Автореферат и диссертация по медицине (14.01.30) на тему:Комплексный подход к диагностике и лечению дислипидемий у больных ишемической болезнью сердца пожилого возраста

На правах рукописи

004604ЭЬУ

Гаглоева Инна Васильевна

«КОМПЛЕКСНЫЙ ПОДХОД К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ДИСЛИПИДЕМИЙ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА»

14.01.30 - геронтология и гериатрия 14.01.05 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Самара - 2010

2 О МАЙ 2010

004604569

Работа выполнена в Государственном Образовательном Учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Захарова Наталья Олеговна доктор медицинских наук, профессор Поляков Виктор Петрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Татьяна Петровна Денисова доктор медицинских наук, профессор Юрий Владимирович Конев доктор медицинских наук, доцент Александр Анатольевич Симаков

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия последипломного образования (СПбМАПО)».

Защита диссертации состоится «02» июня 2010 г. в 11 час.

на заседании диссертационного совета К 208.085.05.

при ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет»

(443079, г. Самара, пр. К. Маркса, 165 «Б»).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке

ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет»

(443001, ул. Арцыбушевская, 171).

Автореферат разослан апреля 2010 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета^

доктор медицинских наук, профессор г^С?^ Н.О.Захарова

Введение

Актуальность проблемы. Демографическая ситуация начала XXI века характеризуется постарением населения, т.е. увеличением доли лиц гериатрического возраста в общей популяции. В России проживает свыше 26 млн пожилых граждан, что составляет около 18% общей численности населения. Доля практически здоровых людей в группе лиц 60 - 69 лет составляет 27,2%, в группе 70 лет и старше 17,2% (Дворецкий Л.И., 2007; Лазебник Л.Б., 2008; Галкин Р.А. и др., 2009; Захарова Н.О., 2009, Яковлев О.Г., 2009). Заболевания сердечно-сосудистой системы в общей структуре смертности составляют 56%, а по распространенности достигли критических значений (Шабалин В.Н., 2007, Оганов Р.Г., 2008, Бокерия Л.А., 2008, Чазов Е.И., 2009, Карпов Ю.А., 2009).

Финансирование здравоохранения это инвестиции в будущее развития страны. Здоровье населения является основополагающим фактором и ключевым «активом» определяющим мощь самого государства и основным правом человека, которое характеризует уровень развития общества, социальной справедливости, сплоченности и монолитности любого общества. Поэтому общепринятыми и наиболее важными приоритетами в разработке социальной политики является обеспечение равной доступности качественной медицинской помощи. Высокая численность лиц пожилого и старческого возраста в общей популяции населения России требуют предоставления этой категории граждан гарантий во всех сферах жизнедеятельности. Это явилось мощным стимулом быстрого развития гериатрии - науки об особенностях возникновения, течения и лечения заболеваний у лиц пожилого и старческого возраста.

Главными причинами смертности лиц старшего возраста в России являются ИБС и другие заболевания, ассоциированные с атеросклерозом (Конев Ю.В., 2007, Оганов Р.Г, 2008; Аронов Д.М., 2009; Шальнова С.А. с соавт., 2008; Чазов Е.И., 2009). Дислипидемия (ДЛП) - один из основных и модифицируемых факторов риска атеросклероза. Многочисленные исследования доказали наличие тесной прямой корреляционной зависимости между уровнем общего холестерина и ИБС (Castelli W. et al., 1986; Martin M.J. et al., 1986; Thompson G.R., 1990; Gotto A., 1993; Braunwald E., 1998). Так повышение холестерина ЛПНП на 1 % ведет к увеличению риска ИБС на 2-3% (Chen Z, Peto R, Collins R, et al., 1991), а снижение уровня ОХС в популяции на 1 % ведет к снижению риска проявлений ИБС на 2 % (Tyroler Н.А.,1985; Low M.R. et at., 1994).

Необходимость вторичной профилактики не требует обсуждения. Экспертами международных рекомендаций NCEP (2001), ЕОК, (2003) и ВНОК (2009) в основу разрабатываемых лечебных мероприятий взят постулат «снижение концентрации ХС ЛНП до целевого уровня статинами и другими липидкоррегирующими препаратами является главной стратегической целью лечения и профилактики больных ИБС и её эквивалентов», а назначение статинов этим пациентам является облигатным. Данные доказательной медицины показали, что беспрецедентными свойствами статинов является их способность снижать не только сердечно-сосудистую, но и общую смертность (LaRosa JC. Не JH. Vupputuri S., 1999). Установлено, что уменьшение сердечно-сосудистой смертности при лечении статинами - это их математическая функция. Она зависит от двух переменных: степени снижения уровня ХС ЛНП и длительности фармакотерапии. (Law MR. Wald N1. Rudnicka AR., 2003). В развитых странах мира статины принимают до 85-95% больных ИБС (Olson AG., 2004). Благодаря этому в США, Канаде, Финляндии и др. странах за последние три десятилетия удалось снизить смертность от ССЗ на 40-62% (Puska Р., 1999).

Несмотря на многочисленные доказательства преимущества статинов в лечении ИБС и ее, эквивалентов, в практическом здравоохранении России они используются редко. Даже у больных с доказанной ИБС статины получают менее 10-15% больных, а целевые уровни атерогенных фракций липопротеидов достигаются не более чем в 5% случаев применения статинов (Белоусов Ю.Б. с соавт., 2008; Либов И.А. с соавт., 2007; Беленков Ю.Н., 2008; Марцевич С.Ю., 2008). В нашей стране около 58 млн. пациентов нуждаются в статинах (Беленков Ю.Н. и Сусеков А.В., 2008). Контроль ДЛП на индивидуальном и популяционном

уровне остается сложной и нерешенной проблемой, особенно у лиц старших возрастных групп с ДЛП и ассоциированными с атеросклерозом заболеваниями.

Для решения проблемы профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), необходимы новые организационно-методические подходы (Барац С.С., Смоленская О.Г., 1998). С этой целью в экономически развитых странах при крупных Университетских клиниках создаются липидные центры и клиники, которые занимаются, разработкой и внедрением в практику новых инновационных программ диагностики и лечения больных с ДЛП и генерализованными формами атеросклероза (Томпсон Г.Р., (1990) и Робине С.Д., 2001). В нашей стране такие клиники до сих пор не получили широкого распространения и не вошли в номенклатуру лечебно-профилактических учреждений. В 2002 г. на базе клиники факультетской терапии клиник СамГМУ создан центр «Профилактики и лечения атеросклероза и дислипидемий». Представляло интерес изучить и обобщить опыт по ведению пациентов пожилого возраста высокого и очень высокого риска с дислипидемиями и манифестными формами ИБС.

Цель исследования: Повысить эффективность лечения пациентов пожилого возраста высокого и очень высокого риска с дислипидемиями и манифестными формами ИБС путем разработки и реализации программы их вторичной профилактики с улучшением диагностики заболевания, их разграничения по уровню атерогенных липидов и оптимизации лечения за счет липидкоррегируюшей фармакотерапии на индивидуальном и субпопуляционном уровнях.

Задачи исследования:

1. В субпопуляции больных ИБС пожилого возраста, перенесших АКШ изучить взаимосвязь дислипидемий с данными клинических, морфофункциональных нарушений камер сердца и экстракраниальных артерий и толерантности к физической нагрузке.

2. Разработать и внедрить методику коррекции дислипидемий у этих больных с учетом категории риска, клинических данных, исходного и целевого уровня ХС ЛНП, потребности в статинах и комбинированной фармакотерапии. Оценить эффективность и безопасность лечения.

3. У пациентов пожилого возраста со стабильной стенокардией оценить взаимосвязь клинических данных с показателями липидемического профиля, ремоделирования камер сердца, артерий БЦС и теста шестиминутной ходьбы.

4. Повысить эффективность лечения этих больных путем оптимизации агрессивной липидкоррегируюшей фармакотерапии. Оценить эффективность и безопасность фармакотерапии по клиническим и параклиническим данным.

5. У пациентов пожилого возраста без клинических проявлений ИБС очень высокой категории риска изучить взаимосвязь показателей липидемического профиля с клиническими данными, особенностями ремоделирования камер сердца и артерий брахиоцефального соединения и толерантности к физической нагрузке.

6. Разработать комплексный подход к липидкоррегируюшей фармакотерапии этих больных с учетом исходного и целевого уровня ХС ЛНП, потребности в статинах и комбинированном печении. Оценить его эффективность и безопасность.

7. В условиях Липидного центра клиник СамГМУ разработать лечебно-профилактический модуль для реализации программы вторичной профилактики пациентов высокого и очень высокого риска с оптимизацией коррекцией ДЛП, их контроля и мониторинга. Оценить эффективность комплексных мероприятий, проводимых на основе профилактического модуля.

Научная новизна

В условиях самарского центра «Профилактики и лечения атеросклероза и дислипидемий» клиник СамГМУ и самарского областного клинического кардиологического диспансера (СОККД) реализован системный и комплексный подход к диагностике и

лечению дислипидемий в субпопуляции пациентов пожилого возраста с высоким и очень высоким риском. Проведен сравнительный анализ распространенности дислипидемий и других не только традиционных, но и дополнительных факторов риска и их взаимосвязь с выраженностью и тяжестью клинических и параклинических данных. Установлено, что высокие значения атерогенных показателей липидного обмена ассоциированы с тяжестью клинических проявлений заболевания, более низкими значениями показателей качества жизни больных, выраженностью морфофункциональных нарушений камер сердца и артерий брахиоцефального ствола и низкими значениями теста шестиминутной ходьбы.

Разработан и реализован алгоритм диагностики заболевания, разграничения пациентов на категории риска с их градацией по уровню атерогенных дислипидемий. Это позволило разработать стратегию и тактику ведения пациентов исходя из презумпции наивысшей опасности заболевания, определять у них целевой уровень атерогенных липопротеидов, потребность в статинах, проводить их выбор и расчет лозового режима, его эскалацию и использовать комбинированную фармакотерапию. У пациентов пожилого возраста с оптимальным исходным уровнем ХС ЛНП применялась монотерапия симвастатином. В то же время у лиц с высоким и умеренным уровнем ХС ЛНП при рефрактерности к монотерапии статинами (розувастатином и аторвастатином) использовалась агрессивная комбинированная фармакотерапия. Это дало возможность добиться у большинства пациентов целевого уровня атерогенных липидов, их контроля и мониторинга.

Научно обоснована, разработана и реализована программа вторичной профилактики для больных пожилого возраста с наличием ИБС и без её клинических проявлений на индивидуальном и субпопуляционном уровнях. Создана система идентификации дислипидемий, контроля и мониторинга их уровня и других значимых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Это способствовало улучшению клинического состояния больных, течения заболевания и прогноза за счет уменьшения морфофункциональных нарушений камер сердца, стабилизации и регресса атеросклеротических изменений в экстракраниальных артериях и повышения толерантности к физическим нагрузкам. Фармакотерапия показала не только свою эффективность, но и безопасность.

Обобщен опыт работы Липидного центра клиник СамГМУ его роль и степень участия в проведении перманентной вторичной профилактики у пациентов пожилого возраста с высокой и очень высокой степенью риска. Разработан лечебно-профилактический модуль по диагностике ДЛП, их контролю и мониторингу и дана оценка эффективности и безопасности агрессивной липидкоррегирующей фармакотерапии.

Практическая значимость работы

Проведенное исследование показало, что у пациентов пожилого возраста с ИБС и без её клинических проявлений нарушения липидного обмена - являются ведущими факторами риска и их необходимо рассматривать в совокупности с другими факторами. Их выраженность ассоциирована с тяжестью клинического состояния пациентов, характером течения заболевания и прогноза. Исходя из этого и базируясь на принципах доказательной медицины, разработан и предложен алгоритм диагностики заболевания и верификации клинического диагноза. При стратификации риска пациентов и их разграничении на однородные категории следует учитывать исходный уровень ХС ЛНП. Это необходимо для определения тактики липидкоррегирующей фармакотерапии, оценки целевого уровня ХС ЛНП, выбора статинов, расчета их дозового режима, его эскалации и применения комбинированной фармакотерапии.

Реализация программы вторичной профилактики позволила минимизировать у пациентов клиническую симптоматику заболевания, улучшить его течение и прогноз. При этом под влиянием фармакотерапии у большинства пациентов удалось добиться целевого уровня ХС ЛНП и осуществлять его контроль и мониторинг. Это сопровождалось положительной динамикой клинических данных, структурно-функциональных нарушений

камер сердца и артерий БЦС со стабилизацией и регрессом атеросклеротических изменений в них. Установлено, что объектом особого внимания должны быть пациенты пожилого возраста с ИБС и без её клинических проявлений, но имеющих по таблице SCORE очень высокий 10-летний риск смерти от ССЗ и документированный атеросклероз артерий БЦС. Именно у этих пациентов своевременная диагностика ДЛП является условием рациональной профилактики и терапии атеросклероза с достижением целевых уровней ХС ЛНП.

Разработаны клинические рекомендации (guidelines) по гармонизации целенаправленной липидкоррегиругощей терапии дислипидемий у пациентов ИБС пожилого возраста. Показана эффективность и безопасность монотерапии симвастатином у пациентов ИБС с оптимальным исходным уровнем ХС ЛНП. Внедрена методика агрессивной комбинированной фармакотерапии с последовательным назначением розувастатина и аторвастатина с эзетимибом, соответственно у пациентов с высоким и умеренным уровнем ХС ЛНП. Это позволило повысить эффективность профилактики и фармакотерапии у пациентов с нарушениями липидного обмена.

На основании проведенного исследования автором на базе Липидного центра клиник СамГМУ реализована программа вторичной профилактики у пациентов пожилого возраста. Работа явилась фрагментом региональной интегрированной целевой Программы «Профилактика и лечение заболеваний сердечно-сосудистой системы» Правительства Самарской области в рамках работы Центра «Профилактика и лечение атеросклероза и дислипидемий». Она используется в практической деятельности кардиологов и врачей, занимающихся лечением и вторичной профилактикой данного контингента больных и внедрена в практическую работу: центра «Профилактики и лечения атеросклероза и дислипидемий» клиник СамГМУ, его филиалов в лечебных учреждениях г. Самары, г. Тольятти, г. Сызрани и г. Ульяновска; кардиологических отделениях и поликлиниках СОККД, №15, ММУ городской больницы №3, МСЧ №2 и кардиологическом санатории имени В.П.Чкалова. Полученные автором данные создают теоретические предпосылки для исследования возможности более широкого применения статинов не только у пациентов пожилого возраста высокого и очень высокого риска, но и более старших возрастных групп.

Основные положения, выносимые на защиту

В субпопуляции 169 больных ИБС пожилого возраста, перенесших АКШ выраженность нарушений показателей липидемического профиля ассоциирована с манифестными клиническими проявлениями заболевания, характером структурно-функциональной перестройки камер сердца и артерий БЦС и низкими значениями толерантности к физической нагрузке.

Реализация программы вторичной профилактики у этих больных с агрессивной липидкоррегирующей фармакотерапией, позволила добиться у большинства пациентов целевого уровня ХС ЛНП, осуществлять его контроль и мониторинг, уменьшить признаки структурно-функциональной перестройки камер сердца, повысить толерантность к физической нагрузке и способствовать стабилизации и регрессу атеросклероза в артериях брахиоцефального бассейна.

При интегральной оценке состояния пациентов со стенокардией при их стратификации риска следует учитывать не только клинические данные, но и показатели липидемического профиля, структурно-функциональных нарушений камер сердца и артерий брахиоцефального соединения и функционального статуса сердечно-сосудистой системы.

Разграничение этих больных, по уровню ХС ЛНП позволило сформировать однородные группы, определить тактику липидкоррегирующей терапии, целевые значения липопротеидов, дозовый режим статинов и комбинированной фармакотерапии, улучшить клиническое состояния больных, уменьшить признаки ремоделирования камер сердца, добиться регресса или стабилизации атеросклероза в артериях БЦС и повысить толерантность к физической нагрузке

Субпопуляция пациентов пожилого возраста очень высокой степенью риска без клинических проявлений ИБС характеризуется широким диапазоном нарушений показателей липидемического профиля, разнонаправленными сдвигами структурно-функциональных характеристик камер сердца и артерий БЦС, сниженными значениями показателей толерантности к физической нагрузке.

Градация пациентов пожилого возраста без клинических проявлений ИБС по уровню ХС ЛНП позволила проводить выбор статинов, эскалацию их дозового режима и применение комбинированной липидкоррегируюшей фармакотерапии, добиться целевого уровня ХС ЛНП, осуществлять его контроль и мониторинг. Это сопровождалось оптимизацией морфофункциональных нарушений камер сердца стабилизацией или регрессом атеросклеротического процесса в артериях БЦС и увеличением толерантности к физической нагрузке.

Лечебно-профилактический модуль на базе Липидного центра клиник СамГМУ по диагностике и лечению ДЛП у пациентов пожилого возраста, с применением агрессивной липидкоррегирующей фармакотерапии позволил реализовать системный подход в ведении пациентов с ДЛП и ИБС и программу вторичной профилактики на индивидуальном и субпопуляционном уровнях.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования используются в лечебно-диагностической и профилактической работе Центра «Профилактики и лечения атеросклероза и дислипидемий» клиник Самарского государственного медицинского университета (СамГМУ), Самарского областного клинического кардиологического диспансера (СОККД). Практические рекомендации (guidelines), полученные в результате проведенного исследования, используются в лечебной работе в филиалах липидного центра. Это лечебные учреждения г. Тольятти, г. Сызрани, г. Ульяновска, городская поликлиника №15 г. Самары и другие лечебно-профилактические и санаторно-оздоровительные учреждения. Результаты работы внедрены в педагогический и лечебный процессы: кафедры и клиники факультетской терапии СамГМУ, кафедры терапии, кафедры гериатрии, кафедры кардиологии и кардиохирургии ИПО СамГМУ. Они используются в элективных циклах на занятиях и лекциях для студентов 4 и 5 курса лечебно-профилактического факультета, аспирантов, клинических ординаторов и интернов СамГМУ, врачебных конференциях для врачей области и города в рамках работы Липидного центра.

Результаты исследования внедрены в работу липидного центра клиник СамГМУ, который является базой для лечебного, научно-исследовательского и педагогического процесса студентов, клинических ординаторов, интернов, аспирантов и врачей последипломной подготовки. В липидном центре проводится полное клиническое обследование, лечение, диспансерное наблюдение и мониторинг пациентов с различными формами ИБС. Прежде всего, это больные с первичными семейными дислипидемиями, ассоциированными с ними формами ИБС, другими атеросклсротичсскими заболеваниями и генерализованными формами атеросклероза. Результаты выполненных исследований используются при обучении студентов, клинических ординаторов, интернов, аспирантов и врачей различных специальностей.

Апробация работы. Результаты диссертационного исследования были обсуждены и одобрены на межкафедральной конференции сотрудников: кафедры кардиологии и кардиохирургии ИПО, кафедры гериатрии, кафедры анестизиологии, реанимации и скорой медицинской помощи ИПО, кафедры факультетской терапии и кафедры госпитальной терапии с курсом гемотрансфузиологии СамГМУ.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на: The IV Congress of the Clinical Section, European Region, International Association I of Gerontology Socientas Gerontologica Fennica. (14-17 June 1998) in Marina Congress Center Helsinki, Finland; первом Российском съезде геронтологов и гериатров (Самара, 1999); Первом Российском съезде геронтологов и

гериатров в г. Самара (20-25 июня 1999); на 1-9 ежегодных международных семинарах по вопросам пожилых «Самарские лекции» (Самара, 1996-2006); ежегодных межрегиональных научно-практических конференциях (Ульяновск, 2000-2009); первом Губернском съезде врачей, в г. Самара, 14-16 июня 2001 г.; областной научно-практической конференции посвященной 25-летшо отделения реабилитации ОАО «Санаторий им. В.П.Чкалова (Самара, 2003); Юбилейной научно-практической конференции посвященной 30-летию самарского областного клинического кардиологического диспансера (Самара, 2006); межрегиональном съезде врачей, «Управление качеством здравоохранения через новации» посвященном 155-летию Самарской губернии (Самара-Тольятти, 25 ноября 2005); областной научно-практической конференции к 20-летию кафедры терапии ИПО СамГМУ «Новое в диагностике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний» (Самара, 2005); областной научно-практической конференции «Современные медицинские технологии практическому здравоохранению» (Самара, 2006); межрегиональной научно-практической конференции (Самара, 2007); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием (Санкт-Петербург, 2008); областной научно-практической конференции «Национальный проект «Здоровье» в развитии института врача общей практики» поев. 60-летию ММУ городская клиническая поликлиника №15 (Самара, 2008); XIV Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2008); конгрессе кардиологов (Москва, 2008); областной научно-практической конференции, посвященной 30-летию отделения кардиореабилитации ОАО «Санаторий им. В.П. Чкалова» (Самара, 2008); III конгрессе (IX конференции), «Сердечная недостаточность 2008», (Москва, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано: 68 журнальных статей, в том числе 11 статей в журналах ВАК, 97 тезисов печатных работ. 16 глав в Руководстве по кардиологии «Гериатрическая клиническая кардиология и фармакотерапия», Москва, 2002, - С. 688. Одна глава в Руководстве для врачей «Практическая гериатрия», Самара, 1995. Монография «Профилактика и лечение атеросклероза и дислипидемий у людей старших возрастных групп», из библиотеки врача общей практики, Самара, 2007, - С. 284. Учебно-методическое пособие для студентов 4 курса лечебного факультета. Производственная практика по внутренним болезням. 2003. - С. 24.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 75 отечественных и 203 зарубежных источников.

Диссертация изложена на 282 страницах машинописного текста, иллюстрирована _

таблицей и _ рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ Характеристика групп субнопуляционных исследований

Дизайн исследования. Работа выполнена на базе самарского центра «Профилактики и лечения атеросклероза и дислипидемий» клиники факультетской терапии клиник СамГМУ и самарского областного клинического кардиологического диспансера (СОККД) в рамках региональной интегрированной программы Правительства Самарской области, МЗ и CP Самарской области «Профилактика и лечение заболеваний сердечно-сосудистой системы». Главной целью программы вторичной профилактики ИБС являлось - снижение риска развития фатальных осложнений путем оптимизации контроля модифицируемых факторов риска. Одним из главных компонентов программы является контроль ДЛП на субпопуляционном и индивидуальном уровне.

Критерии включения: больные в возрасте от 60 до 74 лет, высокого и очень высокого риска: страдающие стенокардией; перенесшие АКШ; пациенты, без манифестных клинических проявлений ИБС, но в связи с наличием традиционных и дополнительных факторов риска, имеющих по таблице SCORE очень высокий 10-летний суммарный риск смерти от ССЗ >!0%; пациенты с наличием стабильных, клинически незначимых атероматозных бляшек в артериях брахиоцефального ствола; с дислипидемиями IIa, и IIb

типов по D. Fredrickson et al., (1965); с хронической сердечной недостаточностью ХСН NYHA I и II ФК, Hi и НцА; с информированным согласием на участие в исследовании.

Критерии исключения: наличие I, III, IV и V типов ДЛП по D. Fredrickson et al. (1965); ХСН NYHA III и IV ФК; Нщ и Нщ; заболевания печени с увеличением активности аланиновой и аспарагиновой трансаминаз (АЛАТ, АСАТ) более чем в 3 раза выше верхней границы нормы; заболевания почек; повышенная чувствительность к группе используемых препаратов в анамнезе; применение любых лекарственных средств, снижающих ХС ЛНП в течение последних двух месяцев до включения в исследование; вторичные ДЛП.

Критерии прекращения лечения: а) повышение уровней ACT, АЛТ более чем в три раза от верхних пределов норм (ВПН), активности КФК - в 5-10 раз от исходного уровня; б) появление мышечных болей, выраженных диспепсических или других побочных реакций (Сусеков А.В. с соавт., 2002).

Методы исследования

Клинические методы. У всех пациентов изучались жалобы, анамнестические данные. При физикальном обследовании обращалось внимание на наличие или отсутствие шума в проекции сонных, подключичных и бедренных артерий. Артериальное давление измеряли на обеих верхних конечностях. Клинический диагноз ИБС ставился методом идентификации и per exclusionem (исключения) с учетом анамнестических, клинических, физикальных, лабораторных и инструментальных (электрокардиографических, эхокардиографических и др.) данных. При этом руководствовались методикой дифференциальной диагностики, разработанной и внедренной в клиническую практику профессором Г.П. Кузнецовым и доцентом B.C. Тюмкиным (1990).

В основе диагностики различных форм ИБС использовались общепризнанные клинические и инструментальные критерии ВКНЦ СССР, (1984), ВНОК (2001, 2004). Для оценки наличия и выраженности хронической сердечной недостаточности (ХСН) использовалась классификация ХСН NYHA и ОССН (2002) утвержденная Российским съездом кардиологов в 2003 г. с применением шкалы оценки клинического состояния при ХСН (ШОКС), модифицированная В.Ю. Мареевым (2000).

Исследование качества жизни. Наряду динамикой клинических данных ИБС, одним из наиболее информативных, чувствительных и неспецифических критериев интегральной оценки тяжести состояния пациентов, течения заболевания, эффективности медицинских вмешательств и прогноза учитывали показатели качества жизни (КЖ). В нашем исследовании в качестве инструмента оценки КЖ пациентов был использован стандартизованный опросник SF- 36 (Medical Outcomes Study Short Form - 36). Этот опросник является «золотым стандартом» в неспецифической оценке состояния здоровья и применяется в ведущих мировых университетских клиниках более 10 лет.

Лабораторные исследования. Все больные подвергались лабораторному обследованию, включавшему общий анализ крови, мочи с определением глюкозы крови, креатинина, билирубина, С-реактивного белка, активности АЛАТ и АСАТ. При необходимости изучались биомаркеры некроза миокарда (миоглобин, МВ-КФК, тропонины Т и I). Концентрацию ОХС, ХС ЛВП и триглицеридов сыворотки крови определяли ферментативным методом с помощью наборов Labsystems (Finland) на биохимическом анализаторе Solar - PF 1251. Взятие венозной крови для исследования липидного спектра проводили после 12-14-часового голодания (Position statement, 1989). Определение всех биохимических показателей проводилось под внутренним лабораторным контролем качества при помощи контрольных сывороток фирмы "Human" (Германия). У пациентов определяли содержание ОХС, ТГ и ХС ЛВП, а концентрацию ХС ЛНП рассчитывали по формуле Фридвальда (Friedwald W.T. et al., 1972): ХС ЛНП, ммоль/л = ОХС - ХС ЛВП - (ТГ: 2,2). ХС ЛНП, мг/дл =ОХС - ХС ЛВП - (ТГ: 5,0) Расчет ХС ЛНП по формуле Фридвальда приемлем в случаях, когда концентрация ТГ < 4,5 ммоль/л (400 мг/дл), в противном случае проводили

прямое определение концентрации ЛНП. Коэффициент перевода ХС ммоль/л в мг/дл: 1 ммоль/л =38,7 мг/дл. Коэффициент перевода ТГ ммоль/л в мг/дл: 1 ммоль/л =88,7 мг/дл.

Инструментальные методы исследования. Инструментальное исследование включало регистрацию электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 стандартных отведениях по общепринятой методике и суточное мониторирование ЭКГ по Holter. Эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) и стресс-ЭхоКГ проводили на аппарате "Acusón 128 ХР/10", с использованием векторного датчика - 2,5-3,75 мультигерц и цветного допплеровского картирования по общепринятой методике (Мухарлямов Н.М., и соавт., 1981; Митьков В.В., и соавт., 1998; Hatle L. et al., 1982). При необходимости проводились: чрезпищеводная эхокардиография с применением датчика с частотой 5-7 МГц, чрезпищеводная электрокардиостимуляция; нагрузочные тесты и велоэргометрические пробы (ВЭМ).

Для выявления характера и степени выраженности поражения сонных артерий мы использовали ультразвуковое триплексное сканирование эстракраниальных отделов артерий брахицефального соединения (БЦС). При необходимости изучались брюшной отдел аорты, почечные, подвздошные и бедренные сегменты артерий. Исследование проводились на ультразвуковом сканере ALOKA SSD 1700 Dyna View (Япония) мультичастотным линейным датчиком 4 - 10 МГц и мультичастотным конвексным датчиком 2,5-5 МГц. Тест шестиминутной шаговой пробы (Тест 6МХ) проводился по стандартной методике. Рентгенологическое исследование грудной клетки выполняли на аппарате РУМ - 20М с укомплектованным электроинооптическим преобразователем.

Программа вмешательств

В соответствии с рекомендациями экспертов ВНОК (2004, 2007 , 2008) в нашем исследовании у пациентов пожилого возраста, без клинических проявлений ИБС учитывали традиционные факторы риска (ФР) (возраст, пол, статус курения, САД и концентрацию ОХС). Значения этих показатели проецировали на таблицу SCORE и определяли 10-летний риск смерти от ССЗ. Результаты выражали в процентах. У больных с манифестными проявлениями ИБС при стратификации риска учитывали клинические данные и результаты инструментальных методов исследования: метода высокоразрешающего УЗИ комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий, тестов на ишемию миокарда: ЭКГ с нагрузкой и стресс-ЭхоКГ.

Исходя из данных доказательной медицины, современных международных и отечественных (ВНОК, 2004) рекомендаций разработан базовый алгоритм дифференциальной диагностики больных с ИБС методом идентификации и исключения (per exctusionem) с соблюдением презумпции наивысшей опасности заболевания. После предварительного сбора анамнеза, полного физикального, лабораторного и инструментального клинического обследования, оценки ФР, идентификации нозологической единицы заболевания, верификации диагноза проводилась риск-стратификация больных и их ранжирование на однородные группы риска для определения стратегии медицинских вмешательств.

Разграничение пациентов по категориям риска являлось необходимым элементом для определения тактики липиднормалиэующей терапии, целевых значений липидов и липопротеидов, определения дозового режима статинов и комбинированной фармакотерапии. Эксперты рекомендаций ВНОК (2004, 2007, 2008) выделяют четыре группы риска у больных: очень высокого, высокого, умеренного и низкого риска. В соответствии с целью нашего исследования мы брали под наблюдение лишь пациентов двух первых групп. Фармакотерапию ДЛП мы начинали улиц с высоким и очень высоким риском 10-летнего смертельного исхода от ССЗ, одновременно с не медикаментозными мерами профилактики; I (А). Исходя, из категории риска больных определяли целевые значения ХС ЛНП для каждой из них и на сколько процентов необходимо снизить, чтобы добиться его целевого уровня. Для пациентов очень высокого риска целевой уровень ХС ЛНП должен быть < 2,0 ммоль/л, для лиц с высоким риском < 2,5 ммоль/л (ВНОК, 2004, 2007, 2008). Зная

процент снижения ХС ЛНП и реальную эффективность статинов, выбирали конкретный препарат необходимый для достижения целевого уровня ХС ЛНП у пациентов каждой категории риска, определяли его начальную дозу, её эскалацию и вариант комбинированной фармакотерапии. В нашем исследовании мы с целью достижения целевого уровня ХС ЛНП и других липидных параметров (ХС ЛВП и ТГ) применяли наиболее изученные и эффективные статины (розувастатин, аторвастатин и симвастатин) и более широко назначали комбинированную терапию с ингибитором абсорбции ХС в кишечнике (эзетимибом).

Комплексная оценка эффективности липиднормализующей фармакотерапии проводилась по первичным и вторичным конечным точкам. Это динамика: клинических данных; показателей качества жизни; достижения целевого уровня показателей липидемического профиля ХС ЛНП, ХС ЛВП, ТГ; показателей структурно-функциональных изменений в «органах-мишенях» - ремоделирования камер сердца и артерий брахиоцефалыюго соединения. По результатам теста шестиминутной ходьбы оценивалась толерантность i физической нагрузке, безопасность и переносимость лечения.

В рамках работы центра «Профилактики и лечения атеросклероза и дислипидемий» лечебно-профилактические мероприятия планировались и реализовались на основе международных стандартов и матрицы наиболее актуальных и приоритетных проблем, стратегий и разработанной таетики. Индивидуальная работа с пациентами проводилась перманентно и дифференцированно в соответствии со стратификацией их риска, ранжированием и их принадлежностью к соответствующим однородным группам, диспансерного наблюдения и проведения, соответствующих лечебно-профилактических мероприятий.

Статистическая обработка. Обработку полученных результатов осуществляли с использованием стандартного пакета статистического анализа программы Excel 97 фирмы Microsoft на IBM - совместимом персональном компьютере Pentium-4. Достоверность различий оценивалась с помощью критерия t-Стьюдента. Использованы также непараметрические методы оценки достоверности результатов статистического исследования (Мерков A.M., Поляков Л.Е., 1974; Петри А., Сэбин К., 2003). Итоговые результаты исследования при сравнении представлялись как в виде стандартизованных, так и не стандартизованных показателей.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Объект исследований: В исследование включено 517 пациентов пожилого возраста, которые прошли стационарное или амбулаторное обследование в центре «Профилактики и лечения атеросклероза и дислипидемий» клиники факультетской терапии клиник СамГМУ СОККД и с 2002 по 2007 год. В том числе 350 больных ИБС: 169 пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование (АКШ) и 231 пациент с нестабильной стенокардией (НС). Из последней группы, после стабилизации их клинического состояния в исследование включен лишь 181 больной со стабильной стенокардией. Отдельную группу составили 117 пациентов пожилого возраста без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний. В связи с наличием традиционных факторов риска они имели по таблице SCORE очень высокий 10-летний суммарный риск смерти от ССЗ >10%. Все пациенты, исходя из рекомендаций экспертов ВНОК (2004, 2008) стратифицированы на три категории 10-летнего риска смерти от ССЗ. В 1-ю группу - очень высокого риска включено 169 пациентов, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования (АКШ). Во 2-ю группу - высокого риска вошли 181 больной со стенокардией напряжения II и III ФК после стабилизации их состояния. В 3-ю группу - очень высокого риска включено 117 пациентов без манифестных клинических проявлений ИБС.

Больные пожилого возраста, перенесшие аортокоронарное шунтирование

В 1-й группе было 169 пациентов ИБС в возрасте от 60 до 74 лет, перенесших АКШ. Подавляющее большинство оперированных были мужчины - 161 (95,3%) и 8 (4,7%) женщин. Характеристика пациентов 1-й группы по полу и возрасту дана в таблице 1.

Таблица I

Распределение по полу и возрасту 169 больных 1-й группы,

Пол Возраст в годах Итого

60-64 65-69 70-74 Абс. %

Мужчины 87 45 29 161 95,3%

Женщины 3 4 1 8 4,7%

Всего 90 49 30 169 100%

169 больных 1-й группы, перенесших АКШ, по критерию степени выраженности ДЛП (ВНОК, 2004) были распределены на три подгруппы: 1-я подгруппа - 46 пациентов (27,2%) с высоким уровнем ОХС - 7,15±0,57 ммоль/л (>6,0 ммоль/л) и ХС ЛНП - 4,58±0,49 ммоль/л (>4,0 ммоль/л); 2-я подгруппа - 58 пациентов (34,3%) с умеренно повышенным уровнем ОХС - 5,53+0,98 ммоль/л (5,0-5,9 ммоль/л) и ХС ЛНП - 3,67+0,57 ммоль/л (3,0-3,9 ммоль/л); 3-я подгруппа - 65 пациентов (38,5%) с оптимальным уровнем ОХС - 4,67+0,74 ммоль/л (<5,0 ммоль/л) и ХС ЛНП - 2,74+0,46 ммоль/л (<3,0 ммоль/л).

Клиническая характеристика. Клиническая картина ИБС у 169 пациентов 1-й группы очень высокого риска в исходном состоянии, соответствовала срокам реабилитационного периода после АКШ. Проведенная реваскуляризация миокарда позволила им избавиться от тяжелых ангинозных симптомов ИБС и улучшить качество жизни больных. Манифестные проявления заболевания характеризовались резидуальными явлениями самого хирургического вмешательства и кардиальной симптоматикой, обусловленной наличием ХСН ЫУНА 1 и И ФК, Н| и Ниа, коморбидных и симультанных заболеваний. Несколько чаще пациенты жаловались на одышку, сердцебиение и утомляемость при значительной физической нагрузке.

Показатели липидного обмена. Данные о показателях липидемического профиля у 169 пациентов пожилого возраста, перенесших АКШ, в трех подгруппах, с различным уровнем ХС ЛНП, исходно представлены на рис. 1. _

7.15 7.2

ОХС ТГ ХС ЛИП ХСЛВП(м) ХС ЛВП {>«) ИА

Рис. 1. Данные о показателях липидемического профиля у 169 пациентов пожилого возраста, перенесших АКШ, трех подгрупп с различным уровнем ХС ЛНП, исходно

У 104 пациентов (61,5%) выявлены высокие и умеренные значения нарушений липидного обмена. У 65 пациентов (38,5%) были оптимальные значения ОХС, ХС ЛПНП.

Морфофункциональные нарушения. Данные о морфофункциональных нарушениях у 169 пациентов пожилого возраста, перенесших АКШ трех подгрупп с различным уровнем

ХС ЛНП, по результатам ЭхоКГ исследования в исходном состоянии, представлены в таблице 2.

Таблица 2

Показатели ЭхоКГу 20 здоровых и 169 больных пожилого возраста, перенесших АКШ,

грех подгрупп с различным уровнем ХС ЛНП, исходно

Показатели Здоровые (п=20) 1-я подгруппа исходно(46) 2-я подгруппа исходно(58) 3-я подгруппа исходно (65)

КСР ЛЖ (мм) 32,4+3,1 44,5 ± 5,3* 44,1+2,8*** 41,3+3,2*

КДР ЛЖ (мм) 49,1+3,2 62,3 ± 4,9* 60,8 ± 4,6* 59,9 ± 3,7*

КСО ЛЖ (мл) 56,4+6,5 73,8 ±5,3* 74,2± 5,1* 75,8 ±5,3*

КДО ЛЖ (мл) 136,3+9,2 169,1+8,9** 173,6 ±7,5*** 170,1 +6,2***

ФВ (%) 64,6+6,0 50,1 ±2,8* 50,2 ±2,4* 50,3 ± 1,5*

МО (мл/мин) 5961,9+295,7 3528,2 + 563,6**** 4152,9 ±413,6*** 4739,1 + 341,1***

ЛП (мм) 33,9+2,2 41,7 ±2,4** 40,9 ±2,1* 41,8 + 2,5*

Мм ЛЖ(г) 197,9+10,8 289,7 ± 15,4**** 241,9 ± 15,3** 232,4 ±12,5*

Примечание: *Р<0,05; **Р<0,02; ***Р<0,01; ****Р<0,001 - достоверность различий у пациентов трех подгрупп по сравнению с группой здоровых лиц.

У наблюдаемых больных в исходном состоянии, по сравнению с группой здоровых лиц имелись морфофункциональные нарушения, которые свидетельствовали о наличии признаков ремоделировании камер сердца. Это проявлялось статистически достоверном увеличении значений следующих показателей: КСР ЛЖ, КДР ЛЖ, КСО ЛЖ, КДО ЛЖ, ЛП, Мм ЛЖ и связанного с этим снижении ФВ ЛЖ и МО.

Показатели теста 6 минутной ходьбы. Данные о показателях теста 6 минутной ходьбы (Тест 6МХ) у 20 здоровых и 169 больных пожилого возраста, перенесших АКШ, трех подгрупп представлены на рис. 2.

Здоровыелииа 1">' подгруппа 2-я подгруппа 3-я подгрупп

Рис. 2. Показатели теста 6 минутной ходьбе у 20 здоровых и 169 больных пожилого возраста, перенесших АКШ, трех подгрупп, исходно

Исходно у пациентов трех подгрупп были статистически достоверные различия между смежными подгруппами и сниженные показатели теста 6 минутной ходьбы по сравнению с группой здоровых лиц. При сравнении показателей теста 6МХ между смежными подгруппами были статистически достоверные различия. Наиболее низкие значения были в 1-й подгруппой, а самые высокие в 3-й подгруппе.

Триплексное сканирование артерий брахиоцефального ствола (БЦС). Данные о результатах триплексного сканирования артерий БЦС представлены в таблице 3.

Таблица 3

Сравнительная характеристика 169 пациентов, перенесших АКШ,

Показатель 1-я подгруппа (46) 2-я подгруппа (58) 3-я подгруппа (65)

Степень стеноза ОСА (%) 43,72+2,91 36,67+1,85* 31,37+1,93*

КИМ ОСА 1,96+0,086 1,65+0,056### 1,52+0,032#

Степень стеноза ВСА (%) 52,47+1,86 47,63+1,45# 42,57+1,68###

КИМ в устье ВСА (мм) 1,98±0,041 1,76+0,085## 1,55+0,047*

Примечание. #Р<0,05; ##Р<0,02; ###Р<0,01; ####Р<0,001 степень достоверности изменений между смежными подгруппами.

Как показало исследование 169 больных, перенесших АКШ, с различным уровнем ХС ЛНП, у всех пациентов имелись различные признаки поражения артерий брахиоцефального бассейна. У пациентов трех подгрупп с различным уровнем ОХС и ХС ЛНП отмечено достоверное различие в степени стеноза ОСА и ВСА и ТИМ, как между 1-й и 2-й подгруппами, так и между - 2-й и 3-й подгруппами.

Программа вмешательств. У 46 пациентов 1-й подгруппы, перенесших АКШ, исходный уровень ХС ЛНП составлял 4,58+0,49 ммоль/л. Целевой уровень должен быть < 2,0 ммоль/л (ВНОК, 2004, 2007). Для его достижения необходимо было снизить ХС ЛНП с 4,58 ммоль/л до < 2,0 ммоль/л, т.е., как минимум, на 2,58 ммоль/л (на 56%). Поэтому был назначен розувастатнн 10 мг/сут. У 58 больных 2-й подгруппы, перенесших АКШ исходный уровень ХС ЛНП составлял 3,67+0,57 ммоль/л. Целевой уровень для этих пациентов должен быть < 2,0 ммоль/л (ВНОК, 2004, 2007). Для его достижения необходимо было снизить ХС ЛНП с 3,67 ммоль/л до < 2,0 ммоль/л, т.е. на 1,67 ммоль/л (на 45,5%). Поэтому пациентам был назначен аторвастатин 20 мг/сут. У 65 пациентов 3-й подгруппы, перенесших АКШ, исходный уровень ХС ЛНП составлял 2,74+0,26 ммоль/л. Целевой уровень для этих больных должен быть < 2,0 ммоль/л (ВНОК, 2005 , 2007). Для его достижения необходимо было снизить ХС ЛНП с 2,74 ммоль/л до < 2,0 ммоль/л, т.е., на 0,74 ммоль/л (на 27%). Поэтому пациентам данной подгруппы назначен симвастатин 40 мг/сут.

Коррекция дислипвдемий. Данные о динамике показателей липидемического профиля у 169 пациентов, перенесших АКШ пожилого возраста, трех подгрупп, исходно и через 3 мес. представлены в таблице 4.

Таблица 4

Динамика показателей липидемического профиля у 169 пациентов пожилого возраста,

перенесших АКШ трех подгрупп, на фоне приема статинов, исходно и через 3 мес.

Показатели Концентрация, исходно

ммоль/л 1-я подгруппа (п=46) Розувастатин 10 мг/сут 2-я подгруппа (п=58) Аторвастатин 20 мг/сут 3-я подгруппа (п=65) Симвастатин 40 мг/сут

Исходно Через 3 мес. Исходно Через 3 мес. Исходно Через 3 мес.

ОХС 7,15±0,57 5,05+0,82* 5,53+0,48 3,87+0,59* 4,67+0,54 3,24+0,38*

ТГ 2,96±0,41 1,84+0,25** 2,77+0,23 1,72+0,37* 2,44+0,15 1,51+0,37*

ХС ЛНП 4,58+0,49 2,52+0,72** 3,67+0,57 2,09+0,33** 2,74+0,26 1,82+0,32*

ХС ЛВП (м) ХС ЛВП(ж) 0,98+0,02 0,99+0,02 1,02+0,03 1,04+0,02 0,95+0,02 0,97+0,02 0,99+0,02 1,02+0,03 1,09+0,01 1,06+0,01 1,12+0,02 1,11+0,03

ИА 7,2+0,8 4,2+0,9** 6,4+0,5 4,0+0,7*** 4,7+0,4 3,0+0,7*

Примечание. *Р<0,05; **Р<0,02; ***Р<0,01;****Р<0,001 - степень достоверности изменений по сравнению с исходными данными.

У пациентов 1-й подгруппы с высокими исходными значениями уровня ОХС и ХС ЛНП под влиянием розувастатина в дозе 10 мг/сут., через 3 мес. отмечено достоверное снижение

концентрации общего ОХС, ХС ЛНП, ИА, ТГ и повышение уровня ХС ЛВП. При этом у 28 больных (60,9%) 1-й подгруппы достигнут целевой уровень ХС ЛНП (<2,0 ммоль/л) (ВНОК, 2007) и лишь 21 пациент 45,6% целевого уровня ХС ЛНП <1,8% (AHA). Несмотря на положительные сдвиги показателей липидемического профиля на фоне приема статинов для больных очень высокого риска этого явно недостаточно. Для достижения показателей целевого уровня ХС ЛНП по рекомендациям экспертов ВНОК (2004, 2007) <2,0 ммоль/л, и тем более жестких их значений по рекомендациям ЕОК (2007) и (AHA) <1,8 ммоль/л к терапии розувастатином в дозе 10 мг/сут добавлен эзетимиб 10 мг/сут. Наши результаты соответствуют данным полученным в исследованиях розувастатина, объединенных в программу GALAXY. (Binbrek AS, Elis A, Al.Zaibag M, Eha J, Keber 1, Cuevas AM, Mukherjee S, Miller TR. DISCOVERY, 2006; Schuster H, Barter PJ, Slender S, Cheung RC, Bonnet J, Morrel JM, Watkins C, Kallend D, Raza A. MERCURY 12003; 2004).

У больных 2-й подгруппы с умеренно повышенными значениями уровня ОХС и ХС ЛНП на фоне фармакотерапии аторвастатином 20 мг/сут., отмечена положительная динамика: достоверное снижение уровня ОХС, ХС ЛНП, ИА, ТГ и недостоверное повышение ХС ЛВП. Несмотря на положительные сдвиги показателен липидемического профиля на фоне приема статинов для больных высокого риска этого явно недостаточно. Для достижения целевого уровня ХС ЛНП по рекомендациям экспертов ВНОК (2004, 2007) <2,6 ммоль/л к терапии аторвастатином в дозе 20 мг добавлен эзетимиб 10 мг/сут.

У пациентов 3-й подгруппы с оптимальными значениями уровня ОХС и ХС ЛНП назначение симвастатина в дозе 40 мг способствовало достоверному снижению ОХС, ХС ЛНП, ИА, ТГ и недостоверному повышению ХС ЛВП. На фоне приема симвастатина 40 мг у подавляющего большинства пациентов (87%) удалось добиться целевого уровня ХС ЛНП. Наши данные подтвердили мнение E.Braunwald, который отметил, что «...если человек страдает сердечно-сосудистым заболеванием, это значит, что уровень холестерина ЛНП слишком высок для его сосудов, несмотря на любые его абсолютные значения...». Это предположение подтверждается наличием атросклеротического заболевания. Поэтому по факту диагноза любой формы ИБС пациентам показаны статины (ЕОК, 2007 и ВНОК, 2004). Цель их назначения снизить риск развития осложнений, а уровень ХС ЛНП является индикатором («зеркалом») оценки эффективности фармакотерапии.

Таким образом, через 3 месяца у пациентов пожилого возраста, перенесших АКШ с высоким уровнем ХС ЛНП под влиянием розувастатина, у больных с умеренным уровнем ХС ЛНП при приеме аторвастатина, и у лиц с оптимальным уровнем ХС ЛНП при назначении симвастатина отмечены однонаправленные изменения показателей липидемического профиля. При количественной оценке эффективности статинов выявлены существенные различия в изменении их конфигурации. Розувастатин оказывал более выраженное положительное действие на уровень всех показателей липидемического профиля (ХС ЛНП, ХС ЛВП, ТГ, КА). Аторвастатин существенно уступал по эффективности действия на ХС ЛНП, ХС ЛВП, но вызывал выраженное влияние на эти показатели. Симвастагин оказывал благоприятное влияние на все показатели липидемического профиля, однако значительно уступал розувастатину и аторвастатину.

Если за единицу эффективности принять снижение уровня ХС ЛНП на фоне приема розувастатина 10 мг/сут (1,0), то значения аторвастатина 20 мг/сут составят, лишь 0,7, а симвастатина 40 мг/сут - 0,4. Если же за единицу эффективности статинов взять \% снижение уровня липидов или уменьшение их уровня на 1 ммоль/л, в частности: ОХС, ХС ЛНП, ТГ, ИА и повышение содержания ХС ЛВП, то по мере убывания выраженности кумулятивного эффекта этих статинов они расположатся в следующей последовательности: розувастатин, аторвастатин и симвастагин. По критерию «затраты-эффективность», когда за единицу эффективности принять ее суммарный показатель, то наиболее предпочтительным будет розувастатин, затем аторвастатин и, наконец, симвастатин.

Таблица 5

Динамика показателей липидемического профиля у 169 пациентов пожилого возраста, перенесших АКШ трех подгрупп, на фоне приема статинов, исходно и через 1 год

Показатели

Концентрация, исходно М±ш

ммоль/л

1-я подгруппа (п=46) Розувастатин 10 мг/сут + Эзетимиб 10 мг/дл

Исходно

Через 1 год

2-я подгруппа (п=58) Аторвастатин 20 мг/сут + Эзетимиб 10 мг/дл

Исходно

Через 1 год

3-я подгруппа (п=65) Симвастатин 40 мг/сут

Исходно

Через 1 год

ОХС

7,15+0,57

3,85+0,82*** 46,1%

5,53+0,48

3,54+0,35**** 36,0%

4,67+0,54

3,19+0,26** 31,7%

ГГ

2,96+0,41

2,23+0,19*** 24,7%

2,77+0,23

2,07+0,19* 25,3%_

2,44+0,15

1,91+0,19* 22,7%

ХС ЛНП

4,58±0,49

,98+0,27*** 56,8%

3,67+0,57

1,99+0,19*** 45,7%

2,74+0,26

1,95+0,18** 28,8%

ХС ЛВП (м) ХС ЛВП(ж) ИА

0,98±0,02 0,99+0,02 7,2+0,8

1,07+0,02*** 1,08+0,02*** 4,5+0,2***

0,95+0,02 0,97+0,02 6,4+0,5

1,04+0,02*** 1,05+0,02***

4,7+0,5**

1,09+0,01 1,06+0,01

4,7+0,4

1,13+0,01*** 1,10+0,01***

3,1+0,6*

Примечание. *Р<0,05; **Р<0,02; ***Р<0,01;****Р<0,001 - степень достоверности изменений по сравнению с исходными данными. Примечание: ОХС - общий холестерин, ТГ - триглицериды, ХС ЛНП холестерин липопротеидов низкой плотности, ХС ЛВП -холестерин липопротеидов высокой плотности, ИА - индекс атерогенности.

Результаты исследования показали, что у пациентов пожилого возраста, перенесших АКШ, трех подгрупп с различным исходным уровнем ХС ЛНП статины оказывают доза -зависимый эффект. У больных 1-й подгруппы с высоким уровнем ХС ЛНП под влиянием последовательного назначения розувастатина 10 мг/сут и эзетимиба 10 мг/сут, у больных с умеренным уровнем ХС ЛНП последовательного назначения аторвастатина 20 мг/сут и эзетимиба 10 мг/сут, и у лиц с оптимальным уровнем ХС ЛНП при назначении симвастатина 40 мг/сут отмечены однонаправленные изменения показателей липидемического профиля. При количественной оценке эффективности статинов выявлены существенные различия в изменении конфигурации показателей липидемического профиля. Так при сопоставимости действия комбинированного приема розувастатина и аторвастатина с эзетимибом и монотерапии симвастатином в отношении снижения уровня ХС ЛНП их эффекты на значения уровня липидемического профиля существенно различались. Розувастатин с эзетимибом оказывал более выраженное положительное действие на уровень всех показателей липидемического профиля (ХС ЛНП, ХС ЛВП, ТГ, КА). Аторвастатин с эзетимибом существенно уступал по эффективности действия на ХС ЛНП, ХС ЛВП и вызывал выраженное влияние на эти показатели. Симвастатин оказывал благоприятное влияние на все показатели липидемического профиля, однако значительно уступал розувастатину и аторвастатину с эзетимибом.

Если за единицу эффективности гиполипидемических препаратов взять 1% снижение уровня липидов или уменьшение их уровня на 1 ммоль/л, в частности: ОХС, ХС ЛНП, ТГ, ИА и повышение содержания ХС ЛВП, то наиболее экономичными будут самые сильные статины (розувастатин и аторвастатин). Это обусловлено тем, что при сопоставимой стоимости одной единицы веса оригинальных препаратов наиболее сильного препарата потребуется значительно меньше, чем всем уступающим ему препаратам. Наши данные показали, что по мере убывания эффекта все статины можно расположить в следующей последовательности: розувастатин - аторвастатин и симвастатин.

Безопасность фармакотерапии. Традиционно внимание практических врачей и клиницистов сконцентрировано на осложнениях со стороны костно-мышечной системы и

действия на печень, которые относительно редко встречаются при лечении умеренными дозами статинов. Клинические исследования последнего десятилетия направлены на обоснование назначения высоких доз статинов в различных клинических ситуациях для вторичной профилактики у пациентов высокого и очень высокого риска.

В нашем исследовании одной из наиболее важных задач была оценка безопасности проводимого лечения. Из 169 наблюдаемых пациентов, перенесших АКШ, всего нежелательных явлений (КЯ) были зафиксированы у 10 (5,9 %) больных, причем у 7 (4,1 %) из них они могли быть связаны с лечением статинами. У 1 (0,6%) пациентов имели место мышечные боли и слабость, что составляло 10,0% от всех заявленных побочных реакций. У 2 (1,2%) больных имело место повышение уровня печеночных ферментов 2-3 ВПН, что составляло 20,0 % побочных реакций. У 3 (1,8%) больных наблюдались диспептические расстройства и вздутие живота, что 30 % всех побочных реакций. У 1 (0,6%) больных отмечались головная боль и астено-невротические проявления, что соответствовало 10 % всех побочных реакций.

Всего из 116 пациентов лечение не было завершено 10 больным (5,9%): из них 8 (4,7%) отказались от сотрудничества, у 2 (1,2%) имели место нарушения протокола. В итоге отмена терапии розувастатином из-за побочных реакций имела место у 4 (2,4%) больных. Именно эти побочные реакции были клинически значимыми и их можно проанализировать.

Причинами отмены лечения розувастатином оказались: повышение уровня печеночных ферментов, более чем 3 ВПН - у 1 (0,6 %) больных, слабость и мышечные боли - у 1 (0,6%) больных, вздутие живота и диспепсия - у 1 (0,6%) больных, астено-невротическое состояние - у 1 (0,6 %) больной. Как видим, налицо типичные побочные реакции, свойственные всему классу статинов, и частота их встречаемости ни по одной из позиций не превосходит 1%.

Данные о динамике биохимических показателей крови у 169 больных пожилого возраста, перенесших АКШ через 3 мес, 6 мес и через 1 год представлены на рис. 3.

8ЭЗ

АДАТ АСАТ КФК Билирубин Глюкоза

Рис. 3. Динамика биохимических показателей крови у 169 больных пожилого возраста, перенесших АКШ через 3 мес, 6 мес и через 1 год

Результаты исследования показали, что липидкоррегирующая фармакотерапия не только оказалась эффективной и безопасной клинически, но и не вызывала существенных измеиений в изучаемых печеночных пробах.

Динамика структурно-функциональных нарушений камер сердца. Данные о динамике ЭхоКГ показателей 1-й подгруппы с высоким уровнем ОХС и ХС ЛНП, перенесших АКШ, исходно и через 1 год представлены в таблице 6.

Таблица 6

Динамика показателей ЭхоКГ у 20 здоровых лиц 46 больных пожилого возраста, перенесших АКШ, 1-й подгруппы, исходно и через 1 год

Показатели Здоровые (п=20) 1-я подгруппа (46)

исходно через 1 год

КСР (мм) j 32,4+3,1 44,5 ± 5,3* 40,7+2,5###

КДР (мм) 49,1+3,2 62,3 ±4,9* 58,9 ± 2,3 ##

КСО (мл) 56,4+8,5 73,8 ± 5,3* 65,1 ±2,5#

КДО (мл) 136,3+9,2 169,1 ±8,9** 167,9 ± 8,3

ФВ (%) 64,6+6,0 50,1 ±2,8* 50,8 ±2,7#

ФУ (%) 34,7+3,2 27,9 + 3,3 33,4 ±2,б#

МО (мл/мин) 5961,9+295,7 3528,2 + 563,6**** 3981,1 ±482,9

ЛП (мм) 33,9+2,2 41,7+2,4** 36,9 ±2,5

Мм (г) 197,9+10,8 289,7 ± 15,4**** 269,8 ± 13,7

Примечание: *Р<0,05; **Р<0,02; ***Р<0,01; ****Р<0,001 - достоверность различий при сравнению с группой здоровых лиц. #Р<0,05; ##Р<0,02; ###Р<0,01; ####Р<0,001 достоверность различий у пациентов 1-й подгруппы через 1 год при сравнении с их исходными значениями.

По данным ЭхоКГ отмечалось статистически достоверное повышение ФВ (Р<0,05), ФУ (р<0,05) и уменьшение КСР (Р<0,001), КДР (Р<0,02), и КСО (Р<0,05). Это явилось свидетельством положительной динамики морфофункциональных нарушений у пациентов, перенесших АКШ на фоне проводимой агрессивной липиднормализующей фармакотерапии.

Среди врачей плейотропная польза статинов достигла почти мистических пропорций. Снижение ХС ЛНП само по-себе является успешным, без вовлечения плейотропных эффектов статинов. В отсутствии доказательств пользы плейотропных эффектов для клинических событий из рандомизированных клинических исследований, целесообразно сфокусироваться на достижении рекомендуемой цели терапии, определенной в национальных рекомендациях. Davidson M.I. (2005). Наиболее интересным является оценка влияния снижения ХС ЛНП на ремоделирования камер сердца у пациентов очень высокого риска.

Данные о динамике ЭхоКГ показателей у 58 больных пожилого возраста, перенесших АКШ, 2-й подгруппы, исходно и через 1 год представлены в таблице 7.

Таблица 7

Динамика ЭхоКГ показателей у 20 здоровых лиц и у 58 больных, пожилого возраста, _перенесших АКШ, 2-й подгруппы, исходно и через 1 год_

Показатели Здоровые (п=20) 2-я подгруппа (58)

исходно через I год

КСР (мм) 32,4+3,1 44,1+2,8*** 35,2+2,4##

КДР (мм) 49,1+3,2 60,8 ± 4,6* 54,9 ±4,7

КСО (мл) 56,4+8,5 74,2± 5,1* 57,6 ± 1,4

КДО (мл) 136,3+9,2 173,6 ±7,5*** 157,7 ±5,1

ФВ (%) 64,6+6,0 50,2 ±2,4* 54,5 ±2,0###

ФУ {%) 34,7+3,2 30,5 ±2,3 38,2 ± 2,4#

МО (мл/мин) 5961,9+295,7 4152,9 ±413,6*** 5310,3+481,4

Мм (г) 197,9+10,8 241,9 ± 15,3** 225,9 ± 14,1

Примечание: *Р<0,05; **Р<0,02; ***Р<0,01; ****Р<0,001 - достоверность различий при сравнению с группой здоровых лиц. #Р<0,05; ##Р<0,02; ###Р<0,01; ####Р<0,001 достоверность различий у пациентов 2-й подгруппы через 1 год при сравнении с их исходными значениями.

У пациентов 2-й подгруппы через 1 год отмечалось достоверное повышение ФВ (Р<0,05), ФУ (р<0,05) и уменьшение КСР (Р<0,01). Это является свидетельством положительной динамики морфофункциональпых нарушений у пациентов, перенесших АКШ на фоне проводимой агрессивной липиднормализующей фармакотерапии. При ЭхоКГ контроле через 1 год отмечено повышение ФВ (Р<0,001) и ФУ (р<0,05) и уменьшение КСР (Р<0,02). Другие показатели существенно не отличались от исходных величин.

Динамика структурно-функциональных показателей миокарда по данным ЭхоКГ у 65 больных пожилого возраста 3-й подгруппы, перенесших АКШ, исходно и через I год представлена в таблице 8.

Таблица 8

Динамика ЭхоКГ показателей у 20 здоровых лиц 65 больных пожилого возраста, перенесших АКШ, 3-й подгруппы, исходно и через ! год

Показатели Здоровые(п=20) 3-я подгруппа (65)

исходно через 1 год

КСР ЛЖ (мм) 32,4+3,1 41,3 ±3,2* 33,1 ±2,3#

КДР ЛЖ (мм) 49,1+3,2 59,9 + 3,7* 50,3 ±4,5

КСО ЛЖ (мл) 56,4+8,5 75,8 ± 5,3* 54,4 ±7,2

КДО ЛЖ (мл) 136,3+9,2 170,1 +6,2*** 150,3 ±6,3

ФВ (%) 64,6+6,0 50.3 ± 1,5* 58,9 ± 1,4 ###

МО (мл/мин) 5961,9+295,7 4739,1 + 341,1*** 5241,9 ±381,0

Мм (г) 197,9+10,8 232,4 ±12,5* 206,2 ± 13,6

Примечание'. *Р<0,05; **Р<0,02; ***Р<0,01; ****Р<0,001 - достоверность различий при сравнению с группой здоровых лиц. #Р<0,05; ##Р<0,02; ###Р<0,01; ####Р<0,001 достоверность различий у пациентов 3-й подгруппы через 1 год при сравнении с их исходными значениями.

Как видно из таблицы при ЭхоКГ исследовании через 1 год по сравнению с исходными данными отмечено достоверное повышение ФВ (Р<0,001) и уменьшение КСР (Р<0,05).

Результаты теста 6 минутной ходьбы. Одним из информативных показателей в оценке динамики состояния больных является тест 6 минутной ходьбы (Т6МХ). Результаты теста 6МХ у 20 здоровых и 169 больных пожилого возраста, перенесших АКШ, трех подгрупп, исходно, представлены на рис. 4. _____ _____

Здоровые 1-м подгруппа 2-я подгрупоа 3-я подгруппа

Рис. 4. Показатели теста 6 минутной ходьбе у 20 здоровых и 169 больных пожилого возраста, перенесших АКШ, трех подгрупп, исходно и через 1 год.

У пациентов трех подгрупп через 1 год отмечалась статистически достоверное увеличение показателей теста 6 минутной ходьбы в трех подгруппах пациентов. Однако они не достигали значений в группе здоровых лиц.

Как отмечают эксперты ВНОК (2009) наиболее важную информацию о характеристике клинического состоянии больных, оценке тяжести состояния пациентов, эффективности проводимых лечебных мероприятий, течении заболевания и прогноза и дают данные триплексного сканирования экстракраниальных артерий.

Данные триплексного сканирования экстракраниальных артерий у пациентов. Эксперты ВНОК (2004,2007, 2008) при характеристике состояния пациентов, стратификации их риска и оценке эффективности фармакотерапии наряду с динамикой клинических и лабораторных данных, рекомендуют использовать результаты инструментальных методов исследования и такие признаки атеросклероза, которые можно выявить при проведении триплексного сканирования артерий БЦС методом высокоразрешающего УЗИ.

У 169 больных, перенесших КШ пожилого возраста, трех подгрупп с различным уровнем изучаемых липидов на фоне агрессивной липиднормализующей терапии в динамике, исходно и через I год, проведена оценка состояние экстракраниального артериального бассейна. Данные о результатах лечения представлены в таблице 9.

Таблица 9

Динамика структурно-функциональных нарушений в артериях БЦС у 169 пациентов,

пожилого возраста, перенесших АКШ, трех подгрупп, через 1 год по сравнению с _исходными данными_

Степень стеноза ОСА и ВСА БЦС

Подг- Регрессирование Стабилизация Прогрессирование Регр/ Регр/

руппы прогр прогр

боль- Стеноз КИМ, Стеноз КИМ, Стеноз КИМ, Сте- КИМ

ных (%) мм (%) мм (%) мм ноз

1-я 25 24 14 15 7 7 3,6 3,4

(46) (54,3%) (52,2%) (30,4%) (32,6%) (15,2%) (15,2%) (1) (1)

2-я 32 29 14 19 12 10 2,7 2,9

(58) (55,2%) (50,0%) (24,1%) (32,8%) (20,7%) (17,2%) (0,7) (0,8)

3-я 15 16 36 36 14 13 1,1 1,2

(65) (23,1%) (24,6%) (55,4%) (55,4%) (21,5%) (20,0%) (0,3) (0,3)

Итого 72 69 64 70 33 30 2,2 2,3

(42,6%) (40,8%) (49,1%) (41,4%) (19,5%) (17,7%) (0,6) (0,6)

У пациентов 3-й подгруппы индекс регресс/прогресс составил по степени стеноза 1,1, а по значениям КИМ 1,2. Это было отмечено на фоне достижения целевых значений ХС ЛНП или снижения его уровня > 30% от исходного. В то же время у пациентов 1-й подгруппы индекс регресс/прогресс составил по степени стеноза 3,6, а по значениям КИМ 3,4, и у 2-й подгруппы, соответственно 2,7 и 2,9. Это было выявлено на фоне достижения целевых значений ХС ЛНП или снижения его уровня >46% от исходного.

Эти данные сопоставимы с результатами D.Seidel (1996), J. Vos et. al., (1997), исследования MAAS с и согласуются с мнением экспертов AHA (2007-2009), которые обобщили данные доказательной медицины и отметили, что регресс атеросклеротического процесса возможен лишь на высоких дозах естественных статинов, или синтетических препаратах и комбинированной фармакотерапии. При этом в исследовании REVERSAL установлено, что регресс атеросклеротических изменений артерий БЦС выявлен лишь при снижении уровня ХС ЛНП >50% от исходного.

Данные о динамике степени стеноза и значений комплекса интима-медиа (КИМ) артерий БЦС у 169 пациентов пожилого возраста, перенесших АКШ, трех подгрупп исходно и через 1 год под влиянием лечения представлены в таблице 10.

Таблица 10

Сравнительная характеристика динамики степени стеноза и значении комплекса интима-медиа (КИМ) артерий БЦС у 169 пациентов пожилого возраста, перенесших АКШ, трех _подгрупп, исходно и через 1 год_

Показатель 1 -я подгруппа (46) Роэувастатин 10 мг/суг Эзетимиб 10 мг/суг. 2-я подгруппа (58) Аторвастатин 20 мг/сут Эзетимиб 10 мг/сут. 3-я подгруппа (65) Симвастатнм 40 мг/сут

Исходно Через 1 год Исходна Через 1 год Исходно Через 1 год

Стеноз ОСА (%) 4Э,72±2,91 35,48±2,47* 36,67+1,85* 30,51+1,98* 31,37+1,93» 30,87+1.87

КИМ ОСА 1,96+0,086 1,59+0,078*** 1,65+0,056### 1,48+0,069* 1,52+0,032* 1,48+0,045

Стеноз ВСА (%) 52,47+1,86 47,36+0,96** 47,63+1,45» 42,96+1,25** 42,57+1,68^» 41,62+1,26

КИМ ВСА (мм) 1,98±0,041 1,62+0,077**** 1,76±0,085## 1,49+0,071** 1,55+0,047« 1,52+0.058

Примечание: *Р<0,05; **Р<0,02; ***Р<0,01; ****Р<0,001 степень достоверности изменений через 1 год по сравнению с исходными данными; # Р<0,05; ## Р<0,02; ### Р<0,01;

#### Р<0,001 степень достоверности изменений между смежными подгруппами.

Таблица 11

Сравнительная характеристика степени стеноза ОСА и ВСА у 169 пациентов пожилого

возраста, перенесших АКШ в трех подгруппах, исходно и через I год

ОСА

Пациенты Исходно Через 1 год Динамика %

1-я подгруппа 43,72+2,91 35,48+2,47**** 8,24 1,0 18,8%

2-я подгруппа 36,67+1,85 30,51+1,98**** 6,16 0,7 16,8%

3-я подгруппа 31,37+1,93 30,87+1,87 0,50 0,1 1,6%

ВСА

Пациенты Исходно Через 1 год Динамика %

1-я подгруппа 52,47+1,86 47,36+0,96**** 5,11 1,0 9,7%

2-я подгруппа 47,63+1,45 43,96+1,25**** 3,67 0,7 7,7%

3-я подгруппа 42,57+1,68 41,82+1,26 0,75 0,1 1,8%

Примечание: *Р<0,05; **Р<0,02; ***Р<0,01; ****Р<0,001 степень достоверности изменений через 1 год по сравнению с данными через 6 мес.

Таблица 12

Сравнительная характеристика КИМ ОСА и ВСА у 169 пациентов пожилого возраста,

перенесших АКШ в трех подгруппах, исходно и через 1 год

ОСА

Пациенты Исходно мм Через 1 год мм Динамика %/год

1-я подгруппа 1,96+0,086 1,59+0,078**** 0,37 1,0 18,9%

2-я подгруппа 1,65+0,056 1,42+0,069**** 0,23 0,6 13,9%

3-я подгруппа 1,52+0,032 1,48+0,045 0,04 0,1 2,6%

ВСА

Пациенты Исходно Через 1 год Динамика %

1-я подгруппа 1,98+0,041 мм 1,62+0,077**** 0,36 1,0 18,2%

2-я подгруппа 1,76+0,085 1,49+0,071**** 0,27 0,7 15,3%

3-я подгруппа 1,55+0,047 1,52+0,058 0,03 0,1 1,9%

Примечание: *Р<0,05; **Р<0,02; ***Р<0,01; ****Р<0,001 степень достоверности изменений через 1 год по сравнению с данными через 6 мес.

Если за единицу (1,0) эффективности принять уменьшение степени стеноза ОСА и ВСА у пациентов 1-й подгруппы, то эти значения у пациентов 2-й и 3-й подгрупп составят, соответственно 0,7 и 0,1. В то же время если за единицу (1,0) эффективности принять уменьшение КИМ ОСА у пациентов 1-й подгруппы, то эти значения у пациентов 2-й и 3-й подгрупп составят, соответственно 0,6 и 0,1. В то же время, если за единицу (1,0)

эффективности принять уменьшение КИМ ВСА у пациентов 1-й подгруппы, то эти значения у пациентов 2-й и 3-й подгрупп составят, соответственно 0,7 и 0,1.

Результаты исследования показали, что у пациентов трех подгрупп шансы на стабилизацию и регресс атеросклероза артерий БЦС различны. У лиц 3-й подгруппы с оптимальным исходным уровнем ХС ЛНП при достижении целевого уровня липидемического профиля не было прогрессирования атеросклеротического процесса и документирована его стабилизация. Однако, несмотря на достижение целевого уровня ХС ЛНП у больных не выявлено регресса атеросклероза, как по значениям КИМ, так и по степени выраженности стеноза артерий БЦС. В то же время у пациентов 1-й и 2-й подгрупп с высоким и умеренным исходным уровнем ХС ЛНП при достижении целевых значений показателей липидемического профиля отмечена не только стабилизация, но и статистически достоверный регресс атеросклероза по критериям: КИМ и степень стеноза. Чаще всего обратное развитие атеросклероза наблюдалось у пациентов, у которых удавалось достичь (и поддерживать!) содержание ХС ЛНП < 2,0 ммоль/л. Средние показатели липидного спектра у пациентов со значительной регрессией коронарного атеросклероза были следующими: ОХС - 4,0 ммоль/л, ХС ЛНП - 1,69 ммоль/л ТГ - 1,57 ммоль/л, ХС ЛВП - 1,18 ммоль/л.

T.Pedersen (2005) обобщая данные об эффективности гиполипидемической терапии подчеркнул, что «...возможно мы достигли определенного предела в снижении смертности статинами (через влияния на ХС ЛНП)». Какой же следующий шаг? Автор подчеркивает, что вероятно, что в дальнейшем липнднормализующая терапия должна быть сфокусирована на повышении уровня антиатерогенного ХС ЛВП. Однако, принимая во внимание многофакторную этиологию ССЗ, тесную сопряженность факторов риска друг с другом и их взаимопотенцирующее действие, с позиции доказательной медицины, целесообразно рассматривать их влияние на здоровье не дихотомически, а суммарно и воздействовать на них.

Результаты нашего исследования показали, что имеет значение не только сам факт достижения целевого уровня ХС ЛНП, но и величина относительного снижения всех показателей липидемического профиля по сравнению с их исходными значениями. Так у пациентов 1-й и 2-й подгрупп по сравнению с исходными значениями отмечено их более выраженное снижение, соответственно: ОХС на 46,1% и 36,0%, ХС ЛНП на 56,8% и 45,7%, ТГ на 24,7% и 25,3% и повышение ХС ЛВП на 10,15% и 9,25%. В то же время у пациентов 3-й подгруппы выявлена менее значительная динамика показателей липидемического профиля по сравнению с исходными значениями. Отмечено снижение ОХС на 31,7%, ХС ЛНП на 32,8%, ТГ на 22,7% и повышение ХС ЛВП на 3,75%.

Таким образом, морфофуккциональные нарушения артерий БЦС являются интегральной функцией липидкоррегирующей фармакотерапии. При этом для стабилизации атеросклеротического процесса необходимо достижение целевого уровня ХС ЛНП или его снижение >30% от исходного уровня, в то же время для его регресса необходимо не только достижение целевого уровня ХС ЛНП, но и снижение >46%.

Полученные данные согласуются с результатами исследования REVERSAL, в котором отмечено, что регрессия атеросклеротических изменений артерий БЦС выявлена лишь при снижении уровня ХС ЛНП не менее чем 50% от исходного. Как подчеркивают эксперты ЕОК (2007) «Статины в максимальных дозах замедляют прогрессирование и способствуют обратному развитию коронарного атеросклероза. Поэтому они должны использоваться как препараты первого выбора...».

Пациенты пожилого возраста со стабильной стенокардией напряжения

Во 2-ю группу с высоким риском включены 181 пациент ИБС, со стабильной стенокардией напряжения при стабилизации клинического состояния. Общая характеристика пациентов по полу и возрасту представлена в таблице 13.

Таблица 13.

Распределение по полу и возрасту 181 пациента пожилого возраста _со стенокардией напряжения_

Пол Возраст в годах Итого

60-64 65-69 70-75 Абс. %

Мужчины Женщины 87 3 47 4 39 1 173 8 95,6% 4,4%

Всего 90 51 40 181 100%

Преобладали мужчины, большинство мужчин 173 пациента (95,6%) и женщин 8 лиц (4,4%) в возрасте от 60 до 75 лет.

Все пациенты данной группы с учетом исходных значений ОХС и ХС ЛПНП распределены на три подгруппы. В 1-го подгруппу включены пациенты с высоким уровнем ОХС >6,0 ммоль/л и ХС ЛПНП >4,0 ммоль/л; во 2-ю подгруппу - с умеренно повышенными значениями ОХС 5,0-5,9 ммоль/л и ХС ЛПНП 3,0-3,9 ммоль/л и в 3-ю подгруппу - с оптимальными значениями липидов: ОХС <5,0 ммоль/л и ХС ЛПНП <3,0 ммоль/л.

Клиническая картина ИБС у 181 пациента стенокардией напряжения, 2-й группы, старшего возраста, высокого риска в исходном состоянии, соответствовала клиническому диагнозу. У них была манифестная ангинозная симптоматика ИБС, которая хорошо контролировалась фармакотерапией. Некоторые пациенты жаловались на ангинозные приступы при значительной и выраженной физической нагрузке. Это не приводило к существенному ограничению физической работоспособности. Из симптоматики коморбидных и симультанных заболеваний следует отметить нарушение сна, снижение памяти, работоспособности и быструю утомляемость.

Показатели липидемического профиля. Данные о показателях липидемического профиля у 181 пациента пожилого возраста, страдающих ИБС стенокардией напряжения трех подгрупп, исходно представлены на рис. 5.

»3-х МОДГРУП ■ 3-ИПОД|руП

ОХС ТГ ХСЛНП ХСЛВП(м) ХСЛВП(ж( НА

Рис. 5. Показатели липидемического профиля у 181 пациента пожилого возраста, со стенокардией напряжения трех подгрупп, исходно

Из рисунка видно, что у 123 пациентов (66,3%) 1-й и 2-й подгрупп были выраженные и умеренные нарушения липидного обмена, и у 58 больных (32,0%) эти показатели соответствовали оптимальным значениям (ВНОК, 2004).

Структурно-функциональные нарушения камер сердца Данные о морфофункциональных нарушениях у 181 пациента, высокой степени риска, страдающих

ИБС, стенокардией напряжения трех подгрупп, по данным ЭхоКГ, исходно представлены в таблице 14.

Таблица 14

Показатели ЭхоКГ у 20 здоровых лиц и 181 пациента пожилого возраста,

Показатель Здоровые (п=20) 1-я подгруппа (п=57) 2-я подгруппа (п=66) 3-я подгруппа (п=58)

КСР ЛЖ, мм 32,4+3,1 44,7 + 2,2*** 42,6+2,0*** 40,9+ 1,9**

КДР ЛЖ, мм 49,1+3,2 64,6±2,9**** 60,2+2,3*** 57,3+1,2**

КСО ЛЖ (мл) 56,4+8,5 77,9 ± 3,2** 75,3± 3,4* 74,9 + 3,1*

КДО ЛЖ, мл 136,3+9,2 170,8+5,2*** 167,3+4,8** 158,7+3,8*

ФВ, % 64,6+6,0 45,2±2,3*** 50,3+3,1 52,7+4,6

ЛП (мм) 33,9+2,2 41,3 +2,1**** 40,5 ± 1,8* 39,5 ± 1,2*

Мм ЛЖ, г/мг 197,9+10,8 257,3±9,9**** 257,7+9,6**** 231,9+9,5**

Примечание: *Р<0,05: **Р<0,02; ***Р<0,01; ****Р<0,001 - достоверность различий между группой здоровых лиц и пациентами.

Как видно из таблицы отмечено статистически достоверное увеличение параметров КСР ЛЖ, КДР ЛЖ, КДО ЛЖ, ЛП и Мм ЛЖ у больных трех подгрупп и снижение ФВ только у пациентов 1-й подгруппы.

Эксперты ВНОК (2004, 2007, 2008) при характеристике состояния пациентов, стратификации их риска и оценке эффективности фармакотерапии наряду с клиническими данными рекомендуют использовать показатели толерантности к физической нагрузке выявленные при проведении теста 6-минутной ходьбы.

Показатели теста 6-минутной ходьбы у 20 здоровых и 181 больного пожилого возраста со стенокардией напряжения, трех подгрупп, исходно, отражены на рис. 6.___

864,3

900 "Г Ш

■ни

Здоровые лица 1-« подгруппа 2-й подгруппа 3-я подгруппа

Рис. 6. Показатели теста 6 минутной ходьбе у 20 здоровых и 181 больного пожилого возраста со стенокардией напряжения, трех подгрупп, исходно

Эти данные свидетельствуют о снижении функционального состояния сердечнососудистой системы у пациентов вследствие основного заболевания.

Результаты триплексного сканирования артерий БЦС у 181 пациента стенокардией напряжения, трех подгрупп с учетом тяжести дислипидемий представлены в таблице 15.

Таблица 15

Сравнительная характеристика триплексного сканирования артерии БЦС у 181 пациента стенокардией напряжения, трех подгрупп с учетом тяжести дислипидемий

Показатель 1-я подгруппа исходно (п=57) 2-я подгруппа исходно (п=66) 3-я подгруппа исходно (п=58)

Степень стеноза ОСА (%) 56,43+2,49 47,58+2,39## 40,42+2,46#

КИМ ОСА 1,83+0,068 1,59+0,063## 1,47+0,041##

Степень стеноза ВСА (%) 53,97+1,58 46,57+1,86### 41,46+1,48#

КИМ в устье ВСА (мм) 1,83±0,053 1,62±0,047### 1,40+0,053###

Примечание: *Р<0,05; **Р<0,02; ***Р<0,01; ****Р<0,001 степень достоверности изменений через 1 год по сравнению с исходными данными; # Р<0,05; ## Р<0,02; ### Р<0,01; #### Р<0,001 степень достоверности изменений между смежными подгруппами.

Как видно из таблицы у пациентов стенокардией напряжения, трех подгрупп имеется корреляция между тяжестью дислипидемии и степенью выраженности атеросклероза. При этом выявлено достоверное увеличение степени стеноза и ТИМ в ОСА и ВСА во 2-й подгруппе по сравнению с 1-й и в 3-й подгруппе по сравнению с 2-й.

Программа вмешательств у пациентов со стенокардией напряжения. У пациентов I-н подгруппы исходный уровень ХС ЛНП составлял 4,55±0,62 ммоль/л. Целевой уровень должен быть < 2,5 ммоль/л (ВНОК, 2005, 2007). Для этого необходимо было снизить ХС ЛНП с 4,55 ммоль/л до < 2,5 ммоль/л, т.е. на 2,55 ммоль/л (или на 56%). Поэтому был назначен розувастатин 10 мг/сут. У пациентов 2-й подгруппы исходный уровень ХС ЛНП составлял 4,02+0,53 ммоль/л. Целевой уровень должен быть < 2,5 ммоль/л ВНОК (2005, 2007). Для этого необходимо было снизить ХС ЛНП с 4,02 ммоль/л до < 2,5 ммоль/л, т.е. на 1,52 ммоль/л (или на 45,5%). Поэтому пациентам был назначен аторвастатин 20 мг/сут. У пациентов 3-й подгруппы исходный уровень ХС ЛНП составлял 2,71+0,36 ммоль/л. Целевой уровень должен быть < 2,0 ммоль/л ВНОК (2005, 2007). Для этого необходимо снизить ХС ЛНП с 2,71 ммоль/л до < 2,0 ммоль/л, т.е. на 0,72 ммоль/л (или на 26%). Поэтому был назначен симвастатин 40 мг/сут.

Показатели липидемического профиля. Динамика показателей лнпидного профиля у 181 пациента пожилого возраста со стенокардией напряжения, трех подгрупп, исходно и через 3 месяца представлена в таблице 16.

Таблица 16

Данные о показателях липидного профиля у 181 пациента пожилого возраста со стенокардией напряжения, трех подгрупп, исходно и через 3 месяца_

Показатели Концентрация, исходно

ммоль/л 1-я подгруппа (п=57) Розувастатин 10 мг/сут 2-я подгруппа (п=66) Аторвастатин 20 мг/сут 3-я подгруппа (п=58) Симвастатин 40 мг/сут

Исходно Через 3 мес Исходно Через 3 мес Исходно Через 3 мес

ОХС 7,09±0,75 4,95+0,57* 5,38+0,39 3,77+0,36*** 4,49+0,47 3,08+0,26**

ТГ 2,76+0,37 1,94+0,23* 2,39+0,34 1,45+0,31* 2,29+0,14 1,40+0,26*

ХС ЛНП 4,55±0,62 2,34+0,68** 4,02+0,53 2,58+0,47** 2,71+0,26 1,80+0,26*

ХС ЛВП (м) ХС ЛВП (ж) 0,91 ±0,02 0,93±0,03 0,96+0,03 0,99+0,04 0,96+0,02 0,98+0,03 1,04+0,02 1,05+0,03 1,01+0,02 1,04+0,03 1,07+0,03 1,09+0,02

ИА 6,3+0,8 4,2+0,6* 5,5+0,7 3,9+0,4* 4,9+0,4 3,5+0,5*

У пациентов 1-й подгруппы с высокими значениями уровня ХС ЛНП под влиянием розувастатина 10 мг/сут., через 3 мес. отмечено достоверное снижение концентрации общего ОХС, ХС ЛНП, ИА, ТГ и недостоверное повышение уровня ХС ЛВП. При этом у 28 больных (60,9%) 1-й подгруппы удалось достичь целевого уровня ХС ЛНП (<2,0 ммоль/л) (ВНОК, 2007) и лишь 29 пациент 50,9% целевого уровня ХС ЛНП <1,8% (AHA). Несмотря на положительные сдвиги показателей липидемического профиля на фоне приема статинов для достижения целевого ХС ЛНП по рекомендациям экспертов ВНОК (2004, 2007) <2,0 ммоль/л, этого было недостаточно. Поэтому к розувастатину 10 мг/сут добавлен эзетимиб 10 мг/сут. У больных 2-й подгруппы с умеренно повышенными значениями уровня ХС ЛНП на фоне фармакотерапии аторвастатином 20 мг/сут отмечена положительная динамика: снижение уровня ОХС, ХС ЛНП, ИА, ТГ и повышение ХС ЛВП. При этом, несмотря на положительные сдвиги показателей липидемического профиля на фоне приема статинов для достижения целевого ХС ЛНП по рекомендациям экспертов ВНОК (2004, 2007) <2,0 ммоль/л, этого было недостаточно. Поэтому к аторвастатину 20 мг/сут добавлен эзетимиб 10 мг/сут. У пациентов 3-й подгруппы с оптимальными значениями уровня ХС ЛНП назначение симвастатина в дозе 40 мг способствовало достоверному снижению ОХС, ХС ЛНП, ИА, ТГ и повышению ХС ЛВП. При этом на фоне приема симвастатина у подавляющего большинства пациентов (72%) удалось добиться целевого уровня ХС ЛНП.

Результаты исследования показали, что у пациентов трех подгрупп на фоне липидкоррегирующей фармакотерапии отмечены положительные изменения показателей липидемического профиля. Розувастатин оказал более выраженное положительное действие на уровень всех показателей липидемического профиля (ХС ЛНП, ХС ЛВП, ТГ, КА). Аторвастатин существенно уступал по эффективности действия на ХС ЛНП, ХС ЛВП. Симвастатин оказал благоприятное влияние на показатели липидемического профиля, однако значительно уступил розувастатину и аторвастатину. Если за единицу эффективности принять снижение уровня ХС ЛНП на фоне терапии розувастатином (1,0), то относительные значения аторвастатина составят - 0,65 и симвастатина, соответственно - 0,41. Поэтому, наиболее предпочтительным по критерию «затраты-эффективность», когда за единицу эффективности принимается, этот интегральный показатель является розувастатин, затем аторвастатин и наконец симвастатин.

Таблица 17

Данные о показателях липидного профиля у 181 пациента пожилого возраста со

стенокардией напряжения, трех подгрупп, исходно и через 1 год

Показатели Концентрация, исходно

ммоль/л 1-я подгруппа (п=57) Розувастатин 10 мг/сут + Эзетимиб 10 мг/дл 2-я подгруппа (п=66) Аторвастатин 20 мг/сут + Эзетимиб 10 мг/дл 3-я подгруппа (п=58) Симвастатин 40 мг/сут

Исходно Через 1 год Исходно Через 1 год Исходно Через 1 год

ОХС 7,09±0,75 3,89+0,42**** 45,1% 5,38+0,39 3,46+0,42**** 35,6% 4,49+0,47 3,06+0,43 31,8%

гг 2,76±0,37 1,63+0,27** 24,8% 2,39+0,34 1,83+0,12* 23,4% 2,29+0,14 1,78+0,12*** 22,3%

ХС ЛНП 4,55±0,62 1,89+0,52*** 58,5% 4,02+0,53 2,18+0,36*** 45,8% 2,71+0,26 1,99+0,12** 26,6%

ХС ЛВП (м) ХСЛВП 0,91 ±0,02 0,93±0,03 1,01+0,03*** 1,03+0,02*** 0,96+0,02 0,98+0,03 1,06+0,03*** 1,09+0,03*** 1,01+0,02 1,04+0,03 1,06+0,02 1,09+0,02

ИА 6,3+0,8 3,9+0,5** 5,5+0,7 3,6+0,3** 4,9+0,4 3,9+0,2*

Результаты исследования показали, что у пациентов пожилого возраста со стенокардией напряжения трех подгрупп с различным исходным уровнем ХС ЛНП статины оказывают доза - зависимый эффект. У больных 1-й подгруппы с высоким уровнем ХС ЛНП под влиянием последовательного назначения розувастатина 10 мг/сут и эзетимиба 10 мг/сут, у больных с умеренным уровнем ХС ЛНП последовательного назначения аторвастатина 20 мг/сут и эзетимиба 10 мг/сут, и у лиц с оптимальным уровнем ХС ЛНП при назначении симвастатина 40 мг/сут отмечены однонаправленные изменения показателей липидемического профиля. При количественной оценке эффективности статинов выявлены существенные различия в изменении конфигурации показателей липидемического профиля. Так при сопоставимости действия комбинированного приема розувастатина и аторвастатина с эзетимибом и монотерапии симвастатином в отношении снижения уровня ХС ЛНП их эффекты на значения уровня липидемического профиля существенно различались. Розувастатин с эзетимибом оказывал более выраженное положительное действие на уровень всех показателей липидемического профиля (ХС ЛНП, ХС ЛВП, ТГ, КА). Аторвастатин с эзетимибом существенно уступал по эффективности действия на ХС ЛНП, ХС ЛВП и вызывал выраженное влияние на эти показатели. Симвастатин оказывал благоприятное влияние на все показатели липидемического профиля, однако значительно уступал розувастатину и аторвастатину с эзетимибом.

Если за единицу эффективности гиполипидемических препаратов взять 1% снижение уровня липидов или уменьшение их уровня на 1 ммоль/л, в частности: ОХС, ХС ЛНП, ТГ, ИА и повышение содержания ХС ЛВП, то наиболее экономичными будут самые сильные статины (розувастатин и аторвастатин) с эзетимибом. Это обусловлено тем, что при сопоставимой стоимости одной единицы веса оригинальных препаратов наиболее сильного препарата потребуется значительно меньше, чем всем уступающим ему препаратам. Наши данные показали, что по мере убывания эффекта все статины можно расположить в следующей последовательности: розувастатин - аторвастатин и симвастатин.

Безопасность фармакотерапии. В нашем исследовании одной из наиболее важных задач была оценка безопасности проводимого лечения. Как отмечают эксперты ЕОК (2007) «У некоторых пациентов целевые значения не удается достичь даже при интенсивной гиполипидемической терапии в максимальных дозах. Однако снижение содержания липидов до определенного, более низкого уровня, все равно оказывает, благоприятный эффект. Поэтому они должны использоваться как препараты первого выбора, к тому же они являются безопасными, что подтверждено крупными клиническими исследованиями. Нарушения функции печени встречаются редко и являются обратимыми».

Всего из 181 пациента со стенокардией нежелательных явлений (НЯ) были зафиксированы у 11 больных (6,1 %), причем у 8 из них {4,4 %) они могли быть связаны с приемом статинов. У 1 пациента (0,5%) имели место мышечные боли и/или слабость, что составляло 9,1% от всех заявленных побочных реакций. У 2 больных (1,1%) имело место повышение уровня печеночных ферментов, что составляло 18,0 % побочных реакций. У 4 больных (2,2%) наблюдались диспептические расстройства и вздутие живота, что составило 36,3 % всех побочных реакций. У 1 больного (0,5%) отмечались головная боль и астено-невротические проявления, что соответствовало 9,1 % всех побочных реакций. Всего из 116 пациентов лечение не было завершено 11 больным (6,1%): из них 8 отказались от сотрудничества, у 3 имели место нарушения протокола. В итоге отмена фармакотерапии из-за побочных реакций имела место у 4 больных (2,2%). Именно эти побочные реакции были клинически значимыми.

Данные о динамике биохимических показателей крови у 181 больного пожилого возраста со стабильной стенокардией напряжения через 6 мес и через 1 год даны на рис. 7.

26.7 . ____

ИСХОДНО

■ Мене-» а мес в через 6 алее - Через 1 год

.1 14.5 | 174 18.1

Рис. 7. Динамика биохимических показателей крови у 181 больного пожилого возраста со стабильной стенокардией напряжения через 6 мес и через 1 год.

Примечание: *Р<0,05; **Р<0,02; ***Р<0,01; ****Р<0,001 степень достоверности изменений через 1 год по сравнению с данными через 6 мес.

Результаты исследования показали, что липидкоррегирующая фармакотерапия не вызвала существенных изменений в изучаемых печеночных пробах. Причинами отмены лечения розувастатином оказались: повышение уровня печеночных ферментов - у 1 больного (0,5 %), слабость и мышечные боли - у 2 больных (1,1%) вздутие живота и диспепсия - у 1 больного (0,6%). Как видим, налицо типичные побочные реакции, свойственные всему классу статинов, и частота их встречаемости ни по одной из позиций не превосходит 1,1%.

Данные о динамике структурно-функциональных нарушений представлены в таблице 18.

Таблица 18

Показатели ЭхоКГ у 20 здоровых и 57 пациентов пожилого возраста

Показатели Здоровые (п=20) 1-я подгруппа (57)

исходно через 1 год

КСР ЛЖ, мм 32,4+3,1 44,7 + 2,2*** 36,3+1,8###

КДР ЛЖ, мм 49,1+3,2 64,6±2,9**** 54,2+2,3###

КСО ЛЖ (мл) 56,4+8,5 77,9 ± 3,2** 62,5± 2,7####

КДО ЛЖ, мл 136,3+9,2 170,8+5,2*** 152,7+2,3 Ш

ФВ, % 64,6+6,0 45,2±2,3*** 52,1+2,6#

ФУ (%) 34,7+3,2 25,4 + 2,8* 32,9±2,1#

ЛП (мм) 33,9+2,2 413+2 1**** 34,3 ± 2,5#

Мм ЛЖ, г/м2 197,9+10,8 257,3±9,9**** 228,7+6,3##

Примечание: *Р<0,05; **Р<0,02; ***Р<0,01; ****Р<0,001 - достоверность различий по сравнению с группой здоровых лиц. #Р<0,05; ##Р<0,02; ###Р<0,01; ####Р<0,001 достоверность различий у пациентов через 1 год при сравнении с их исходными значениями.

Через 1 год отмечена статистически достоверная положительная динамика ряда показателей: КСР ЛЖ, КДР ЛЖ, КСО ЛЖ, КДО ЛЖ, ФВ, ФУ, ЛП, Мм ЛЖ.

Таблица 19

Показатели ЭхоКГ у 20 здоровых и 66 пациентов пожилого возраста

стенока рдией напряжения 2-й подгруппы, исходно и через 1 год

Показатели Здоровые(п=20) 2-я подгруппа (66)

исходно через 1 год

КСР ЛЖ, мм 32,4+3,1 42,6+2,0*** 36,2 ± 2,3#

КДР ЛЖ, мм 49,1+3,2 60,2+2,3*** 52,1+1,2 ###

КСО ЛЖ (мл) 56,4+8,5 75,3± 3,4* 63,2 ± 2,8###

КДО ЛЖ, мл 136,3+9,2 167,3+4,8** 148,6+3,2###

ФВ, % 64,6+6,0 50,3+3,1 57,8+1,8#

ЛП (мм) 33,9+2,2 40,5+1,8* 35,7+ 1,3#

Мм ЛЖ, г/м1 197,9+10,8 257,7+9,6**** 229,7+9,3*

Примечание: *Р<0,05: **Р<0,02; ***Р<0,01; ****Р<0,001 - достоверность различий между группой здоровых лиц и пациентами.

Через 1 год у наблюдаемых нами пациентов отмечена статистически достоверная положительная динамика следующих показателей: КСР ЛЖ, КДР ЛЖ, К СО ЛЖ, КДО ЛЖ, ФВ, ЛП, Мм ЛЖ.

Таблица 20

Показатели ЭхоКГ у 20 здоровых и 58 пациентов пожилого возраста стенокардией напряжения 3-й подгруппы, исходно и через 1 год_

Показатели Здоровые (п=20) 3-я подгруппа (58)

исходно через 1 год

КСР ЛЖ, мм 32,4+3,1 40,9 ± 1,9** 35,2+1,4##

КДРЛЖ, мм 49,1+3,2 57,3+1,2** 52,7+1,0###

КСО ЛЖ (мл) 56,4+8,5 74,9 ±3,1* 61,2± 3,2###

КДО ЛЖ, мл 136,3+9,2 158,7+3,8* 144,8+2,3###

ФВ,% 64,6+6,0 52,7+4,6 58,6+1,3

МО (мл/мин) 5961,9+295,7 5743,7 + 373,9 4947,7 ± 252,6

ЛП (мм) 33,9+2,2 39,5 ± 1,2* 35,7 ± 1,3*

Мм ЛЖ, г/мг 197,9+10,8 231,9+9,5** 227,9+9,2

Примечание: *Р<0,05: **Р<0,02; ***Р<0,01; ****Р<0,001 - достоверность различий между группой здоровых лиц и пациентами.

Через 1 год у наблюдаемых нами пациентов отмечена статистически достоверная положительная динамика ряда показателей: КСР ЛЖ, КДР ЛЖ, КСО ЛЖ, КДО ЛЖ, ЛП.

Эксперты NCEP (2005), ЕОК (2007) и ВНОК (2004, 2007, 2008) при оценке состояния пациентов, стратификации их риска наряду динамикой клинических, лабораторных и инструментальных данных, как интегральный показатель рекомендуют использовать нагрузочные пробы с проведением теста шестиминутной ходьбы.

Тест шестиминутной ходьбы. У 20 здоровых и 181 пациента пожилого возраста высокой степени риска, страдающих стенокардией напряжения трех подгрупп, исходно и через 1 год проведен тест шестиминутной ходьбы. Результаты теста 6 минутной ходьбы представлены на рис. 8. Как видно на рисунке под влиянием лечения отмечалось достоверное увеличение показателей теста 6МХ во всех группах. Однако они не достигли его значений в группе здоровых лиц. Различие между соседними группами, как исходно, так и после лечения сохранялось.

Здоро&ыы 1-п пс\дгруг,п» Э-иподгруппп 3-н подгруппа

Рис. 8. Показатели теста 6 минутной ходьбе у 20 здоровых и 181 пациента пожилого возраста высокой степени риска, страдающих стенокардией напряжения трех подгрупп, исходно и через 1 год.

Триплексное сканирование артерий БЦС. Как отметили эксперты ЕКО (2007) терапевтическая польза статинов извлечена из широкой распространенности заболеваний, атеросклеротического генеза, снижения риска их возникновения, уменьшения серьезных последствий вследствие этих заболеваний, возможности приостанавливать и даже взывать обратное развитие (регресс) атеросклероза.

У 181 пациента пожилого возраста со стабильной трех подгрупп, для оценки эффективности лечения наряду показателями липидемического профиля использованы данные о динамике структурно-функциональных нарушений в артериях БЦС исходно и через 1 год. Результаты представлены в таблице 21.

Таблица 21.

Динамика структурно-функциональных нарушений в артериях БЦС у 181 пациента

пожилого со стенокардией напряжения, исходно и через 1 год

Степень стеноза ОСА и ВСА БЦС

Подг- Регрессирование Стабилизация Прогрессирование Регр/ Регр/

руппы прогр прогр

боль- Стеноз КИМ, Стеноз КИМ, Стеноз КИМ, Стеноз КИМ

ных (%) мм (%) мм (%) мм

1-я (57) 30 32 19 16 8 9 3,7 3,5

(52,6%) (56,1%) (33,3%) (28,1%)_ (14,0%) (15,8%) (1,0) (1,0)

2-я (66) 35 34 18 20 13 12 2,7 2,8

(53,0%) (51,5%) (27,3%) (30,3%) (19,7%) (18,2%) (0,7) (0,8)

3-я (58) 15 20 29 21 14 17 1,1 1,2

(25,8%) (34,5%) (50,0%) (36,2%) _(24,1%) (29,3%) (0,3) (0,3)

Итого 80 86 66 57 35 38 2,3 2,3

(44,2%) (47,5%) (36,5%) (31,5%) (19,3%) (21,0%) (0,6) (0,7)

Если за единицу (1,0) эффективности принять снижение степени стеноза ОСА и ВСА у пациентов 1-й подгруппы, то эти значения у пациентов 2-й подгруппы составят 0,7 и в 3-й подгруппе 0,3. В то же время, если за единицу (1,0) эффективности принять значения снижения КИМ у пациентов 1-й подгруппы, то эти значения у пациентов 2-й подгруппы составят 0,8 и в 3-й подгруппе 0,3.

Таблица 22

Сравнительная характеристика 181 пациента стенокардией напряжения трех подгрупп по данным триплексного сканирования артерий брахиоцефального соединения

Показатель

1-я группа (57) Розувастатин 10 мг/сут Эзетимиб 10 мг/сут,

Исходно

Через 1 год

2-я группа (66) Аторвастатин 20 мг/сут Эзетимиб 10 мг/сут,

Исходно

Через 1 год

3-я группа (58) Симвастзтин 40 мг/сут

Исходно

Через 1 год

Стеноз ОСА (%)

56,43±2,49

47,36±2,74**

47,58+2,39##

40,62+2,53»

40,42+2,46#

39,49+2,57

КИМ ОСА

1,83+0,063

1,47+0,083»*«*

1,59+0,063##

1,42+0,054»

1,47+0,041##

1,41+0,036

Стеноз ВСА (%)

53,97+1,58

47,85+1,45*»»

46,57+1,86«

40,63+1,56**

41,46+1,48«

40,39+1,42

КИМ ВСА (мм)

1,83±0,053

1,61+0,043**»

1,62а0,047###

1,41+0,058*

1,40+0,053###

1,37+0,049

Примечание: *Р<0,05; **Р<0,02; ***Р<0,01; ****Р<0,001 степень достоверности изменений через 1 год по сравнению с исходными данными; # Р<0,05; ## Р<0,02; ### Р<0,01; #### Р<0,001 степень достоверности изменений между смежными подгруппами.

Таблица 23

Сравнительная характеристика степени стеноза ОСА и ВСА у 181 пациента пожилого

Степень стеноза ОСА

Пациенты Исходно Через 1 год Динамика за год %

1-я подгруппа 56,43±2,49 47,36+2,74 9,07 1,0 16,1%

2-я подгруппа 47,58+2,39 40,62+2,53 6,96 0,8 14,6%

3-я подгруппа 40,42+2,46 39,49+2,57 0,93 0,1 2,3%

Степень стеноза ВСА

Пациенты Исходно Через 1 год Динамика за год %

1-я подгруппа 53,97+1,58 47,85+1,45 6,12 1,0 11,3%

2-я подгруппа 46,57+1,86 42,63+1,56 3,94 0,6 12,7%

3-я подгруппа 41,46+1,48 40,39+1,42 1,07 0,2 2,5%

Примечание: *Р<0,05; **Р<0,02; ***Р<0,01; ****Р<0,001 степень достоверности изменений через 1 год по сравнению с исходными данными.

Если за единицу (1,0) эффективности принять снижение степени стеноза ОСА у пациентов 1-й подгруппы, то эти значения у пациентов 2-й подгруппы составят 0,8 и в 3-й подгруппе 0,1. В то же время, если за единицу (1,0) эффективности принять снижение степени стеноза ВСА у пациентов 1-й подгруппы, то эти значения у пациентов 2-й подгруппы составят 0,6 и в 3-й подгруппе 0,2.

Таблица 24

Сравнительная характеристика КИМ ОСА и ВСА у 181 пациента пожилого возраста,

стенокардией напряжения в трех подгруппах, исходно и через 1 год

Характеристика КИМ ОСА

Пациенты Исходно мм Через 1 год мм Динамика мм/год %/год

1-я подгруппа 1,83+0,068 1,47+0,083 0,36 1,0 19,7%

2-я подгруппа 1,59+0,063 1,32+0,054 0,27 0,7 16,7%

3-я подгруппа 1,47+0,041 1,41+0,036 0,06 0,2 4,1%

Характеристика КИМ ВСА

Пациенты Исходно мм Через 1 год мм Динамика мм/год %/год

1-я подгруппа 1,83+0,053 1,61+0,043 0,22 1,0 12,0%

2-я подгруппа 1,62+0,047 1,47+0,058 0,15 0,7 9,2%

3-я подгруппа 1,40+0,053 1,37+0,049 0,02 0,1 2,1%

Примечание: *Р<0,05; **Р<0,02; ***Р<0,01; ****Р<0,001 степень достоверности изменений через 1 год по сравнению с исходными данными.

Если за единицу (1,0) эффективности принять снижение значений КИМ ОСА у пациентов 1-й подгруппы, то эти значения у пациентов 2-й подгруппы составят 0,7 и в 3-й

подгруппе 0,2. Если за единицу (1,0) эффективности принять значения снижения КИМ ВСА у пациентов 1-й подгруппы, то эти значения у пациентов 2-й подгруппы составят 0,7 и в 3-й подгруппе 0,1. У пациентов 1-й и 2-й подгрупп при значительном снижении ОХС и ХС ЛНП отмечены статистически достоверное уменьшение степени стеноза ОСА и ВСА и значений КИМ ОСА и ВСА, что является свидетельством не только стабилизация, но и регресса атеросклеротического процесса в артериях БЦС. В то же время у пациентов 3-й подгруппы отмечена лишь стабилизация атеросклеротического процесса.

Результаты исследования показали, что у больных пожилого возраста страдающих стабильной стенокардией напряжения, 3-х подгрупп шансы на стабилизацию и регресс атеросклероза артерий БЦС, по данным их триплексного сканирования различны. У лиц 3-й подгруппы с оптимальным исходным уровнем ХС ЛНП при достижении целевого уровня ОХС, ХС ЛНП, ТГ, ХС ЛВП и ИА не было прогрессирования атеросклеротического процесса и документирована его стабилизация. Однако, несмотря на достижение целевого уровня по всему спектру показателей у больных не выявлено регресса атеросклероза, как по значениям КИМ, так и по степени выраженности стеноза артерий БЦС. В то же время у пациентов 1-й и 2-й подгрупп с высоким и умеренным исходным уровнем ХС ЛНП при достижении целевых значений показателей липидемического профиля отмечена не только стабилизация, но и статистически достоверный регресс атеросклероза по критериям: КИМ и степень стеноза. Чаще всего обратное развитие атеросклероза наблюдалось у пациентов, у которых удавалось добиться снижения содержания ХС ЛНП < 2,0 ммоль/л. Средние показатели липидного спектра у пациентов со значительной регрессией коронарного атеросклероза были следующими: ОХС - 4,1 ммоль/л, ХС ЛНП - 1,76 ммоль/л ТГ - 1,56 ммоль/л, ХС ЛВП -1,18 ммоль/л.

Результаты нашего исследования показали, что имеет значение не только сам факт достижения целевого уровня липидов, но и величина относительного снижения показателей липидемического профиля по сравнению с их исходными значениями. Так у пациентов 1-й и 2-й подгрупп по сравнению с исходными значениями отмечено их более значительное снижение, соответственно: ОХС на 46,1% и 36,0%, ХС ЛНП на 56,8% и 45,7%, ТГ на 24,7% и 25,3% и повышение ХС ЛВП на 10,15% и 9,25%. В то же время у пациентов 3-й подгруппы, также достигших целевых значений показателей липидемического профиля отмечена их менее значительная динамика по сравнению с исходными значениями, соответственно: снижение ОХС на 31,7%, ХС ЛНП на 32,8%, ТГ на 22,7% и повышение ХС ЛВП на 3,75%.

Характеристика пациентов пожилого возраста, без клинических проявлений ИБС

В 3-ю группу включено 117 пациентов в возрасте от 60 до 75 лет, без клинических проявлений ИБС. В связи с наличием традиционных факторов риска по таблице SCORE, 10-летний риск смерти от ССЗ у них был >10%, т.е. очень высокий. Подавляющее большинство это были мужчины - 101 лиц (86,3%) и 16 (13,7%) женщин (табл. З.1.).

Характеристика 117 пациентов пожилого возраста без клинических проявлений ИБС по полу и возрасту представлена в таблице 25.

Таблица 25

Распределение по полу и возрасту 117 лиц пожилого возраста, без клинических проявлений ИБС в возрасте от 60 до 75 лет_

Пол Возраст в годах Итого

60-64 65-69 70-75 Абс. %

Мужчины Женщины 38 7 45 4 18 5 101 16 86,3% 13,7%

Всего 45 49 23 117 100%

Все 117 пациентов по исходному уровню ХС ЛНП были разграничены три подгруппы. В 1-ю подгруппу включено 38 пациентов (32,5%) у которых уровень ХС ЛНП был высокий > 4

ФВ(

64,6+6,0

50,1 ±2,8*

52,2 ±1,7*

56,3 ± 1,5

МО (мл/мин)

5961,9+295,7

4427,4 ±296,7****

4561,3 + 313,6**

4963,6 + 395,7

ЛП (мм)

33,9+2,2

40,7 ±2,1*

35,9 ±2,7

34,8 ± 2,5

Мм (г)

¡97,9+10,8

251,9 ±13,8***

236,4 ± 13,6*

221,9 ±13,8

ммоль/л. Во 2-ю подгруппу вошли 37 пациентов (31,6%) с умеренным уровнем ХС ЛНП 3,03,9 ммоль/л. В 3-ю подгруппу включено 42 пациента (35,9%) с оптимальным уровнем ХС ЛНП < 3 ммоль/л.

Показатели липидемического профиля. Исследование липидного спектра было выполнено у 117 лиц пожилого возраста без клинических проявлений ИБС и различным уровнем ХС ЛНП. Данные о показателях липидемического профиля, представлены на рис. 9.

Рис. 9. Показатели липидемического профиля у 117 пациентов пожилого возраста, без клинических проявлений ИБС с различным уровнем ХС ЛНП, исходно

Как видно все три группы достоверно различались по уровню ОХС, ХС ЛНП, ТГ и ИА. Структурно-функциональные показатели камер сердца. Данные о структурно-функциональных параметрах сердечно-сосудистой системы по данным ЭхоКГ у 117 пациентов пожилого возраста без клинических проявлений ИБС, трех подгрупп, исходно представлены в таблице 26.

Таблица 26

Показатели ЭхоКГ у 20 здоровых и 117 пациентов пожилого возраста без клинических проявлений ИБС с различным уровнем ХС ЛНП, трех подгрупп, исходно

Показатели

Здоровые(п=20)

-я подгруппа исходно

2-я подгруппа исходно

3-я подгруппа исходно

КСР ЛЖ (мм) КДР ЛЖ (мм) КСО ЛЖ (мл)

32,4+3,1

43,7 ± 3,3***

42,3+3,1*

39,4 + 2,7

49,1+3,2

61,3 ±3,9***

57,8 ± 3,6*

53,2 ±4.1

56,4+8,5

78,9 + 3,3**

75,2+3,1*

59,8+4,3

КДО ЛЖ (мл)

136,3+9,2

164,1 +6,2**

159,1 ±7,0*

140,1 ±6,2

ХСЛИП УС лег! (М) ХСЛВЛ(ж)

я 1-я подгруппа « 2-я подгруппа 3-я подгруппа

Примечание: *Р<0,05; **Р<0,02; ***Р<0,01; ****Р<0,001 - достоверность различий по сравнению с группой здоровых лиц, исходно.

По ЭхоКГ у пациентов 1-й и 2-й подгрупп по сравнению с группой здоровых лиц отмечалось статистические достоверное увеличение: КСР ЛЖ, КДР ЛЖ, КСО ЛЖ, КДО ЛЖ, мм ЛЖ, диаметра ЛП и снижение ФВ, МО, что свидетельствует о различном характере ремоделирования камер сердца в этих подгруппах. В то же время показатели ЭхоКГ в 3-й подгруппе существенно не отличались от группы здоровых лиц.

Тест с шестиминутной ходьбы (Т6МХ). Результаты теста 6 минутной ходьбы представлены на рис. ¡0.

Здоровые

1-й подгруппа 2-я подгруппа 3-й подгруппа

Рис. 10. Показатели теста 6 минутной ходьбе у 20 здоровых и 117 пациентов старше 60 лет без клинических проявлений ИБС трех подгрупп с различным уровнем ХС ЛНП, исходно.

Таким образом, у пациентов 3-й группы исходно были выраженные функциональные нарушения по сравнению с группой здоровых лиц.

Триплексное сканирование артерий БЦС. Последние десятилетия при оценке степени риска у пациентов наряду с традиционными факторами риска стали использовать данные ультразвукового измерения ТИМ сонных артерий. Данные о показателях триплексного сканирования артерий экстракраниального бассейна у 117 пациентов без клинических проявлений ИБС трех подгрупп с различным уровнем липидов, исходно, представлены в таблице 27.

Таблица 27

Сравнительная характеристика данных триплексного сканирования артерий БЦС у 117 яиц пожилого возраста без клинических проявлений ИБС трех подгрупп с различным

уровнем ХС ЛНП. исходно

Показатель 1-я подгруппа (38) 2-я подгруппа (37) 3-я подгруппа (42)

Степень стеноза ОСА 40,98+2,63 34,58+1,49# 29,64+1,87»

КИМ ОСА 1,92+0,046 1,63+0,074## 1,45+0,037##

Степень стеноза ВСА 58,35+1,38 49,37+1,34#### 39,95+1,53####

КИМ в устье ВСА (мм) 1,79±0,037 1,63±0,026### 1,48+0,087#

Примечание: #Р<0,05; ##Р<0,02; ###Р<0,01; ####Р<0,001 - степень достоверности различий между 1-й и 2-й, а также 2-й и 3-й группами.

Как видно между группами выявлено статистически достоверное различие в степени стеноза и значениях ТИМ, как ОСА, так и ВСА. При этом имелась достоверная прямая корреляция между степенью риска и выраженностью изменений в артериях. Программа вмешательств у лиц пожилого возраста, без клинических проявлений ИБС.

У 38 пациентов 1-й подгруппы был высокий исходный уровень ХС ЛНП (ВНОК, 2004, 2007), который составлял 4,48+0,32 ммоль/л. Целевой уровень для этих больных должен быть < 2,0 ммоль/л ВНОК (2004, 2007, 2008). Для этого необходимо снизить исходную концентрацию ХС ЛНП с 4,48 ммоль/л до < 2,0 ммоль/л, т.е. на 2,48 ммоль/л (или на 55,3%)..

Поэтому пациентам был назначен розувастатнн 10 мг/суг и в последующим для достижения целевого уровня ХС ЛНП добавлен эзетимиб 10 мг/сут.

У 37 пациентов 2-й подгруппы был умеренно повышенный исходный уровень ХС ЛНП (ВНОК, 2004, 2007), который составлял 3,53+0,34 ммоль/л. Целевой уровень для этих лиц должен быть < 2,0 ммоль/л ВНОК (2005, 2007). Для этого необходимо снизить исходную концентрацию ХС ЛНП с 3,53 ммоль/л до < 2,0 ммоль/л, т.е. на 1,53 ммоль/л (или на 43,3%). Поэтому пациентам был назначен аторвастатин 20 мг/суг и в последующем добавлен эзетимиб 10 мг/сут.

У 42 пациентов 3-й подгруппы был оптимальный исходный уровень ХС ЛНП (ВНОК, 2004, 2007) составлял 2,68+0,24 ммоль/л. Целевой уровень для этих больных должен быть < 2,0 ммоль/л, ВНОК (2005, 2007). Для этого необходимо снизить исходную концентрацию ХС ЛНП с 2,68 ммоль/л до < 2,0 ммоль/л, т.е. на 0,68 ммоль/л (или на 29,1%). Поэтому пациентам был назначен симвастатин 40 мг/сут.

Показатели липидемического профиля. Динамика показателей липидемического профиля 117 лиц пожилого возраста без клинических проявлений ИБС трех подгрупп с различным уровнем ХС ЛНП через 3 месяца, представлена в таблице 28.

Таблица 28

Динамика показателей липидемического профиля у 117 лиц пожилого возраста без клинических проявлений ИБС трех подгрупп с различным уровнем ХС ЛНП, исходно и

через 3 месяца

Показатели Концентрация, исходно

ммоль/л 1-я подгруппа (38) Розувастатин 10 мг/сут 2-я подгруппа (37) Аторвастатин 20 мг/сут 3-я подгруппа (42) Симвастатин 40 мг/сут

Исходно Через 3 мес Исходно Через 3 мес Исходно Через 3 мес

ОХС 6,79+0,32 4,99+0,45*** 5,49+0,37 3,94+0,42*** 4,43+0,32 3,03+0,39***

ТГ 2,57±0,21 1,95+0,38 2,41+0,28 1,23+0,39* 2,46+0,09 2,22+0,08****

ХСЛНП 4,48±0,22 2,87+0,46* 3,53+0,34 2,48+0,35* 2,68+0,14 1,98+0,23***

ХС ЛВП (м) ХС ЛВП (ж) 0,99±0,02 1,08±0,02 1,07+0,03* 1,15+0,02** 1,04+0,02 1,07+0,02 1,09+0,01* 1,14+0,02** 1,04+0,01 1,12+0,01 1,09+0,02* 1,15+0,01*

ИА 6,8+0,5 4,9+0,3*** 5,6+0,3 3,6+0,4* 4,7+0,3 2,4+0,3****

Примечание: *Р<0,05; **Р<0,02; ***Р<0,01; ****Р<0,001 - достоверность различия через 3 мес по сравнению с исходными данными.

У 38 пациентов 1-й подгруппы под влиянием розувастатина в дозе 10 мг/сут., через 3 мес., отмечено достоверное снижение концентрации общего ОХС, ХС ЛНП, ИА, ТГ и повышение уровня ХС ЛВП. При этом у 24 больных (63,1%) 1-й подгруппы удалось достигнуть целевого уровня ХС ЛНП (<2,0 ммоль/л) (ВНОК, 2007) и лишь 20 пациент 52,6% целевого уровня ХС ЛНП <1,8% (AHA). Для достижения показателей целевого уровня ХС ЛНП по рекомендациям экспертов ВНОК (2004, 2007) <2,0 ммоль/л к терапии розувастатином в дозе 10 мг/сут добавлен эзетимиб 10 мг/сут.

У 37 пациентов 2-й подгруппы на фоне фармакотерапии аторвастатином 20 мг/сут., отмечена положительная динамика достоверное снижение уровня ОХС, ХС ЛНП, ИА, и недостоверное повышение ХС ЛВП. Для достижения показателей целевого уровня ХС ЛНП по рекомендациям экспертов ВНОК (2004, 2007) <2,0 ммоль/л к терапии аторвастатином в дозе 20 мг/сут добавлен эзетимиб 10 мг/сут.

У 42 лиц пожилого возраста 3-й подгруппы с оптимальным уровнем липидов на фоне симвастатина в дозе 40 мг/сут отмечена положительная динамика, достоверное снижение ОХС, ХС ЛНП, ИА, ТГ и недостоверное повышение ХС ЛВП и достигнут целевой уровень ХС ЛНП. Терапия симвастатином в дозе 40 мг/сут продолжена.

Таким образом, у наблюдаемых пациентов под влиянием фармакотерапии статинами отмечена оптимизация показателей липидемического профиля (ОХС, ХС ЛНП, ХС ЛВП, ИА и ТГ). При этом, несмотря на однонаправленные позитивные изменения этих показателей под влиянием розувастатина, аторвастатина и симвастатина при их раздельной количественной оценке выявлены существенные различия. Так розувастатин вызывал более выраженные сдвиги уровня всех показателей липидемического профиля (ХС ЛНП, ХС ЛВП, ИА и ТГ). Аторвастатин, хотя и существенно уступал по эффективности действия на ХС ЛНП, ХС ЛВП, но вызывал их значительные изменения. Симвастатин проявил благоприятное влияние на показатели липидемического профиля, тем не менее, значительно уступал розувастатину и аторвастатину.

Если принять снижение уровня ХС ЛНП на фоне приема розувастатин 10 мг/сут за единицу (1,0), то относительное значение аторвастатина 20 мг/сут составит - 0,65, а симвастатина 40 мг/сут, соответственно, всего лишь - 0,43. Если же за единицу измерения эффективности статинов взять 1% снижение уровня липидов или уменьшение их уровня на 1 ммоль/л, в частности: ОХС, ХС ЛНП, ТГ, ИА и повышение содержания ХС ЛВП, то по мере убывания эффекта статины расположатся в следующей последовательности: розувастатин, аторвастатин и симвастатин. Из этого видно, что наиболее предпочтительными по критерию «затраты-зффективность», когда за единицу измерения и оценки эффективности различных статинов принимается их суммарный результат влияния на значения липидемического профиля в порядке убывания рентабельности лечения статины расположатся в следующем порядке: розувастатин, аторвастатин и симвастатин.

Таблица 29

Динамика показателей липидемического профиля у 117 лиц пожилого возраста без клинических проявлений ИБС трех подгрупп с различным уровнем ХС ЛНП, исходно и

через 1 год

Показатели Концентрация, исходно

ммоль/л 1 -я подгруппа (38) Розувастатин 10 мг/сут + Эзетимиб 10 мг/сут 2-я подгруппа (37) Аторвастатин 20 мг/сут + Эзетимиб 10 мг/сут 3-я подгруппа (42) Симвастатин 40 мг/сут

Исходно Через 1 год Исходно Через 1 год Исходно Через 1 год

ОХС 6,79±0,32 3,43+0,35**** 49,5% 5,49+0,37 3,18+0,23**** 42,1% 4,43+0,32 3,27+0,49* 26,2%

ГГ 2,57+0,21 1,93+0,12*** 24,9% 2,41+0,28 1,79+0,10* 25,7% 2,46+0,09 1,87+0,14** 24,0%

ХСЛНП. 4,4 8±0,22 2,08+0,27**** 53,6% 3,53+0,34 1,98+0,27**** 43,9% 2,68+0,14 1,89+0,13**** 29,5%

ХС ЛВП (м) ХС ЛВП (ж) 0,99+0,02 1,08±0,02 1,07+0,02*** 1,17+0,03** 1,04+0,02 1,07+0,02 1,13+0,02*** 1,16+0,02*** 1,04+0,01 1,12+0,01 1,09+0,01** 1,16+0,01***

ИА 6,8+0,5 3,3+0,3**** 5,6+0,3 3,2+0,4**** 4,7+0,3 3,1+0,4***

Примечание: *Р<0,05; **Р<0,02; ***Р<0,01; *»**Р<0,001 - достоверность различия через 3 мес по

сравнению с исходными даиными.

Результаты исследования показали, что у больных 1-й подгруппы с высоким уровнем ХС ЛНП под влиянием последовательного назначения розувастатина 10 мг/сут и эзетимиба 10 мг/сут, у больных с умеренным уровнем ХС ЛНП последовательного назначения аторвастатина 20 мг/сут и эзетимиба 10 мг/сут, и у лиц с оптимальным уровнем ХС ЛНП при назначении симвастатина 40 мг/сут отмечены однонаправленные изменения показателей липидемического профиля. При количественной оценке эффективности статинов выявлены существенные различия в изменении конфигурации показателей липидемического профиля. Так при сопоставимости действия комбинированного приема розувастатина и аторвастатина с эзетимибом и монотерапии симвастатином в отношении снижения уровня ХС ЛНП их

эффекты на значения уровня липидемического профиля существенно различались. Розувастатин с эзетимибом оказывал более выраженное положительное действие на уровень всех показателей липидемического профиля (ХС ЛНП, ХС ЛВП, ТГ, КА). Аторвастатин с эзетимибом существенно уступал по эффективности действия на ХС ЛНП, ХС ЛВП и вызывал выраженное влияние на эти показатели. Симвастатин оказывал благоприятное влияние на все показатели липидемического профиля, однако значительно уступал розувастатину и аторвастатину с эзетимибом.

Если за единицу эффективности гиполипидемических препаратов взять 1% снижение уровня липидов или уменьшение их уровня на 1 ммоль/л, в частности-. ОХС, ХС ЛНП, ТГ, ИА и повышение содержания ХС ЛВП, то наиболее экономичными будут самые сильные статины (розувастатин и аторвастатин) с эзетимибом. Это обусловлено тем, что при сопоставимой стоимости одной единицы веса оригинальных препаратов наиболее сильного препарата потребуется значительно меньше, чем всем уступающим ему препаратам. Наши данные показали, что по мере убывания эффекта все статины можно расположить в следующей последовательности: розувастатин - аторвастатин и симвастатин.

Безопасность фармакотерапии. Одной из наиболее важных задач исследования была оценка безопасности проводимого лечения.

Данные о динамике биохимических показателей крови у 117 пациентов пожилого возраста через 6 мес и через 1 год представлены на рис. 11.

АЛАТ АСАТ КФК Билирубин Глюкоза

Рис. 11. Динамика биохимических показателей крови у 117 пациентов пожилого возраста без клинических проявлений ИБС исходно, через 3 мес, 6 мес и через 1 год

Примечание: *Р<0,05; **Р<0,02; ***Р<0,01; ****Р<0,001 степень достоверности изменений через 1 год по сравнению с данными через 6 мес.

Всего из 117 пациентов пожилого возраста без клинических проявлений ИБС нежелательных явлений (НЯ) были зафиксированы у 9 больных (7,7%), причем у 5 из них (4,3%) они могли быть связаны с лечением статинами. У 1 пациента (0,9%) имели место мышечные боли и/или слабость, что составляло 11,1% от всех заявленных побочных реакций. У 2 больных (1,7%) имело место повышение уровня печеночных ферментов, что составляло 22,2 % побочных реакций. У 1 больного (0,9%) наблюдались диспептическке расстройства и вздутие живота, что 11,1 % всех побочных реакций. У 1 (0,8%) больных отмечались головная боль и астено-невротические проявления, что соответствовало 11,1 %

от всех побочных реакций. Всего из 117 пациентов лечение не было завершено 6 больным (5,1%): из них 5 больных (4,3%) отказались от сотрудничества, у 1 пациента (0,8%) имели место нарушения протокола. В итоге отмена фармакотерапии из-за побочных реакций имела место у 3 больных (2,6%). Именно эти побочные реакции можно отнести к клинически значимым и проанализировать. Причинами отмены приема симвастатина оказались: повышение уровня печеночных ферментов - у 1 больного (0,8 %), слабость и мышечные боли - у 1 пациента (0,8%), вздутие живота и диспепсия - у 1 больного (0,8%). Как видим, налицо типичные побочные реакции, свойственные всему классу статинов, и частота их встречаемости ни по одной из позиций не превосходит 1,0%. Результаты исследования показали, что липидкоррегирующая фармакотерапия не только оказалась эффективной и безопасной клинически, но и не вызывала существенных изменений в изучаемых печеночных пробах.

Динамика структурно-функциональных нарушений. Динамика ЭхоКГ показателей через 1 год, представлена в таблице 30.

Таблица 30

Динамика ЭхоКГ показателей у 117 лиц пожилого возраста без клинических проявлений

ИБС 1-й подгруппы, исходно и через 1 год на фоне лечения

Признак Здоровые (п=20) 1-я подгруппа (38)

Исходно Через 1 год

КСР (мм) 32,4+3,1 43,7 ±3,3*** 34,7 ± 3,1#

КДР(мм) 49,1+3,2 61,3 ±3,9*** 50,9 ±3,0#

КСО (мл) 56,4+8,5 78,9 ±3,3** 66,7 +3,5##

КДО (мл) 136,3+9,2 164,1 ±6,2** 149,6 ±3,8#

ФВ (%) 64,6+6,0 50,1 ±2,8* 59,3 ± 2,3##

МО (мл/мин) 5961,9+295,7 4427,4 + 296,7**** 5372,2 ± 359,7#

ЛП (мм) 33,9+2,2 40,7+2,1* 36,1 ± 1,5

Мм (г) 197,9+10,8 251,9 ± 13,8*** 227,8 ± 12,4

Примечание: *Р<0,05; **Р<0,02; ***Р<0,01; ****Р<0,001 - достоверность различия по сравнению с группой здоровых лиц. #Р<0,05; ##Р<0,02; ###Р<0,01; ####Р<0,001 -достоверность различия по сравнению с исходными данными.

У 38 пациентов 1-й подгруппы без клинических проявлений ИБС в исходном состоянии выявлены выраженные морфофункциональные нарушения. При повторном обследовании через 1 год у наблюдаемых нами пациентов 1-й подгруппы отмечена статистически достоверная положительная динамика следующих показателей: КСР ЛЖ, КДР ЛЖ, КСО ЛЖ, КДО ЛЖ, ФВ и МО.

Таблица 31

Динамика ЭхоКГ показателей у 117 лиц пожилого возраста без клинических проявлений

ИБС 2-й подгруппы, исходно и через 1 год на фоне лечения

Признак Здоровые (п=20) 2-я подгруппа (37)

Исходно Через 1 год

КСР (мм) 32,4+3,1 42,3+3,1* 33,9 ± 2,7#

КДР(мм) 49,1+3,2 57,8 ± 3,6* 50,2 ±2,6

КСО (мл) 56,4+8,5 75,2+3,1* 63,8 +3,5##

КДО (мл) 136,3+9,2 159,1 +7,0* 140,2 ±3,4##

ФВ (%) 64,6+6,0 52,2 ±1,7* 59,2 ± 2,5#

МО (мл/мин) 5961,9+295,7 4561,3 ±313,6** 5163,4 ±364,7

Мм (г) 197,9+10,8 236,4 ± 13,6* 216,5 ± 12,4

Примечание: *Р<0,05; **Р<0,02; ***Р<0,01; ****Р<0,001 - достоверность различия по сравнению с группой здоровых лиц. #Р<0,05; ##Р<0,02; ###Р<0,01; ####Р<0,001 -достоверность различия по сравнению с исходными данными.

Здоровые (п=20)

Исходно

КДР(мм)

5961,9+295,7

МО (мл/мин)

Признак

Значения

КСР (мм)

51,8 ±3,7

59,2 ±3,1

5362,7 ± 346,2

217,3 ± 12,0

У 37 пациентов 2-й подгруппы в исходном состоянии выявлены выраженные морфофункциональные нарушения. Через 1 год отмечена статистически достоверная положительная динамика следующих показателей: КСР ЛЖ, КСО ЛЖ, КДО ЛЖ и ФВ.

Таблица 32

Динамика ЭхоКГ показателей у 42 лиц пожилого возраста без клинических проявлений _ИБС 3-й подгруппы, исходно и через 1 год на фоне лечения__

Примечание: *Р<0,05; **Р<0,02; ***Р<0,01; ****Р<0,001 - достоверность различия по сравнению с группой здоровых лиц. #Р<0,05; ##Р<0,02; ###Р<0,01; ####Р<0,001 -достоверность различия по сравнению с исходными данными

У 42 пациентов 3-й подгруппы в исходном состоянии и через 1 год существенных морфофункциональных нарушений не выявлено.

За последние годы эксперты международных рекомендаций важную роль при характеристике клинического состояния пациентов, стратификации их риска и оценке эффективности фармакотерапии играют результатов нагрузочных проб и тест шестиминугной ходьбы.

Динамика показателей теста 6 минутной ходьбы у 20 здоровых и 117 лиц пожилого возраста без клинических проявлений ИБС, трех подгрупп, исходно и через 1 год. Динамика показателей теста 6 минутной ходьбы исходно и через 1 год представлена на рисунке 12.

Здоровые 1-й подгруппа ¿-и подгруппа подгруппа

ш исходно Через 1 год

Рис. 12. Показатели теста 6 минутной ходьбе у 20 здоровых и 117 лиц пожилого возраста без клинических проявлений ИБС, грех подгрупп, исходно и через 1 год

Под влиянием фармакотерапии у пациентов трех подгрупп отмечалась статистически достоверная положительная динамика. Однако эти показатели отличались, как от группы здоровых лиц, так и между смежными группами.

Данные триплекского сканирования артерий БЦС представлены в таблице 33.

Таблица 33.

Динамика структурно-функциональных нарушений в артериях БЦС у 117 пациентов

Степень стеноза ОСА и ВСА БЦС

Подгруппы больных Регрессирование Стабилизация Прогрессирование Регр/ прогр Регр/ прогр

Стеноз (%) КИМ, мм Стеноз (%) КИМ, мм Стеноз (%) КИМ, мм Стеноз КИМ, мм

1-я (38) 21 (55,3%) 23 (60,5%) 11 (28,9%) 8 (21,0%) 6 (15,8%) 7 (18,4%) 3,5 (1,0) 3,3 (1,0)

2-я (37) 19 (51,3%) 21 (56,8%) 11 (29,7%) 8 (21,6%) 7 (18,9%) 8 (21,6%) 2,7 (0,8) 2,6 (0,8)

3-я (42) 14 (33,3%) 17 (40,5%) 15 (35,7%) 11 (26,2%) 13 (30,9%) 14 (33,3%) 1,1 (0,3) 1,2 (0,4)

Итого 54 (46,1%) 61 (52,1%) 37 (31,6%) 27 (64,3%) 26 (22,2%) 29 (24,8%) 2,1 (0,6) 2,1 (0,6)

Таблица 34

Данные триплексного сканирования артерий брахиоцефального соединения у 117 пациентов пожилого возраста без клинических проявлений ИБС, трех подгрупп, исходно и

' год

Показатель 1 -я группа (38) Розувастатин 10 мг/сут Эзетимиб 10 мг/сут. 2-я группа (37) Аторвастатин 20 мг/сут Эзетимиб 10 мг/сут. 3-я группа (42) Симвастатип 40 мг

Исходно Через 1 год Исходно Через 1 год Исходно Через 1 год

Стеноз ОСА (%) 40,98±2,63 30,75±2,35*** 34,58+1,49# 28,74+1,69*** 29,64+1,87# 29,58+1,49

КИМ ОСА 1,92+0,046 1,68+0,058*** 1,63+0,074## 1,48+0,026* 1,45+0,037## 1,42+0,042

Стеноз ВСА (%) 58,35+1,38 52,69+1,51** 49,37+1,34#### 44,93+1,43* 39,95+1,53#### 38,96+1,38

КИМ ВСА (мм) 1,79±0,037 1,62+0,049*** 1,63±0,026### 1,51+0,033*** 1,48+0,087# 1,44+0,035

Примечание: *Р<0,05; **Р<0,02; ***Р<0,01; ****Р<0,001 - достоверность различия по сравнению с группой здоровых лиц. #Р<0,05; ##Р<0,02; ###Р<0,01; ####Р<0,001 -достоверность различия по сравнению с исходными данными

Таблица 35

Сравнительная характеристика степени стеноза ОСА и ВСА 117 пациентов пожилого

Степень стеноза ОСА

Пациенты Исходно Через 1 год Динамика %

1-я подгруппа 40,98±2,63 30,75±2,35*** 10,23 1,0 25,0%

2-я подгруппа 34,58+1,49 28,74+1,69*** 5,84 0,6 16,8%

3-я подгруппа 29,64+1,87 29,58+1,49 0,1 0,01 0,2%

Степень стеноза ВСА

Пациенты Исходно Через 1 год Динамика %

1-я подгруппа 58,35+1,38 52,69+1,51** 5,66 1,0 9,7%

2-я подгруппа 49,37+1,34 44,93+1,4 3* 4,44 0,8 8,9%

3-я подгруппа 39,95+1,53 38,96+1,38 0,99 0,2 2,5%

Примечание: *Р<0,05; **Р<0,02; ***Р<0,01; ****Р<0,001 изменений через 1 год по сравнению с данными через 6 мес.

степень достоверности

Если за единицу (1,0) эффективности принять уменьшение индекса регресс./прогресс. степени стеноза, у пациентов 1-й подгруппы, то его значения у пациентов 2-й и 3-й подгрупп будут составлять 0,8 и 0,3. В то же время если за единицу (1,0) эффективности принять уменьшение индекса регресс./прогресс. показателей КИМ у пациентов 1-й подгруппы, то его значения у пациентов 2-й и 3-й подгрупп будут составлять 0,8 и 0,4.

Если за единицу (1,0) эффективности принять уменьшение степени стеноза ОСА у пациентов 1-й подгруппы, то его значения у пациентов 2-й и 3-й подгрупп будут составлять 0,6 и 0,01. В то же время если за единицу (1,0) эффективности принять уменьшение степени стеноза ВСА у пациентов 1-й подгруппы, то его значения у пациентов 2-й и 3-й подгрупп будут составлять 0,8 и 0,2.

Таблица 36

Сравнительная характеристика КИМ ОСА у 117 пациентов пожилого возраста без

клинических проявлений ИБС, в трех подгруппах, исходно и через 1 год

Характеристика КИМ ОСА

Пациенты Исходно мм Через 1 год мм Динамика %/год

1-я подгруппа 1,92+0,046 1,68+0,058*** 0,24 1,0 12,5%

2-я подгруппа 1,63+0,074 1,48+0,036* 0,15 0,6 9,2%

3-я подгруппа 1,45+0,037 1,42+0,042 0,03 0,1 2,1%

Характеристика КИМ ВСА

Пациенты Исходно мм Через 1 год мм Динамика %/год

1-я подгруппа 1,79±0,037 1,62+0,049*** 0,17 1,0 9,5%

2-я подгруппа 1,63±0,026 1,51+0,033*** 0,12 0,7 7,4%

3-я подгруппа 1,48+0,087 1,44+0,035 0,04 0,2 2,7%

Примечание: *Р<0,05; **Р<0,02; ***Р<0,01; ****Р<0,001 степень достоверности изменений через 1 год по сравнению с данными через 6 мес.

Если за единицу (1,0) эффективности принять уменьшение степени значений КИМ ОСА у пациентов 1-й подгруппы, то его значения у пациентов 2-й и 3-й подгрупп будут составлять 0,6 и 0,1. В то же время если за единицу (1,0) эффективности принять уменьшение степени значений КИМ ВСА у пациентов 1-й подгруппы, то его значения у пациентов 2-й и 3-й подгрупп будут составлять 0,7 и 0,2.

Результаты нашего исследования показали, что важную роль играет не только сам факт достижения целевого уровня ХС ЛНП, но и величина относительного снижения всех атерогенных показателей липидемического профиля по сравнению с их исходными значениями и повышения ХС ЛВП. Так у пациентов 1-й и 2-й подгрупп по сравнению с исходными значениями отмечено их снижение, соответственно: ОХС на 46,1% и 36,0%, ХС ЛНП на 56,8% и 45,7%, ТГ на 24,7% и 25,3% и повышение ХС ЛВП на 10,15% и 9,25%. В то же время у пациентов 3-й подгруппы выявлена менее значительная динамика показателей липидемического профиля по сравнению с исходными значениями. Отмечено снижение ОХС на 31,7%, ХС ЛНП на 28,8%, ТГ на 22,7% и повышение ХС ЛВП на 3,75%. Эти данные согласуются с результатами, полученными в исследованиях STELLAR (Jones Р.Н., Davidson М.Н., Stein E.A., et al., 2003) и ASTEROID (Nissen S, et al., 2006) EXPLORER.

Таким образом, реализация программы вторичной профилактики у пациентов пожилого возраста высокого и очень высокого риска с ИБС и без её клинических проявлений способствовала оптимизации диагностики и лечения нарушений липидного обмена с применением агрессивной монотерапии статинами и комбинированной фармакотерапии. Это позволило улучшить клиническое состояние пациентов, показателей качества жизни, добиться стабилизации и регресса атеросклеротического процесса в артериях брахиоцефального ствола, положительной динамики морфофункциональных нарушениях камер сердца. Такая фармакотерапия показала не только свою эффективность, но и безопасность.

Выводы

1. В субпопуляции 169 больных ИБС пожилого возраста, перенесших АКШ, клинические проявления заболевания, характер морфофункциональных нарушений камер сердца и ремоделирования артерий брахиоцефального соединения и степень снижения толерантности к физическим нагрузкам ассоциированы с выраженностью нарушений липидного обмена.

2. У данной категории больных липидкоррегирующая фармакотерапия способствовала положительной динамике клинических данных и показателей структурно-функциональных нарушений камер сердца. У 46 пациентов 1-й подгруппы с высоким исходным уровнем ХС ЛНП применение розувастатина 10 мг/cyr и эзетимиба 10 мг/суг привело к снижению уровня ОХС на 46,1% и ХС ЛНП на 56,8%. Через 1 год у 39 пациентов (84,8%), выявлено уменьшение и стабилизация степени стеноза артерий БЦС и значений КИМ. Однако, у 7 пациентов (15,2%), отмечено увеличение стеноза и значений КИМ. У 58 больных 2-й подгруппы с умеренным исходным уровнем ХС ЛНП под влиянием аторвастатина 20 мг/сут и эзетимиба 10 мг/сут зарегистрировано снижение уровня ОХС на 36,0% и ХС ЛНП на 45,7%. Через 1 год у 46 пациентов (79,3%) зафиксировано уменьшение и стабилизация степени стеноза артерий БЦС и у 48 пациентов (82,8%) значений КИМ. В то же время, у 14 пациентов (21,5%), отмечено увеличение стеноза и у 10 больных (17,2%) значений КИМ. У 65 пациентов 3-й подгруппы с оптимальным исходным уровнем ХС ЛНП прием симвастатина 40 мг/сут снизил уровень ОХС на 31,7% и ХС ЛНП на 28,8%. Через 1 год у 51 больного (78,5%) выявлено уменьшение и стабилизация степени стеноза артерий БЦС и у 52 больных (80,0%) значений КИМ. Однако, у 14 больных (21,5%) отмечено увеличение стеноза и у 13 больных (20,0%) значений КИМ.

3. У 181 пациента пожилого возраста со стабильной стенокардией напряжения, выявлена тесная положительная взаимосвязь между степенью нарушений липидного обмена и выраженностью манифестных клинических проявлений заболевания, структурно-функциональных нарушений камер сердца, ремоделирования артерий БЦС и снижением толерантности к физической нагрузке.

4. Липидкоррегирующая фармакотерапия этих больных способствовала положительной динамике клинических данных и показателей структурно-функциональных нарушений камер сердца и артерий БЦС. У 57 больных 1-й подгруппы с высоким уровнем ХС ЛНП прием розувастатина 10 мг/сут и эзетимиба 10 мг/сут привел к снижению уровня ОХС на 45,1% и ХС ЛНП на 58,5%. Через I год у 49 пациентов (86,0%), выявлено уменьшение и стабилизация степени стеноза артерий БЦС и у 48 больных значений КИМ. Однако, у 8 пациентов (14,0%), было увеличение стеноза и у 9 больных (15,8%) значений КИМ. У 66 больных 2-й подгруппы с умеренным уровнем ХС ЛНП прием аторвастатина 10 мг/сут и эзетимиба 10 мг/сут снизил уровень ОХС на 35,6% и ХС ЛНП на 45,8%. Через 1 год у 44 пациентов (66,7%), документировано уменьшение и стабилизация степени стеноза артерий БЦС и у 54 больных (81,8%) значений КИМ. Однако, у 12 пациентов (18,2%), отмечено увеличение стеноза и значений КИМ. У 58 больных 3-й подгруппы с оптимальным уровнем ХС ЛНП под влиянием симвастатина 10 мг/сут отмечено снижение уровня ОХС на 31,8% и ХС ЛНП на 26,6%. Через 1 год у 44 пациентов (75,9%), выявлено уменьшение и стабилизация степени стеноза артерий БЦС и у 41 больного (70,7%) значений КИМ. В то же время у 14 пациентов (24,1%), отмечено увеличение стеноза и у 17 больных (29,3%) значений КИМ.

5. У 117 пациентов пожилого возраста без клинических проявлений ИБС очень высокой категории 10-летнего риска смерти от ССЗ по таблице SCORE имеется тесная прямая взаимосвязь между выраженностью нарушений липидного обмена и степенью структурно-функциональных нарушений камер сердца и артерий брахиоцефального соединения и обратная со снижением толерантности к физической нагрузке.

6. У данной категории пациентов липидкоррегирующая фармакотерапия способствовала положительной динамике клинических данных и показателей структурно-функциональных нарушений камер сердца и артерий БЦС. У 38 больных 1-й подгруппы с высоким исходным уровнем ХС ЛНП прием розувастатина 10 мг/сут и эзетимиба 10 мг/сут привел к снижению уровня ОХС на 49,5% и ХС ЛНП на 53,6%. Через 1 год у 32 пациентов (84,2%), зафиксировано уменьшение и стабилизация степени стеноза артерий БЦС и у 31 больного (81,6%) значений КИМ. Однако, у б пациентов (15,8%) отмечено увеличение стеноза и у 7 больных (18,4%) значений КИМ. У 37 больных 2-й подгруппы с умеренным уровнем ХС ЛНП прием аторвастатина 10 мг/сут и эзетимиба 10 мг/сут снизил уровень ОХС на 42,1% и ХС ЛНП на 43,9%. Через 1 год у 30 пациентов (81,1%), документировано уменьшение и стабилизация степени стеноза артерий БЦС и у 29 больных (69,0%) значений КИМ. В то же время, у 7 пациентов (18,9%), отмечено увеличение стеноза и у 8 больнь; (21,6%) значений КИМ. У 42 больных 3-й подгруппы с оптимальным уровнем ХС ЛНП прием симвастатина 40 мг/сут снизил уровень ОХС на 26,2% и ХС ЛНП на 29,5%. Через 1 год у 29 пациентов (69,0%) зафиксировано уменьшение и стабилизация степени стеноза артерий БЦС и у 28 больных (66,7%) значений КИМ. Однако, у 13 пациентов (30,9%), отмечено увеличение стеноза и у 14 больных (33,3%) значений КИМ.

7. В рамках работы «Центра профилактики и лечения атеросклероза и дислипидемий» клиник СамГМУ реализована программа вторичной профилактики и системный подход в ведении пациентов пожилого возраста. Лечебно-профилактический модуль позволяет оптимизировать алгоритм клинико-лабораторного и инструментального обследования пациентов пожилого возраста их стратификацию риска с разграничением на категории риска и формированием однородных групп пациентов для соответствующих лечебно-профилактических мероприятий и повысить эффективность и безопасность фармакотерапии.

Практические рекомендации

1. Пациентов пожилого возраста с ИБС по манифестным проявлениям заболевания необходимо разграничивать на категории риска, а без клинических проявлений по факторам риска (по критериям пол, возраст, САД, уровень ОХС, статус курения) с последующей их градацией по уровню ХС ЛНП.

2. Это позволяет определять тактику липидкоррегирующей фармакотерапии, целевые значения липидов и липопротеидов, процент снижения уровня ХС ЛНП до достижения его целевых значений, потребность в статинах, проводить их выбор и расчет дозового режима.

3. Пациенты высокой и очень высокой категории риска для достижения целевых значений ХС ЛНП нуждаются в трех вариантах агрессивной альтернативной фармакотерапии: эскалация дозового режима статинов; применение наиболее эффективных статинов; и комбинированное лечение статинами с эзетимибом.

4. Пациенты, получающие агрессивную липидкоррегирующей моно- и комбинированную фармакотерапию нуждаются в контроле и мониторинге клинических данных, показателей качества жизни, липидемического профиля и биохимических анализов. Повторное обследование больных через 3 и 6 месяцев и через 1 год позволяет определить эффективность и безопасность лечения. Оценку динамики ремоделировакия камер сердца, артерий БЦС и толерантность к физической нагрузке следует проводить через 1 год наблюдения.

5. Лечебно-профилактический модуль «Центра профилактики и лечения атеросклероза и дислипидемий» клиник СамГМУ позволяет реализовать системный подход в ведении пациентов с ИБС пожилого возраста и их вторичную профилактику.

6. При необходимости используется весь потенциал клиник СамГМУ для диагностики заболевания, верификации диагноза и стратификации их риска, повышения качества вторичной профилактики, оказания специализированной медицинской помощи по коррекции дислипидемий и их мониторингу.

Слисок работ, опубликованных по теме диссертации

1. Correction of hyperlipoproteinemia with Lipostat in patients aged above 60 with angina. «EVIDENCE-BASED MEDICINE IN THE ELDERLY» // The IV Congress of the Clinical Section, European Region, International Association I of Gerontology Socientas Gerontologica Fennica 14-17 June 1998 in Marina Congress Center Helsinki, Finland, p. 29. / Соавт. Simerzin V.V.

2. Age changes in left ventricle filling in healthy persons and ones suffering from hypertension. Там же. p. 60. / Соавт. Simerzin V.V.

3. Risk-stratification of patients with angina pectoris of patients of the old age, // IVth European Congress of Gerontology. Berlin. July 7-11, 1999. International Congress Centr. Aging in Europe-European Aging Band 32 Supplement 2, Juli 1999. N. 1037 / Соавт. Simerzin V.V., Kosarev V.V., Yakovlev O.G.

4. Коррекция дислипидемий у больных стабильной стенокардией напряжения пожилого возраста. // Медицинские и социальные вопросы в геронтологии. Сб. статей и тез. докладов II Международного семинара по вопросам пожилых «Самарские лекции» (часть I). Медицинские и социальные вопросы в геронтологии. Самара. 1997. С. 73-75. / Соавт. Косарев В.В., Яковлев О.Г., Симерзин В.В., Лотков B.C., Николаева A.B., Карпова И.В., Владимирова И.С.

5. Оптимизация режима дозирования дильрена у больных гипертонической болезнью пожилого возраста. Там же. С. 81-82. / Соавт. Симерзии В В., Косарев В.В., Николаева A.B., Лотков B.C.

6. Проблемы оценки качества жизни у больных пожилого возраста. II Современные аспекты лечения и реабилитации ветеранов Великой Отечественной войны. Сб. материалов IV международного семинара по вопросам пожилых «Самарские лекции», посвященного 55-летию Великой Победы. Самара 2000. С. 26-27. / Соавт. Симерзин В.В.

7. Вопросы фармакотерапии изолированной артериальной пшертензии. // Там же. С. 22.

8. Лечение бессимптомной мягкой и умеренной артериальной гипертензии у больных пожилого возраста. //Тамже. С. 23-24.

9. Проблемы лечения артериальной гипертензии у лиц пожилого возраста. // Там же. С.154-155. / Соавт. Симерзин В.В.

10. Манифестная и бессимптомная дисфункция левого желудочка у больных пожилого возраста. // Там же. С. 159-160. / Соавт. Симерзин В.В., Кирпичева Г.Н., Панина Л.Ю., Бабий Л.И., Маматова Л.С.

11. Атеросклероз и риск-стратификация при дислипидемиях. // Самарский медицинский журнал. Самара.-№4. 2001. -С. 22-28. / Соавт. Симерзин В.В.

12. Медицина, основанная на доказательствах. // Самарский медицинский журнал. Самара.- №2 (6). 2002. -С. 11-17. / Соавт. Котельников Г.П., Симерзин В.В.

13. Клинико-морфологическая дестабилизация атеросклероза. // Самарский медицинский журнал. Самара,-№1(5), 2002. -С. 18-24. / Соавт. Симерзин В.В., Федорина Т.А.

14. Современные проблемы фармакотерапии в кардиологии.// Самарский медицинский журнал. Самара,-№1-2. 2003. -С. 70-73. / Соавт. Симерзин В.В., Павлов В.В., Хохлунов С.М., Мифтяхова Р.И., Шарафутдинова Ю.М., Охотина E.H., Платонова И.П.

15. Важные аспекты фармакотерапии статинами, // Самарский медицинский журнал. Самара.- №1-2. 2003. -С. 73-75. / Соавт. Мифтяхова Р.И., Гусева Г.Н., Давыдова С.И., Соснова Ю.Г.

16. Проблема «золотого стандарта» в кардиологии. // Самарский медицинский журнал. Самара,- №1-2. 2003. -С, 9-13. / Соавт. Павлов В.В., Косарев В В., Симерзин В В., Хохлунов С.М., Мифтяхова Р.И., Охотина E.H., Платонова И.П., Соснова Ю.Г.

17. Роль областного «Центра по лечению и профилактике атеросклероза и дислипидемий» клиник СамГМУ в профилактике атеросклероза». // Соавт. Самарский медицинский журнал. Самара,- №1-2 (17-18). 2004. -С.2-9. / Соавт. Новокшенов B.C., Симерзин В.В., Мальцев В.Н., Иванова В.Д., Топорова К.Б., Батаков Е.А.

18. Роль модельных исследований в фармакозкономической оценке клинической эффективности вмешательств. // Самарский медицинский журнал. Самара.- №1-2 (17-18). 2004. -С.55-59. / Соавт. Симерзин В В., Мальцев В Н., Александров М.Ю., Охотина E.H., Борискин П.В., Пирогова Ю.Ю., Платонова И.П., Топорова К.Б.

19. Доказательность в кардиологии. Вестник Межрегиональной Ассоциации «Здравоохранение Поволжья», Научно-практический журнал № 12, 2004. - Самара. -С.18-23. / Соавт. Котельников Г.П., Хохлунов С.М., Симерзин В.В., Мальцев В.Н., Гаранина И.А., Минкин Г.В., Топорова К.Б.

20. Стратификация риска у больных стенокардией, старше 60 лет. // Актуальные проблемы современной ревматологии и кардиологии. Сб. научных работ. Выпуск 21-й. Волгоград. 2004. C.155-I56. / Соавт. Симерзин ВВ., Кожаева М.А., Новокшенова И.В., Иванов B.C., С основа Ю.Г., Зотова E.H.

21. Работа областного «Центра по лечению и профилактике атеросклероза и дислипидемий» Клиник СамГМУ. Там же. С,- 156-157. // Соавт. Симерзин В В., Новокшенов B.C., Зотова E.H., Новокшенова И.В.

22. Эффективность и безопасность гиполипидемической фармакотерапии у больных стенокардией напряжения. Там же. С. 157-159. // Соавт. Симерзин В В., Тухбатова A.A., Соснова Ю.Г., Зотова E.H., Иванов B.C. Новокшенова И.В., Тухбатова Г. А.

23. Эффективность плазмафереза у больных стабильной стенокардией, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования. Там же. С. 195-196. И Соавт. Поляков В.П., Хохлупов С.М., Мифтяхова Р.И., Симерзин В В., Сальченко В.А., Тухбатова A.A., Иванов B.C.

24. Эффективность плазмафереза у больных стенокардией с повышенным уровнем содержания в крови липопротеида (а). Там же. С. 199-200. // Соавт. Сальченко В.А., Симерзин В.В., Тухбатова A.A., Мифтяхова Р.И., Новокшенова И.В., Хотова E.H., Тухбатова Г.А.

25. Экстракорпоральная гемокоррекция в лечении больных стабильной стенокардией. Там же. С. 200-201. // Соавт. Сальченко В.А., Мифтяхова Р.И.. Иванов B.C., Симерзин В.В., Тухбатова A.A., Зотова E.H., Тухбатова Г.А.

26. Специализированный стационар дневного пребывания для больных стабильной стенокардией. Там С. 207-208. II Соавт. Соснова Ю.Г., Мифтяхова Р.И., Ускова А.Н., Симерзин В.В., Кожаева М.А.

27. Особенности диагностики и лечения больных нестабильной стенокардией пожилого возраста il Вестник самарского государственного университета. - Самара. 2006. № 9(49).-С. 155-168. / Соавт. Иванов B.C., Гаглоева И.В., Сальченко В.А.

28. Концепция инноваций в здравоохранении. // Монография. Ульяновскому областному клиническому госпиталю ветеранов войн - 60 лет Часть II. Совершенствование медицинской помощи ветеранам войн и пожилому населению: от клинических исследований к практике. Ульяновск. -2006. -С.45-47. / Соавт. Баландин А.Н., Симерзин В.В., Хохлунов С М., Иванов B.C., Рогозина Л.А.

29. Инновации и менеджмент качества в здравоохранении. И Там же. С.47-49. / Соавт. Баландин А Н., Симерзин В.В., Хохлунов С.М., Иванов B.C., Рогозина Л.А.

30. Аитерпренер и инновации в современных условиях. II Там же. С. 49-50. / Соавт. Баландин А.Н., Симерзин В.В., Хохлунов С.М., Иванов B.C., Рогозина Л.А.

31. Концептуальные проблемы старения в геронтологии. II Там же. 51-52. / Соавт. Баландин А.Н., Симерзин В В., Хохлунов С.М., Иванов B.C., Рогозина Л.А.

32. Синдром «старческого сердца» в геронтологии. // Там же. С. 54-55. / Соавт. Баландин А.Н., Симерзин В.В., Федорина Т А., Захарова Н.О., Рогозина Л.А.

33. Особенности диагностики и лечения больных нестабильной стенокардией пожилого возраста. // Там же. 103-105. Соавт. Поляков В.П., Хохлунов С М., Иванов B.C., Баландин А Н., Симерзин В.В.

34. Реабилитация больных, перенесших аортокоронарное шунтирование. Там же. 105-106. Соавт. Поляков В.П., Хохлунов С М., Баландин А Н, Симерзин В.В., Тухбатова A.A.

35. Агрессивные вмешательства у больных возвратной стенокардией, перенесших ранее операцию аортокоронарного шунтирования. Там же. 109-110. II Соавт. Сальченко В.А., Баландин А.Н., Симерзин

B.В., Тухбатова A.A.

36. Эффективность лечения больных стенокардией напряжения в условиях стационара дневного пребывания. Там же С. 116-118. //Соавт. Симерзин В В., Баландин А Н., Соснова Ю Г.

37. Фармакотерапия дислипидемий статинами у больных стенокардией в условиях поликлиники. Там же.

C. 120-121. / Соавт. Симерзин В В., Баландин А.Н., Поляева Л.Н., Федосеева Л.С., Тухбатова A.A.

38. Современная концепция профилактики сердечно-сосудистых заболеваний // Вестник самарского государственного университета. - Самара. 2007. № 9/1(59).-С. 296-306. / Соавт. Симерзин В.В., Гарькина C.B.

39. Мультидисциплинарный подход при лечении больных с хроническими социально значимыми заболеваниями. // Вестник самарского государственного университета. - Самара. 2007. № 9/1(59).-С. 307-316. / Соавт. Симерзин В.В., Гарькина C.B.

40. Экстракорпоральные методы в лечении пациентов с дислипидемиями и атеросклеротическими заболеваниями. // Самарский медицинский журнал. Самара - №1-2 ( 35-36), 2007. -С.22-31. I Соавт. Симерзии В В., Сальченко В.А., Мальцев В Н., Александров М.Ю., Кошман К.Б., Попова В.А.

41. Роль экстракорпоральных методов лечения в кардиохирургической практике. II Самарский медицинский журнал. Самара,- №1-2 (35-36), 2007. -С.32-38. / Соавт. Поляков В.П., Хохлунов С.М., Симерзин В В., Сальченко В.А., Иванова В.Д., Александров И В.

42. Биоэтика моделей взаимоотношений в системе «врач-болыюй» у лиц пожилого возраста. Сб. научных трудов. Вопросы судебной медицины, медицинского права и биоэтики. Самара. 2007. С.85-89. / Соавт. Симерзин В.В., Никитин О.Л.

43. Концепция медико-соцналыюй помощи больным старших возрастных групп. Там же. С.89-93. / Соавт. Симерзин В В., Никитин О.Л., Рогозина Л.А.

44. Рациональная фармакотерапия в кардиологии II Вестник самарского государственного университета. -Самара. 2008. № 2(61).-С. 303-311. / Соавт. Симерзин В.В., Гарькина C.B., Реут Л И.

45. Роль областного «Центра по лечению и профилактике атеросклероза и дислипидемий» клиник СамГМУ в профилактике атеросклероза // Вестник самарского государственного университета. -Самара. 2008. № 2(61).-С. 312-323.1 Соавт. Симерзин В.В., Гарькина C.B., Реут Л.И.

46. Риск-стратификация и лечение больных нестабильной стенокардией пожилого возраста. Национальный проест «Здоровье» в развитии института врача общей практики. Сб. научных работ. Самара 2008. -С.49-50. / Соавт. Симерзин В.В., Ларина Т.А., Заречнева В.В.

47. Доказательная медицина - атрибут стандартизации в медиииие. // Самарский медицинский журнал. Самара,- №1(41), 2008. -С.З-! i. /Соавт. Котельников Г.П., Симерзин В.В., Мальцев В.Н.

48. Роль доказательной медицины в оптимизации фармакотерапии больных высоко и очень высокого риска. Н Самарский медицинский журнал. Самара.- №3(43), 2008. -С. 3-13. / Соавт. Котельников Г.П., Симерзин В.В., Котельников М.Г., Александром М.Ю., Новокшенова И.В.

49. Особенности коррекции дислипидемий у гериатрических пациентов очень высокого сердечнососудистого риска // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. Специальный выпуск. ХШ конгресс «Экология и здоровье человека» Самарский научный центр Российской академии наук. Том 2. С. 123-128. / Соавт. Поляков В.П.

50. Пиетет доказательной медицины в выборе приоритетных направлений профилактики социально значимых заболеваний. // Самарский медицинский журнал. Самара - №4-5(44-45), 2008. -С. 27-40. / Соавт. Котельников Г.П., Симерзин В В., Котельников М.Г., Александров М.Ю.

51. Оптимизация диагностики и лечеиия больных стабильной стенокардией пожилого возраста. // Аспирантский вестник Поволжья. Медицина. № 5-4, 2008. С.51-55.

52. Неинфекционные заболевания и травматизм глобальные медико-социальные проблемы. // Самарский медицинский журнал. № 1-2, 2009. С. 6-20. Самара. / Соавт. Котельников Г.П., Симерзин В В., Котельников М.Г., Александров М.Ю.

53. Является ли агрессивная фармакотерапия, альтернативой интервенционной реваскуляризации миокарда при хронической форме ИБС? // Самарский медицинский журнал. № 1-2, 2009. С. 31-43. Самара. / Соавт. Симерзин В В., Поляков В.П., Хохлунов С.М., Дупляков Д.В., Александров М.Ю.

54. Роль тайм-менеджмента в повышении эффективности и качества оказания медицинской помощи. // Самарский медицинский журнал. Самара. № 3-4, 2009. С. 3-16. I Соавт. Котельников Г.П., Симерзин В В., Мельченко Н.И., Котельников М.Г., Александров М.Ю., Гарькина C.B.

55. Триумф доказательной медицины в оптимизации диагностики и лечения больных. // Самарский медицинский журнал. Самара. № 3-4, 2009. С. 16-26. / Соавт. Котельников Г.П., Симерзин В.В., Котельников М.Г., Александров М.Ю.

56. Роль доказательной медицины в оценке эффективности фармакотерапии оригинальными препаратами и генериками. II Самарский медицинский журнал. Самара. № 3-4, 2009. С. 59-67. / Соавт. Котельников Г.П., Симерзин В.В., Котельников М.Г.

57. Биологическая роль тайм-менеджмента в повышении эффективности и качества труда. // Известия Самарского научного центра Российской академии наук, 2009. Т.Н. №4 (1), С. 784-789. Самара. ! Соавт. Котельников Г.П., Симерзин В.В., Мельченко Н.И., Котельников М.Г., Гарькина C.B.

58. Семилетний опыт работы самарского «Центра профилактики и лечения атеросклероза и дислипидемий». // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова. Научно-практический журнал №2/1 (31), 2009. С. 15-19. / Симерзин В.В., Сальченко В .А., Гарькина C.B.

59. Коррекция дислипидемий у пациентов пожилого возраста и очень высокого риска. // Там же. С. 41-45. / Соавт. Сальченко В.А.

60. Особенности липиднормализующей фармакотерапии у лиц пожилого возраста, без манифестных проявлений сердечно-сосудистых заболеваний. // Клинические и фундамет-альные аспекты геронтологии. Сб. научных трудов, посвященный 90-леткю ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет». Самара, 2009. - С. 54-63. / Гаглоева И.В.

61. Влияние агрессивной гиполипидемической терапии на течение атеросклероза экстракраниальных артерий у больных стенокардией пожилого возраста. // Там же. С. 63-72. / Соавт. Поляков В.П.

62. Коррекция дислипидемий у больных пожилого возраста, перенесших аортокоронарное шунтирование. // Та же. С. 225- 235. / Соавт. Поляков В.П.

63. Доказательность методических рекомендаций по ведению гериатрических больных. // Там же. С. 249263. / Соавт. Симерзин В.В.

64. Безопасность агрессивной гиполипидемической терапии у больных пожилого возраста, со стенокардией напряжения. // Сб. научных трудов по гериатрии, 2010. / Соавт. Симерзин В.В., Сальченко В. А.

65. Эффективность статинов у лиц пожилого возраста без клинических признаков ИБС, с очень высокой степенью риска. И Сб. научных трудов по гериатрии, 2010. / Гаглоева И.В.

66. Влияние липидкоррегирующей фармакотерапии на ремоделирование экстракраниалышх артерий у пациентов пожилого возраста без клинических проявлений ИБС. // Сб. научных трудов по гериатрии, 2010. / Соавт. Симерзин В.В.

67. Оценка эффективности фармакотерапии у пациентов пожилого возраста со стенокардией напряжения. // Сб. научных трудов по гериатрии, 2010. / Соавт. Симерзин В.В.

68. Эффективность комбинированной гиполипидемической терапии у больных пожилого возраста, со стенокардией напряжения. // Сб. научных трудов по гериатрии, 2010. / Гаглоева И.В.

69. Эффективность гиполипидемической терапии у пациентов пожилого возраста, перенесших аортокоронарное шунтирование. // Сб. научных трудов по гериатрии, 2010. / Соавт. Поляков В.П.

70. Влияние липидкоррегируюшей фармакотерапии на экстракраниальные артерии у больных пожилого возраста, перенесших аортокоронарное шунтирование. // Сб. научных трудов по гериатрии, 2010. / Соавт. Поляков В.П.

71. Роль областного «Центра по лечению и профилактике атеросклероза и дислипидемий» в оптимизации вторичной профилактики у гериатрических больных. // Сб. научных трудов по гериатрии, 2010. / Соавт. Качковский М.А., Симерзин В В., Рубаненко O.A.

Руководства

1. Патофизиологические аспекты старения. Часть I. Глава I. - С. 11-24. // Руководство по кардиологии. «Гериатрическая клиническая кардиология и фармакотерапия». Симерзин В.В., Поляков В.П., Крюк-ч H.H., Захарова Н.О - Москва, 2002 . - 688 с. / Соавт. Сергеев О. С., Косарев В.В., Симерзин В. В., Захарова Н.О.

2. Морфофункциональные изменения органов кровообращения при старении. // Там же. Часть I. Глава И. - С. 25-38. / Симерзин В В., Федорина Т.А., Крюков H.H., Захарова Н.О.

3. Медицина, основанная на доказательствах. // Там же. Часть I. Глава III. - С. 39-63. / Соавт. Котельников Г.П., Симерзин В В., Косарев В В., Крюков H.H.

4. Качество жизни у пациентов с заболеваниями органов кровообращения. // Там же. Часть I. Глава IV. -С. 64-80. / Соавт. Симерзин В. В., Мельченко Н. И., Косарев В В., Захарова Н.О.

5. Медико-психологическая помощь. // Там же. Часть I. Глава V. - С. 81-102. / Соавт. Мельченко Н. И., Симерзин В. В., Борисова Т. В., Мунипа Н. Г.

6. Инструментальные методы исследования. И Там же. Часть I. Глава VI. - С. 103-140. / Соавт. Симерзин В. В., Поляков В.П., Крюков H.H., Елфимова Т. Ю.

7. Гипер- и дислипидемии, атеросклероз. // Там же. Часть П. Глава I. - С. 141-195. / Соавт. Симерзин В В.

8. Ишемическая болезнь сердца. // Там же. Часть II. Глава II. - С. 196-216. / Соавт. Симерзин В.В., Поляков В.П., Крюков H.H.

9. Стенокардия. // Там же. Часть И. - Глава III. - С. 217-269. / Соавт. Симерзин В. В., Поляков В. П., Косарев В.В.

10. Острый коронарный синдром без стойкого подъема сегмента ST. //Там же. Часть II. Глава IV.- С. 270304. / Симерзин В. В., Поляков В. П., Крюков Н. Н.

11. ИБС. Инфаркт миокарда. // Там же. Глава V. - С. 305-369. / Соавт. Симерзин В. В., Поляков В. П., Н. Н. Крюков, В.В.Косарев.

12. Гипертоническая болезнь. И Там же. Часть II. - Глава VI. - С. 370-442. / Соавт. Крюков Н. Н., Симерзин В. В., Поляков В. П., Косарев В.В.

13. Нарушения ритма и проводимости сердца. // Там же. - Часть И. Глава VII. - С. 443-508. / Соавт. Симерзин В. В., Поляков В. П., Крюков Н. Н.

14. Внезапная смерть. // Там же. Часть II. Глава VIII. - С. 509-521. / Соавт. Симерзин В. В., Поляков В. П., Косарев В.В. Захарова Н.О.

15. Острая сердечная недостаточность. // Там же. Часть II. Глава IX. - С. 522-539. / Соавт. Симерзин В. В., Поляков В.П., Крюков Н. Н., Косарев В.В.

16. Хроническая сердечная недостаточность. // Там же.- Часть II. Глава X. - С. 540-604.1 Соавт. Симерзин В. В., Косарев В В., Поляков В.П., Крюков H.H., Мокеев А.Г.

17. Аритмии и блокады сердца. // Руководство для врачей. «Практическая гериатрия». Самара. 1995. С. 136-171./Соавт. Симерзин В.В.

Монография

I. Профилактика и лечение атеросклероза и дислипидемий у людей старших возрастных групп. - МЗ и CP Самарской области, СамГМУ, ГУЗ СО «Гериатрический научно-профилактический центр». В библиотеку врача общей практики. Самара, 2007. С.- 284. / Соавт. Никитин O.JI., Симерзин В.В.

Учебно-методнческое пособие

1. Производственная практика по внутренним болезням. Методические рекомендации для студентов 4 курса лечебного факультета.// Самара, 2003. - С. 24./ Соавт. Мокеев А.Г., Симерзин В.В.

Список сокращений и условных обозначений, используемых в рекомендациях

АКШ - аортокоронарное шунтирование

БЦС - брахицефальное соединение

АГ- артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АЛАТ - аланиновая трансаминаза

АСАТ - аспарагиновая трансаминаза

ВНОК - Всероссийское научное общество кардиологов

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГМГ-Ко - гидроксиметил глутарил коэнзим А

ГХС - гиперхолестеринемия

ДЛП - дислипидемия

ЕОК - Европейское общество кардиологов НА - индекс атерогенности

ИАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

КФК - креатинфосфокиназа

ЛП - липопротеиды

Лп(а) - липопротеид(а)

НС - нестабильная стенокардия

ОКС - острый коронарный синдром

ОХС - общий холестерин

РФ - Российская Федерация

САД - систолическое артериальное давление

СГХС - семейная гиперхолестеринемия

СОККД - самарский областной клинический кардиологический диспансер

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТГ - триглицериды

КИМ - комплекс интима-медиа

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФР - факторы риска

ХС - холестерин

ХС ЛВП - ХС липопротеидов высокой плотности ХС ЛНП - ХС липопротеидов низкой плотности ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЧСС - частота сердечных сокращений ЭКГ - электрокардиограмма ЭхоКГ - эхокардиограмма

Подписано в печать 6.04.2010. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Печать оперативная. Объем 2,79 усл. печ. л. Тираж 100 экз. Заказ № 557.

Отпечатано в типографии ООО «Офорт». 443080, г. Самара, ул. Революционная, 70, литера П. Тел.: 372-00-56, 372-00-57.