Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Липид-белковый спектр крови при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме

Академия Медицинских Наук России Институт Ревматологии

^ На правах рукописи

Попкова Татьяна Валентиновна

ЛИПИД-БЕЛКОВЫЙ СПЕКТР КРОВИ ПРИ

СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКЕ И АНТИФОСФОЛИПИДНОМ СИНДРОМЕ

14.00.39 - ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -1997

Работа выполнена в Институте Ревматологии РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор З.С. Алекберова. доктор медицинский наук, профессор Е.Л. Насонов.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор М.М. Иванова, доктор медицинских наук, профессор B.C. Моисеев.

Защита состоится 27 июня 1997 года в 13 часов на заседании Диссертационного Совета Д 001.18.01 при Институте Ревматологии РАМН (115522, Москва, Каширское шоссе, д. 34 а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института Ревматологии РАМН

Автореферат разослан ^ 1997 года

Ученый секретарь Диссертационного Совета, кандидат биологических наук

Г.И. Яковлева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Системная красная волчанка (СКВ) - аутоиммунное заболевание, характерной особенностью которого является гиперпродукция широкого спектра органонеспецифичных аутоантител, реагирующих с ядерными, цитоплазматическими, мембранными антигенами и некоторыми белками сыворотки. Поражение сосудов, в первую очередь коронарных и мозговых артерий, относится к числу наиболее тяжелых проявлений заболевания и одной из причин преждевременной смерти больных, не только пожилого, но и среднего и молодого возраста (АЬи-8Ьакга М. с соавт., 1995):

В последнее десятилетие достижения в изучении иммунопатологии СКВ, в частности, обнаружение в сыворотке крови больных антифос-фолипидных антител (аФЛ) и выделение связанного с ними антифос-фолипидного синдрома (АФС), позволило по-новому взглянуть на па-, тогенетические механизмы, лежащие в основе сосудистых катастроф. Генез последних сложен, так как определяется взаимодействием ряда факторов: иммунокомплексного воспаления; гиперпродукции аФЛ, с которой ассоциируется тромботическая васкулопатия (Насонов Е.Л. с соавт., 1993;-АзЬег50п Я.А. с соавт., 1991); и, наконец, изменениями концентрации в крови липидов липопротеидов, и как следствие этого -развитие раннего атеросклероза сосудов (Рикито^ 8. с со'авт., 1987; Ьеог^ К.Н. с соавт., 1994).

Если тромботические осложнения при АФС в настоящее время представляют собой предмет глубокого изучения,то проблема раннего атеросклеротического поражения сосудов у больных СКВ все еще не получила должного освещения.

Известно, что повышенная концентрация холестерина (ХС) в крови является фактором риска заболеваний, связанных с ;иерос,<-леро-зом. Его количество в крови определяв гея соотношением содержания липопротеидов низкой плотности (ЛНП) (атерогенкых липопротеидов) -и липопротеидов высокой плотности (ЛВП) (ангиатерогенных липо-

протеидов). Большая роль в транспортной системе холестерина принадлежит апобелкам: аполипопротеину В (апоВ) в составе ЛНП, апо-липопротеину A1 (anoAl) в составе ЛВП, а также фосфолипидам, располагающимся на поверхности липопротеидов.

Данные об изменениях липид-белковых показателей крови при СКВ немногочислены и противоречивы. Известно, что длительный прием кортикостероидов приводит к дислипопротеидемии, проявляющейся увеличением уровня триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотностей (Алекберова З.С. с соавт., 1967; Bulkey Н.В. с соавт., 1975). С другой стороны, Rossner S. с соавт. (1978); Ilowite N.T. с соавт. (1988) показали, что изменения липидов липопротеидов крови выявляются и у больных, непринимавших корти-костероидные препараты, уже на ранней стадии СКВ.

Характер сдвигов липид-белкового спектра крови и точка приложения данных нарушений не совсем ясны.

Ряд авторов (Steinberg D. с соавт.,1985; Witztum J.L. с соавт., 1994) обнаружил в сыворотке крови больных СКВ аутоантитела, реагирующие с окисленными ЛНП (анти-оЛНП), которые обладают атерогенной активностью. Примечательно, что при СКВ выявлена корреляция повышенных уровней анти-оЛНП с аФЛ (Vaarala О. с соавт., 1993; Aho К. с соавт., 1996). Vaarala О. с соавт. (1995) и Amengual О. с со-

авт. (1996) отметили существование тесной связи между тромботиче-скими осложнениями и атеросклеротическим поражением сосудов у больных с АФС.

Одним из медиаторов поражения сосудов является липопротеид (а) (ЛП(а)). По строению ЛП(а) напоминает ЛНП, имеет структурную гомологию с плазминогеном и способствует развитию тромбоза у больных с атеросклеротическим поражением сосудов. Показано, что увеличение уровня ЛП(а) может быть независимым фактором риска ишемической болезни сердца и инсульта (Austin М.А. с соавт., 1994; Berg К., 1994).

Механизмы атерогенности при СКВ, возможно, имеющие отношение и к патогенезу АФС, исследованы недостаточно. Вместе с тем,

изучение липид-белкового профиля крови у больных СКВ и АФС по"^ зволит углубить наши знания о патогенезе сосудистых нарушений и совершенствовать терапевтическую тактику у этих больных.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Провести комплексное исследование параметров липид-белкового спектра крови у больных СКВ и АФС и выявить особенности системы транспорта холестерина крови.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

\. Исследовать показатели липид-транспортной системы крови больных СКВ и АФС:

а) уровни липидов (холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ) и распределение ХС в различных классах липопротеидов (ЛНП и ЛВП);

б) уровни апобелков (апоА 1 и апоВ);

в) уровни фосфолипидов ЛВП и их фосфолипидный состав.

2. Проанализировать связь между липид-белковым профилем тсрови, длительностью и степенью активности СКВ, клиническими проявлениями заболевания, признаками АФС и проводимой терапией.

3.Уточнить взаимоотношение между холестерин-транспортной системой крови и различными аФЛ.

4. Выявить связь ЛП(а) с сосудистыми нарушениями при СКВ.

5. Выяснить ассоциацию анти'-оЛНП с клиническими проявлениями СКВ, липид-_белковым профилем крови и аФЛ .

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые у больных СКВ исследованы и выявлены особенности липид-транспортиой системы крови: наряду с более высоким уровнем ТГ обнаружено изменение основных компонентов ЛВП, определяющее снижение акцепторных свойств ЛВП.

Установлено, что сдвиги липид-белкозого спектра крови появляются на ранней стадии заболевший и ассоциируются со испен&ю активности СКВ.

Впервые в отечественной практике у больных СКВ и АФС показана ассоциация повышенных уровней ЛП(а) с тромбозами, чаще коронарных артерий.

з

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Показана необходимость определения липид-белкового профиля сыворотки, уровней ЛП(а) и анти-оЛНП в ходе динамического наблюдения больных СКВ для своевременной диагностики возможных факторов риска сосудистых расстройств.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1 .Количественные и качественные изменения параметров состава ЛВП, определяющие физико-химическое состояние частицы, приводят к нарушению антиатерогенных свойств этого класса липопротеидов у больных СКВ.

2.0собенности липид-белкового спектра крови в сочетании с повышенными уровнями анти-оЛНП можно рассматривать, как факторы атерогенности системы транспорта холестерина крови у больных СКВ.

З.Увеличение концентрации анти-оЛНП у больных СКВ является маркером язвенно-некротического поражения кожи, в основе которого лежат сосудистые поражения.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, 3 из которых в иностранной печати, одна - принята в печать.

АПРОБАЦИИ РАБОТЫ

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Московского научного общества ревматологов (Москва,1997г).

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Основные результаты работы используются в клинике Института Ревматологии РАМН.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на_страницах машинописного текста

и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов, результатов собственных данных, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего_отечественных и

_ зарубежных источников.

Работа иллюстрирована_таблицами,_рисунками, _фотографиями; приведено 3 клинических примера.

Работа выполнена на базе Института ревматологии РАМН (директор -академик РАМН, проф. В.А. Насонова).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу работы положено изучение липид-белкового спектра

г

крови 60 больных (45 женщин и 15 мужчин) достоверной СКВ (по критериями Американской Ревматологической Ассоциации, 1982), находившихся на лечении в клинике Института ревматологии РАМН с 1993 по 1996 г.г. Возраст больных на момент обследования колебался от 15 до 44 лет (средний - 28,9+8,1 лет) (М±а). Длительность заболевания составила от 2 мес. до 28 лет (средняя - 8,6+6,6 лет).

Определение характера течения и активности СКВ проводилось согласно классификации В.А. Насоновой (1972); для количественного выражения активности болезни использовалась шкала SLAM (Systemic Lupus Activity Measure) (Liang M.H. с соавт.. 1988).

39 из 60 больных СКВ имели АФС. Диагноз АФС основывался па критериях Hughes G.R.V. и Harris E.N. (1986), с последующим выделением определенною, вероятного и сомнительного АФС, по классификации Alarcon-Segovia D. (1992).

Контрольную группу составили 35 практически здоровых человек, прошедших обследование в Государственном Центре профилактической медицины МЗ РФ, у которых не было выявлено факторов риска развития атеросклероза и сопряженных с ним заболеваний. Контрольная группа соответствовала основной группе по возрасту и половому составу.

Наряду с общепринятыми клинико-лабораторнымн методами проводилось иммунологическое исследование, включаьшсе определение антинуклеарного фактора, антител к нативной ДНК, гемолитической активности комплемента, циркулирующих иммунных комплексов, иммуноглобулинов классов G.A.M (лаборатория иммунологии Института ревматологии РАМН, руководитель-д.м.н., проф. Сперанский А.И.).

Присутствие аФЛ устанавливалось по обнаружению волчаночно^ го антикоагулянта (ВА) и IgG- и IgM-антикардиолипиновых антител (аКЛ).

ВА определялся по удлинению времени свертывания в фосфоли-пидзависимых коагуляционных тестах, проводимых на цитратной плазме бедной тромбоцитами (Прудникова Л.З., 1988).

Исследование аКЛ осуществлялось стандартизованным иммуно-ферментным методом (Gharavi А.Е. с соавт., 1987; Александрова E.H., 1994), в лаборатории клинической иммунологии (руководитель-д.м.н. В.П. Масенко) НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова.

Липид-белковый спектр крови (ХС, ТГ, содержание ХС и белковых компонентов (anoAl и апоВ) в ЛНП и ЛВП, а также концетрацию фосфолипидов и фосфолипидный состав ЛВП определяли в отделе биохимии (руководитель-д.м.н., проф. Перова Н.В.) Государственного Научно-исследовательского центра профилактической медицины МЗ РФ. Для выделения пациентов с гиперлипидемией были использованы критерии, предложенные Европейским обществом по изучению атеросклероза (1994): границами нормы считали уровень ХС ниже 200 мг/дл, ТГ ниже 150 мг/дл, ХС ЛНП менее 130 мг/дл, ХС ЛВП выше 39 мг/дл.

Концентрацию ЛП(а) определяли методом иммунодиффузии. Верхняя граница нормы составила 25 мг/дл. Исследование проводилось в клинико-биохимической лаборатории (руководитель-д.м.н., проф. Титов В.Н.) НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова.

Определение уровней анти-оЛНП проводилось с использованием иммуноферментного метода в лаборатории экспериментальной кардиологии (руководитель-д.м.н., проф. Ефремов Е.Е.) НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова. Верхняя граница нормы составила 27,2 условные единицы.

Для уточнения тромботических осложнений применялись следующие методы исследования: УЗ-Дупплексное сканирование магистральных сосудов (для диагностики тромбоза сосудов конечностей), сцинтиграфия легких (для выявления тромбоза легочных сосудов). Кар-диогемодинамические осложнения оценивались по результатам ЭКГ и

б

комплексного ЭХО-кардиографического исследования (лаборатория функциональной диагностики Института ревматологии РАМН, руко-водитель-д.м.н., проф. Мач Э.С.).

Для подтверждения ишемического поражения сердца проводились суточное мониторирование ЭКГ, велоэргометрия, сцинтиграфия миокарда, коронароангиография с левой вентрикулографией (НИИ кардиологии им. A.JI. Мясникова)

Больные с признаками поражения нервной системы консультированы ведущим научным сотрудником НИИ неврологии РАМН, д.м.н. Калашниковой J1.A. Анатомическое расположение очагов сосудистых поражений и другие изменения ЦНС уточнялись с помощью компьютерной томографии, проводившейся в том же институте.

Статистическая обработка материала проводилась на персональном ЭВМ типа IBM PC. Для описания характера распределения количественного признака в исследуемых группах использовались элементы вариационной статистики (М,ст), включая вычисление t критерия, %2-критерия Фишера. Статистическая значимость показателей определялась как р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты исследования показали, что повышенные уровни ХС (более 200 мг/дл) и ХС ЛНП (более 130 мг/дл) выявлены у 35% из 60 обследованных больных, увеличенная концентраци ТГ (более 150 мг/дл) отмечена у 30%, а сниженный уровень ХС ЛВП (ниже 39 мг/дл) - у 39% больных. Средние показатели липидов и апобелков 'липопротеидов крови у больных СКВ и лиц контрольной группы представлены в табл. 1.

Таблица 1.

Липнды и апобелки липопротеидов крови (М±а) у больных СКВ и контрольной группы.

Показатели мг/дл СКВ п=60 Контрольн ая группа п=35 Р

ХС 189,2±44,6 193,0±28,9 нд

ТГ 131,0±62,1 100,3+40,3 0,01

ХС лнп 1 !9,2±39,7 122,3±27,3 нд

ХСЛВП 44,1±10,4 50,4±17,5 0,03

апо В 100,3+26,9 97,7±18,5 нд

апо А1 128,4±28,8 131,6±24,6 нд

ФЛ ЛВП 90,4±20,9 131,8±35,1 0,001

ХС ЛВП/апоА 1 0,35+0,06 0,38±0,08 0,02

ХС ЛВП/ФЛ ЛВП 0,49+0,08 0,38±0,06 0,001

Как видно из табл.1* больные СКВ по сравнению с контролем имели достоверно более высокие уровни ТГ и более низкие показатели . ХС ЛВП и фосфолипидов ЛВП. Выявлены также различия отношений ХС ЛВП/апоА 1 и ХС ЛВП/ФЛ ЛВП.

Изучение фосфолипидного состава ЛВП показало (рис. 1а), что при более низкой концентрации фосфолипидов в ЛВП у больных СКВ, процентное содержание последних было изменено: доля фосфатидилхо-лина (ФХ) была снижена, а всех остальных ФЛ (лизофосфатидилхолина (ЛФХ), сфингомиелина (СФ), фосфатидилэтаноламина (ФЭ) и кардио-липина (КЛ) - повышена, по сравнению с контролем (р<0,001 во всех случаях).

У больных СКВ по сравнению с группой контроля были снижены отношения ФХ/ЛФХ и ФХ/СФ (р<0,001), обусловливающие "вязкость" частицы ЛВП (рис. 16).

Рисунок1 а).

Фосфолипидный состав ЛВП у больных СКВ и лиц контрольной группы

б).

□ Контроль

□ СКВ

Отношение ФХ/ЛФХ и ФХ/СФ у больных СКВ и лиц контрольной группы

ФХ/ЛФХ

ФХ/СФ

* - при сравнении с контролем во всех случаях р<0,001

Таким образом, нами прослежены не только количественные, но и качественные особенности ЛВП. Они отражают их физико-химическое состояние и вследствие этого - антиатерогенную функцию, снижая последнюю и определяя сосудистые осложнения при СКВ.

Липид-белковый спектр крови больных СКВ и длительность заболевания.

Изучение показателей системы транспорта холестерина крови в зависимости от длительности болезни показало, что при продолжительности последней менее 5 лет уровень ТГ, отношение апоВ/апоА1 были выше, чем при длительности СКВ более 5 лет; отмечались и различия в параметрах липидного и белкового состава ЛВП: более низкие уровни ХС, апоА1 и ФЛ (табл.2).

Таблица 2.

Уровни липидов и аполипопротеидов крови (М±о) у больных СКВ в зависимости от длительности болезни.

Длительность болезни

Показатели менее 5 лет более 5 лет Р

мг/дл п=23 п=37

ХС 184,5±44,2 192,1±45,1 нд

ТГ 154,9±76,1 116,1 ±46,7 0,01

ХС ЛНП 115,0±44,2 121,9±38,8 нд

ХС ЛВП 39,5±8,9 47,0±10,3 0,005

апо В 104±30,9 98,0±24,2 нд

апо А1 116,3±27,9 135,8±27,1 0,009

ФЛ ЛВП 83,7±4,7 94,6±21,2 0,04

апоВ/апоА I 0,9+0,4 0,7±0,2 0,008

Доля ФХ в ЛВП была ниже, а СФ выше'(рис.2а), а отношение ФХУЛФХ и ФХУСФ было ниже (рис.2б) у больных с длительностью болезни менее 5 лет (р<0,01).

То есть, особенности липид-белкового спектра крови больных СКВ появляются на ранней стадии заболевания. Это дает основание

ю

То есть, особенности липид-белкового спектра крови больных СКВ появляются на ранней стадии заболевания. Это дает основание полагать, что нарушения в системе транспорта холестерина крови сопряжено с возникновением заболевания. Рисунок 2 а).

Доля фосфолипидов в ЛВП у больных СКВ в зависимости от длительности болезни

а о ч х с

С о

-е-

о о -9-к с о сС

80

60 ■

40 - В 20 - ■ „Л__I

б).

ФХ

п П —, —,

ЛФХ

СФ

ФЭ

кл

0 До 5 лет □ Более 5 лет

Отношение ФХ/ЛФХ и ФХ/СФ у больных СКВ в зависимости от длительности болезни

10

К

ФХ/ЛФХ

ФХ/СО

* - р<0,01, ** - р<0,007 при сравненин с длительностью болезнн более 5 лет

5 -

Липид-белковый спектр крови больных СКВ и активность заболевания.

Вопрос о взаимоотношениях между липид-белковым спектром и активностью СКВ остается нерешенным. Исследование уровней липи-дов и апобелков липопротеидов крови в зависимости от активности СКВ продемонстрировало повышение концентрации ТГ, апоВ, а также снижение уровней ХС ЛВП, anoAl и фосфолипидов ЛВП, увеличение отношения апоВ/апоА1 у больных с III (n=2I) и II (п=32) степенями активности СКВ (по классификации В.А. Насоновой, 1972) (табл.3).

Таблица 3.

Уровни липидов и апобелков липопротеидов крови (М±а) в зависимости от степени активности СКВ

Показатели, мг/дл Степень активности СКВ Р

I (п=7) II . п=32 III п=21 III I-III II-III

ХС 208,4+41,1 186,4+43,4 186,9+47,8 нд нд нд

ТГ 96,3+19,5 110,6+41,2 173,5+75,1 нд 0,01 0,0002

ХСЛНП 140,9+36,9 117,9+37,6 114,0+43,1 нд нд нд

ХСЛВП 48,3+9,5 46,4+10,8 39,3+8,4 нд 0,02 0,01

апоВ 100+23,9 93,9+26,4 110,1+26,7 нд нд 0,03

апо AI 145,1+29,1 132,7+27,5 116,2+27,3 нд 0,02 0,03

ФЛЛВП 103,0+22,4 92,8+20,2 82,6+19,4 нд 0,02 нд

апоВ/апоА1 0,71+0,22 0,74+0,27 0,99+0,3 нд 0,03 0,002

Уменьшение количества частиц ЛВП в случаях высокой активности заболевания, вероятно, ведет к снижению акцепции ХС данным классом липопротеидов, вследствии чего может увеличиваться риск возникновения сосудистых поражений. Наши данные совпадают с результатами N. 11о\уие с соавт. (1995), которые выявили снижение концентрации ХС ЛВП и увеличение уровня ХС ЛНП и ТГ у больных СКВ. Развитие дислипопротеидемии при СКВ на фоне высокой активности аутоиммунного процесса может быть связано, как указывают ВеиНег В.А. и соавт. (1985), Кигггоск Я. и соавт. (1986), со способ-

ностью провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли, ин-терлейкина-1 и гамма-интерферона) подавлять активность липопроте-ин-липазы. Клиническое значение выявленных изменений требует дальнейшего изучения.

Липид-белковый спектр крови больных СКВ и проводимая терапия.

Для оценки влияния проводимой терапии на содержание липи-дов и белков липопротеидов крови больные СКВ были разделены на 2 подгруппы: первую составили 32 больных, получавших лечение (преднизолон в дозе от 5 до 30 мг/сутки (средняя - 11,6 мг/сутки) не более 2,5 лет; плаквенил от 0,4 мг до 1 г/ сутки (средняя 0,6 мг/сутки) от 2 месяцев до 3 лет. Вторая подгруппа состояла из 28 больных, не получавших указанные препараты.

Уровни ХС и ХС ЛНП, как и параметры состава ЛВП были более высокими у больных, принимавших преднизолон (табл. 4), что согласуется с данными Roossner S. (1978) и Etinger W.H. с соавт. (1988). При этом фосфолипидный состав ЛВП в сравниваемых подгруппах не различался.

Таблица 4.

Влияние кортикостероидной терапии на содержание липндов и апобелков липопротеидов крови (М±а) у больных СКВ.

Больные.

Показатели, мг/дл получавшие преднизолон п=32 без преднизолона п=28 Р

ХС 205,1 ±43,2 170,9±39,4 0,002

ТГ 13б,5±72,1 124,6±48,7 нд

ХСЛНП 129,5±41,5 107,6±34,7 0,03

ХС ЛВП 48,4±11,2 39,3±6,8 0,000^

апо В 104,6±27,7 95,4+25,5 нд

апо А J 136,3±27,3 119,4±28,3 0,02

ФЛ ЛВП 95,4±22,9 84,8±16,9 0,04

ХС ЛВП/ апо А1 0,36±0,07 0,34±0,05 нд

ХС ЛВП/ ФЛ ЛВП 0,51 ±0,09 0,47±0,07 0,04

Причинами повышенной концентрации ЛНП при СКВ может быть повышенный синтез липопротеидов в печени, а также способность кортикостероидов ингибировать удаление ЛНП из циркуляции путем взаимодействия с клеточными рецепторами. Повышение уровней ЛВП может быть связано со снижением активности печеночной триглице-ридлипазы (Stern М.Р. и соавт.,1973; Zimmerman J. и соавт., 1984). Однако, механизм действия кортикостероидов на систему транспорта холестерина при СКВ остается до конца нерешенным.

В комплексной терапии СКВ нередко применяется плаквенил. В последнее время обсуждается влияние плаквенила на липиды липопротеидов крови. Так, Hokdis H.N. и соавт. (1993); Petri М., и соавт. (1994) установили, что гидроксихлорохин (плаквенил) снижает уровень атеро-генных липопротеидов (ЛОНП и ЛНП), что послужило основанием для проведения сравнительного анализа липид-белкового профиля у больных, получавших только преднизолон (п=6) и преднизолон в сочетании с плаквенилом (п=2б).

Было выявлено, что концентрации ХС и ХС ЛНП в сравниваемых подгруппах не различались (табл. 5). Уровень anoAl был выше, а отношение апоВ/апоА1 - ниже (р<0,05) у больных СКВ, получавших преднизолон в сочетании с плаквенилом. В исследуемой подгруппе больных плаквенил влиял на белковые компоненты липопротеидов, тем самым, видимо, способствуя антиатерогенному эффекту ЛВП.

Таблица 5.

Содержание липндов и апобелков липопротеидов крови (М±ст) у больных СКВ на фоне приема преднизолона и плаквеннла.

Группы больных

Показатели, Преднизолон Преднизолон+ Р

мг/дл (П=6) плаквенил (п=26)

ХС 208,5+43,0 204,3+44,0 нд

тг 180,8±123,6 126,3+53,0 нд

ХСЛНП 128,3±47,0 129,7±41,1 нд

апо В 118,8±37,7 101,3±24,7 ПД

ХС ЛВП 44,0±13,4 49,4+10,6 нд

апо А1 110,3+19,2 142,2±25,5 0,007

ФЛ ЛВП 85,3±27,9 97,7+21,6 нд

апоВ/апоА1 1,1+0,4 0,74±0,25 0,007

Не исключено, что использование плаквенила может нивелировать отрицательное влияние кортикостероидов на липид-белковый

спектр.

Липид-белковые показатели системы транспорта холестерина крови больных СКВ и АФС.

Представлялось важным оценить нарушения липид-транспортной системы крови у больных АФС, при котором сосудистые поражения являются одним из основных его диагностических критериев.

Из 39 обследованных больных с АФС тромбозы встречались в 59% случаев.

При сопоставлении липид-белкового спектра крови у больных с признаками АФС и без последнего оказалось, что уровень ХС ЛВП и апо А1 был выше в группе больных, имеющих АФС (табл. 6). Фосфо-

липидный состав ЛВП у больных как с АФС, так и без него не различался, однако сохранялись отличия в фосфолипидном составе обеих подгрупп по сравнении с контролем (р<0,001) (рис.3).

Рисунок 3.

Фосфолипидный состав у больных СКВ с и без АФС и контрольной группы

80

ЛФХ СФ

ШКонтроль □ СКВ ■ СКВ+АФС

* - р<0,001 при сравнении подгрупп больных СКВ и СКВ с АФС с контрольной группой

Согласно классификации А1агсоп-8е§оу1а О. (1992), были выделены следующие категории больных: 1) 29 больных с определенным АФС (2 и более из следующих критериев: венозные и/или артериальные тромбозы, привычное невынашивание беременности, язвы ног, сетчатое ливедо, гемолитическая анемия, тромбоцитопения и высокие уровни аКЛ); 2) 10 больных с вероятным АФС (1 клиническое проявление + высокие уровни аКЛ или 2 клинических проявления при умеренных уровнях аКЛ); 3) 8 больных с сомнительным АФС (высокие уровни аКЛ при отсутствии клинических признаков АФС). Б табл.7 представлен ли-пид-белковый кпектр крови данных категорий больных, из которой следует наливке достоверных различий между группами больных с определенный и сомнительным АФС только по апоА1 (соответственно 137,4±26,6 м№щ против 103,8±23,5 мг/дл, р=0,002).

Некоторые авторы (ЬасЬка Я. и соавт., 1992) снижение концентрации ХС ЛВП и апоА1 у больных СКВ, позитивных по аКЛ, расценивают как фактор риска развития атеросклероза. Выявленные нами изменения в составе ЛВП не позволяют быть столь категоричными, поскольку эти показатели отличались у больных с клиническими проявлениями АФС (определенный АФС) и без таковых (сомнительный АФС), поэтому роль аКЛ в механизме атерогенности нельзя считать одназнач-ной. Не исключено, что апоА1, обладая способностью перекрестно реагировать с аФЛ, снижает антиатерогенную функцию ЛВП.

Изучение возможных связей липид-белкового спектра крови больных АФС с его основными критериями показало, что только тромбоцитопения ассоциировалась с более высокими уровнями ХС и ХС ЛНП (табл.8). Не исключено, что накопление атерогенных липидов и липопротеидов в мембранах тромбоцитов изменяет функциональную активность последних, вызывая увеличение продукции тромбоксана, и способствует повышению как агрегации, так и адгезивности тромбоцитов (Перова Н.В. и соавт., 1995).

Антитела к окисленным липопротеидам низкой плотности при СКВ.

Известно, что именно окисленные модификации ЛНП обладают большей атерогеннои активностью и к ним синтезируются антитела, что и определило наш интерес к изучению анти-оЛНП. Изучение анти-оЛНП было проведено у 51 больного СКВ (39 женщин и 12 мужчин), из них у 31 - был диагносцирован АФС. Исследование показало, что среднее значение концентрации анти-оЛНП у больных СКВ составило 26,8+16,8 условных единиц (УЕ) и было достоверно выше (р=0,01), чем в контроле П,1±5,3 УЕ. У 15 из 51 больных уровень анти-оЛНП превышал верхнюю границу нормы-27,2 УЕ (М+2а) (рис. 4).

Таблица 6.

Содержание липвдов и апобелков липопротеидов крови (М±о) у больных СКВ с и без АФС и лиц контрольной группы.

Подгруппы больных ХС ТГ ХСЛНП ХСЛВП апоВ апоА1 ФЛ ЛВП ХСЛВП/ апо А1 ХСЛВП/ ФЛ ЛВП

мг/дл

1. контроль п=35 193±28,9 100,3140,3 122±27,3 50,4±17,5 97,7±18,5 131,6±24,6 131,8±35,1 0,38±0,08 0,38±0,08

2. СКВ п=21 180,2±43,9 135,4±78,6 113,6±40,2 40,5±8,1 101,6±30,8 118,5±28,2 87,9±20,5 0,35±0,07 0,47±0,09

3. СКВ+АФС п=39 194±44,7 128,6±52,1 122,3±39,6 46,1±11,0 99,6±25 133,7±28,1 91,8±21,2 0,35±0,06 0,51 ±0,08

Р 1-2 НД 0,03 нд 0,01 нд нд 0,001 нд 0,001

Р 1-з нд 0,01 нд нд нд нд 0,001 0,04 0,001

р 2-3 нд нд нд 0,04 нд 0,05 нд нд нд

00

Таблица 7.

Уровни липидов и апобелков липопротеидов крови(М±ст) у больных СКВ в зависимости от варианта АФС.

Варианты АФС ХС ТГ ХСЛНП ХС ЛВП апо В апо А1 ФЛ ЛВП

мг/дл

Определенный (п=29) 199,5±43,9 131 +49,0 126,6±40,1 46,5±9,7 101,б±24,0 137,4±26,6* 91,9±20,5

Вероятный (п=10) 178,2±45,б 119,4±62,0 109,8±37,1 44,8±14,7 94,0+38,3 122,8±30,8 91,8±24,5

Сомнительный (п=8) 173,4±38,0 136,3±32,7 106,3±37,4 39,9±8,5 102,0+! 9,9 103,8±23,5 86,1±21,0

• - р=0,002 при сравнении подгрупп больных с определенным и сомнительным АФС.

Таблица 8.

Уровни общих липидов и апобелков лилопротсидов крови (М±о) у больных СКВ с АФС в зависимости от тромбоцитопении.

Подгруппы больных ХС | ТГ ХСЛНП ХСЛВП •апоВ апо А1 ФЛ лвп

мг/дл

СКВ+АФС с тромбоцитопенией ' (п=19) 208,0±40,5* 134,3±53,7 134,5±35,1* 46,8± 11,6 105,2±21,6 135,5+28,1 91,8±21,2

СКВ+АФС без тромбоцитопении (п=20) 180,7±45,5 123,2±51,2 110,7±40,9 45,4±10,7 94,4+27,2 132,0±28,8 91,9±21,8

СКВ (п=!7) 185,8±42,7 138,6±83,3 118,3+37,9 41,1±8,7 --1--:--- 106,2±29,3 118,8+27,8 88,1+20,6

• - р=6,03 при сравнении подгрупп больных с тромбоцитопенией и без нее.

Ш 50

п

I 40

с; о

S 30

X <

Уровень анти-оЛНП у больных СКВ и контролем

Контроль

СКВ

Для выявления возможной связи между продукцией анти-оЛНП, особенностями течения и клиническими признаками СКВ были выделены 2 подгруппы: в первую вошло 15 больных, положительных по ан-ти-оЛНП; во вторую- 36 больных, у которых анти-оЛНП обнаружены не были.

В подгруппе больных, положительных по анти-оЛНП, отмечено доминирование подострого варианта течения СКВ (р <0,05).

При балльной оценке активности по шкале SLAM установлено, что у больных с анти-оЛНП среднее значение баллов составило 12,2±7,2 и было достоверно выше (р=0,01), чем у больных, отрицательных по анти-оЛНП (8,2+4,5 балла). Наши данные относительно корреляции показателей анти-оЛНП с активностью СКВ соответствуют результатам Scheinberg М.А. и соавт. (1996).

Сравнение частоты отдельных клинических проявлений у больных с гиперпродукцией анти-оЛНП и нормальными их показателями установило более частую встречаемость поражения слизистых

(энантемы, язвенного стоматита) и язвенно-некротического поражения кожи у больных первой подгруппы (соответственно 60% и 73,3% против 25% и 8,3%; р<0,03). По-видимому, анти-оЛНП является маркером сосудистых нарушений.

При анализе взаимоотношений между гиперпродукцией аФЛ и анти-оЛНП выявлено, что увеличение уровня ^О-аКЛ достоверно чаще (р=0,01) имело место у больных с анти-оЛПН (80° и), чем у больных * без анти-оЛНП (38,8%). Средний уровень анти-оЛНП в группе больных позитивных по ^О-аКЛ (33,1±19,6 УЕ) был выше (р=0,005), чем у больных, негативных по ^О-аКЛ (20,3+10,2 УЕ). Повышенные уровня ^М-аКЛ также несколько чаще встречались у больных с анти-оЛНП (46,7% против 36,1% у больныз без этих антител), однако эти различия были статистически недостоверны. ВА выявляли в сравниваемых подгруппах со сходной частотой. Корреляция между гиперпродукцией анти-оЛНП и аФЛ, прослеженная в нашем исследовании, соответствует данным Уаага1а О. и соавт. (1993) и АЬо К. и соавт. (1996).

При анализе взаимоотношений между анти-оЛНП и параметрами состава ЛВП отмечена обратная корреляция между уровнем анти-оЛНП и концентрацией ХС ЛВП (г=-0,33, р=0,02) , апо А1 (г=-0,36; р=0,01). Эти данные позволяют рассматривать анти-оЛНП как фактор атерогенности системы транспорта холестерина.

Липопротенд (а) при СКВ.

Обсуждая значение увеличения уровня ЛП(а), как независимого фактора риска ишемической болезни сердца и инсульта, проведено его измерение у 24 больных СКВ, у 6 из них выявлена повышенная концентрация ЛП(а) (от 48 мг/дл до 116 мг/дл). При этом 5 из 6 больных, позитивных по ЛЩа), имели АФС и наиболее высокие уровни ЛП(а) ассоциировались с гиперпродукцией аФЛ и развитием тромбозов, чаще коронарных артерий (рис. 5).

Уровни ЛГТ(а) у больных СКВ с тромбозами и без тромбозов

Тромбозы (+) (п=10)

Тромбозы (-) (п=14)

Средний уровень ЛП(а) у больных, имеющих тромбозы, соответствовал 51,6+49,7 мг/дл и был выше (р=0,03) по сравнению с больными без тромбозов (6,4+18,5 мг/дл).

* * *

Таким образом, исследование ряда параметров транспорта холестерина в крови показало их непосредственную вовлеченность в пато-генентические звенья СКВ. Относительное и абсолютное снижение фосфолипидов, входящих в состав ЛВП, разбалансированность их состава оказались специфичными не только для СКВ с АФС, но и без него. Это диктует целесообразность коррекции параметров транспорта липидов крови в лечении больных СКВ для предупреждения сосудистых расстройств.

выводы

Л.Выявлены атерогенные особенности липид-транспортной системы крови у больных СКВ: более высокие по сравнению со здоровыми лицами уровни ТГ, сниженная концентрация ХС ЛВП, количественные и качественные изменения фосфолипидов ЛВП, которые рассматриваются как нарушения, предрасполагающие к развитию сосудистых осложнений.

2. Выраженные дислипидемии выявляются приблизительно у 1/3 больных СКВ (гиперхолестеринемия - у 35% больных, гипертриглице-ридемия - у 30%, сниженный уровень ХС ЛВП - у 39% больных).

3.Липид-белковый профиль крови сопряжен с длительностью заболевания, степенью активности СКВ и проводимой терапией:

• особенности в системе транспорта холестерина появлялись на ранней стадии заболевания (уровень ТГ был выше, количество ЛВП -ниже, качественный состав частиц ЛВП изменен). С увеличением длительности болезни эти изменения оказываются менее выраженными;

• при максимальной степени активности СКВ изменения липид-белкового спектра крови были более выражены и атерогенны (повышена концентрация ТГ, апоВ, отношение апоВ/апоА1, уменьшены уровни ХС ЛВП, апоА1 и ФЛ ЛВП);

• применение преднизолона связано с увеличением концентрации в крови ХС и ХС ЛНП, при сочетании преднизолона с плаквенилом параметры белкового состава ЛП были более благоприятными, улучшая тем самым атерогенную функцию ЛВП.

4.Гиперпродукция анти-оЛНП выявлена у 30% больных СКВ и ассоциировалась с повышенными уровнями аФЛ и язвенно-некротическим поражением кожи.

5. Увеличение концентрации ЛП(а) является дополнительным фактором риска тромбозов, в первую очередь, коронарных артерий у больных СКВ с АФС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным СКВ показано динамическое определение липид-белкового спектра крови, уровней ЛП (а) и анти-оЛНП для своевременной диагностики изменений липид-транспортной системы крови, как факторов сосудистых расстройств.

2. Для профилактики изменений показателей системы транспорта холестерина крови, обусловленных, как самим заболеванием, так и проводимой кортикостероидной терапией, больным СКВ в комплексную терапию заболевания целесообразно включать плаквенил.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Антитела к окисленным липопротеидам низкой плотности при системной красной волчанке: связь с антителами к фосфолипидам. Клиническая медицина, в печати. Соавторы: Насонов Е,Л., Ефремов Е.Е., Решетняк Т1М., Александрова E.H., Фомичева O.A., Алекберова З.С.

2. Патология сердца у больных системной красной волчанкой с антифосфолипидными антителами. Тезисы докладов Научно-практической конференции "Актуальные вопросы диагностики и лечения системных заболеваний соединительной ткани." Москва,1996, стр.39. Соавторы: Решетняк Т.М., Котельникова Г.П., Алекберова З.С., Насонов Е.Л., Мач Э.С., Александрова E.H.

3. Уровни антител к окисленному липопротеиду низкой плотности у больных СКВ.Тезисы 2-ого Всероссийского съезда ревматологов. Тула, 1997, в печати. Соавторы: Ефремов Е.Е., Насонов Е.Л., Алекберова З.С., Александрова E.H., Решетняк Т.М.

4.Von Willebrand factor antigen in male lupus patients. III Európen Conference on SLE, Pisa, Italy, 1996, abstr.182. Co-authors: Nassonov E.L, Klyukvina N.G, Baranov A.A., Shilkina N.P., Nicolaev A.G.

5. Lipoprotein (a) levels in SLE. III Europen Conference on SLE, Pisa, Italy, 1996, abstr.175. Co-authors: Nassonov E., Alekberova Z-, Pokrovskiyi S., Alexandrova E., Reshetnyak T.

6. Influence of steroid treatment on the serum lipid profile in patients with SLE, 7-th INV/IN, Geneva .Switzerland, 1997, abstr. 118. Co-authors: Alekberova Z., Reshetnyak Т., Nassonov E., Ozerova I., Perova N.