Крымская-Конго геморрагическая лихорадка: клинико-патогенетические аспекты и оптимизация лечения

Санникова, Ирина Викторовна

Диссертации по медицине → Инфекционные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Крымская-Конго геморрагическая лихорадка: клинико-патогенетические аспекты и оптимизация лечения

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Санникова, Ирина Викторовна Москва 2009 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.10

Автореферат диссертации по медицине на тему Крымская-Конго геморрагическая лихорадка: клинико-патогенетические аспекты и оптимизация лечения

На правах рукописи

003471678

САВИНКОВА ИРИНА ВИКТОРОВНА

КРЫМСКАЯ-КОНГО ГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА: КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ И ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ

14.00.10 - инфекционные болезни 14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 2 2009

Москва -2009

003471678

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования ««Ставропольская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор,

академик РАМН

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Малеев Виктор Васильевич Пасечников Виктор Дмитриевич

Островский Николай Николаевич Лучшее Владислав Иванович Шешулин Аркадий Александрович

Ведущая организация:

ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится «_»_ 2009 г. в _часов на заседании

диссертационного совета Д 208.114.01 при ФГУН «Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора» по адресу: 111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. ЗА.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУН «Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора».

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Горелов Александр Васильевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Крымская-Конго геморрагическая лихорадка (ККГЛ) - эндемичное, зоонозное, острое инфекционное заболевание, вызываемое одноцепочечным РНК-вирусом, относящимся к экологической группе арбовирусов (род Nairovirus, семейство Bunyaviridae) переносчиком которого являются иксодовые клещи [Львов Д.К. и соавт., 1989]. ККГЛ характеризуется высокой лихорадкой и развитием в большинстве случаев геморрагического синдрома (ГС) различной степени тяжести [Чумаков М.П., 1979; Лазарев В.Н., 1973; Ergonul О., 2006].

Актуальность исследования ККГЛ обусловлена несколькими обстоятельствами. Изменение социальных, экономических и климатических факторов (миграции людей, биотерроризм, нарушение экологии среды), нозокоми-альные вспышки заболевания [Айдинов Г.Т. и соавт., 2002; Fisher-Hoch S.P., 2005] могут способствовать распространению инфекции ККГЛ в новых ареалах и увеличению заболеваемости в эндемичных районах [Онищенко Г.Г., Ефременко В.И., 2005; Jaureguiberry S., 2005; Smego R.A. et al., 2004]. ККГЛ является эндемичным заболеванием для нескольких регионов Южного федерального округа, и в том числе - Ставропольского края, в котором резервуаром и основным переносчиком вируса ККГЛ является пастбищный клещ Н. Marginatum [Онищенко Г.Г. и соавт., 2005]. Увеличение численности и расширение ареала переносчиков инфекции в ландшафтно-географических зонах Ставропольского края, отсутствие эффективных мер по истреблению клещей и изменению условий труда людей, занятых животноводством, обусловили рецидив ККГЛ после периода длительного благополучия [Онищенко Г.Г., 2001; Львов Д.К., 2002]. В Ставропольском крае за период с 1999 по 2008 гг. вирусной инфекцией были поражены 426 человек, что составило 35% от числа всех заболевших в Южном федеральном округе [Государственный доклад УФС Роспотребнадзора по Ставропольскому краю «О санитарно-эпидемиологической обстановке в Ставропольском крае в 2008 году»].

Важным аспектом актуальности проблемы ККГЛ является стремительное развитие симптоматики и потенциально высокий уровень смертности, варьирующей от 3 до 80% [Schwarz T.F. et al., 1997; Whitehouse С.А., 2004; Vorou R. et al., 2007], что предопределяет необходимость прогнозирования неблагоприятного исхода заболевания и разработку адекватного лечения.

Актуальность изучения ККГЛ в Российской Федерации обусловлена отсутствием сведений о факторах риска и предикторах фатального исхода заболевания, позволяющих врачу не только оценить прогноз, но интенсифицировать терапию, целью которой является борьба за сохранение жизни пациента. Зарубежные исследователи рассматривают ряд факторов риска - потенциальных предикторов фатального исхода заболевания (высокая вирусная

нагрузка, супрессия ответа иммунной системы на циркуляцию вируса в организме, вовлечение в патологический процесс клеток-, органов- и тканей-мишеней, массивный выброс цитокинов, развитие профузных кровотечений, нарушение гомеостаза крови и процесса свертывания, угнетение функции печени, наличие признаков развивающейся полиорганной недостаточности) [Swanepoel R. et al., 1989; Papa A. et al., 2006; Burt F.J. et al., 1997; Ergonul O. et al., 2006; Duh D. et al., 2007].

Актуальным направлением исследования ККГЛ является обоснование оптимальной терапии, позволяющей решить проблему высокой смертности больных. До недавнего времени лечение большинства вирусных геморрагических лихорадок (ВГЛ) и ККГЛ, в том числе, осуществлялось с помощью адекватного восполнения объема циркулирующей жидкости, количества эритроцитов и тромбоцитов, т.е. дополнительными мерами (вспомогательная или заместительная терапия) [Handy J. М, 2004; Whitehouse С. А., 2004]. Поскольку опыт применения противовирусной терапии (рибавирина) в мировой практике ограничивается небольшими когортами больных, оценка его эффективности достаточно противоречива [Tang, М. et al., 2003; Ergonul О., 2006; Ozkurt Z. et al., 2006]. Проведенные исследования не позволили определить эффективность терапии рибавирином (снижение смертности, обратное развитие симптомов, воздействие на продукцию факторов воспаления и восстановление гомеостаза) в зависимости от сроков его назначения, уровня вирусной нагрузки, статуса иммунной системы, формы препарата.

Таким образом, увеличение распространения инфекции, тяжелое течение заболевания с высоким уровнем смертности, противоречивость в оценке эффективности противовирусной терапии придают вирусу ККГЛ статус важного человеческого патогена.

В этой связи исследование клинических и патогенетических аспектов ККГЛ является актуальным и необходимым направлением научных исследований, прежде всего для практического здравоохранения.

Цель исследования: изучение клинических и патогенетических особенностей ККГЛ на современном этапе, прогнозирование исходов заболевания, оценка диагностических методов и оптимизация терапии.

Задачи исследования:

1. Дать характеристику циркуляции вируса ККГЛ в крови больных, формирования специфического противовирусного ответа в различные периоды развития заболевания в зависимости от наличия/отсутствия противовирусного препарата (рибавирина) в схеме терапии.

2. Определить значимость полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией и методов иммуноферментного анализа в диагностике ККГЛ.

3. Охарактеризовать воспалительный ответ больных на инфицирование вирусом ККГЛ посредством исследования профиля цитокинов в крови в различные фазы развития заболевания в сопоставлении с клиническими данными и наличием/отсутствием противовирусного препарата (рибавирина) в

схеме терапии.

4. Исследовать состояние клеток- и органов-мишеней в различные периоды развития заболевания в сопоставлении с клиническими данными, исходами ККГЛ и наличия/отсутствия противовирусного препарата (рибавири-на) в схеме терапии.

5. Дать развернутую характеристику клинических и лабораторных проявлений геморрагического синдрома, определить патогенетические особенности формирования синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания в различные периоды ККГЛ в зависимости от тяжести, исходов заболевания и наличия/отсутствия противовирусного препарата (рибавирина) в схеме терапии.

6. Провести анализ особенностей течения ККГЛ и её исходов в зависимости от наличия/отсутствия противовирусного препарата (рибавирина) в схеме терапии. Исследовать критерии развития полиорганной недостаточности и ее структуру, установить факторы риска и предикторы фатального исхода заболевания.

7. Определить эффективность комбинированной терапии ККГЛ с использованием противовирусного препарата (рибавирин).

8. Разработать рекомендации по диагностическому объему обследования больных ККГЛ и определить направления оптимизации терапии больных ККГЛ.

Научная новизна

Впервые определена вирусная нагрузка в крови больных ККГЛ в различные периоды развития заболевания, её динамика в зависимости от наличия/отсутствия противовирусного препарата (рибавирина) в схеме терапии.

Впервые показана диагностическая значимость метода полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией для установления продолжительности периода виремии, определено значение специфических 1§М- и антител в качестве маркеров инфекционного процесса, периода реконвалес-ценции и противовирусного иммунитета.

Впервые показано развитие феномена сероконверсии в сопоставлении с клиническими данными и видом проводимой терапии.

Впервые показана супрессия ответа В-клеток, имеющая наибольшую выраженность при развитии тяжелого течения ККГЛ и в случае развития фатального исхода заболевания.

Впервые установлена роль провоспалительных (ИЛ-10, ИЛ-6, ИЛ-2, ГКСФ, ФНО-а) и противовоспалительного (1Ь-4) цитокинов в формировании системного воспалительного ответа при различных вариантах течения ККГЛ, определена динамика изменений профиля изучаемых цитокинов в зависимости от вида проводимой терапии.

Впервые установлена взаимосвязь между поражением клеток-, органов- мишеней и высоким уровнем циркуляции вирусов ККГЛ в крови в различные периоды заболевания, определена зависимость восстановления го-

меостаза форменных элементов крови от вида терапии.

Впервые показано развитие нарушений сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, клинические и лабораторные признаки дисфункции эндотелия в различные периоды инфекционного процесса.

Впервые показана связь между прогрессирующей дисфункцией органов-мишеней с развитием ДВС-синдрома, тяжелого поражения лёгких по типу острого респираторного дистресс-синдрома и фатальным исходом заболевания.

Впервые установлены предикторы фатального исхода заболевания на основе одновариантного и многовариантного анализа независимых и сопряженных факторов риска.

Впервые доказано снижение смертности пациентов, уменьшение пропорции больных с тяжелыми формами, предикторами фатального исхода инфекции, сокращение продолжительности основных периодов заболевания и пребывания больных в стационаре при применении эффективной противовирусной терапии (рибавирина) в ранние сроки от начала заболевания.

Практическая значимость

Определение вирусной нагрузки необходимо для диагностики инфекции на ранних стадиях развития ККГЛ, установления продолжительности периода виремии и оценки эффективности противовирусной терапии. Определение специфических противовирусных антител позволяет верифицировать текущую инфекцию ККГЛ и её особенности. Обнаружение высокой вирусной нагрузки с одновременным отсутствием антител классов и/или у больных в предгеморрагическом периоде позволяет прогнозировать последующее развитие тяжелой формы ККГЛ.

Проведение мониторинга состояния сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза и определения маркеров ДВС-синдрома с первых дней клинических проявлений ККГЛ позволяет выявить ранние проявления дисфункции эндотелия и нарушения свертывающей системы крови с целью их своевременной лечебной коррекции в дебюте заболевания.

Выявление факторов риска и предикторов неблагоприятного исхода заболевания позволяет оценить тяжесть течения ККГЛ, прогноз исхода заболевания, определяет необходимость интенсификации терапии, целью которой является борьба за сохранение жизни пациента.

Применение рибавирина в ранние сроки от начала заболевания позволяет оптимизировать терапию ККГЛ, что способствует снижению показателей смертности, уменьшению пропорции больных с тяжелыми формами и предикторами фатального исхода инфекции, снижению количества больных с геморрагиями, сокращению продолжительности основных периодов заболевания и пребывания больных в стационаре.

пировать проявления ДВС-синдрома и является необходимым дополнением к противовирусному лечению.

Использование разработанной и внедренной в лечебно-профилактические учреждения лабораторно-диагностической программы позволяет стандартизировать объем исследований. Ежедневный мониторинг показателей периферической крови, гемостаза и важнейших биохимических параметров функций жизненно важных органов и систем позволяет определить объём терапии, направленной на предупреждение критических состояний, индивидуализировать терапию и способствовать купированию проявлений заболеваний.

Основные положения, выносимые на защиту

1 .Развитие ККГЛ ассоциировано с высоким уровнем вирусной нагрузки (количеством циркулирующих РНК-содержащих вирусов), отмечающейся с первых дней от начала клинических проявлений заболевания. Циркуляция вирусов ККГЛ является маркером текущей инфекции (РНК+, ^в-),

продолжительность периода виремии (элиминация вируса) верифицируется ОТ-ПЦР.

2.Элиминация вирусов - снижение вирусной нагрузки (феномен серо-конверсии) происходит вследствие взаимодействия с противовирусными антителами. Элиминация вирусов, развитие или отсутствие сероконверсии без назначения противовирусной терапии зависят от выраженности супрессии иммунного ответа, определяют тяжесть течения и исход заболевания. Назначение рибавирина сопровождается увеличением частоты обнаружения специфических антител против вируса ККГЛ, снижением вирусной нагрузки, развитием феномена сероконверсии (РНК-, 1§М+, Период конвалес-

ценции и формирование иммунитета у выздоровевших характеризуется устойчивым титром 1§С-антител (РНК-, 1§М- 1§С+).

3.ККГЛ характеризуется последовательной сменой стадий инфекционного процесса, продолжительность которых определяется совокупностью факторов: путем заражения, элиминацией вируса, развитием и выраженностью ДВС-синдрома и кровотечений, осложнениями, назначением/отсутствием противовирусной терапии.

4.Клиническая картина, выраженность лабораторных сдвигов показателей крови, состояния гемостаза связана с развитием синдрома системного воспалительного ответа, направленного на элиминацию вируса, характеризующегося высоким уровнем циркуляции провоспалительных (ИЛ-10, ИЛ-6, ИЛ-2, ГКСФ, ФНО-а) и противовоспалительного (ИЛ-4) цитокинов. Элиминация вируса при проведении противовирусной терапии или вследствие активации иммунной системы обусловливает снижение показателей в крови ИЛ-1 р, ИЛ-6, ИЛ-2, ФНО-а, ГКСФ.

5.В предгеморрагическом периоде наблюдается стремительное поражение клеток-, и органов-мишеней для вируса ККГЛ или ассоциированных с ним иммунопатологических реакций. В дебюте заболевания выраженность

цитопении ассоциируется с высокой вирусной нагрузкой; проявления наиболее демонстративны у больных с тяжелым течением и фатальным исходом заболевания.

6.Тяжесть проявлений заболевания в предгеморрагическом периоде обусловлена развитием нарушений гемостаза, ранними маркерами которых являются дисфункция тромбоцитов и эндотелия (нарушение продукции фактора Виллебранда). Нарушения гемостаза наиболее демонстративны у больных с тяжелым течением ККГЛ, проявляясь I и II фазами ДВС-синдрома.

7.Кратковременная гиперкоагуляция (I фаза) сопровождается укорочением АЧТВ, гиперагрегацией тромбоцитов при снижении их количества и нормальной концентрации фибриногена; гипо- и гиперкоагуляционные сдвиги (II фаза) - прогрессирующей тромбоцитопенией потребления и снижением агрегации тромбоцитов, значительным удлинением ВСК, АЧТВ, ПВ, существенным снижением концентрации фибриногена, ранним и значительным увеличением концентрации РФМК. Развитие гипокоагуляции (III фаза ДВС-синдрома) проявляется критическим снижением количества эритроцитов и гемоглобина, выраженной тромбоцитопенией и тромбоцитопатией, удлинением АЧТВ, ПВ, гипо- и афибриногенемией, высоким содержанием РФМК.

8.Геморрагический период ККГЛ характеризуется развитием III фазы ДВС-синдрома, сопровождается гиперпродукцией провоспалительных цито-кинов ИЛ-lß, ИЛ-6, ФНО-а, ГКСФ, ИЛ-2 и противовоспалительного - ИЛ-4, клиническими признаками геморрагии, профузных кровотечений из различных органов, геморрагического шока, прогрессирующими нарушениями структуры и функции органов-мишеней, полиорганной недостаточностью.

9.Фатальный исход ККГЛ наиболее вероятен при наличии у больного сочетания факторов риска: развитие геморрагических проявлений на < 4 день от начала клинических проявлений заболевания, внутренние кровотечения, повышение уровня АЛТ > 2N, снижение ПТИ < 67 %, удлинение АЧТВ > 113,5 с и снижение количества Тр < 55-109/л). Структура полиорганной недостаточности представлена ДВС-синдромом (100%), печеночной недостаточностью (81,6%), дисфункцией ЦНС (36,8%) и ОРДС (17,9%).

10. Противовирусная терапия рибавирином наиболее эффективна в случае назначения препарата в ранние сроки до развития геморрагического периода. Критериями эффективности терапии является снижение смертности, уменьшение пропорции больных с тяжелым течением ККГЛ предикторами фатального исхода инфекции, уменьшение частоты развития внутренних кровотечений и геморрагий и сокращение продолжительности основных периодов заболевания и пребывания больных в стационаре.

Внедрения

На основе результатов исследования разработана и внедрена в практику программа диагностических и лечебных мероприятий при ККГЛ и ВГЛ неуточнённой этиологии, используемая во всех лечебных учреждениях Ставропольского края врачами инфекционной службы и других специальностей.

Разработана и внедрена программа лабораторных исследований при ККГЛ, предназначенная для врачей клинических лабораторий всех лечебных учреждений Ставропольского края.

Для осуществления практической деятельности специалистов санитарно-эпидемиологических и лечебно-профилактических учреждений здравоохранения, принимающих участие в проведении санитарно-противоэпидеми-ческих (профилактических) мероприятий в отношении ККГЛ на территории ЮФО, изданы Методические рекомендации Министерства здравоохранения РФ (М., 2001 г.) «Организация и проведение мероприятий против Крымской геморрагической лихорадки на территории природных очагов России».

Для осуществления практической деятельности по диагностике и лечению ККГЛ разработаны и внедрены рекомендации Министерства здравоохранения Ставропольского края и Ставропольской государственной медицинской академии «Геморрагический синдром в клинике инфекционных болезней: диагностика и лечение» (2001 г.), «Тактика ведения и лечения больных Крымской-Конго геморрагической лихорадкой» (2003 г.), «Крымская-Конго геморрагическая лихорадка: организация медицинской помощи. Предупреждение и коррекция критических состояний» (2008 г.).

Материалы диссертации используются в преподавании курса (лекции, практические занятия) инфекционных болезней и лабораторной диагностики студентам 5-6-х курсов, в обучении врачей на циклах усовершенствования факультета последипломного образования Ставропольской государственной медицинской академии по специальностям: «инфекционные болезни», «лабораторное дело», «анестезиология и реанимация».

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VI Российском съезде инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003 г.), научно-практической конференции врачей-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России» (Адлер, 2003 г.); Российской научно-практической конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» (Санкт-Петербург, 2004 г.), научно-практической конференции врачей инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России» (Геленджик, 2004 г.), научно-практической конференции врачей акушеров-гинекологов Ставропольского края «Кровотечения, тромбозы, ДВС-синдром в акушерстве и гинекологии» (Кисловодск, 2004 г.), 5-й Всероссийской научно-практической конференции «Генодиагностика инфекционных болезней» (Москва, 2004 г.), XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005 г.), научно-практической конференции «Арбовирусы и арбовирусные инфекции» (Астрахань, 2006 г.), VII Российском съезде инфекционистов (Нижний Новгород, 2006 г.), научно-практических конференциях врачей-инфекционистов Ставропольского края (2001-2008 гг.), научно-практических конференциях специалистов по лабораторной диагностике Ставропольского края (2002-2008 гг.); научно-практической конференции

«Эпидемиологический надзор за особо опасными инфекционными заболеваниями на юге России» (Ставрополь, 2002 г.; 2007 г.), научно-практической конференции с международным участием «Тромбозы в клинической практике: факторы риска, диагностика, терапия» (Санкт-Петербург, 2007 г.), III Южно-Российской научно-практической конференции с международным участием (Сочи, 2008 г.).

По материалам диссертации опубликовано 47 работ, из них 14 в рекомендуемых ВАК изданиях.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, включающего 467 источников, из них 67 отечественных и 400 иностранных автора. Текст диссертации изложен на 356 страницах, содержит 33 таблицы и 104 рисунка.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В исследование вошли 426 больных ККГЛ, находившихся на лечении в инфекционных стационарах лечебно-профилактических учреждений Ставропольского края в период 19992008 гг. с подтвержденным диагнозом ККГЛ. Диагностика заболевания основывалась на эпидемиологических критериях, клинических данных и результатах лабораторных исследований, включавших в себя определение специфических противовирусных антител методом иммуноферментного анализа (ИФА) и обнаружение РНК вируса ККГЛ методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ - ПЦР). Абсолютное большинство больных ККГЛ проживали в сельской местности (99,3%), и только 0,7% (3 пациента) - в городах. Среди пациентов преобладали мужчины - 273 пациента (64,1%), женщины составляли 35,9% (153 человека) (р<0,0001). Средний возраст больных ККГЛ составил 40,89±0,69 лет. Возраст мужчин и женщин был практически равным, соответственно 40,01±0,89 и 41,88±1,1 лет (р>0,05). Основную когорту пациентов - 351 человек (82,4%) составили больные ККГЛ трудоспособного возраста (20-59 лет).

Заболеваемость ККГЛ обусловлена не только проживанием, но и профессиональной занятостью населения в сфере сельскохозяйственного производства в эндемичных районах Ставропольского края (37,3%; п=159 человек) или наличием домашних животных в личной собственности (41,3%; п=176 человек). Внутрибольничное инфицирование ККГЛ зарегистрировано у 8 (1,9%) медицинских работников.

Ведущим механизмом передачи человеку возбудителя ККГЛ является инокуляционный (укус клеща), установленный у 236 (55,4%) больных, у 163 пациентов (38,3%) предполагался вероятный укус клещом вследствие пребывания на природе, ухода за домашними животными, выполнения полевых работ, или контаминационный путь инфицирования при раздавливании кле-

щей незащищенными руками во время снятия их с сельскохозяйственных животных. Гемоконтактный путь заражения при забое животных и разделывании туш был отмечен у 9 (2,1%) больных ККГЛ, не установлен путь инфицирования только у 2,3% больных.

Характерным признаком ККГЛ является сезонная заболеваемость с подъемом заболеваемости в апреле (8,7% заболевших ККГЛ), пиком - в мае-июне (74,4% заболевших ККГЛ), с последующим спадом заболеваемости в июле-августе.

Для характеристики особенностей клинического течения и тяжести течения ККГЛ использовали клинические критерии в соответствии с классификацией, предложенной Е.В. Лещинской [Лещинская Е.В., 1967]. Для определения градаций тяжести использовали наличие/отсутствие одного или нескольких критериев синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) и наличие/отсутствие геморрагических проявлений, их вида и выраженности. Диагностика ССВО основывалась на наличии у пациентов как минимум двух из четырех клинических параметров, включающих: а) гипертермию или гипотермию (>38°С или <36°С); б) тахикардию (>90/мин); тахипноэ (>20/мин) или гипервентиляцию со снижением артериального С02 (РаС02 до 32 ммрт. ст.); в) лейкоцитоз или лейкопению (>12 ООО/мм3 или <4 ООО/мм3 или >10% ювенильных нейтрофильных лейкоцитов) [American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference, 1992]. К тяжелым геморрагическим проявлениям относили кровотечения из слизистых оболочек и внутренних органов с кровопотерей в объеме 1 л и более с развитием геморрагического шока (ГШ).

При составлении программы лечения больных ККГЛ учитывали период заболевания (предгеморрагический, геморрагический, реконвалесценции), выраженность геморрагических проявлений, развитие осложнений, возраст и сопутствующую патологию пациента. В качестве противовирусной терапии использовали рибавирин в соответствии с рекомендациями ВОЗ [2001] и Центра по контролю и предупреждению заболеваний в CUIA(CDC) [1995]. Рибавирин назначали всем больным при наличии эпидемиологических, клинических и лабораторных критериев предполагаемой ККГЛ до постановки диагностических тестов (ИФА, ОТ-ПЦР) с сывороткой крови. В лечении в большинстве случаев использовали рибавирин для перорального приема в форме капсул и у части больных в особых ситуациях (кровавая рвота, про-фузное кровотечение и др.) - для парентерального введения. Ударная доза рибавирина в капсулах составляла 2000 мг однократно (10 капсул), что соответствовало 30 мг/кг веса (при среднем весе больного 70 кг). Поддерживающая доза составляла 1200 мг в два приема (если вес больного более 75 кг) или 1000 мг в 2 приема (если вес больного менее 75 кг) за сутки с интервалом 12 часов. Критериями отмены рибавирина являлись купирование лихорадки и геморрагических проявлений, возврат к нормальным значениям основных показателей периферической крови и свертывающей системы крови. При

назначении рибавирина учитывали противопоказания, установленные для препарата. В дополнение к назначению рибавирина проводили коррекцию нарушений гемостаза, объема циркулирующей крови (ОЦК), водно-солевого баланса (ВСБ), восполнение дефицита факторов свертывания и компонентов крови проведением трансфузии свежезамороженной плазмы (СЗП), тромбо-цитарного концентрата (ТК), эритроцитарной массы (ЭМ), криопреципитата (КП). Объём и направленность инфузионно-трансфузионной терапии определяли на основе ежедневного мониторинга показателей периферической крови, состояния гемостаза, основных биохимических тестов. У части больных в период 1999-2002 гг. противовирусная терапия не проводилась в связи с отсутствием рибавирина на фармакологическом рынке Российской Федерации на тот период времени, а также по причине его отсутствия в рекомендациях по лечению ККГЛ, изданных в 70-х годах, и до настоящего времени не пересматривавшихся.

Для установления диагноза ККГЛ использовали общепринятые клинические и лабораторные методы исследования с определением показателей периферической крови, состояния свертывающей системы крови и основных рутинных биохимических тестов. По показаниям проводились инструментальные методы обследования, включающие в себя электрокардиографию, рентгенологическое обследование органов грудной клетки. При наличии патологии различных органов и согласования тактики ведения больных в условиях палат или отделений интенсивной терапии привлекались соответствующие специалисты.

Для установления окончательного диагноза ККГЛ использовали вирусологическое исследование, определение РНК вируса ККГЛ (ОТ-ПЦР) и специфических антител к нему методом ИФА. Диагноз ККГЛ считали подтвержденным при обнаружении 1§М-антител в сыворотке крови в титре не менее 1:800; четырехкратное и более нарастание титров 1§С-антител; 1§М-антител в титре > 1:200 и более и/или ^в-антител в любом титре в соответствии с методическими рекомендациями [Онищенко Г.Г. с соавт., 2001].

С целью выделения вируса, циркулирующего на территории Ставропольского края, и определения его филогенетической принадлежности в 2000-2001 гг. у больных ККГЛ были получены пробы крови на высоте лихорадки в течение первых суток заболевания, которые были направлены для проведения вирусологических исследований в Институт вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН [Колобухина Л.В с соавт., 2001]. Определение полной нуклеотидной последовательности Б-сегмента трех коллекционных штаммов вируса ККГЛ было проведено в Научно-исследовательском институте молекулярной биологии Государственного научного центра вирусологии и биотехнологии «Вектор» МЗ РФ [УавЫпа Ь. е1 а1., 2003; Петрова И.Д., 2003].

Исследование сывороток крови больных проводили в ФГУЗ «Ставропольский научно-исследовательский противочумный институт Роспотреб-

надзора» (2000-2003 гг.) и вирусологической лаборатории ФГУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Ставропольском крае» (2004-2006 гг.). Для проведения ИФА использовали тест-системы «ВекторКрым-КГЛ-IgM» и «Вектор-Крым-КГЛ-IgG», производства закрытого акционерного общества «Вектор-Бест» (Новосибирск) в соответствии с инструкцией производителя. Сыворотку крови людей для исследования подготавливали согласно методическим рекомендациям «Организация и проведение мероприятий против Крымской геморрагической лихорадки на территории природных очагов России» [Онищенко Г.Г. с соавт., 2001]. Анализ осуществляли по общепринятой методике [Ткаченко Е.А. с соавт., 1982]. Для обнаружения вируса ККГЛ методом ОТ-ПЦР использовали две коммерческие диагностические тест-системы: «АмплиСенс-100 Крым-Конго-281» производства ФГУН «Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора» и «ВекторКрым-КГЛ-РНК-ампли-100» производства закрытого акционерного общества «Вектор-Бест» (Новосибирск). Получение образцов крови для определения РНК вируса ККГЛ осуществляли сразу же при поступлении больного с подозрением на ККГЛ до начала проведения противовирусной терапии.

Изучение вирусной нагрузки (ВН) в крови больных ККГЛ изучали с использованием полуколичественного (2002 г.) и количественного (2003 г.) методов исследований. Использовали тест-систему «АмплиСенс ККГЛ-281», разработанную и производимую ФГУН «Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора». ВН исследовали полуколичественным способом после стандартного выделения РНК и реверсии в ПЦР.

Для оценки изменений состояния гемостаза использовали комплекс показателей, отражающих состояние сосудисто-тромбоцитарного или первичного звена, и плазменного или коагуляционного звена гемостаза [Киш-кун А.А., 2007]. Для оценки тромбоцитарного компонента первичного звена гемостаза использовали подсчет количества тромбоцитов (Тц) в крови и определение их агрегации с различными индукторами: аденозиндифосфат (АДФ), коллаген, адреналин, ристоцетин. Количественное определение фактора Виллебранда (ФВ) оценивали по агглютинации стандартизированного препарата Тц под влиянием антибиотика ристоцетина. Состояние плазменного звена гемостаза оценивали рутинными стандартизированными тестами: время свертывания крови по Ли-Уайту (ВСК), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПВ), концентрация фибриногена (Фг) и растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК). Для подготовки проб и проведения лабораторных исследований состояния гемостаза использовались коагуло-агрегометры Солар-2110 и LA230-2 (НПО БИОЛА), гематологический анализатор «Cobas Micros-18», электрофотометры КФК-2МЦ и КФК-3, термостат ТПС, микроскопы (бинокулярный и с цифровой фотокамерой для компьютерной визуализацией изображения), гематологический счетчик, лабораторные клинические центрифуги ОПН-3 и ОПН-8, счетная камера Горяева. Для исследования агрегации Тц,

обработки цифрового фотоизображения использовали ЭВМ с программным обеспечением.

Кровь для исследования биохимических и гемостазиологических показателей получали в объеме 10-20 мл из локтевой вены или подключичного катетера. Пробы крови, полученные от больных и доноров, стабилизировали 3,8% раствором лимоннокислого натрия (цитрат натрия, тринатрий-цитрат, Na3C6H507-5H20) в соотношении 1:9 [Балуда, В.П., 1995; Баркаган, З.С., 1985]. Исследования производили в течение 1 часа после взятия крови. Для исследования показателей гемостаза использовалась плазма двух типов: обедненная и обогащенная Тц. Плазму, обогащенную Тц, получали центрифугированием цитратной крови 5-10 минут при 1000-1500 об/мин (450-500 g). Приготовление обеднённой Тц плазмы проводилось посредством повторного центрифугирования смеси эритроцитов (Эр), полученной после отбора части обогащенной Тц плазмы, в режиме 3000-4500 об/мин (1200-2000 g) в течение 15-20 мин. Полученную плазму для дальнейших исследований отбирали в пластиковые пробирки.

Исследование биохимических показателей, характеризующих функциональное состояние печени и почек (определение уровня мочевины, креа-тинина, общего белка, уровня ACT, AJIT, билирубина), проводилось рутинными унифицированными методами при поступлении больного в стационар, и далее ежедневно (1-3 раза в сутки) в динамике заболевания до выписки из лечебного учреждения.

Дня исследования профиля цитокинов в крови получали образцы крови у больных ККГЛ до и после назначения терапии в динамике развития заболевания. Содержание в сыворотке крови цитокинов фактора некроза опухоли (ФНО-а), интерлейкина-lb (ИЛ-1р), интерлейкина-2 (ИЛ-2), интерлей-кина-4 (ИЛ-4), интерлейкина-6 (ИЛ-6) и гранулоцитарного колониестимули-рующего фактора (ГКСФ) проводилось твердофазным иммуноферментным методом по стандартной методике с использованием тест-систем ООО «Протеиновый контур», Санкт-Петербург, в соответствии с инструкцией производителя.

Группу сравнения, сопоставимую по возрасту и полу с больными ККГЛ, в которой исследовались параметры системы гемостаза, показатели периферической крови и контрольные значения цитокинов составили 40 здоровых доноров.

Для оценки выживаемости пациентов проводили построение кривых и их сравнение методом Каплан-Мейера с вычислением поправки Йетса [ГланцС., 1988]. Для прогнозирования вероятного исхода ККГЛ использовали многовариантный анализ взаимосвязи качественных или количественных факторов риска методом логистической регрессии [Dawson В., 2004]. Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программы Epi Info (версия 3.3.2) [Dean A.G., 1994].

Для оценки достоверности различий качественных показателей ис-

пользовались таблицы сопряженности с расчетом показателей хи-квадрата, отношения шансов (OR) и соответствующие им 95% доверительные интервалы (95% CI), значения р или точного критерия Фишера (при малом количестве наблюдений). Различия сравниваемых показателей признавались статистически значимыми при 95% CI, не включавшем в себя единицу, и величине р<0,05. Расчет вероятности исхода (предикторы) с учетом выявленных факторов риска выполнен в соответствии с формулой 1/1+ехр[-(Ь0+Ь1х1+Ь2х2+ЬЗхЗ)] [Dawson В., 2004].

Учитывая широкий спектр поставленных задач, использованы различные статистические методы в зависимости от типа данных и структуры исследования. Для статистического анализа количественных признаков использовали t-критерий Стьюдента (двусторонний вариант) с уровнем значимости а, равным 0,05, обеспечивающим вероятность ошибки р<0,05, допустимой для проведения медицинских научных исследований. При отсутствии нормального распределения совокупности использовали непараметрические аналоги критерия Стьюдента: критерий Манна-Уитни (при сравнении двух выборок), критерий Уилкоксона (при сравнения наблюдений до и после лечения) и Крускала-Уоллиса (при сравнении нескольких групп) [Гланц С., 1988].

При проведении регрессионного анализа для оценки взаимосвязей между изучаемыми показателями определяли коэффициент корреляции (г). Взаимосвязь между параметрами считалась очень высокой, если коэффициент корреляции (г) лежал в диапазоне 0,9 и выше, тесной при 0,7-0,9, значительной при 0,5-0,7, умеренной при 0,5-0,31. Для определения статистической значимости коэффициента ранговой корреляции Спирмена использовали соответствующие таблицы. При проведении анализа качественных признаков использовали критерий z с поправкой Йейтса (поправка на непрерывность) при сравнении двух выборок и критерий хи-квадрат [Гланц С., 1988].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Циркуляция вируса ККГЛ в крови больных и формирование иммунного и воспалительного ответа на инфекцию у пациентов, получавших вспомогательную (заместительную) терапию. Изоляция вируса и его генотипирование [Yashina L. et al., 2003; Петрова И.Д., 2003] создали предпосылку для дальнейшего исследования, включающего определение ВН в различные периоды заболевания и системного воспалительного ответа на инфекцию. В течение трех дней от начала заболевания в крови лихорадящих больных установлен период высокой ВН, показатели которой составили соответственно 4,74±4,65; 4,39±3,28 и 4,13±3,98 log копий вируса/мл. К 6-му дню от начала заболевания уровень ВН снизился в 2 раза (2,51±2,17 log копий вируса/мл) от исходного уровня. В последующие дни ВН прогрессивно снижалась, и к 9-13-му дню от начала заболевания в крови обнаруживались только единичные копии РЖ вируса. Циркуляция вируса в крови больных и продолжительность виремии были также подтверждены посредством опреде-

ления РНК вируса ККГЛ с помощью ОТ-ПЦР. Наибольшее количество (75,1%) положительных результатов определения РНК вируса ККГЛ с помощью ОТ-ПЦР были получены в течение пяти дней от начала заболевания. На последующем этапе развития инфекции (6-й - 14-й дни) РНК вируса ККГЛ выявлялась только у 44 (24,9%) больных.

Выявленная стабильность популяции вируса в нашем регионе (Южный федеральный округ России) позволяла предположить универсальный стереотипный характер иммунного и воспалительного ответа на инфекцию, в отличие от ситуации, когда в организме больного циркулируют штаммы, различающиеся по своим иммуногенным характеристикам.

Циркуляция РНК вируса ККГЛ в крови больных снижается на фоне нарастания титра специфических антител с 3-го по 6-й дни от начала заболевания в титре 1:200 - 1:400 (у 17,2% больных) с максимально высоким титром (1:800 - 1:3200 и выше) с 6-го дня по 10-й (у 62,3% больных) с постепенным снижением этого показателя (рис.1).

Дни заболевания

Рис. 1. Частота выявления РНК вируса ККГЛ и ^М- и ^в-антител к нему у больных в различные дни от начала клинических проявлений ККГЛ

Антитела класса М к возбудителю ККГЛ сохранялись в титрах от 1:100 до 1:2500 с 11-го по 43-й дни от начала болезни в 60,6 % случаев. Антитела ^ в период с 6-го по 10-й дни заболевания выявлены только у 20,5% больных с последующим увеличением частоты обнаружения антител этого класса к 14-му дню от начала заболевания. При сравнении трендов частот обнаружения и ^в-антител выявлено, что к 10-му дню от начала заболевания наблюдается отчетливый феномен «перекреста» кривых (снижение ^М- и увеличение частоты 1£0-антител). Полная элиминация вируса ККГЛ отмечается к 14-му дню от начала заболевания. Поскольку больные, у которых определялась ВН, не получали специфической противовирусной терапии, это свидетельствует об элиминации вируса вследствие ответной реакции иммунитета.

К особенностям иммунного ответа следует отнести появление антител класса ^М в титрах 1:800 - 1:12800 у больных с тяжелым течением заболе-

вания (п=21) в более поздние сроки (на 11-13 дни) от начала заболевания, чем у больных со среднетяжелыми формами инфекции (п=41). Антитела класса в в данной группе больных выявлены в титрах 1:200 - 1:6400 только у единичных больных с 9-го дня от начала болезни. Продукция наступала в более поздние сроки, чем у больных средней тяжести течения заболевания (с 9-го дня от начала заболевания). При этом у 17 тяжелых больных ККГЛ РНК вируса выявлена методом ОТ-ПЦР с 1-го по 6-й дни болезни.

При исследования крови методом ОТ-ПЦР у всех умерших больных с 4-го по 9-й дни от начала заболевания выявлена РНК вируса ККГЛ или антиген вируса при исследовании трупного материал (в одном случае). Только у двух пациентов определены на 4-е и 7-е сутки от начала заболевания и РНК вируса ККГЛ. В течение 2-3 лет в сыворотке крови пациентов после перенесенной инфекции сохраняются ["О-антитела в достаточно высоких концентрациях. Только у трех субъектов, перенесших инфекцию ККГЛ, в эти сроки произошло исчезновение 1§С-антител.

Анализ полученных данных позволяет определить диагностическую значимость определения РНК, специфических 1§0- и 1§М-антител на разных стадиях заболевания (рис. 2). Установлено, что выявление РНК вируса ККГЛ имеет наибольшее диагностическое значение в течение первых пяти дней от начала заболевания, а выявление специфических антител класса и класса может служить подтверждением диагноза ККГЛ в более поздние сроки.

Дни болезни

Рис. 2. Частота обнаружения РНК вируса ККГЛ и специфических антител классов ^М и в различные сроки от начала клинических проявлений ККГЛ

Полученные нами данные о циркуляции вируса ККГЛ в крови в различные периоды развития инфекции соответствуют немногочисленным результатам исследования виремии, проведенным во время недавних вспышек этой инфекции в Турции и Косово [Е^опи1 О., 2008; ЭиЬ О. й а!., 2007].

Элиминация вируса вследствие иммунного ответа на инфекцию поддерживается развивающимся воспалением, характеристикой которого является продукция воспалительных медиаторов. В течение основных периодов ККГЛ в крови больных независимо от степени тяжести отмечается высокий уровень

продукции цитокинов - ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-2, ГКСФ, ФНО-а и противовоспалительного - ИЛ-4, показатели которых статистически значимо (р1.5<0,05) превышали значения в группе практически здоровых лиц. Выявлены индивидуальные колебания уровней циркулирующих противоспалительных цитокинов с максимальными и минимальными пиками концентраций. В течение всех фаз развития инфекционного процесса при ККГЛ отмечалась высокая продукция ИЛ-1(3, рассматриваемая нами как ответная воспалительная реакция организма человека на инфицирование вирусом ККГЛ. Повышение концентрации циркулирующего ИЛ-1(3 отмечалось в виде двух пиков на 3-й (224,63±74,15 пг/мл) и 7-й дни (172,56±89,74 пг/мл) от начала болезни (р1-2<0,05 в сравнении с нормой). Наибольший пик концентрации ФНО-а отмечался на 6-й день (60,1±24,50 пг/мл) от начала заболевания с постепенным снижением циркуляции этого фактора к 9-му дню. В динамике развития болезни статистически значимые колебания концентрации ГКСФ, ИЛ-2 и ИЛ-6 в крови больных ККГЛ отсутствовали. Высокая концентрация ИЛ-4, циркулирующего в крови во время всего периода клинических проявлений заболевания, свидетельствовала об участии формировании ответа организма на инфекцию ККГЛ не только, про-, но и противовоспалительных цитокинов. Наиболее высокая концентрация ИЛ-4 была выявлена на 5-е и 6-е сутки от начала заболевания - соответственно 79,46±24,96 и 96,84±22,78 пг/мл (р<0,05 в сравнении с нормой). В группе больных тяжелым течением ККГЛ уровни циркулирующих в крови цитокинов ИЛ-1(3 и ИЛ-6 (р<0,05) были более высокими, чем в группе больных средней степени тяжести, а у больных с ГС концентрация ИЛ-10 и ФНО-а выше (р<0,05) в сравнении с группой больных без геморрагий (табл. 1).

Таблица 1

Концентрация цитокинов в крови больных ККГЛ с различными

клиническими вариантами течения и тяжести

Здоровые доноры Группы больных

Цигокины с ГС без ГС тяжелые средней тяжести

шыр 20,4±6,2 208,8±32,4*л 71,7±11,3* 201,8±26,8*Л 97,4±16,0*

пг/мл п=15 п=17 п=19 п=29 п=50

ИЛ-б 8,4±1,6 136,7±21,8* 100,7±10,8* 173,8±25,8*л 102,2±8,3*

пг/мл п=15 п=22 п=15 п=18 п=26

ФНО-а 8,5±1,6 43,1±6,8*л 32,9±5,7* 38,9±4,6* 37,1±6,6*

пг/мл п=15 п=43 п=27 п=23 п=48

ИЛ-4 6,01± 1,06 98,4±30,7* 74,7±16,7* 102,5±32,8* 81,3±18,4*

пг/мл п=12 п=14 п=18 п=8 п=11

ИЛ-2 7,5±1,1 687,7±79,0* 594,2±93,8* 748,7±69,4* 593,2±72,3*

пг/мл п=12 п=17 п=16 п=23 п=24

ГКСФ 0,3±0,05 8,17±0,71* 7,68±0,47* 6,75±0,32* 8,38 ±0,54*

нг/мл п=15 п=28 п=38 п=46 п=20

ГС - геморрагический синдром; * - р<0,05 в сравнении с нормальными значениями; л - р<0,05 в сравнении показателей в изучаемых группах, различающихся по тяжести и наличию ГС.

Особенности поражения клеток-мишеней, органов и тканей при ККГЛ в начальном или предгеморрагическом периоде заболевания при проведении вспомогательной терапии. Известно, что основными клетками-мишенями для вируса ККГЛ, являются мононуклеарные фагоциты, эндо-телиальные клетки и гепатоциты [Burt F.J. et al., 1997], поражение которых во многом определяет формирование клинических и лабораторных проявлений заболевания. В первые дни заболевания характерным является развитие феномена цитопении, свойственного лейкоцитам (Л), лимфоцитам (Лц), Тц и Эр. Снижение количества указанных показателей отмечается уже со 2-3-х суток от начала клинических проявлений с последующим прогрессирующим снижением на 5-7-е сутки. Наиболее низкие значения Л отмечались на 5-е сутки от начала заболевания - 2,42±0,33-109/л при уровне ВН 3,0б±0,54 log копий/мл. Выявлена статистически значимая обратная корреляционная зависимость между уровнем ВН и количеством Лц с 6-х суток от начала заболевания (г = - 0,575; р<0,05). Высокий уровень ВН в крови больных ККГЛ в первые два дня сопровождается развитием двух вариантов реакции белой крови на инфекцию: ней-тропении и нейтрофильного лейкоцитоза со сдвигом влево вплоть до появления юных, незрелых форм Л. Ранняя лейкопения отражает или высокий уровень деструкции этих клеток на периферии, или супрессию белого ростка кроветворения, развивающиеся как следствие интенсивной виремии. Возможно, снижение количества нейтрофилов во время выраженной виремии может быть связано с фиксацией вируса ККГЛ на мембране Л с помощью специфических трансмембранных гликопротеинов [MaruyamaT. etal., 1998]. Возможными причинами лимфопении при ККГЛ является поражение клеток, продуцирующих Лц, и органов, содержащих лимфоидную ткань [Baskerville A. et al., 1981]. Стремительное снижение количества Лц и других родственных клеток, вероятно, является следствием неконтролируемой репликации вирусов, характеризующейся выраженной ВН и как следствие - апоптоз или дисфункция дендритных клеток [Geisbert T.W. et al., 2003; Hensley L.E. et al., 2002; Baize S. et al., 2004] . Предполагается, что снижение регуляторной роли дендритных клеток в иммунном ответе, установленное при других ВГЛ, является также ведущей причиной формированиия иммуносупрессии и при ККГЛ.

Снижение количества Эр наблюдали со 2-х суток от начала заболевания -3,78±0,11-10,2/л (р<0,001в сравнении с группой здоровых доноров). У всех больных с тяжелым течением ККГЛ наблюдались изменения морфологии Эр - ани-зоцитоз, пойкилоцитоз, а также обнаруживались эритробласты. Относительная стабилизация уровня Эр, но сохранение их дефицита по отношению к норме происходило по мере снижения циркуляции вируса. Предположительно, уменьшение количества Эр связано с реакцией хозяина на вирусную инфекцию, проявляющуюся активацией фагоцитов и деструкцией Эр, экспрессирующих на своей поверхности сигнальные молекулы (непрямые маркеры вирусной инфекции) [Karti S.S. et al., 2004; Fisgin N. et al, 2008; Duh D. et al., 2007].

Тромбоцитопения является постоянным признаком инфекции ККГЛ. Количество Тц уже на 3-й сутки у 47 больных было до 173,05±8,38-109/л (р<0,05 в

сравнении с нормой), хотя средние величины оставались в пределах референтных значений. В группе умерших больных колебания количества Тц в динамике заболевания отмечались от 5 до 290-109/л (мода 60). На 4-е сутки от начала заболевания в группе умерших больных количество Тц (97,79±5,56Т09/л) было ниже (р<0,05) в сравнении с группой выживших больных.

Предполагают, что одной из причин развития цитопении у больных ККГЛ может быть гемофагоцитоз, впервые описанный у больных ККГЛ Кагй Б.Б. е1 а1. [2004]. Вторичный или «вирусассоциированный гемофагоцитарный синдром» обусловлен системным воздействием вирусов и избыточной продукцией гиперактивированных лимфоцитов (Т1-хелперами) и макрофагов разнообразных цитокинов, определяющих клиническую манифестацию -лихорадку, гепатоспленомегалию, цитопению, дисфункцию печени и коагу-лопатию [ЬаггосЬе С., Моийюп Ь., 2004].

Обнаруженные нами нарушения тромбоцитопоэза при ККГЛ, вероятно, являются следствием патологических процессов в костном мозге, связанных или с инфицированием вирусом клеток-предшественников, или с нарушением их созревания [8\уаперое1 Я. е1 а1., 1989; А1-ТйсгШ 8.К. е1 а1., 1981].

Нами установлено, что у больных ККГЛ имеется нарушение морфологии (гигантские Тц и мегакариоциты) и значительное снижение агрегацион-ной способности Тц. При исследовании Тц агрегация с ристоцетином, АДФ и адреналином (п=40) уже на 2-3-и сутки угнетена в среднем до 20%. Нами убедительно доказано, что значительное нарушение функциональных свойств Тц, регистрируемое как снижение агрегации, не является следствием уменьшения их числа, так как во всех исследованиях проводилась корректировка бедной Тц плазмы для стандартизации регистрации агрегационных кривых. Механизм агрегации Тц под влиянием антибиотика ристоцетина существенно отличается от других индукторов фактора, так как ристоцетин обеспечивает агрегацию путем ассоциации с гликопротеином 1Ь тромбоци-тарной мембраны, активируя эту молекулу для связывания ФВ. Снижение агрегации Тц при стимуляции ристоцетином продолжалось вплоть до пятых суток, когда этот показатель снижался до 19%, а в ряде случаев - до полного отсутствия. Снижение содержание ФВ в плазме крови при количестве Тц в пределах референтных величин является ранним признаком эндотелиального повреждения (дефицита синтеза ристоцетином ФВ), что позволяет использовать данный метод как прогностический в развитии возможных геморрагических проявлений. Таким образом, уже в первые сутки заболевания до развития геморрагий имеет место развитие гемокоагуляционных нарушений: в первую очередь, со стороны первичного или сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, в виде нарушения морфофункциональных свойств Тц с последующим снижением их количества. Клинически данные нарушения и поражения сосудистого эндотелия проявлялись у 92,4% больных в виде полнокровия, инъецированности склеральных и конъюнктивальных сосудов. Признаки поражения эндотелия сосудов лёгких выражались развитием интерсти-циального отёка и отёка плевральных оболочек (у 5,7 и 2,85% больных соот-

ветственно). Наиболее манифестным были формирование постинъекционных гематом, положительные пробы щипка (у 17,2 и 26,1% больных соответственно). К косвенным маркерам поражения сосудов почек можно отнести про-теинурию, выявленную в общем анализе мочи при обследовании больных средней степени тяжести (24,4%) и тяжелым течением (15,3%) ККГЛ. В предгеморрагический период у больных происходило увеличение размеров печени без повышения уровня маркеров цитолиза гепатоцитов (АЛТ и ACT).

Таким образом, основными клетками-мишенями для вируса ККГЛ являются эндотелиалъные клетки, мононуклеарные фагоциты и, возможно, дендритные клетки [Bray М., 2007], участвующие в фагоцитозе и иммунном ответе, а также гепатоциты. Прямое цитопатическое действие вируса ККГЛ и вторичное развитие иммунных воспалительных реакций при высокой персистирую-щей циркуляции в крови провоспалительных цитокинов являются взаимосвязанным процессом, обусловливающим развитие болезни, ССВО и клинические проявления заболевания на ранних этапах развития инфекции ККГЛ.

Геморрагический синдром и нарушение гемостаза у больных ККГЛ, получавших вспомогательную (заместительную) терапию. ГС является клинической «визитной карточкой» ККГЛ и характеризуется развитием геморрагий различной степени выраженности и продолжительности и соответствующей кровопотери, определяющих тяжесть и прогноз исхода заболевания. Ранним и характерным проявлением ГС у всех больных ККГЛ является геморрагическая сыпь в виде петехий (85,6%) преимущественно в области нижних конечностей (голени, бедра), аксиллярных областях, в местах контакта с тесно прилегающей одеждой, реже в области передней брюшной стенки. Наиболее частыми в структуре внутренних кровотечений являются желудочно-кишечные (18,9%) и маточные кровотечения (16,7%). Значительно реже диагностировали кровоизлияния в головной мозг и субарах-ноидальные кровоизлияния (6,8%), легочные кровотечения (3,8%) и кровотечения в плевральную полость (2,3%). Острую кровопотерю с развитием ГШ наблюдали у семи (5,3%) больных ККГЛ. Среднетяжелое течение ККГЛ характеризуется геморрагическими проявлениями в различных сочетаниях без значительной кровопотери.

С развитием ГС тромбоцитопения прогрессирует, являясь одним из клеточных маркеров ДВС-синдрома и показателем тяжести состояния больных (рис.3). Минимальные значения количества Тр до 96,11±5,56-109/л наблюдали на 7-9-е сутки заболевания. У 48,9% больных уровень Тц был менее 50-109/л, в ряде случаев достигая 7-15-1 09/л. Прогрессия тромбоцитопении в последующие временные отрезки при развитии инфекции ККГЛ, очевидно, связана с увеличением их потребления во время развития гемокоагуляцион-ных сдвигов [Chen J.P., Cosgriff Т.М., 2000].

BH, log коп./мл

Тромобоциты, 109/л

300

250

200

150

100

1 23456789 10 Дни болезни

Рис. 3. Динамика уровня тромбоцитов у больных ККГЛ, получавших различную терапию (* - р<0,05 в сравнении с началом заболевания; * - р<0,05 в сравнении с группой больных, получавших заместительную терапию)

С 9-го дня от начала заболевания количество Тц начинает повышаться, совпадая по срокам с окончанием геморрагического периода. Наиболее низкие цифры агрегации Тц (4-9%) при функциональных пробах с адреналином и ристоцетином отмечены на 5-6-е сутки от начала заболевания, при использовании АДФ - к 7-м суткам.

Ранняя диагностика ДВС-синдрома у больных ККГЛ инициировалась проведением скрининга с использованием определения ВСК с первых часов поступления больных. Удлинение ВСК и АЧТВ (р<0,05 в сравнении с нормой) начинается с 3-4-х суток от начала заболевания. К 7-му дню от начала заболевания отмечено максимальное удлинение ВСК до 5023,5±402,9 с и АЧТВ до 102,98 ±9,81 с (р<0,05 в сравнении с нормой).

С 3-х суток от начала заболевания установлено снижение концентрации Фг в крови ниже уровня нормальных значений (2,2±0,25 г/л, р<0,05) и высокий уровень РФМК, достоверно (р<0,05) превышающий показатели нормальных значений (6,59±0,24%о). Наиболее низкие значения концентрации Фг наблюдали на 5-6-е сутки от начала заболевания (1,52±0,1 и 1,63±0,1 г/л соответственно). Выявленный в крови больных высокий уровень РФМК с колебаниями в пределах от 4,25±0,25 до 6,76±0,21%о вплоть до 13-х суток заболевания характерен для ДВС-синдрома как маркер тром-бинемии. В мазках крови выявлены признаки фрагментации Эр. Таким образом, выявленные изменения количества Фг, удлинение показателей АЧТВ, ПВ свидетельствуют о развитии коагулопатии потребления (снижении уровня и активности антитромбина III) и являются проявлениями ДВС-синдрома и ассоциированных с ним геморрагий при ВГЛ [McKay D.G., Margaretten W., 1967]. В свою очередь, тяжесть заболевания определяется

выраженностью ДВС-снндрома, являющегося причиной развития геморра-гий [Cosgriff Т.М., 1989]. Снижение уровня факторов коагуляции и увеличение циркуляции в крови продуктов деградации фибрина как стигмы ДВС-синдрома при ККГЛ были выявлены и другими исследователями [Swane-poel R. et al., 1989; Al-Tikriti S.K. et al., 1981].

В период геморрагических проявлений гепатомегалия определялась практически у всех больных (96,2%). Изменения биохимических тестов (уровни билирубина, ACT и АЛТ) наиболее демонстративны для больных тяжелым течением ККГЛ. Уровень билирубина в среднем составлял 27,26±2,93 мкмоль/л (р<0,05 при сравнении с нормой), а уровни АЛТ и ACT в 2 -3 раза превышали нормальные значения (р<0,05). К признакам поражения печени относили также снижение концентрации Фг и увеличение ПВ с максимальными значениями в крови до 22,1 ±1,08 с на 6-е сутки заболевания. Поражение гепатоцитов вирусом ККГЛ [Burt F.J. et al., 1997] с развитием дисфункции и нарушением синтеза факторов коагуляции обеспечивает про-грессирование ДВС-синдрома.

У больных ККГЛ с диагностированным ДВС-синдромом с маточными, носовыми кровотечениями, имевшими профузный характер, наблюдали наиболее тяжелые поражения легких. Выявленные поражения легких (п=26) удовлетворяли критериям острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и ассоциировалось с развитием отека, плеврального выпота, легочно-сердечной недостаточности, у части больных - с кровохарканьем, легочными и внутриполостны-ми (в полость плевры) кровотечениями [Soubani А.О, Pieroni R., 1999].

Появление геморрагий, ДВС-синдрома и поражение органов-мишеней сопровождалось гиперпродукцией провоспалительных цитокинов: ИЛ-ip (279,85±122,46 пг/мл), ИЛ-6 (136,71±21,81 пг/мл), ФНО-а (43,19±б,86 пг/мл), ГКСФ (8,17±0,71 нг/мл), ИЛ-2 (687,7±79,0 пг/мл) и противовоспалительного - ИЛ-4 (98,43±30,73 пг/мл) (pi.6<0,05 в сравнении с нормой). Особый интерес представлял анализ данных концентрации цитокинов ИЛ-1р.и ФНО-а в крови больных ККГЛ с диагностированными клиническими проявлениями ГС и без них (табл. 1).

Известно, что повреждение эндотелия развивается вследствие атаки циркулирующих в крови цитокинов, в особенности ИЛ-1 и ФНО-а [Pober J.S., Cotran R.S., 1990], имеющих множественные эффекты воздействия на эндотелиальные клетки, включающие супрессию антикоагулянтной активности их поверхности и увеличение - прокоагулянтной [Bevilacqua М.Р. et al., 1984]. Последствием этого иммунологического сдвига является активация коагуляционного каскада. У больных ККГЛ с критическими показателями ДВС-синдрома в фатальных случаях обнаружена положительная корреляция между высокими уровнями ИЛ-6 и ФНО-а и, а также - отрицательная с уровнем ИЛ-10 [Ergonul О. et al., 2006].

Таким образом, патогенетические механизмы геморрагических про-яв-лений при ККГЛ представляют собой прямое воздействие на клеточные

. функции, прежде всего эндотелиальных клеток, тромбоцитов, гепатоцитов, мононуклеарных клеток и влияние посредством активации иммунного и воспалительного путей на регуляцию гемостаза и целостность сосудов. Поражение эндотелия вирусом ККГЛ или вирус-опосредованными факторами хозяина вызывают его активацию и дисфункцию, а изменения количества и морфофункциональных свойств Тц являются ключевыми событиями в активации внутреннего каскада свертывания и ДВС-синдрома [Schnittler H.J., Feldmann H., 2003]. В свою очередь, поражение печени усугубляет и обеспечивает прогрессирование ДВС-синдрома. Вовлечение в патологический процесс печени, легких и почек является критическим событием в течении заболевания, обусловливая развитие ПОН и неблагоприятный исход.

Клинические проявления заболевания в зависимости от стадий инфекционного процесса. При проведении анализа клинического течения ККГЛ в Ставропольском крае у абсолютного большинства обследованных нами больных (81,5%) четко прослеживалась динамика развития заболевания с последовательно развивающимися стадиями: инкубационный, пред-геморрагический, геморрагический и выздоровления. Продолжительность и характер симптомов каждой фазы может варьировать в различных очагах инфекции [Whitehouse С.А., 2004]. В наших исследованиях инкубационный период наблюдали от 1 до 11 суток, в среднем 3,13±0,15 дня. Продолжительность его определялась особенностями путей заражения пациентов. Наиболее короткий (3,27±0,22 дня) установлен при инокуляционном пути заражения, а более продолжительный - (4,23±0,25 дня) - при контаминаци-онном (р<0,05 в сравнении с инокуляционным). Вероятно, существенно меньшее количество вируса, попадающее в кровь, приводит к более продолжительному инкубационному периоду, но его продолжительность не оказывает влияния в последующем на тяжесть течения и развитие геморрагических проявлений у больных ККГЛ. Возможно, это связано с ответной реакцией хозяев вируса, индуцировавших его фенотипические изменения, обусловливающие модуляцию вирулентности [Gonzalez J.P. et al., 1995].

Колебания продолжительности предгеморрагического периода (в среднем 3,61±0,11 дня) в нашем исследовании в целом совпадают с литературными данными [Swanepoel R. et al., 1987; Лазарев В.Н., 1968]. У больных с фатальным исходом ККГЛ предгеморрагический период был более коротким в сравнении с группой выживших больных с тяжелым течением заболевания, составив соответственно 3,47±0,12 и 4,17±0,14 дня (р<0,001). Полагаем, что раннее развитие периода геморрагических проявлений может быть связано с интенсивным развитием ответной реакции организма хозяина в ответ на выраженную ВН. Клинические проявления предгеморрагического периода неспецифичны, отражают общую реакцию организма на репликацию вируса в органах- и клетках-мишенях, и неспецифическую реакцию основных систем в ответ на нарушение гомеостаза (табл. 2). Нами была изучена продолжительность лихорадочной реакции в предгеморрагиче-

ский период в зависимости от степени тяжести течения заболевания. Наиболее длительный период лихорадки установлен у больных с тяжелым течением ККГЛ - до 8,04±0,25 дня, (р<0,05 в сравнении с больными средне-тяжелой и легкой формами). Полагаем, что происхождение лихорадки при ККГЛ ассоциировано с высоким уровнем продукции провоспалительного цитокина TNF-a моноцитами/макрофагами и Т-лимфоцитами [Selby Р. et al., 1987]. Выраженность лихорадки (>39 °С), миалгий, ломоты в теле, ано-рексии, тошноты, тахикардии и тахипное в первые 3-5 дней от начала заболевания в сочетании с полученным профилем цитокинов подтверждает развитие ССВО, что позволяет считать уровень и продолжительность лихорадочной реакции одним из критериев определения степени тяжести (выраженности ССВО) больных ККГЛ [Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis, American College of Chest Physicians /Society of Critical Care Medicine Consensus Conference, 1992].

Таблица 2

Основные клинические симптомы предгеморрагического периода

Клинические симптомы

Количество наблюдений

Лихорадка °С (всего) в т.ч. 37,5-38,5 38,5-41_

157

144

100 8,3 91,7

Слабость

157

100

Мышечные боли во всем теле

157

100

Головные боли диффузного характера

157

100

Отсутствие или снижение аппетита

157

100

Полнокровные, инъецированные склеральные, конъюнктивальные сосуды_

145

92,4

Приглушенность сердечных тонов

62,4

Жесткое дыхание

21,7

Гепатомегалия

Боли в животе

10,8

Заложенность носа

5,1

Гиперемия зева

142

90,5

Гиперемия лица и шейно-воротниковой зоны

112

71,3

Относительная брадикардия

26,1

Боли в поясничной области

17,2

Тошнота

15,9

Боли в горле или першение

13,4

Рвота

12,1

Головокружение

9,6

Диарея

7,6

Лимфоаденопатия регионарных узлов

7,6

Редкий непродуктивный кашель

5,1

Продолжительность геморрагических проявлений составила в среднем 3,52±0,11 дня, что сопоставимо с данными других исследователей [Кагй 8.8., е1 а1., 2004; Вакдг М. й а1., 2005]. При наличии у больных внутренних кровотечений длительность геморрагического периода составила 5±0,19 дня и была значимо большей (р<0,0001) в сравнении с группой больных без этого осложнения. Основные клинические проявления в периоде геморрагических проявлений представлены в таблице 3.

Таблица 3

Основные клинические проявления ККГЛ в геморрагический период

Клинические признаки п %

Геморрагические проявления (всего) 131 100

Относительная брадикардия 41 31,3

приглушенность сердечных тонов 121 92,4

Систолический шум 31 23,7

Миокардит 3 2,3

Кашель непродуктивный 21 16

Хрипы сухие на фоне жесткого дыхания 24 18,3

Одышка смешанного характера 19 14,5

Боли в грудной клетке 1 0,8

Одышка смешанного характера 9 6,9

Влажные хрипы на фоне ослабленного дыхания 8 6,1

Клинические поражения лёгких по типу ОРДС 23 2,3

Рентгенологические признаки интерстициального отёка 7 5,3

Рентгенологические признаки ОРДС 8 6,1

Гепатомегапия 126 96,2

Спленомегалия 7 5,3

Боли в эпигастральной области живота 21 16

Боли в животе диффузного характера 18 13,7

Головные боли 24 18,3

Нарушения сознания 20 15,3

Невнятная речь 19 14,5

Беспокойство, возбуждение, нарушение сна 19 14,5

Менингеальный симптомокомплекс 9 6,9

п - количество наблюдений

Наиболее продолжительное пребывание в инфекционном стационаре было у больных тяжелой формой ККГЛ - 24,51 ±0,8 дня, что достоверно (р<0,05) превышало аналогичные показатели при сравнении с больными легкой формой и средней тяжести (9,15± 1,02 и 17,45±0,46 дня соответственно).

Клиническое течение ККГЛ без явных геморрагических проявлений. При течении ККГЛ без явных геморрагических проявлений стадийность процесса может не прослеживаться. В равной степени (50%) в данной группе были больные с легким и среднетяжелым течением заболевания. Продолжительность лихорадки в данной группе больных составила 5,31±0,3 дня, что

меньше в сравнении с пациентами с геморрагиями (р<0,05). Фебрильная лихорадка была почти у половины больных (42,3%), лихорадка свыше 39 °С - у 38,5% пациентов. У части больных (34,6%) мы отметили только один период повышения температуры без критического снижения, продолжительность которого составила 5,33±0,61 дня. Увеличение печени выявлено только у четырёх больных (15,4%) без нарушения функциональных проб. Вероятным объяснением феномена отсутствия явных стигм ГС является развитие скрытых, атипичных внутрислизистых и/или внутримышечных кровоизлияний или незначительных кровотечений внутренних органов. Заболевание у всех больных этой группы закончилось полным выздоровлением, без развития осложнений.

Полиорганная недостаточность, факторы риска и предикторы летального исхода ККГЛ. В период геморрагических проявлений поражения органов-мишеней манифестируют, что обусловливает развитие выраженных нарушений функций основных систем организма, а в части случаев - ГШ, ПОН и смерть пациентов. В структуре ПОН у больных ККГЛ доминируют ДВС-синдром, печеночная недостаточность и дисфункция ЦНС (табл. 4).

Таблица 4

Структура полиорганной недостаточности у больных ККГЛ

Критерии Умершие больные п=17 Выжившие больные п=38

ДВС-синдром в т.ч с внутренними кровотечениями 17(100%) 17(100%)* 38 (100%) 10 (26,32%)

Дисфункция ЦНС 17(100%)* 14 (36,84%)

Печеночная недостаточность 17 (100%) 31 (81,58%)

ОРДС 16(94,1%)* 7(17,9%)

Почечная недостаточность 11 (64,7%) 0

* - р<0,05 в сравнении между группами.

Сочетание тяжелого поражения легких по типу ОРДС и острой почечной недостаточности определяет высокую вероятность развития фатального исхода ККГЛ. В совокупности с данными патогистологических исследований клинические проявления поражений легких при ККГЛ во многом сходны с проявлениями ОРДС [БоиЬаш А.О., Р1егош Я., 1999] и ассоциированы с развитием ДВС-синдрома и поражением эндотелия [Вит Р. е1 а1., 1997]. Возможно, высокая продукция цитокина ИЛ-1Р у наблюдаемых нами больных ККГЛ сопряжена с развитием геморрагий, тяжелого течения с развитием ПОН и тяжелым поражением легких по типу ОРДС. В группе больных ККГЛ с тяжелым течением и выздоровлением в исходе (п=38) тяжелые поражения лёгких по типу ОРДС развивались у семи (17,9%) больных. В группе умерших больных ККГЛ (п=17) изменения в легких по типу ОРДС наблюдали достоверно чаще у 16 (94,1%) пациентов (р<0,05).

Поражения ЦНС входят в структуру ПОН и характеризуются выраженными головными болями диффузного характера, паренхиматозными или

субарахноидальными кровоизлияниями головного мозга, обусловившими развитие церебральной недостаточности. Проявления поражения ЦНС, по всей видимости, обусловлены выраженными сосудистыми расстройствами вследствие как цитопатогенного вирусного повреждения эндотелиоцитов, так и иммунологически опосредованного, проявляющимися на всех этапах развития инфекционного процесса.

Развитие смертельного исхода у больных наступало на 5-9-й дни от начала болезни (6,35±0,39). Стремительное развитие болезни и потенциальная фатальность ККГЛ определяют необходимость проведения оперативных лечебно-диагностических мероприятий и разработки критериев прогнозирования неблагоприятного исхода особенно на ранних сроках развития болезни. Анализ взаимосвязи с исходом ККГЛ таких критериев, как возраст, пол, сопутствующая патология и другие «параклинические» признаки, не проводился никем из исследователей ККГЛ. В то же время доступность данных критериев при сборе сведений о больном очевидна, а прогностическая значимость на ранних этапах развития болезни особенно важна в условиях оказания первичной медицинской помощи.

При одновариантном анализе выявлены факторы риска смертельного исхода заболевания, среди которых наиболее значимыми являются ошибочная диагностика на различных этапах (амбулаторное и стационарное ведение больных), развитие ГС на <4-й день от начала болезни (рис. 4), наличие внутренних кровотечений с последующим присоединением ГШ и ПОН.

8 о.б-

"Т" 12

Время

Группа 1 Группа 2

Рис. 4. Сравнение выживаемости пациентов ККГЛ в зависимости от времени развития геморрагического синдрома методом Ка-план-Мейера с вычислением поправки Йетса (группа 1 - <4 дней, группа 2 - > 4 дней).

К факторам риска развития неблагоприятного исхода относятся также нарушения гомеостаза: снижение Эр <2,9-1012/л, Тц <55-109/л, протромбино-вого индекса (ПИ) <67%, увеличение ВСК >2400 с, АЧТВ >113,5 с, концен-

трации билирубина >28 мкмоль/л и АЛТ >2 норм. При проведении многовариантного анализа было установлено, что независимыми факторами риска летального исхода являются: ранний срок развития ГС (<4-й день от начала болезни) (табл. 5), показатели АЛТ, ПИ, АЧТВ и Тц (табл. 6). Остальные ста-тистистически значимые факторы риска являются сопряженными и влияют на исход болезни в совокупности с другими критериями.

Вероятность смертельного исхода при сочетаниях установленных лабораторных предикторов варьировала от 66,8 до 98,9%. Наибольшая вероятность фатального исхода заболевания (98,9%) существует при одновременном снижении в периферической крови Эр <2,9-1012/л, Тц <55- 109/л и ПИ <67%.

Таблица 5

Результаты многовариантного анализа параклинических факторов риска

смертельного исхода при ККГЛ

Факторы риска OR 95% CI Lower 95% CI Upper P

Диагноз 1 (ошибочный диагноз при первичном обращении на амбулаторном этапе) 2,94 0,21 40,2 0,42

Диагноз 2 (ошибочный диагноз при поступлении в стационар) 4,16 0,67 25,86 0,13

День проявлений ГС на <4 день от начала болезни 7,04 1,26 39,34 0,03

Odds Ratio - соотношение шансов; CI - доверительный вариант;

Р - критерий достоверности.

Таблица 6

Многовариантный анализ лабораторных факторов риска, связанных со ___смертельным исходом при ККГЛ_

Лабораторный показатель Значение Р

АЛТ >2 N 0,01

ПТИ <67% 0,04

АЧТВ >113,5 0,04

Тр <55-109/л 0,03

Р - критерий достоверности.

Полученные нами лабораторные факторы риска несколько отличаются от данных 8\уаперое1 и соавт. [5\уаперое1 R. е1 а1., 1989], полученных на основании лабораторных исследований в течение первых пяти дней болезни. В частности, нами выявлены существенные отличия по количеству Л как возможному фактору риска, не влиявшему на исход болезни по результатам нашего анализа. Аналогичные результаты получены Ег§опи1 О. и соавт. [2006] в Турции, но в данном исследовании были определены наиболее высокие кри-

тические значения для АЛТ (>900 U/L) и АСТ(>700 U/L).

Таким образом, предикторами фатального исхода мотут быть различные факторы, отражающие как показатели гомеостаза крови и процесса свертывания, функции печени, так и наличие признаков развивающейся ПОН, а также фактор времени установления правильного диагноза и связанная с ним длительность пребывания в стационаре без адекватной терапии. Предикторы фатального исхода заболевания, несомненно, являются факторами, позволяющими врачу не только оценить прогноз, но интенсифицировать терапию, целью которой является борьба за сохранение жизни пациента.

Влияние терапии на течение ККГЛ. Опыт применения рибавирина при лечении ККГЛ в мировой практике ограничивается очень небольшими когортами больных, не существует рандомизированных клинических исследований, а представленные данные в литературе достаточно противоречивы [Mardani M. et al., 2003; Ergonul О. et al., 2004]. Плацебо-контролированные исследования эффективности лечения ККГЛ рибавирином не проводятся по этическим причинам.

Нами проведен сравнительный анализ изученных показателей между группами больных, получавших и не получавших противовирусный препарат - рибавирин. В исследование вошли две группы больных ККГЛ. В первую группу (ККГЛ-В) вошли 158 больных ККГЛ, в лечении которых была использована только вспомогательная терапия, направленная на коррекцию основных системных и органных нарушений, без использования рибавирина преимущественно за период 1999-2006 гг. В данной когорте заболевание закончилось выздоровлением у 88,6% (n= 140) больных ККГЛ, количество летальных исходов составило 11,4 % (18 больных). Средний возраст больных ККГЛ-В составил 38,91±1,16 лет. В группе преобладали мужчины (64,6%), средний возраст которых (39,12±1,46 лет) соответствовал возрасту женщин 38,56±1,46 лет. В 60,8% случаев (96 больных) течение ККГЛ квалифицировалось как среднетяжелое, в 31% случаев (49 больных) - как тяжелое, в 8,2% (13 пациентов) - как легкое. Геморрагические проявления той или иной степени выраженности наблюдали у большинства 83,5% (132 пациента); соответственно, у 16,5% (26 больных) - геморрагические проявления отсутствовали.

Во вторую группу больных ККГЛ-Р, в лечении которых был дополнительно использован рибавирин, были включены 268 человек с подтвержденным диагнозом. Период наблюдения: с 2003 по 2008 гг. включительно. Сроки поступления больных ККГЛ-Р в инфекционный стационар не имели статистически значимых отличий от группы ККГЛ-В - 2,85±0,13 и 2,99±0,13 дня соответственно (р=0,46). Средние сроки назначения рибавирина в дополнение к основной терапии составили 3,4±0,13 дня от начала болезни. Общая продолжительность приема рибавирина составила 5,51±0,14 дня.

Средний возраст больных в группе ККГЛ-Р составил 42,01 ±0,86 лет. В этой группе преобладали мужчины (63,1%, п=169) со средним возрастом (40,68±1,14 лет). Женщины (п=99) составляли 36,9% со средним возрастом

44,41± 1,24 лет. Группы больных ККГЛ-Р и ККГЛ-В были равнозначными по полу (р=0,836) и возрасту мужчин (р=0,396), женщины в группе ККГЛ-Р были старше по возрасту в сравнении с группой женщин ККГЛ-В (44,41±1,24 и 38,55±1,91 соответственно; р<0,05). У абсолютного большинства (84%) больных в группе ККГЛ-Р заболевание протекало в среднетяжелой форме, тяжелое течение наблюдали у 10,4% (28 пациентов), а у оставшихся 5,6% (15 пациентов) была легкая форма.

Геморрагические проявления заболевания отмечались у 40,3% (108) больных ККГЛ-Р, геморрагии отсутствовали у 59,7% (160) пациентов. У 4 больных (1,5%), в лечении которых был использован рибавирин, заболевание закончилось летальным исходом.

Влияние терапии на циркуляцию вируса в различные фазы развития ККГЛ. В группе больных ККГЛ-В (п=34) в течение трех дней от начала заболевания отмечался пик ВН с максимальным значением 4,74±4,65 log копий/мл. Уровень ВН снизился в 2 раза от исходного уровня к шестым суткам от начала заболевания. Ударная доза рибавирина была назначена большинству пациентов после измерения ВН на второй день от начала заболевания, меньшая часть пациентов получила препарат в течение третьего дня (рис. 5).

Дни болезни

Рис.5 Вирусная нагрузка в различные дни заболевания у больных ККГЛ, получавших противовирусную и вспомогательную терапию (* - р<0,05 в сравнении с началом заболевания; * - р<0,05 в сравнении с группой больных, получавших вспомогательную терапию)

Показатели уровня ВН прогрессивно снижались в динамике лечения рибавирином и достоверно превышали темпы ее снижения в сроки наблюдения в сравнении с группой больных без эрадикации вируса. ВН в крови больных ККГЛ-Р прогрессивно снижалась, составив уже к третьим суткам от начала заболевания 2,22±2,0 log копий/мл, что практически почти вдвое ниже (р<0,05) аналогичного показателя в группе больных ККГЛ-В при сравнении с показателем циркулирующих геномов вируса до начала терапии (р<0,05). На

2-й день приема поддерживающей дозы рибавирина ВН уменьшилась почти в 4 раза в сравнении с исходным уровнем и составила 0,71±0,27 log копий/мл (р<0,05), что почти в пять раз ниже уровня ВН в сравнении с группой ККГЛ-В (р<0,05) к этому дню заболевания. В дальнейшем ВН быстро уменьшалась, и практически циркулирующие в крови вирусы не определялись к 7-му дню от начала заболевания в отличие от больных ККГЛ-В (к 10-му дню от начала заболевания). Таким образом, продолжительность виремии у больных ККГЛ-Р была на три дня меньше, чем в группе больных ККГЛ-В.

При сравнении групп больных, получавших различную терапию, установлен различный характер ответа в продукции антител классов IgM и IgG. Назначение противовирусного препарата рибавирина сопровождалось обнаружением титра антител IgM и IgG у значительной части пациентов ККГЛ, что превышало частоту их обнаружения у пациентов с альтернативной схемой терапии в различные сроки от начала заболевания и проводимого лечения. Мы не нашли достоверной разницы в концентрациях провоспалитель-ных цитокинов (ИЛ-1 р, ИЛ-6, ИЛ-2, ФНО-а, ГКСФ) при мониторировании показателей в течение 1-10 дней в сравниваемых группах больных, получавших различные схемы терапии. Однако, если тренды значений ИЛ-2, ФНО-а, ГКСФ практически повторяли друг друга в обеих группах больных, то тренды ИЛ-lp (рис. 6) и ИЛ-4 (рис. 7) имели отличия.

пг/мл

2 3 4 5 6 7 8 9

Рис. 6. Продукция цитокина ИЛ-1р в различные дни развития инфекции ККГЛ у больных, получавших противовирусную и вспомогательную терапию (* - р<0,05 в сравнении с началом заболевания)

При исследовании профиля ИЛ-4 в группе больных ККГЛ-Р отмечалось прогрессирующее снижение концентрации этого цитокина, начиная с первого дня назначения противовирусной терапии, с максимальным снижением к 6-му дню от начала терапии до 30,0±4,6 пг/мл, что достоверно ниже (р<0,05) уровня в группе больных ККГЛ-В (96,84±16,7 пг/мл).

Все умершие больные ККГЛ-Р (п=4) поступили позже трех суток от начала заболевания. Смертельный исход в среднем наступил на6,0±0,41-й

день от начала заболевания. Рибавирин был назначен в дополнении к комбинированной терапии на 4,5±0,29-е сутки. У одного больного после развития желудочного кровотечения, неадекватной трансфузионной терапии и ГШ наступила острая сердечно-сосудистая недостаточность. Только двум больным был назначен рибавирин во внутривенной форме, однако это произошло уже в терминальной фазе в период развития ПОН. У всех умерших в группе ККГЛ-Р развились желудочно-кишечные кровотечения.

пг/мл

123456789 10 Дни болезни

Рис. 7. Продукция цитокина ИЛ-4 в различные дни от начала клинических проявлений у больных ККГЛ, получавших противовирусную и вспомогательную терапию (* - р<0,05 в сравнении с началом заболевания; * - р<0,05 в сравнении с группой больных, получавших заместительную терапию)

Выживаемость пациентов в группе больных ККГЛ-Р, получавших рибавирин в комбинации с заместительной терапией, была достоверно значительно выше, чем в группе больных, получавших только заместительную терапию (р<0,0001). Выживаемость пациентов в группе пациентов, которым рибавирин был назначен в первые три дня от начала заболевания, достоверно выше, чем в когорте пациентов с более поздним сроком (3-6 дней) назначения рибавирина (р<0,047).

Назначение рибавирина ассоциировалось со значительным достоверным снижением количества больных с предикторами фатального исхода заболевания в сравнении с когортой пациентов, не получавших противовирусное лечение. При сравнении групп больных, имевших предикторы фатального исхода, установлено с помощью критерия г, что в группе больных ККГЛ-Р таких пациентов достоверно меньше, чем в группе больных ККГЛ-В (95% доверительный интервал для разности: от 0,2116 до 0,345; г=8,026; р=0,0001). При этом все больные с фатальным исходом ККГЛ, имевшие предикторы неблагоприятного исхода, получили рибавирин в поздние сроки - на 4 -5-й день от начала заболевания.

Одним из показателей клинического течения заболевания ККГЛ явля-

ется удельный вес легкого и. тяжелого течения заболевания в общей структуре, пропорция больных с геморрагическими проявлениями, и в особенности с кровотечениями. Мы сравнили эти показатели в группах больных: получавших рибавирин в ранние сроки от начала заболевания (1-3 дня) - 1-я группа (п=142), в поздние сроки (4-6 дней) - 2-я группа (п=118) и получавшие только вспомогательную терапию - 3-я группа (п= 129). При проведении анализа изо всех групп больных были исключены субъекты, имевшие предикторы фатального исхода. Удельный вес легких и среднетяжелых форм ККГЛ-Р оказался достоверно большим (98,60%) в 1-й группе, чем во 2-й группе (84,74%), (разность долей = 0,1413, стандартная ошибка разности = 0,03347, 95% доверительный интервал для разности: от 0,0757 до 0,2069, г = 3,988; р=0,0001). Удельный вес тяжелых форм в этих когортах больных также имел достоверные различия и был меньшим в группе с ранними сроками назначения рибавирина, чем в группе со сроками назначения более трех дней от начала заболевания (1,40 и 15,26%, р=0,0001, соответственно). Частота легких и среднетяжелых форм ККГЛ оказалась достоверно большей (98,60%) в 1-й группе, чем в 3-й группе пациентов (85,3%), (разность долей =0,133, стандартная ошибка разности =0,03249, 95% доверительный интервал для разности: от 0,06933 до 0,1967, ъ = 3,866; р=0,0001). Пропорция долей тяжелых форм в этой когорте больных была достоверно меньшей в группе больных, получавшей рибавирин в короткие сроки от появления симптомов заболевания, чем в группе больных ККГЛ-В (1,40 и 14,7%, соответственно; разность долей = 0,133, стандартная ошибка разности = 0,03249, 95% доверительный интервал для разности: от - 0,1967 до - 0,06933, ъ = 3,866; р=0,0001).

Исследование показало, что показатель частоты форм заболевания без развития ГС у больных с ранними сроками назначения рибавирина (80,98%) достоверно больше, чем у больных с его более поздним назначением (37,28%), (разность долей = 0,437, стандартная ошибка разности =. 0,06072, 95% доверительный интервал для разности: от - 0,318 до - 0,556, г = 7,07; р=0,0001). Частота развития геморрагических проявлений в сравниваемых группах также выявила существенно меньший показатель в группе больных с ранними сроками назначения рибавирина (19,02%), чем в группе с более поздним приемом препарата (62,72%), (разность долей = 0,437, стандартная ошибка разности = 0,06072, 95% доверительный интервал для разности: от - 0,556 до - 0,318, г = 7,07; р=0,0001).

Показатель частоты форм заболевания без развития геморрагических проявлений у больных с поздними сроками назначения рибавирина был достоверно больше (37, 28%), чем у больных без назначения противовирусной терапии (20,2%), (разность долей = 0,1708, стандартная ошибка разности -0,05742, 95% доверительный интервал для разности: от - 0,05826 до - 0,2833, г = 2,833; р=0,005). Удельный вес геморрагических проявлений в сравниваемых группах составил 62,72 и 79,8%, соответственно (разность до-лей= 0,1708, стандартная ошибка разности = 0,05742, 95% доверительный

интервал для разности: от - 0,2833 до - 0,05826, г = 2,833; р=0,005), что указывает на достоверно большую частоту развития геморрагического синдрома в группе больных, не получавших противовирусную терапию.

Установлено, что средняя продолжительность предгеморрагического периода у больных ККГЛ-Р оказалась достоверно большей, чем у больных ККГЛ-В (4,91 ±0,13 и 3,59±0,1 дня соответственно, р<0,05). При анализе продолжительности предгеморрагического периода в зависимости от формы заболевания, установлено, что достоверное увеличение продолжительности этого периода произошло только в группе больных со средней тяжестью течения заболевания (4,71±0,15 и 3,91±0,01 дня, соответственно, р<0,05). Продолжительность предгеморрагического периода при сравнении групп больных с тяжелым течением заболевания оказалась одинаковой (4,0±0,23 и 3,91±0,1 дня соответственно, р=0,707).

При сравнении групп больных, различающихся по срокам назначения рибавирина, установлено, что средняя продолжительность предгеморрагического периода у больных, получивших антивирусное лечение в течение 1-3 дней достоверно меньше, чем у больных с назначением препарата в сроки >3 дней от начала проявлений заболевания (4,0±0,21 и 4,80±0,12 дня, р=0,0015).

Гепатомегалия и различные проявления геморрагий развивались с достоверно (р<0,05) меньшей частотой и продолжительностью проявлений в случае, если больным был назначен рибавирин в сравнении с группой больных, не получавших противовирусную терапию. Так средняя продолжительность периода геморрагических проявлений оказалась достоверно меньшей в группе больных ККГЛ-Р в сравнении с группой больных ККГЛ-В (2,64±0,13 и 3,53±0,12 дня соответственно, р<0,05). Следует отметить, что средняя продолжительность геморрагического периода у больных ККГЛ-Р, получавших рибавирин в течение 1-3 дней от начала заболевания достоверно меньше, чем у больных с назначением препарата в сроки > 3 дней (2,47±0,22 и 5,0±0,19 дня соответственно, р<0,05). Средняя продолжительность пребывания в стационаре в сравниваемых группах больных оказалась достоверно меньшей у больных ККГЛ-Р, чем у больных ККГЛ-В (14,75±0,3 и 118,3±0,47 дня соответственно, р<0,05).

В группе больных с тяжелым течением заболевания низкие значения количества Эр сохранялись вплоть до 7-х суток от начала терапии рибавири-ном (3,36±0,24-1012/л) и не имели различий в сравниваемых группах при анализе их динамики при проведении различного вида лечения. У пациентов со среднетяжелой формой, получавших рибавирин, начиная с 7-х суток от начала заболевания (5 дней приема рибавирина), количество Эр было достоверно выше, чем в группе больных, получавших вспомогательную терапию (3,73±0,07-10|2/л и 3,5±0,08-1012/л соответственно, р<0,05).

Уровень НЪ в крови больных ККГЛ-Р впервые 2 дня лечения не отличался от уровня показателя в группе здоровых доноров (р>0,05), в последующие дни приема рибавирина уровень НЬ был ниже нормальных показате-

лей (123,21±4,8 - 129,28±2,6 г/л соответственно, р<0,05) вплоть до 10-го дня от начала лечения. Показатели НЬ у больных ККГЛ-Р тяжелой формой колебались в пределах от 110,2±6,59 до 124,4±9,45 г/л (р<0,05 в сравнении с нормой) вплоть до 12-х суток от начала заболевания (10-й день приема рибави-рина). В крови больных со среднетяжелой формой ККГЛ к 10-м суткам заболевания (8-му дню приема рибавирина) содержание НЬ не отличалось от нормальных значений (131,2±2,9 г/л; р=0,1). Показатели НЬ в когортах больных с тяжелым течением заболевания во все дни наблюдения не имели различий в сравниваемых группах при анализе их динамики при проведении различного вида лечения.

Количество Л в периферической крови больных ККГЛ-Р достигло минимальных значений к третьим суткам от начала противовирусной терапии (3,12±0,18-109/л; р<0,05 в сравнении с нормальными значениями). С 4-х до 6-хсуток от начала терапии (6-8-й день от начала заболевания) количество Л у больных в обеих группах повышается. При этом значения показателей Л достоверно (р<0,05) выше в когорте больных ККГЛ-Р, чем в когорте ККГЛ-В, начиная с 6-го дня от назначения рибавирина, а к 10-м суткам лечения и далее (или 12-й день болезни), количество Л в обеих группах не отличалось от уровня нормальных значений. В крови больных ККГЛ-Р в дни высокой ВН (1-3-й день) наблюдалось снижение доли Лд, затем, по мере снижения количества циркулирующих вирусов ККГЛ, отмечалось увеличение пропорции Лц (4-8-й день), а при полной элиминации вируса - возврат к нормальным показателям (9-10-й день). В когорте больных, получавших рибавирин, снижение количества Тц происходит в те же сроки, как и в группе, получавшей рибавирин (1-5 дней). Снижение Тц более выражено в первые три дня назначения рибавирина. На 5-й день от начала заболевания (3-й день приема рибавирина) на фоне прогрессирующего снижения количества циркулирующих вирусов ККГЛ отмечается достоверное увеличение количества Тц, достоверно превышающее показатели в группе больных, получавших вспомогательную терапию. На 10-й день терапии показатели Тц в этой группе близки к нормальным значениям.

Колебания параметров ВСК в группе больных ККГЛ-Р наблюдались в течение первых пяти суток от 527,67±59,77 до 581,76±47,85 с (р<0,05 в сравнении с нормой). С 6-х суток от начала заболевания до 11-х суток показатели ВСК достоверно снижались (р<0,05) в сравнении с показателями больных в группе ККГЛ-В. Нормализацию ВСК у больных ККГЛ-Р отмечали уже к 11-м суткам заболевания в отличие от больных ККГЛ-В, у которых это произошло только на 18-м сутки.

В группе больных, получавших рибавирин, умеренное удлинение АЧТВ было зафиксировано до приема ударной дозы рибавирина (48,21±2,37 с; р<0,05 с нормой). В последующие двое суток показатели АЧТВ отличались от нормы (р<0,05), но сохранялись в пределах исходного уровня. Однако к 7-м суткам от начала заболевания данный показатель уже не отличался от

нормальных значений (42,28±2,75 с; р=0,1). С 3-го по 11-й день терапии показатели АЧТВ достоверно ниже аналогичных в группе больных, не получавших рибавирин в качестве терапии.

Показатели концентраций профиля Фг в обеих группах больных имеют полиномиальное распределение и практически не различаются между собой. Достоверно значимых отличий содержания РФМК в крови у больных сравниваемых групп (ККГЛ-Р и ККГЛ-В) в динамике заболевания не выявлено.

Показатели концентраций профиля Фг в обеих группах больных имеют полиномиальное распределение и практически не различаются между собой.

Проведенные исследования убедили нас в том, что успешная терапия в целом, быстрая положительная динамика клинических симптомов и лабораторных показателей наблюдалась в группе больных, получавших рибавирин в комбинации с заместительной терапией, направленной на коррекцию гемостаза и клеточного состава крови.

Общий успех терапии больных ККГЛ обусловлен адекватным проведением вспомогательной терапии (восполнением ОЦК и ВЭБ), на что указывают и другие исследования [Е^опи1 О., 2008]. Считаем, что противовирусная терапия больным ККГЛ должна назначаться без промедления, коррекция нарушений гемостаза определяться адекватным назначением СЗП и компонентов крови, объёмы и кратность назначений должны определяться быстро меняющейся картиной коагуляционного гемостаза по результатам монитори-рования показателей.

ВЫВОДЫ

1. В крови больных ККГЛ определяется циркуляция РНК-вирусов, варьирующая в течение периодов развития заболевания. Продолжительность периода виремии и элиминация вируса зависят от состояния иммунной системы, сроков назначения и продолжительности приема противовирусного препарата рибавирина.

2. Элиминация вируса обусловлена развитием феномена сероконвер-сии. В отсутствие противовирусной терапии сероконверсия может наступать в более поздние сроки у больных с благоприятным исходом и отсутствовать (быть ограниченной) у больных с тяжелым течением заболевания и фатальным исходом инфекции. Прогрессирующее снижение вирусной нагрузки при назначении рибавирина сопровождается увеличением частоты обнаружения противовирусных Г^М- и ^й-антител.

3. Обнаружение РНК вируса методом ПЦР с обратной транскрипцией позволяет установить диагноз ККГЛ на ранних стадиях заболевания, является маркером эффективности противовирусной терапии. Обнаружение специфических противовирусных антител может быть индикатором текущей инфекции (РНК+, 1^0—), завершенной сероконверсии (РНК-, 1§0+) и перенесенной инфекции (РНК-,

4. Характерным признаком клинического течения ККГЛ является стадийность инфекционного процесса. Продолжительность каждого периода

вариабельна и может определяться путем заражения (инкубационный), элиминацией вируса, развитием ДВС-синдрома и кровотечений (предгеморраги-ческий и геморрагический периоды), тяжестью течения и назначением противовирусного препарата (рибавирина) в схеме терапии.

5. В крови больных ККГЛ в течение предгеморрагического и геморрагического периодов отмечается высокий уровень циркуляции провоспали-тельных (ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-2, ГКСФ, ФНО-а) и противовоспалительного (ИЛ-4) цитокинов, определяющих развитие синдрома системного воспалительного ответа, направленного на элиминацию вируса. При проведении противовирусной терапии отмечается тенденция к снижению концентраций про-воспалительных цитокинов ИЛ-1Р и ИЛ-6 при прогрессирующем достоверном снижении показателя противовоспалительного цитокина ИЛ-4.

6. В предгеморрагическом периоде при максимальной вирусной нагрузке развивается обусловленное вирусом/или вирусопосредованными иммунопатологическими реакциями поражение клеток- и органов-мишеней, наиболее выраженное у больных с тяжелым течением и фатальным исходом заболевания.

7. Нарушения гемостаза в предгеморрагическом периоде определяют тяжесть состояния пациентов. Ранними предвестниками нарушений гемостаза с первых суток развития заболевания являются нарушения агрегационной функции тромбоцитов и дисфункция эндотелия.

8. В дебюте заболевания развиваются нарушения в системе гемостаза: гиперагрегации тромбоцитов при снижении их количества и/или кратковременная I фаза ДВС-синдрома (гиперкоагуляция), маркером которой является укорочение АЧТВ. II фаза ДВС-синдрома проявляется гипо- и гиперкоагуля-ционными сдвигами: прогрессирующей тромбоцитопенией потребления и снижением агрегации тромбоцитов, значительным удлинением ВСК и АЧТВ, ПВ, существенным снижением концентрации фибриногена, ранним и значительным увеличением концентрации РФМК.

9. Развитие геморрагического периода ККГЛ манифестируется клиническими признаками поражения органов-мишеней, развитием геморрагий и профузных кровотечений из различных органов, III фазой ДВС-синдрома, маркерами которого являются выраженная тромбоцитопения и тромбоцито-патия, удлинение АЧТВ, ПВ, гипо- и афибриногенемия, высокое содержание РФМК. Тяжесть проявлений и исход заболевания обусловлены присоединением геморрагического шока и полиорганной недостаточности, гиперпродукцией провоспалительных цитокинов: ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО-а, ГКСФ, ИЛ-2 и противовоспалительного - ИЛ-4.

10. Предикторами фатального исхода ККГЛ являются сочетания следующих факторов риска: развитие геморрагических проявлений на <4-й день от начала клинических проявлений заболевания, внутренние кровотечения, повышение уровня АЛТ> 214, снижение ПТИ< 67%, удлинение АЧТВ> 113,5 с и снижение количества Тр< 55Т09/л). В структуре полиорганной недоста-

точности превалируют признаки ДВС-синдрома, печеночной недостаточности, дисфункции ЦНС и поражений лёгких по типу ОРДС.

11. Критериями эффективности терапии являются уменьшение пропорции больных с предикторами фатального исхода инфекции, снижение смертности, уменьшение частоты развития внутренних кровотечений и ге-моррагий и сокращение продолжительности основных периодов заболевания и пребывания больных в стационаре.

12. Оптимизация терапии характеризуется сочетанием раннего назначения рибавирина (в течение 1-2 дней от начала заболевания до развития геморрагического периода) и заместительной терапии (восполнение дефицита факторов свертывания и компонентов крови) и проведением коррекции объема циркулирующей жидкости и водно-электролитного баланса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. Алгоритм действий медицинского персонала по выявлению и лечению больных в территориях, эндемичных по ККГЛ, в эпидемический сезон (апрель - октябрь).

А. На амбулаторном этапе.

1. Медицинские работники всех медицинских учреждений независимо от профиля и принадлежности в условиях эпидемиологического неблагополучия на территории природных очагов ККГЛ должны своевременно выявить больных с подозрением на данное инфекционное заболевание.

2. Все лица, обратившиеся или активно выявленные по поводу укуса клеща, должны быть зарегистрированы в медицинском учреждении по месту жительства. О каждом пациенте должна быть подана информация в виде экстренного извещения или устно по телефону в территориальный центр гигиены и эпидемиологии.

3. За данными лицами в течение 14 дней необходимо проводить медицинское наблюдение с обязательной термометрией 2 раза в течение суток.

4. При повышении температуры выше уровня нормальных значений обеспечить госпитализацию больных по провизорным показаниям в инфекционный стационар.

Б. На стационарном этапе.

1. Определить у больного критерии вероятного диагноза ККГЛ с целью своевременной изоляции в инфекционном отделении.

2. Оценить степень тяжести состояния больного, факторы риска и предикторы прогноза течения и исхода заболевания.

3. Обеспечить единый венозный доступ (катетер периферической или центральной вены) для проведения трансфузионной терапии.

4. Исключить все необоснованно назначаемые медицинские манипуляции (эндоскопия, пункции, выскабливание полости матки и т.д.) с целью исключения дополнительного риска развития кровотечений и формирования обширных гематом.

5. Объем диагностических исследований и перечень контролируемых показателей должен соответствовать срокам болезни, наличию проявлений ГС и тяжести состояния.

6. Программа лечебных мероприятий корректируется с учетом результатов клинического обследования, визуальной оценки состояния больного, наличия ГС и степени его выраженности, лабораторных и функциональных исследований.

7. Обеспечить (по показаниям) консультации необходимых специалистов (терапевт, кардиолог, гинеколог, трансфузиолог и др.).

8. Организовать в палате интенсивной терапии индивидуальный сестринский пост проведения интенсивного наблюдения с целью постоянного контроля необходимых параметров (пульс, артериальное давление, частота дыхания, диурез и др.) и выполнения лечебных мероприятий.

9. Соблюдать противоэпидемический режим, работать в противочумном костюме первого типа согласно методическим рекомендациям МЗ РФ «Организация проведения мероприятий против Крымской геморрагической лихорадки на территории природных очагов России» (2001)

10. Обеспечить резерв лекарственных препаратов, в том числе компонентов крови.

II. Определение случая и критерии диагноза ККГЛ.

1. Подозрение на ККГЛ:

• острое начало заболевания, лихорадка >38 °С;

• эпидемиологические данные: весенне-летний период, укус клеща или возможный контакт при пребывании на природе; контакт с больным ККГЛ при уходе/оказании медицинской помощи; профессиональные факторы (чабан, скотник, рабочие в полевых условиях и т.д.).

2. Вероятный диагноз ККГЛ:

• острое начало заболевания, лихорадка >38 °С; наличие как минимум двух из следующих геморрагических проявлений: внутренние или полостные кровотечения, геморрагическая пурпура, рвота кровью, носовое кровотечение, кровохарканье при отсутствии предрасполагающих факторов и отсутствии других причин развития ГС;

• снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов ниже уровня нормальных значений;

• наличие лабораторных проявлений ДВС-синдрома (гипокоагуляция, снижение количества фибриногена, увеличение циркуляции продуктов деградации фибриногена).

3. Окончательный диагноз ККГЛ:

• характерные клинические и эпидемиологические данные;

• обнаружение РНК вируса ККГЛ и выявление специфических антител к вирусу ККГЛ в диагностических титрах.

III. Основные направления терапии больных ККГЛ.

1. Противовирусная терапия.

2. Коррекция нарушений гомеостаза и терапия основных синдромов: ре-

гуляция объема циркулирующей крови; коррекция водно-солевого баланса; восполнение дефицита факторов свертывания и компонентов крови (СЗП, ТК, ЭМ).

Алгоритм лечебных мероприятий

1. Терапию противовирусным препаратом рибавирин следует начать немедленно при подозрении на ККГЛ.

2. Выбор способа введения (внутривенно/перорально) определяется тяжестью состояния больного (нарушение сознания) и наличием признаков желудочного кровотечения.

3. Первый прием рибавирина (ударная доза) составляет 2000 мг однократно (10 капсул) или 30 мг/кг с последующим переходом на дозу 1200 мг в два приема (если масса больного более 75 кг) или 1000 мг в 2 приема (если масса больного менее 75 кг).

4. При выборе внутривенной формы рибавирина первоначально вводится 30 мг/кг (максимально 2 г) в разведении на физиологическом растворе, далее 16 мг/кг (максимальная однократная доза 1 г) каждые 6 часов в первые 4 суток. Последующие 6 суток 8 мг/кг (максимально 500 мг в сутки) каждые 8 часов.

5. Продолжительность терапии рибавирином составляет не более 10 суток. Критериями отмены препарата являются регрессия клинических проявлений, нормальные значения лабораторных показателей и температурной реакции.

6. Рибавирин не рекомендуется использовать для лечения детей и подростков (до 18 лет) и беременных. Однако при наличии критериев вероятного диагноза ККГЛ и реальной угрозе жизни пациента в выборе средств этио-тропной терапии предпочтение отдается рибавирину.

7. Лечебная программа коррекции основных синдромов и гемостаза должна быть составлена с учетом периода заболевания (предгеморрагиче-ский, геморрагический), тяжести течения, осложнений, возраста больного, сопутствующей патологии.

8. Объём и направленность терапии определяется динамикой показателей крови и гемостаза при проведении суточного мониторирования.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Крымская геморрагическая лихорадка в Ставропольском крае / Ю.И. Клюшников И.В. Санникова, A.C. Савченко и др. // Здоровье и болезнь как состояние человека : сб. науч. тр. - Ставрополь, 2000. - С. 595-596.

2. Санникова И.В. Геморрагический синдром в клинике инфекционных болезней: диагностика и лечение / И.В. Санникова, П.Н. Попов, Ю.И. Клюшников и др. - Ставрополь, 2001.-47 с.

3. Стандарты диагностики и лечения Крымской геморрагической лихорадки / В.А. Петров, И.В. Санникова // VIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - М., 2001. - С. 241.

4. Исследование системы крови у больных Крымской геморрагической лихорадкой / Ю.В. Первушин, И.В. Санникова, Н.И. Ковалевич и др. // Клин, лаб. диагностика. - 2001. - № 10. - С. 8.

5. Санникова И.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика Крымской геморрагической лихорадки в Ставропольском крае / И.В. Санникова, Ю.И. Клюшников, П.Н. Попов и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2001. - № 6 - С. 89-92.

6. Организация и проведение мероприятий против Крымской геморрагической лихорадки на территории природных очагов России / Г.Г. Онищен-ко, Ю.М. Федоров, И.В. Санникова и др.: метод, рекоменд. - М., 2001. - 64 с.

7. Обстановка и прогноз по Крымской-Конго геморрагической лихорадке на территории Ставропольского края / Г.Д. Брюханова, В.И. Ефременко, И.В. Санникова и др. // Актуал. пробл. эпидемиологической безопасности : материалы юбил. науч.-практ. конф. - Ставрополь, 2002. - С. 47-49.

8. Рациональное применение лабораторных тестов в диагностике Крымской геморрагической лихорадки. Оптимизация лабораторной диагностики геморрагического синдрома при Крымской геморрагической лихорадке / Ю.В. Первушин, И.В. Санникова, П.А. Киркорова Н Здоровье как междисциплинарная проблема : сб. науч. тр. - Ставрополь, 2002. - С. 558-560.

9. Рациональное применение лабораторных тестов в диагностике Крымской геморрагической лихорадки / Ю.В. Первушин, И.В. Санникова, П.Н. Попов // Клин. лаб. диагностика. - 2002. - № 10. - С. 5-6.

10. Свертывающая система крови и тромбоцитарный гемостаз у больных Крым-Конго геморрагической лихорадкой / Н.И. Ковалевич, Ю.В. Первушин, И.В. Санникова и др. // Лабораторные исследования в хирургии, акушерстве и травматологии : материалы науч. конф. - Саратов, 2002. - С. 56-57.

11. Санникова И.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика случаев внутрибольничного заражения Крымской-Конго геморрагической лихорадкой в Ставропольском крае / И.В. Санникова, Ю.И. Клюшников, Н.И. Ковалевич и др. II Актуал. пробл. эпидемиологической безопасности : материалы юбилейной науч.-практ. конф. - Ставрополь, 2002. - С. 237-238.

12. Санникова И.В. Лабораторный мониторинг в диагностике Крым-Конго геморрагической лихорадки / И.В. Санникова, Н.И. Ковалевич, Ю.И. Клюшников Ю.И. и др. // VIII съезд Итало-Российского общества по инфекционным болезням «Проблемы инфекции в клинической медицине» : материалы науч. конф. и съезда. - СПб., 2002. - С. 300-301.

13. Рибавирин Медуна в лечении больных Крым-Конго геморрагической лихорадки / В.В. Малеев, И.В. Санникова, Ю.П. Юрьев. - Москва, 2003.-7 с.

14. Клиническое значение определения вирусной нагрузки при Крымской геморрагической лихорадке / А.Е. Платонов, И.В. Санникова, Л.С. Ка-рань и др. // VI Рос. съезд врачей-инфекционистов: материалы съезда. - СПб., 2003.-С. 229.

15. Санникова И.В. Опыт применения рибавирина в лечении больных Крым-Конго геморрагической лихорадкой в Ставропольском крае / И.В.Санникова // VI Рос. съезд врачей-инфекционистов : материалы съезда.-СПб., 2003.-С. 338.

16. Крымская-Конго геморрагическая лихорадка в Ставропольском крае в 2002 году: лабораторная диагностика / Н.Ф. Василенко, Е.Н. Афанась-

ев, И.В. Санникова и др. // Проблемы особо опасных инфекций : сб. науч. тр. - Саратов, 2003. - Вып. 86. - С. 139-148.

17. Viral load of Crimean-Congo hemorragic fever and its clinical significance / L.S., Karan, I.V.Sannikova, A.E. Platonov et al. // International Conference on Emerging infectious Diseases Atlanta. - Georgia, USA, - 2004. - P. 125.

18. Санникова И.В. Исследование количества, морфологии и изменений функциональной активности тромбоцитов у больных Крымской-Конго геморрагической лихорадкой // И.В. Санникова, Н.И. Ковалевич, А.С. Савченко и др. // Узловые вопросы борьбы с инфекцией : материалы Рос. науч. конф. - СПб., 2004. - С. 210.

19. Санникова И.В. Основные направления в лечении больных Крым-Конго геморрагической лихорадкой / И.В. Санникова, В.А. Науменко // Узловые вопросы борьбы с инфекцией : материалы Рос. науч. конф. - СПб., 2004.-С.211.

20. Возможный подход к эпидемиологическому районированию Ставропольского края по Крымской геморрагической лихорадке / Ю.М. Евченко, М.П. Григорьев, И.В. Санникова и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2005. - № 4 (приложение). - С. 45-48.

21. Актуальные проблемы профилактики Крымской геморрагической лихорадки / В.И. Ефременко, Г.Д. Брюханова, И.В. Санникова и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2005. - № 4 (приложение). -С. 34-38.

22. Вспышка Крымской геморрагической лихорадки в республике Ингушетия / Г.Г. Онищенко, В.И. Ефременко, И.В. Санникова и др. //Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2005. - № 4 (приложение). -С. 67-70.

23. Санникова И.В. Внутрибольничное инфицирование Крымской геморрагической лихорадкой / И.В. Санникова // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2005. - № 4 (приложение). - С. 38-42.

24. Санникова И.В. Диагностическая ценность некоторых лабораторных методов диагностики Крымской-Конго геморрагической лихорадки в клинической практике / И.В. Санникова, В.И. Ефременко, В.И. Попов и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2005. - №4 (приложение). - С. 27-32.

25. Санникова И.В. Лабораторная диагностика и лечебная помощь в очагах Крымской-Конго геморрагической лихорадки в Ставропольском крае / И.В. Санникова, В.И. Ефременко, Г.Н. Федосова и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. -2005. - №4 (приложение). - С. 77-82.

26. Санникова И.В. Крымская-Конго геморрагическая лихорадка в Ставропольском крае как вновь возвращающиеся инфекция: состояние проблемы, новые решения и перспективы / И.В. Санникова, Ю.И. Клюшников, В.А. Науменко // Актуальные проблемы клин, медицины: сб. науч. тр. -Ставрополь, 2005. - С. 571-579.

27. Санникова И.В. Особенности эволюции эпидемического процесса Крым-Конго геморрагической лихорадки в Ставропольском крае / И.В. Санникова, В.А. Науменко, А.С. Савченко // Эпидемиология, лабораторная диаг-

ностика и профилактика вирусных инфекций : материалы Всерос. науч. конф. -СПб., 2005.-С. 118-119.

28. Санникова И.В. Значение клинико-лабораторных данных в ранней диагностике Крым-Конго геморрагической лихорадки / И.В. Санникова, В.А. Науменко, И.В. Сивун // Эпидемиология, лабораторная диагностика и профилактика вирусных инфекций : материалы Всерос. науч. конф. - СПб, 2005. -С. 147-149.

29. Лейкоциты и лейкограмма у больных Крым-Конго геморрагической лихорадкой / Н.И. Ковалевич, И.В. Санникова, И.В. Сивун // Здоровье: социальные и медико-биологические аспекты исследования : сб. науч. тр. -Ставрополь, 2005. - С. 94-99.

30. Изменения лейкоцитарных показателей при Крым-Конго геморрагической лихорадке / Н.И. Ковалевич, И.В. Сивун, И.В. Санникова // Новая идеология в единстве фундаментальной и клинической медицины: материалы межрегион, науч.-практ. конф. - Самара, 2005. - С. 286-290.

31. Санникова И.В. Клинические и лабораторные критерии Крымской-Конго геморрагической лихорадки с летальным исходом и возможности лабораторного прогнозирования / Ю.В. Первушин, Н.И. Ковалевич, И.В. Санникова и др. // Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины : материалы Всерос. научн. конф. - СПб, 2006. - С. 268-269.

32. Прогнозирование неблагоприятных исходов у больных Крымской-Конго геморрагической лихорадкой: лабораторные критерии / Н.И. Ковалевич, И.В. Сивун, И.В. Санникова и др. // Проблемы совершенствования медицинского образования и лечения распространенных заболеваний : сб. тез. и материалов конф. - Ставрополь - Ессентуки, 2006. - С. 247-249.

33. Санникова И.В. Эпидемиологические эволюционные аспекты клещевых трансмиссивных инфекционных заболеваний в Ставропольском крае /И.В. Санникова, Г.В. Сысолятина // Чрезвычайные ситуации международного значения в общественном здравоохранении в решениях Санкт-Петербургского саммита «Группа восьми» и санитарная охрана территорий государств-участников Содружества независимых государств» : материалы VII межгосударствен, науч.- практ. конф. - Оболенск, 2006. - С. 58-60.

34. Санникова И.В. Организация медицинской помощи в условиях подъема заболеваемости Крымской-Конго геморрагической лихорадки в Ставропольском крае / И.В. Санникова, Г.В. Сысолятина, Г.Н. Федосова и др. //Чрезвычайные ситуации международного значения в общественном здравоохранении в решениях Санкт-Петербургского саммита «Группа восьми» и санитарная охрана территорий государств-участников Содружества независимых государств» : материалы VII межгосударствен, науч.-практ. конф. -Оболенск, 2006. - С. 60-62.

35. Лабораторные критерии неблагоприятных исходов у больных Конго-Крымской геморрагической лихорадкой / Н.И. Ковалевич, И.В. Сивун, И.В. Санникова // Клин. лаб. диагностика. - 2006. - № 9. - С. 52.

36. Санникова И.В. Поражения респираторной системы при Крымской-Конго геморрагической лихорадке / И.В. Санникова, В.Д. Пасечников, В.В. Малеев // Тер. Архив. - 2007. - № 11. - С. 20-24.

37. Санникова, И.В. Циркулирующие цитокины как маркеры синдрома системного воспалительного ответа при Крымской-Конго геморрагической лихорадке / И.В. Санникова, В.Д. Пасечников, В.В. Малеев // Эпидемиология и инфекцион. болезни. - 2007. - № 5. - С.30-31.

38. Санникова И.В. Крымская-Конго геморрагическая лихорадка в Ставропольском крае: особенности течения тяжелых форм и предикторы летальности / И.В. Санникова, В.Д. Пасечников, В.В. Малеев и др. // Инфекцион. болезни. - 2007. - № 4. - С. 25-28.

39. Исследование показателей гемостаза у больных Крымской-Конго геморрагической лихорадкой и определение факторов риска смертельного исхода / Ю.В. Первушин, И.В. Санникова, В.Д. Пасечников и др. // Тромбозы в клинической практике: факторы риска, диагностика, терапия: материалы науч.-практ. конф. - СПб., 2007. - С. 31 -34.

40. Санникова И.В. Клинико-лабораторные особенности тяжелых форм Крымской геморрагической лихорадки / И.В. Санникова, Н.И. Ковале-вич // Современные аспекты эпидемиологического надзора за особо опасными инфекционными заболеваниями на юге России : материалы науч.-практ. конф. - Ставрополь, 2007. - С. 103-107.

41. Санникова И.В. Исследование динамики виремии у больных Крымской-Конго геморрагической лихорадкой / И.В. Санникова, В.В. Малеев, А.Е. Платонов и др. // IX съезд Всероссийского научного - практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов : материалы съезда. - М„ 2007.-С. 220-221.

42. Санникова И.В. Факторы риска у больных Крымской-Конго геморрагической лихорадкой /И.В. Санникова, В.Д. Пасечников, А.Н. Боблов / IX съезд Всероссийского научного - практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов : материалы съезда. - М., 2007. - С. 221-222.

43. Эпиднадзор за Крымской-Конго геморрагической лихорадкой в Ставропольском крае / Н.Г. Ковалев, И.В. Ковальчук, И.В. Санникова и др. // IX съезд Всероссийского научного - практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов: материалы съезда. - М., 2007. - С. 280-181.

44. Санникова, И.В. Патогенетические аспекты Крымской геморрагической лихорадки / И.В. Санникова // Современные аспекты эпидемиологического надзора за особо опасными инфекционными заболеваниями на юге России : материалы науч.-практ. конф. - Ставрополь, 2007. - С. 95-102.

45. Санникова И.В. Крымская-Конго геморрагическая лихорадка (клиника, диагностика, лечение, организация медицинской помощи) /И.В. Санникова, В.В. Малеев, П.Н. Попов и др. // Учебно-методическое пособие: Ставрополь, 2007. - 71 с.

46. Санникова И.В. О классификации Крымской-Конго геморрагической лихорадки / И.В. Санникова //Актуальные проблемы инфекционной патологии Юга России: материалы науч.-практ. конф. - Сочи, 2008. - С. 150-151

47. ДВС-синдром при Крымской-Конго геморрагической лихорадке / Ю.В. Первушин, И.В. Санникова, И.В. Сивун и др. // Клин. лаб. диагностика. - 2008.-№ 9. - С. 78-79.

Список принятых сокращений

АДФ - аденозинфосфат

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ВГЛ - вирусные геморрагические лихорадки

ВН - вирусная нагрузка

ВСК - время свертывания крови по Ли-Уайту

ГС - геморрагический синдром

ИФА - иммуноферментный анализ

Л - лейкоциты

Лц - лимфоциты

Нф - нейтрофильные гранулоциты

ОТ-ПЦР - полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией

ПВ - протромбиновое время

ПОН - полиорганная недостаточность

ПТИ - протромбиновый индекс

РФМК — растворимые фибринмономерные комплексы

ССВО - синдром системного воспалительного ответа

Тц - тромбоциты

ФВ - фактор Виллебранда

Фг - фибриноген

Эр - эритроциты

САВИНКОВА ИРИНА ВИКТОРОВНА

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ЛР № 020326 от 20 января 1997 г.

Сдано в набор 15.04.09. Подписано в печать 15.04.09. Формат 60x84 Vi6. Бумага типогр. № 2. Печать офсетная. Гарнитура офсетная. Усл. печ. 2,0. Уч.-изд. л. 2,2. Заказ 1990. Тираж 100 экз.

Ставропольская государственная медицинская академия, 355017, г. Ставрополь, ул. Мира, 310.

Оглавление диссертации Санникова, Ирина Викторовна :: 2009 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 5 ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. КРЫМСКАЯ-КОНГО ГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиология

1.2. Микробиология и жизненный цикл вируса ККГЛ

1.3. Филогенетические исследования и изменчивость вируса ККГЛ в мире

1.4. Экология вируса ККГЛ

1.5. Эпидемиологическая характеристика инфекции ККГЛ 26,

1.6. Течение, клинические и лабораторные проявления заболевания

1.7. Патогенез ККГЛ

1.8. Диагностика инфекции ККГЛ

1.9. Лечение ККГЛ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Характеристика больных Крымской-Конго геморрагической лихорадкой

2.2. Методика проводимого лечения

2.3. Методы исследований

ГЛАВА 3. ЦИРКУЛЯЦИЯ ВИРУСА КРЫМСКОЙ-КОНГО ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКИ В КРОВИ БОЛЬНЫХ, ИММУННЫЙ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ОТВЕТ НА ИНФЕКЦИЮ У ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАВШИХ ВСПОМОГАТЕЛЬНУЮ (ЗАМЕСТИТЕЛЬНУЮ) ТЕРАПИЮ

3.1. Характеристика штамма, выделенного у больных

ККГЛ на территории Ставропольского края

3.2. Циркуляция вируса (вирусная нагрузка) в различные дни от начала заболевания

3.3. Иммунный и воспалительный ответ на инфекцию ККГЛ

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Санникова, Ирина Викторовна, автореферат

Актуальность проблемы. Крымская-Конго геморрагическая лихорадка (ККГЛ) - эндемичное, зоонозное, острое инфекционное заболевание, вызываемое одноцепочечным РНК-вирусом, относящимся к экологической группе ар-бовирусов (род Nairovirus, семейство Bunyaviridae), переносчиком которого являются иксодовые клещи [34, 341]. ККГЛ характеризуется высокой лихорадкой и развитием в большинстве случаев геморрагического синдрома (ГС) различной степени тяжести [27,31, 161, 185,251].

Актуальность исследования ККГЛ обусловлена несколькими обстоятельствами. Изменение социальных, экономических и климатических факторов (миграции людей, биотеррроризм, нарушение экологии среды) могут способствовать распространению инфекции ККГЛ в новых ареалах и увеличению заболеваемости в эндемичных районах [3, 37, 41, 43, 45, 53, 108, 271, 411]. Не менее важным путем распространения инфекции стали нозокомиальные вспышки заболевания [1, 10, 72, 82, 122, 199, 343, 411, 417].

ККГЛ является эндемичным заболеванием для нескольких регионов Южного федерального округа, и в том числе — Ставропольского края, в котором резервуаром и основным переносчиком вируса ККГЛ является пастбищный клещ Н. marginatum [39]. Ландшафтно-географические зоны Ставропольского края, условия труда людей, занятых животноводством, отсутствие эффективных мер по истреблению клещей, увеличение численности и расширение ареала переносчиков инфекции обусловили рецидив инфекции после периода длительного благополучия [И, 35, 40]. В Ставропольском крае за период с 1999 по 2008 гг. вирусной инфекцией были поражены 426 человек, что составляет 35% от числа всех заболевших в Южном федеральном округе [19].

Важным аспектом актуальности проблемы ККГЛ является высокая смертность больных, варьирующая от 3 до 80% [122, 134, 359, 395, 396, 411,417, 434, 449]. Стремительное развитие симптоматики и потенциально высокий уровень смертности на ранних сроках развития ККГЛ определяют необходимость разработки критериев прогнозирования неблагоприятного исхода и адекватного лечения.

Актуальность изучения ККГЛ в Российской Федерации обусловлена отсутствием сведений о факторах риска и прогнозе фатального исхода заболевания. Предикторы фатального исхода заболевания, несомненно, являются факторами, позволяющими врачу не только оценить прогноз, но интенсифицировать терапию, целью которой является борьба за сохранение жизни пациента.

Актуальным направлением исследования ККГЛ является обоснование адекватной и оптимальной терапии, позволяющей решить проблему высокой смертности больных. В настоящее время терапия большинства вирусных геморрагических лихорадок (ВГЛ) и ККГЛ в том числе, ограничена применением патогенетических средств, корригирующих основные клинические проявления (вспомогательная, или заместительная терапия) [136, 185, 188, 189, 432]. Поскольку опыт применения противовирусной терапии рибавирином в мировой практике ограничивается очень небольшими когортами больных, данные исследований о его эффективности достаточно противоречивы [185, 187-189, 197, 314, 328, 354, 420, 435]. В частности, нет однозначного ответа об эффективности рибавирина в зависимости от сроков его назначения, от уровня вирусной нагрузки, статуса иммунной системы, формы препарата. Не определено значение рибавирина в снижении смертности пациентов и положительном влиянии на динамику клинических симптомов, нет оценки его воздействия на продукцию факторов воспаления и восстановление гомеостаза факторов свертывания.

Таким образом, всестороннее изучение проблемы (распространение инфекции, вероятность использования в качестве оружия при биотерроризме, тяжелое течение заболевания с высоким уровнем смертности, противоречивость в оценке эффективности противовирусной терапии) придают вирусу ККГЛ статус важного человеческого патогена.

В этой связи исследование ККГЛ является актуальным и необходимым направлением научных исследований.

Цель исследования: исследования: изучение клинических и патогенетических особенностей ККГЛ на современном этапе, прогнозирование исходов заболевания, оценка диагностических методов и оптимизация терапии.

Задачи исследования:

Научная новизна работы.

Впервые показана диагностическая значимость метода полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией для установления продолжительности периода виремии, определено значение специфических IgM- и IgG-антител в качестве маркеров инфекционного процесса, периода реконвалесценции и противовирусного иммунитета.

Впервые установлена роль провоспалительных (ИЛ-ip, ИЛ-6, ИЛ-2, ГКСФ, ФНО-а) и противовоспалительного (ИЛ-4) цитокинов в формировании системного воспалительного ответа при различных вариантах течения ККГЛ, определена динамика изменений профиля изучаемых цитокинов в зависимости от вида проводимой терапии.

Впервые установлена взаимосвязь между поражением клеток-, органов-мишеней и высоким уровнем циркуляции вирусов ККГЛ в крови в различные периоды заболевания, определена зависимость восстановления гомеостаза форменных элементов крови от вида терапии.

Практическая значимость.

Определение вирусной нагрузки необходимо для диагностики инфекции на ранних стадиях развития KKTJI, установления продолжительности периода ви-ремии и оценки эффективности противовирусной терапии. Определение специфических противовирусных антител позволяет верифицировать текущую инфекцию ККГЛ и её особенности. Обнаружение высокой вирусной нагрузки с одновременным отсутствием антител классов IgM и/или IgG у больных в пред-геморрагическом периоде позволяет прогнозировать последующее развитие тяжелой формы ККГЛ.

Применение рибавирина в ранние сроки от начала заболевания позволяет оптимизировать терапию ККГЛ, что способствует снижению показателей смертности, уменьшению пропорции больных с тяжелыми формами и предикторами фатального исхода инфекции, снижению количества больных с гемор-рагиями, сокращению продолжительности основных периодов заболевания и пребывания больных в стационаре.

Адекватное проведение вспомогательной (заместительной) терапии (коррекция объема циркулирующей крови, электролитов, дефицита клеточных компонентов крови и плазменных факторов свёртывания) позволяет купировать проявления ДВС-синдрома и является необходимым дополнением к противовирусному лечению.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Развитие ККГЛ ассоциировано с высоким уровнем вирусной нагрузки (количеством циркулирующих РНК-содержащих вирусов), отмечающейся с первых дней от начала клинических проявлений заболевания. Циркуляция вирусов ККГЛ является маркером текущей инфекции (РНК+, IgM+, IgG-), продолжительность периода виремии (элиминация вируса) верифицируется ОТ-ПЦР.

2. Элиминация вирусов — снижение вирусной нагрузки (феномен серокон-версии) происходит вследствие взаимодействия с противовирусными антителами. Элиминация вирусов, развитие или отсутствие сероконверсии без назначения противовирусной терапии зависят от выраженности супрессии иммунного ответа, определяют тяжесть течения и исход заболевания. Назначение рибавирина сопровождается увеличением частоты обнаружения специфических антител против вируса ККГЛ, снижением вирусной нагрузки, развитием феномена сероконверсии (РНК-, IgM+, IgG+). Период конвалесценции и формирование иммунитета у выздоровевших характеризуется устойчивым титром IgG-антител (РНК—, IgM—, IgG+).

3. ККГЛ характеризуется последовательной сменой стадий инфекционного процесса, продолжительность которых определяется совокупностью факторов: путем заражения, элиминацией вируса, развитием и выраженностью ДВС-синдрома и кровотечений, осложнениями, назначением/отсутствием противовирусной терапии.

4. Клиническая картина, выраженность лабораторных сдвигов по-казателей крови, состояния гемостаза связана с развитием синдрома системного воспалительного ответа, направленного на элиминацию вируса, характеризующегося высоким уровнем циркуляции провоспалительных (ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-2, ГКСФ, ФНО-а) и противовоспалительного (ИЛ-4) цитоки-нов. Элиминация вируса при проведении противовирусной терапии или вследствие активации иммунной системы обусловливает снижение показателей в крови ИЛ-ip, ИЛ-6, ИЛ-2, ФНО-а, ГКСФ.

5. В предгеморрагическом периоде наблюдается стремительное поражение клеток- и органов-мишеней для вируса ККГЛ или ассоциированных с ним иммунопатологических реакций. В дебюте заболевания выраженность цитопении ассоциируется с высокой вирусной нагрузкой; проявления наиболее демонстративны у больных с тяжелым течением и фатальным исходом заболевания.

6. Тяжесть проявлений заболевания в предгеморрагическом периоде обусловлена развитием нарушений гемостаза, ранними маркерами которых являются дисфункция тромбоцитов и эндотелия (нарушение продукции фактора Виллебранда). Нарушения гемостаза наиболее демонстративны у больных с тяжелым течением ККГЛ, проявляясь I и II фазами ДВС-синдрома.

7. Кратковременная гиперкоагуляция (I фаза) сопровождается уко-рочением АЧТВ, гиперагрегацией тромбоцитов при снижении их количества и нормальной концентрации фибриногена; гипо- и гиперкоагуляционные сдвиги (II фаза) — прогрессирующей тромбоцитопенией потребления и снижением агрегации тромбоцитов, значительным удлинением ВСК, АЧТВ, ПВ, существенным снижением концентрации фибриногена, ранним и значительным увеличением концентрации РФМК. Развитие гипо-коагуляции (III фаза ДВС-синдрома) проявляется критическим снижением количества эритроцитов и гемоглобина, выраженной тромбоцитопенией и тромбоцитопатией, удлинением АЧТВ, ПВ, гипо- и афибриногене-мией, высоким содержанием РФМК.

8. Геморрагический период ККГЛ характеризуется развитием III фазы ДВС-синдрома, сопровождается гиперпродукцией провоспалительных цитоки-нов ИЛ-10, ИЛ-6, ФНО-а, ГКСФ, ИЛ-2 и противовоспалительного -ИЛ-4, клиническими признаками геморрагий, профузных кровотечений из различных органов, геморрагического шока, прогрессирующими нарушениями структуры и функции органов-мишеней, полиорганной не-, достаточностью.

9. Фатальный исход ККГЛ наиболее вероятен при наличии у больного сочетания факторов риска: развитие геморрагических проявлений на < 4-й день от начала клинических проявлений заболевания, внутренние кровотечения, повышение уровня АЛТ > 2N, снижение ПИ < 67%, удлинение АЧТВ > 113,5 си снижение количества Тц < 55-109/л. Структура полиорганной недостаточности представлена ДВС-синдромом (100%), печеночной недостаточностью (81,6%), дисфункцией ЦНС (36,8%) и ОРДС (17,9%).

10.Противовирусная терапия рибавирином наиболее эффективна в случае назначения препарата в ранние сроки до развития геморрагического периода. Критериями эффективности терапии является снижение смертности, уменьшение пропорции больных с тяжелым течением ККГЛ предикторами фатального исхода инфекции, уменьшение частоты развития внутренних кровотечений и геморрагий и сокращение продолжительности основных периодов заболевания и пребывания больных в стационаре.

Внедрения.

На основе результатов исследования разработана и внедрена в практику программа диагностических и лечебных мероприятий при ККГЛ и ВГЛ неуточнён-ной этиологии, используемая во всех лечебных учреждениях Ставропольского края врачами инфекционной службы и других специальностей. Разработана и внедрена программа лабораторных исследований при ККГЛ, предназначенная для врачей клинических лабораторий всех лечебных учреждений Ставропольского края.

Для осуществления практической деятельности специалистов санитарно-эпидемиологических и лечебно-профилактических учреждений здравоохранения, принимающих участие в проведении санитарно-противоэпидемических (профилактических) мероприятий в отношении ККГЛ на территории ЮФО, изданы Методические рекомендации Министерства здравоохранения РФ (М., 2001 г.) «Организация и проведение мероприятий против Крымской геморрагической лихорадки на территории природных очагов России».

Апробация работы.

2006 г.), научно-практических конференциях врачей-инфекционистов Ставропольского края (2001-2008 гг.), научно-практических конференциях специалистов по лабораторной диагностике Ставропольского края (2002-2008 гг.); научно-практической конференции «Эпидемиологический надзор за особо опасными инфекционными заболеваниями на юге России» (Ставрополь, 2002 г.;

2007 г.), научно-практической конференции с международным участием «Тромбозы в клинической практике: факторы риска, диагностика, терапия» (Санкт-Петербург, 2007 г.), III Южно-Российской научно-практической конференции с международным участием (Сочи, 2008 г.).

По материалам диссертации опубликовано 47 работ, из них 14 в рекомендуемых ВАК изданиях.

Заключение диссертационного исследования на тему "Крымская-Конго геморрагическая лихорадка: клинико-патогенетические аспекты и оптимизация лечения"

304 ВЫВОДЫ

2. Элиминация вируса обусловлена развитием феномена сероконверсии. В отсутствие противовирусной терапии сероконверсия может наступать в более поздние сроки у больных с благоприятным исходом и отсутствовать (быть ограниченной) у больных с тяжелым течением заболевания и фатальным исходом инфекции. Прогрессирующее снижение вирусной нагрузки при назначении рибавирина сопровождается увеличением частоты обнаружения противовирусных IgM- и IgG-антител.

3. Обнаружение РНК вируса методом ПЦР с обратной транскрипцией позволяет установить диагноз ККГЛ на ранних стадиях заболевания, является маркером эффективности противовирусной терапии. Обнаружение специфических противовирусных антител может быть индикатором текущей инфекции (РНК+, IgM+, IgG-), завершенной сероконверсии (РНК-, IgM+, IgG+) и перенесенной инфекции (РНК-, IgM-, IgG+).

4. Характерным признаком клинического течения ККГЛ является стадийность инфекционного процесса. Продолжительность каждого периода вариабельна и может определяться путем заражения (инкубационный), элиминацией вируса, развитием ДВС-синдрома и кровотечений (предгеморрагический и геморрагический периоды), тяжестью течения и назначением противовирусного препарата (рибавирина) в схеме терапии.

5. В крови больных ККГЛ в течение предгеморрагического и геморрагического периодов отмечается высокий уровень циркуляции провоспали-тельных (ИЛ-ip, ИЛ-6, ИЛ-2, ГКСФ, ФНО-а) и противовоспалительного (ИЛ-4) цитокинов, определяющих развитие синдрома системного воспалительного ответа, направленного на элиминацию вируса. При проведении противовирусной терапии отмечается тенденция к снижению концентраций провоспалительных цитокинов ИЛ-1(3 и ИЛ-6 при прогрессирующем достоверном снижении показателя противовоспалительного цитокина ИЛ-4.

8. В дебюте заболевания развиваются нарушения в системе гемостаза: гиперагрегации тромбоцитов при снижении их количества и/или кратковременная I фаза ДВС-синдрома (гиперкоагуляция), маркером которой является укорочение АЧТВ. II фаза ДВС-синдрома проявляется гипо- и гиперкоагуляционными сдвигами: прогрессирующей тромбоцитопенией потребления и снижением агрегации тромбоцитов, значительным удлинением ВСК и АЧТВ, ПВ, существенным снижением концентрации фибриногена, ранним и значительным увеличением концентрации РФМК.

9. Развитие геморрагического периода ККГЛ манифестируется клиническими признаками поражения органов-мишеней, развитием геморрагий и профузных кровотечений из различных органов, III фазой ДВС-синдрома, маркерами которого являются выраженная тромбоцитопения и тромбоцитопатия, удлинение АЧТВ, ПВ, гипо- и афибриногенемия, высокое содержание РФМК. Тяжесть проявлений и исход заболевания обусловлены присоединением геморрагического шока и полиорганной недостаточности, гиперпродукцией провоспалительных цитокинов: ИЛ-ip, ИЛ-6, ФНО-а, ГКСФ, ИЛ-2 и противовоспалительного - ИЛ-4.

10. Предикторами фатального исхода ККГЛ являются сочетания следующих факторов риска: развитие геморрагических проявлений на <4-й день от начала клинических проявлений заболевания, внутренние кровотечения, повышение уровня АЛТ >2N, снижение ГГГИ <67%, удлинение АЧТВ >113,5 сек и снижение количества Тр <55-109/л). В структуре полиорганной недостаточности превалируют признаки ДВС-синдрома, печеночной недостаточности, дисфункции ЦНС и поражений лёгких по типу ОРДС.

11. Критериями эффективности терапии являются уменьшение пропорции больных с предикторами фатального исхода инфекции, снижение смертности, уменьшение частоты развития внутренних кровотечений и геморрагий и сокращение продолжительности основных периодов заболевания и пребывания больных в стационаре.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. Алгоритм действий медицинского персонала по выявлению и лечению больных в территориях, эндемичных по ККГЛ, в эпидемический сезон (апрель-октябрь)

А. На амбулаторном этапе.

Б. На стационарном этапе.

10.Обеспечить резерв лекарственных препаратов, в том числе компонентов крови.

II. Определение случая и критерии диагноза ККГЛ

1. Подозрение на ККГЛ:

• острое начало заболевания, лихорадка >38 °С;

2. Вероятный диагноз ККГЛ:

• снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов ниже уровня нормальных значений;

• наличие лабораторных проявлений ДВС-синдрома (гипокоагуля-ция, снижение количества фибриногена, увеличение циркуляции продуктов деградации фибриногена).

3. Окончательный диагноз ККГЛ:

• характерные клинические и эпидемиологические данные;

• обнаружение РНК вируса ККГЛ и выявление специфических антител к вирусу ККГЛ в диагностических титрах.

III. Основные направления терапии больных ККГЛ

1. Противовирусная терапия.

2. Коррекция нарушений гомеостаза и терапия основных синдромов: регуляция объема циркулирующей крови; коррекция водно-солевого баланса; восполнение дефицита факторов свертывания и компонентов крови (СЗП, ТК, ЭМ).

Алгоритм лечебных мероприятий

1. Терапию противовирусным препаратом рибавирин следует начать немедленно при подозрении на ККГЛ.

6. Рибавирин не рекомендуется использовать для лечения детей и подростков (до 18 лет) и беременных. Однако при наличии критериев вероятного диагноза ККГЛ и реальной угрозе жизни пациента в выборе средств этиотропной терапии предпочтение отдается рибавирину.

7. Лечебная программа коррекции основных синдромов и гемостаза должна быть составлена с учетом периода заболевания (предгеморрагический, геморрагический), тяжести течения, осложнений, возраста больного, сопутствующей патологии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Санникова, Ирина Викторовна

1. Антонов, В.А. Использование новых технологий для лабораторной диагностики Крымской-Конго геморрагической лихорадки в Волгоградской области / В.А. Антонов, С.Н. Тихонов, Г.А. Ткаченко и др. // Журнал микробиологии. 2005. - № 4. - С. 86-89.

2. Аристова, В.А. Экология вируса Крым-Конго геморрагической лихорадки и особенности ее клиники на территории России и сопредельных стран / В.А. Аристова, Л.В. Колобухина, М.Ю. Щелканов и др. // Вопросы вирусологии. Вып. 4.-2001.-С. 7-15.

3. Бадалов, М.Е. К вопросу о внутрибольничных и лабораторных заражениях Крымской геморрагической лихорадкой : сборник статей / М.Е. Бадалов, В.Н. Лазарев, Е.К. Коимчиди и др. Волгоград, 1977. — С. 90-92.

4. Балуда, В.П. Физиология системы гемостаза / В.П. Балуда, М.В. Балуда, И.И. Деянов и др. М., 1995. - 243 с.

5. Баркаган, З.С. Руководство по гематологии / З.С. Баркаган. М., 1985. — Т. 2.-364 с.

6. Беклемишев, В.Н. Биоценологические основы сравнительной паразитологии / В.Н. Беклемишев. М., 1970. - 210 с.

7. Березин, В.В. К вопросу о естественных хозяевах вируса ККГЛ в Астраханской области / В.В. Березин, М.П. Чумаков, Д.Н. Столбов и др. // Вирусные геморрагические лихорадки : труды ИПВЭ АМН ССР. М., 1971. -Т. 19.-С. 210-216.

8. Бируля, Н.Б. Ареал природных очагов ККГЛ / Н.Б. Бируля, Л.И. Залуцкая, В.Д. Перелатов // Вирусные геморрагические лихорадки : труды ИПВЭ АМН СССР.-М., 1971.-Т. 19.-С. 180-185.

9. Бляхер, И.А. О внутрибольничной вспышке ККГЛ в Таджикистане / И.А. Бляхер, Т.П. Пак, А.В. Ясинский // Вирусные геморрагические лихорадки : трудыИПВЭ АМН СССР.-М., 1971.-Т. 19.-С. 130-133.

10. Бутенко, И.И. Физическая география Ставропольского края / И.И. Бутенко, В.В. Соловьева, В.А. Шалькова. Ставрополь, 2000. — 176 с.

11. Вирусные геморрагические лихорадки / Доклад комитета экспертов ВОЗ. -Женева, 1986.-С. 42-47.

12. Вышемирский, О.И. Применение культуры клеток SW-13 для выделения вируса Крымской-Конго геморрагической лихорадки из полевого материала / О.И. Вышемирский, В.Л. Громашевский, Т.М. Москвина и др. // Вопросы вирусологии. 2001. - Т. 46. - № 4. - С. 47-48.

13. Гиллер, А.С. О патологической анатомии Крымской геморрагической лихорадки в Таджикистане. Вирусные геморрагические лихорадки / А.С. Гиллер // Труды Института полиомиелита и вирусных энцефалитов АМН СССР.- 1971.-Т. 19. С. 146-148.

14. Гланс, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланс. М., 1998. - 459 с.

15. Государственный доклад «О санитарно-эпидемиологической обстановке в Ставропольском крае в 2008 году» / Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Ставропольскому краю. Ставрополь, 2008. - 191 с.

16. Исаков, В.А. Тяжелые формы гриппа (клиника и система этапного лечения) : автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб., — 1996. - 50 с.

17. Карань, Л.С. Лабораторная диагностика Крымской геморрагической лихорадки методом полимеразной цепной реакции / JI.C. Карань., Г.А. Шипу-лин, А.Е. Платонов // Клиническая лабораторная диагностика. — 2003. -№ 10.-С. 50-54.

18. Каримов, С.К. Случай лабораторного заражения вирусом Крымской геморрагической лихорадки / С.К. Каримов, Г.В. Кирющенко, А.Ф. Рефор-мацкая и др. // Журнал микробиологии. 1975. -№ 5. — С. 136-137.

19. Кишкун, А.А. Руководство по лабораторным методам диагностики / А.А. Кишкун. М., 2007. - 800 с.

20. Колачев, А.А. Крымская геморрагическая лихорадка (клиника и вопросы патогенеза) : автореф. дис. . канд. мед. наук. Черновцы, 1950. - 24 с.

21. Колобухина, Л.В. Пневмонии при гриппе и других респираторных вирусных заболеваниях / Л.В. Колобухина // В кн.: Чучалин А.Г., Синопальни-ков А.И., Чернеховская Н.Е. Пневмония. М., 2002. - С. 218-236

22. Лазарев, В.Н. Клиника и лечение Крымской геморрагической лихорадки в Ростовской области / В.Н. Лазарев // Арбовирусные инфекции на юго-востоке Европейской части РСФСР (КГЛ). Л., 1973. - С. 85-99.

23. Лазарев, В.Н. Клиника Крым-Конго геморрагической лихорадки / В.Н. Лазарев // Российский медицинский журнал. 1997. - № 3. - С. 33-38.

24. Лазарев, В.Н. Крымская геморрагическая лихорадка в Ростовской области : автореф. дис. . д-ра. мед. наук. М., 1978. - 47 с.

25. Лазарев, В.Н. Крымская геморрагическая лихорадка в Ростовской области. Клиника, диагностика и лечение / В.Н. Лазарев. Ростов н/Д, 1968. - С. 1-74.

26. Лещинская, Е.В. Клиника геморрагической лихорадки и сравнение её с геморрагическими лихорадками других типов : автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1967.-48 с.

27. Лещинская, Е.В. Клиника Крымской геморрагической лихорадки / Е.В. Лещинская // Клиническая медицина. 1967. - № 12. - С. 74-78.

28. Лещинская, Е.В. Клинические варианты и лечение Крымской геморрагической лихорадки / Е.В. Лещинская // Мат. научно-практ. конф. медработников Астраханской обл. 21 мая 1968 г. Астрахань, 1969. - С. 19-20.

29. Львов, Д.К. Арбовирусы и арбовирусные инфекции / Д.К. Львов, С.М. Клименко, С.Я Гайдамович. М., 1989. — 336 с.

30. Львов, Д.К. Значение вновь возвращающихся инфекций в биобезопасности / Д.К. Львов // Вопр. вирусолог. 2002. - № 5. - С. 4-7.

31. Мальков, П.М. Природно-очаговые особо опасные инфекции на Юге России, их профилактика и лабораторная диагностика / П.М. Мальков, В.И. Журавлев, А.К. Рогаткин и др. // Сб. науч. тр. Астрахань, 2001. - С. 319-320.

32. Маркин, В.А. Вирусные геморрагические лихорадки эволюция эпидемиологического потенциала / В.А. Маркин, В.И. Марков // Журнал микробиологии. - 2002. - № 1.-С. 91-98.

33. Онищенко, Г.Г. Крымская геморрагическая лихорадка / Г.Г. Онищенко, В.И. Ефременко, А.П. Бейер. М., 2005. - 269 с.

34. Онищенко, Г.Г. Об эпидемиологической ситуации и заболеваемости при-родно-очаговыми инфекциями в Российской Федерации и мерах по их профилактике / Г.Г. Онищенко // Журн. микробиол. 2001. - № 3. -С. 22-28.

35. Онищенко, Г.Г. Об эпидемиологической ситуации и заболеваемости при-родно-очаговыми инфекциями в Российской Федерации и мерах по их профилактике / Г.Г. Онищенко // Журн. микробиол. — 2001. — № 3. С. 22-28.

36. Онищенко, Г.Г. Обстановка по Крымской геморрагической лихорадке в Южном Федеральном округе / Г.Г. Онищенко, В.И. Ефременко, А.П. Бейер и др. // Микробиол., эпидемиолог, и иммунол. — 2000. № 4. - С. 5-12.

37. Онищенко, Г.Г. Обстановка по Крымской-Конго геморрагической лихорадке в Южном федеральном округе / Г.Г. Онищенко, В.И. Ефременко, Ю.М. Евченко и др. // Журнал микробиологии. 2005. - № 4. - С. 5-12.

38. Онищенко, Г.Г. Организация и проведение мероприятий против Крымской геморрагической лихорадки на территории природных очагов России : метод. реком. / Г.Г. Онищенко, Ю.М. Федоров, Н.Я. Жилина и др. — М., 2001. -64 с.

39. Онищенко, Г.Г. Прикладные проблемы Крымской-Конго геморрагической лихорадки на Юге России и их решение / Г.Г. Онищенко, В.И. Ефременко // Журнал микробиологии. 2005- № 4. - С. 12-17.

40. Пак, Т.П. Крымская геморрагическая лихорадка в Таджикистане / Т.П. Пак, Л.И. Михайлова. Душанбе, 1973. - 154 с.

41. Пак, Т.П. Экологические аспекты профилактики Крымской геморрагической лихорадки в антропургических очагах / Т.П. Пак // Экология вирусов Казахстана и Средней Азии. — Алма-Ата, 1980. С. 21-25.

42. Перелатов, В.Д. Эпидемиология Крымской геморрагической лихорадки в Ростовской области / В.Д. Перелатов В.Д., К.К. Востокова // Вирусные геморрагические лихорадки: Труды ИПВЭ АМН СССР. М., 1971. - Т. XIX. -С. 174-180.

43. Петрова, И.Д. Исследование генетических особенностей вируса Крымской-Конго геморрагической лихорадки, циркулирующего на Юге России : ав-тореф. дис. . канд. мед. наук. — Кольцово, 2003. — 24 с.

44. Ревич, Б.А. Изменение климата и угроза здоровью населения России / Б.А. Ревич // В кн.: Марфенин Н.Н., Степанов С.А. Россия в окружающем мире: 2004 (Аналитический ежегодник). М., 2005. - С. 62-80.

45. Смирнова, С.Е. Адаптация вируса Крымской-Конголезской геморрагической лихорадки в культуре клеток Vera Е6 / С.Е. Смирнова, Г.Г. Карганова, Л.В. Гмыль // Вопросы вирусологии. 1997. - Т. 42. - № 6. - С. 280-283.

46. Смирнова, С.Е. Современное состояние Крымской-Конго геморрагической лихорадки (ККГЛ) на Юге России / С.Е. Смирнова, Г.Г. Карганова, Л.В. Гмыль // Мат. VIII Всероссийского съезда эпидемиол., микробиол., паразитол. М., 2002. - Т. 1. - С. 397-398.

47. Сомов, Г.П. Крымская геморрагическая лихорадка / Г.П. Сомов, Н.Н. Бе-седнова // Геморрагические лихорадки. Л., 1981. - С. 114-157.

48. Чумаков, М.П. Вирусные геморрагические лихорадки / М.П. Чумаков. — М., 1979.-С. 10-33.

49. Чумаков, М.П. Геморрагические вирусные лихорадки / М.П. Чумаков // Вопр. краев, патологии. М., 1957. - С.65-74.

50. Чумаков, М.П. Крымская геморрагическая лихорадка. Обзорная информация / М.П. Чумаков // Медицина и здравоохранение. Эпидемиология. -1979.-Т. З.-С. 10-33.

51. Чумаков, М.П. Новая вирусная болезнь Крымская геморрагическая лихорадка / М.П. Чумаков // Вирусные болезни. - М., 1957. - С. 9-11.

52. Чумаков, М.П. Новая вирусная клещевая болезнь — геморрагическая лихорадка в Крыму / М.П. Чумаков // Крымская геморрагическая лихорадка. — Ставрополь, 1945.-С. 1-13.

53. Ющук, Н.Д. Лекции по инфекционным болезням / Н.Д. Ющук, Ю.Я. Вен-геров. М., 1999. - Т. 2. - С. 239-250.

54. Яровой, Л.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика геморрагической лихорадки в Ставропольском крае / Л.В. Яровой // Труды ИПВЭ АМН СССР. М., 1965. - Т. VII. - С. 31-34.

55. Яшина, JT.H. Характеристика вируса Крымской-Конго геморрагической лихорадки, циркулирующего в России и республиках Средней Азии / Л.Н. Яшина, B.C. Петров, О.И. Вышемирский и др. // Вопросы вирусологии. -2002.-Т. 47. № 3. - С. 11-15.

56. Abdel-Wahab, K.S. Rift Valley Fever virus infections in Egypt: pathological and virological findings in man / K.S. Abdel-Wahab, L.M. El-Baz, E.M. El-Tayeb et al. // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1978. - Vol. 72. - P. 392-396.

57. Adams-Chapman, I. Systemic inflammatory response syndrome / I. Adams-Chapman, B.J. Stoll // Seminars in Pediatric Infectious Diseases. 2001. - Vol. 12. — P. 5-16

58. AHFS Drug Information.-2003.-578 p.

59. Akinci, E. Analysis of lymphocyte subgroups in Crimean-Congo hemorrhagic fever / E. Akinci, M. Yilmaz, H. Bodur et al. // Int. J. Infect. Dis. 2008; Epub ahead of print. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19112036 by E Akinci. -2008.

60. Altaf, A. Outbreak of Crimean-Congo haemorrhagic fever in Quetta, Pakistan: contact tracing and risk assessment / A. Altaf, S. Luby, A.J. Ahmed et al. // Tropical Medicine and International Health. 1998. - Vol. 3, № 11 - P. 878-882.

61. Al-Tikriti, S.K. Congo-Crimean haemorrhagic fever in Iraq / S.K. Al-Tikriti, F. Al-Ani, F.J. Jurji et al. // Bull World Health Organ. 1981. - Vol. 59. - P. 85-90.

62. Alvarez, C.P. C-type lectins DC-SIGN and L-SIGN mediate cellular entry by Ebola virus in cis and in trans / C.P. Alvarez, F. Lasala, J. Carrillo et al. // J. Virol. 2002. - Vol. 76. - P. 6841-6844.

63. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis// Crit. Care Med. 1992. - Vol.20. -P. 864-874.

64. Anderson, R. Activation of endothelial cells via antibody-enhanced dengue vims infection of peripheral blood monocytes / R. Anderson, S. Wang, C. Osiowy et al. // J. Virol. 1997. - Vol. 71. - P. 4226-4232.

65. Andersson, I. Crimean-Congo Hemorrhagic Fever Virus Delays Activation of the Innate Immune Response /1. Andersson, H. Karlberg, M. Mousavi-Jazi et al. // J. Med. Virol. 2008. - Vol. 80. - P. 1397-1404.

66. Andersson, I. Human MxA protein inhibits the replication of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus /1. Andersson, L. Bladh, M. Mousavi-Jazi et al. // J. Virol. 2004. - Vol. 78. - P. 4323-4329.

67. Andersson, I. I interferon inhibits Crimean-Congo hemorrhagic fever virus in . human target cells / I. Andersson, A. Lundkvist, O. Haller et al. // J. Med. Virol.- 2006. Vol. 78. - P. 216-222.

68. Asper, M. Inhibition of different Lassa virus strains by alpha and gamma interferons and comparison with a less pathogenic arenavirus / M. Asper, T. Stemsdorf, M. Hass et al. // J. Virol. 2004. - Vol. 78. - P. 3162-3169.

69. Athar, M.N. Crimean-Congo hemorrhagic fever outbreak in Rawalpindi, Pakistan, February 2002: contact tracing and risk assessment / M.N. Athar, M.A. Kha-lid, A.M. Ahmad et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg. 2005. - Vol. 72. - P. 471-473.

70. Athar, M.N. Short report: Crimean-Congo hemorrhagic fever outbreak in Rawalpindi, Pakistan, February 2002 / M.N. Athar, H.Z. Baqai, M. Ahmad et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg. 2003. - Vol. 69. - P. 284-287.

71. Baize, S. Apoptosis in fatal Ebola infection. Does the virus toll the bell for immune system? / S. Baize, E.M. Leroy, E. Mavoungou // Apoptosis. 2000. -Vol. 5.-P. 5-7.

72. Baize, S. Defective humoral responses and extensive intravascular apoptosis are associated with fatal outcome in Ebola virus-infected patients / S. Baize, E.M. Leroy, M.C. Georges-Courbot et al. // Nat. Med. 1999. - Vol. 5. - P. 423-426.

73. Baize, S. Inflammatory responses in Ebola virus-infected patients / S. Baize, E.M. Leroy, A.J. Georges et al. // Clin. Exp. Immunol. 2002. - Vol. 128. - P. 163-168.

74. Baize, S. Lassa virus infection of human dendritic cells and macrophages is productive but fails to activate cells / S. Baize, J. Kaplon, C. Faure et al. // J. Immunol. 2004. - Vol. 172. - P. 2861-2869.

75. Bakhtiari, К. Prospective validation of the International Society of Thrombosis and Haemostasis scoring system for disseminated intravascular coagulation / K. Bakhtiari, J.C. Meijers, E. de Jonge // Crit. Care. Med. 2004. - Vol. -32. -P. 2416-2421.

76. Bakir, M. Crimean-Congo haemorrhagic fever outbreak in Middle Anatolia: a multicentre study of clinical features and outcome measures / M. Bakir, M. Ugurlu, B. Dokuzoguz et al. // J. Med. Microbiol. 2005. - Vol. 54. - P. 385-389.

77. Baldwin, W.M.III. Complement in organ transplantation. Contribution to inflammation, injury, and rejection / W.M. Ill Baldwin, S.K. Pruitt, R.B. Brauer et al. // Transplantation. 1995. - Vol. 59. - P. 797-808.

78. Baskerville, A. Congo-Crimean haemorrhagic fever in Dubai: histopathological studies / A. Baskerville, A. Satti, F.A. Murphy et al. // J. Clin. Pathol. — 1981. — Vol. 34.-P. 871-874.

79. Basler, C.F. Modulation of innate immunity by filoviruses / C.F. Basler, P. Pa-lese // In: Klenk H.D., Feldmann H. Ebola and Marburg viruses: molecular and cellular biology: Horizon Bioscience, 2004.

80. Basler, C.F. The Ebola virus VP35 protein functions as a type IIFN antagonist / C.F. Basler, X. Wang, E. Muchlberger et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. 2000. -Vol. 97.-P. 12289-12294.

81. Basler, C.F. The Ebola virus VP35 protein inhibits activation of interferon regulatory factor 3 / C.F. Basler, A. Miculasova, L. Martinez-Sobrido et al. // J. Virol. 2003. - Vol. 77. - P. 7945-7956.

82. Baty, V. Hemophagocytic syndrome and hemorrhagic fever with renal syndrome / V. Baty, H. Schuhmacher, C. Bourgoin et al. // Presse Med. 1998. -Vol. 27.-P. 1577.

83. Beal, A.L. Multiple organ failure syndrome in the 1990s. Systemic inflammatory response and organ dysfunction / A.L. Beal, F.B. Cerra // JAMA. 1994. -Vol. 271.-P. 226-233.

84. Becker, S. The asialoglycoprotein receptor is a potential liver-specific receptor for Marburg virus / S. Becker, M. Spiess, H.D. Klenk // J. Gen. Virol. 1995. -Vol. 76.-P. 393-399.

85. Bevilacqua, M.P. Interleukin-1 (IL-1) induces biosynthesis and cell surface expression of procoagulant activity in human vascular endothelial cells / M.P. Bevilacqua, J.S. Pober, G.R. Majeau et al. // J. Exp. Med. 1984. - Vol. 160. - P. 618-623.

86. Bhamarapravati, N. Hemostatic defects in dengue hemorrhagic fever /N. Bha-marapravati // Rev. Infect. Dis. 1989. - Vol. 11.- Suppl. 4. - S826-829.

87. Bierman, H.R. Hematodepressive virus diseases of Thailand / H.R. Bierman, E.R. Nelson // Ann. Intern. Med. 1965. - Vol. 62. - P. 867-884.

88. Bokisch, V.A. The potential pathogenic role of complement in dengue hemorrhagic shock syndrome / V.A. Bokisch, F.H. Top, P.K. Russell et al. // N. Engl. J. Med. 1973. - Vol. 289. - P. 996-1000.

89. Bone, R.C. Immunologic dissonance: a continuing evolution in our understanding of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and the multiple organ dysfunction syndrome (MODS) / R.C. Bone // Ann. Intern. Med. 1996. -Vol. 125.-P. 680-687.

90. Bone, R.C. Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS, and CARS / R.C. Bone // Crit. Care Med. 1996. - Vol. 24. - P. 1125-1128.

91. Boonpucknavig, S. Demonstration of dengue antibody complexes on the surface of platelets from patients with dengue hemorrhage fever / S. Boonpucknavig, O. Vut-tiviroj, C. Bunnag et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg. 1979. - Vol. 28. - P. 881-884.

92. Boonpucknavig, S. Immunofluorescence study of skin rash in patients with dengue hemorrhagic fever / S. Boonpucknavig, V. Boonpucknavig, N. Bhamarapra-vati // Arch. Pathol. Lab. Med. 1979. - Vol. 103. - P. 463-466.

93. Borio, L. Haemorrhagic fever viruses as biological weapons / L. Borio, T. In-glesby, C.J. Peters et al. // JAMA. 2002. - Vol. 287, № 18. - P. 2391-2405.

94. Bosio, C.M. Ebola and Marburg viruses replicate in monocyte-derived dendritic cells without inducing the production of cytokines and full maturation / C.M. Bosio, M.J. Aman, C. Grogan et al. // J. Infect. Dis. 2003. - Vol. 188. -P. 1630-1638.

95. Botha, A.J. Postinjury neutrophil priming and activation: an early vulnerable window / A.J. Botha, F.A. Moore, E.E. Moore et al. // Surgery. 1995. -Vol. 118.-P. 358-365.

96. Bouloy, M. Genetic evidence for an interferon-antagonist function of rift valley fever virus nonstructural protein NSs / M. Bouloy, C. Janzen, P. Vialat et al. // J. Virol.-2001.-Vol. 75.-P. 1371-1377.

97. Bouma, B.N. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) at the interface between coagulation and fibrinolysis / B.N. Bouma, L.O. Mosnier // Pathophy-siol. Haemost. Thromb. 2003. - Vol. 33.-P. 375-381.

98. Bouma, B.N. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI): how does thrombin regulate fibrinolysis? / B.N. Bouma, L.O. Mosnier // Ann. Med. -2006. Vol. 38. - P. 378-388.

99. Bray, M. A mouse model for evaluation of prophylaxis and therapy of Ebola hemorrhagic fever / M. Bray, K. Davis, T. Geisbert et al. // J. Infect. Dis. 1998. -Vol. 178.-P. 651-661.

100. Bray, M. Comparative pathogenesis of Crimean-Congo hemorrhagic fever and Ebola hemorrhagic fever / M. Bray // In: Ergonul O., Whitehouse C.A. Crimean-Congo hemorrhagic fever. A global perspective: Springer, Dordrecht, 2007. -P. 221-231.

101. Bray, M. Ebola hemorrhagic fever and septic shock / M. Bray, S. Mahanty // J. Infect. Dis.-2003.-Vol. 188.-P. 1613-1617.

102. Bray, M. Ebola virus: the role of macrophages and dendritic cells in the pathogenesis of Ebola hemorrhagic fever / M. Bray, T.W. Geisbert // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2005. - Vol. 37. - P. 1560-1566.

103. Bray, M. Experimental therapy of filovirus infections / M. Bray, J. Paragas // Antiviral Res. 2002. - Vol. 54. - P. 1-17.

104. Bray, M. Pathogenesis of viral hemorrhagic fever / M. Bray // Curr. Opin. Immunol. 2005. - Vol. 17. - P. 399-403.

105. Bull, B.S. Hypothesis: disseminated intravascular inflammation as the inflammatory counterpart to disseminated intravascular coagulation / B.S. Bull, M.H. Bull //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - Vol. 91. - P. 8190-8194.

106. Burney, M.I. Nosocomial outbreak of viral hemorrhagic fever caused by Crimean hemorrhagic fever Congo virus in Pakistan, January 1976 / M.I. Burney, A. Ghafoor, M. Saleen et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg. - 1980. - Vol. 29. -P. 941-947.

107. Burt, F.J. Serodiagnosis of Crimean-Congo haemorrhagic fever / F.J. Burt, P.A. Leman, J.C. Abbott et al. // Epidemiol. Infect. 1994. - Vol. 113. - P. 551-562.

108. Bustamante, E.A. Pleural fluid characteristics in hantavirus pulmonary syndrome / E.A. Bustamante, H. Levy, S.Q. Simpson // Chest. 1997. - Vol. 112.-P. 1133-1136.

109. Bwaka, M.A. Ebola hemorrhagic fever in Kikwit, Democratic Republic of the Congo: clinical observations in 103 patients / M.A. Bwaka, M.J. Bonnet, P. Ca-lain et al. // J. Infect. Dis. 1999. - Vol. 179. - Suppl. 1. - S. 1-7.

110. Cagatay, A. Haemophagocytosis in a patient with Crimean-Congo haemorrhagic fever / A. Cagatay, M. Kapmaz, A. Karadeniz et al. // J. Med. Microbiol. 2007. -Vol. 56.-P. 1126-1128.

111. Callis, R.T. Pathology of Lassa virus infection in the rhesus monkey / R.T. Cal-lis, P.B. Jahrling, A. DePaoli // Am. J. Trop. Med. Hyg. 1982. - Vol. 31. -P. 1038-1045.

112. Canonico, P.G. In-vivo activity of antivirals against exotic RNA viral infections / P.G. Canonico, M. Kende, B.J. Luscri et al. // J. Antimicrob. Chemother. — 1984.-Vol. 14.-P. 27-41.

113. Cao, W. Identification of a-dystroglycan as a receptor for lymphocytic choriomeningitis virus and Lassa fever virus / W. Coa, M.D. Henry, P. Borrow et al. // Science. 1998. - Vol. 282. - P. 2079-2081.

114. Carballal, G. Junin virus infection of guinea pigs: immunohistochemical and ul-trastructural studies of hemopoietic tissue / G. Carballal, P.M. Cossio, R.P. La-guens et al. // J. Infect. Dis. 1981. - Vol. 143. - P. 7-14.

115. Casals, J. A review of Soviet viral hemorrhagic fevers, 1969 / J. Casals, B.E. Henderson, H. Hoogstraal et al. // J. Infect. Dis. 1970. - Vol. 122. - P. 437-453.

116. CDC Viral hemorrhagic fever: initial management of suspected and confirmed cases. MMWR. 1983. - Vol. 32. - Suppl. 2. - P. 27-39.

117. Celikbas, A. Crimean Congo hemorrhagic fever infection simulating acute appendicitis / A. Celikbas, O. Ergonul, B. Dokuzoguz et al. // J. Infect. 2005. -Vol. 50.-P. 363-365.

118. Center for Disease Control and Prevention Management of Patients with Suspected Viral Hemorrhagic Fever. Morb Mortal Weekly Report. 1988. -Vol. 37. — Suppl. 3.-P. 1-16.

119. Centers for Disease Control and Prevention. Bioterrorism agents/diseases. — http://www.bt.cdc.gov/Agent/Agentlist.asp (accessed Feb 16, 2006).

120. Centers for Disease Control and Prevention. Update: management of patients with viral hemorrhagic fever — United States. MMWR Morb. Mortal Wkly. Rep. 1995. - Vol. 44. - P. 479-479.

121. Cevik, M. Viral load as a predictor of outcome in Crimean-Congo hemorrhagic fever / M. Cevik, A. Erbay, H. Bodur et al. // Clin. Infect. Dis. 2007. Vol. 45. -P. 96-100.

122. Cevik, M.A. Clinical and laboratory features of Crimean-Congo hemorrhagic fever: predictors of fatality / M.A. Cevik, A. Erbay, H. Bodur et al. // Int. J. Infect. Dis. 2008. - Vol. 12, № 4. - P. 374-379.

123. Chan, S.Y. Folate receptor-alpha is a cofactor for cellular entry by Marburg and Ebola viruses / S.Y. Chan, С J. Empig, J.W. Cyril et al. // Cell. 2001. -Vol. 106.-P. 117-126.

124. Chapman, P.B. Clinical pharmacology of recombinant tumor necrosis factor in patients with advanced cancer / P.B. Chapman, T.J. Lester, E.S. Casper et al. // J. Clin. Oncol. 1987. - Vol. 5. - P. 1942-1951.

125. Charrel, R.N. Tick-borne virus diseases of human interest in Europe / R.N. Charrel, H. Attoui, A.M. Butenko et al. // Clin. Microbiol. Infect. 2004. -Vol. 10.-P. 1040-1055.

126. Chen, J.P. Hemorrhagic fever virus-induced changes in hemostasis and vascular biology / J.P. Chen, T.M. Cosgriff // Blood Coagulation and Fibrinolysis. — 2000.-Vol. 11.-P. 461-483.

127. Child, P.L. Bolivian hemorrhagic fever: a pathological description / P.L. Child, R.B. MacKenzie, L.R. Valverde et al. // Arch. Pathol. 1967. - Vol. 83. -P. 434-445.

128. Chiou, H.E. Adverse effects of ribavirin and outcome in severe acute respiratory syndrome: experience in two medical centers / H.E. Chiou, C.L. Liu, M.J. Butt-rey et al. // Chest. 2005. - Vol. 128. - P. 263-272.

129. Clayton, A.J. Lassa immune serum / A.J. Clayton // Bull. World Health Organ. -1977. Vol. 55. - P. 435-439.

130. Comp, P.C. Production of coagulation factors / P.C. Comp // In: Williams W.J., Beutler E., Erslev A.J., Lichtman M.A. Hematology 4th ed. New York: McGraw-Hill; 1990.-P. 1285-1290.

131. Conkling, P.R. Tumor necrosis factor induces tissue factor-like activity in human leukemic cell line U937 and peripheral blood monocytes / P.R. Conkling, C.S. Greenberg, J.B. Weinberg // Blood. 1988. - Vol. 72. - P. 128-133.

132. Connolly, B.M. Pathogenesis of experimental Ebola virus infection in guinea pigs / B.M. Connolly, K.E. Steele, K.J. Davis et al. // J. Infect. Dis. 1999. -Vol. 179. - Suppl. 1. - S. 203-217.

133. Cosgriff, T.M. Mechanisms of disease in Hantavirus infection: pathophysiology of hemorrhagic fever with renal syndrome / T.M. Cosgriff // Rev. Infect. Dis. -1991.-Vol. 13.-P. 97-107.

134. Cosgriff, T.M. Mechanisms of disease in hemorrhagic fever with renal syndrome / T.M. Cosgriff, R.M. Lewis // Kidney Int. 1991. - Vol. 40. - Suppl. 1. - S. 72-79.

135. Cosgriff, T.M. Platelet dysfunction contributes to the haemostatic defect in haemorrhagic fever with renal syndrome / T.M. Cosgriff, H.W. Lee, A.F. See et al. // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1991. - Vol: 85. - P. 660-663.

136. Cosgriff, T.M. Viruses and hemostasis / T.M. Cosgriff // Rev. Infect. Dis. -1989. Vol. 11.- Suppl. 4. - S. 672-688.

137. Crimean-Congo Hemorrhagic Fever and Americas War on terrorism. Federation of American scientists. Update 2002 March.

138. Cummins, D. A plasma inhibitor of platelet aggregation in patients with Lassa fever / D. Cummins, S.P. Fisher-Hoch, K.J. Walshe et al. // Br J Haematol. -1989. Vol. 72. - P. 543-548.

139. Cummins, D. A plasma inhibitor of platelet aggregation in patients with Argentine hemorrhagic fever / D. Cummins, F.C. Molinas, G. Lerer et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg. 1990. - Vol. 42. - P. 470-475.

140. Damas, P. Cytokine serum level during severe sepsis in human IL-6 as a marker of severity / P. Damas, D. Ledoux, M. Nys et al. // Ann. Surg. 1992. -Vol. 215.-P. 356-362.

141. Dawson, B. Basic & Clinical Biostatistic Forth edition / B. Dawson, R.G. Trapp. Lange Medical Books/McGrawHill, 2004. P. 261-263.

142. De Bont, E.S. Increased plasma concentration of interleukin-1 receptor antagonist in neonatal sepsis / E.S. de Bont, L.H. de Leij, A. Okken et al. // Pediatr. Res.- 1995. Vol. 37. - P. 626-629.i

143. De Bracco, M.M. Argentine hemorrhagic fever. Alterations of the complement system and anti-Junin-virus humoral response / M.M. de Bracco, M.T. Rimoldi, P.M. Cossio et al. //N. Engl. J. Med. 1978. - Vol. 299. - P. 216-221.

144. De Brito, T. Human fatal yellow fever. Immunohistochemical detection of viral antigens in the liver, kidney and heart / T. De Brito, S.A. Siqueira, R.T. Santos et al.//Pathol. Res. Pract. 1992.-Vol. 188.-P. 177-181.

145. Dean, A.G. A course in microcomputer use for epidemiologists and others who count things, using Epi Info™ / A.G. Dean // Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention, Epidemiology Program Office, 1994.

146. Demling, R.H. The modern version of adult respiratory distress syndrome / R.H. Demling // Annu. Rev. Med. 1995. - Vol. 46. - P. 193-202.

147. Drosten, C. Crimean-Congo hemorrhagic fever in Kosovo / C. Drosten, D. Min-nak, P. Emmerich // J. Clin. Microbiol. 2002. - Vol. 40. - P. 1122-1123.

148. Drosten, C. Molecular diagnostics of viral hemorrhagic fevers / C. Drosten, B.M. Kummerer, H. Schmitz et al. // Antiviral. Res. 2003. - Vol. 57. - P. 61-87.

149. Duh, D. Viral Load as Predictor of Crimean-Congo Hemorrhagic Fever Outcome / D. Duh, A. Saksida, M. Petrovec et al. // Emerg. Infect. Dis. 2007. -Vol. 13, № 11. - P. 1769-1772.

150. Dunster, L. First documentation of human Crimean-Congo hemorrhagic fever, Kenya / L. Dunster, M. Dunster, V. Ofiila et al. // Emerg. Infect. Dis. 2002. -Vol. 8.-P. 1005-1006.

151. Dusheiko, G. Ribavirin treatment for patients with chronic hepatitis C: results of a placebo-controlled study / G. Dusheiko, J. Main, H. Thomas et al. // J. Hepatol. 1996. - Vol. 25. - P. 591-598.

152. El-Azazy, O.M. Crimean-Congo haemorrhagic fever virus infection in the western province of Saudi Arabia / O.M. El-Azazy, E.M. Scrimgeour // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1997. - Vol. 91. - P. 275-278.

153. Elliott, R.M. Bunyaviridae genome structure and gene expression / R.M. Elliott, C.S. Schmaljohn, M.S. Collett // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1991. -Vol. 169.-P. 91-141.

154. Eisner, B. Pathology of 12 fatal cases of Argentine hemorrhagic fever / B. Eisner, E. Schwarz, O.G. Mando et al // Am. J. Trop. Med. Hyg. 1973. - Vol. 22. -P. 229-236.

155. Elton, N.W. Clinical pathology of yellow fever / NW. Elton, A. Romero, A. Tre-jos // Am. J. Clin. Pathol. 1955. - Vol. 25. - P. 135-146.

156. Emond, R.T. A case of Ebola virus infection / R.T. Emond, B. Evans, E.T. Bo-wen // Br. Med. J. 1977. - Vol. 2. - P. 541-544.

157. Engin, A. Clinical investigation of the transient evoked otoacoustic emission test in Crimean-Congo hemorrhagic fever / A. Engin, A. Yildirim, T. Kunt et al. // Int. J. Infect. Dis. 2008. - Vol. 12, № 2. - P. 162-165.

158. Engin, A. Crimean-Congo hemorrhagic fever: does it involve the heart? / A. Engin, M.B. Yilmaz, N. Elaldi et al. // Int. J. Infect. Dis. 2009. - Vol. 13, № 3. -P. 369-373.

159. Enria, D.A. Importance of dose of neutralizing antibodies in treatment of Argentine hemorrhagic fever with immune plasma / D.A. Enria, A.M. Briggiler, N.J. Fernandez // Lancet. 1984. - Vol. 2. - P. 255-256.

160. Ergonul, O. Analysis of risk-factors among patients with Crimean-Congo hae-morrhagic fever virus infection: severity criteria revisited / O. Ergonul, A. Ce-likbas, N. Baykam et al. // Clin. Microbiol. Infect. 2006. - Vol. 12, № 6. -P. 551-554.

161. Ergonul, O. Changes in temperature and the Crimean Congo hemorrhagic fever outbreak in Turkey / O. Ergonul, S. Akgunduz, I. Kocaman et al. // Clin. Microbiol. Infect.-2005.-Vol. 11. Suppl. 2.-P. 360.

162. Ergonul, O. Clinical and pathological features of Crimean-Congo hemorrhagic fever / O. Ergonul // In: Ergonul O., Whitehouse C.A. Crimean-Congo hemorrhagic fever. A Global Perspective: Springer, Dordrecht, 2007. — P. 207-220.

163. Ergonul, O. Crimean-Congo hemorrhagic fever / O. Ergonul // Lancet Infect. Dis. 2006. - Vol. 6. - P. 203-214.

164. Ergonul, O. Evaluation of serum levels of interleukin (IL)-6, IL-10, and tumor necrosis factor-alpha in patients with Crimean-Congo hemorrhagic fever / O. Ergonul, S. Tuncbilek, N. Baykam // J. Infect. Dis. 2006. - Vol. 193, № 7. -P. 941-944.

165. Ergonul, О. The characteristics of Crimean-Congo hemorrhagic fever in a recent outbreak in Turkey and the impact of oral ribavirin therapy / O. Ergonul, A. Celikbas, B. Dokuzoguz et al. // Clin. Infect. Dis. 2004. - Vol. 39. - P. 284-287.

166. Ergonul, O. Treatment of Crimean-Congo hemorrhagic fever / Ergonul O., Mira-zimi A., Dimitrov D.S. // In: Ergonul O., Whitehouse C.A. Crimean-Congo hemorrhagic fever. A Global Perspective: Springer, Dordrecht, 2007. — P. 245-260.

167. Ergonul, O. Treatment of Crimean-Congo hemorrhagic fever / O. Ergonul // An-tivir. Res.-2008.-Vol. 78.-P. 125-131.

168. Estrada-Pena, A. Forecasting habitat suitability for ticks and prevention of tick-born diseases / A. Estrada-Pena // Vet. Parasitol. 2001. - Vol. 98. - P. 111-132.

169. Fauci, A.B. Harrison's Principles of Internal Medicine, 17th edition / A.B. Fauci, D.L. Casper, E. Braunwald E et al. http://accessmedicine.com

170. Feldman, H. Ebola virus: from discovery to vaccine / H. Feldman, S. Jones, H.D. Klenk et al. // Nat. Immunol. 2003. - Vol. 3. - P. 677-685.

171. Feldmann, H. Filovirus-induced endothelial leakage triggered by infected monocytes/macrophages / H. Feldmann, H. Bugany, F. Machner et al. // J. Virol. -1996. Vol. 70. - P. 2208-2214.

172. Feldmann, H. Marburg and Ebola viruses / H. Feldmann, H.D. Klenk // Adv. Virus Res. 1996. - Vol. 47. - P. 1-52.

173. Fisgin, T.N. Crimean-Congo hemorrhagic fever: five patients with hemo-phagocytic syndrome / T.N. Fisgin, T. Fisgin, E. Tanyel et al. // Am. J. Hematol. 2008. - Vol. 83. - P. 73-76.

174. Fisher-Hoch, S.P. Crimean Congo-haemorrhagic fever treated with oral ribavirin / S.P. Fisher-Hoch, J.A. Khan, S. Rehman et al. // Lancet. 1995. - Vol. 346. -P. 472-475.

175. Fisher-Hoch, S.P. Hematologic dysfunction in Lassa fever / S.P. Fisher-Hoch, J.B. McCormick, D. Sasso // J. Med. Virol. 1988. - Vol. 26. - P. 127-135.

176. Fisher-Hoch, S.P. Lessons from nosocomial viral haemorrhagic fever outbreaks / S.P. Fisher-Hoch // Br. Med. Bull. 2005. - Vol. 73-74. - P. 123-137.

177. Fisher-Hoch, S.P. Pathogenic potential of filoviruses: role of geographic origin of primate host and virus strain / S.P. Fisher-Hoch, T.L. Brammer, S.G. Trappier et al. // J. Infect. Dis. 1992. - Vol. 166. - P. 753-763.

178. Fisher-Hoch, S.P. Pathophysiology of shock and hemorrhage in a fulminating viral infection (Ebola) / S.P. Fisher-Hoch, G.S. Piatt, G.H. Neild et al. // J. Infect. Dis.- 1985.-Vol. 152.-P. 887-894.

179. Fisher-Hoch, S.P. Physiological and immunologic disturbances associated with shock in a primate model of Lassa fever / S.P. Fisher-Hoch, S.W. Mitchell, D.R. Sasso et al. // J. Infect. Dis. 1987. - Vol. 155. - P. 465-474.

180. Fisher-Hoch, S.P. Risk of human infections with Crimean-Congo hemorrhagic fever virus in a South African rural community / S.P. Fisher-Hoch, J.B. McCormick, R. Swanepoel et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg. 1992. - Vol. 47. - P. 337-345.

181. Fisman, D.N. Hemophagocytic syndromes and infection / D.N. Fisman // Emerg. Infect. Dis. 2000. - Vol. 6. - P. 601-608.

182. Foster, G.R. Are all type I human interferon's equivalent? / G.R. Foster, N.B. Finter // J. Viral Hepat. 1998. -Vol. 5.-P. 143-152.

183. Frame, J.D. Clinical features of Lassa fever in Liberia / J.D. Frame // Rev. Infect. Dis. 1989. - Vol. 11. - Suppl. 4. - S783-789.

184. Frame, J.D. The use of Lassa fever convalescent plasma in Nigeria / J.D. Frame, G.P. Verbrugge, R.G. Gill et al. // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1984. -Vol. 78.-P. 319-324.

185. Garrison, A. Development of a TaqMan minor groove binding protein assay for the detection and quantification of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus / A. Garrison, S. Alakbarova, D. Kulesh et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg. 2007. -Vol. 77.-P. 514-520.

186. Gavrilovskaya, I.N. (З3 integrins mediate the cellular entry of hantaviruses that cause respiratory failure / I.N. Gavrilovskaya, M. Shepley, R. Shaw et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol. 95. - P. 7074-7079.

187. Ge, Q. Inhibition of influenza virus production in virus-infected mice by RNA interference // Q. Ge, L. Filip, A. Bai et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2004.-Vol. 101.-P. 8676-8681.

188. Gear, J.S. Outbreake of Marburg virus disease in Johannesburg / J.S. Gear, G.A. Cassel, A.J. Gear et al. // Br. Med. J. 1975. - Vol. 4. - P. 489-493.

189. Gedigk, P. Pathologic anatomy of the Marburg virus disease / P. Gedigk,H. Bechtelsheimer, G. Korb // In: Martini G.A., Siegert R. Marburg Virus Disease: New York: Springer-Verlag, 1971. P. 50-53.

190. Geisbert, T.W. Apoptosis induced in vitro and in vivo during infection by Ebola and Marburg viruses / T.W. Geisbert, L.E. Hensley, T.R. Gibb et al. // Lab. Invest. -2000. Vol. 80.-P. 171-186.

191. Geisbert, T.W. Association of Ebola related Reston virus particles and antigen with tissue lesions of monkeys imported to the United States / T.W. Geisbert, P.B. Jahrling, M.A. Hanes et al. // J. Comp. Pathol. 1992. - Vol. 106. - P. 137152.

192. Geisbert, T.W. Ebola virus: new insights into disease aetiopathology and possible therapeutic interventions / T.W. Geisbert, L.E. Hensley // Expert. Rev. Mol. Med. 2004. - Vol. 6. - P. 1-24.

193. Geisbert, T.W. Evaluation in nonhuman primates of vaccines against Ebola virus / T.W. Geisbert, P. Pushko, K. Anderson et al. // Emerg. Infect. Dis. 2002. -Vol. 8.-P. 503-507.

194. Geisbert, T.W. Exotic emerging viral diseases: progress and challenges / T.W. Geisbert, P.B. Jahrling // Nat. Med. -2004. Vol. 10. - S. 110-121.

195. Geisbert, T.W. Marburg hemorrhagic fever: report of a case studied by immu-nohistochemistry and electron microscopy / T.W. Geisbert, N.K. Jaax / Ultra-struct. Pathol. 1998.-Vol. 22.-P. 3-17.

196. Geisbert, T.W. Pathogenesis of Ebola hemorrhagic fever in cynomolgus macaques: evidence that dendritic cells are early and sustained targets of infection / T.W. Geisbert, L.E Hensley, T. Larsen et al. // Am. J. Pathol. 2003. -Vol. 163.-P. 2347-2370.

197. Geisbert, T.W. Treatment of Ebola virus infection with a recombinant inhibitor of factor Vila/tissue factor: a study in rhesus monkeys / T.W. Geisbert, L.E. Hensley, P.B. Jahrling et al. // Lancet. 2003. - Vol. 362. - P. 1953-1958.

198. Giannoudis, P.V. Inflammatory serum markers in patients with multiple trauma / P.V. Giannoudis, F. Hildebrand, H.C. Pape // J. Bone Joint Surg. (Br). 2004. -Vol. 86-P. 313-323.

199. Goldfarb, L.G. An epidemiological model of Crimean hemorrhagic fever / L.G. Goldfarb, M.P. Chumakov, A.A. Myskin et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg. -1980. Vol. 29, № 2. - P. 260-264.

200. Gomez, R.M. Endothelial cell function alteration after Junin virus infection / R.M. Gomez, R.G. Posner, M.A. Lazzary et al. // Thromb. Haemost. 2003. -Vol. 90.-P. 326-333.

201. Gonzalez, J.P. Host-passage-induced phenotypic changes in Crimean-Congo haemorrhagic fever virus / J.P. Gonzalez, M.L. Wilson, J.P. Cornet et al. // Res. Virol.- 1995.-Vol. 146.-P. 131-140.

202. Gonzalez, P.H. Lymphatic tissue in Argentine hemorrhagic fever. Pathologic features / P.H. Gonzalez, P.M. Cossio, R. Arana et al. // Arch. Pathol. Lab. Med. 1980. - Vol. 104. - P. 250-254.

203. Graci, J.D. Mechanisms of action of ribavirin against distinct viruses / J.D. Gra-ci, C.E. Cameron // Rev. Med. Virol. 2006. - Vol. 16. - P. 37-48.

204. Gracie, J.A. Interleukin-18 / J.A. Gracie, S.E. Robertson, I.B. Mclnnes // J. Leu-koc. Biol. 2003. - Vol. 73. - P. 213-224.

205. Green, D.E. Experimental Argentine hemorrhagic fever in rhesus macaques: virus-specific variations in pathology / D.E. Green, B.G. Mahlandt, K.T.Jr. McKee // J. Med. Virol. 1987. - Vol. 22. - P. 113-133.

206. Guang, M.Y. Hemorrhage in hemorrhagic fever with renal syndrome in China / M.Y. Guang, G.Z. Liu, T.M. Cosgriff// Rev. Infect. Dis. 1989. - Vol. 11. — Suppl. 4. - S. 884-890.

207. Gubler, DJ. Climate variability and change in the United States: potential impacts on vector- and rodent-borne diseases / D.J. Gubler, P. Reiter, K.L. Ebi et al. // Environ Health Perspect. 2001. - Vol. 109. - P. 223-233.

208. Gurgey, A. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis in Turkish children / A. Gurgey, G. Secmeer, B. Tavil et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. 2005. -Vol. 24.-P. 1116-1117.

209. Haferkamp, S. Intracellular localization of Crimean-Congo hemorrhagic fever (CCHF) virus glycoproteins / S. Haferkamp, L. Fernando, T.F. Schwarz et al. // Virol. J. 2005. - Vol. 2. - P. 42.

210. Haller, O. The interferon response circuit: induction and suppression by pathogenic viruses / O. Haller, G. Kochs, F. Weber // Virology. 2006. - Vol. 344. -P. 119-130.

211. Hallin, G.W. Cardiopulmonary manifestations of Hantavirus pulmonary syndrome / G.W. Hallin, S.Q. Simpson, R.E. Crowell et al. // Crit. Care Med. -1996. Vol. 24. - P. 252-258.

212. Halstead, S.B. Dengue viruses and mononuclear phagocytes. I. Infection enhancement by non-neutralizing antibody / S.B. Halstead, E.J. O'Rourke // J. Exp. Med. 1977. - Vol. 146. - P. 201-217.

213. Halstead, S.B. Dengue viruses and mononuclear phagocytes. II. Identity of blood and tissue leukocytes supporting in vitro infection / S.B. Halstead, E.J. O'Rourke, A.C. Allison // J. Exp. Med. 1977. - Vol. 146. - P. 218-229.

214. Harcourt, B.H. Ebola virus selectively inhibits responses to interferons, but not to interleukin-lbeta, in endothelial cells / B.H. Harcourt, A. Sanchez, M.K. Of-fermann // J Virol. 1999. - Vol. 73. - P. 3491-3496.

215. Harxhi, A. Crimean-Congo hemorrhagic fever: a case of nosocomial transmission / A. Harxhi, A. Pilaca, Z. Delia et al. // Infection. 2005. - Vol. 33. -P. 295-296.

216. Hasegawa, N. Role of the coagulation system in ARDS / N. Hasegawa, A.W. Husari, W.T. Hart et al. // Chest. 1994. - Vol. 105. - P. 268-277.

217. Hayden, F.G. Antiviral agents / F.G. Hayden // In: Brunton L.L. et al., Goodman and Gilman's: the pharmacological basis of therapeutics: McGraw-Hill, 2006. -P. 1265-1267.

218. Heagy, W. Inhibition of immune functions by antiviral drugs / W. Heagy, C. Crumpacker, P.A. Lopez // J. Clin. Invest. 1991. - Vol. 87. - P. 1916-1924.

219. Heller, M.V. Early markers of blood coagulation and fibrinolysis activation in Argentine hemorrhagic fever / M.V. Heller, R.F. Marta, A. Sturk et al. // Thromb. Haemost. 1995. - Vol. 73. - P. 368-373.

220. Heller, M.V. Increased tumor necrosis factor-alpha levels in Argentine hemorrhagic fever / M.V. Heller, M.C. Saavedra, R. Falcoff et al. // J. Infect. 1992. -Vol. 166.-P. 1203-1204.

221. Henter, J.I. Diagnostic guidelines for haemophagocytic lymphohistiocytosis: The FHL Study Group of The Histiocyte Society / J.I. Henter, G. Elinder, A. Ost // Semin. Oncol. 1991. - Vol. 18. - P. 29-33.

222. Henter, J.I. Haemophagocytic lymphohistiocytosis: an inherited primary form and a reactive secondary form / J.I. Henter, G. Elinder // Br. J. Haematol. -1995.-Vol. 91.-P. 774-775.

223. Henter, J.I. Hypercytokinemia in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis / J.I. Henter, G. Elinder, O. Soder et al. // Blood. 1991. - Vol. 78. - P. 2918-2922.

224. Hoogstraal, H. The epidemiology of tick borne Crimean-Congo hemorrhagic fever in Asia, Europe, and Africa / H. Hoogstraal // J. Med. Entomol. 1979. — Vol. 15.-P. 307-417.

225. Hotchkiss, R.S. Accelerated lymphocyte death in sepsis occurs by both the death receptor and mitochondrial pathways / R.S. Hotchkiss, S.B. Osmon, K.C. Chang et al. // J. Immunol.-2005.-Vol. 174.-P. 5110-5118.

226. Hotchkiss, R.S. Role of apoptotic cell death in sepsis / R.S. Hotchkiss, K.W. Tinsley, I.E. Karl // Scand. J. Infect. Dis. 2003. - Vol. 35. - P. 585-592.

227. Hotchkiss, R.S. The pathophysiology and treatment of sepsis / R.S. Hotchkiss, I.E. Karl H N. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 348. - P. 138-150.

228. Huggins, J.W. Prospects for treatment of viral hemorrhagic fevers with ribavirin, a broad-spectrum antiviral drug / J.W. Huggins // Rev. Infect. Dis. 1989. — Vol. 11. — Suppl. 4.-S. 750-761.

229. Hultgren, C. The antiviral compound ribavirin modulates the T helper (Th)i/Th2 subset balance in hepatitis В and С virus-specific immune responses / C. Hultgren, D.R. Milich, O. Weiland et al. //J. Gen. Virol. -1998. Vol. 79. -P. 2381-2391.

230. Ignat'ev, G.M. Experimental study of possible treatment of Marburg hemorrhagic fever with desferal, ribavirin, and homologous interferon / G.M. Ignat'ev, M.A. Strel'tsova, A.P. Agafonov et al. // Vopr. Virusol. 1996. - Vol. 41. - P. 206-209.

231. Ignatiev, G.M. Immune and pathophysiological processes in baboons experimentally infected with Ebola virus adapted to guinea pigs / G.M. Ignatiev, A.A. Dadaeva, S.V. Luchko et al. // Immunol. Lett. 2000. - Vol. 71. - P. 131-140.

232. Ishak, K.G. Viral hemorrhagic fevers with hepatic involvement: pathologic aspects with clinical correlations / K.G. Ishak, D.H. Walker, J.A. Coetzer et al. // Prog. Liver Dis. 1982. - Vol. 7. - P. 495-515.

233. Isner, J.M. Cardiovascular consequences of recombinant DNA technology. In-terleukin-2 / J.M. Isner, W.A. Dietz // Ann. Intern. Med. 1988. - Vol.109. -P. 933-935.

234. Jaax, N.K. Lethal experimental infection of rhesus monkeys with Ebola-Zaire (Mayinga) virus by the oral and conjunctival route of exposure / N.K. Jaax, K.J. Davis, T.W. Geisbert et al. // Arch. Pathol. Lab. Med. 1996. - Vol. 120. -P. 140-155.

235. Jabbari, A. Crimean-Congo hemorrhagic fever: case series from a medical center in Golestan province, Northeast of Iran / A. Jabbari, S. Besharat, A. Abbasi et al. // Indian J. Med. Sci. 2004. - Vol. 60. - P. 327-329.

236. Jahrling, P.B. Endemic Lassa fever in Liberia, IV: selection of optimally effective plasma for treatment by passive immunization / P.B. Jahrling, J.D. Frame, J.B. Rhoderick et al. // Trans. R. Soc. Trap. Med. Hyg. 1985. - Vol. 79. - P. 380-384.

237. Jahrling, P.B. Evaluation of immune globulin and recombinant interferonal-pha2b for treatment of experimental Ebola virus infections / P.B. Jahrling, T.W. Geisbert, J.B. Geisbert et al. // J. Infect. Dis. 1999. - Vol. 179. - Suppl. 1. -S. 224-234.

238. Jahrling, P.B. Lassa virus infection of rhesus monkeys: pathogenesis and treatment with ribavirin / P.B. Jahrling, R.A. Hesse. G.A. Eddy et al. // J. Infect. Dis. 1980.-Vol. 141.-P. 580-589.

239. Janka, G. Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis / G. Janka, U. zur Stadt // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2005. -Vol. l.-P. 82-88.

240. Janka, G. Infection- and malignancy-associated hemophagocytic syndromes. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis / G. Janka, S. Imashuku, G. Elinder et al. // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 1998. - Vol. 12. - P. 435444.

241. Jaureguiberry, S. Imported Crimean-Congo hemorrhagic Fever / S. Jaureguiber-ry, P. Tattevin, A. Tarantola et al. // J. Clin. Microbiol. 2005. - Vol. 43. -P. 4905-4907.

242. Jerushalmy, Z. Some effects of fibrinogen degradation products (FDP) on blood platelets / Z. Jerushalmy, M.B. Zucker // Thromb. Diath. Haemorrh. 1966. -Vol. 15.-P. 413-419.

243. Jonsson, C.B. Treatment of hantavirus pulmonary syndrome / C.B. Jonsson, J. Hooper, G. Mertz // Antivir. Res. 2008. - Vol. 78. - P. 162-169.

244. Joubert, J.R. A nosocomial outbreak of Crimean-Congo haemorrhagic fever at Tygerberg Hospital. Part III. Clinical pathology and pathogenesis / J.R. Joubert, J.B. King, D.J. Rossouw et al. // S. Afr. Med. J. 1985. - Vol. 68. - P. 722-728.

245. Karti, S.S. Crimean-Congo hemorrhagic fever in Turkey / S.S. Karti, Z. Odabasi, V. Korten et al. // Emerg. Infect. Dis. 2004. - Vol. 19. - P. 1379-1384.

246. Kautner, I. Dengue virus infection: epidemiology, pathogenesis, clinical presentation, diagnosis, and prevention /1. Kautner, M.J. Robinson, U. Kuhnle // J. Pediatry 1997.-Vol. 131.-P. 516-524.

247. Keel, M. Interleukin-10 counterregulates proinflammatory cytokine-induced inhibition of neutrophil apoptosis during severe sepsis / M. Keel, U. Ungethum, U. Steckholzer et al. // Blood. 1997. - Vol. 90. - P. 3356-3363.

248. Keel, M. Pathophysiology of polytrauma / M. Keel, O. Trentz // Injury. 2005. -Vol. 36.-P. 691-709.

249. Khan, A.S. Hantavirus pulmonary syndrome in the Americas: the early years / A.S. Khan, P.T. Kitsutani, A.L. Corneli // Semin. Resp. Crit. Care. Med. 2000. -Vol. 21.-P. 313-322.

250. Khan, A.S. The reemergence of Ebola hemorrhagic fever, Democratic Republic of the Congo, 1995 / A.S. Khan, F.K. Tshioko, D.L. Heymann et al. // J. Infect. Dis. 1999.-Vol. 179. — Suppl. l.-S. 76-86.

251. Khan, A.S. An outbreak of Crimean-Congo hemorrhagic fever in the United Arab Emirates, 1994-1995 / A.S. Khan, G.O. Maupin, P.E. Rollin et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg.- 1997.-Vol. 57, №5.-P. 519-525.

252. Kilgore, P.E. Treatment of Bolivian hemorrhagic fever with intravenous ribavirin / P.E. Kilgore, T.G. Ksiazek, P.E. Rollin et al. // Clin. Infect. Dis. 1997. -Vol. 24.-P. 718-722.

253. Klotz, O. Pathology in spleen in yellow fever / O. Klotz, Т.Н. Belt // Am. J. Pathol. 1930.-Vol. 6.-P. 655-662.

254. Knobloch, J. Clinical observations in 42 patients with Lassa fever / J. Knobloch, J.B. McCormick, P.A. Webb et al. // Tropenmed Parasitol. 1980. - Vol. 31. -P. 389-398.

255. Knowles, S.R. Common adverse events associated with the use of ribavirin for severe acute respiratory syndrome in Canada /S.R. Knowles, E.J. Phillips, L. Dresser et al. // Clin. Infect. Dis. 2003. - Vol. 37. - P. 1139-1142.

256. Korth, M.J. Virus infection and the interferon response: a global view through functional genomics / M.J. Korth, J.C. Kash, J.C. Furlong et al. // Methods Mol. Med.-2005.-Vol. 116.-P. 37-55.

257. Kowalski, E. Fibrinogen derivatives and their biologic activities / E. Kowalski // Semin. Hematol. 1968. - Vol. 5. - P. 45-59.

258. Kurane, I. Immunopathologic mechanisms of dengue hemorrhagic fever and dengue shock syndrome / I. Kurane, A.L. Rothman, P.G. Livingston et al. // Arch. Virol. Suppl. 1994. - Vol. 9. - P. 59-64.

259. La Russa, V.F. Mechanisms of dengue virusinduced bone marrow suppression / V.F. La Russa, B.L. Innis // Baillieres Clin. Haematol. 1995. - Vol. 8. -P. 249-270.

260. Lange, J.V. Kinetic study of platelets and fibrinogen in Lassa virus-nfected monkeys and early pathologic events in Mopeia virus-infected monkeys / J.V. Lange, S.W. Mitchell, J.B. McCormick et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg. 1985. -Vol. 34.-P. 999-1007.

261. Larroche, C. Pathogenesis of hemophagocytic syndrome (HPS) / C. Larroche, L. Mouthon // Autoimmun. Rev. 2004. - Vol. 3. - P. 69-75.

262. Lee, J.J. Hemorrhagic fever with renal syndrome presenting with hemophagocytic lymphohistiocytosis / J J. Lee, I J. Chung, D.H. Shin et al. // Emerg. Infect. Dis.-2002.-Vol. 8.-P. 209-210.

263. Lee, M. Coagulopathy in hemorrhagic fever with renal syndrome (Korean hemorrhagic fever) / M. Lee, B.K. Kim, S. Kim et al. // Rev. Infect. Dis. 1989. -Vol. 11. — Suppl. 4. — S. 877-883.

264. Lee, M. Electron microscopic features of bone marrow cells in Korean hemorrhagic fever / M. Lee, S. Park, Y.B. Chang et al. // Seoul. J. Med. 1986. -Vol. 27. - P. 233-244.

265. Leroy, E.M. Human asymptomatic Ebola infection and strong inflammatory response / E.M. Leroy, S. Baize, V.E. Volchkov et al // Lancet. 2000. — Vol. 355.-P. 2210-2215.

266. Levi, M. Current understanding of disseminated intravascular coagulation / M. Levi // Br. J. Haematol. 2004. - Vol. 124. - P. 567-576.

267. Levis, S.C.Correlation between endogenous interferon and the clinical evolution of patients with Argentine hemorrhagic fever / S.C. Levis, M.C. Saavedra, C. Ceccoli et al. // J. Interferon Res. 1985. - Vol. 5. - P. 383-389.

268. Linderholm, M. Impaired pulmonary function in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome / M. Linderholm, T. Sandstrom, O. Rinnstrom et al. // Clin. Infect. Dis. 1997.-Vol. 25.-P. 1084-1089.

269. Lobas, J. Genetic analysis of Sin Nombre Hantavirus in Iowa / J. Lobas, J.J. Smith, M.D. Moore et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. 2000. - Vol. 19. - P. 355-358.

270. Lukes, R.J. Symposium on epidemic hemorrhagic fever; pathology of thirty-nine fatal cases of epidemic hemorrhagic fever / R.J. Lukes // Am. J. Med. 1954. -Vol. 16.-P. 639-650.

271. Mahanty, S. Cutting edge: impairment of dendritic cells and adaptive immunity by Ebola and Lassa viruses / S. Mahanty, K. Hutchinson, S. Agarwal et al. // J. Immunol.-2003.-Vol. 170.-P. 2797-2801.

272. Mahanty, S. Low levels of interleukin-8 and interferon-inducible protein-10 in serum are associated with fatal infections in acute Lassa fever / S. Mahanty, D.G. Bausch, R.L. Thomas et al. // J. Infect. Dis. 2001. - Vol. 183. - P. 1713-1721.

273. Mahanty, S. Pathogenesis of filoviral hemorrhagic fevers / S. Mahanty, M. Bray // Lancet Infect. Dis. 2004. - Vol. 4. - P. 487-498.

274. Maiztegui, J.I. Efficacy of immune plasma in treatment of Argentine haemorrhagic fever and association between treatment and a late neurological syndrome / J.I. Maiztegui, N.J. Fernandez, A.J. de Damilano // Lancet. 1979. - Vol. 2. -P. 1216-1217.

275. Maiztegui, J.I. Ultrastructural and immunohistochemical studies in five cases of Argentine hemorrhagic fever / J.I. Maiztegui, R.P. Laguens, P.M. Cossio et al. // J. Infect. Dis. 1975. - Vol. 132. - P. 35-53.

276. Mammen, E.F. Disseminated intravascular coagulation (DIC) / E.F. Mammen // Clin. Lab. Sci. 2000. - Vol. 13. - P. 239-245.

277. Mangia, A. Peginterferon alfa-2b and ribavirin for 12 vs. 24 weeks in HCV genotype 2 or 3 / A. Mangia, R. Santoro, N. Minerva et al. // N. Engl. J. Med. -2005. Vol. 352. - P. 2609-2617.

278. Mardani, M. The efficacy of oral ribavirin in the treatment of Crimean-Congo hemorrhagic fever in Iran / M. Mardani, M.K. Jahromi, K.H. Naieni et al. // Clin. Infect. Dis. 2003. - Vol. 36. - P.l 613-1618.

279. Marder, V.J. Consumptive thrombohemorrahgic disorders / V.J. Marder // In: Williams W.J., Beutler E., Erslev A.J., Lichtman M.A. Hematology 3rd ed. New York: McGraw-Hill; 1983.-P. 1433-1461.

280. Mariott, A.C. Comparison of the S RNA segments and nucleoprotein sequences of Crimean-Congo hemorrahagic fever, Hazara and Dugbe virusses / A.C. Mariott, P.A. Nuttall // Virology. 1992. - Vol. 109. - P. 795-799.

281. Marta, R.F. Further studies on the plasma inhibitor of platelet activation in Argentine hemorrhagic fever / R.F. Marta, M.V. Heller, J.I. Maiztegui et al. // Thromb. Haemost. 1993. - Vol. 69. - P. 526-527.

282. Marta, R.F. Proinflammatory cytokines and elastase-a-1-antitrypsin in Argentine hemorrhagic fever / R.F. Marta, V.S. Montero, C.E. Hack et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg. 1999. - Vol. 60. - P. 85-89.

283. Martin, G.S. Airway and lung in sepsis / G.S. Martin, G.R. Bernard // Intensive Care Med. 2001. - Vol. 27. - S. 67-79.

284. Martini, G.A. Marburg virus disease: clinical syndrome / G.A. Martini // In: Martini G.A., Siegert R. Marburg virus disease: Springer-Verlag, New York, 1971.

285. Marty, C. Circulating interleukin-8 concentrations in patients with multiple organ failure of septic and nonseptic origin / C. Marty, B. Misset, F. Tamion et al. // Crit. Care Med. 1994. - Vol. 22. - P. 673-679.

286. Maruyama, T. Ebola virus, neutrophils, and antibody specificity / T. Maruyama, MJ. Buchmeier, P. W.H.I. Parren et al. // Science. 1998. - Vol. 282. - P. 843.

287. Marzi, A. DC-SIGN and DC-SIGNR interact with the glycoprotein of Marburg virus and the S protein of severe acute respiratory syndrome coronavirus / A. Marzi, T. Gramberg, G.J. Simmons et al. // Virol. 2004. - Vol. 78. - P. 1209012095.

288. Mazodier, K. Severe imbalance of IL-18/IL-18BP in patients with secondary hemophagocytic syndrome / K. Mazodier, V. Marin, D. Novick et al. // Blood. — 2005. Vol. 106. - P. 3483-3489.

289. Mazza, J.J. Manual of Clinical Hematology / J.J. Mazza. — Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA, 2002.

290. McCormick, J.B. Lassa fever: effective therapy with ribavirin / J.B. McCormick, I.J. King, P.A. Webb et al. // N. Engl. J. Med. 1986. - Vol. 314. - P. 20-26.

291. McKay, D.G. Disseminated intravascular coagulation in virus diseases / D.G. McKay, W. Margaretten // Arch. Intern. Med. 1967. - Vol. 120. - P. 129-152.

292. Ministry of Health, 2007. Reports of the Communicable Diseases Department. Ministry of Health, Ankara, Turkey (in Turkish).

293. Mitrakul, C. Hemostatic and platelet kinetic studies in dengue hemorrhagic fever / C. Mitrakul, M. Poshyachinda, P. Futrakul P et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg. -1977. Vol. 26. - P. 975-984.

294. Molinas, F.C. Coagulation studies in Argentine hemorrhagic fever / F.C. Moli-nas, M.M. de Bracco, J.I. Maiztegui // J. Infect. Dis. 1981. - Vol. 143. -P. 1-6.

295. Monath, T.P. Pathogenesis and pathophysiology of yellow fever / T.P. Monath, A.D. Barrett // Adv. Virus Res. 2003. - Vol. 60. - P. 343-395.

296. Mori, M. High levels of cytokine-producing cells in the lung tissues of patients with fatal Hantavirus pulmonary syndrome / M. Mori, A.L. Rothman, I. Kurane et al. // J. Infect. Dis. 1999. - Vol. 179. - P. 295-302.

297. Morikawa, S. Genetic Diversity of the M RNA Segment among Crimean-Congo Hemorrhagic Fever Virus Isolates in China / S. Morikawa, T. Qing, Z. Xinqin et al. // Virology. 2002. - Vol. 296. - P. 159-164.

298. Morrill, J.C. Pathogenesis of Rift Valley fever in rhesus monkeys: role of the interferon response / J.C. Morrill, G.B. Jennings, A.J. Johnson et al. // Arch. Virol. -1990.-Vol. 110.-P. 195-212.

299. Morrill, J.C. Prevention of Rift Valley fever in rhesus monkeys with interferon-a / J.C. Morrill, G.B. Jennings, T.M. Cosgriff et al. // Rev. Infect. Dis. 1989. - Vol. 11. - Suppl. 4. - S815-825.

300. Morrill, J.C. Recombinant human interferongamma modulates Rift Valley fever virus infection in the rhesus monkey / J.C. Morrill, C.W. Czarniecki, C.J. Peters //J. Interferon Res. 1991. - Vol. 11. - P. 297-304.

301. Mosmann, T.R. The expanding universe of T-cell subsets: Thb Th2 and more / T.R. Mosmann, S. Sad // Immunol Today. 1996. - Vol. 17. - P. 138-146.

302. Mupapa, K. Treatment of Ebola hemorrhagic fever with blood transfusions from convalescent patients / K. Mupapa, M. Massamba, K. Kibadi et al. // J. Infect. Dis. 1988. - Vol. 179. - Suppl. 1. - S18-23.

303. Murphy, F.A. / Murphy F.A., Faquet C.M., Bishop D.H.L. et al. Virus taxonomy (6-th report of the international committee on taxonomy of viruses): Springer-Verlag, Wien, N.Y. 1995.

304. Murphy, F.A. Pathology of Ebola virus infection / F.A. Murphy // In: Pattyn S.R. Ebola Virus Haemorrhagic Fever: Elsevier, North-Holland Biomedical Press, New York, 1978.

305. Nabeth, P. Crimean-Congo hemorrhagic fever, Mauritania / P. Nabeth, D.O. Cheikh, B. Lo et al. //Emerg. Infect. Dis. 2004. - Vol. 10. - P. 2143-2149.

306. Nabeth, P. Human Crimean-Congo hemorrhagic fever, Senegal / P. Nabeth, M. Thior, O. Faye et al. // Emerg. Infect. Dis. 2004. - Vol. 10. - P. 1881-1882.

307. Nagai, T. Isolation of haemorrhagic fever with renal syndrome virus from leukocytes of rats and virus replication in cultures of rat and human macrophages / T. Nagai, O. Tanishita, Y. Takahashi et al. // J. Gen. Virol. 1985. - Vol. 66. -P. 1271-1278.

308. Naka, T. The paradigm of IL-6: from basic science to medicine / T. Naka, N. Nishimoto, T. Kishimoto // Arthritis Research. 2002. - Suppl. 4. - S233-242.

309. Na-Nakorn, S. Bone-marrow studies in Thai haemorrhagic fever / S. Na-Nakorn, A. Suingdumrong, S. Pootrakul et al. // Bull. World Health Org. 1966. -Vol. 35.-P. 54-55.

310. Nawroth, P.P. Interleukin 1 induces endothelial cell procoagulant while suppressing cell-surface anticoagulant activity / P.P. Nawroth, D.A. Handley, C.T. Esmon et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986. - Vol. 83. - P. 3460-3464.

311. Nawroth, P.P. Modulation of endothelial cell hemostatic properties by tumor necrosis factor / P.P. Nawroth, D.M. Stern // J. Exp. Med. 1986. - Vol. 163. -P. 740-745.

312. Nesheim, M. The discovery of TAFI / M. Nesheim, L. Bajzar // J. Thromb. Haemost. 2005. - Vol. 3. - P. 2139-2146.

313. Nolte, K.B. Hantavirus pulmonary syndrome in the United States: a pathological description of a disease caused by a new agent / K.B. Nolte, R.M. Feddersen, K. Foucar et al. // Hum. Pathol. 1995. - Vol. 26. - P. 110-120.

314. Onguru, P. High serum levels of neopterin in patients with Crimean-Congo hemorrhagic fever and its relation with mortality / P. Onguru, E.O. Akgul, E. Akinci et al. // J. Infect. 2008. - Vol. 56, № 5. - P. 366-370.

315. Osugi, Y. Cytokine production regulating Thi and Th2 cytokines in hemophago-cytic lymphohistiocytosis / Y. Osugi, J. Hara, S. Tagawa et al. // Blood. 1997. -Vol. 89.-P. 4100-4103.

316. Ozkurt, Z. Crimean-Congo hemorrhagic fever in Eastern Turkey: clinical features, risk factors and efficacy of ribavirin therapy / Z. Ozkurt, I. Kiki, S. Erol et al. // J. Infect. 2006. - Vol. 52. - P. 207-215.

317. Ozkurt, Z. New therapeutic approaches to managing invasive fungal infections:report from the 17 European Congress of Clinical Microbiology and Infectious .i

318. Diseases (ECCMID) and the 25 International Congress of Chemotherapy (ICC), 31 March 3 April 2007, Munich, Germany / Z. Ozkurt, K. Ozden, A. Kadanali et al. // Int. J. Antimicrob. Agents. - 2007. - Vol. 30, № 4. p. 377-380.

319. Page, T. The metabolism of ribavirin in erythrocytes and nucleated cells / T. Page, J.D. Connor // Int. J. Biochem. 1990. - Vol. 22. - P. 379-383.

320. Papa, A. Crimean-Congo hemorrhagic fever in Albania, 2001 / A. Papa, S. Bino, A. Llagami et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2002. - Vol. 21. -P. 603-606.

321. Papa, A. Cytokine levels in Crimean-Congo hemorrhagic fever / A. Papa, S. Bino, E. Velo et al. // J. Clin. Virol. 2006. - Vol. 36. - P. 272-276.

322. Papa, A. E Crimean-Congo hemorrhagic fever in Bulgaria / A. Papa, I. Christo-va, E. Papadimitriou // Emerg. Infect. Dis. 2004. - Vol. 10. - P. 1465-1467.

323. Papa, A. Genetic characterization of MRNA segment of Crimean-Congo hae-morrahagic fever virus strain, China / A. Papa , M.A. Benjiang, S. Kouidou et al. // Emerg. Infect. Dis. 2002. - Vol. 8, № 1. - P. 50-53.

324. Papa, A. Genetic characterization of the M RNA segment of a Balkan Crimean-Congo hemorrhagic fever virus strain / A. Papa, E. Papadimitriou, B. Bozovic et al. // J. Med. Virol. 2005. - Vol. 75. - P. 466-69.

325. Papa, A. Genetic characterization of the M RNA segment of Crimean Congo hemorrhagic fever virus strains, China / A. Papa, B. Ma, S. Kouidou et al. // Emerg. Infect. Dis. 2002. - Vol. 8. - P. 50-53.

326. Papa, A. Genetic detection and isolation of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus, Kosovo, Yugoslavia / A. Papa, B. Bozovic, V. Pavlidou et al. // Emerg. Infect. Dis. 2002. - Vol. 8. - P. 852-854.

327. Papa, A. Viral load and Crimean-Congo hemorrhagic fever / A. Papa, C. Dros-ten, S. Bino et al. // Emerging Infectious Diseases. 2007. - Vol. 13, № 5. — P. 805-806.

328. Paragas, J, Development of treatment strategies to combat Ebola and Marburg viruses / J. Paragas, T.W. Geisbert // Expert. Rev. Anti. Infect. Ther. — 2006. — Vol. 4.-P. 67-76.

329. Paragas, J. A simple assay for determining antiviral activity against Crimean-Congo hemorrhagic fever virus / J. Paragas, C.A. Whitehouse, M. Bray et al. // Antiviral Res. 2004. - Vol. 62. - P. 21-25.

330. Pareti, F.I. Acquired storage pool disease in platelets during disseminated intravascular coagulation / F.I. Pareti, A. Capitanio, P.M. Mannucci // Blood. 1976. -Vol. 48.-P. 511-515.

331. Park, S. A study on thrombokinetics in Korean hemorrhagic fever / S. Park, B.K. Kim, J.S. Lee et al. // Seoul. J. Med. 1986. - Vol. 26. - P. 69-80.

332. Parrillo, J.E. Septic shock in humans. Advances in the understanding of pathogenesis, cardiovascular dysfunction, and therapy / J.E. Parrillo, M.M Parker, C. Natanson et al. // Annals of Internal Medicine. 1990. - Vol. 113. - P. 227-242.

333. Pathogenetic mechanisms in dengue haemorrhagic fever: report of an international collaborative study / Bull. World Health Org. 1973. - Vol. 48. - P. 117133.

334. Perrota, P.L. Platelets and related products / P.L. Perrota, P.T. Pisciotto, E.L. Snyder // In: Hillyer C.D., et al. Blood Banking and Transfusion Medicine: Churchill Livingstone, PA, USA, 2003. P. 181-205.

335. Peters, CJ. Experimental studies of arenaviral hemorrhagic fevers / C.J. Peters, P.B. Jahrling, C.T. Liu et al. // Curr. Top. Microbiol. Immunol. — 1987. — Vol. 134.-P. 5-68.

336. Peters, C.J. Viral hemorrhagic fevers / C.J. Peters, S.R. Zaki, P.E. Rollin // In: Feteky R. Atlas of Infectious Diseases. Vol. 3: Churchill Livingstone, Philadelphia, 1997.

337. Peters, C.J.Experimental Rift Valley fever in rhesus macaques / C.J. Peters, D. Jones, R. Trotter et al. // Arch. Virol. 1988. - Vol. 99. - P. 31-44.

338. Petty, T.L. The acute respiratory distress syndrome: Evolution of concepts and progress / T.L. Petty // J. Organ Dysfunction. 2006. - Vol. 2. - P. 5-14.

339. Pober, J.S. Cytokines and endothelial cell biology / J.S. Pober, R.S. Cotran // Physiol. Rev.- 1990. Vol. 70. - P. 427-451.

340. Rabiner, S.F. Uremic bleeding / S.F. Rabiner // Prog. Hemost. Thromb. 1972. -Vol. l.-P. 233-250.

341. Rangel-Frausto, M.S. The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS). A prospective study / M.S. Rangel-Frausto, D. Pittet, M. Cos-tigan et al. // JAMA. 1995. - Vol. 273. - P. 117-123.

342. Reed, D.S. Depletion of peripheral blood T lymphocytes and NK cells during the course of Ebola hemorrhagic fever in cynomolgus macaques / D.S. Reed, L.E. Hensley, J.B. Geisbert et al. // Viral. Immunol. 2004. - Vol. 17. - P. 390-400.

343. Remick, D.G. Acute in vivo effects of human recombinant tumor necrosis factor / D.G. Remick, R.G. Kunkel, J.W. Larrick et al. // Lab. Invest. 1987. -Vol. 56.-P. 583-590.

344. Remick, D.G. Pathophysiologic alterations induced by tumor necrosis factor / D.G. Remick, S.L. Kunkel // Int. Rev. Exp. Pathol. 1993. - Vol. 34. - P. 7-25.

345. Rensing, H. Multiple organ failure. Mechanisms, clinical manifestation and therapeutical strategies / H. Rensing, M. Bauer // Anaesthesist. 2001. - Vol. 50. -P. 819-841.

346. Rippey, J.J. The pathology of Marburg virus disease / J J. Rippey, N.J. Schepers, J.H. Gear // S. Afr. Med. J. 1984. - Vol. 66. - P. 50-54.

347. Rivera-Chavez, F.A. Regional and systemic cytokine responses to acute inflammation of the vermiform appendix / F.A. Rivera-Chavez, H. Wheeler, G. Lindberg et al. // Annals of Surgery. 2003. - Vol. 237. - P. 408-416.

348. Rodriguez, L.L. Molecular investigation of a multisource outbreak of Crimean-Congo hemorrhagic fever in the United Arab Emirates / L.L. Rodriguez, G.O. Maupin, T.G. Ksiazek et al. // J. Trop. Med. Hyg. 1997. - Vol. 57, № 5. - P. 512-518.

349. Ruangjirachuporn, W. Circulating immune complexes in serum from patients with dengue haemorrhagic fever / W. Ruangjirachuporn, S. Boonpucknavig, S. Nimmannitya // Clin. Exp. Immunol. 1979. - Vol. 36. - P. 46-53.

350. Saijo, M. Possible horizontal transmission of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus from a mother to her child / M. Saijo, Q. Tang, B. Shimayi et al. // Jpn. J. Infect. Dis. 2004. - Vol. 57. - P. 55-57.

351. Saijo, M. Recombinant nucleoproteinbased serological diagnosis of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus infections / M. Saijo, Q. Tang, B. Shimayi et al. // J. Med. Virol. 2005. - Vol. 75. - P. 295-299.

352. Sanchez, A. Filoviridae: Marburg and Ebola viruses / A. Sanchez, A.S. Khan, S.R. Zaki et al. // In: Knipe D.S., Howley P.M. Fields Virology 4th ed.: Lippin-cott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2001. P. 1249-1304.

353. Schmaljohn, C.S Bunyaviridae: the viruses and their replication. / C.S. Schmal-john, J.W. Hooper // In: Knipe D.S., Howley P.M. Fields Virology 4th ed.: Lip-pincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2001. -P. 1581-1602.

354. Schmitz, H. Monitoring of clinical and laboratory data in two cases of imported Lassa fever / H. Schmitz, B. Kohler, T. Laue et al. // Microbes. Infect. 2002. -Vol. 4.-P. 43-50.

355. Schnittler, H.J. Viral hemorrhagic fever — a vascular disease? / H.J. Schnittler, H. Feldmann // Thromb Haemost. 2003. - Vol. 89. - P. 967-972.

356. Schwarz, T.F. Clinical features of Crimean-Congo haemorrhagic fever in the United Arab Emirates / T.F. Schwarz, H. Nsanze, A.M. Ameen // Infection. -1997. Vol. 25. - P. 364-367.

357. Schwarz, T.F. Crimean-Congo haemorrhagic fever in Oman / T.F. Schwarz, H. Nitschko, G. Jager et al. // Lancet. 1995. - Vol. 346. - P. 1230.

358. Selby, P. Tumour necrosis in man: clinical and biological observations / P. Selby, S. Hobbs, C. Viner et al. // British J. of Cancer. 1987. - Vol. 56. - P. 803-808.

359. Seregin, S.V. Genetic characterization of the M RNA segment of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus strains isolated in Russia and Tajikistan / S.V. Seregin, E.I. Samokhvalov, I.D. Petrova et al. // Virus Genes. 2004. - Vol. 28. -P. 187-193.

360. Serimgeour, E.M. Crimean-Congo haemorrhagic fever in Oman / E.M. Serimgeour, A. Zaki, F.R. Mehta et al. // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. -1996.-Vol. 90, №3.-P. 290-291.

361. Sheedy, J.A. Sumposium on epidemic hemorrhagic fever; clinical course of epidemic hemorrhagic fever / J.A. Sheedy, H.F. Froab, H.A. Batson et al. // Am. J. Med. 1954. - Vol. 16. - P. 619-628.

362. Sheikh, A.S. Bi-annual surge of Crimean-Congo haemorrhagic fever (CCHF): a five year experience / A.S. Sheikh, A.A. Sheikh, N.S. Sheikh et al. // Int. J. Infect. Dis. 2005. - Vol. 9. - P. 37-42.

363. Shepherd, A.J. A nosocomial outbreak of Crimean-Congo haemorrhagic fever at Tygerberg Hospital. Part V. Virological and serological observations / A.J. Shepherd, R. Swanepoel, S.P. Shepherd et al. // S. Afr. Med. J. 1985. -Vol. 68.-P. 733-736.

364. Shepherd, A.J. Antibody response in Crimean-Congo hemorrhagic fever / A.J. Shepherd, R. Swanepoel, P.A. Leman // Rev. Infect. Dis. 1989. - Vol. 11. -P. 801-806.

365. Shepherd, A.J. Comparison of methods far esolation of Crimean-Congo hemof-hagic fever virus / A.J. Shepherd, R. Swanepoel, P.A. Leman et al. // J. Clin. Microbiol. 1986. - Vol. 24. - P. 654-656.

366. Sherwood, E.R. Mechanisms of the inflammatory response / E.R. Sherwood, T. Toliver-Kinsky // Best Practice & Research Clinical Anesthesiology. — 2004. Vol. 18.-P. 385-405.

367. Shulman, N.R. Platelet immunology / N.R. Shulman, J.V.Jr. Jordan // In: Col-man R.W., Hirsh J., Marder V.J., Salzman E.W. Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice 2nd ed.: Philadelphia, PA: JB Lippincott; 1987.-P. 452-529.

368. Sidwell, R.W. Viruses of the Bunya and Togaviridae families: potential as bio-terrorism agents and means of control / R.W. Sidwell, D.F. Smee // Antiviral Res.-2003.-Vol. 57.-P. 101-111.

369. Simmons, G. DC-SIGN and DC-SIGNR bind ebola glycoproteins and enhance infection of macrophages and endothelial cells / G. Simmons, J.D. Reeves, C.C. Grogan et al. // Virology. 2003. - Vol. 305. - P. 115-123.

370. Smego, R.A. Crimean-Congo hemorrhagic fever: prevention and control limitations in a resource poor country / R.A. Smego, A.R. Sarwari, A.R. Siddiqui // Clin. Infect. Dis. 2004. - Vol. 38.-P. 1731-1735.

371. Sonmez, M. Plasma activity of thrombin activatable fibrinolysis inhibitor in Crimean-Congo hemorrhagic fever / M. Sonmez, K. Aydin, A. Durmus // J. of Infection. 2007. - Vol. 55. - P. 184-187.

372. Soubani, A.M.O. Acute respiratory distress syndrome: a clinical update / A.M.O. Soubani, R. Pieroni // South Med. J. 1999. - Vol. 92. - P. 450-457.

373. Spiropoulou, C.F. New World arenavirus clade C, but not clade A and В viruses, utilizes alpha-dystroglycan as its major receptor / C.F. Spiropoulou, S. Kunz, P.E. Rollin et al. // J. Virol. 2002. - Vol. 76. - P. 5140-5146.

374. Stepp, S.E. Perforin gene defects in familial hemophagocytic lymphohistiocyto-sis / S.E. Stepp, R. Dufourcq-Lagelouse, F. Le Deist et al. // Science. 1999. -Vol. 286.-P. 1957-1959.

375. Stroher, U. Infection and activation of monocytes by Marburg and Ebola viruses / U. Stroher, E. West, H. Bugany et al. // J. Virol. 2001. - Vol. 75. - P. 1102511033.

376. Suleiman, M.N. Congo-Crimean haemorrhagic fever in Dubai. An outbreak at the Rashid hospital / M.N. Suleiman, J.M. Muscat-Baron, J.R. Harries et al. // Lancet. 1980.-Vol. 2.-P. 939-941.

377. Swanepoel, R. A common-source outbreak of Crimean-Congo haemorrhagic fever on a dairy farm / R. Swanepoel, A.J. Shepherd, P.A. Leman et al. // S. Afr. Med. J. 1985. - Vol. 68. - P. 635-37.

378. Swanepoel, R. Epidemiologic and clinical features of Crimean-Congo hemorrhagic fever in southern Africa / R. Swanepoel, AJ. Shepherd, P.A. Leman et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg. 1987. - Vol. 36. - P. 120-132.

379. Swanepoel, R. The clinical pathology of Crimean-Congo hemorrhagic fever / R. Swanepoel, D.E. Gill, AJ. Shepherd et al. // Rev. Infect. Dis. 1989. - Vol. 11. -P. 794-800.

380. Takada, A. Downregulation of betal integrins by Ebola virus glycoprotein: implication for virus entry / A. Takada, S. Watanabe, H. Ito et al. // Virology. — 2000.-Vol. 278.-P. 20-26.

381. Takada, A. Human macrophage C-type lectin specific for galactose and Nace-tylgalactosamine promotes filovirus entry / A. Takada, K. Fujioka, M. Tsuiji et al. // J. Virol. 2004. - Vol. 78. - P. 2943-2947.

382. Takada, H. Interleukin-18 in hemophagocytic lymphohistiocytosis / H. Takada,

383. A. Nomura, S. Ohga et al. // Leuk. Lymphoma. 2001. - Vol. 42. - P. 21-28.

384. Tam, R.C. Mechanisms of action of ribavirin in antiviral therapies / R.C. Tam, J.Y. Lau, Z. Hong // Antivir Chem. Chemother. 2001. - Vol. 12. - P. 261-272.

385. Ter Meulen, J. Activation of the cytokine network and unfavorable outcome in patients with yellow fever / J. ter Meulen, M. Sakho, K. Koulemou et al. // J. Infect. Dis. 2004. - Vol. 190.-P. 1821-1827.

386. Terrell, T.G. Pathology of Bolivian hemorrhagic fever in the rhesus monkey / T.G. Terrell, J.L. Stookey, G.A. Eddy et al. // Am. J. Pathol. 1973. - Vol. 73. -P. 477-94.

387. Theoflopoulos, A.N. Immune complexes in human diseases / A.N. Theoflopou-los, F.J. Dixon//Am. J. Pathol. 1980. - Vol. 100. - P. 530-591.

388. Tignor, G.H. Ribavirin efficacy in an in vivo model of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus (CCHF) infection / G.H. Tignor, C.A. Hanham // Antiviral Res. 1993. - Vol. 22. - P. 309-325.

389. Tikriti, S.K. Congo-Crimean haemorrhagic fever in Iraq: a seroepidemiological survey / S.K. Tikriti, F.K. Hassan, I.M. Moslih et al. // J. Trop. Med. Hyg. -1981.-Vol. 84.-P. 117-120.

390. Tran, Т.Н. Avian Influenza A (H5N1) in 10 Patients in Vietnam / Т.Н. Tran, T.L. Nguyen, T.D. Nguyen et al. // N. Engl. J. Med. 2004. - Vol. 350. -P. 1179-1188.

391. Update: management of patients with suspected viral hemorrhagic fever United States / MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. - 1995. - Vol. 44. - P. 475-479.

392. Van de Wal, B.W. A nosocomial outbreak of Crimean-Congo haemorrhagic fever at Tygerberg Hospital. — Part IV. Preventive and prophylactic measures /

393. B.W. van de Wal, J.R. Joubert, PJ. van Eeden et al. // S. Afr. Med. J. 1985. -Vol. 68.-P. 729-732.

394. Van Eeden, P.J. A nosocomial outbreak of Crimean-Congo haemorrhagic fever at Tygerberg Hospital. Part I. Clinical features / P.J. van Eeden, J.R. Joubert, B.W. van de Wal et al. // S. Afr. Med. J. - 1985. - Vol. 68. - P. 711-717.

395. Van Eeden, P.J. A nosocomial outbreak of Crimean-Congo haemorrhagic fever at Tygerberg Hospital. Part II. Management of patients / P.J. van Eeden, S.F. van Eeden, J.R. Joubert et al. // S. Afr. Med. J. - 1985. - Vol. 68.-P. 718-721.

396. Vaporciyan, A.A. The inflammatory response / A.A. Vaporciyan, P.A. Ward // In: Beutler E., Lichtman M.A., Coller B.A., Kipps T.J. Williams Hematology 5th ed. New York: McGraw-Hill; 1995. - P. 48-57.

397. Varma, Т.К. Endotoxin-induced gamma interferon production: contributing cell types and key regulatory factor / Т.К. Varma, C.Y. Lin, Т.Е. Toliver-Kinsky et al. // Clinical and Diag. Labor. Immunol. 2002. - Vol. 9. - P. 530-543.

398. Vatansever, Z. Crimean-Congo hemorrhagic fever in Turkey / Z. Vatansever, R. Uzun, A. Estrada-Pena et al. // In: Ergonul O., Whitehouse C.A. Crimean-Congo hemorrhagic fever: A Global Perspective: Springer, Dordrecht, NL, 2007. -P. 59-74.

399. Vorou, K. Crimean-Congo hemorrhagic fever / K. Vorou, I.N. Pierroutsakos, H.C. Maltezou // Curr. Opin. Infect. Dis. 2007. - Vol. 20. - P. 495-500.

400. Walker, D.H. Pathologic and virologic study of fatal Lassa fever in man / D.H. Walker, J.B. McCormick, K.M. Johnson et al. // Am. J. Pathol. 1982. -Vol. 107.-P. 349-356.

401. Walker, D.H. Pathology and pathogenesis of arenavirus infections / D.H. Walker, F.A. Murphy // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1987. - Vol. 133. - P. 89-113.

402. Walport, M. Complement. Second of Two Parts / M. Walport // N. Engl. J. Med. -2001.-Vol. 344.-P. 1140-1444.

403. Watts, D.M. Crimean-Congo hemorrhagic fever / D.M. Watts, T.G. Ksiazek, KJ. Linthicum et al. // In: Monath T.P. The arboviruses: epidemiology and ecology. Vol. 2. Boca Raton, FL, USA: CRC Press, 1988. - P. 177-260.

404. Watts, D.M. Inhibition of Crimean-Congo hemorrhagic fever viral infectivity yields in vitro by ribavirin / D.M. Watts, M.A. Ussery, D. Nash et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg. — 1989. — Vol. 41. — P. 581-585.

405. Weigand, M.A. The systemic inflammatory response syndrome / M.A. Wei-gand, C. Horner, H.J. Bardenheuer et al. // Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology. 2004. - Vol. 18.-P. 455-475.

406. White, H.A. Lassa fever: a study of 23 hospital cases / H.A. White // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1972. - Vol. 66. - P. 390-401.

407. Whitehouse, C.A. Crimean-Congo hemorrhagic fever / C.A. Whitehouse // An-tivir. Res. 2004. - Vol. 64. - P. 145-160.

408. WHO. Crimean-Congo haemorrhagic fever. http://www.who.int/mediacentre /facts heets/fs208/en/ (accessed Feb 17, 2006).

409. WHO. Ebola haemorrhagic fever in Sudan, 1976. Report of an international study team / Bull. World Health Organ. 1978. - Vol. 56. - P. 247-270.

410. WHO. Ebola haemorrhagic fever in Zaire, 1976. Report of an international commission / Bull. World Health Organ. 1978. - Vol. 56. - P. 271-293.

411. Williams, R.J. Crimean-Congo haemorrhagic fever: a seroepidemiological and tick survey in the Sultanate of Oman / R.J. Williams, S. Al Busaidy, F.R. Mehta F.R. et al. // Trop. Med. Int. Health. 2000. - Vol. 5. - P. 99-106.

412. Wilson, M.L. Distribution of Crimean-Congo hemorrhagic fever viral antibody in Senegal: environmental and vectorial correlates / M.L. Wilson, B. LeGuenno, M. Guillaud et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg. 1990. - Vol. 43, № 5. - P. 557-566.

413. Winn, W.C.Jr. The pathology of human Lassa feve / W.C. Jr. Winn, D.H. Walker // Bull World Health Organ. 1975. - Vol. 52. - P. 535-545.

414. Wolfel, R. Virus detection and monitoring of viral load in Crimean-Congo hemorrhagic fever virus patients / R. Wolfel, J.T. Paweska, N. Petersen et al. // Emerg. Infect. Diseases. 2007. - Vol. 13, № 7. - p. 1097-1100.и &

415. World Health Organization (WHO): Crimean-Congo hemorrhagic fever. Fact sheet N208 Revised November 2001. — http://www.who.int/mediacentre /factsheets/fs208/en/

416. Yang, C.W. Changes in serum levels of tumor necrosis factor-alpha in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome / C.W. Yang, B.K. Bang // J. Catholic. Med. Coll. 1992. - Vol. 45. - 819-830.

417. Yang, Z. Distinct cellular interactions of secreted and transmembrane Ebola virus glycoproteins / Z. Yang, R. Delgado, L. Xu et al. // Science. 1998. — Vol. 279.-P. 1034-1037.

418. Yang, Z.Y. Identification of the Ebola virus glycoprotein as the main viral determinant of vascular cell cytotoxicity and injury / Z.Y. Yang, H.J. Duckers, N.J. Sullivan et al. // Nat. Med. 2000. - Vol. 6. - P. 886-889.

419. Yao, Z.O. The distribution and duration of Hantaan virus in the body fluids of patients with hemorrhagic fever with renal syndrome / Z.O. Yao, W.S. Yang, W.B. Zhang et al. // J. Infect. Dis. 1989. - Vol. 160. - P. 218-224.

420. Yashina, L. Genetic analysis of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus in Russia / L. Yashina, O. Vyshemirskii, S. Seregin et al. // J. Clin. Microbiol. 2003. -Vol. 41.-P. 860-862.

421. Yashina, L. Genetic variability of Crimean-Congo haemorrhagic fever virus in Russia and Central Asia / L. Yashina, I. Petrova, S. Seregin et al. // J. Gen. Virol. 2003. - Vol. 84. - P. 1199-206.

422. Zaki, S.R. Pathologic features of filovirus infections in humans / S.R. Zaki, C.S. Goldsmith // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1999. - Vol. 235. - P. 97-116.

423. Zlotnik, I. Marburg agent disease: pathology / I. Zlotnik // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1969. - Vol. 63. - P. 310-323.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Крымская-Конго геморрагическая лихорадка: клинико-патогенетические аспекты и оптимизация лечения

Автореферат диссертации по медицине на тему Крымская-Конго геморрагическая лихорадка: клинико-патогенетические аспекты и оптимизация лечения

Оглавление диссертации Санникова, Ирина Викторовна :: 2009 :: Москва

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Санникова, Ирина Викторовна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Крымская-Конго геморрагическая лихорадка: клинико-патогенетические аспекты и оптимизация лечения"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Санникова, Ирина Викторовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций