующая - пациенты со стойким улучшением течения М (МСР, п=20). Группы контроля составили 15 лиц молодого (КМ) от 20 до 49 лет и 15 лиц старшего возраста (КС) от 50 до 75 лет без жалоб на головную боль.

Критерии включения: 1) соответствие диагностическим критериям М МКГБ-2 (2003); 2) возраст пациентов: для ММ - от 20 до 49, для МС - от 50 и старше, для МВА - любой; 3) длительность заболевания не менее 1 года (для МВА — отсутствие приступов в течение 1 года и более).

9

Критерии исключения: 1) наличие тяжелых психических нарушений и сопутствующих заболеваний; 2) неспособность пациента заполнить все необходимые анкеты и тесты.

Большинство исследуемых проживали в г.Москва и Московской области и наблюдались на базе кафедры нервных болезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова в Клинике нервных болезней имени А.Я.Кожевникова с 2009 по 2011 гг. На каждого пациента была заведена амбулаторная карта, в которую заносилась вся необходимая информация; к карте прилагались заполненные пациентом или врачом бланки опросников. На основании полученной информации была создана база данных для проведения статистического анализа.

Методы исследования

Кпинико-неврологический метод включал клиническое интервью, неврологический осмотр, анкетирование и заполнение дневников ГБ. Расспрос больных производился по единому плану в соответствии с разработанной нами «Анкетой истории течения и лечения мигрени» (ИТЛМ). Для выявления коморбидных нарушений применялась «Анкета коморбидных нарушений при мигрени». Каждому участнику исследования был выдан на руки «Дневник головной боли» для заполнения в течение текущего месяца, что в последующем позволило более точно оценить параметры приступа.

Исследование КЖ осуществлялось с помощью трех тестов: «Комплексного болевого опросника (КБО)» (фрагмент West Haven Yale Multidimensional Pain Inventory), анкеты качества жизни (АКЖ)» и опросника HIT-6 (Индекс влияния ГБ на повседневную активность).

Оценка степени зависимости от обезболивающих препаратов проводилась с помощью Лидского опросника зависимости (LDQ, Leeds Dependence Questionnaire).

Исследование эмоциональной сферы включало оценку уровней тревоги с помощью теста Спилбергера (STAI) (в модификации Ханина) и оценку депрессии с помощью шкалы депрессии Бэка (Beck Depression Inventory).

10

Нейрофизиологическое исследование для оценки состояния нейрональной реактивности (возбудимости) мозга проводилось с помощью метода ЗВП-ШП (зрительные вызванные потенциалы на шахматный паттерн); запись проводилась на базе Нейрон-Спектр 4 ВПМ (Нейрософт, Россия); протокол исследования соответствовал требованиям Международной федерации клинической нейрофизиологии (Научная группа EUROHEAD, 2007).

Анализируемые показатели:

• амплитуда N75-P100 в 5-ти последовательных сериях стимулов

• общая амплитуда N75-P100-результат всех 500 усреднений

• индекс габитуации (процентное изменение амплитуды N75/P100 серии

5 в сравнении с амплитудой N75/P100 серии 1)

Статистическая обработка материала проводилась параметрическими и непараметрическими методами с помощью компьютерной программы SPSS-15. Различия признавались статистически значимыми при значении р<0.05.

Результаты исследования и их обсуждение 1. Сравнительная характеристика пациентов с мигреиыо «молодого» и «старшего возраста»

В группу «Мигрень молодых» (ММ) вошло 20 больных мигренью (М): 19 женщин (95%) и 1 мужчина (5%), средний возраст - 36±9.13 лет; в группу «Мигрень старшего возраста» (МС) - 35 больных М: 34 женщины (97.15%) и 1 мужчина (2.85%), средний возраст - 56±5.0 лет.

По сравнению с группой МС большинство пациентов из группы ММ имели сохранный репродуктивный статус; частота регулярного менструального цикла у них была выше (84.2% vs 5.8%, р<0.01). Напротив, переход в фазу менопаузы со стойкой утратой репродуктивной функции наблюдался только в группе МС (70.6%). Частота пременопаузы была сопоставима по значениям (ММ-15.8%, МС-23.6%).

Распределение больных по формам М представлены в таблице 1. В

обеих группах преобладала М без ауры; в группе МС достоверно чаще

и

выявлялась М с аурой (МС-20% ув ММ-5%) и у 5.7% - хроническая М. У 5.7% «старших» пациентов отмечалось чередование типичных приступов М с типичной мигренозной аурой, не сопровождающейся ГБ (МСПВ, синдром Фишера). Положительный наследственный анамнез в отношении М прослеживался у 60% молодых и 57% пациентов старшего возраста.

Таблица 1 Клиническая характеристика мигрени в группах ММ п МС

Параметры Группа Группа

ММ МС

Формы мигрени (% больных)

Мигрень без ауры (МО)* 90 71

Мигрень с аурой (МА)* 5 20

Аура без ГБ (синдром Фишера) - 5.7

Сочетание МО и МА 5 9

Хроническая мигрень - 5.7

Наследственность по М (% б-ых) 60 57

Средняя частота приступов мигрени (в месяц) 2 2

Интенсивность приступов (ВАШ, %)* * 97.5 80

Длительность приступов (часы) 36 24

Частота рецидивов ГБ (% больных) 32 47

Гемикраниальный характер боли (% больных)* 90.0 67.0

Характер боли (% больных)

Пульсирующая* 75.0 48.0

Давящая 35.0 54.0

Распирающая* 10.0 37.0

Стягивающая* 5.0 20.0

Симптомы продрома (% больных) 70.0 47.0

Симптомы, сопровождающие приступ (% больных)

Фотофобия 70.0 80.0

Фонофобия 75.0 77.1

Осмофобия 60.0 62.8

Тошнота 90.0 92.8

Рвота ( в период наблюдения) 50.0 31.4

Рвота (в период активности заболевания, в 72.7

возрасте 30-40 лет)**

Симптомы постдрома (% больных)* 55.5 80.0

*р<0.05 **р<0.01

Характеристика клинических особенностей приступов М представлена в таблице 1. По сравнению с группой ММ в группе МС приступы были менее типичными (меньшая интенсивность, меньшая частота типичных сопутствующих симптомов и односторонней боли) и, напротив, в группе МС

была выше частота вегетативных сопровождающих приступ симптомов и большая тяжесть постдрома.

Анализ особенностей течения М, начиная с дебюта и до периода обследования, показал, что у большинства пациентов из групп ММ и МС неоднократно возникали периоды улучшения и ухудшения заболевания. Первостепенную роль, как в ухудшении, так и в улучшении течения М играл гормональный фактор (беременность, прием оральных контрацептивов, гормонозаместительная терапия, особенности репродуктивного статуса), немаловажное значение для течения М имели периоды эмоционального напряжения и изменения условий труда/привычного ритма жизни.

Оценка обезболивающей терапии показала, что по сравнению с группой ММ пациенты группы МС принимают достоверно большее количество доз обезболивающих препаратов в течение месяца (10.0 уя 5.0 табл/мес), только в этой группе встречались случаи абузусной ГБ (14.28%) и высокая степень зависимости от обезболивающих по данным опросника ЬБС? (10.0 Ув 5.0 баллов).

Состояние в МПП в группе МС по сравнению с группой ММ отличалось большей частотой жалоб на боли различной локализации (80.0% 55.0%), головокружение (57.1% Ув 30.0%) и ухудшение памяти (77.1% уб 40.0%); большей частотой коморбидной М вестибулопатии (70.5% уя 40.0%), а также метеочувствительности (63.6% уб 26.3%) и артериальной гипертензии (61.76% ув 15%)(р<0.05). Распространенность большинства сопутствующих заболеваний (патология желудочно-кишечного тракта, опорно-двигательной, сердечно-сосудистой системы и цереброваскулярные заболевания) также достоверно была больше в группе «старших» больных (р<0.01).

В группе МС достоверно чаще встречались вторичные формы цефалгий: цервикогенная ГБ (31.4% ув 15.0%), ГБ связанная с артериальной гипертензией (35.9% 10.0%), медикаментозно-индуцированная ГБ (МИГБ)(14.28%) а также хронические формы ГБ (ГБН+мигрень+МИГБ) (25.7% уй 5.0%) (р<0.05).

Оценка эмоциональных нарушений с помощью теста Спилбергера показала, что большинство пациентов (более 80%) молодого и старшего возраста имели умеренную (30<ТР<46) или высокую тревогу (>46). Средние баллы по шкале депрессии Бэка в сравниваемых группах также были сопоставимыми (ММ-14, МС-13), большинство больных (ММ-40% и МС-38%) имели умеренную (15<Д<20 баллов) или выраженную депрессию (>20 баллов).

Исследование КЖ показало сопоставимые значения степени снижения КЖ в группах ММ и MC по шкалам КБО, АКЖ и HIT-6.

2. Сравнительная характеристика пациентов старшего возраста с персистирующей и регрессирующей мигренью

В подгруппу «Мигрень старшего возраста персистирующая» (МСП) вошли 15 больных мигренью: 14 женщин (93.3%) и 1 мужчина (6.7%), средний возраст 54.9 лет; в подгруппу «Мигрень старшего возраста регрессирующая» (MCP) - 20 больных М (все женщины), ср. возраст - 57.5 лет.

Особенности репродуктивного статуса: частота регулярного менструального цикла в обеих подгруппах была очень низкой (МСП-7% и МСР-5%), в подгруппе «персистенции» достоверно чаще встречалась пременопауза (МСП-43%, МСР-10%, р<0.05), а в подгруппе «регресса» -менопауза (МСП-50%, МСР-85%, р<0.05).

В группе «регресса» М отмечались большая продолжительность заболевания (43.5±9.6 vs 35.5±10.6) и более ранний возраст дебюта М (13.0±6.7 vs 17.5±9.3).

Распространенность форм М была различной в группах сравнения: в группе «персистенции» достоверно чаще встречалась М без ауры (МСП-93.3% vs МСР-55.0%) и у 13.3% больных выявлялась хроническая М; в группе «регресса» достоверно чаще встречалась М с аурой (МСР-30.0% vs МСР-6.6%) и у 10% пациентов выявлялся МСПВ (синдром Фишера).

Клинические характеристики приступов у пациентов с персистирующей М на момент наблюдения по сравнению с группой MCP отличались достоверно большей частотой приступов (3.5 vs 0.75) и вероятностью их рецидивов (71.4% vs 30.0%), большей интенсивностью (90.0 vs 70.0 баллов) и длительностью ГБ в приступе (42.0 vs 12.0), большей частотой типичных сопровождающих приступ симптомов (фотофобия -93.3% vs 70.0%, осмофобия - 80.0% vs 50.0%, рвота - 60.0% vs 10.0%) и большей частотой симптомов постдрома (100.0% vs 70.0%).

Анализ факторов, влияющих на течение М, показал, что одинаково значимыми модуляторами М для подгрупп «персистенции» и «регресса», являлись беременность («положительный фактор») и пременопауза («негативный фактор»). Стабилизация гормонального фона в период менопаузы и приема ГЗТ («положительный фактор») способствовала регрессу М только в подгруппе MCP, в то время как в подгруппе МСП тяжесть заболевания сохранялась, а в некоторых случаях и нарастала, например, в том числе с лекарственным абузусом («негативный фактор»).

Анализ текущей терапии М показал, что в подгруппе МСП по сравнению с MCP пациенты употребляют достоверно большее количество доз обезболивающих в течение месяца (13±41 vs 5±8.7), имеют большую частоту МИГБ (26.6% vs 5.0%) и больший средний балл по опроснику зависимости от обезболивающих LDQ (13±7 vs 8.5±4, н/д).

Уровень КЖ, связанного с ГБ (по опроснику HIT-6) был хуже в подгруппе МСП, а КЖ в целом (не зависящее от ГБ, по опросникам КБО и АКЖ) в подгруппах МСП и MCP не отличалось. Частота в подгруппах сравнения сопутствующих соматических заболеваний, эмоциональных нарушений и немигренозных ГБ были в целом сопоставимыми по значениям.

3. Клииико-пснхологическая характеристика пациентов группы «Мигрень в анамнезе»

В группу «мигрень в анамнезе» (МВА) были включены:

а) 11 пациентов с полным регрессом М (все женщины, средний возраст - 60.0±9 лет);

б) 8 пациентов (5 женщин (71.4%) и 2-е мужчин (28.6%), средний возраст — 54.0±7 лет) с полным прекращением болевых эпизодов, но с сохраняющейся мигренозной аурой (МСПВ).

Состояние пациентов в группе МВА на момент наблюдения характеризовалось большой частотой жалоб и сопутствующих нарушений, значительной частотой других форм цефалгий; уровни тревоги, депрессии и степень снижения КЖ были сопоставимы по значениям с группой МС.

Репродуктивный статус в подгруппах а и б был сопоставимым и по сравнению с группой МСП характеризовался более стабильным гормональным фоном - достоверно большей частотой менопаузы (МВА-87.5% vs МСП-50.0%, р<0.05) и меньшей частотой пременопаузы (МВА-13.5% vs МСП-43%).

Средняя длительность и возраст дебюта М у пациентов подгрупп а и б были сопоставимыми; прекращение болевых эпизодов в группе МСПВ произошло достоверно раньше, чем у пациентов с полным регрессом М (39±9 vs 49.7±4 лет, соответственно).

Клинический анализ группы МВА в активный период заболевания (в возрасте 30-40 лет). В группе с полным регрессом М достоверно чаще встречалась М без ауры (72.7% vs 42.9%), а у пациентов с МСПВ - М с аурой (57.2% vs 27.3%). В дебюте заболевания пациенты обеих подгрупп имели редкие (< 1раза в месяц) и высокоинтенсивные (90.0 баллов по ВАШ) приступы, однако больные с полным регрессом М имели более длительные (24.0 ч ±18 vs 5.0 ч ±8) и типичные атаки.

Характеристика подгруппы с безболевой аурой. Первые проявления МСПВ (синдром Фишера) возникали в старшем возрасте (49.5±7 лет); со средней частотой 1 раз в 2 месяца, продолжались в среднем 30 минут и никогда не сопровождались ГБ. У всех пациентов с синдромом Фишера безболевые пароксизмы включали зрительные нарушения (сцинтилляции,

выпадения полей зрения и т. д.), которые в половине случаев сочетались с сенсорными (онемение и парестезии в области лица и конечностей) и речевыми (дизартрия, афазия) расстройствами. Клинические особенности безболевых эпизодов полностью соответствовали критериям синдрома МСПВ (Fisher М.С., 1998).

3. Сравнительный анализ нейрофизиологических особенностей пациентов групп молодого, старшего возраста и с мигренью в анамнезе с помощью метода ЗВП-ШП По сравнению со здоровыми лицами молодого возраста в группе ММ выявлено достоверное увеличение общей амплитуды N75/P100 (ММ-7.74 vs КМ-6.0 мкВ) и установлен достоверный дефицит габитуации (ММ=-8,1% vs КМ =-14.4%). Группа MC отличалась от здоровых испытуемых старшего возраста только по выраженности дисгабитуации (МС=-2.3% и КС=-15.1%) (табл. 2).

Таблица 2 Сравнительный анализ общей амплитуды N75/Р100 и индекса габитуации в группах ММ и МС с группами контроля - КМ и КС_

Группы исследования Общая амплитуда N75/P100 мкВ Индекс габитуации (hi) %

ММ 7,74±2,7* -8,1%*

МС 7,85±3,9 -2,3%**

км 5.9б±1,7 -14,4%

КС 6,85±2,6 -15,1%

* достоверные различия между группой ММ и контрольной группой молодого возраста (КМ), р<0,05 ** достоверные различия между группой МС и контрольной группой старшего возраста (КС), р<0,05

Поскольку при анализе амплитуд N75/P100 и индекса габитуации достоверных различий в подгруппах МСП и МСР выявлено не было, группа МС в дальнейшем анализировалась в целом без подразделения на подгруппы.

В группе МВА получены различные показатели для пациентов с полным регрессом М и пациентов с МСПВ. У пациентов с МСПВ выявлены достоверно большие амплитуды N75/P100 (8.7 vs 5.6 мкВ) и достоверно более низкий уровень габитуации (-0.76% vs -24.2%). В связи со значимыми

17

различиями в этих группах показатели в дальнейшем анализировались отдельно. В результате комплексного анализа получены следующие данные (табл. 3):

1. У пациентов с МСПВ выявлены достоверно большие значения общей амплитуды N75/P100 и более выраженный феномен дисгабитуации по сравнению с пациентами с полным регрессом М и с группой контроля старшего возраста (КС)

2. В группе с полным регрессом М показатели общей амплитуды N75/P100 и индекса габитуации были сопоставимыми с группой контроля старшего возраста, что достоверно отличало их от пациентов группы МВА с МСПВ и группы МС.

Таблица 3 Сравнительный анализ общей амплитуды N75/P100 и индекса габитуации в группах ММ и МС и с группами контроля - КМ и КС

Группы исследования Общая амплитуда N75/P100 Индекс габитуации (hi) %

мкВ

МС 7,85±3,9 -2,3%

- мсп 7.85±2,6 -8.29%

- МСР 8.61±4,6 -5.01%

МВА с МСПВ 8.7±2.5* -0.76%*

МВА с полным 5.6±1,5** -24.2%**

регрессом М

КС 6,24±2,6 -15,1%

достоверные отличия показателей у пациентов группы МВА с МСПВ от пациентов с полным регрессом Uи группой КС, р<0,05

ч*достоверные отличия показателей у пациентов группы МВЛ с полным регрессом Мот пациентов с МСПВ и группы МС, р<0,05

4. Результаты корреляционного н регрессионного анализа

В результате корреляционного анализа выявлены достоверные взаимосвязи между клиническими, психологическими и нейрофизиологическими характеристиками у пациентов исследуемых групп: 1. высокая степень прямой корреляционной взаимосвязи факторов, характеризующих тяжесть течения М в группах ММ и МС (частота и продолжительность приступов, наличие рвоты и осмофобии, форма «М без ауры»);

2. в группе ММ достоверная прямая корреляция низкого уровня КЖ с тяжестью М и сопутствующими нарушениями (гинекологические заболевания, эмоциональные нарушения); в группе МС взаимосвязь КЖ и тяжести М имела меньшее значение, в то время как взаимосвязь КЖ и сопутствующих нарушений (эмоциональные нарушения, соматические заболевания, ЦВЗ) была выражена больше;

3. в группе МС высокая степень зависимости от обезболивающих препаратов связана не только с тяжестью М, как у «молодых» пациентов, но и с приемом обезболивающих по поводу других болевых синдромов;

4. выявлена прямая достоверная корреляция нейрофизиологических маркеров гипервозбудимости коры мозга (общая амплитуда N75/1400, индекс габитуации) с формой М, тяжестью и продолжительностью заболевания.

На основании результатов регрессионного анализа выявлены предикторы благоприятного исхода М в старшем возрасте, а именно: исходная форма «М с аурой», редкие приступы в «активном периоде заболевания» ( в возрасте 30-40 лет) и наступление фазы менопаузы (р<0.05). Предикторы неблагоприятного течения М: исходная форма «М без ауры», частые приступы в «активном периоде заболевания» и сохранный менструальный цикл/пременопауза (р<0.05). Предиктором перехода М в безболевую форму являлось исходное наличие формы «М с аурой» (р<0.01).

Заключение

Настоящая работа является первым комплексным исследованием клинических, психологических и нейрофизиологических особенностей мигрени у пациентов старшего возраста. В результате сравнительного анализа пациентов старшего и молодого возраста получены важные клинические данные, подтверждающие изменение с возрастом типичного для М паттерна в виде редукции тяжести приступов и появления атипичных симптомов атак. Кроме того, пациенты старшего возраста отличались

19

высокой степенью полиморбидности, что в большей степени снижало качество жизни пациентов, чем характеристики, определяющие тяжесть М. Несмотря на уменьшение тяжести М с возрастом, пациенты группы МС характеризовались большей частотой лекарственного абузуса, зависимости от обезболивающих и частотой МИГБ; причем зависимость от обезболивающих препаратов была связана не только с купированием приступов М, но и с приемом препаратов в связи другими (немигренозными) болевыми синдромами.

Несмотря на общую тенденцию к угасанию М у части пациентов старшего возраста (43%) тяжесть М сохранялась, а в некоторых случаях и нарастала, в связи с чем, пациенты были разделены на подгруппы с различным характером течения заболевания: «М старшего возраста персистирующая» с тяжелыми и типичными атаками и «М старшего возраста регрессирующая» с уменьшением тяжести и типичности клинических проявлений приступа. При сравнении этих подгрупп было показано, что у пациентов с «персистирующей М» чаще встречалась М без ауры, хроническая М, нестабильный гормональный фон (пременопауза), более выраженный лекарственный абузус и низкий уровень КЖ в связи с ГБ. Подгруппа с «регрессирующей М» отличалась большей частотой М с аурой, появлением эпизодов безболевой ауры и низким уровнем КЖ в связи с сопутствующими нарушениями.

Отдельно анализировалась группа пациентов «М в анамнезе» (МВА), у которых не отмечалось мигренозных приступов в течение года и более. У большинства пациентов из группы МВА отмечалась полная редукция М с утратой всех клинических проявлений М, у части - безболевая форма (синдром Фишера) с сохранением симптомов ауры. В активном периоде заболевания у пациентов с полным регрессом М достоверно чаще встречалась М без ауры с высокотипичными приступами, а у пациентов с безболевой формой - М с аурой, короткие и менее типичные атаки. На

момент наблюдения большинство пациентов группы МВА имели стабильный гормональный фон - менопаузу.

Таким образом, в результате проведенного исследования клинических особенностей М в зависимости от характера течения заболевания были впервые уточнены и систематизированы исходы/пути эволюции М в старшем возрасте: полное прекращение, неполное прекращение с утратой болевого синдрома, но с сохранением мигренозной ауры (безболевая форма, МСПВ) и сохранение болевых приступов (с регрессирующим и персистирующим течением). По данным регрессионного анализа к основным предикторам, определяющим исход М в старшем возрасте, относятся исходные характеристики М (форма М и частота приступов в начале заболевания) и особенности репродуктивного статуса (стабильность/нестабильность гормонального фона).

В нашей работе впервые проведен анализ динамики корковой возбудимости/реактивности мозга у пациентов в зависимости от возраста и характера течения М. Показано, что для пациентов любого возраста с сохраняющейся М или мигренозными эквивалентами (МСПВ) характерен типичный нейрофизиологический паттерн, свидетельствующий о гипервозбудимости мозга - повышение амплитуд N75/P100 и уменьшение индекса габитуации. У пациентов с полной редукцией М а также у здоровых лиц старшего возраста показатели амплитуд и индекса габитуации были приближены к норме, что говорит о нормализации уровня возбудимости коры мозга. Таким образом, можно предположить, что феномен гипервозбудимости коры мозга у пациентов с М является основным фактором, обусловливающим сохранение заболевания и его эквивалентов в старшем возрасте, в то время как редукция корковой возбудимости — важная предпосылка полного прекращения М.

На основании полученных результатов и выявленных закономерностей разработан алгоритм ведения и лечения пациентов с М старшего возраста.

Выводы

1. Течение мигрени (как приступа, так и МПП) у пациентов старшего возраста существенно изменяется и характеризуется следующими особенностями: уменьшение тяжести и типичности приступов, появление безболевых форм, увеличение количества принимаемых обезболивающих препаратов, зависимости от обезболивающих и частоты МИГБ, стабилизация гормонального фона (менопазуза), полиморбидность, изменение спектра коморбидных нарушений.

2. Качество жизни пациентов старшего возраста в большей степени определяется сопутствующими и коморбидными нарушениями (соматические заболевания, эмоциональные расстройства, нарушение сна и др.), а не характеристиками, определяющими тяжесть приступов М.

3. Высокая степень лекарственной зависимости у пациентов старшего возраста является следствием злоупотребления обезболивающими препаратами не только для купирования головной боли, но и для лечения других болевых синдромов (артралгии, цервикалгии, боли в спине). Прием анальгетиков для лечения болей другой локализации, возможно, является дополнительным фактором, усиливающим не только лекарственный абузус и зависимость от обезболивающих, но и повышающим риск МИГБ.

4. Исходы/пути эволюции М в старшем возрасте, впервые систематизированные в работе, включают: полное прекращение, неполное прекращение с утратой болевого синдрома, но с сохранением мигренозной ауры (безболевая форма, МСПВ) и сохранение болевых приступов (с регрессирующим и персистирующим течением).

5. Группа пациентов с М в анамнезе неоднородна по формам и течению М в активный период заболевания: пациенты с полным регрессом в прошлом имели М без ауры с высокотипичными приступами, пациенты с безболевой формой — М с аурой, короткие и менее типичные атаки.

6. Предикторами благоприятного и неблагоприятного исхода М являются: клинические факторы (форма М и часта приступов в начале заболевания) и

состояние гормонального статуса (стабилизация/нестабильность гормонального фона). 7. Изучение реактивности мозга по данным нейрофизиологических параметров ЗВП-ШП у пациентов с М в зависимости от возраста и исхода заболевания, выявило следующие закономерности:

• для пациентов любого возраста с сохранением клинической картины М характерен типичный для М нейрофизиологический (НФ) паттерн -повышение амплитуд и феномен дисгабитуации, свидетельствующие о наличии гиперреактивности (гипервозбудимости) мозга;

• у пациентов с полной редукцией М отмечается нормализация НФ показателей и приближение их к параметрам здоровых испытуемых. Возможно, нормализация мозговой реактивности является одним из основных патофизиологических (нейрогенных) факторов полного прекращения М - как болевых проявлений, так и симптомов зрительной ауры;

• поскольку у пациентов с сохранением мигренозной ауры (безболевой формой) не происходит нормализация указанных параметров, можно предполагать, что сохранение повышенной возбудимости мозга является патофизиологической основой сохранения мигренозной ауры у пациентов старшего возраста.

Практические рекомендации.

На основании результатов обследования в зависимости от возраста и исхода заболевания предложен алгоритм ведения больных М старшего возраста:

• установление диагноза М (с учетом выявленных в работе возрастных особенностей ее течения); прн необходимости - исключение вторичной природы цефалгии с проведением дополнительных методов исследоваш!я;

• анализ коморбидных нарушений и сопутствующих заболеваний, в т.ч. других болевых синдромов и форм ГБ;

23

• подбор адекватной индивидуальной терапии (купирование приступов и профилактические схемы) с учетом:

— исходной формы М

— характерных для старшей популяции сопутствующих и коморбидных нарушений, в т.ч. психических нарушений, других болевых синдромов и форм головной боли

— эффективности предшествующей терапии М, терапии по другим показаниям и с учетом возрастных противопоказаний

— наличия лекарственного абузуса и/или зависимости от обезболивающих.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Осипова В.В., Максюкова Е.В., Табеева Г.Р. Первичные головные боли у пациентов старшей возрастной группы. // Российский журнал боли, 3-4, 2010, 3-11.

2. Максюкова Е.В., Осипова В.В. Мигрень у пациентов старшей возрастной группы: клинико-психологический анализ. // Российский журнал боли, 2011,2:33.

3. Maksyukova Е., Sergeev A., Tabeeva G., Osipova V. Migraine after the age of 50: clinical-psychological analysis. Cephalalgia 2011; 31 (Suppl 1): 173.

4. Максюкова E.B., Осипова В.В., Табеева Г.Р. Гипническая головная боль: обзор литературы, описание случая, новые подходы к терапии. // Российский журнал боли, 2011,1:26-31.

5. Maksyukova Е., Sergeev A., Osipova V. Osmophobia in migraine attack- a predictor of migraine persistence? European Journal of Neurology 2011; 18 (Suppl. 2): 209.

6. Maksukova E., Sergeev A., Osipova V. Migraine in older age: clinical and psychological analysis. Abstract/21st Meeting of the European Neurological Society 2011.

7. Снопкова E.B., Сергеев A.B., Осипова В.В. Анализ клинико-психолошческих и нейрофизиологических особенностей мигрени у

24

пациентов старшей возрастной группы. // Российский журнал боли, 2012, №1, с.44-45.

8. Осипова В.В., Спопкова Е.В., Сергеев A.B. Два клинических описания сохранения мигрени у женщин в старшем возрасте с обсуждением возможных механизмов персистирования. // Уральский медицинский журнал, 5,2012, с. 47-53.

Подписано в печать. Формат 60x84/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,5 Тираж 100 Экз. Заказ № 1966 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39

Мигрень (М) является одной из самых распространенных форм головной боли и поражает в основном лиц молодого возраста, значительно снижая их трудоспособность и качество жизни. По результатам большинства эпидемиологических исследований, редукция мигрени происходит в возрасте 40-50 лет, что совпадает с угасанием репродуктивной функции (103,161). Такая закономерность сформировала общепринятое мнение неврологов о снижении значимости заболевания для людей старшего возраста. В то же время, по данным ряда популяционных исследований последнего десятилетия, у части пациентов старше 50, 60 и даже 70 лет клинические проявления мигрени сохраняются (152,182).

Большинство эпидемиологических исследований проведено на популяции юношеского, молодого и среднего возрастов. Особенности мигрени старшего возраста практически не изучались; в некоторых источниках встречаются упоминания о возможных вариантах течения мигрени после 50 лет - полная редукция, неполный регресс с утратой типичности приступов, хронизация, появление безболевых форм (синдром Миллера Фишера) (88,100,103,109,130,135). В единичных зарубежных работах освещены только отдельные аспекты, касающиеся клинических характеристик приступов мигрени, в то время как особенности обезболивающей терапии, состояние в межприступном периоде, качество жизни у «возрастных» пациентов не анализировались. Так же не обсуждались клинико-психологические особенности мигрени в зависимости от вариантов исхода заболевания в старшем возрасте.

В последние годы особое внимание уделяется изучению патогенетических механизмов, лежащих в основе развития мигрени. В нашей стране и за рубежом с этой целью активно используются различные нейрофизиологические методики, являющиеся наиболее доступными и перспективными для изучения природы цефалгии. По данным многочисленных нейрофизиологических исследований (КНО, ТМС, ЗВП) было показано, что для пациентов с мигренью в отличие от здоровых людей и лиц, страдающих другими формами головной боли (эпизодические и хронические ГБН) характерна повышенная нейрональная активность коры мозга. По мнению многих авторов, такая гипервозбудимость (гиперреактивность) мозга, запускающаяся и/или усиливающаяся под воздействием мигренозных триггеров, может лежать в процессе распространяющейся корковой депрессии и активации тригеминоваскулярной системы (13,46,65,72,115,193). Несмотря на то, что концепция гипервозбудимость коры мозга широко обсуждалась в литературе, возрастная динамика состояния возбудимости нейронов при мигрени не изучалась, не были исследованы особенности корковой активности в зависимости от путей эволюции, характера течения и длительности мигрени в старшем возрасте.

Таким образом, несмотря на большой интерес к проблеме мигрени, большая часть возрастных аспектов клиники и патофизиологии заболевания оставались неизученными. Недостаточно освещены факторы, определяющие эволюцию мигрени, влияние сопутствующих нарушений и психиатрической коморбидности на течение мигрени в старшей возрастной группе. Остаются неизученными механизмы, определяющие прекращение и сохранение приступов мигрени в старшем возрасте.

Настоящая работа является результатом первого в России и в мире комплексного клинико-психофизиологического исследования мигрени у пациентов старшего возраста.

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ

В связи с вышеизложенным цель настоящей работы заключалась в установлении клинических, психологических и нейрофизиологических особенностей мигрени у пациентов старшей возрастной группы.

В соответствии с поставленной целью сформулированы следующие задачи исследования:

1. Комплексная характеристика больных мигренью различных возрастных групп с анализом клинических особенностей приступа, межприступного периода, коморбидных/сопутствующих нарушений

2. Выявление факторов, определяющих качество жизни у пациентов М различных возрастных групп

3. Изучение особенностей терапии приступов мигрени у пациентов различных возрастных групп и с различными исходами / тяжестью заболевания в старшем возрасте

4. Оценка корковой возбудимости мозга в зависимости от длительности заболевания, характера течения и исхода мигрени.

5. Изучение взаимоотношений между клиническими, психологическими и нейрофизиологическими особенностями у больных мигренью старшего возраста.

6. Выявление клинико-психофизиологических предикторов персистирования, прекращения мигрени в старшем возрасте и ее перехода в безболевую форму.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В работе впервые уточнены и суммированы возможные пути эволюции мигрени после 50 лет:

1. Полная редукция (прекращение)

2. Неполная редукция с утратой болевого синдрома, но с сохранением мигренозной ауры (мигренозное сопровождение пожилого возраста, синдром Миллера Фишера)

3. Сохранение болевых приступов (регрессирующее и персистирующее течение)

Впервые представлена детальная клинико-психологическая характеристика больных мигренью старшего возраста. Выявлены особенности течения приступа и межприступного периода мигрени, провоцирующих и облегчающих факторов, коморбидных нарушений и сопутствующих заболеваний. Выявлены особенности обезболивающей терапии М а также факторы, определяющие зависимость от обезболивающих препаратов в зависимости от возраста и характера течения мигрени.

Впервые проанализированы факторы, оказывающие влияние на ухудшение и улучшение течения М; проанализированы особенности качества жизни пациентов старшего возраста в зависимости от основных характеристик приступа и сопутствующих нарушений.

Установлены возможные предикторы различных путей эволюции мигрени после 50 лет - персистенции, прекращения и перехода в безболевую форму.

Впервые проведено сравнительное исследование нейрофизиологических особенностей мигрени у пациентов различных возрастных групп с помощью зрительных вызванных потенциалов на шахматный паттерн. Установлены нейрофизиологические особенности мигрени у пациентов старшего возраста в зависимости от возраста, длительности заболевания, характера течения и путей эволюции М. Выдвигается предположение о том, что нейрофизиологической предпосылкой прекращения М в старшем возрасте является нормализация уровня мозговой возбудимости.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Выявленные в работе клинико-психологические особенности могут быть использованы в практической работе невролога в целях улучшения диагностики и подходов к лечению больных мигренью старшего возраста. Наряду с выявлением случаев неправильной диагностики мигрени в старшем возрасте, установлены факты неадекватной терапии заболевания - отсутствие назначения триптанов для купирования приступа и информирования о наличии противопоказаний к применению. Важный практический выход имеет анализ факторов, определяющих формирование лекарственной зависимости. Так, в работе показано, что фактором риска формирования лекарственной зависимости наряду с тяжестью мигрени является наличие других болевых синдромов (боли в шее, спине и суставах), и что их своевременное лечение представляет важный компонент профилактики абузуса - основного фактора риска прогрессирования мигрени.

С практической точки зрения важен анализ факторов, определяющих качество жизни и состояние в межприступном периоде у пациентов с мигренью старшего возраста. В отличие от молодых больных, у «возрастных» пациентов качество жизни в большей степени определяется сопутствующими соматическими заболеваниями и психиатрической коморбидностью.

В работе сформулирован принцип комплексного лечения больных мигренью старшего возраста с низким качеством жизни: оптимальная терапия таких больных наряду с традиционными целями - купированием и профилактикой приступов - должна быть также направлена на устранение указанных выше факторов, нарушающих качество жизни пациента: тревожно-депрессивных расстройств, нарушений сна и сопутствующих заболеваний в межприступном периоде.

Таким образом, на основании полученных данных разработаны и научно обоснованы подходы к диагностике и ведению больных с мигренью старшего возраста, предложен алгоритм обследования и лечения.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 1. У пациентов старшего возраста мигрень может иметь различные исходы /пути эволюции: полная редукция (прекращение), неполная редукция с утратой болевого синдрома, но с сохранением мигренозной ауры (безболевая форма, МСПВ) и сохранение болевых приступов (с регрессирующим и персистирующим течением). Пути эволюции мигрени в старшем возрасте в первую очередь определяются исходными клиническими характеристиками (форма мигрени, частота приступов) и особенностями репродуктивного статуса.

2. Одним из возможных механизмов, определяющих персистирование мигрени, является сохранение повышенной корковой возбудимости мозга.

3. Важнейшим нейрофизиологическим маркером полного прекращения М по данным ЗВП-ШП является нормализация общих амплитуд N75/? 100 и индекса габитуации.

ЧАСТЬ I

КЛИНИКО-ПСИХОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

БОЛЬНЫХ МИГРЕНЬЮ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Анализ результатов обследования больных М в зависимости от возраста и исхода заболевания позволил нам предложить собственный алгоритм ведения больных М старшего возраста, который включает следующие основные положения:

• Установление диагноза М (с учетом выявленных в работе возрастных особенностей ее течения); при необходимости -исключение вторичной природы цефалгии с проведением дополнительных методов исследования

• Анализ коморбидных нарушений и сопутствующих заболеваний, в т.ч. других болевых синдромов и других сопутствующих форм ГБ

• Оценка характера и эффективности предшествующей и настоящей терапии: а) мигрени (купирование приступов и профилактическое лечение) б) других сопутствующих и коморбидных нарушений, типичных для старшей возрастной группы, с анализом возможных побочных эффектов и противопоказаний а также с учетом наличия лекарственной зависимости Подбор адекватной терапии (купирование приступов и профилактические схемы) с учетом выявленных коморбидных, сопутствующих нарушений, терапии, проводимой по другим показаниям и с учетом возрастных противопоказаний.