Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Комплексное лечение больных рецидивирующим генитальным герпесом на основании исследования цитокинов на системном и локальном уровнях
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.11
Автореферат диссертации по медицине на тему Комплексное лечение больных рецидивирующим генитальным герпесом на основании исследования цитокинов на системном и локальном уровнях
На праврр^о^, О
□ □ЗОБУ 14 1
КОЗЫРЕВА ОЛЬГА ВЛАДИМИРОВНА
КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РЕЦИДИВИРУЮЩИМ ГЕНИТАЛЬНЫМ ГЕРПЕСОМ НА ОСНОВАНИИ ИССЛЕДОВАНИЯ ЦИТОКИНОВ НА СИСТЕМНОМ И ЛОКАЛЬНОМ УРОВНЯХ
14 00 11 - кожные и венерические болезни 14 00 36 - аллергология и иммунология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва - 2007
003057141
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научные руководители:
Доктор медицинских наук, профессор Матушевская Елена Владиславовна Доктор медицинских наук, профессор Ковальчук Леонид Васильевич
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор Баткаев Эдуард Алексеевич Доктор биологических наук, профессор Хромова Серафима Семеновна
Ведущее научное учреждение:
Российский университет дружбы народов (Москва)
Защита диссертации состоится «_»_2007 года на заседании
диссертационного Совета К 208 072 03 при Российском государственном медицинском университете по адресу 127997, г Москва, ул Островитянова, д 1
С диссертацией можно ознакомится в библиотеке университета
Автореферат разослан «_»_2007 года
Ученый секретарь диссертационного Совета Доктор медицинских наук, профессор
J1 Ф Марченко
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Одной из наиболее актуальных проблем современной медицины являются инфекционные заболевания, в том числе вызываемые вирусами Среди вирусных заболеваний человека герпетическая инфекция (ГИ) занимает одно из ведущих мест Генитальный герпес (ГГ) - одна из форм герпетической инфекции, занимающий по распространенности 3 место по данным ВОЗ среди инфекций, передающихся половым путем [Соколовский Е В ,2000] В настоящее время ГГ представляет собой серьезную медицинскую и социальную проблему Рецидивы генитального герпеса могут осложнятся воспалительными заболеваниями мочеполовой системы [Гомберг М А, 2004] Высокая распространенность ГГ связана с тем, что передача вируса происходит как в период клинического обострения, так и в бессимптомный период Бессимптомное вирусовыделение встречается чаще у пациентов с ВПГ-2 типа[Ьеопе Р ,2005,Parent D ,2005] Форма инфекционного процесса определяется не только свойствами вируса, но и особенностями иммунной системы организма хозяина [Бутов Ю С ,2000]
ГИ характеризуется развитием вторичного иммунодефицита с избирательным поражением клеток макрофагально-моноцитарного ряда, дефектом в системе цитокинов [Zanetti G ,2005] В частности нарушается баланс цитокинов интерлейкин 12 и интерферон у, играющих значительную роль в противовирусной защите организма больных рецидивирующим ГГ [Aravalli RN et al ,2005, Parker JN et al ,2006] У больных с тяжелым течением ГИ, как правило, наблюдается угнетение клеточного иммунитета, незавершенность фагоцитоза, преобладание зрелых форм вируса [Дубенский В В ,2002, Халдин А А ,2004]
В настоящее время используется комбинированная схема лечения ВПГ, включающая в себя базисную терапию (подавление репликации
вируса) и препараты, повышающие резистентность макроорганизма [Самгин М А , Халдин А А ,2002]
Препаратами, действующими непосредственно на герпесвирусы являются ациклические нуклеозиды - ацикловир, валцикловир и др [Кубанова А А, Масюкова С А, 1996, Кунгуров НВ с соавт, 2000, Козлова В И , Пухнер А Ф ,2000] У некоторых пациентов, страдающих ПГ, в процессе лечения развивается резистентность к ацикловир -содержащим препаратам или они изначально не оказывают лечебного действия [Кубанова А А с соавт ,1997, Самгин М А , Халдин А А ,2000]
Увеличение темпов роста заболеваемости герпесвирусной инфекции, новые аспекты патогенеза и недостаточная эффективность существующей терапии диктует необходимость в разработке современных эффективных методов лечения
На кафедре иммунологии Российского государственного медицинского университета разработан оригинальный препарат суперлимф (Регистрационный № 000516/01-2001) - иммуномодулятор с прямым противомикробным действием По своему составу суперлимф -это сбалансированный комплекс цитокинов интерлейкина-1Р (ИЛ-1|3), интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли (ФИО), миграцию ингибирующего фактора (МИФ), трансформирующих факторов роста р1 (ТФР р1) и р2 (ТФР р2) и противомикробных протегрин-подобных пептидов Противовирусный эффект «Суперлимфа» обусловлен не только прямым ингибирующим действием препарата на репликацию вируса герпеса, но и опосредованным через активацию цитотоксических клеток-эффекторов (макрофагов, естественных киллеров и др), что также происходит в результате действия цитокинов [Ковальчук Л В , Ганковская ЛВ, 1999, Баркевич, 2005]
В связи с этим, представляется целесообразным включение иммунномодулирующего препарата с прямым противовирусным действием в современную терапию генитального герпеса
Цель исследования
Разработка комплексной схемы лечения больных рецидивирующим генитальным герпесом с использованием иммунотропного препарата с прямым противовирусным действием (суперлимф) на основе изучения цитокинового статуса
Задачи исследования:
1) Изучить эффективность препарата суперлимф в лечении генитального герпеса при монотерапии и в комплексной терапии
2) Исследовать содержание цитокинов (ИЛ-12 и ИФу) у больных генитальным герпесом в сыворотке крови в стадии обострения и в процессе лечения
3) Определить концентрацию ИЛ-12 и ИФу в отделяемом из уретры у больных генитальным герпесом и оценить информативность этого метода до и после лечения
4) Оценить динамику выявляемое™ ВПГ у больных РГГ до и после лечения
Научная новизна работы
Изучены патогенетически значимые нарушения концентрации цитокинов на системном и локальном уровнях Впервые у больных рецидивирующим генитальным герпесом обнаружено снижение концентрации ИЛ 12 и ИФу в сыворотке крови и значительное их увеличение в эпителиальных тканях уретры Установлено, что определение концентрации ИЛ 12 и ИФу в отделяемом из уретры является
при данной патологии более информативным, по сравнению с определением их системных уровней
Определена высокая эффективность нового комплексного подхода в лечении рецидивирующего генитального герпеса с применением
иммуномодулятора топического действия (суперлимф) в сочетании с
ацикловиром, позволившего значительно увеличить сроки ремиссии у больных генитальным герпесом
Практическая значимость
На основании исследования патогенеза генитального герпеса разработан и обоснован комплексный подход к лечению генитального герпеса с использованием иммуноторопного препарата суперлимф и противовирусного препарата ацикловир
Эффективность лечения подтверждена клиническими и иммунологическими исследованиями С цель контроля проводимого лечения показано исследование цитокинов ИЛ 12 и И Фу, играющих важную роль в реализации противовирусного иммунного ответа
Основные положения, выносимые на защиту
1 Установлено снижение уровней ИЛ 12 и ИФу в сыворотке крови и повышение концентрации данных цитокинов на локальном уровне в отделяемом из уретры у больных РГГ
2 Комплексная терапия больных РГГ высоко эффективна при тяжелой и постоянно рецидивирующей формах заболевания Монотерапия суперлимфом эффективна у больных легкой и среднетяжелой формах заболевания У 37 (92,5%) больных после комплексного лечения ВПГ методом ПЦР выявлен не был
3 Комплексная терапия суперлимфом и ацикловиром приводит к развитию клинического выздоровления, коррелирующего с нормализацией уровней цитокинов в сыворотке крови и в уретре, обеспечивающая стойкую клиническую ремиссию от 1 до 3 лет
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместных заседаниях и научно-практических конференциях кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», кожно-венерологического клинического диспансера № 1 Департамента здравоохранения г Москвы (Москва, 2005, 2006гг), на 13 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,2006), на юбилейной научно-практической конференции памяти профессора М М Желтакова «Хронические дерматозы новые аспекты патогенеза и терапии Инфекции, передаваемые половым путем» (Москва, 2006)
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 научных работ Внедрение результатов работы в практику
Результаты работы внедрены в лечебную и лабораторную практику кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, кожно-венерологического клинического диспансера №1 Департамента здравоохранения г Москвы, кожно-венерологического клинического диспансера № 29 Департамента здравоохранения г Москвы
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы и трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы Библиографический указатель включает 292 источника 185 на русском и 107 на иностранных языках Работа изложена на 136 страницах компьютерного текста, содержит 21 рисунок, 18 таблиц, 4 фотографии и 1 схему
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы н методы исследования
Клинико-лабораторные исследования проводились на базе Кожного венерологического клинического диспансера №1 Департамента Здравоохранения города Москвы Иммунологические исследования проведены на кафедре иммунологии Российского Государственного Медицинского Университета
В исследование включено 105 пациентов в возрасте от 20 до 60 лет с диагнозом рецидивирующий генитальный герпес, 60 (57%) мужчин и 45 (43%) женщин Длительность заболевания у пациентов варьировала от 6 месяцев до 15 лет Длительность течения рецидивов колебалась от 5 до 14 дней У большинства пациентов, входящих в исследование, отмечалось тяжелое (45%) и средней тяжести (28%) течение инфекции
Все пациенты, включенные в исследование, рандомизированы на 3 группы методом случайной выборки и равномерно распределены во все группы по возрасту, полу, продолжительности и тяжести заболевания в зависимости от получаемой лекарственной терапии
Первую группу (I) составили 25 пациентов (15 мужчин и 10 женщин) Больные этой группы получали лечение препаратом «Суперлимф», который применяли в виде суппозиториев (25 ЕД) ректально на ночь №
10 Одновременно супершиф применяли наружно в виде аппликаций на
8
высыпания и эрозии 5 раз в день в течение 5-7 дней Вторая группа (II) в количестве 40 пациентов (26 мужчин и 14 женщин) принимала ацикловир по 200 мг 5 раз в день 5-10 дней Третья группа (III) - 40 пациентов (22 мужчины и 18 женщин) получали комплексное лечение препаратами Ацикловир 200 мг 5 раз в день 5-10 дней + Суперлимф (по представленной выше схеме)
Препарат суперлимф представляет собой иммуномодулятор с прямым противомикробным действием уперлимф выпускается в виде суппозиториев ректальных и вагинальных 25 ЕД по 10 штук в блистере, а также в виде лиофилизированного порошка для приготовления раствора для местного применения, содержащего 0,1 мг активного вещества
Для верификации диагноза и определения типа возбудителя всем пациентам проводилось исследование ДНК ВПГ методом ПЦР и определение титра AT методом ИФА Исследовано содержание ИЛ-12 и ИФу у больных РГГ на системном и локальном уровнях Определение ИЛ-12 и ИФу осуществлялось при помощи тест-систем фирмы BioSource International, основанных на методе твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) Исследуемым материалом являлась сыворотка больных, а также соскоб эпителия из уретры Исследования проводились в начале обострения и после проведенного лечения В качестве контроля была набрана группа здоровых добровольцев Соскобы из уретры и содержимое пузырьков получали с помощью стерильных одноразовых зондов (зонд универсальный ЗГ Бу-"ЦМ+" для взятия материала из цервикального канала и уретры), которые помещали в специальную полипропиленовую пробирку типа "Eppendorf объемом 1 5 мл в 100 мкл стерильного физиологического раствора и замораживали для дальнейшего хранения в течение месяца
Полученные результаты обрабатывали методом вариационной статистики с использованием компьютерного программного комплекса SPSS 13 Данные оценивали с использованием критерия Стьюдента (t) для
9
определения достоверности различий между выборками и критерия Спирмана (г) Различия между величинами признавали статистически достоверными при уровне значимости 95% (р =0,05)
Результаты собственных исследований
Клннико-эпидемиологические особенности гениталыюго герпеса
В исследование включено 105 пациентов в возрасте от 20 до 60 лет с диагнозом рецидивирующий генитальный герпес Диагноз установлен на основании анамнестических данных, жалоб больных на пузырьковые и эрозивные высыпания на коже и слизистых, зуд, жжение, болезненность, анализа клинической картины, данных лабораторных методов исследования обнаружение ДНК ВПГ в соскобах из урогенитального тракта и элементов высыпания методом ПЦР, а также типоспецифических антител к ВПГ 1,2 в сыворотке крови методом ИФА
Герпетические высыпания представляли собой сгруппированные везикулярные элементы, содержащие прозрачный экссудат, на отечно-гиперемированном фоне и сопровождались чувством зуда, жжения, покалывания, боли После вскрытия полостных элементов, образовывались полициклические эрозии, образующие корочки
Определение АТ к ВПГ методом ИФА показало наличие IgG к обоим типам вируса (ВПГ1+ВПГ2) у большинства пациентов (56%), у 37% больных АТ были обнаружены к ВПГ 2 типа и у 7% к ВПГ1 типа Методом ПЦР наиболее часто у больных выявлялся ВПГ 2 типа (61%), у 34% больных определялись оба типа возбудителя (ВПГ1+ВПГ2) и у наименьшего количества больных (5%) обнаруживался ВПГ 1 типа Изучение концентрации ИЛ12 и ИФу у больных генитальным герпесом на системном и локальном уровнях
Исследовано содержание цитокинов у больных РГГ на системном и локальном уровнях В сыворотке крови 36 больных РГГ в стадии
обострения н 12 здоровых доноров определено содержание иитокииов ИЛ-12 и ИФу. Также было изучено содержание данных цитокинов в отделяемом из уретры 14 больных РГГ и 5 здоровых людей.
Содержание ИЛ-12 в сыворотках здоровых доноров составило 534±82 пг/мл п 187±53 пг/мл (р<0,05) в сыворотках больных ГГ. ИФу выявлялся в сыворотках в незначительной концентрации (4±3 пг/мл у здоровых доноров и 9±7 пг/мл у больных ГГ), при этом достоверных отличий по его уровню между группами выявлено не было (Рис.1). В тоже время необходимо отметить, что ИЛ-12 выявлялся в сыворотке 100% обследованных доноров и больных, в то время как ИФу - у 20% здоровых допоров и у 80% больных герпесом.
Рнсупок I, Концентрация JL7-12 и ИФу в сыворотке здоровых людей и больных рецидивирующим генитальным герпесом.
701) -
да -
50П-
| 400
Й
I" зон -
g
¡20(1-
1000
* р<0,05 - достоверные отличия между группами по критерию Уилкоксона
Цптокины во многих случаях демонстрируют неоднозначность
эффектов действия, что, ií свою очередь, приводит к высокой
вариабельности содержания цитокинов не только при развитии патологии,
но и при физиологическом состоянии организма. В связи с этим.
перспективным представляется изучение локального содержания
цитокинов в биологических жидкостях организма, где в меньшей степени
И
сказывается влияние системных факторов регуляции иммунитета со стороны нервной и эндокринной систем.
При исследовании уровней данных цитокннов в отделяемом из уретры больных ГИ было установлено, что в данном случае обнаруживаются более значимые изменения в выработке цмтоки нов (Рис.2), а именно: в 5 раз увеличивается содержание ИЛ-12 (32±8 пг/мл у больных и 6±4 пг/мл у здоровых) И более чем в 9 раз - ИФу (103±23 пг/мл у больных и 11±2 пг/млу здоровых).
Рисунок 2. Концентрация МЛ-12 и ИФу и отделяемом из уретры больных рецидивирующим ГГ по сравнению со здоровыми людьми.
* * достоверные отличия между группами по критерию У ил кокс о на р<0,05
При анализе данных по содержанию исследуемых цитокииов в сыворотках больных удалось отметить достоверные различия по концентрации ИЛ-12 и ИС "" ' рых в
методом ПЦР было обнару; ипов, и
группой больных, у котор! только
одного типа вируса(Таблн
Таблица 1. Сравнительное содержание цитокинов в сыворотке больных в зависимости от типа ВПГ
цитокины ВПГ 1 ВПГ 2 ВПГ1+ ВПГ 2
Концентрация ИЛ-12 сыворотка, пг/мл 217±70 216±52 119±15*
Концентрация ИФу сыворотка, пг\мл 11±6 15±6 5 ±4
* р<0,05 - достоверные отличия между группами по критерию Уилкоксона
При совместном инфицировании ВПГ1 + ВПГ2 содержание цитокинов в сыворотке крови ниже, чем при их индивидуальном инфицировании
Обобщая полученные результаты, можно отметить, что, по всей видимости, исследование цитокинов на локальном уровне является более информативным, при данной патологии Однако определение сывороточных уровней цитокинов также может являться полезным для уточнения патогенеза заболевания
Результаты лечения
Результаты лечения больных геннтальным герпесом
Изучалась эффективность проведенной терапии у больных ГГ в исследуемых группах Критериями оценки эффективности являлись следующие параметры длительность течения рецидива, время эпителизации, длительность ремиссии и частота рецидивов в отдаленном периоде, характер течения рецидива после лечения Определялось время достижения клинического выздоровления в группах исследования
Длительность течения рецидива у больных в процессе лечения Суперлимфом (1-ая группа) снизилась с 8,3±0,37дней до 6,0±0,23 дней (р<0,01) Во второй группе принимавшей Ацикловир длительность рецидива уменьшилась с 8,2±0,28 дней до б,б±0,2дней (р<0,01) У
пациентов получавших комплексное лечение препаратами Суперлимф и Ацикловир длительность течения рецидива сократилась с 8,4±0,29 дней до 5,6±0,16 дней (р<0,01) (Таблица 3)
Таблица 3. Длительность течения рецидива в среднем в исследуемых группах до и после лечения.
Исследуемая группа Длительность течения рецидива
До лечения После лечения
1-ая группа 8,3±0,37 6,0±0,23**
2-ая группа 8,2±0,28 6,6±0,2**
3-я группа 8,4±0,29 5,6±0,16**
** р<0,01 достоверность различий до и после лечения Помимо длительности течения рецидива оценивалась его тяжесть Проведен анализ клинических симптомов заболевания, до и после лечения у больных в исследуемых группах
У больных первой группы время регрессии основных симптомов заболевания в процессе лечения уменьшилось Наиболее значимо лечение суперлимфом повлияло на такие симптомы как отечность, зуд и болезненность, время исчезновения этих симптомов составило 2,8±0,22 дней, 2,28±0,18 дней и 2,9±0,22 дней соответственно р<0,001 Терапия ацикловиром в большей степени изменила сроки исчезновения эритемы, которые до лечения сооставляли 9,74±0,29дней, а после лечения -6,74±0,31дней (р<0,01) У больных 3-й группы длительность регрессии симптомов ГГ на фоне лечения ацикловиром и суперлимфом уменьшилась от 40% до 57% Динамика основных симптомов ГИ пациентов, получавших комплексное лечение, представлена на рисунке 3
Рисунок 3. Динамика основных симптомов заболевания в процессе лечения в 3-й группе исследования.
О до лечения
□ поспе лечения
болезненное
** р<0.001 достоверность различий до и после лечения Время достижения клинического выздоровления в I группе составило 6,0±0,23 дней (р<0,01), во второй группе- 6,6±0.2 дней (р<0,01) и в 3 группе 5,6±0,16 дней (р<0,01).
Оценивалась длительность ремиссии у пациентов исследуемых групп в течение 6 месяцев (Таблица 4).
Таблица 4. Динамика сроков ремиссии в исследуемых группах.
Исследуемые Длительность ремиссии
группы 6 месяцев Увеличение в 2 раза Не изменилась
абс % абс % абс %
1-ая группа 7 28% 12 48% 6 24%
2-ая группа 5 ¡3% 23 57% 12 30%
3-я группа 22 55% 13 32% 5 13%
Наилучшие показатели сроков ремиссии наблюдались у пациентов, принимавших комплексное лечение противовирусным и иммуномодуяируюшпм препаратами.
Все пациенты отмечали хорошую переносимость препарата суперлимф, как при монотерапии, так и в комплексном лечении с ацикловиром Аллергических и других побочных реакций при приеме препарата отмечено не было
Оценка эффективности лечения осуществлялась по следующим параметрам 1) значительное улучшение - быстрое купирование субъективных ощущений, регресс высыпаний и сокращение
длительности рецидива в 1,5-2 раза, а также достижение стойкой ремиссии и отсутствие рецидивов в течение 6 месяцев, 2) улучшение -сокращение длительности и тяжести течения рецидива, а также незначительное удлинение сроков ремиссии, 3) отсутствие эффекта -развитие рецидива проходило без изменений
Оценивая эффективность терапии суперлимфа (1-ая группа) значительное улучшение отмечено у 28% (7) больных, у 48% (12) пациентов наблюдалось улучшение, у 24% (6) больных отмечено отсутствие эффекта Таким образом, лечение было эффективным у 76% (19) пациентов 1-ой группы Все пациенты этой группы отмечали снижение и быстрое исчезновение субъективных ощущений, таких как зуд, покалывание,болезненность
Во второй группе оценивалась эффективности лечения ацикловиром Значительное улучшение наблюдалось у 13% (5) больных, улучшение отмечалось у 57% (23) пациентов, отсутствие эффекта зафиксировано у 30%) (12) пациентов Лечение было эффективным у 70% (28) пациентов
В третьей группе мы оценивали эффективность комплексного лечения ацикловира и суперлимфа Значительное улучшение наблюдалось у 55% (22) больных, улучшение отмечалось у 32% (13) пациентов, отсутствие эффекта было зафиксировано у 13% (5) пациентов Лечение было эффективным у 87,5% (35)пациентов Также пациенты этой группы отмечали снижение субъективных ощущений, таких как зуд, покалывание, болезненность и ускорение процессов эпителизации
Проведенное исследование показало высокую клиническую эффективность комплексного лечения Препаратами Суперлимф и Ацикловир у больных Р1 Т. Также эффективной была ионотерапия и ммуномодулиру ющего препарата Суперлимф.
Повторное определение антигена ВПГ из уретры методом ПЦР после лечения выявило следующие результаты (рисунок 4).
Рисунок 4. Вы я в лен не ВПГ у больных методом ПЦР после лечения
В группе больных получавших монотерапию препаратом суперлимф у 21 (84%) пациента ВПГ не выявлялся. Во второй группе пациентов, принимавших в качестве лечения препарат ацикловир у 31 (77,5%) больного ВПГ обнаружен не был. В группе пациентов комплексного лечения препаратами ацикловир и суперлимф у 37 (92,5%) больных ВПГ выявлен не был.
По данным проведённого корреляционного анализа по коэффициенту Спирмана выявлено наличие достоверной положительной очень сильной корреляционной зависимости (г=0,9 ] 8 р=0,001) между тяжестью заболевания и эффективностью лечения в группе получавшей комплексное лечение (3-я группа): лечение было эффективнее у больных страдающих тяжелой формой ГГ.
Исследование уровней цитокинов у больных РГГ после проведенного лечения
Изучено содержание цитокинов в сыворотке крови больных ГГ в исследуемых группах (Таблица 5)
Таблица 5. Концентрация ИЛ-12 и ИФу на системном н локальном уровне у больных ВПГ до и после лечения.
Исследуемый материал Ил-12 С, пг/мл ИФу С, пг/мл
До лечения После лечения До лечения После лечения
Сыворотка
1-ая группа 195±37 205±39 9±7 5±4
2-ая группа 187±43 183±47 3±2 3±2
3-я группа 174±35 267±53* 6±2 11±8
Отделяемое из уретры
3-я группа 30±6 15±5* 92±13 16±6*
*р<0,05 - достоверные отличия по критерию Уилкоксона
Только у больных, получавших комплексную терапию ацикловиром и суперлимфом, происходит статистически достоверное увеличение концентрации ИЛ-12 в сыворотке (174±35 пг/мл до лечения и 267±53 пг/мл после лечения) Концентрация ИФу в сыворотке больных всех трех групп достоверно не отличалась, до и после лечения На локальном уровне в отделяемом из уретры после лечения происходило снижение концентрации ИЛ 12 и ИФу, те их содержание нормализовалось при сравнении с уровнями здоровых людей
Таким образом, наиболее патогенетически значимые изменения уровней цитокинов получены нами при изучении их локального содержания, при этом терапевтическая эффективность комплексной схемы лечения, коррелирует с нормализацией уровней цитокинов в отделяемом из уретры
выводы
1 Монотерапия суперлимфом обладает высокой клинической эффективностью у 76% больных, снижает длительность течения рецидива с 8,3±0,37дней до 6,0±0,23 дней (р<0,01) Комплексный метод лечения ГГ, включающий суперлимф и ацикловир, показал высокую терапевтическую эффективность у 87,5% пациентов Время клинического выздоровления у пациентов получавших комплексное лечение составило 5,6±0,16 дней (р<0,01)
2 Содержание ИЛ-12 в сыворотках больных ГГ значительно снижено (187±53 пг/мл р<0,05), по сравнения со здоровыми донорами (534±82 пг/мл) ИФу выявлен в сыворотках в незначительной концентрации (4±3 пг/мл у здоровых доноров и 9±7 пг/мл у больных ГГ) После комплексного лечения происходит увеличение уровня ИЛ-12 (267±53 пг/мл р<0,05), уровень ИФу в сыворотке крови больных до и после лечения достоверно не отличается
3 В отделяемом из уретры больных ГГ обнаруживаются более значимые изменения в выработке цитокинов, а именно в 5 раз увеличивается содержание ИЛ-12 (32±8 пг/мл у больных и 6±4 пг/мл у здоровых) и в 9 раз - ИФу (103±23 пг/мл у больных и 11±2 пг/мл у здоровых) р<0,05 После комплексной терапии концентрация ИЛ-12 снижается до 15±5 пг/мл (р<0,05) и содержание ИФу уменьшается до 16±6 пг/мл в отделяемом из уретры
4 У 105 (100%>) исследуемых больных до лечения был выявлен ВПГ методом ПЦР После комплексного лечения препаратами суперлимф и ацикловир у 92,5%) (37) больных вирус не выявлен В группе больных получавших монотерапию препаратом суперлимф ВПГ не был выявлен у 84%) (21) пациентов
Практические рекомендации.
1 Для определения тактики ведения пациента и подбора соответствующего метода терапии, а также контроля проводимого лечения показано исследование цитокинов ИЛ 12 и Ифу, играющих важную роль в реализации противовирусного иммунного ответа
2 Наиболее достоверное определение нарушений баланса цитокинов осуществляется на локальном уровне (в отделяемом из уретры)
3 Больным тяжелой и постоянно рецидивирующей формами заболевания рецидивирующего ГГ рекомендуется комплексная терапия препаратами суперлимф и ацикловир Суперлимф применяется в виде суппозиториев (25 ЕД) ректально на ночь ежедневно № 10 Одновременно суперлимф назначается наружно в виде аппликаций на высыпания и эрозии 5 раз в день в течение 5-7 дней Ацикловир применяется по 200 мг 5 раз в день 5-10 дней
4 Монотерапия препаратом Суперлимф показана пациентам с легкой и среднетяжелой формами генитального герпеса
Список работ, опубликованных по теме диссертации-
1 Матушевская Е В, Козырева О В Опыт применения препарата Суперлимф в комплексной терапии рецидивирующего генитального герпеса // «Хронические дерматозы новые аспекты патогенеза и терапии ИППП» Юбилейная научно практическая конференция памяти профессора М М Желтакова Москва, 2004 С 46 - 47
2 Козырева О В , Ковальчук Л В , Матушевская Е В Клиническое и иммунологическое обоснование применения препарата Суперлимф при лечении генитального герпеса // IX Всероссийский съезд дерматовенерологов Москва, 2005, том 2, с 91
3 Козырева О В , Матушевская Е В , Ковальчук Л В , Баркевич О А Оценка эффективности иммунотропного препарата с прямым противовирусным действием при лечении генитального герпеса // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии -2006 -№1 - с 77
4 Козырева О В , Ковальчук Л В , Матушевская Е В Роль цитокинов в развитии иммунного ответа у больных рецидивирующим генитальным герпесом // «Новые аспекты патогенеза, диагностики и терапии в дерматовенерологии, микологии и врачебной косметологии» 3-я Ежегодная научно-практическая конференция Москва,2006 -с 42
5 Козырева О В , Матушевская Е В , Ковальчук Л В , Баркевич О А Опыт применения суперлимфа в лечении герпесвирусной инфекции // Клиническая дерматология и венерология -2007 -№1 - с 16-19
6 Козырева О В , Матушевская Е В, Ковальчук Л В Иммуномодулирующая терапия в комплексном лечение рецидивирующего генитального герпеса // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии -2007 -№ 1-е 45-51
7 Козырева О В Комплексное лечение генитального герпеса на основании исследования цитокинов на системном и локальном уровнях // Вестник Российского государственного медицинского университета -2007 -№2-с 41
Список сокращений
АТ - антитела
ВПГ - вирус простого герпеса ГГ - генитальный герпес ГИ -герпетическая инфекция ИЛ - интерлейкин
ИППП - инфекции передаваемые половым путем ИФ - интерферон ИФА - иммуноферментный анализ МИФ - миграцию ингибирующий фактор ПГ - простой герпес ПЦР - полимеразная цепная реакция РГГ - рецидивирующий генитальный герпес ТФР - трансформирующий фактор роста ФИО - фактор некроза опухоли - иммуноглобулины
Заказ № 119/02/07 Подписано в печать 20 02 2007 Тираж 100 экз Уел пп 1,25
_ ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 , \v\vw с/г т , е-тай т(о@с/г т
Оглавление диссертации Козырева, Ольга Владимировна :: 2007 :: Москва
Список' принятых сокращений--.
Введение.
ГЛАВА L Обмр литературы. I Эпидем иология вируса п ростого герпеса.
Г2Иммунопатогенез простого герпеса.
1.3 Роль цитокинов при рецидивирующим геннтальном герпесе.
1.4 Современные методы лечения и вторичной профилактики простого герпеса.„„««.„
ГЛАВА 2, Материалы н методы исследования.
2.1. Клиническая характеристика пациентов и принципы формирования групп исследования.„,„„„„„.„«„««««.
2.2. Методика определения антител к вирусу простого герпеса 1 и 2 типа при помощи ИФА.,,,.
2.3. Основные принципы определения ВПГ при помощи ПЦР.
2.4. Методы определения цитокинов.
2.5. Методы и схемы терапии.
2.6. Методы статистической обработки.
ГЛАВА 3. Исследование и иго кн нового статуса больных генитальным герпесом до и после лечения.„
3.1. Изучение концентрации ИЛ 12 и ИФу у больных генитальным герпесом на системном и локальном уровнях.
3.2. Исследование уровней цитокинов у больных рецидивирующим герпесом после проведения цнтокннотерапмн.
ГЛАВА 4. Оценка клинической эффективности проводимого лечения.,,,.
Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Козырева, Ольга Владимировна, автореферат
Герпетическая инфекция (ГИ) является одной из наиболее распространенных латентно протекающих вирусных заболеваний человека, характеризующаяся многообразием клинических проявлений (Скрнпкин Ю.К., с соавт,, 1995; Prabom G.W., 1996]. Одной из форм, вызываемых вирусом простого герпеса (ВПГ), является генитальный герпес (ГТ), занимающий по распространенности 3 место по данным ВОЗ среди инфекций передающихся половым путем. В настоящее время генитальный герпес представляет собой важную медицинскую и социальную проблему [Каримова И.М.,2004). Высокая распространенность генитального герпеса связана с тем, что у большинства людей (85% - 90%) инфекция протекает латентно, бессимптомно. Передача вируса сексуальному половому партнеру происходит как в период клинического обострения, так и в бессимптомный период. Бессимптомное вирусоныделение встречается чаще у пациентов с ВПГ-2 типа [Leone Р.,2005; Sheary В., Dayan L.,2005; Parent D.2005].
В основе патогенеза ГИ лежат нарушения иммунной системы, в частности - снижение активности различных клеточных элементов и изменения цитокинового статуса |Zaneiti й„2005}.Форма инфекционного процесса определяется не только свойствами вируса, но и особенностями иммунной системы организма (Бутов Ю,С.,2000]. У больных с тяжелым течением ГИ, как правило, наблюдается угнетение клеточного иммунитета, незавершенность фагоцитоза, преобладание зрелых форм вируса [Дубснскнй В.В.,2002; Халднн А.А.2000).
ВПГ подавляют синтез клеточных белков, блокируют действие интерферона, нарушают функции клеток иммунной системы, в одних случаях поддерживая, а в других формируя местный или системный противогерпетический иммунодефицит |Хахалин Л.И.J997]. Цитокины интерлейкин 12 (ИЛ-12) и интерферон у (ИФу) играют значительную роль в противовирусной защите организма больных рецидивирующим генитальным герпесом (РГТ) [Aravalli R.N. ct al.,2005; Parker JN et al.,2006].
Известно, что уже в первые часы после инвазии ВПГ как 1-го. так и 2-го типа, клетки макрофагального ряда начинают вырабатывать ИФи н ФНОа. активирующие систему фагоцитарных клеток. Затем макрофаги продуцируют ИЛ-12. который, наряду с вышеупомянутыми цктокниамн, стимулирует другие клетки, особенно NK-клеткн. к выработке ИФу и к активации макрофагов. ИЛ-12 также способствует днфференцнровке наивных Т-хелперов в Т-хелперы 1-го типа, продуцирующих Ифу, и регулирует деятельность цнтотокснческих Т-лимфоцитов,
В настоящее время используется комбинированная схема лечения ВПГ. включающая в себя; базисную терапию (подавление репликации вируса) и препараты, повышающие резистентность макроорганизма [Сангин М.А., Халднн А.А.,2002).
Препаратами, действующими непосредственно на герпесвирусы являются ациклические нуклеоздды - ацикловир, валцикловир и др. Наиболее действенным н первым противовирусным препаратом был ацикловир, считавшийся «золотым стандартом* |Козлова В,И., Пухиер А.Ф.,2000],
Однако у некоторых пациентов, страдающих ПГ. в процессе лечения развивается резистентность к аинкловнр ■ содержащим препаратам или они изначально не оказывают лечебного действия. Показано, что механизм возникновения резистентности связан со снижением активности или отсутствием вирусной тнмндинкиназы [Jansen C,L. ct al.,1992].
Гсрпесвирусная инфекция характеризуется развитием вторичного иммунодефицита с избирательным поражением клеток макрофагально-моноинтарного ряда, дефектом в системе иитокинов. В связи с этим, особое значение приобретают препараты, сочетающие иммуностимулирующее и противовирусное действие, для лечения хронического рецидивирующего герпеса.
В комплексном лечении рецидивирующего геннтального герпеса эффективны препараты на основе протнвомнкробиых пептидов и цитокинов, оказывающие прямое действие ка вирус, защищающие клетки от последующего инфицирования н активирующие механизмы противовирусной защиты [Гамконская Л.В.,20051
Увеличение темпов роста заболеваемости герпесвирусной инфекции, новые аспекты патогенеза н недостаточная эффективность существующей тсрапнн диктует необходимость в разработке современных эффективных методов лечения, осуществляющих терапевтические эффекты через физиологическую регуляцию патологических процессов в организме. В связи с этим, включение иммунномодулируюшего препарат с прямым противовирусным действием в современную терапию геннтального герпеса представляется целесообразным.
Цель исследования.
Разработка комплексной схемы лечения больных рецидивирующим гениталькым герпесом с использованием иммунотропного препарата с прямым противовирусным действием (суперлнмф) на основе изучения цнтокинового статуса.
Задачи исследования:
1) Изучить эффективность препарата супсрлимф в лечении геннтального герпеса при монотерапин и в комплексе с ацнкловиром.
2) Исследовать содержание цитокинов (ИЛ-12 и ИФу) у больных генктальнмм герпесом в сыворотке крови в стадии обострения н в процессе лечения.
3) Определить концентрацию ИЛ-12 н ИФу в отделяемом из уретры у больных гскнтальным герпесом и оценить информативность этого метода до и после лечения.
4) Оценить динамику выявляемостн ВПГ у больных РГТ до и после лечения.
Научная новшна работы.
Изучены патогснетнчсскн значимые нарушения концентрации цитокинов на системном и локальном уровнях. Впервые у больных рецидивирующим генитальным герпесом обнаружено снижение концентрации ИЛ 12 и И Фу в сыворотке крови и значительное их увеличение в эпителиальных TKajwx уретры, Установлено, что определение концентрации ИЛ 12 и И Фу в отделяемом из уретры является при данной патологии более информативным, по сравнению с определением их системных уровней.
Определена высокая эффективность нового комплексного подхода в лечении рецидивирующего генитального герпеса с применением нммуноуодудятора топического действия (суперлимф) в сочетании с зцнкловиром, позволившего значительно увеличить сроки ремиссии у больных генитальным герпесом.
Практическая значимость.
На основании исследования патогенеза генитального герпеса разработан и обоснован комплексный подход к лечению генитального герпеса с использованием нммуноторопного препарата суперлимф и противовирусного препарата ацикловир.
Эффективность лечения подтверждена клиническими и иммунологическими исследованиями. С цель контроля проводимого лечения показано исследование цитокинов ИЛ 12 и ИФу, играющих важную роль в реализации противовирусного иммунного ответа.
Основные положения» выносимые на защиту:
I. Установлено снижение уровней ИЛ 12 и ИФу в сыворотке крови и повышение концентрации данных цитокинов на локальном уровне в отделяемом из уретры у больных РГТ
2. Комплексная терапия больных РГТ высоко эффективна при тяжелой н постоянно рецидивирующей формах заболевания. Моиотерапня суперлимфом эффективна у больных легкой и среднетяжелой формах заболевания. У 37 (92,5%) больных после комплексного лечения ВПГ методом ПЦР выявлен не был.
3. Комплексная терапия суперлимфом н ацикловнром приводит к развитию клинического выздоровления, коррелирующего с нормализацией уровнен цитокинов в сыворотке крови и в уретре, обеспечивающая стойкую клиническую ремиссию от I до 3 лет.
Апробации работы.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместных заседаниях н научно-практических конференциях кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета ГОУ В ПО «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», кожно-венерологического клинического диспансера № 1 Департамента здравоохранения г, Москвы (Москва. 2005 . 2006гг.): на 13 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,2006); на юбилейной научно-практической конференции памяти профессора ММ Желтакова «Хронические дерматозы: новые аспекты патогенеза и терапии. Инфекции, передаваемые половым путем». (Москва, 2006).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты работы внедрены в лечебную и лабораторную практику кафедры кожных н венерических болезней лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росзлрава. кожно-венерологического клинического диспансера №1 Департамента здравоохранения г. Москвы, кожновенерологического клинического диспансера № 29 Департамента здравоохранения г. Москвы.
Структура и объем работы.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы и трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Библиографический указатель включает 301 источник: 194 на русском и 107 на иностранных языках. Работа изложена на 137 страницах компьютерного текста, содержит 21 рисунок, 18 таблиц, 4 фотографии и 1 схему.
Заключение диссертационного исследования на тему "Комплексное лечение больных рецидивирующим генитальным герпесом на основании исследования цитокинов на системном и локальном уровнях"
106 выводы
1, Mo но терапия су перли мфом обладает высокой клинической эффективностью у 76% больных, снижает длительность течения рецидива с 8,3±0,37дней до б,0±0,23 дней (р<0.01). Комплексный метод лечения ГГ, включающий суперлимф и ацикловир, показал высокую терапевтическую эффективность у 87,5% пациентов. Время клинического выздоровления у пациентов получавших комплексное лечение составило 5,6±0,16 дней (р<0,01),
2. Содержание ИЛ-12 в сыворотках больных ГТ значительно снижено (187±53 пг/мл р<0,05), по сравнения со здоровыми донорами (534±82 пг/мл). ИФу выявлялся в сыворотках в незначительной концентрации (4±3 пг/мл у здоровых доноров и 9±7 пг/мл у больных ГТ). После комплексного лечения происходит увеличение уровня ИЛ-12 (267±53 пг/мл р<0,05), уровень ИФу в сыворотке крови больных до и после лечения достоверно не отличался.
3. В отделяемом нз уретры больных ГГ обнаруживаются более значимые изменения в выработке цитокинов, а именно: в 5 раз увеличивается содержание ИЛ-12 (32±8 пг/мл у больных и б±4 пг/мл у здоровых) и в 9 раз - ИФу (103*23 пг/мл у больных и II±2 пг/мл у здоровых) р<0.05- После комплексной терапии концентрация ИЛ-12 снизилась до 15±5 пг/мл (р<0.05) н содержание ИФу уменьшилось до 16±б пг/мл в отделяемом нз уретры.
4. ВПГ выявлялся у 105 (100%) больных до лечения. При повторном определение ВПГ методом ГИДР после комплексного лечения у 92,5% (37) больных вирус выявлен не был. у 7,5% (3) больных вирус выявлялся. В группе больных получавших моиотерапию препаратом суперлимф ВПГ у 84% (21) пациента ВГ1Г не выявлялся.
Практические рекомендации*
1 Для определения тактики ведения пациента н подбора соответствующего метода терапии, а также контроля проводимого лечения покатано исследование цитокинов ИЛ 12 н Ифу, играющих важную роль в реализации противовирусного иммунного ответа.
2. Наиболее достоверное определение нарушений баланса цнтокннов осуществляется на локальном уровне (в отделяемом из уретры),
3. Больным тяжелой и постоянно рецидивирующей формами заболевания рецидивирующего ГГ рекомендуется комплексная терапия препаратами суперлнмф и ацнкловир. Суперлимф применяется в виде суппозиториев (25 ЕД) ректально на ночь ежедневно № 10, Одновременно суперлнмф назначается наружно в виде аппликаций на высыпания и эрозии 5 раз в день 5-7 дней. Ацнкловир применяется по 200 мг 5 раз в день 5-10 дней.
4. Монотерапия препаратом Суперлнмф показана пациентам с легкой и срелнстяжелой формами геннтального герпеса.
108
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Козырева, Ольга Владимировна
1. Александров О-В- Стручков П.В, и др. Озонотерапия в клинике внутренних болезней // Рос. мед. жури. 2002, - №3, - С, 47-50.
2. Алкеева А,Б, Особенности иммунных нарушений прн рецидивирующей вирусной инфекции Herpes simplex и сравнительная оценка эффективности различных методов терапии, -Дисс. канд. мед. наук. М. - 1992. -— С, 98,
3. Антонова Т.Н., Ткач P.M. Растунова Г.А- Лечение геннтального герпеса очищенным лейкоцитарным интерфероном II Организация борьбы с кожными и венерическими заболеваниями. Свердловск, 1982,-С. 123-127.
4. Анциферова М.А. Казаков А.А. Александров ПА. Местные и системные эффекты интерлейкина 8 // Цитокины и воспаление. — 2002,- ТЛ, т.- С,65
5. Арнненко Р.Ю., Аникин В.Б., Головкин В.И. Система интерферона:первая линия защиты организма // Terra mcdica nova.-1997- №4 -С. 11-14
6. Ашмарин Ю.Я., Вильнер Л.М., Зснтлеиок Н А. и др. Опыт использования ннтерфероногена ИВС для лечения вирусных и других дерматозов // Интерферон и ннтерфероногены; Труды Института полиомиелита н вирусных энцефалитов РАМН.- М. 1967.- Т. 10. С, 69-73.
7. Ашмарнн Ю.Я. Вильнер Л.М , Шатова Л,И. и др. О терапевтических возможностях интерфероногена I/ Второй Всероссийский съезд дерматовенерологов. М- 1996. - С. 108-109^
8. Барннскнй И.Ф. Львов Н.Д.* Самойлович Е.О, Химиотерапия герпегической инфекции // Вопр, Вирусологии, 1986. - ТЛ- - №1 -С. 6-8.
9. Баринский ИФ. Семейство герпесвирусов // Общая и частная вирусология. М-. I982.-C- 375-412,
10. Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров А.А., Гребешок В.Н, Гсрпсс: Этнология, диагностика, лечение, М.: Медицина. - 1986, -268 с.
11. Баринский И-Ф., Шубладзе А.К., Каспаров А.А., Гребенюк В.Н. Герпес (этиология, диагностика, лечение). М,; Медицина, 1986, ■ 268 с.
12. Баркевнч О.А. Противовирусные эффекты комплекса природных цитокинов (препарат Суперлимф) на модели герпесвирусной инфекции in vitro, Автореф, дне. канд. мед. наук. -М.,2005,22 С,
13. Баткаев Э.А., Рюмин Д.В., Шаков ИМ. Гепон в практике лечения герпетической инфекции и кандндозно-трихамонадной инфекции урогенитального тракта И Вестник последипломного медицинского образования,- 2003,-№2.-С.38-40,
14. Бегер Р.Х. Иммуноглобулины для внутривенного введения. Медицинская клиника. Германия. 1995. * №9. • С. 520-526.
15. Бикбулатов P.M., Демидова С,А,, Бочаров А.Ф. н др. Факторы гуморального иммунитета в патогенезе хронической герпетической инфекции // Вопр. Вирусологии.- 1982,- Т.27. ■ №3, С. 67-71.
16. Борнсенко К.К. Герпетическая инфекция кожных покровов и слизистых оболочек. В кн.- Неизвестная эпидемия: герпес- Смоленск. 1997.-С. 32 -57.
17. Борнсенко К.К. Диагностика, лечение и профилактика заболеваний, передаваемых половым путем//Асе. САНАМ. М., 1998, С. 11I I15,
18. Борисова A.M. Алкеева А.Б., Саидов М,В. Роль системы естественной цитотокснчиости в нммунопатогенезерецидивирующей герпетической инфекции и влияниеиммуномодуляторов на клнннко-иммунологнческнй статус // Иммунологи*. -1991 №6 С, 60 63
19. Бочаров А-Ф- Вирус простого герпеса,- Новосибирск: Наука. 1982.-224с.
20. Бутов Ю.С„ Малиновская В.В, Халдин А.А. Полеско И,В. Показатели клеточного звена иммунитета и иитокнновый профиль у больных простым герпесом // Вестник последипломного образования, 2001.-№1.^С.72.
21. Бутов ЮС. Кожные болезни и инфекции, передающиеся половым путем// Учебное пособие. 2002.- С.77-86,
22. Бутов Ю.С. Малиновская В, В. Полеско И.В. Показатели хемотаксиса и ннтерферонового статуса у больных рецидивирующим герпесом. //Сб.науч.работ «Актуальные проблемы дерматологии и венерологии, М, 2000, с,24,
23. Ванько Л.В., Кудашсв Н.И., Лейкар Ч. И. и др. // Иммунология. -1996-С. 50.
24. Влияние вирусов на иммунную систему, болезни иммунных комплексов и иммунологические повреждения, обусловленные антителами Бюл, ВОЗ - 1973. - Т 47. - №2 - С- 250-257.
25. Гладько О. В,, Оптимизация терапии рецидивирующего геннтального герпеса. Дне. на сонск. учен. степ. канд. мед. наук.М. -2003.181 с.
26. Ганковская Л.В. Лавров В.Ф., Баркевич О,А. Механизмы противовирусного врожденного иммунитета. подходы к иммунотерапии. Материалы Международного конгресса «Иммунитети болезни: от теории к терапии». М октябрь 2005; 237.
27. Глинских Н.П. Герпесвирусы человека.// В кн.: Неизвестная зпндомня:герпес, Смоленск: Фарма«рафикс, - 1997. • С. 6-19
28. Гомберг М,А,. Талдыбасаа Г.Б., Ковалык В.Г. Геннтальный герпес : контроль инфекции как цель терапии // Рос. журн. кожи. и венерол. болезней. Приложение «Герпес» 2006. - № 2. - С. 55-58.
29. Гранитов В, М., Герпес вирусная инфекция. 2001.
30. Гребенюк В.Н. Комплексное этиопатогенетнческое лечение больных рецидивирующим герпесом // Тезисы докладов VUI Всесоюзного съезда дерматовенерологов М., 1985,- С. 93-95.
31. Гребенюк В,Н- Рецидивирующий генитальный герпес, Клиника, особенности иммунорезнстентности, лечение: Автореф. дне. докт. мел. наук. -М., 1983.-27 с.
32. Григорян С.С, Ершов Ф И, Система интерферона при гернесвнрусныхинфекциях // Materia medica. 2003. • №4. - С. 34-45,
33. Густов А.В. Котов С.А. Конторщнкова К.Н., Потехина Ю.П. Озонотерапня а неврологии // Озон как лечебное средство. Биохимические аспекты озонотерапни нервной системы, Озонаторы и методы озонотерапни Нижний Новгород, 1999.
34. Давлятова Н.Р. Клиника и диагностика атипичных форм геннтального герпеса. Автореф. днсс. канд, мед. наук. - Москва. ■ 1993. - 23 с.
35. Давыдкнн Н.Ф. Оснпова Л.В. Калнмуллнн Т.Х. Лечение рецидивирующего герпеса методом озонотерапнн И Озон и методы эфферентной терапии в медицине: Тезисы докладов Ш Всероссийской научно-практической конференции Нижний Новгород, 1998. - С. 131-132.
36. Джумиго П.А. Интерфсренообразование и продукция спсцнфнческнхантител в процессе комбинированной терапии реафероном и антнокендантами у больных простым решшнвнруюшнм герпесом. Автореф, днсс,., канд. мед, наук. -Москва - 1990.-16 с.
37. Долгина Е.Н. Рецепторная (цитокнн-опосредованная) н нерецептор!ш (лазер-ннлуцнрованная) активация эффекторных функций фагоцитов, -Автореф. канд.дие. ■ М-, 2001.
38. Дубенский В.В. Генитальная герпетическая инфекция (обзор литературы) // Вести, дермат, и венерол. 2002. ■ №3. ■ С.53-57,
39. Ершов ФИ,. Готов цева Е.П., Носик Н.Н. Интерфероне вый статус а норме И Иммунология -1986,-№3.-С,52-54
40. Ершов Ф. И. Противовирусные средства // Клин, фармакол. н тер. -1995-№4. С 72-75.
41. Ершов ФИ. Чижов Н.П. Лечение вирусных инфекций // Клиннч. фармакол. и тер. 1995. - №4. - С- 75-78,
42. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и патологии. ■ М.,1996,
43. Ершов Ф,И, Антивирусные препараты; справочник, М, 1998.
44. Ершов Ф.И., Оспсльннкова Т.П. Современный арсенал антнгсрпетнческнх лекарственных средств.// Инфекции и антимикробная терапия- 2001, тЗ, №4, с. 100-104,
45. Ефимснко Н.А., Чернеховская Н.Е, Озонотерапия в хирургическойпрактике.- М,: Российская медицинская академия последипломного образования, 2001. 160 с.
46. Жданов В.М. Баринский И.Ф., Галегов Г.А. Герпетическая патология исовременные методы лечения герпетических поражений// Сов, Мед. -1983.-№10. -С. 65-69.
47. Жданов В.М. Гайдамовнч С-Я. Общая и частная вирусология // М.: Медицина, 1982. В 2-х т.
48. Зайцев В.Я,, Разумовский С.Д- Оданидотерания // Озон и методы эфферентной терапии в медицине: Тезисы докладов научно-практической конференции. ■ Нижний Новгород, 1998, С, I Ы2.
49. Зиызгова А.В,. Максимов В,А, Клинические аспекты озонотерапни -М., 2003 -287 с.
50. Зотова В,В., Чернышев В,Н„ Борзова О,В. Экспрессия рецепторов цитокинов и молекул адгезии на разных сроках лечения детей, больных герпесвирусной инфекцией // Медицинская иммунология.-2003. ■ т.5н№3-4
51. Зудин А. Б. Оптимизация этнологического лечения и профилактики рецидивирующего генитального герпеса. Авто реф. дис. канд. мед. наук- 2000-23 С.
52. Зудин А. Б. Кузовкова Т. В. Кунгуров Н. В. Герасимова Н. М-, Геннтальный герпес. 2001 -146 С.
53. Зуев В-М. Динамика Иммунологических показателей у больных с геннтальной вирусной инфекцией на фоне озонотерапни // Озон в биологии и медицине: Тезисы докладов II Всероссийской научно-практической конференции. Нижний Новгород, 1995. - С. 62-63,
54. Илрисова Л-С- Комплексное исследование амниотнческон жидкости при внутриутробной инфекции для диагностики и прогнозирования течения беременности и родов. ■ Автореф.канл дис, М., 2005.
55. Исаков В.А. и др. Терапия герпетической инфекции, С,-Пб, -Гиппократ, !993-40 с.
56. Исаков В.А, Сафронова М.М. Семенов А.Е. Медико-социальное значением современная терапия генитального герпеса U International Journal on lmmunorchabilitation.-l996,-№2.-С. II-25
57. Исаков В,А. Борисова В В., Исаков Д.В. Герпес: патогенез и лабораторная ли агностика. Руководство для врачей. СПб.: Издательство «Лань», 1999. - 192 с.
58. Исаков В.А., Разнатовский И.М. Чайцев В.Г. Ястребов В В. Лнмфомы кожи. Урогениальная герпес вирусная инфекция. СПб.: Сотне. 2000. 184 с.
59. Каламкарян А.А. Алексеев Л.П. Полянская И.С. н др, Клиническая и иммунологическая характеристика больных генитальным герпесом И Патогенез и терапия распространенных хронических дерматозов и венерических болезней Киев, 1983, - С. 124-129,
60. Каримова И,М. Психоэмоциональные, клннико-иммунологическне особенности н комплексный метод лечения рецидивирующего герпеса,- Автореф .днсс. доктора, мед. наук.-2001,- М. -30с,
61. Каримова И.М, Герпссвнрусная инфекция. М- МИА. 2004, 120 С.
62. Калролов О-Б. Клинические формы геннтального герпеса у мужчин и состояние иммунной реактивности И Проблемы реактивности и аллигации в дерматологии Свердловск, J 984. ■ С. 68-76.
63. Каспаров А, А, Клинические особенности. диагностика, этмотропноен патогенетическое лечение герпетической болезни глаз.- Автореф. днсс. доктора мед.наук М.-1972. - 40 с,
64. Кашкнн К. П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность// Клин, лаб. днагн. -1998.- №11.- С.21-32
65. Кетлинский С.А., Калинина Н.М, Цитокины мононуклеарныхфагоцитов в регуляции воспаления и иммунитета // Иммунология -1995.-№3 -С. 30-44
66. Кетлинский С.А., Калинина Н.М, «Иммунология для врача»,- Санкт-Петербург, 1998.- 155с.
67. Кетлннекий С.А. Современные аспекты изучения цитокинов // Rtiss. J.Immunol.-1999 ■ Vol.4, suppl.t. P. 46-52
68. Ковальчук Л.В„ Ганковская Л.В.Локальная иммунокоррекиня цитокннамн / Аллергология н клннич. иммунология. 1999. - №1. -С,64-71
69. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В, Иммуноиитокнны и локальная иммунокоррекция // Иммунология. 1995. - С. 4-6
70. Коаальчук Л.В., Ганковская Л.В., Рубакова Э.И., Система цитокинов, -М.:РГМУ, 1999 -74 с,
71. Ковальчук Л.В. Ганковская Л.В, Хорева М.В. Система цитокинов, комплемента и современные методы иммунного анализа,- М.: РГМУ, 2001.-158с,
72. Ковальчук Л,В. Ганковская Л.В., Юдина С.М. Суперлнмф в комплексном лечении заболеваний угрогеннтального тракта. М., 2003, С. 2-3.
73. Ковальчук Л.В. н др. Интерферон независимые противовирусные эффекты препарата Суперлимф. Тезисы докл. Республиканской научной конференции «Иммунология репродукции». Иваново, 2005. €.241,
74. Ковальчук Л.В. и др. Суперлимф новый иммунодулятор с прямым противовирусным действием. Опыт клинического применена в комплексном лечении герпетической инфекции. Russian Journal of Immunology, 2005, 9(2), С.37-42.
75. Ковальчук Л.В., Долгнна Е.Н., Ганковская Л.В. и лр, Цнтокнновый профиль биологических жидкостей организма человека // Аллергология и иммунологня.-2005.-Т6.-№4.-С .460-465.
76. Козлов В,А, Некоторые аспекты проблемы цитокинов ft Цнтокины и воспаление. 2002.- ТЛ, №1.- С, 5-8
77. Козлова В.П., Пухнер А.Ф., Гребенюк В.Н. и др. Пути передачи генитального герпеса и его лечение // Акушерство и гинекология, -1975. №5. -С. 38-39,
78. Кошелева И.В. Применение озонокнслородиой смеси в дерматологии икосметологии // Косметика и медицина. 2000. №4. - С. 68-75.
79. Кошелева IIВ. Применение кислородно-озоновой смеси для лечения больных экземой Антореф. дисс. . канд. мед. наук ■ М. 2001 • 20 с.
80. Кошелева И.В. Иванов О. Л. н др. Озонотерапня как метол коррекции мнкроцнркуляторных нарушений кожи у больных экэемой И Вестн. дермат. и венерол,. 2003. №3. - С. 35-45.
81. Кошелева И.В. Применение озонокнслородиой смеси в дерматологии икосметологии Н Рос. журн. кожи, и вен, бол, 2004, - №1, - С. 28-33.
82. Крнваткин С.Л., Криваткнна Р. В. Озон в дерматологии: миф или реальность Н Озон и методы эфферентной терални в медицине: Тезисы докладов 3-й Всероссийской научно-практической конференции, -Нижний Новгород. 1995-С. 125-126.
83. Крнваткин С.Л., Криваткнна Е.В. Озонотерапня заболеваний кожи tf Озон в биологин и медицине; Тезисы докладов II Всероссийской научно-практической конференции Нижний Новгород, 1995. - С. 8788.
84. Кубанова А, А. Методические материалы по диагностике и лечению инфекций передающихся половым путем ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ 2003.
85. Кубанова А.А., Федоров С.М., Резайкина А.В. Клннико-лабораторная оценка эффективности фаминкловнра при рецидивирующем геннтальном герпесе. Н Тез. докл.науч. ■ практ.конф.посвящ. 75 летаю ЦКВИ, М,, 1996, с.55-56,
86. Кузнецов В.П, Интерферон как средство иммуномолулянин Ч Иммунология 1987, - №4. - С-30-34.
87. Кузовкова Т. 8. Клиннко-нммунологнческая характеристика больных генитальным герпесом. (Клинич. и субклннич. формами); Вопр,терапии, профилактики рецидивов. Автореф, дне, канд. мед. наук -2 ООО- 23 С.
88. Кунгуров Н.В., Герасимова Н.М,. Зудин А.Б. Геннтальный герпес Екатеринбург: Иэд-во Урал. Ун-та, 200L-144с.
89. Кухоренко Е.И., Воронцова Т.В., Шаврова Е.Н. и соавт Влияние озонотерапии на состояние иммунитета спортсменов высокой квалификации // Международный научно-практический журнал Иммунология. ш. - 2002,- С. 38-45.
90. Майчук Ю.Ф. Неизвестная эпидемия: герпес// Герпес-вирусные заболевания глаз. • Смоленск, 1997, С. 62-75,
91. Майчук Ю.Ф. Герпетический кератит: клинические формы, современное лечение // Врач. 1993. - № 8, ■ С, 8-12.
92. Малиновская В.В,, Демин Н,В, Виферон (руководство для врачей) -М-, 1998 -43 с.
93. Марченко Л.А. Геннтальный герпес, Новые клинические аспекты. Проблемы репродукции . 1996, - №4. - С. 29-33
94. Марченко Л.А. Геинтальная герпетическая инфекция у жен шин: (Клиника, диагностика и лечение) Автореф. дисе. д-ра мед. наук. Москва-1997.-48 с.
95. Марченко Л.А. Современные подходы к диагностике и лечению генитального герпеса // Пробл. Репродукции. 1997. - т 3, №1 -С, 28-33
96. Масюкоаа С,А., Реэайкнна А.Ю Гребенюк В.И. и др. Иммунотерапия рецидивирующего простого герпеса (клиническое н электронно-микроскопическое исследование). Б юля. Заболевания, передаваемые половым путем, 1995, - №2. - С. 27-30.
97. Медуннцин Н,В. Цнтокины и аллергия // Иммунология 1999.- №5.-С.5-9
98. Мезенцева М.В., Щербенко В.Э., Наровлянский А Н , Фарфаровскин М.С., Павлов В.И., Платова С.В. Ершов Ф И. Особенности продукцииинтерферонов и цитокинов при геннтзльном герпесе Л Вопросы вирусологии,- 2003.■ №6, C33-37.
99. Мешкова Е.Н., 73- Мнненков А.А, Филимонов Р.М., Покровский
100. B.И и соавт. Основные принципы и тактика озонотерапин. Пособие для врачей. 2001.
101. Мирзоян Ж.В. Состояние системы интерферона прн гснитальной герпетической инфекции И Акуш. и гинекология. -2000 -Ж.-С 15-16
102. Мусаев Галбинур П.И., Акверова С,И, и лр. Влияние актипола на уровень интерферона в слезах. Вестник офтальмологии, 2001 №6;1. C.33-35.
103. Набн-Заде К. Т. Комплексная противовирусная н нммунозаместнтельная терапия сочетанной герпетической инфекции, (Кл ннн ко -лзб электрон но-микроскоп, нее лед.} Автореф. дне. на . канд. мед. наук - 2003.
104. Никитина Е, Б,, Комплексное лечение больных рецидивирующим генитальным герпесом и оценка эффективности методов лабораторной диагностики герпетической инфекции. Дис. канд. мед. наук 2001- 231 С.
105. Новиков Д,К. Противовирусный иммунитет U Иммунопатология, аллергология, иифектологня.-2002.-№1.-С. 5-15
106. Новицкий В.А., Пушкарская Н.Л., Барннскнй И.Ф, Герпетические вакцины It Вопр, Вирусол 1987. - №3. - С. 261-278.
107. Носик Н-Н- Цитокины при вирусных инфекциях// Вопросы вирусологии ■ Jfel.- 2000 С. 4-10
108. Омельяновский ВВ., Белоусов Ю.Б., Попова ЮН. Что такое фармакоэкономнка. Методы экономической оценки стоимости и эатратналеченне // Инфекции и антимикробная терапия.- 1999 T.I, №1 (Э).-С. 80 85
109. Петров Р.В. Иммунология и иммуногенез; М. Медицина, 1976 С, 366
110. Плейфер Дж. Наглядная иммунология, М. ГЭОТАР Медицина, 1998, -С. 95
111. Полеско И. В, Клинико-патогенетическое значение иммунологических показателей при рецидивирующем герпесе и их коррекция. Автореф, дне. канд. мед. наук • 2001.
112. Потекасв Н.С., Самгин М.А. Особенности клиники и течения простого рецидивирующего герпеса. //Сов. Медицина. 1983. - № 6. - С.79-83.
113. Разумовский С.Д., Заиков Г.Е, Озон и его реакция с органическими соединениями. М.: Наука, 1974, - 322 с.
114. Рахманов В.А„ Потекаев Н.С. Константинов А,В, и др. Интерфероногсны ИВС и ИВБН в терапии герпетических поражений кожи // Интерферон и ннтерфероногены: Труды Института полиомиелита и вирусных энцефалитов РАМН. М., 1967. - Т. 10. ■ С. 63-68,
115. Ройт А., Дж. Бростофф, Д. Мейк. Иммунология М~ Мир. 2000, - 561
116. Романеико В.Н., Лебединская Л.А., Свистунов И.В. Иммуноцнтогснстнчсские нарушения у больных рецидивирующим генитальным герпесом // Вести, дермат. и венерол. ■ 2003. ■ № 1. С 61 64.
117. Романцов М, Гсинтальныи герпес. Сравнительная оценка эффективности терапии. Врач . 2005. N 11. - С. 58-59/
118. Руитер А,, Тин Р.Н. Генитальный герпес. Принципы фармакотерапии // Заболевания, передаваемые половым путем 1995. - № 1,- С. 11-17,
119. Рябо» СВ., Бояринов Г,А. История очонотсрапнн // Материалы IV Всероссийской научно-практической конференции «Озон и методы эфферентной терапии в медицине».- Нижний Новгород. 2000 г,
120. Сабирова Л.М. Влияние коррекции системы интерферона на течение геннтапьной герпетической инфекции, (клинико-лабораторное и экспериментальное исследование) Автореф, дис, канд, мед, наук -2005,
121. Сакун Н.Ю. Манухнн И.Б. Ковальчук Л.В. Эффективность комплекса природных цитокинов в лечении гентнтального герпеса. Аллергология и иммунология, 2000, т. 1. №2. С.97.
122. Сакун НЛО. Патогенетическое обоснование комплексного лечения рецидивирующих поражений шейки матки генктальным герпесом. Афтореф. канд, дне. Москва, 2001.
123. Самгин М.А- Клинические особенности и иммунобиологическая терапия рецидивирующего герпеса; Автореф, дне, канд, мед. наук, -М-, 1969.-15 с.
124. Сангин М.А., Малиновская В.В. Халднн А.А. Системное применение индуктора интерферона ридостнна у больных рецидивирующим герпесом. Тезисы докладов Тульской конференции дерматологов, 1993,
125. Самгин М.А., Халднн А.А. Эффективность терапии рецидивирующего герпеса ридостином и внфероном. И Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», ■ М., 1995, ■ тезисы докладов С, 312.
126. Самгин М.А-, Халдин А.А. Простой герпес (Дерматологические аспекты) ■ М.: МЕДпреес-информ, 2002. • 160 с.
127. Самцов В.А. Заразные дерматозы и венерические болезни. Современные методы лечения, Санкт-Петербург: Специальная литература. 1997.
128. Семенов Б.Ф., Каулен Д.Р., Баландин И.Г, Клеточные молекулярные основы пртнвовирус ного иммунитета; М., Медицина. 1982. 240 с.
129. Семенова Т.Б., Посевая Т.А., Карповия JI.Г. н др. Состояние противовирусного иммунитета у больных рецидивирующим герпесом.// Вести. Дерматологии и венерологии,- 1987. №6. — С. 4347.
130. Семенова Т.Б., Губанова Е.И. Клиническая эффективность валтрекса в терапии генитального герпеса И ЗППП.-1998,- К?2,- С, 2930
131. Семенова ТБ. Принципы лечения простого герпеса // Рос, мед. жури. -2002. №20
132. Семенова Т.Е., Федоров СМ, Джумнго ПА и др. Лечение рецидивирующего герпеса // Вестник дерматологии и венерология. -1991.-№2.-С. 67-68.
133. Семенова Т.Е. Клннико-эп идем пологи чес к не особенности генитального герпеса // ЗППП. 1995. - №3. - С. 8-11
134. Симбириев А.С- Цитокины новая система рег>'ляиии защитных реакций организма // Цитокины н воспаление, - 2002,- Т. 1, J61.- С. 915
135. Скрнпкнн Ю.К, Хамаганова А.В, Богданова Н.С. К вопросу о терапии вирусных заболеваний кожи отечественными противовирусными препаратами,//Вести. Дерматологии и венерологии. 1976.- Se 9, - С. 11-14.
136. Скрнпкнн Ю.К,, Мапжиллейсон АЛ. Шарапова ГЛ. Кожные и венерические болезни. М.,1995- С. 197-203.
137. Скрнпкнн Ю.К., Матушевская Е.В., Сабирова Л.М., Носик Н.Н, Новые подходы в лечении герпесвирусной инфекции. М. 2006.- С12-18.
138. Сорокина М.Н. Безух СМ. Неизвестная эпидемия; герпес И Поражения нервной системы, вызываемые вирусами простого герпеса и цнтомегалоанрусамн Смоленск. 1997. - С. 32-57.
139. Сосиовский АХ, Коломиец А.Г., Кол ом и ец Н.Д. и др. Применение иммуноглобулина направленного действия при лечении рецидивирующего герпеса // Здравоохранение Белоруссии. 1988. №2. -С. 30-32.
140. Сотннченко С. А. Иммунные нарушения при рецидивирующем геннтальном герпесе у мужчин, возможности н эффективность их коррекции иммунотропными препаратами. Дне. на сонск . учен, степ, канд, мед. наук 2003-273 С.
141. Сумели Т.Н. Содержание цитокинов в периферической крови и слизи цервикального канала у женщин с невынашиванием беременностиинфекционного генеза. Автореф. лис. канд. мед. наук. М.2005, 22 С.
142. Сухих Г.Т., Ваш.ко J 1.В., Кулаков В.И. Иммунитет и геннтальный герпес Нижний Новгород, 1997. - 220 с.
143. Сухих ГХ, Марченко Л.А. Состояние иммунной системы прн генитальном герпесе II Проблемы репродукции. 2000. - №6. * С, 16-19
144. Тотолян А.А„ Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы 1-Г1 СПб: Наука, 2001,- 256с,
145. Федоров СМ., Колиева М,Х. Современные аспекты лечения герпетической инфекции И Вестник дермат. и венер. 1994. -Хй4. - С. 31-33.
146. Фнлдс Б., Найп Д. Вирусология: Пер. е англ, //, -М.-Мнр, 1989.
147. Фрейд,'тин И.С. Иммунная система и ее дефекты. СПб, 1998
148. Фрейдлин И.С. Дефекты цнтокнновой сети и принципы их коррекции И Иммунология -1998 №1- С. 23-25
149. Фрейдлин И.С, Тотолян А.А. Клетки иммунной системы III-V. -СПб: Наука, 2001 256с.
150. Халдин А,А. Изучение эффективности различных методов терапии больных рецидивирующим герпесом с использованием индукторов интерферона и рекомбинантного альфа-2-ннтсрфсрона. Автореф, дне. канд. мед. наук. М. 1995, - 18 с.
151. Халлин А.А. Иммунологическое обоснование дифференцированных подходов к терапии простого герпеса: Днсс, докт. мед, наук, М-. 2000.- 197 с.
152. Халлнн А.А. Иммунологическое обоснование дифференцнрованньсх подходов к терапии простого герпеса: Автореф. . дис, докт, мед. наук. -М„ 2000,- 47 с,
153. Халдин А.А., Иванов ОЛ., Самгин М,А. и др. Современные подходы к дифференцированной терапии простого герпеса (Метод, рскоменд.). -2000.-31 с.
154. Халдин АЛ. Простой герпес (I Рос. жури. кожн. и венерол. болезней 2002, - № 2, - С 42-50,
155. Халднн А.А., Самгин М.А. Простой герпес: современные достижения в изучении клиники и патогенеза заболевания н их практическое значение // Materia medtea, 2002. №34 (35-36). - С. 27-35.
156. Халдин А.А„ Сам™и М.А. Клиника дерматологического синдрома герпетической болезни // Matcna mcdtca. 2003. - № 4. ■ С. 24-33.
157. Халдин А.А., Самгин М.А. Дифференцированный подход к лечению и вторичной профилактике рецидивов простого герпеса // Русск, мед. жури.-2004 -№4.-С. 179-181.
158. Халдин АЛ., Полеско И,В, Алгоритм терапии обострений и вторичной профилактики простого герпеса вифероном Н Рос, жури. кожи, и вене рол. болезней. Приложение «Герпес» 2006. - № L - С. 58-59.
159. Хамаганова И.В., Кашеваров Д.Ф Комплексное лечение урогенитального хлам идиота // Вести. Дерматологии и венерологии. -2005.- №5. -С. 62-63.
160. Хахалин Л.Н. Неизвестная эпидемия: герпес U ВВЗ ■ и ЦМВ ■ инфекции у беременных и новорожденных ■ Смоленск, 1997. С, 93100.
161. Хахалин Л.Н. Вирус простого герпеса у человека Я Consilium medicum. -1999. 1. С. 5-18,
162. Хахалин Л.Н, Герпес: неизвестная эпидемия (патогенез, диагностика, клиника, лечение) // Фармаграфнкс, Смоленск, 1997. 162 с.
163. Хахалин Л.Н. и др, Коррекция иммунологической недостаточности. М. 1986,- 180 с.
164. Хахалин Л.Н. Неизвестная эпидемия: герпес // Патогенетическое обоснование и принципы профилактики и лечения герпес-вирусных инфекций Смоленск. 1997. - С. 32 -57.
165. Хахалин Л Л, Этнопатогенетическое обоснование современной терапии генитального герпеса Н Информационно-аналитический бюллютснь. Заболевания, передаваемые половым путем 1995. ■ № 3. С. 18-22.
166. Хорош и лова Н.В., Сстдикова Н.Х., Трофимова Е.И. Особенности иммунного статуса у больных с хронической вирусной инфекцией // ВИЧ/СПИД и родственные проблемы 1998 - №2.- С. 34-35
167. Хромова С.С., Хамаганова И-В-, Кашеваров Д,Ф„ Ганковская Л.В,, Ковальчук Л.В. Действие in vitro препарата Суперлимф на Chlamydia trachomatis, лерснстируюших у больных урогеннтальным хламидиозом.// Биопрепараты.-2006--№1,-С. 16-22.
168. Чеки ев С.Б., Мнковская О. И., Мешкова Е.Н. Активность естественных киллеров и показатели ннтсрфсронового статуса у больных рецидивирующим герпесом гениталий прн лечении ридостнном. // Вонр. вируса л. 1994. - №3. - С. 125-128
169. Чередеев А.Н. Г'орннна Н.К,. Козлов И,Г. СД-маркеры в практике клинико-диагностических лабораторий // Клннич, лабораторная диагностика.- 1999.-№6,-С. 25-32
170. Чернова Н. И., Комплексная терапия рецидивирующей урогенитальной герпетической инфекции Автореф. дис канд, мед. наук-2000-28 С
171. Шабалнн А.р, Иммунологические нарушения и их коррекция у больных урогенитальной герпес-вирусной инфекцией: Автореф. дис., канд, мед, наук. Курск. • 1999. - 21 с.
172. Щегловнтова 0,Н„ Максяннна ЕВ. Спектр цитокинов. продуцируемых лейкоцитами периферической крови при герпетической инфекции. Вопросы вирусологии. 2004. №4. с. 39-43,
173. Шульженко А Е. Иммуномодулятор полиоксидоннй новое направление в лечении HSV-2-ннфекцин при ее резистентности к ациклическим иуклеочндам. - Иммунология - 2000. №5. С. 29-32.
174. Шуршали на А. В. Оптимизация современных методов лечения геннтального герпеса. Пробл. репродукции 2002, Т.8. №2. С. 29-32.
175. Ярилин А. А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и патологии // Иммунология 1997. - №5. — С. 7-13
176. Ярилмн AjV. Основы иммунологии; Учебник-М.: Медицина. 1999,808 с.
177. Abbas A,. Lichtman A. Rober J. Cellular and molccular immunology -New York; W.B. Sounder Comhany. 1991.-420 p.
178. Aravalli RN. Hu S. Rowen TN el al Cutting edge TLR2-mediated proinflammatory cytokine and chemokme production by microglial cells in response to herpes simplex virus, J Immunol 2005 Oct- I; I75<7); 4189-93
179. Backer D A. Herpes virus//Clin. Obstei. Gynecol. 1983. - Vol.26, № I -P. 165-172.
180. Baker DA. Blythe JG. Once-daily valaciclovir hydrochloride for suppression of recurrent genital herpes. Obstet Gynecol. 1999.
181. Bocei V, Luzzi E, Corradcschi F. Paulesu L, Di Stefano A, Studies on the biological effects of ozone: 3. An attempt to define conditions for optimal induction of cytokines // Lymphokine Cytokine Res, 1993; 12: 121-126,
182. Bocci V. Luzzi E. Corradeschr F. Paulesu L. Rossi R. Cardaioli E, Di
183. Simplicio P. Studies on the biological effects of ozone: 4. Cytokine production and glutathione levels in human erythrocytes И Biol, Rcgul, Homcosi, Agents J, 1993 ,7; 133-138.
184. Bocci V. Luzzi E, Corradesehi F, Silvestri S Studies on the biological effects of ozone: 6. Production of transforming growth factor I by humanblood after ozone treatment // Biol. Regul. Homeost. Agents J. 1994; 8: 108-112.
185. Bocci V, Paulesu L. Studies on the biological effects of ozone 1. Induction of interferon gamma on human leucocytcs // Hacmalotogica 1990: 75: 510515.
186. Bocci V, Valacchi G, Corradeschi F. Fanetti G- Studies on the biological effects of ozone: 8. Effects on the total antioxidant status and on mterleuktn-8 production// Mediators Infbmm. 1998:7; 313-317.
187. Bocci V. Autohaemoiherapy after treatment of blood with ozone. A reappraisal Int. Med. Res. J. 1994; 22: 131-144.
188. Bocci V. Biological and clinical effects of ozone, Has ozone therapy a future in medicine? // Br. Biomed Sci. J-1999; 56: 270-279.
189. Bocci V, Does ozone therapy normalize the cellular redox balance? Implications for therapy of human immunodeficiency virus infection and several other diseases, Med, Hypotheses J. 1996; 46: 150-154.
190. Bocci V. Ozone as a bioregulator. Pharmacology and toxicology of ozone therapy today //J. Biol. Regul. Homeost. Agents 1996 Apr.-Sep.; 10 (2-3): 31-53.
191. Bocci V. Ozomzation of blood for the therapy of viral diseases and immunodeficiencies. A hypothesis // Med. Hypotheses J. 1992; 39: 30-34.
192. Bocci V,, Luzzi E, Corradeschi F.f Paulesu, Studies on the biological effects of ozone: 5. Evaluation of immunological parameters and tolerability in norma. volunteers receiving ambulatory autohaemothcrapy. BiotherapyJ, 1993; 8. 83-90.
193. Bods worth N.J., Crooks RJ„ Borelli S. Valscielovir versos aciclovir it» patient-initiated treatment of HSV. a randomized, double-blind clinical trial. Geniiourin. Med. 1997; 73: 110-116.
194. Brake RL. Goldbeck C, Ng P, Stanbcrry L, Ott G, Van Nest G. The influence of adjuvant on the therapeutic cfficacy of a recombinant genital herpes vaccine. J, Infect. Dis. 1994 Nov; 170 (5): 1110-U19.
195. Cardendale M.T. Griffits J. Is there a role for medical ozone in the treatment of HIV and associated infections? Ozone in -Medicine, Procceeding of the I l-th Ozone World Congress. San Francisco. 1993: 1; 32-37.
196. Carr D.J,, Campbell J.L. Transgcic expression of mtcrlcukin 6 in the central nervous system confers protection against acute herpes simplex vims infection. //J. Neuroviroe. - 1999. - Vol. 5. - P.449-457
197. Coleman R,M.t Nahmias A.J., Williams S.C. et al. lg G subclass antibodies to herpes simplex virus НУ. Infect Dis. 1986.Vol.151, Jfe 5. - P. 929-936.
198. Dale M., Foreman J., Fan T. (Ed) Textbook of immunofarmacology, Oxford; Blackwell Scicntic Publication. 1994 370 p.
199. Del Prete G., Maggi E. Romagnani S. Human Th-l and Th-2 cells: functional properties mechanisms of regulation and role in disease H Ub.Invest 1994. - Vol,70.-P 229-306
200. Deng Y, Yang D, Chen X, Chen Y. Tcl/Tc2 imbalance in the peripheral blood of patients with recurrent genital herpes.J Huazhong Untv Sci Tcchnalog Med Sci. 2006;26( I): 145-7
201. Dinarello C.A. IL-18; a T-Hl inducing, proimlammatory cytocine and new memmber of the IL-1 family И J.of Allergy and Clin.lmmunol. -1999 -Vol. 103, № 1-P. 11-24
202. Duan Z0. Yang WM. Analysis of cytokines (1L-2, IL-8. IL-10) in the expressed prostatic secretions of chronic prostatitis. Zhonghua Nan Ke Xue.2005 Mar;I l(3):20L
203. Eiscn SA. Miller DK The effcct of prescribed daily dose Frequency on patient medication compliance- Arch. Intern. Med. 1990; 150: 1881-1884.
204. Ellis S.A., Palmer MS. McMichael AJ Human trophoblasl and the choriocarcinoma cell line Be Wo Express a truncated HLA Class 1 molecule/J. Immunol. 1990 Jan 15; 144 (2): 731-775.
205. Ellermann-Erikscn S, Macrophages and cytokines in the early defence against herpes simplex vims Virol J. 2005; 2: 59.
206. Emanuclc N,V. Neuroimmunoendocnnology, Am. J. Report Immunol, 1991 Dec; 26(4): 160-172,
207. Furman P.A. St Clair M. H. Acyclovir triphosphate is a suicide in activator of herpes simplex vims DNA polymerase. J Biol, Chcm, 1984; 259; 95759579,
208. Gil A., Gonzales A,. Dal-Re R. et a. Prevalence of antibodies against varicella zoster, herpes simplex (types I and 2)f hepatitis В and hepatitis A viruses among Spanish adolescents, J. Infect. 1998; 36; 53-56.
209. Gilbert L.r Scanlon K. Peterson R., Ebcl C- Patient and partner perceptions about preventing genital herpes transmission. Herpes. 2005 Dec;l2(3):60-5.
210. Glaxo Wellcome UK. Valtrex preserver's information. London, 1998.
211. Ha I ford W.p,. Gebhardt B.M. Carr J,J, Persistent cytocine expression in trigeminal ganglion latently infected with herpes simplex virus, type 1 // J.ImmunoL 1996,- Vol. 157 №8. - P.3542-3549
212. Hook E.Wr. Cannon R-O. el al. Herpes simplex vims infection as a risk factor for immunodeficiency vims infection in heterosexuals // J. Infcct. Dis. 1992:165:251-255.
213. Homer G. Aro-gcnital hope, in children, tl J RxJiair Health Can?. 2006 Маг-АргЛ) ^ 106-14.
214. Hum JS. Chen HL Chen TY, Morrison DC- Tumor necrosis factor-alpha gene expression in the tissues of normal mice. Cytokine 1992 Sep; 4 (5): 340-346.
215. Hunt J.S., Yang Y, Kunz HW, Gill TJ 3d Analysis of the expression and immunosiimulatory of class I major histocompatibility antigens on rat trophoblast cell lines. Am, J Reprod Immunol. 1991 Oct; 26 (3): 129-135.
216. Hwang Y.S., Spruance S.L. The epidemiology of uncommon HSV-I infections, J. of the IHMF, V. 6,1999, P. 16-19
217. Jwasaka Т. Smith C, Aurclian L. c.a. The cervical tumor-associated antigen (ICP-10/AG-4) is encoded by the transforming region of the genome of herpes simplex virus type 27/Gann, Jap J Canccr Res, 1985 -V, 76, № 10,-P. 946-958,
218. Janeway Ch.A„ Travers P. Immunology. London.- 1994 560 p.
219. Jakel K.T.,Loning T. Herpes virus infections, acute rejection, and transplant arteriosclerosis in human cardiac allografts. Transplant. Proc. 1993;25:2029-2030,
220. Jansen C.L. et al, Aciclovir -resistente herpes simplex- virasinfecties by immungecomprormiteerde patienten. Ned. Tijdschr, Gcmesk, 1992:6:280
221. Kawada J, Kimura H, llo Y, Ando Y. Tanaka-Kitajima N.Hayakawa M. Nurvoi H, Endo F. Morishima T. Evaluation of systemic inflammatory responses in neonates wid> herpes simplex virus infection, J Infect Pis 2004 Aug l;190(3):494-8,
222. Koelle D.M-. Bcnckdetti J. Langenberg A., Corey L. Asymptomatic reactivation of herpes simplex virus in women after the first episode of genital herpes, Ann. Intern, Med 1992; 116:433-437.
223. Kohl S. Herpes simplex virus immunology: Problems. Progress and promises //J. Infect- Dis. 1985. - Vol. 152, № 3, P. 435-440.
224. Kohls T.L„ Jaker L., Pienda E. et al. Suppression of recurrent genital herpes simplex virus infection with recombinant alpha-2- interferon Л J. Infect Dis. ■ 1986. -Vol. 154, № 6. P. 437-442.
225. Kussmann Gerbcr S. Wurth C, Scapozza L. Pilger BD. Pliska V. Folkers G, Interaction of ihc recombinant herpes simplex virus type 1 thymidine kinase with thymidine and aciclovir. a kinetic study. Nucleosides Nucleotides. 1999 Маг;18(3КЗ 11-30.
226. Lcksoom Himes J.L„ Pesnicak L. Straus S.E/ The quantity of latent viral DNA correlates with the relative rates at witch herpes simplex vims type I and 2 cause recurrent genital outbreaks. J. Virol. 1998; 72: 2760-2764.
227. Leon OS. Menendez SMerino N. Castillo FL, Sam S„ Perez L., Craz E„ Bocci V. Ozone oxidative preconditioning: a protection against ccllular damage by free radicals H Mediators Inflamm. 1998:7: 289-294.
228. Leone P Reducing the risk of transmitting genital herpes: advances in understanding. Curr Med Res Opin. 2005 Oct: 21(10): 1577-82
229. Levin $. Hahn T, Interferon deficiency syndrome H Clin. Exp. Immunol. -1985. ■ Vol. 60. № 2. P. 267-273.
230. Matheson D.S„ Green B. J-. Fridman S.L.+ Hoar D.S. Studies on the mechanism of activation of human natural kilter function by interferon and inhibitors of thymidylatc synthesis // Ctll, Immunol, 1988. - Vol. 111. № LP. II8-125.
231. Murphy Ph. Chemokine receptors: structure, function and roll in microbial pathogenesis И Cytocine and Growth Factor Reviews.- 1996.-VoL7.- P. 47-64
232. Oosterlynk D, I., Cornellie F L. Wacr M el ah Immunohistochemical characterization of leukocyte subpopulations in endomctriotic lesions // Arch. Gynecol. Obstetr, -1993 Vol.253, №4,-P. 197-206
233. Parent D, Genital herpes Rev Med Bnix. 2005 Sep; 26 (4): S 360-3
234. Parker JN. Pfister LA. Quenelle D. et al. Genetically engineered herpes simplex viruses that express IL-12 or GM-CSF as vaccine candidates. Vaccine. 2006 Mar 6.24(10): 1644-52
235. Patel R. Bodsworth NJ. Wool ley P. Valaciclovir for the suppression of recurrent H5V infection: a placebo controlled study of oncc-daily therapy. Genttourm. Med. 1997; 73: 105-109.
236. Paulesu L., Luzzi E,, Bocci V, Studies on the biological effects of ozone: 2. Induction of tumor necrosis factor (TNF-alpha) on human leucocytes/ Lymphokine Cytokine Res. 1991 ; 10.409-412
237. Pereira F.A. Herpes simplex: evolving concepts // J.Am. Acad. Dermatol. ■ 1996-№35-P. 503-520.
238. Perry CM, Wag staff AJ. Famcyelovir: review of its pharmacological properties and thcrapcutic efficacy in HSV. Drugs 1995; 50; 396-415.
239. Piclroboni G.R. Harnett G.B. Bucens M R. ct al, Antibody to human heipes virus in salvia // Lancet, I988/-№8593. - P. 1059.
240. Prabom G.W Proceeding of the 361b Interscience Conference of Antimicrobiological Agents and Chemotherapy (Abstract H8I), New Orleans. Louisiana, Usa, 1996.
241. Rcefschlager ., Schroeder С Antiviral chemotherapy 1985; a briefer rcvicr //2-nd- Training Course within the Frameworks of the multilateral cooperation treaty of the Academies of Sciences of Socialist countries. -1985 P. 2-12.
242. Reitano M, Tyring S-, Lang W. Valaciclovir for the suppression of recurrent genital herpes infection: a large-scalc dose range-finding study. J Infec. Dis. 1998; 178:603-610.
243. Richards D.M. Carmine A.A., Bradgcn R.N, et al. A review of pharmocodinamic properties and therapeutic efficacy U Drugs. 1983. - V, 26. № 5.- P. 378-438. Against herpes simplex virus. Cuit. Top. Micribiol. Immunol 1992; 179:89-110.
244. Rinaldo C.R. Immune suppression by herpes viruses // Ann. Rev .Med. -1990 -Vol. 41 .-P. 331-338.
245. Roixman В., Lang R. Vaccine and method of immunizing against herpes simplex virus (types I and 2) // Пат. 45541. США, эаявл. 12.11.81. № 320760. опубл. 19.11.85 МКМ А К39/245. МКИ 424/89.
246. Rokitanscy О. Clinical considerations and biochemistry of ozone therapy // Hospiialis 1982;52:643-647.
247. Romagnani S. The Th-1/Th2 paradigm // Immunol. Today. 1997. - Vol. 18, suppl 6 ■ P. 263-266
248. Rosen F.S,. Gaha R.S. Case Studies in immunology: a clinical compan ion.CB/GP. 1998; 1-134.
249. Shcary В., Dayan L Herpes simplex virus serology in an asymptomatic patient. Aust Fam Physician 2005 Dcc;34( 12>: 1043-6.
250. Shukia A. Das K„ Mathur A. et al. Herpes simplex virus type 2 in carcinoma cervix: a controlled serological study // J. Obstet. And Ginecol. India, 1984 - V. 34. № 2, -P, 315-318.
251. Singh A. K,. Sidhu G.S. Friedman R.M. Mechanism of enhancement of the antiviral action of interferon against herpes simplex virus // J. Interferon Cytokin, Res. -1996,- Vol. 16, №9.-P, 25-31
252. Simon J.M. Djawari D. Immunologist Unlersuchungen bei Herpes simplex rccidivierend//Z. Hautkz 1982- Bd. 57,№I2- S. 879-883.
253. Siostecn C. Soderstrom Т. Stigcnda! L, et al. Options on treatment of women with habitual abortion based on investigations or blocking antibody and auto antibodies // Am. J. Repord. Immunol. 1991. Aug. - № 26 (Suppl. I).-№32-37.
254. Smiley ML and International valaciclovir HSV study group. Valaciclovir and acyclovir for the treatment of recurrent HSV infections. 33rd Interscicnce Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. USA, 1993.
255. Smith JR. Hugh JF. Human herpes virus vaccines: the current status of vaccine development. Herpes 1997; 4: 55-61,
256. Soul-Lawton J, Scaber E. Absolute bioavailability and metabolic disposition of valaciclovir following oral administration. Antimicrob. Agents Chemother. 1995; 39: 2759-2764.
257. StanberT)' L.R,, Jorgcnsen D.M., Nahmias A.J- Herpes simplex virus type I and 2, In: Viral infections of humans: Epidemiology and Control, 4' edition (Evans A.S. Kaslow R.A., eds.). New York: Plenum Medical Books 1997; P. 419-454.
258. Stcnseth AM. Rollag H, Degre M. Effect of in vitro acyclovir treatment on selected functions of blood-derived macrophages. Chemotherapy. 1993 May-Jun;39(3): 197-202.
259. Thomson A. The cytocine handbook. London: Acad. Press.,1992.- 418p,
260. Valacchi G,. Bocci V, Studies on the biological effects of ozone; Release of factors from human endothelial cells // Mediators Inflamm. 2000; 9: 271276.
261. Valacchi G,, Bocci V. Studies on the biological effects of ozone: Release of factors from ozonated human platelets // Mediators Inflamm. 1999; 8: 205209.
262. Vanstrip Y A, G. ct, al. Degradation of herpes simplex virions by human polymorphonuclear leukocytes and monocytes // J. Gen Virol, 1990-Vol.71.-РЛ 205-1209
263. Veibahn-Haenslcr R, The use of ozone in medicine. 3-rd revised English edition, 1999.
264. Weller S. Blum MR, Pharmacokinetics of ihe acyclovir pro-dnig valaciclovir Clin, Pharmacol. Ther. 1993; 54: 595-605.
265. Wheeler CE. Pathogenesis of recurrent herpes simplex infections// In west Derm. 1975 - Vol. 65, X* 4. ■ P. 341-346.
266. Whitley R.L., Kimbcrlin D.W, el al. Herpes simplex viruses, Clin.lnfect Dis. 1998;26:541-555.
267. Whitley RJ. Optimizing the management of genital herpes. Ed. Royal Society of Medicine, Ltd. 2000; 24-27.
268. Zanetti G. Infections diseases m the ambulatory care setting. Rev. Med. Suisse. 2005 Jan 12; 1(2): 134.
269. Zicrhut M, Biebcr T, Brockcr EB. Forrester JV, Foster CS, Streilein JW. Immunology of the skin and the eye, Immunol Today, 1996 Oct;l7(IO):448-50.
270. Zimei O.D. Funeilbetiy J.D. Fife K.N я al. Acceptability of gcralul herpes immunization. The role of health behaviore. Sex. Trans. Dis. 1997; 24: 555-560.