Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Медико-социальные аспекты профилактики антенатальных потерь

На правахрукописи

ТУМАНОВА ВАЛЕНТИНА АЛЕКСЕЕВНА

МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЕАСПЕКТЫ ПРОФИЛАКТИКИ АНТЕНАТАЛЬНЫХ ПОТЕРЬ

14.00.01- Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва 2005

Работа выполнена в Московском областном научно- исследовательском институте акушерства и гинекологии Министерства здравоохранения Московской области

Научный консультант;

Член-корр. РАМН,д.м.н., профессор Владислав Иванович

Краснопольский

Официальные оппоненты:

Акад. РАМН, д.м.н., проф. Владимир Николаевич Серов

Член-корр. РАМН, д.м.н., проф. Ираида Степановна Сидорова Д.м.н., профессор Виктор Евсеевич Радзинский

Ведущее учреждение:

Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита диссертации состоится «_»__2005 года в_

часов на заседании диссертационного совета Д 208.048.01. при Московском областном научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии (101000, Москва, ул. Покровка, д.22а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МОНИИАГ Автореферат разослан «_»_2005 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук О.Ф.Серова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Вопросы охраны здоровья матери и ребенка остаются в нашей стране безусловно актуальными в силу ряда причин, из которых наиболее важными являются низкая рождаемость, высокий уровень патологически протекающей беременности, значительная перинатальная заболеваемость и смертность.

Состояние перинатальной смертности и заболеваемости новорожденных и детей первого года жизни определяет здоровье будущих поколений и место любого региона России среди цивилизованных стран. Медико-демографическая ситуация в Московской области характеризуется низкой рождаемостью (на 2003г. естественный прирост составил - 9,0), ухудшением здоровья женщин фертильного возраста, новорожденных, младенцев и детей старшего возраста.

В регионах Московской области при анализе за 10 лет наметилась тенденция к снижению перинатальной смертности, в основном за счет снижения ранней неонатальной, однако антенатальные потери остаются стабильно высокими, достигая 76%.

Еще исследования Л.С.Персианинова (1976) показали, что патологические изменения, приводящие к мертворождаемости и смертности новорожденных в 63% случаев возникают в антенатальном периоде, в 21% - во время родов и в 5,7% случаев - в период новорожденности. Исходя из этого, в проблеме снижения перинатальной и неонатальной патологии основное значение принадлежит антенательной охране плода.

Анализ потерь плода во время беременности показывает, что в 71% случаев основными причинами их антенательной гибели является хроническая плацентарная недостаточность и инфекционные факторы, реже

- острая ФПН. Поэтому своевременная диагностика и полноценное лечение плацентарной дисфункции в условиях женских консультаций и стационаров

- основа профилактики ФПН.

Нельзя не согласиться с тем, что такое осложнение беременности - это не только репродуктивные потери. В некоторых случаях оно может служить источником прямой угрозы здоровью и жизни беременной.

Сегодня очевидно, что снижение антенатальных потерь - это государственная задача, в которой тесно переплетаются медицинские и социальные проблемы, причем акушерские аспекты складываются не только из сугубо клинических, но и научно-обоснованных организационных, комплексное решение которых может существенно улучшить результативность всей акушерской службы.

Цель: Снизить частоту перинатальных потерь путем прегравидарной подготовки и оптимизации организационной и лечебной тактики ведения беременных с антенатальной гибелью плода в анамнезе.

Задачи исследования:

1. Выявить основные причины антенатальных потерь плода по результатам ретроспективного анализа данных по Московской области за 3 года.

2. Разработать систему организационных и лечебно-профилактических мероприятий по проведению прегравидарноЙ подготовки женщин с антенатальной гибелью плода в анамнезе.

3. Разработать оптимизированные схемы прегравидарноЙ подготовки женщин с антенатальными потерями в анамнезе.

4. Разработать ранние диагностические и прогностические критерии нарушений внутриутробного состояния плода на основании сопоставления результатов биохимических, радиоиммунологических и ультразвукового методов исследования.

5. Разработать оптимизированные подходы к планированию, предгравидарной подготовке, ведению беременности и родоразрешению женщине антенатальными потерями в анамнезе.

6. Определить корреляционную зависимость между патоморфологическим изменением плаценты и клиническими особенностями фетоплацентарной недостаточности.

7. Оценить эффективность предлагаемой системы организационным и лечебных мероприятий по профилактике антенатальных потерь на основании анализа исходов беременности и родов и состояния плода.

Научная новизна

На основании ретроспективного клинико-патоморфологического анализа вышвлены основные причины антенатальных потерь плода. Впервые определена диагностическая и прогностическая значимость эндометриальных и плацентарный белков АМГФ (альфа-2-микроглобулин фертильности) и ПАМГ (плацентарный альфа-микроглобулин) в предгравидарный период у женщин с антенатальными потерями в анамнезе.

На основании сопоставления результатов клинического, биохимического, радиоиммунологического и ультразвукового (с цветовым допплеровским картированием) методов исследования определены критерии эффективности предгравидарной подготовки, а также ранние диагностические и прогностические критерии состояния плода у беременных с антенатальными потерями в анамнезе. С помощью трехмерного ультразвукового сканирования впервые выявлены доклинические признаки фетоплацентарной недостаточности.

Уточнены патогенетические особенности развития и манифистации

ФПН.

Сформулирована концепция организационных и клинических подходов к планированию, ведению и завершению беременности у женщин с антенатальной потерей в анамнезе.

Практическая значимость

Практическому здравоохранению предложена система организационных и лечебно-профилактических мероприятий по подготовке женщин с антенатальными потерями в анамнезе к предстоящей беременности. Разработаны критерии эффективности прегравидарной подготовки, доклинической диагностики и прогноза состояния плода при вновь наступившей беременности, алгоритм ведения беременных и критерии оценки перинатальной патологии, оптимизированные подходы к срокам и способу родоразрешения.

Положения, выносимые на защиту

1. Пациентки с антенатальными потерями в анамнезе представляют группу высокого риска гестационных осложнений и нуждаются в проведении патогенетически обоснованной, объективно контролируемой, дифференцированной прегравидарной подготовки.

2. Ведение беременности у пациенток с антенатальными потерями в анамнезе необходимо проводить с использованием доклинических критериев ФПН и ранних ее проявлений: изменение объемного кровотока в хорионе и плаценте, уменьшение сывороточного содержания АМГФ и ТБГ и увеличение ПАМГ.

3. Комплекс организационных мероприятий по подготовке к новой беременности, ее ведению и родоразрешению, с использованием своевременных высокотехнологичных диагностических и лечебных мероприятий позволяют значительно снизить риск антенатальных потерь.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на областной научно-практической конференции «Актуальные проблемы охраны материнства и детства в Московской области», Москва, ноябрь 2003 года, Всероссийских Форумах «Мать и дитя» в 2003, 2004 гг., Всероссийских конгрессах

«Человек и лекарство» в 2002, 2003 гг., Всероссийской конференции «Невынашивание беременности, недоношенный ребенок», в г. Петрозаводск, 2002 г., научно-практических семинарах для врачей области в МОНИИАГе в 2002, 2003 гг. Апробация работы состоялась на заседании Ученого совета МОНИИАГ 23 ноября 2004 года.

Реализация полученных результатов

Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы МОНИИАГ, гг. Люберцы, Балашиха, Жуковский.

По теме диссертации опубликовано 37 печатных работ, из них 1 методические рекомендации, 1 методические указания, 3 информационно-методических письма, 10 статей, 23 тезисов, патент на изобретение «Способ оценки эффективности прегравидарной подготовки женщин к беременности с невынашиванием гормонального генеза в анамнезе» № 2242009 от 10 декабря 2004 г.

Структура диссертации

Диссертация изложена на стр. машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 4 глав, посвященных результатам собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего УР.4. источников, из ни:я^£рЗ?чественных авторов и

Иллюстрирована 41 таблицей и 33 рисунками.

Основное содержание работы Материал и методы исследования.

На 1 этапе проведен ретроспективный анализ течения беременности 448 пациенток из различных регионов, а также патологоанатомических заключений о результатах вскрытия плодов и исследования плацент с целью выяснения основных причин антенатальной гибели плода.

На 2 этапе проведено проспективное обследование и лечение 115 пациенток с антенатальной гибелью плода в анамнезе в прегравидарный период, из них у 97 пациенток проанализировано течение всего периода гестации, родов и состояние новорожденных при последующей беременности (I основная группа), кроме того, аналогичный анализ поведен у 109 беременных с антенатальной гибелью плода в анамнезе, обратившихся в МОНИИАГ без предварительного обследования и лечения (II группа сравнения).

Обследование пациенток в прегравидарный период проводилось с помощью общеклинических, иммунологических (определение ВА, Анти ХГЧ, антител к фосфолипидам), бактериологических, генетических, гемостазиологических, УЗИ с допплерометрией яичниковых и маточных артерий, морфологического (исследование биоптатов эндометрия), иммуноферментного (определение в сыворотке крови гонадотропных и стероидных гормонов, а также альфа-2-микроглобулина фертильности -АМГФ в смывах из полости матки) методов исследования.

Во время беременности помимо общеклинических и лабораторных методов исследования для диагностики фетоплацентарной недостаточности (ФПН) и состояния плода проводилось:

• иммуноферментное определение гормонов фетоплацентарного комплекса (ФПК): хорионического гонад отропина, прогестерона, эстриола, плацентарного лактогена, кортизала, альфа-фетопротеина в лаборатории перинатальной диагностики МОНИИАГ;

• иммуноферментное определение сывороточного содержания АМГФ, плацентарного альфа-1-микроглобулина (ПАМГ), трофобластического - 1- гликопротеина (ТБГ) в лаборатории клеточной иммунопатологии и биотехнологии НИИ морфологии человека под рук. д.б. н. М.Н.Болтовской;

• УЗИ с трехмерной реконструкцией изображения плода, кровотока в хорионе и плаценте на аппарате Voluson-730 (Kretztechnik), оснащённом специализированным трёхмерным датчиком (RAB 4-8р) в лаборатории перинатальной диагностики МОНИИАГ под руководством д.м.н. Л.И.Титченко.

Исследование плацент и антенатально погибших плодов осуществлялось путем макроскопии, морфологического анализа, иммуногистохимического и рентгеномикротомографического исследований на базе отдела эмбриологии НИИ морфологии человека РАМН под руководством доктора биологических наук, профессора, С.В.Савельева и на базе патологоанатомической лаборатории МОНИИАГ под руководством к.м.н. И.В.Бариновой.

Результаты ретроспективного анализа показали, что в подавляющем большинстве случаев (170 - 60,3%) антенатальная гибель плода наступила в сроки 22-36 недель гестации, у 154 (34,8%) женщин - при доношенной беременности, у 22 (4,9%) пациенток - при пролонгировании беременности более 40 недель. Многоплодная беременность отмечалась у 24 (5,4%) женщин.

Все женщины с антенатальными потерями в анамнезе:

• были в позднем репродуктивном возрасте - старше 30 лет (32,6%);

• имели различные экстрагенитальные заболевания: хронический тонзиллит (18,3%), хронические заболевания дыхательных путей (14,7%), заболевания почек и мочевыводящих путей (10,7%), гипертоническая болезнь (8,5%); вирусный гепатит (7,6%).

• перенесли медицинские аборты (154 - 34,4%), из них 56 (12,5%) -более 2-х абортов;

• почти у половины пациенток (44,2%) отмечались нарушения менструального цикла, причем каждая шестая женщина (74 - 16,7%) страдала гормональнозависимыми гинекологическими заболеваниями (миома матки, эндометриоз, гиперпластические процессы эндометрия)

• воспалительные заболевания гениталий отмечались у 64,7 % пациенток, при этом была достаточно высокая частота сифилиса (6,3%).

• у каждой третьей пациентки (150-33,5%) отмечались повторные неблагоприятные потери беременности в разные сроки гестации (выкидыш, неразвивающаяся беременность, антенатальная гибель, пороки развития плода)

Таким образом, все пациентки имели серьезно отягощенный общий и акушерско-гинекологический анамнез.

Наиболее частыми осложнениями беременности, закончившейся антенатальной гибелью плода были:

- угроза невынашивания в разные сроки гестации (38,9%)

- гестоз (26,8%)

Признаки внутриутробного страдания плода (гипоксия, СЗРП) были выявлены лишь у 9,8%, косвенные признаки дисфункции ФПК (маловодие, многоводие)-у 16,7% беременных.

Гистологическое исследование плацент, проведенное у 428 пациенток, выявило в более, чем половине случаев (55,6%) наличие признаков фетошшцентарной недостаточности, причем у 12,5% пациенток -ее острые формы. Выраженные признаки воспаления наблюдались в 44,4% случаев.

Морфологические изменения в плацентах антенатально погибших плодов не являлись специфичными, однако имели некоторые особенности в зависимости от доминирующего этиологического фактора.

Основными из них были: гормонально обусловленная недостаточная перестройка спиральных артерий; воспалительные изменения в области плацентарного ложа; реологические нарушения.

Возникновение ПН на фоне гестоза было обусловлено, в основном ангиопатией маточно-плацентарных артерий и реологическими нарушениями.

Общим патогенетическим механизмом ФПН являлась неполноценная гестационная перестройка спиральных артерий, приводящая к маточной ишемии, облитерационной ангиопатии артериол ворсин (как ответ на гипоксию), фиброзу стромы ворсин, нарушению кровообращения в межворсинчатом пространстве и сосудах ворсин, в итоге - нарушению маточно-плодово-плацентарного кровотока (рис. 1). Это согласуется с мнением Г.М.Савельевой (1991), В.Е.Радзинского (2001) и АП.Милованова (1999,2004), изучавших изменения в плаценте при ФПН.

Рис. 1. Патогенез ФПН

Гистологический анализ плацент показал, что степень и давность патологических изменений в них не соответствовали частоте и степени выраженности гестационных осложнений у пациенток с антенатальными

потерями.

Анализ причин перинатальной смертности свидетельствовал о повторяющихся дефектах организации оказания медицинской помощи беременным роженицам и новорожденным. К ним относились:

• поздняя постановка на учет в женской консультации;

• неполное обследование в женской консультации, в частности, на наличие АФС;

• недостаточная диагностика ВПР (из 20 случаев ВПР при беременности был диагностирован лишь у одной пациентки);

• несвоевременная госпитализация женщин групп «высокого риска»;

• недостаточное лечение ИППП и ФПН при беременности;

• недостаточная профилактика и лечение гестозов;

• несвоевременная диагностика и лечение внутриутробной гипоксии плода.

На основании полученных данных разработана система медицинских и организационных мероприятий по профилактике антенатальных потерь, которая предполагает:

• проведение прегравидарной подготовки, которая по существу является предгестационной профилактикой ФПН*

• прогнозирование и доклиническую диагностику ФПН при следующей беременности ;

• рациональное ведение вновь наступившей беременности, профилактику и лечение ФПН;

• выбор оптимального времени и способа родоразрешения.

Прегравидарная подготовка проведена 115 пациенткам с антенатальными потерями в анамнезе. Она состояла из трех этапов:

1. Комплексное обследование женщин для оценки их общего состояния здоровья и репродуктивной функции.

2. Этиопатогенетическая терапия.

3. Оценка эффективности лечения.

Особое внимание обращалось на морфофункциональное состояние эндометрия, от которого во многом зависит успех нидации, плацентации, дальнейшего течения беременности и, в конечном счете, состояние плода и новорожденного. Оно оценивалось по гистологической структуре биоптатов эндометрия и содержанию альфа-2-микроглобулина фертильности (АМГФ) в смыве их полости матки.

На основании сопоставления клинико-лабораторных данных и структурно-функциональных особенностей эндометрия выделены 3 подгруппы пациенток:

1А подгруппа - 14 (12,2%) женщин с выраженной морфофункциональной неполноценностью эндометрия на фоне хронического эндометрита и ановуляции (содержание АМГФ снижено до 786,3 ± 234,4 нг/мл);

1Б подгруппа - 68 (59,1%) пациенток с умеренными изменениями морфофункционального состояния эндометрия на фоне хронического эндометрита и НЛФ (содержание АМГФ снижено до до 5435,4 ± 2345,3 нг/мл);

1В подгруппа - 33 (28,7%) пациентки с нормальным морфофункциональным состоянием эндометрия, у которых при обследовании не выявлено нарушений функции репродуктивной системы. Содержание АМГФ в смывах из полости матки у этих пациенток достоверно не отличалось от нормы (1336,3 ± 1031,9 нг/мл).

Для каждой подгруппы разработан алгоритм дифференцированной терапии, предполагающий ликвидацию воспалительных процессов, гормональную коррекцию у пациенток А и Б подгрупп, профилактику гестоза, ВПР, аутоиммунных нарушений у женщин подгруппы В (рис. 2).

Рис. 2. Алгоритм прегравидарной подготовки женщин с антенатальными потерями в анамнезе

Критериями эффективности прегравидарной подготовки являлись:

• нормализация состава вагинальной, цервикальной и эндометриальной флоры при бактериологическом исследовании;

• нормализация гормональной функции яичников;

• нормализация ультразвуковых показателей: в частности, размеров желтого тела (до 1,9-2,2 см), толщины эндометрия (до 0,9-1,2 см) и кровотока в овариальных и маточных сосудах на 22-24 день менструального цикла;

• нормализация гистологической структуры эндометрия, а именно: отсутствие признаков воспаления и его адекватная секреторная трансформация во вторую фазу цикла;

• нормализация содержания АМГФ в смывах из полости матки (его уровень должен быть не менее 10525,2 ± 12,5 нг/мл).

При наличии этих критериев пациенткам рекомендовалось планирование следующей беременности. Определение особенностей репродуктивной функции женщин с учетом этиологических факторов и морфофункционального состояния эндометрия позволило разработать основные рекомендации по ведению первого триместра вновь наступившей беременности:

• при выраженной морфофункциональной неполноценности эндометрия (1А подгруппа) с целью профилактики ФПН в I триместре был использован хорионический гонадотропин в дозе 1000 ЕД внутримышечно через день с ранних сроков гестации до 10-12 недель;

• при умеренно выраженной морфофункциональной неполноценности эндометрия (1Б подгруппа) для профилактики ФПН использовался утрожестан по 100 мг 2 раза в день перорально до 16-18 недель гестации;

• при нормальном морфофункциональном состоянии эндометрия у пациенток ГО подгруппы основной акцент в профилактике ФПН делался на предотвращение патологических аутоиммунных реакций путем назначения глюкокортикоидов и препаратов, улучшающих реологические свойства крови, профилактику анемии и гестоза.

Для оценки эффективности прегравидарной подготовки в системе антенатальной охраны плода проведен анализ течения беременности в двух группах пациенток:

Группу I (основную) составили 97 пациенток, у которых беременность наступила после прегравидарной подготовки.

Группу П (сравнения) составили 109 женщин с антенатальными потерями в анамнезе, которые впервые обратились к врачу по поводу уже наступившей беременности без проведения каких-либо предварительных диагностических и лечебных мероприятий.

Анализ течения беременности показал, что частота осложнений в различные сроки гестации, в частности, тех, которые приводят к развитию ФПН и представляют риск антенатальной гибели плода (угроза

невынашивания, гестоз, хроническая гипоксия плода) была значительно выше у пациенток II группы (рис. 3).

Угроза НБ гестоз ФПН Гипотрофия мои

Рис. 3. Осложнения беременности у наблюдаемых пациенток

Особое внимание при ведении беременных обеих групп уделялось выявлению ранних признаков ФПН. Для этого применялись наиболее современные методы оценки функции плаценты: определение сывороточного содержания эндометриальных и плацентарных белков, а также ЗД-допплерометрия хориона и плаценты.

Комплексный анализ этих параметров показал, что наиболее ранними признаками неблагополучного течения беременности являлось изменение гемодинамики в хорионе или плаценте при допплерометрии с трехмерной реконструкцией изображения, а также продукции эндометриальных и плацентарных белков.

НБ

Рис 4. Изменение АМГФ, ПАМГ, ТБГ при осложнениях I триместра беременности

Так в первом триместре беременности при угрозе невынашивания наблюдалось снижение сывороточного содержания АМГФ до 147+21 нг/мл и ТБГ до 1,9+0,32 мкг/мл и увеличение ПАМГ до 43+4 нг/ мл (рис. 4).

Особого внимания заслуживает тот факт, что неразвивающаяся беременность, диагностированная в сроке 6 недель у пациентки II группы, сопровождалась резким снижением содержания всех эндометриальных белков: АМГФ - до 85 нг/мл, ПАМГ - до 4 нг/мл, ТБГ - до 0,9 мкг/мл.

Чрезвычайно важным представляется выявление в первом триместре микроциркуляторных изменений в формирующейся плаценте, являющихся основной причиной формирования первичной плацентарной недостаточности.

У пациенток с угрозой прерывания беременности отмечено уменьшение объема хориона и снижение показателей объемного кровотока в нем. При этом наблюдалось уменьшение уровня прогестерона (до 64,02 + 2,36 нмоль/мл при норме 98,72 + 2,35 нмоль/мл), что свидетельствовало о функциональной недостаточности желтого тела.

По нашим наблюдениям, снижение показателей васкуляризации хориона меньше, чем на 55% по отношению к нормативным, не поддается

полноценной медикаментозной коррекции и во всех случаях ведет к патологическому течению беременности. Резко сниженные показатели объемного кровотока в хорионе - уменьшение его объема более, чем на 70%, при VI - на 80% и И - на 40% - фактор высокого риска прерывания беременности.

Таким образом, снижение объема общего и объемного ковотока хориона в 1 триместре является неблагоприятным прогностическим признаком в плане развития гестационных осложнений и формирования плацентарной недостаточности.

Во втором и третьем триместрах основными маркерами неблагополучия плода являлись ТБГ и ПАМГ, уменьшение сывороточного содержания которых коррелировало со степенью тяжести осложнений гестации: при угрозе невынашивания наблюдалось умеренное снижение продукции ТБГ (до 45,3 ± 12,2 мкг/мл при норме 60,2 ± 7,4 мкг/мл). Более выраженное его снижение отмечалось при гестозе (34,3 ± 10,4 мкг/мл) и, особенно, при внутриутробной гипоксии плода (29,6 ± 110,4 мкг/мл) (рис.5).

Рис. 5. Изменения продукции ТБГ (мкг/мл) и ПАМГ (нг/мл) во II и III триместрах беременностиПри наличии признаков внутриутробного

страдания плода у 19,4% беременных П группы и у 4,1% женщин I группы отмечено увеличение содержания ПАМГ выше 40 нг/мл, независимо от причины, их вызвавших.

Максимальные колебания ПАМГ и ТБГ отмечены при неблагоприятных исходах беременности (у одной пациентки основной группы - спонтанный аборт в 18 недель гестации и у 2 (1,8%) женщин группы сравнения - у одной самопроизвольный выкидыш в 16 недель и у одной -антенатальная гибель плода на 21 неделе гестации).

Следует отметить, что нарушения продукции плацентарных белков выявлялись раньше, чем изменения гормональной функции плаценты и клинические признаки ФПН. Об этом свидетельствовали два обстоятельства: во-первых, изменения продукции эндометриальных и плацентарных белков во всех триместрах гестации наблюдались чаще, чем изменение гормональных показателей ФПК, во-вторых, эти данные коррелировали с исходами родов и состоянием новорожденных.

Несмотря на тщательную прегравидарную подготовку и наблюдение во время беременности, у 5 (5,2%) пациенток была диагностирована ФПН: у 2 беременных с сочетанным гестозом средней степени тяжести на фоне нейро-обменно-эндокринного синдрома; у одной пациентки с гестозом и анемией П степени, у 2 женщин с отягощенным акушерским анамнезом (наличие в анамнезе более 3 медицинских абортов, самопроизвольных абортов, неразвивающейся беременности, повторные случаи антенальной гибели плода). Это диктует необходимость выделения пациенток с нейро-обменно-эндокринными нарушениями и повторными неблагоприятными исходами беременности в анамнезе в отдельную группу диспансерного наблюдения для проведения углубленных диагностических и лечебных мероприятий.

В настоящей работе предпринято комплексное исследование структуры и функции плаценты в норме и при ФПН.

Согласно мнению многих авторов (Побединский Н.М., Волощук И.Н., Ляшко Е.С., 1999; Jaunaiaux E. Ramsay В., Campbell S., 1994 и др.), плацента -

гетероморфный орган, в котором разные отделы имеют структурные и функциональные особенности. Важность проблемы регионарных отличий плаценты обусловлена поиском наиболее существенных и наименее важных в функциональном отношении зон плаценты.

Знание регионарных различий в строении плаценты связан с возможностью на основе их анализа судить о характере кровотока в межворсинчатом пространстве плаценты и о возможности отсутствия артериовенозного шунтирования. Под внутрикотиледонным различием подразумеваются различия между центральными и периферическими зонами котиледона.

Поэтому исследование кровотока проводилось по разработанной нами методике в центральной, двух парацентральных и двух периферических зонах плаценты.

З-Д-допплерометрия различных участков плаценты во 2 и 3 триместрах показала, что индекс васкуляризации у здоровых беременных в центральной зоне выше, чем в парацентральных и краевых отделах (7,93+0,08; 6,45+0,06; 5,77±0,06 соответственно). Это свидетельствует о том, что центральная зона плаценты является наиболее важной в функциональном отношении участком плаценты.

В зависимости от индекса -васкуляризации и индекса кровотока у пациенток с признаками ФПН и признаками внутриутробного страдания плода выявлено два варианта изменений:

• в 42,3% случаев - снижение индексов внутриплацентарной гемодинамики в 1,5-2 раза, что расценивалось как гиповаскуляризация плаценты;

• в 57,7% случаев - увеличение индекса васкуляризации более, чем в 1,52 раза, что трактовалось как гиперваскуляризация плаценты.

Применение ЗД-допплерометрии плаценты позволило выявлять минимальные нарушения гемодинамики в хорионе и в плаценте.

Течение родов у пациенток с антенатальными потерями в анамнезе характеризовалось достаточно высокой частотой осложнений, что, возможно, связано с исходным нарушением их репродуктивной функции. У рожениц II группы значительно чаще, чем в I группе отмечалось нарушение регуляции родовой деятельности в виде патологического прелиминарного периода (21,9% и 9,3%) и слабости родовой деятельности (18,1% и 7,3% соответственно). Кроме того, у пациенток без прегравидарной подготовки в 3,4 раза чаще отмечалась острая гипоксия плода в родах (10,5% и 3,1% соответственно). Это обусловило большую частоту кесарева сечения в группе сравнения (21,9% и 11,5% соответственно).

Кесарево сечение в I и П группах производилось, в основном, в плановом порядке (63,6% и 56,2% соответственно) по сумме относительнык показаний. Безусловно, у пациенток с антенатальными потерями в анамнезе имело место расширение показаний к КС с учетом возраста беременных, отягощенного акушерского анамнезе, состояния плода. Обращает на себя внимание тот факт, что у рожениц группы сравнения в 2 раза чаще, чем в основной группе наблюдалась острая гипоксия плода (2,6% и 1,05% соответственно).

Очевидно, что исход беременности во многом определяется прегравидарным состоянием пациентки и течением всего периода гестации. Как показали исследования, у женщин I группы, которым проводилось предварительное обследование и лечение, в подавляющем большинстве случаев оказалось возможным вышвиты и устранить основные этио-патогенные факторы, обусловливающие антенатальные потери. В результате исходы беременности у них были значительно лучше, чем у пациенток П группы, не обращавшихся за врачебной помощью до наступления настоящей беременности (табл. 1).

Таблица!

Исход беременности у женщин I н П групп

Исход беременности I Групп* (п-%) ПГруппа (■-105)

абс % абс %

Срочные роды 92 95,8* 92 87,6

Преждевременные роды 2 2,1 8 7,6

Самопроизвольный выкидыш в I триместре - - 2 1,8

Самопроизвольный выкидыш во II триместре 1 1,05 2 1,8

Антенатальная гибель плода - - 1 0,9

В т.ч. неразвивающаяся беременность - - 1 0.9

В том числе пороки развития плода 1 1,05 - -

*Различия между показателями сравниваемых групп достоверны (р<0.05).

Данные, представленные в таблице 1, являются убедительным аргументом, доказывающим необходимость и очевидную эффективность проведения прегравидарной подготовки женщинам с антенатальными потерями в анамнезе. Общая частота неблагоприятных исходов беременности (спонтанные аборты, неразвивающаяся беременность, антенатальная гибель плода, преждевременные роды, пороки развития плода) у пациенток I группы была в 4,3 раза ниже, чем у женщин II группы (3,1% и 13,2% соответственно). Особо следует отметить, что случаев антенатальной гибели плода у пациенток I группы не было, а прерывание беременности в I и II триместрах происходило почти в 3,5 раза реже (1,05% и 3,8% соответственно).

Особенно значимым представляется тот факт, что, несмотря на большее количество различных осложнений во время гестации, в том числе, ФГШ, в группах проспективного наблюдения антенатальные потери были минимальны (0,9% - во П группе), причем, большинство пациенток доносили беременность до срока 37-40 недель (частота преждевременных родов составила в I и П группах 2,1% и 7,6% соответственно).

Главным критерием благополучного исхода беременности и родов является состояние новорожденного. Оно оценивалось по шкале Апгар, массо-ростовому показателю и клиническим данным (табл. 2).

Таблица 2

Оценка новорожденных от матерей 1 и 2 групп по шкале Апгар

Группы Оценка в баллах на 1-ой минуте

8 и более 6-7 4-5 3 и менее

Абс. % Лбе. % Абс. % Абс. %

1(п=96) 87 90,6* 7 73* 2 2,1* - -

Ш(п=105) 81 77,1 15 14,3 7 6,7 2 1,9

Оценка в баллах на 5-ой минуте

I (п-96) 90 93,7* 5 5,3 1 1,0 • -

1Б(п=105) 83 79,1 14 13,3 6 5,7 2 1,9

* достоверность различий между группами р<0,05.

Состояние большинства новорожденных в основной группе было удовлетворительным, и лишь в 12 (12,5%) случаях были диагностированы асфиксия, церебральная ишемия и др. В группе сравнения практически у каждого четвертого новорожденного (27 -25,7%) отмечались неврологические нарушения в разной степени выраженности, по поводу которых 12 (11,4%) детей были переведены на 2 этап выхаживания. Как правило, у матерей этих детей в III триместре наблюдалось изменение продукции эндометриальных и плацентарных белков, а также гемодинамики в маточных и плодовых артериях. Так в основной группе у 10 матерей отмечались низкие уровни ТБГ и во всех случаях - высокое содержание ПАМГ в сыворотке крови. В группе сравнения у 25 матерей выявлялось снижение содержания ТБГ, в 27 случаях - увеличение ПАМГ.

Большинство новорожденных основной группы (71,8%) имели средний вес 2901-3999 г. В группе сравнения отмечалось в 6 раз больше маловесных детей, чем в основной группе (12,4% и 2,1% соответственно).

Анализ неблагоприятного исхода беременности и патологии новорожденных у каждой конкретной пациентки позволил выявить четкие корреляции между прегравидарным состоянием, клиническими

особенностями течения беременности и данными объективных методов исследования, проводимых в течение гестационного процесса. Особый интерес представляет сопоставление содержания эндометриальных и плацентарных белков, в частности, ПАМГ и ТБГ в сыворотке крови беременных в III триместре с исходами их беременности. У родильниц, которые при беременности имели нормальный уровень изучаемых белков, состояние новорожденных, как правило, характеризовалось как удовлетворительное. Асфиксия, гипотрофия новорожденных отмечалась у пациенток с выраженными и резкими нарушениями продукции ПАМГ и ТБГ.

В основной группе патологическое состояние новорожденных ( церебральная ишемия, внутричерепные кровоизмлияния гипоксического генеза и др.) отмечалось в 12 случаев, из них у 10 матерей в III триместре гестации отмечались низкие уровни ТБГ и во всех случаях - высокое содержание ПАМГ в сыворотке крови.

В группе сравнения у 27 новорожденных выявлены различные патологические состояния, из них у 25 матерей в III триместре определялось снижение содержания ТБГ, в 27 случаях - увеличение ПАМГ.

Таким образом, можно считать, что некорригируемые в ходе терапии аномальные значения ТБГ и ПАМГ являются прогностическими признаками неблагополучного состояния плода и новорожденного.

Меньшая частота ФПН и патологических состояний новрожденного в основной группе, несомненно, связана с предварительным лечением пациенток и является убедительным доказательством эффективности прегравидарной подготовки.

В работе предпринят комплексный подход к изучению плаценты при ФПН, основанный на сопоставлении результатов клинических, ультразвуковых, морфологических, иммуногистохимических методов исследования.

Морфологическое исследование плацент после родов не только констатировало наличие ФПН или признаков воспаления, которое имело

место в ретроспективной группе, но позволило выявить корреляционные особенности структурных изменений плаценты при различных вариантах ее кровоснабжения:

-при гиповаскуляризации - наличие патологической незрелости плаценты, характеризующейся преобладанием ворсин промежуточного типа с дефицитом терминальных ветвей;

-при гиперваскуляризации - выраженное полнокровие сосудов опорных ворсин, большое количество терминальных ветвей с множественными капиллярами-синусоидами.

Морфологические особенности ФПН имели определенную локальную принадлежность - они определялись в основном в межворсинчатом пространстве и выражались либо в значительном уменьшении его объема в связи с массивным отложением фибрина, либо в расширении, увеличении объема с формированием межворсинчатых гематом. Изменения же ворсинчатого дерева при ФПН были однотипны.

Уменьшение размеров межворсинчатого пространства происходило как за счет вариабельности соотношений структурных коллагенов, так и за счет развития компенсаторных процессов.

Самым стабильным в плаценте являлся коллаген IV типа, который однородно распределялся в ворсинах от центральной до краевой зоны. Экспрессия этого коллагена связана с патологическими процессами в плаценте: большое количество коллагена IV типа обнаружено в краевых очагах инволюции, в межворсинчатом пространстве и в периваскулярной соединительнотканной строме.

Особенно важным для понимания морфологических особенностей фетоплацентарной недостаточности, на наш взгляд, является рентгеновское микротомографическое исследование плаценты, которое выявило наличие морфологических пространственных различий в ее центральной, парацентральных и краевых зонах. В центральной зоне плаценты обнаружена максимальная объемная плотность ворсин на единицу объема ткани,

парацентральные зоны достоверных отличий друг от друга не имели, краевые зоны значительно отличались друг от друга по объемным отношениям с максимально вариабельным кровотоком, но количество рентгеноплотных стволовых, промежуточных и якорных ворсин было намного меньше, чем в центральной и парацентральной зонах. Это означает, что материнский кровоток в парацентральных зонах несколько больше, а плодовый меньше, чем в центральной зоне.

Полученные данные подтверждает необходимость комплексного подхода к клинической морфологии плаценты, однако выявление звеньев патогенеза клинико-анатомического синдрома хронической плацентарной недостаточности требует дальнейшего изучения.

Таким образом, проведенные исследования показали, что:

• ФПН - сложный процесс, требующий дальнейшего изучения его патогенеза, при котором особое внимание следует уделить исследованию маточно-плацентарного кровотока и механизмов его нарушения, а также выяснению роли коллагена IV типа в структурных изменениях плаценты;

• существует реальные пути снижения перинатальной смертности за счет снижения частоты антенатальных потерь, которыми являются планирование, подготовка и ведение повторной беременности;

• особое место в снижении антенатальных потерь занимают концептуальные подходы к организации акушерской, высокотехнологичной диагностической и лечебной помощи на всех этапах беременности;

• реализация таких подходов может реально снизить антенатальные потери в 2,5-3 раза.

выводы

1. Основными причинами антенатальных потерь по данным ретроспективного патологоанатоическеого анализа являлись: инфекционные поражения плода и плаценты в 44,4% случаев, и прогрессирующая фетоплацентарная недостаточность в 55,6% случаев, низкое качество диагностики которой, наряду с недооценкой состояния плода и неполноценным наблюдением определяет и совокупность организационных дефектов в системе наблюдения за беременными высокого риска.

2. В прегравидарный период у 71,3% женщин с антенатальными потерями в анамнезе наблюдается морфофункциональная неполноценность эндометрия разной степени, на фоне хронического эндометрита и нарушения гормональной функции яичников, характеризующаяся в 12,2% случаев выраженным уменьшением продукции АМГФ (до 786,3 ± 234,4 нг/мл), и в 59,1% - умеренным его снижением (до 5435,4 ± 2345,3 нг/мл), что предопределяет необходимость проведения дифференцированной, этиопатогенетической, объективно контролируемой прегравидарной подготовки в зависимости от степени выраженности структурных и функциональных изменений эндометрия.

3. Проведение прегравидарной подготовки женщинам с антенатальными потерями в анамнезе способствует уменьшению при следующей беременности частоты ФПН в 4 раза, внутриутробного страдания плода - в 2 раза, частоты преждевременных родов в 3 раза, неблагоприятных исходов беременности в разные сроки гестации - в 2,5 раза.

4. Ведение беременности у пациенток с антенатальными потерями в анамнезе требует использовать доклинические критерии ФПН: изменения объемного кровотока в плаценте, а также продукции эндометриальных и плацентарных белков (АМГФ, ПАМГ, ТБГ).

5. Изменениями объемного кровотока в плаценте, свидетельствующими о доклинических проявлениях ФПН являются: гиповаскуляризация, характеризующаяся снижением индексов

внутриплацентарной гемодинамики в 1,5-2 раза (в 42,3% случаев) и гиперваскуляризация, характеризующаяся увеличением индекса васкуляризапии более, чем в 1,5-2 раза (в 57,7% случаев).

6. Ранними признаками ФПН в Ш триместре является уменьшение сывороточного содержания ТБГ до 45 мкг/мл и увеличение ПАМГ до 43 нг/мл. Критическими уровнями этих белков, свидетельствующими о выраженном внутриутробном страдании плода, являются: уровень ТБГ менее 29 мкг/мл и уровень ПАМГ более 80 нг/мл.

7. Некорригируемые в результате терапии изменения показателей объемного кровотока в плаценте и сывороточного содержания ТБГ и ПАМГ являются показанием для досрочного родоразрешения.

8. Характерным морфологическим признаком ФПН является уменьшение объема лакунарных промежутков, заполненных материнской кровью. Уменьшение размеров межворсинчатого пространства происходит как за счет вариабельности соотношений структурных коллагенов, так и за счет развития компенсаторных процессов.

9. Комплекс организационных мер по подготовке к новой беременности, ее ведению и родоразрешению, который обеспечивает своевременную высокотехнологичную диагностику состояния фетоплацентарного комплекса, результативное лечение и родоразрешение, позволяют снизить риск антенатальных потерь не менее, чем на 30-35%.

10. Учитывая высокую стоимость высокотехнологичных методов обследования и лечения на этапе подготовки к беременности, а также общегосударственное значение проблемы сохранения беременности и получения жизнеспособного новорожденного, расходы на проведение прегравидарной подготовки осуществлять государством за счет использования средств ОМС, а также государственных программ, направленных на поддержку материнства и детства.

Практические рекомендации

Пациентки с антенатальным потерям относятся к группе высокого риска, поэтому их ведение должно быть обоснованным, объективно контролируемым и включать следующие этапы:

I этап - подготовка к беременности, предполагающая:

• постановку на учет в женской консультации;

• обследование, включающее общеклинические, иммунологические, бактериологические, генетический, УЗИ (с допплерометрией сосудов), морфологический (биопсия эндометрия), иммуноферментный (определение АМГФ в смывах из полости матки) исследования;

• этиопатогенетическую терапию;

• определение эффективности лечения, включающего оценку морфофункционального состояния эндометрия.

• планирование беременности при нормализации основных показателей: ультразвуковых (размеры желтого тела 1,9-2,2 см, толщина эндометрия 0,91,2 см и нормальный индекс С/О в овариальных и маточных сосудах на 2224 день цикла), гистологически подтвержденное отсутствие признаков воспаления в эндометрии и наличие его адекватной секреторной трансформации во вторую фазу цикла), содержания АМГФ в смывах из полости матки (его уровень должен быть не менее 10525,2+12,5 нг/мл).

П этап - Рациональное ведение беременности:

• прогнозирование и ранняя диагностика ФПН с использованием высокотехнологичных методов: УЗИ с допплерометрией сосудов и трехмерной реконструкцией изображения хориона и плацентарного кровотока, иммуноферментное определение сывороточного содержания гормонов ФПК, а также эндометриальных и плацентарных белков (АМГФ, ПАМГ, ТБГ) в разные соки гестации;

• раннее начало лечения ФПН с использованием ее прогностических критериев: уменьшение объема ворсинчатого хориона, изменения объемного кровотока в плаценте по типу гипо- или гиперваскуляризации, уменьшение

сытороточного содержания ТБГ до 45 мкг/мл и увеличение ПАМГ до 43 нг/мл;

• контроль за проведением лечебных мероприятий по состоянию гормональной функции ФПК, гемодинамике в хорионе и плаценте, сышороточному содержанию эндометриальных и плацентарный белков.

Ш этап - Подготовка к родам, выбор срока и метода родоразрешения:

• досрочная госпитализация;

• оценка состояния плода и функции ФПК;

• некорригируемые в результате терапии изменения показателей объемного кровотока в плаценте и сытороточного содержания ТБГ и ПАМГ являются показанием для досрочного родоразрешения;

• при развитии осложнений в родах обосновано расширение показаний к кесареву сечению.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Ткачева И.И., Туманова ВА, Мусорина Л.Н., Федотова А.В. Антенатальная подготовка к абдоминальному родоразрешению женщин группы высокого инфекционного риска. // Сборник научных трудов "Инфекция в акушерстве". М., 1994. — С.71—76.

2. Туманова В А, Никольская И.Г., Микоелян АБ., Ткачева И.И., Федорова M.B., Шугинин И.О., Антипова И.И., Кузьменко Л.Э., Лукашенко С.Ю., Федотова А.В. Ведение беременности и родов у женщин с хроническими неспецифическими заболеваниями бронхо-легочной системы и раннего неонатального периода их младенцев // Методические рекомендации МЗ РФ.—М., 1997. — 18 с.

3. Туманова ВА, Никольская И.Г., Микоелян А.В., Ткачева И.И., Федорова М.В., Шугинин И.О., Антипова И.И., Кузьменко Л.Э., Лукашенко С.Ю., Федотова А.В. // Прогностические критерии внутриутробной инфекции при акушерской и экстрагенитальной патологии. Методические указания № 97/142.

4. Аксенов АН., Туманова ВА, Шумина А.В., Антипова И.И., Витушко С.А. Профилактика нарушений функций фетоплацентарного комплекса при внутриутробном инфицировании // Сборник научных трудов П Съезда акушеров-гинекологов. —1998. — С. 201.

5. Туманова ВА, Никольская И.Г., Микоелян А.В., Ткачева И.И., Ефимочкина В.И. Связь 3111111 и пиелонефрита беременных: новые подходы к лечению // Матер VI Росс. нац. конгресса "Человек и лекарство". М. — 1999. —С.319.

6. Ткачева И.И., Туманова В.А., Микоелян А.В. Рецидивирующий бактериальный вагиноз у беременных: связь с заболеваниями, передоваемыми половым путем // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1999.—№3. — С.68—70.

7. Ткачева И.И., Туманова В А, Федотова А.В., Шугинин И.О., Микоелян А.В., Никольская И.Г., Антипова И.И. Рациональные методы профилактики и

лечения инфекционно-воспалительных заболеваний матери, плода и новорожденного при акушерской и экстрагенитальной патологии // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1999.—№3. — С.80—84.

8. Серова О.Ф., Туманова В.А, Зароченцева Н.В. Влияние комбинированных оральных контрацептивов на функциональную активность эндометрия у женщин с невынашиванием беременности // Научно-информационный журнал Гидеон-Рихтер. 2002.—№3. (11). — С.57—59.

9. Болтовская М.Н., Серова О.Ф., Туманова ВА, Зароченцева Н.В. Роль эндометриальных белков в процессах имплантации и плацентации // Российский Вестник акушера-гинеколога. 2002. — №5 (6). — С.22—23.

10. Серова О.Ф., Болтовская М.Н., Туманова В.А., Зароченцева Н.В. Роль эндометриальных белков в программе предгравидарной подготовки женщин с невынашиванием беременности // Матер. 1У Российского форума «Мать и дитя». Тез. докл. М., 2002. — С. 545—546.

11. Серова О.Ф., Туманова ВА, Витушко СА., Зароченцева Н.В. Особенности гормональной функции фетоплацентарной системы у беременных с привычным невынашиванием в анамнезе // Матер. 1У Российского форума «Мать и дитя». Тез. докл. М., 2002. — 544—545.

12. Серова О.Ф., Туманова В.А., Болтовская М.Н., Зароченцева Н.В. Предгравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности, обусловленным недостаточностью лютеиновой фазы // Матер. 1У Российского форума «Мать и дитя». Тез. докл. М., 2002.—251—252.

13. Серова О.Ф., Туманова ВА, Зароченцева Н.В., Овчинникова В.В. Особенности продукции эмбриотропных антител у женщин с невынашиванием беременности // Медицинская иммунология Матер. У1 Всерос. науч. конф. «Дни иммунологии с С-П 2002». Офиц. Ж. С-П Регин. Отд. Рос. Ас. Аллергологов и клин, иммунологов. 2002. — Т4. — №2. — С.283.

14. Серова О.Ф., Туманова В.А., Зароченцева Н.В., Овчинникова В.В. Некоторые иммуннологические особенности невынашивания беременности //

Матер, научно-практ. конференции «Невынашивание беременности и недоношенный ребенок». Петрозаводск, 2002. — С. 100.

15. Серова О.Ф., Титченко Л.И., Туманова ВА, Зароченцева Н.В. Оптимизация предгравидарной подготовки женщин, обусловленным недостаточностью лютеиновой фазы // Матер, науч.-практ. конференции «Невына-шивание беременности и недоношенный ребенок». Петрозаводск, 2002. —С.101.

16. Серова О.Ф., Туманова ВА, Витушко СА, Зароченцева Н.В. Особенности течения беременности у женщин с привычным невынашиванием в анамнезе //Матер, науч.-практ. конференции «Невынашивание беременности и недоношенный ребенок». Петрозаводск, 2002. — С. 99.

17. Серова О.Ф., Туманова ВА, Зароченцева Н.В., Овчинникова В.В. Особенности течения 1 триместра беременности у женщин с невынашиванием после предгравидарной подготовки // Матер. 1 Междунар. конф. «Ранние сроки беременности. Проблемы, пути решения, перспективы». М.,2002.— 238—241.

18. Серова О.Ф., Туманова ВА, Титченко Л.И., Витушко СА, Зароченцева Н.В. Применение гормональных контацептивов для коррекции недостаточности лютеиновой фазы у женщин с невынашиванием беременности // Тез. IX Российского национального конгресса "Человек и лекарство".М.,2002. — С. 344.

19. Краснопольский В.И., Серова О.Ф., Туманова ВА, Зароченцева Н.В., Липовенко Л.Н., Царева А.В., Позднякова Т.Н. Диагностическая значимость АМГФ для определения функционального состояния эндометрия // Матер .V Всерос. Форума «Мать и дитя». М., 2003. — С. 370.

20. Серова О.Ф., Туманова ВА, Царева А.В. Роль АМГФ в оценке функционального состояния эндометрия при хроническом эндометрите у женщин с невынашиванием беременности // Матер. V Всерос. форума «Мать и дитя». М., 2003. — С. 199.

21. Серова О.Ф., Титченко Л.И., Туманова В.А., Липовенко Л.И. Критерии эффективности медикаментозной терапии в программе прегравидарной подготовки женщин с невынашиванием гормонального генеза // Матер. X Всероссийского нац. конгресса «Человек и лекарство». М., 2003. — С. 234.

22. 22. Краснопольский В.И., Серова О.Ф., Зароченцева Н.В., Липовенко Л.Н., Царева А.В., Туманова ВА, Овчинникова В.В., Романенко ЕЛ., Титченко Л.И. Патент на изобретение «Способ оценки эффективности прегравидарной подготовки женщин к беременности с невынашиванием гормонального генеза в анамнезе № 2242009 от 10 декабря 2004 г.

23. Серова О.Ф., Зароченцева Н.В., Титченко Л.И., Туманова В.А., Витушко С.А., Липовенко Л.Н. Профилактика и лечение угрозы прерывания беременности в I триместре у женщин с невышашиванием в анамнезе Профилактика и лечение угрозы прерытания беременности в I триместре у женщин с невынашиванием в анамнезе // Актуальные проблемы акушерства и гинекологии и перспективы их решения в Московской области. Сб. науч. трудов.—М.: МЕДпресс-информ. 2003. — С. 55—61.

24. Краснопольский В.И., Титченко Л.И., Петрухин В.А., Туманова В.А., Чечнева МА Возможности 3D- допплеровского исследования внутриплацентарного кровотока в оценке эффективности лечения фетоплацентарной недостаточности // Матер. V Российского форума «Мать и дитя». Тез. докл. М., 2003. — С. 113—114.

25. Краснопольский В.И., Титченко Л.И., Петрухин В.А., Туманова ВА, Чечнева М.А. Возможности 3D- допплерометрии в изучении плацентарного кровотока в I триместре беременности // Матер. V Российского форума «Мать и дитя». Тез. докл. М. 2003.—С. 113.

26. Краснопольский В.И., Петрухин ВА, Чечнева МЛ., Пы1рсикова Ж.Ю., Дубинина В.Ю. Возможности использования ЗD-допплеровского исследования внутриплацентарного кровотока у беременных высокого риска перинатальной патологии // Матер. V Российского форума «Мать и дитя». Тез. докл. М., 2003. — С. 112.

27. Краснопольский В.И., Серова О.Ф., Титченко Л.И., Туманова ВА Предгравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности. Информационно-методическое письмо. М., 2003. — 25 с.

28. Краснопольский В.И., Титченко Л.И., Туманова ВА, Петрухин ВА Роль 31)-допплеровского исследования внутриплацентарного кровотока в оценке эффективности инфузионной терапии фетоплацетарной недостаточности // Акушерство и гинекология. — 2003.—№ 5. — С. 16—20.

29. Серова О.Ф., Милованов А.П., Зароченцева Н.В., Овчинникова В.В., Позднякова Т.И. Морфофункциональное состояние эндометрия при хроническом эндометрите у пациенток с ранней потерей беременности // Матер. VI Российского форума «Мать и дитя». Тез. докл. М., 2004. — С. 203.

30. Серова О.Ф., Петрухин ВА, Туманова ВА, Зароченцева Н.В., Капустина М.В., Ахвледиани К.Н. Применение ферлатум для лечения железодефицитной анемии у беременных // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2004. — Т. 3. — № 3. — С. 65—л9.

31. Серова О.Ф., Туманова ВА, Ахвледиани К.Н., Капустина М.В., Шидловская Н.В. Применение препарата Думил мама плюс у беременных //Матер. XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Тез. докл. М, 2004. — С. 585.

32. Серова О.Ф., Туманова В.А., Зароченцева Н.В., Капустина М.В. Эффективность лечения анемии у беременных женщин препаратом ферлатум //Матер. XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Тез. докл. М., 2004. — С. 585.

33. Краснопольский В.И., Логутова Л.С, Серова О.Ф., Туманова ВА, Зароченцева Н.В., Мельник Т.Н. и др. Недостаточность лютеиновой фазы: определение, диагностика, и дифференцированное лечение. Информационно-методическое письмо. М., 2004.—24 с.

34. Краснопольский BJL, Логутова Л.С., Серова О.Ф., Туманова ВА, Зароченцева Н.В., Мельник Т.Н., Капустина М. В. Железодефицитные анемии у беременных. Информационно-методическое письмо. М., 2004. —19 с.

35. Титченко Л.И., Туманова ВА, Чечнева М.А., Жукова КВ. Клиническое значение комплексного ультразвукового обследования беременных с угрозой прерывания в первом триместре беременности //Матер. VI Российского форума «Мать и дитя». Тез. докл. М., 2004. — С. 220.

36. 36. Krasnopolsky V.I., Petruhin VA, Titchenko L.I., Tumanova V.A. 3-D-Doppler research of introplacental blood flow at efficiency evaluation of fetoplacental insertticiency treatment // The events ofthe year in Gyn. And Obst, 1-st Euro-Asian Congress, Russia, Saint-Petersburg. — 2004.—P. 45 .

37. Титченко Л.И., Туманова ВА, Ефимушкина OA, Мельник А.П., Витушко С А, Шидловская Н.В. Перинатальные аспекты беременности, осложненной заболеваниями щитовидной железы // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2004.—№ 1.—С. 18—22.

38. Туманова В.А., Серова О.Ф., Титченко Л.И., Капустина M.B., Петрухин В.А Клиническая эффективность применения лечебного питания "Думил мама плюс при беременности" // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.2004. —Т.З.— №3.— С. 101—104.

Заказ №555. Объем 2 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». Г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

V; 2145

22 г:r-ni

Актуальность проблемы

Вопросы охраны здоровья матери и ребенка в нашей стране не теряют своей актуальности в связи со стойкой тенденцией к снижению рождаемости практически на всех территориях РФ и ухудшением социально-экономических условий жизни населения. Изменения демографической ситуации в России за последние 10 лет привело к значительному сокращению общего числа родов с 2 118 629 в 1989г. до 1 379 089 в 2000г., за этот же период вдвое возросло количество осложнений беременности.

Важным показателем состояния службы родовспоможения является перинатальная смертность.

Состояние перинатальной смертности и заболеваемости новорожденных и детей первого года жизни определяет здоровье будущих поколений и место региона среди цивилизованных стран. Медико-демографическая ситуация в Московской области характеризуется низкой рождаемостью (на 2003г. естественный прирост составил - 9,0), ухудшением здоровья женщин фертильного возраста, новорожденных, младенцев и детей старшего возраста.

В регионах Московской области при анализе за 10 лет наметилась тенденция к снижению перинатальной смертности, в основном за счет снижения ранней неонатапыюй, однако, смертность недоношенных новорожденных по прежнему высока, что связано с плохой оснащенностью реанимационным оборудованием отделений неонатологии, отсутствием отделений второго этапа, недостаточным обеспечением лекарственными средствами (сурфактантом). Во многих родильных учреждениях Московской области нет круглосуточного дежурства неонатолога. Последнее время ощущается дефицит врачей неонатологов, нет желающих обучаться в ординатуре, и все это становится проблемой.

Анализ причин перинатальной смертности свидетельствует о повторяющихся дефектах организации и оказания медицинской помощи беременным роженицам и новорожденным. К ним относятся: неполное обследование беременных в женских консультациях; несвоевременная госпитализация женщин групп «высокого риска»; нерациональное ведение родов; недостаточное лечение гипоксии плода и депрессии новорожденного; несвоевременное распознавание заболеваний новорожденного; запоздалый перевод заболевшего ребенка в детскую больницу из родильного дома; непринятие мер к прерыванию противопоказанной или нежелательной беременности.

Исследования Л.С.Персианинова (1976) показали, что патологические изменения, приводящие к мертворождаемости и смертности новорожденных в 63% случаев возникают в антенатальном периоде, в 21% во время родов и в 5,7% случаев в период новорожденности. Исходя из этого, в проблеме снижения перинатальной и неонатальной патологии основное значение принадлежит антенатальной охране плода.

Исследования российских акушеров в 90-е годы показали, что антенатальная гибель плода составляет 77,9% среди мертворожденных, а по Московской области за последние 2 года этот показатель составляет 76% и имеет стабильный характер. (44, 69, 73, 86, 116)

Анализ потерь плода во время беременности показывает, что в 71% случаев основными причинами их антенатальной гибели является хроническая плацентарная недостаточность и инфекционные факторы, реже — острая ФПН. Поэтому своевременное распознавание и полноценное лечение плацентарной дисфункции в условиях женских консультаций и стационаров - основа профилактики этого осложнения беременности.

Данное осложнение беременности (1, 15, 43, 67, 116) - это не только репродуктивные потери. В некоторых случаях оно может служить источником прямой угрозы здоровью и жизни беременной.

Совершенствование тактики ведения беременности и родов у данной категории беременных не возможно без тщательного анализа каждого случая н изучения тонких патогенетических реакций, происходящих в организме женщины и приведших к внутриутробной гипоксии плода.

Только научно-обоснованная организация медицинской помощи беременным, роженицам и новорожденным является профилактикой перинатальной заболеваемости и смертности. Таким образом, антенатальная гибель плода-это актуальная клиническая проблема.(121, 146, 153, 170, 176, 192)

Цель: Снизить частоту перинатальных потерь путем прегравндарной подготовки н оптимизации организационной и лечебной тактики ведения беременных с антенатальной гибелью плода в анамнезе.

Задачи:

1. Выявить основные причины антенатальных потерь плода по результатам ретроспективного анализа данных по Московской области за 3 года.

2. Разработать систему организационных и лечебно-профилактических мероприятий по проведению прегравндарной подготовки женщин с антенатальной гибелью плода в анамнезе.

3. Разработать оптимизированные схемы прегравндарной подготовки женщин с антенатальными потерями в анамнезе.

4. Разработать ранние диагностические и прогностические критерии нарушений внутриутробного состояния плода на основании сопоставления результатов биохимических, радиоиммунологических и ультразвукового методов исследования.

5. Разработать оптимизированные подходы к планированию, прегравндарной подготовке, ведению беременности и родоразрешению женщин с антенатальными потерями в анамнезе.

6. Определить корреляционную зависимость между патоморфологнческими изменениями плаценты и клиническими особенностями фето-плацентарной недостаточности.

7. Оценить эффективность предлагаемой системы организационных и лечебных мероприятии по профилактике антенатальных потерь на основании анализа исходов беременности и родов и состояния плода.

Научная новизна исследования

На основании ретроспективного клинико-патоморфологического анализа выявлены основные причины антенатальных потерь плода. Впервые будет определена диагностическая н прогностическая значимость эндометриальных и плацентарных белков АМГФ (альфа-2-мнкроглобулин фертильности) и ПАМГ (плацентарный альфа-микроглобулин) в прегравидарный период у женщин с антенатальными потерями в анамнезе.

На основании сопоставления результатов клинического, биохимического, радиоиммунологического и ультразвукового (с цветовым допплеровским картированием) методов исследования определены критерии эффективности прегравидарной подготовки, а также ранние диагностические и прогностические критерии состояния плода у беременных с антенатальными потерями в анамнезе. С помощью трехмерного ультразвукового сканирования впервые выявлены доклинические признаки фетоплацентарной недостаточности.

Уточнены патогенетические особенности развития и манифестации

ФПН.

Сформулирована концепция организационных и клинических подходов к планированию, ведению и завершению беременности у женщин с антенатальной потерей в анамнезе.

Практическая значимость

Практическому здравоохранению предложена система организационных и лечебно-профилактических мероприятий по подготовке женщин с антенатальными потерями в анамнезе к предстоящей беременности. Разработаны критерии эффективности прегравидарной подготовки, доклинической диагностики и прогноза состояния плода при вновь наступившей беременности, алгоритм ведения беременных и критерии оценки перинатальной патологии, оптимизированные подходы к срокам и способу родоразрешения.

Положения, выносимые на защиту

1. Пациентки с антенатальными потерями в анамнезе представляют группу высокого риска гестационных осложнений и нуждаются в проведении патогенетически обоснованной, объективно контролируемой, дифференцированной прегравидарной подготовки.

2. Ведение беременности у пациенток с антенатальными потерями в анамнезе необходимо проводить с использованием доклинических критериев ФПН и ранних ее проявлений: изменение объемного кровотока в хорионе и плаценте, уменьшение сывороточного содержания АМГФ и ТБГ и увеличение ПАМГ.

3. Комплекс организационных мероприятий по подготовке к новой беременности, ее ведению и родоразрешению, с использованием своевременных высокотехнологичных диагностических и лечебных мероприятий позволяют значительно снизить риск антенатальных потерь.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на областной научно-практической конференции «Актуальные проблемы охраны материнства и детства в Московской области», Москва, ноябрь 2003 года, Всероссийских Форумах «Мать и дитя» в 2003,2004 гг., Всероссийских конгрессах «Человек и лекарство» в 2002, 2003 гг., Всероссийской конференции «Невынашивание беременности, недоношенный ребенок», в г. Петрозаводск, 2002 г., научно-практических семинарах для врачей Московской области в МОНИИАГе в

2002, 2003 гг. Апробация работы состоялась на заседании Ученого совета МОНИИАГ 23 ноября 2004 года.

Реализация полученных результатов

Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы МОНИИАГ, гг. Люберцы, Балашиха, Жуковский.

По теме диссертации опубликовано 37 печатных работ, из них 1 методические рекомендации, 1 методические указания, 3 информационно-методических письма, 10 статей, 23 тезисов, патент на изобретение «Способ оценки эффективности прегравидарной подготовки женщин к беременности с невынашиванием гормонального генеза в анамнезе» № 2242009 от 10 декабря 2004 г.

ВЫВОДЫ

1. Основными причинами антенатальных потерь по данным ретроспективного патологоанатомического анализа являлись: инфекционные поражения плода и плаценты в 34,4% случаев, и прогрессирующая фетоплацентарная недостаточность в 65,6% случаев, низкое качество диагностики которой, наряду с недооценкой состояния плода и неполноценным наблюдением определяет и совокупность организационных дефектов в системе наблюдения за беременными высокого риска.

2. В прегравидарный период у 71,3% женщин с антенатальными потерями в анамнезе наблюдается морфофункциональная неполноценность эндометрия разной степени, на фоне хронического эндометрита и нарушения гормональной функции яичников, характеризующаяся в 12,2% случаев выраженным уменьшением продукции АМГФ (до 786,3 ± 234,4 нг/мл), и в 59,1% - умеренным его снижением (до 5435,4 ± 2345,3 нг/мл), что предопределяет необходимость проведения дифференцированной, этиопатогенетической, объективно контролируемой прегравидарной подготовки в зависимости от степени выраженности структурных и функциональных изменений эндометрия.

3. Проведение прегравидарной подготовки женщинам с антенатальными потерями в анамнезе способствует уменьшению при следующей беременности частоты ФПН в 4 раза, внутриутробного страдания плода - в 2 раза, частоты преждевременных родов в 3 раза, неблагоприятных исходов беременности в разные сроки гестации - в 2,5 раза.

4. Ведение беременности у пациенток с антенатальными потерями в анамнезе необходимо проводить с использованием доклинических критериев ФПН: изменения объемного кровотока в плаценте, а также продукции эидометриальных и плацентарных белков (АМГФ, ПАМГ, ТБГ).

5. Изменения объемного кровотока в плаценте, свидетельствующие о доклинических проявлениях ФПН являются: гиповаскуляризация, характеризующаяся снижением индексов внутриплацентарной гемодинамики в 1,5-2 раза (в 42,3% случаев) и шперваскуляризация, характеризующаяся увеличением индекса васкуляризации более, чем в 1,5-2 раза (в 57,7% случаев).

6. Ранними признаками ФПН в III триместре являются уменьшение сывороточного содержания ТБГ до 45 мкг/мл и увеличение ПАМГ до 43 нг/мл. Критическими уровнями этих белков, свидетельствующими о выраженном внутриутробном страдании плода, являются: уровень ТБГ менее 29 мкг/мл и уровень ПАМГ более 80 нг/мл.

7.Некорригируемые в результате терапии изменения показателей объемного кровотока в плаценте и сывороточного содержания ТБГ и ПАМГ являются показанием для досрочного родоразрешения.

8. Для хронической ФПН характерно уменьшение объема лакунарных промежутков, заполненных материнской кровью. Уменьшение размеров межворсинчатого пространства происходит как за счет вариабельности соотношений структурных коллагенов, так и за счет развития компенсаторных процессов.

9. Пациентки с антенатальными потерями в анамнезе представляют группу риска по развитию первичной и вторичной ФПН при следующей беременности.

10. Комплекс организационных мер по подготовке к новой беременности, ее ведению и родоразрешению, который обеспечивает своевременную высокотехнологичную диагностику состояния фетоплацеитарного комплекса, результативное лечение и родоразрешение, позволяют снизить риск антенатальных потерь не менее, чем на 30-35%.

11. Учитывая высокую стоимость высокотехнологичных методов обследования и лечения на этапе подготовки к беременности, а также общегосударственное значение проблемы сохранения беременности и получения жизнеспособного новорожденного, расходы на проведение прегравидарной подготовки осуществлять государством за счет использования средств ОМС, а также государственных программ, направленных на поддержку материнства и детства.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Пациентки с антенатальным потерям относятся к группе высокого риска, поэтому их ведение должно быть обоснованным. Объективно контролируемым и включать следующие этапы:

I этап — подготовка к беременности, предполагающая

• постановку на учет в женской консультации;

• обследование, включающее общеклинические, иммунологические, бактериологические, генетические, УЗИ (с допплерометрией сосудов), морфологические (биопсия эндометрия), иммуноферментный (определение АМГФ в смывах из полости матки) исследования;

• этиопатогенетическую терапию;

• определение эффективности лечения, включающего оценку морфофункционалыюго состояния эндометрия;

• планирование беременности при нормализации основных показателей: ультразвуковых (размеры желтого тела 1,9-2,2 см, толщина эндометрия 0,9-1,2 см и нормальный индекс C/D в овариальных и маточных сосудах на 22-24 день цикла), гистологически подтвержденное отсутствие признаков воспаления в эндометрии и наличие его адекватной секреторной трансформации во вторую фазу цикла), содержания АМГФ в смывах из полости матки (его уровень должен быть не менее 10525,2±12,5 нг/мл).

II этап - рациональное ведение беременности

• прогнозирование и ранняя диагностика ФПН с использованием высокотехнологичных методов: УЗИ с допплерометрией сосудов и трехмерной реконструкцией изображения хориона и плацентарного кровотока, иммуноферментпое определение сывороточного содержания гормонов ФПК, а также эндометриальных и плацентарных белков (АМГФ, ПАМГ, ТБГ) в разные соки гестации;

• раннее начало лечения ФПН с использованием ее прогностических критериев: уменьшение объема ворсинчатого хориона, изменения объемного кровотока в плаценте по типу гипо- или гиперваскуляризации, уменьшение сывороточного содержания ТБГ до 45 мкг/мл и увеличение ПАМГ до 43 нг/мл;

• контроль за проведением лечебных мероприятий по состоянию гормональной функции ФПК, гемодинамике в хорионе и плаценте, сывороточному содержанию эндометрнальных и плацентарных белков.

III этап — подготовка к родам, выбор срока и метода родоразрешения

• досрочная госпитализация;

• оценка состояния плода и функции ФПК;

• некорригируемые в результате терапии изменения показателей объемного кровотока в плаценте и сывороточного содержания ТБГ и ПАМГ являются показанием для досрочного родоразрешения.

• при развитии осложнений в родах обосновано расширение показаний к КС.