Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему:Комбинированное применение химиотерапии и моноклональных антител к антигену В-клеток CD20 (Ритуксимаба) в терапии В-клеточных неходжкинских лимфом у детей и подростков

На правах рукописи

005001435

ШЕЛИХОВА Лариса Николаевна

Комбинированное применение химиотерапии и моноклональных антител к антигену В-клеток СЭ20 (Ритуксимаба) в терапии В-клеточных неходжкинских лимфом у

детей и подростков

14.01.21-гематология и переливание крови 14.01,08-педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 О НОЯ 2011

Москва 2011

005001435

Работа выполнена в ФГУ "Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии" Миюдравсоцразвития России

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Самочатова Елена Владимировна Масчан Алексей Александрович

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Поддубная Ирина Владимировна Делягин Василий Михайлович

Ведущее учреждение: ФГБУ Гематологический Научный Центр Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится "_"_2011 г. в_часов на заседании

Диссертационного Совета Д 208.050.01 в ФГУ ФНКЦ ДГОИ.

(117997, г. Москва, Ленинский проспект, 117)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ФНКЦ ДГОИ по адресу 117997, г. Москва, Ленинский проспект, 117

Автореферат разослан "_"_2011 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Чернов В.М.

Общая характеристика работы Актуальность темы

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) - группа злокачественных опухолей лимфоидной природы, при которых субстратом опухолевой трансформации являются внекостномозговые клетки - предшественники иммунной системы различных линий и уровней дифференцировки (Jaffe Е„ 2001).

У детей и подростков до 18 лет самую большую группу В-НХЛ (50 - 70% всех случаев) составляют опухоли из зрелых B-клеток, т.е. экспрессирующих на своей поверхности полную молекулу IgM. На практике эти лимфомы часто определяются просто как B-клеточные (В-НХЛ), и включают лимфому/лейкоз Беркитта (ЛБ/В-ОЛ) и диффузные В-крупноклеточные лимфомы (ДВККЛ) (Magrath I., 1995).

Современные протоколы лечения В-НХЛ, основанные на использовании высокодозной полихимиотерапии (ПХТ) с соблюдением интенсивных временных режимов, позволяют добиться выживаемости от 70 до 100% пациентов в зависимости от стадии и гистологического варианта лимфомы (Reiter А., 1999).

Однако именно у больных в продвинутых стадиях заболевания с большой массой опухоли на момент диагностики, у которых проведение интенсивной противоопухолевой терапии особенно важно, последняя сопряжена с развитием тяжелых, нередко фатальных метаболических и инфекционных осложнений. Четкого терапевтического алгоритма, который позволял бы разрешить данный парадокс, до последнего времени отработано не было.

Замедленный клиренс высокодозного метотрексата - одного из ключевых компонентов в лечении НХЛ, связан с его накоплением в выпоте в полостях (асцит, плеврит), а также с зачастую нарушенной функции почек, и является одной из главных причин тяжелых поражений слизистых всех отделов желудочно-кишечного тракта и длительной миелосупрессии. Это, в свою очередь не позволяет вовремя начать следующий цикл ПХТ, что повышает риск развития рефрактерности и рецидива опухоли.

Достижение высоких результатов лечения НХЛ из зрелых B-клеток является проблемой в клиниках, которые не имеют возможности и навыков адекватного проведения интенсивной цитостатической терапии (Самочатова Е.В., 1991, Островская A.B., 2004). Попытки уменьшить токсичность, за счет снижения интенсивности ПХТ не улучшают результатов, поскольку сопряжены со снижением эффективности (Reiter А., 2005).

В связи с этим актуальным является поиск альтернативных методов воздействия на опухоль, использование которых не будет сопряжено с тяжелой токсичностью и позволит достичь и поддержать надежный противоопухолевый эффект даже при невозможности выполнения классического интенсивного «тайминга» ХТ.

Одним из методов, умозрительно отвечающих заявленным требованиями, является целенаправленная иммунотерапия с использованием ритуксимаба - моноклонального антитела к антигену B-клеток CD20. Ритуксимаб с успехом применяется в лечении как индолентных, так и высокозлокачественных НХЛ у взрослых, однако его эффективность и безопасность в лечении такой специфической группы лимфоидных опухолей, как B-HXJ1 у детей, не исследованы.

Одной из важнейших проблем в лечении В-НХЛ у детей является оценка кинетики и полноты терапевтического ответа и, в частности, значимость резидуальных обьемных образований на месте очагов опухолевого роста. В исследованиях эффективности протоколов предшествующего поколения, использовавших только химиотерапию, наличие резидуальной «опухолевой» массы по данным УЗИ и KT после окончания 3-х «блоков» интенсивной ХТ расценивалось, как неблагоприятный прогностический фактор в отношении рецидива или рефрактерности заболевания. Сохраняется ли подобная закономерность при применении химио-иммунотерапии неизвестно, равно как не исследовано, какие методы оценки ответа на терапию являются наиболее адекватными.

Цель исследования

Повысить эффективность терапии B-клеточных зрелоклеточных НХЛ у детей и подростков до 18 лет в группах высокого риска при снижении ее токсичности путем использования комбинации ритуксимаба и ПХТ сниженной интенсивности за счет уменьшения дозы метотрексата в индукции при соблюдении интенсивного тайминга выполнения протокола.

Задачи исследования

1. Разработать терапевтический протокол для лечения пациентов младше 18 лет с В-НХЛ III и IV стадий с использованием ритуксимаба и ПХТ сниженной интенсивности за счет уменьшения дозы метотрексата до 1000 мг/м2 при сохранении длительности инфузии - 24 часа в индукционных курсах, исключая пациентов с инициальным поражением центральной нервной системы (ЦНС).

2. Оценить эффективность предложенного модифицированного протокола: риск рефрактерности

риск рецидива.

3. Оценить острую и среднесрочную токсичность ритуксимаба у больных данной возрастной группы.

4. Определить факторы риска, влияющие на показатели выживаемости, при проведении химио-иммунотерапии.

5. Оценить динамику редукции опухолевой массы при использовании комбинированной химио-иммунотерапии.

6. Отработать адекватные методы оценки эффекта комбинированной иммунохимиотерапии в контексте протокола и оценить необходимость и сроки проведения:

позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) контрольного оперативного вмешательства (S-look операция).

7. Отработать показания к применению миелоаблативной терапии с аутологичной или аллогенной трансплантацией гемопоэтических клеток при лечении зрелых B-HXJ1 с использованием иммунотерапии направленного действия.

Научная новизна

Впервые на большой группе детей и подростков, больных НХЛ из зрелых В-клеток, показана эффективность комбинированной ГОСТ и ритуксимаба: ремиссия достигнута у 77 пациентов (97,4%) с B-HXJI III и IV стадий, показатели общей, бессобытийной и безрецидивной выживаемости для всей группы с B-OJI, ЛБ и ДВККЛ составили 85±7%, 89±5% и 95±5% соответственно.

Впервые показана возможность достижения оптимальной эффективности лечения при редукции цитостатической нагрузки с целью снижения токсичности терапии с помощью уменьшения дозы метотрексата до 1000 мг/м2 на инициальном этапе лечения при применении иммунохимиотерапии: показатель индукционной летальности составил 4,8%; случаев смерти на интенсивном этапе терапии после достижения ремиссии не зарегистрировано; продолжительность лечения, соблюдение сроков выполнения терапевтических курсов соответствует определениям протокола (медиана срока полного выполнения протокола составила 4,1 мес).

Впервые показана возможность снижения интенсивности ПХТ за счет уменьшения дозы метотрексата в индукционных курсах с 5000 мг/м2 до 1000 мг/м2 и независимость конечного результата терапии от суммарной дозы метотрексата. При регулярном введении ритуксимаба в дозе 375мг/м2 1раз в 2 недели в составе первых 4-х курсов комбинированного лечения общая и бессобытийная выживаемость были одинаковыми в группе пациентов у которых суммарная доза метотрексата была снижена в интервале 4-83% (медиана 39,5%) от расчетной и в группе, получившей полную запланированную дозу. Показатели OS и EFS составили 96±4% у пациентов, которых доза была снижена и 93±4%, у пациентов, получивших фиксированную протоколом дозу (Р=0,5).

Впервые показана возможность сохранения противоопухолевого эффекта при удлиненном временном интервале между первым и вторым курсом ПХТ и регулярном введении ритуксимаба: общая, бессобытийная и безрецидивная выживаемость пациентов с B-HXJI с интервалом между 1-м и 2-м курсом ПХТ <21 дня составила 92±4%; >21дня 100±0%; RFS 97±2% и 100±0% соответственно.

Практическая значимость

Продемонстрирована высокая эффективность протокола В-НХЛ2004М у детей и подростков с продвинутыми стадиями В-НХЛ/ОЛ, что позволяет рекомендовать его в практику всех отделений детской гематологии и детской онкологии. Разработаны алгоритм сопроводительной терапии, подход к модификации тайминга и редукции доз химиотерапии, критерии оценки ответа и показания к проведению аутоТГСК у пациентов, получающих терапию согласно протоколу.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты работы внедрены в работу клинических ФГБУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвигия России и региональных центров и отделений детской гематологии и онкологии РФ.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена 28.09.2011 г. На совместной научно-практической конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов ФГБУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России, кафедры онкологии и гематологии педиатрического факультета РГМУ и отделений Российской детской клинической больницы (РДКБ).

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 6 работ в отечественных и зарубежных изданиях, в том числе в журналах, утвержденных в перечне ВАК Министерства образования и науки РФ для публикаций материалов диссертаций.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, описание используемых в работе материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсувдение, выводы и практические рекомендации. Объем работы составляет

_ страниц машинописного текста. Работа иллюстрирована_ таблицами,_ рисунками.

Библиография включает источников_ литературы, из которых работ отечественных

и_иностранных авторов.

Работа выполнена в ФГУ ФНКЦ ДГОИ (директор - член-корр. РАМН, доктор медицинских наук профессор А.Г. Румянцев), на базе гематологических отделений Российской Детской Клинической Больницы (глав, врач - д.м.н. Ваганов H.H.), на базах межрегиональных и региональных центров и отделений гематологии/онкологии РФ, участвующих в мультицентровом исследовании (Балашиха, Екатеринбург, Казань, Киров, Махачкала, Москва, Нижний Новгород, Пермь, Санкт-Петербург).

Содержание работы Материалы и методы исследования

Пациенты

В настоящей работе проанализированы все больные с первично-диагностированными зрелоклеточными B-клеточными лимфомами III и IV стадий, получавшие терапию по протоколу B-HXJI 2004М, зарегистрированные в период с 01.04.2004 г. по 03.12.2008 г. в клиниках РФ, участвующих в исследовании: МООД, г. Балашиха; ОДКБ№1, г. Екатеринбург; НИИ гематологии и переливания крови, г. Киров; РДКБ, г. Москва; ДРКБ, г. Казань, ОДКБ, г. Нижний-Новгород; ДРКБ, г. Махачкала; ДКБ№31, г. Санкт-Петербург; Пермская КДКБ, г. Пермь. Критерии включения пациентов в исследование:

• возраст до 18 лет;

• верифицированный с помощью иммуногистохимии или иммунофенотипирования диагноз зрелоклеточной B-HXJI (лимфомы Бёркитта, В-ОЛ и ДВККЛ);

• экспрессия антигена CD20 не менее чем на 20% клеток исследуемого субстрата;

• III - IV стадии В-НХЛ, определяющие 3-ю группу риска согласно критериям протокола БФМ НХЛ 90;

• получение информированного согласия родителей/больного >14 лет. Диагностические критерии

Основанием для постановки диагноза В-НХЛ была типичная морфологическая и иммуногистохимическая картина при исследовании опухолевого материала, полученного путем хирургической биопсии, аспирации костного мозга, в отдельных случаях - плевральной или асцитической жидкости. Диагноз устанавливался в соответствии с критериями WHO классификации 2001 г., стадирование проводили по S. Murphy (1980 г.).

Наличие > 25% опухолевых клеток с морфологией L3 (по ФАБ классификации) в костном мозге (КМ) было основанием для диагноза BIV-oстрого лейкоза.

Инициальное поражение центральной нервной системы (ЦНС) диагностировали при следующих

показателях:

Ликвор:

плеоцитоз ликвора >5/мм3 и более при наличии опухолевых клеток при цитологическом исследовании;

наличие любого количества опухолевых клеток при отсутствие плеоцитоза и нетравматической пункции (эритроциты <1000/мм3);

солидные образования в головном мозге/ингравертебральном пространстве по данным КТ/МРТ; паралич черепно-мозговых нервов.

Пациенты и протокол лечения

За период с 01.04.04 г. по 03.12.09 г. зарегистрировано 88 пациентов со зрелоклеточными В-клеточными лимфомами (НМУстадии) и В-ОЛ, получивших терапию по протоколу В-НХЛ-2004М.

Пять больных исключены из анализа в связи с несоответствием критериям протокола, в исследование включены 83 человека.

Анализ результатов проведен на 01.01.2011 г., когда все пациенты завершили программную терапию, последний пациент, вошедший в анализ, зарегистрирован 18.12.2009 г., с момента окончания лечения до анализа результатов прошло от 13 до 82,4 мес., медиана 50.5 мес.

В анализируемой группе больных было 63 мальчика и 20 девочек в возрасте от 2,3 до 16,9 лет, медиана 8.84 года. Соотношение мальчиков и девочек 3,15:1. Общая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Таблица.1 Общая характеристика пациентов, получивших терапию по протоколу В-НХЛ-2004М

п=83 Всего В-ОЛ ЛБ ДВККЛ

Всего б-х 83 27 36 20

м/д 63/20 20/7 30/6 13\6

Возраст на момент диагноза

(мин.-макс.) (2,3 -16,9) (2,3 -17,1) (2,8-16,9) (3,8-16,6)

Медиана 8,84 8,7 7,4 13,5

В-симптомы - абс. число (%) 53 (63,8) 20 (74) 19 (52,8) 14 (70,4)

ЦНС + абс. число (%) 16 (19,2) 11(40,7) 3 (8,3) 2(10)

Поражение КМ - абс. число (%) - - 9(25) 7(35)

Стадия - абс. число (%)

III - - 26 (72,2) 12(60)

IV - - 10(27,8) 8(40)

ЛДГ - абс.число (%)

N 28 (33,7) 1(3,7) 16(44,4) 11(55)

<2 N 20 (24) 4(14,8) 11(30,5) 5(25)

>2N<4N 19 (22,8) 8(29,6) 7(19,4) 4(20)

>4N 16(19,5) 14(51,9) 2(5,7) -

Примечания: В-ОЛ - B-клеточный зрелоклеточный лейкоз; ЛБ - Лимфома Беркипа; ДВККЛ - Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома.

ПХТ соответствовала протоколу ВИМ В-НХЛ 90 для больных 3-й группы риска, доза метотрексата в первых двух курсах составила 1000 мг/м2 за 24 ч. (кроме пациентов с инициальным ЦНС поражением).

Схема терапии представлена на рис. 1.

Протокол В-НХЛ - 2004 М

• • Мабтера - в/в 6-8 час за 12 час )о ПХТ

Рисунок 1. Схема протокола B-HXJI2004М

Все пациенты получали циторедуктивную фазу в течение 5 дней: дексаметазон внутривенно 5мг/м2/д первые 2 дня, 10мг/м2/д 3-5 дни, циклофосфамид внутривенно 200 мг/м2/д в/в 1 -2 дни.

По завершении циторедуктивной фазы проводилось первое из 4-х введений Ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 (день 0 блока Ам) - в течение 6 ч. При развитии инфузионных реакций в виде сыпи, отека Квинке и/или гипотензии на введение ритуксимаба пациенты получали антигистаминные препараты и стероиды (как правило, метилпреднизолон в дозе 1 мг/кг в/в), во всех случаях осложнения были купированы и запланированные протоколом введения препарата были выполнены в полном объеме. Через 12 ч. по окончании введения ритуксимаба начинали химиотерапию по программе - первый курс ПХТ - блок Ам, в котором доза метотрексата составляла 1000 мг/м2 за 24 ч. Далее ритуксимаб вводили в дни -1 (0) перед 2,3 и 4 курсами ПХТ, всего 4 введения, доза препарата во всех введениях была 375 мг/м2. Во втором курсе ПХТ (Вм) -доза метотрексата также составляла 1000 мг/м2 за 24 ч, интервал между началом 1-го и 2-го курсов ПХТ (Ам и Вм) не должен был превышать 21 дня. Для восстановления показателей гранулоцитов и в случаях наличия инфекции, что могло привести к задержке выполнения 2-го курса ПХТ, использовали Г-КСФ. В случае отсроченного выполнения курсов ПХТ из-за инфекционных или других осложнений - ритуксимаб вводили с 2-х недельным интервалом независимо от начала курса. В последующих курсах ПХТ (АА и ВВ) доза метотрексата составляла 5000 мг/м2 за 24 ч.

Профилактику нейролейкемии проводили путем интратекального введения метотрексата, цитозин-арабинозида и преднизолона в возрастных дозировках в первый день каждого из блоков с метотрексатом и в последний день в блоках с высокодозным цитозин-арабинозидом (HD АгаС). При инициальном поражении ЦНС и при отсутствии противопоказаний, пациентам имплантировали резервуар Омайа с последующим интравентрикулярным введением препаратов. В случае инициального поражения ЦНС и/или эпидуральной локализации первичного поражения, доза метотрексата в первых двух курсах ПХТ (ААм и ВВм) составляла 5000 мг/м2/24ч.

Ответ на терапию оценивали после каждого курса, включая исследование миелограммы (при инициальном поражении костного мозга), локальный контроль с помощью ультрозвукового исследования (УЗИ) и компьютерной томографии (KT) с двойным (в/в и перорально) контрастированием и по показаниям - магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Если по результатам обследования после первых 2-х курсов обнаруживалась неполная регрессия опухоли, больные получали курс ПХТ с HD АгаС (блок СС), и в случае констатации полной ремиссии терапия продолжалась согласно протоколу (блоки АА-ВВ-АА-ВВ с метотрексатом в дозе 5000 мг/м2за 24 ч.); всего больные получали 6 курсов ПХТ, общая продолжительность лечения при отсутствии осложнений не должна была превышать 4 мес.

При наличии остаточного образования после 4 курса ПХТ по данным КТ/МРТ, проводили мобилизацию гемопоэтических предшественников с помощью химиотерапии и Г-КСФ или с помощью монотерапии Г-КСФ с последующим аферезом мононуклеаров периферической крови для получения гемопоэтических стволовых клеток (ПГСК).

В случае обнаружения остаточного образования (по данным КТ/МРТ) после 4-6 курсов ПХТ, проводили его биопсию с гистологическим исследованием полученного материала и/или позитронно-эмиссионной томография всего тела с 18-Фтордезоксиглюкозой (ФДГ-ПЭТ) с дальнейшим решением вопроса о необходимости дополнительной химиотерапии и аутоТГСК.

По окончании терапии контрольное обследование проводили через 1 месяц после завершения протокола, затем в течение первого года каждые 3 мес., в течение второго года при отсутствии у больных жалоб и симптомов каждые 4-6 мес., в последующие годы - до 5 лет -1 раз в полгода - год.

Проведено сравнение полученных результатов с данными исследования 2004 г. (Островская

A.B.).

Результаты терапии B-HXJI оценивали по числу пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия (ПР), количеству ранних смертей, рецидивов, летальных исходов в ПР и числу пациентов, находящихся в полной продолжительной ремиссии (ППР), также по показателям общей (overall survival - OS), бессобытийной (event-free survival - EFS), безрецидивной (relapse-free survival-RFS) выживаемости, рассчитанным по методу Каплана-Майера. Для сравнения

кривых выживаемости использовали непараметрический long-rank критерий. Выживаемость рассчитывалась от даты диагностики В-НХЛ до даты наступления неблагоприятного события или даты последнего контакта с пациентом. При оценке EFS событиями считались: смерть в индукции, смерть в ремиссии, рецидив, вторая опухоль, рефрактерность к терапии (non-responder). У пациентов, не достигших ремиссии, датой наступления события считалась нулевая точка (дата диагноза). При оценке OS событием являлась только смерть пациента от любой причины, при оценке RFS - только регистрация рецидива В-НХЛ. Статистические вычисления были выполнены с помощью программ Prizma Graphpad версия 3.0, STATISTICA 6.0. Различия между сравниваемыми параметрами считали статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение Общие результаты терапии

Из 83 начавших лечение больных, 4 (4,8%) - умерли на начальном этапе индукционной терапии от осложнений основного заболевания. Ни один из летальных исходов по оценке протокольного комитета не был связан с введением ритуксимаба. Всем умершим пациентам проведена циторедуктивная фаза, одно введение ритуксимаба и первый курс ПХТ (без метотрексата). Смерть наступила в среднем через 25,7 дней (22 -33 дня) от постановки диагноза и через 21 день (12-33 дня) от начала циторедуктивной фазы (табл. 2).

Таблица 2. Характеристика пациентов, умерших в процессе индукционной терапии

п=4 Пол Возраст (годы) Д-з День Фаза протокола Причина смерти

1 Ж 17 В-ОЛ 25д 1 курс Сепсис, СОЛ*

2 Ж 2 В-ОЛ ЗОд 1 курс Сепсис

3 М 7 В-ОЛ 12д 1 курс Сепсис, СОЛ

4 М 3 ЛБ 15д 1 курс Сепсис, СОЛ, НМК**

СОЛ* Синдром лизиса опухоли НМК** - нарушение мозгового кровобращения

Остальные пациенты продолжили терапию согласно протоколу: интервал между днями начала первого и второго курсов ПХТ не превышал 21 дня у 61 из 79 больных (77,2%), медиана 20 дней (от 12 до 58 д.) (табл. 3).

Таблица 3. Результаты терапии больных В-НХЛ в зависимости от перерыва между 1-м и 2-м курсами ПХТ

Показатель количество <21 дня >21 дня р

п % N %

П 61. 100 18 100

Смерть в индукции — ... ... ... —

Рефрактерно сгь 2 3,3 ... ... 1,000

Ремиссия .59 . 96,7 18 100 1,000

Рецидив 2 3,3 ... ... 1,000

Смерть в ремиссии ... ... ... — —

Вторая опухоль 1 1,6 — ... 1,000

ии ... ... — — —

ППР 56 "М:;? 91,8 18 . 100 0,583

Таким образом, не выявлено статистически значимого различия между достижением ремиссии у пациентов в зависимости от длительности интервала между 1-ми 2-м курсами ПХТ в пределах 21 дня (р=1,0).

При анализе результатов терапии пациентов с В-НХЛ по протоколу BFM90 в РФ до 2004 года, отмечено статистически достоверное снижение EFS до 47±12% у больных, у которых перерыв между 1-м и 2-м блоком составлял >18 дней, в отличие от тех, кому удалось сократить временной промежуток между блоками менее 18 дней 78±5% (р<0.01) (Островская A.B., 2004). Общая и бессобытийная выживаемость пациентов, получивших терапию по протоколу В-НХЛ 2004М, с интервалом между 1-м и 2-м курсами ПХТ >21 составила 100±0%, <21 дня - 92±4%, различия статистически незначимы (р=0.2139), безрецидивная выживаемость составляет 100±0% и 97±2%, соответственно, графики выживаемости представлены на рис. 2.

А

В

Безрецидивная выживаемость в мвисимости от длительности перерыва Бессобытийная В1 иежду первыми двумя блоками

Е

И 50* &

— <21 дня; п-Б9; 2 рецидива; 97%±2%

- - >-21 дня; п"18; 0 рецидивов; 100%Ю%

г

» £94

-<21 дни; п-61; К в ППР; 92%±4%

- - >-21 дня; п-18; 18 в ППР; 100%10%

р=0,4317

р=0,2139

Рисунок 2. Выживаемость пациентов в зависимости от перерыва между первыми двумя блоками ПХТ: А-ЕРБ, В - ИББ

Таким образом, регулярное введение ритуксимаба с фиксированными интервалами I раз в 14 дней, независимо от наличия осложнений и показателей гемограммы, позволило обеспечить высокий противоопухолевый эффект, избежать тяжелых токсических осложнений и не ухудшить долгосрочную выживаемость, даже невзирая на нарушение таких основных постулатов проведения ПХТ при В-НХЛ, как критическая необходимость соблюдения коротких временных промежутков между курсами химиотерапии (интенсивный тайминг). Медиана длительности полного выполнения протокола составила 4 мес. (от 3 до 7 мес.).

Из 83 пациентов, начавших терапию, у 14 (16,8%) человек метотрексат был вообще исключен из первого курса ПХТ в связи с очень тяжелым соматическим состоянием и наличием бесспорных противопоказаний к его введению (сепсис, полисерозит, СОЛ, ОПН). В ППР ремиссии находятся 64 (92,7%) больных, получивших метотрексат в первом курсе ПХТ, и 71,4% больных, не получивших метотрексат по тяжести состояния; 4 (4,8%) из этих больных умерли от осложнений. Отсутствие метотрексата в первом курсе ПХТ не повлияло на безрецидивную выживаемость пациентов (рис. 3)

Бварвцидмвмая выжпвавиостъ в мвисммости от величия М1х в 1ц» Слон*

-М(х нет; Л-10; 0 рецидивов; 100%±0%

- - Мыесть; п»67; 2 рецидива; 97%±2%

р=0,5823

Рисунок 3. Безрецидивная выживаемость в зависимости от наличия метотрексата в 1-м блоке

Из 79 больных, полностью получивших программную терапию, у 24 (30%) человек суммарная доза метотрексата была снижена от 4% до 83%, медиана составила 39,5%, из них 9 пациентов (37,5%) с В-ОЛ, 12 пациентов (50%) с ЛБ и 3 пациента (12,5%) с ДВККЛ. Снижение дозы было обусловлено тяжелым инициальным статусом больных, вся последующая терапия проведена в полном объеме. Несмотря на уменьшение суммарной дозы метотрексата, 23 (95,8%) из 24-х пациентов находятся в состоянии полной продолжительной ремиссии длительностью от 1 г. до 6,5 лет (медиана 4,1г.) (рис.4).

А В

* ОТ ОбщМ АО SM Mtx

Бмрмдеивмя выжиммюсть • мвиеиыостм er об««А дож Mtx

z'

О) И*

— CHMKWM; П-24; 23 • ППР; М%±4% ■ - На снижен«; п*Вб; И1 ППР; 9ЭЧ14К

— Сиижмм; п-33:0 р*цидиюа; 100410%

- - He CMDMH«; п*54; 2 р«цидкм; И%134

р=0,6159

р»0,3529

Рисунок 4. Выживаемость пациентов в зависимости от суммарной дозы метотрексата: А - EFS; В - RFS.

Снижение суммарной дозы метотрексата при терапии по протоколу В-НХЛ 2004 М не изменило показатели достижения ремиссионного статуса и сохранения ППР, в то время как при лечении по протоколу БФМ-90 в РФ выявлено статистически достоверное снижения EFS у пациентов, получивших редуцированную по различным причинам дозу метотрексата до 64±7%, в отличие от пациентов, получивших полную дозу 82 ±6% (р<0,05) (Островская A.B., 2004).

При анализе влияния таких факторов как пол, возраст, наличие B-симптомов, инициальное значение ЛДГ в крови, наличие выпота в полостях, поражение ЦНС при терапии по протоколу В-НХЛ2004М было выявлено, что на показатели выживаемости (OS и EFS) влияют:

- инициальный уровень ЛДГ в крови >2 нормальных значений (OS=EFS: < 500-100±0%; > 2N -85±8%; >3N-84±8%; >4N-81±10%(p=0,9))

- наличие выпота в полостях: плеврит (OS=EFS): есть 79±8%; нет 94±3% (р=0,0330); асцит (OS=RFS): есть 84±6%; нет 95±3% (р=0,096)

- инициальное поражение ЦНС: OS и EFS у пациентов с инициальным поражением ЦНС составляет 81±10%, в отличие от пациентов без ЦНС - поражения 91±4% (р=0.25), однако, различия не достоверны. Влияния инициального ЦНС - статуса на безрецидивную выживаемость не вьивлено.

Из 83 пациентов, получивших 358 введений введений ритуксимаба (мабтера), у 25 (30,1%) были отмечены побочные реакции на введение препарата: от минимальных в виде головных болей, заложенности носа, повышения температуры, до выраженных в виде крапивницы и бронхоспазма, чаще всего - в виде сочетания симптомов (табл. 4). Таблица 4. Побочные эффекты на первое введение Риткусимаба

Побочные эффекты Количество

введений

п=25 - 30.1%

п %

Головные боли, боли 6 24

в костях

Боли в животе, рвота 6 24

Лихорадка 8 32

Крапивница 1 4

Бронхоспазм 7 23

начала терапии, 29 (50%) человек нуждались в заместительной терапии в течение 1 г. после окончания лечения по протоколу в связи со снижением общего сыворотки ниже 5000 мг/л.

Из 19 пациентов со сниженным показателем содержания сывороточных иммуноглобулинов при поступлении в стационар, 17 человек (89,5%) получали заместительные трансфузии в течение года и только 2 пациента (10,5%) в них не нуждались.

Из 75 человек, завершивших протокол, исключая 4-х пациентов, умерших в индукции, 2-х пациентов с рефрактерным течением заболевания и 2-х, развивших рецидивы, 46 человек (61.3%) нуждались в заместительных трансфузиях в течение 1 г. после окончания терапии.

Кинетика ответа на терапию

Данные анализа ответа на выполняемое лечение больных различными вариантами В-НХЛ представлены в табл. 5,6,7.

Таблица 5. Результаты терапии пациентов с В-ОЛ по протоколу В-НХЛ-М 2004

п=27 В-ОЛ

Показатель N %

Индукционная смерть 3 11,1

Полная ремиссия 24 100

Срок достижения ремиссии

1 курс 6 25

2 курс 11 45,8

3 курс 5 20,8

4 курс 2 8,4

Санация КМ после

1 курс 20 83,3

2 курс 4 16,7

Остаточная опухоль - -

Рецидив 1(ЦНС) 4,2

Вторая опухоль - -

ии - -

ППР 23 95,8

Таблица 6. Результаты терапии пациентов с Лимфомой Беркитга по протоколу В-НХЛ-М 2004

п=36 ЛБ

Показатель N %

Индукционная смерть 1 2,7

Рефрактерное течение 2 5,5

Полная ремиссия 33 94,3

Сроки ремиссии

1 курс 1 3,03

2 курс 5 15,2

3 курс 8 24,2

4 курс 3 9,1

5 курс 5 15,2

Остаточное образование после 11 31

окончания протокола

Рецидив - -

Вторая опухоль 2 5,7

ии - -

ППР 32 94,1

Таблица 7. Результаты терапии пациентов с ДВККЛ по протоколу В-НХЛ-М 2004

п=20 ДВККЛ

Показатель N %

Индукционная смерть - -

Полная ремиссия 20 100

Срок ремиссии

2 курс 4 20

3 курс 3 15

4 курс 2 10

5 курс 2 10

Остаточное образование после 9 45

завершения протокола

Рецидив 1 5

Вторая опухоль - -

ьни - -

ППР 19 95

Кинетика сокращения опухоли Кинетика ответа на терапию является прогностическим параметром для многих злокачественных новообразований, в том числе и для В-НХЛ, в связи с чем проводился тщательный контроль за динамикой регрессии опухоли при применении комбинированной иммунохимиотерапии. В табл. 8 представлено количество пациентов, достигших ремиссию после 1,2,3,4,5 и 6-го курсов ПХТ.

Таблица 8. Сроки (после какого курс) достижения ремиссии больными различными вариантами зрелоклеточными В-НХЛ/ОЛ

п- количество больных В-ОЛ/п-27 ЛБ /п-36 ДВКЛЛ /п -20 п - 83

Санация КМ у пациентов с В-ОЛ После 1 курса После 2 курса 20 4

Достижение ремиссии После 1 курса 6 1 - 7

После 2 курса 11 5 4 19

После 3 курса 5 8 3 16

После 4 курса 2 3 3 8

После 5 курса - 5 2 7

Остаточное образование по КТ после 6-го блока 13 9 22

Остаточное образование по ПЭТ-после 6-го блока 4 1 5

Пациенты с остаточным «опухолевым» образованием

У 22 пациентов с первично обширной опухолевой массой после завершения 5-ти курсов ПХТ (табл.8) наличие остаточного образования было подтверждено по данным контрольного обследования (КТ/МРТ): 13 больных ЛБ, 9 больных ДВККЛ, ни один из больных В-ОЛ с экстрамедуллярным поражением не имел остаточного инфильтрата после 5-ти блоков ПХТ; при этом по результатам повторной биопсии только у 2-х пациентов определялась «живая» остаточная опухоль. Наличие остаточного образования подтверждено данными КТ/МРТ у всех 22 пациентов, ПЭТ была проведена 15-ти пациентам, повторная операция 6-ти, и тот и другой методы исследования были сделаны 5 больным.

При выявлении остаточного образования после 3-го курса комбинированного лечения, согласно критериям протокола БФМ90 было показано проведение афереза ПСКК с последующей аутоТГСК после 4-го курса ПХТ, эти рекомендации были выполнены только в одном случае: у больной с ДВККЛ (первичной медиастинальной лимфомой), в связи с наличием остаточного образования после 3-го курса ПХТ, причем, перед проведением трансплантации, по данным ПЭТ накопления РФП в месте остаточного образования не отмечалось, а повторная биопсия не была сделана. Одиннадцать пациентов с остаточной массой получили дополнительные курсы ПХТ с использованием препаратов платины (ICE, DHAP), что никак не изменило размеры остаточного образования (данные КТ/МРТ), из них 6 больных получили ауто ТГСК и 1 ребенок алло ТГСК, 10 не получали никакой дополнительной терапии. В настоящий момент живы в ППР 19 больных (86,3%) от 11 мес. до 67,9 мес. (медиана 45 мес.), зарегистрирован 1 ранний (через 4 мес.) локальный рецидив у пациентки с ДВККЛ (негативной по данным ПЭТ, повторная операция не проводилась) после окончания терапии; 2 пациента с ЛБ оказались рефрактерны, несмотря на проводимую терапию второй линии и ауто/аллоТГСК (табл. 9).

Таблица 9. Результаты терапии больных зрелоклеточными В-НХЛ/ОЛ по протоколу В-НХЛ2004М, в зависимости от наличия остаточного образования после окончания терапии

Остаточное образование после лечения Р

Есть Нет

п % п %

"П".±;' ...... .............. 22 100 57 ; : 100

Рефрактерность 2 9,5 ... — 0,269

Полная ремиссия 20 90,9 57 100 0,269

Рецидивы 1 4,8 1 1,8 0,469

Смерть в ремиссии ... ... ... ... —

Вторая опухоль — — 1 1,8 1,000

ии ... ... ... ... --

ППР 19 86.3 55 96,4 0,292

Показатели выживаемости пациентов с наличием остаточного образования после завершения протокола представлены на рис. 11.

Б«1Р«ЧИДМММ •ыжммыостъ ■ 1М1МСИЖ>«Т>( от мличия оегшточной опухоли

rao«

Бксобкгтийнм выжиаммостъ • «■■иеимскгтх от наличия остаточной опуколи

100* - » - , _ .............

Рисунок 11. Выживаемость пациентов в зависимости от наличия остаточного образования после завершения протокола: А - ЕРБ; В - ЯИЗ.

Таким образом, наличие остаточного образования после окончания протокола, оказывает влияние на бессобытийную выживаемость пациентов, различия статистически не достоверны, но никак не влияет на безрецидивную.

Результаты терапии на 01.01.2011 по протоколу В-НХЛ2004М представлены в табл. 10. Таблица 10. Результаты терапии по протоколу НХЛ-М2004

В-ОЛ ЛБ ДВККЛ Р

п % п % п %

п 27 100 36 100 20 100

Смерть в индукции 3 11,1 1 2,8 — — 0,160

Рефрактерность — — 2 5,6 — — 0,262

Полная ремиссия 24 88,9 33 91,6 20 100 0,328

Рецидив 1 3,7 -- ... 1 5,0 0,438

Смерть в ремиссии — ... ... — — — —

Вторая опухоль — — 2 5,5 — — 0,516

ии — — — ... — — —

ППР 23 85,2 32 88,9 19 95,0 0,563

Из 83 больных В-НХЛ 77 (92,8%) пациентов достигли клинико-гематологической ремиссии и полностью завершили протокол, из них 24 (88,9%) пациентов с В-ОЛ, 33 (91,6%) с ЛБ и 20 (100%) с ДВККЛ. Зарегистрировано два случая рефрактерного течения основного заболевания (5,6%) в группе пациентов с ЛБ, 2 ранних рецидива у пациентов с В-ОЛ и ДВККЛ, у 2-х больных ЛБ развилась вторая опухоль (ОМЛ и Т-ОЛЛ). В ППР находятся 74 (89,2%) больных: 85,2% с ВОЛ, 88,9% с ЛБ и 95% с ДВККЛ.

Общая, бессобытийная и безрецидивная выживаемость пациентов с В-ОЛ, ЛБ и ДВККЛ представлена на рис. 12,13,14, статистически значимых различий в зависимости от варианта В-НХЛ не выявлено.

Общая выживаемость ■ мвнсмносга от диагноза

£

«г и» & ...

— &ОЛЛ; п-гт, 23 жишн; 15417%

- - ЛБ; п-И; 32 жиш; |9%15%

• • • ДВКЛ; п-20; 19 живы; 95*15*

р=0,5459

Годы

Рисунок 12. Общая выживаемость пациентов по протоколу В-НХЛ2004М в зависимости от диагноза

БоссеОытийная выжимоиостъ 1 зависимости от диагноз*

г

О) 60%

— В-ОГЛ 0-27; 23 а ПТУ. «6%17% • - ЛБ; п-Зв; 32 • ППР; 99*15% ■ • ДВКЛ; П-20; 19 ■ ПЛР; НШ

р=0,5258

Рисунок 13. Бессобытийная выживаемость пациентов по протоколу В-НХЛ2004М в зависимости от диагноза

Бозрацидивмая выжиамуостъ пациомтов а зависимости от диагиоаа

-В-ОЛЛ; п-24; 1 роцпдив; 95%14%

---ЛБ; П-ЗЭ; О рачкоивоа; 100%«%

----ДВКЛ; п-20; 1 рецидив; 95415%

р=0,8832

Рисунок 14. Безрецидивная выживаемость пациентов по протоколу В-НХЛ2004М в зависимости от диагноза

Комбинированное применение ритуксимаба и химиотерапии, базовой основой которой явился протокол HXJI-BFM 90, позволило изменить представление о терапии зрелоклеточных В-НХЛ/ОЛ продвинутых стадий у детей и подростков.

Использование в терапии препарата целенаправленного действия позволило разделить противоопухолевый эффект на две опорные составляющие: иммунотерапия и тотальная химиотерапия сниженной интенсивности: снижение дозы метотрексата и темпа выполнения курсов ПХТ.

Регулярное введение ритуксимаба с фиксированными интервалами каждые 2 нед., обеспечило противоопухолевое действие при удлинении временных промежутков между курсами, сохранив при этом высокую эффективность лечения.

Полученные данные, свидетельствуют об особенностях динамики сокращения опухолевого образования при его своевременном и адекватном контроле, включающем помимо стандартных методов визуализации, таких как КТ/МРТ, также и ПЭТ и гистологического исследования биоптата остаточного образования при повторной операции для определения его опухолевой принадлежности.

Отмечен быстрый клиренс опухолевых клеток из костного мозга и быстрое достижение ремиссии у пациентов с В-ОЛ, в отличие от пациентов с ЛБ и ДВККЛ, что может в дальнейшем позволить индивидуализировать терапию таких больных.

Применение ритуксимаба оказалось безопасным и не было сопряжено с тяжелыми

побочными реакциями.

При адекватным контроле (ПЭТ/S-l операция) снизилась необходимость проведения ауто ТГСК, несмотря на длительное сохранение остаточного образования, которое в большинстве своем являлось соединительной, либо некротической тканью, при этом не увеличилась частота развития рецидивов. Однако, остаются пациенты с рефрактерным течением заболевания и рецидивами, что ставит задачу продолжить разработку эффективной терапии таких больных.

ВЫВОДЫ

Протокол В-НХЛ2004М комбинированной иммунохимиотерапии у детей и подростков с зрелоклеточными В-НХЛ/ОЛ III и IV ст. показал высокую эффективность при умеренной токсичности:

- достигнута ремиссия у 77 пациентов (97,4%) с В-НХЛ, показатели общей, бессобытийной и безрецидивной выживаемости для всей группы с В-ОЛ, ЛБ и ДВККЛ составили 85±7%, 89±5% и 95±5% соответственно

- показатель индукционной летальности составил 4,8%; случаев смерти на терапии после достижения ремиссии не зарегистрировано; продолжительность лечения, соблюдение сроков

выполнения терапевтических курсов соответствует определениям протокола (медиана выполнения протокола составила 4,1 мес.)

- из 79 пациентов, закончивших протокол, у 2-х больных (2,5%) заболевание было рефрактерным к терапии

- из 75 пациентов, достигших ремиссии, рецидивы были зарегистрированы в 2-х случаях (2,6%).

2. Применение ритуксимаба сопряжено с побочными реакциями в виде рвоты, тошноты, лихорадки, бронхоспазма у трети пациентов, однако, все реакции были только на первое введение препарата. Токсических смертей зарегистрировано не было.

3. Факторами риска, влияющими на показатели выживаемости (ОЭ и ЕИв) при лечении по протоколу В-НХЛ 2004М, являются:

- инициальный уровень ЛДГ в крови >2 нормальных значений (05=ЕРЗ: < 500-100±0%;> 2Ы -85±8%; >31М-84±8%; >4Ы-81±10% (р =0,9))

- наличие выпота в полостях: плеврит (08=ЕР8): есть 79±8%; нет 94±3% (р=0,0330); асцит (08=НР8): есть 84±6%; нет 95±3% (р=0,096)

- инициальное поражение ЦНС: ОЭ и ЕР5 у пациентов с инициальным поражением ЦНС составляет 81±10%, в отличие от пациентов без ЦНС поражения 91±4% (р=0.25), однако, различия не достоверны. Влияния на безрецидивную выживаемость не выявлено.

4. Снижение интенсивности ПХТ за счет уменьшения дозы метотрексата в индукционных курсах с 5г/м2 до 1г/м2 и суммарной дозы метотрексата от 4 до 83% (медиана 39,5%) при регулярном введении ритуксимаба в дозе 375мг/м2 1раз в 2 нед. в составе первых 4-х курсов комбинированного лечения позволило получить высокие показатели эффективности при умеренной токсичности и выполняемое™ программной терапии: 08=ЕР8 - доза снижена 96±4%, не снижена 93±4% (р=0,5).

5. Регулярное введение ритуксимаба и сохранение противоопухолевого воздействия таргетного препарата, при удлинение временного интервала между первым и вторым курсом ПХТ, не оказало существенного влияния на общую, бессобытийную и безрецидивную выживаемость пациентов с В-НХЛ (05=ЕРЗ: <21 дня 92±4%; >21дня 100±0%; ЩЧ 97±2% и 100±0% соответственно) и позволило избежать тяжелых осложнений ПХТ и еще большего нарушения интервалов в случае их развития.

6. При выполнении протокола наблюдается замедленный темп регрессии опухолевых образований, за исключением больных с В-клсточным зрелоклеточным лейкозом (из 24 больных, закончивших протокол, ремиссия достигнута в более ранние сроки (после 3 курсов ПХТ) у 22 пациентов (91,6%)) в отличие от пациентов с Л Б и ДВККЛ, что может говорить о более быстром клиренсе опухолевых клеток из костного мозга, чем из опухолевого инфильтрата; у 22-х больных В-НХЛ с большим инициальным объемом и локализации в костях, желудке и средостении остаточное

образование определялось после окончания протокола; наличие остаточного образования после окончания протокола снижает OS и EFS с 96±3% до 86±7% (р=0,09), результаты статистически недостоверны, влияния на безрецидивную выживаемость не получено.

Неполная регрессия опухолевого компонента может говорить как о резистентности процесса, так и о наличии фиброзной ткани или некротических масс. Ответить на этот вопрос может только гистологическое исследование инфильтрата после проведения S-1 операции, а также специальные методы исследования, такие как ПЭТ.

Проведение дополнительной ПХТ и аутоТГСК показано только при доказанной остаточной опухоли по данным ПЭТ и повторной биопсии.

Практические рекомендации Протокол В - НХЛ-2004М рекомендуется проводить больным в продвинутых стадиях В-НХЛ/В-OJI в клиниках гематологических отделений РФ как имеющий достаточно высокую эффективность.

При сравнении результатов терапии различных вариантов В-НХЛ (B-OJI, ЛБ и ДВККЛ) у детей и подростков по протоколу В-НХЛ-2004М не выявлено отличий показателях эффективности лечения, что позволяет рекомендовать комбинированную иммунохимиотерапию для лечения всеми вариантами зрелоклеточных В-НХЛ детского возраста.

С целью улучшения выживаемости пациентов необходимо проводить адекватную сопроводительную терапию, направленную на предотвращение таких осложнений как СОЛ, тяжелые инфекционные процессы, особенно в период индукции, учитывая наличие 4-х ранних смертей при проведении данного протокола.

Рекомендуется использовать ритуксимаб в циторедуктивной фазе при наличии тяжелых осложнений и невозможности начала химиотерапии

С целью сохранения противоопухолевого эффекта при удлинении временного промежутка между курсами химиотерапии введение ритуксимаба должно проводиться регулярно 1 раз в 2 нед. При наличии инфузионной реакции на первое введение ритуксимаба продолжение терапии согласно протоколу не противопоказано, поскольку вероятность повторения реакций при следующих введениях крайне низка.

При наличии остаточного образования после 5-6 курсов химиотерапии, особенно у пациентов с большим инициальным объемом опухоли и локализации в костях, желудке и средостении, необходимо оценить характер остаточного образования с помощью таких методов обследования как КТ/МРТ, ПЭТ (не раньше чем через 3-4 нед. от завершения курса ПХТ), и повторной операции с гистологическим исследованием биопсийного материала.

8. Определение показаний для терапии второй линии с использованием аутоТГСК должно проводиться на основании комплексного обследования и анализа результатов с целью подтверждения рефрактерное™ заболевания.

9. Необходим ежемесячный мониторинг уровня сывороточных иммуноглобулинов в течение 1 г. после окончания терапии и проведение заместительной терапии.

10. После окончания протокола, рекомендовано динамическое наблюдение за пациентами в течение 5 лет.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Самочатова Е.В., Мякова Н.В., Шелихова JI.H.. Литвинов Д.В. и др. Применение Ритуксимаба (Мабгера)в комбинированном лечении В-клеточных неходжкинских лимфом у детей: предварительные результаты. Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2004;3(4):54-60.

2. Samochatova Е., Myakova N., Shelikhova L. et al. Preliminary results of treatment of pediatric advance-staged mature B-cell non-Hodgkin lymphomas/B-ALL with intensive hemotherapy+rituximab: effectiveness and toxicity. Ped Blood Cancer 2006;46(7):854.

3. Самочатова E.B., Шелихова Л.Н.. Мякова H.B. и др. Лечение неходжкинских лимфом и острого лимфобластного лейкоза из зрелых В-клеток (В-НХЛ/ОЛЛ) у детей и подростков с использованием интенсивной полихимиотерапии и ритуксимаба (протокол В-НХЛ2004М): предварительные результаты. Гематол. трансфузиология 2007;(6): 9-17.

4. Самочатова Е.В., Шелихова Л.Н.. Мякова Н.В. и др. Ритуксимаб (Мабгера) в лечении диффузных В-клеточных крупноклеточных лимфом у детей и подростков. Детская онкология 2007;(3-4):50-7.

5. Самочатова Е.В., Шелихова Л.Н.. Мякова Н.В., Масчан А.А. и др. Возможности и проблемы современной терапии неходжкинских лимфом у детей и подростков. Педиатрия 2011;(90)4:37-41.

6. Самочатова Е.В., Шелихова Л.Н.. Белогурова М.Б..Шамардина А.В. и др. Комбинированная химиоиммунотерапия больных неходжкинскими лимфомами из зрелых В-клеток возрастной группы до 18 лет: результаты многоцентрового исследования В-НХЛ2004М с применением ритуксимаба и модифицированного протокола В-НХЛБФМ-90. Онкогематология 2009;3:4-14. Список сокращений

В-НХЛ - В-клеточная неходжкинская лимфома В-ОЛ - В-клеточный зрелоклеточный лейкоз ЛБ - Лимфома Беркитга

ДВККЛ - Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома

КМ - Костный мозг

ЦНС - Центральная нервная система

РДКБ - Российская детская клиническая больница

ЕРБ - Бессобытийная выживаемость

ОБ - Общая выживаемость

- Безрецидивная выживаемость

ППР - Полная продолжительная ремиссия

ии - Потеряны из под наблюдения

ПЭТ - Позитронно-эмиссионная томография

ПХТ - Полихимиотерапия

КТ - Компьютерная томография

МРТ - Магнитно-резонансная томография

СОЛ - Синдром острого лизиса опухоли

аутоТГСК - Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток ПСК - Периферические стволовые клетки ОПН - Острая почечная недостаточность

Подписано в печать: 24.10.11

Объем: 1,5 усл.п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 535 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского,39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) у детей и подростков - высоко злокачественные генерализованные опухоли лимфоидной ткани частым с вовлечением в процесс костного мозга и центральной нервной системы (ЦНС) [31,57,66,67].

При относительной редкости НХЛ у детей и подростков они вносят существенный вклад в структуру смертности, поскольку при естественном течении, а также неверной или поздней диагностике и терапии быстро заканчиваются летально [113,122].

Это было одной из причин давнего к ним внимания с попытками разработать эффективную и нетоксичную терапию, но только к концу 80-х г.г. прошлого века были достигнуты очевидные успехи в решении этой проблемы благодаря созданию программной комбинированной химиотерапии [11,14,29,96,109,121,122].

Были предложены протоколы лечения НХЛ с выживаемостью до 70% больных - в зависимости от иммунологического варианта и стадии лимфомы [120].

В результате интенсивных исследований патогенетических закономерностей, характеристик клеточного состава и деталей клинического оформления лимфоидных опухолей были разработаны основополагающие принципы их диагностики, обозначены факторы риска неблагоприятного прогноза, патогенетические основы эффективности различных комбинаций химиопрепаратов.

Актуальность темы

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) — группа злокачественных опухолей лимфоидной природы, при которых субстратом опухолевой трансформации являются внекостномозговые клетки — предшественники иммунной системы различных линий и уровней дифференцировки [66,67].

У детей и подростков до 18 лет самую большую группу НХЛ (50 - 70% всех случаев) составляют опухоли из зрелых В-клеток, экспрессирующих на своей поверхности полную молекулу 1§М [65,89,122].

На практике эти лимфомы часто определяются просто как В-клеточные (В-НХЛ), и включают лимфому/лейкоз Беркитта (ЛБ/В-ОЛ) и диффузные В-крупноклеточные лимфомы (ДВККЛ) [57,64,89].

Современные протоколы, лечения В-НХЛ, основанные на использовании высокодозной полихимиотерапии (ПХТ) с соблюдением интенсивных временных, режимов; позволяют добиться- выживаемости от 70 до 100% пациентов* в зависимости от стадии и гистологического варианта лимфомы [11,14,15,20,27,107,122].0днако именно у больных в продвинутых стадиях заболевания с большой массой опухоли на момент диагностики, у которых проведение интенсивной противоопухолевой терапии особенно важно, последняя сопряжена с развитием тяжелых, нередко фатальных метаболических и инфекционных осложнений. Четкого терапевтического алгоритма, который позволял бы-разрешить данный парадокс, до последнего времени отработано не было.

Достижение высоких результатов лечения НХЛ из зрелых В-клеток является проблемой в клиниках, которые не имеют возможности-и навыков адекватного проведения интенсивной цитостатической терапии [5,8].

Попытки уменьшить токсичность за счет снижения интенсивности ПХТ не улучшают результатов, поскольку сопряжены со снижением эффективности [28,106,148].

В связи с этим актуальным является поиск альтернативных методов воздействия на опухоль, использование которых не будет сопряжено с тяжелой токсичностью и позволит достичь и поддержать надежный противоопухолевый эффект даже при невозможности выполнения классического интенсивного «тайминга» ХТ.

Одним из методов, умозрительно отвечающих заявленным требованиями, является целенаправленная иммунотерапия с использованием ритуксимаба - моноклонального антитела к антигену В-клеток СЭ20: Ритуксимаб с успехом применяется в лечении как индолентных, так. и высокозлокачественных НХЛ у взрослых, однако его эффективность и безопасность в лечении такой специфической группы лимфоидных опухолей, как В-НХЛ у детей, не исследованы.

Одной из важнейших проблем в лечении В-НХЛ у детей является оценка кинетики и полноты терапевтического ответа и, в частности, значимость выявления, резидуальных объемных образований на месте очагов опухолевого роста. В исследованиях эффективности протоколов предшествующего поколения, использовавших только химиотерапию, наличие резидуальной «опухолевой» массы по данным УЗИ и КТ(компьютерная томография) после окончания 3-х «блоков» интенсивной ПХТ расценивалось как неблагоприятный прогностический фактор отношении развития рецидива или рефрактерности заболевания.

Сохраняется ли подобная закономерность при применении химио-иммунотерапии неизвестно, равно как не исследовано, какие методы оценки ответа на терапию являются наиболее адекватными.

Цель исследования

Повысить эффективность терапии В-клеточных зрелоклеточных НХЛ у детей и подростков до 18 лет в группах высокого риска при снижении ее токсичности путем использования комбинации ритуксимаба и ПХТ 8 сниженной интенсивности за счет уменьшения дозы метотрексата в индукции при соблюдении интенсивного тайминга выполнения протокола.

Задачи исследования

1. Разработать терапевтический протокол для лечения пациентов младше 18 лет с B-HXJI III и IV стадий с использованием ритуксимаба и ПХТ сниженной интенсивности за счет уменьшения дозы метотрексата до 1000 мг/м за 24 ч. в индукционных курсах, исключая пациентов с инициальным поражением центральной нервной системы (ЦНС):

2. Оценить, эффективность предложенного модифицированного протокола: риск рефрактерности; риск рецидивов.

3. Оценить острую и среднесрочную токсичность ритуксимаба у больных данной возрастной группы.

4. Определить факторы риска, влияющие на показатели выживаемости, при проведении химио-иммунотерапии.

5. Оценить динамику редукции опухолевой массы при использовании комбинированной химио-иммунотерапии.

6. Отработать адекватные методы оценки эффекта комбинированной иммунохимиотерапии в контексте протокола и оценить необходимость и сроки проведения их использования: позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), контрольного оперативного вмешательства (second-look операция).

7. Отработать показания к применению миелоаблативной терапии с аутологичной или аллогенной трансплантацией гемопоэтических клеток при лечении зрелых B-HXJI с использованием иммунотерапии направленного действия.

Научная новизна

Впервые на большой группе детей и подростков, больных НХЛ из зрелых В-клеток, показана эффективность комбинированной ПХТ и ритуксимаба: ремиссия достигнута у 77 пациентов (97,4%) с В-НХЛ III и IV стадий, показатели общей, бессобытийной и безрецидивной выживаемости для всей группы больных В-ОЛ, ЛБ и ДВККЛ составили 85±7%, 89±5% и 95±5% соответственно.

Впервые показана возможность достижения оптимальной эффективности лечения^ при редукции цитостатической нагрузки с целью снижения токсичности терапии с помощью уменьшения дозы метотрексата л до 1000 мг/м /24ч. на инициальном этапе лечения1 при применении иммунохимиотерапии: показатель индукционной летальности составил 4,8%; случаев смерти на интенсивном этапе терапии после достижения ремиссии не зарегистрировано; продолжительность лечения; соблюдение сроков выполнения терапевтических курсов соответствует определениям протокола (медиана срока полного выполнения протокола составила 4,1 мес.).

Впервые показана возможность снижения интенсивности ПХТ за счет уменьшения.дозы метотрексата в индукционных курсах с 5000 мг/м2 до 1000л мг/м /24ч. и независимость конечного результата от суммарной дозы о метотрексата. При регулярном введении ритуксимаба в дозе 375мг/м 1 раз в 2 недели в составе первых 4-х курсов комбинированного лечения общая и бессобытийная выживаемость были одинаковыми в группе пациентов, у которых суммарная доза метотрексата была снижена на 4-83% (медиана 39,5%) от расчетной, и в группе, получившей полную запланированную дозу препарата. Показатели общей и бессобытийной выживаемости составили 96±4% у пациентов, у которых доза была снижена, и 93±4%, у пациентов, получивших фиксированную протоколом дозу (р=0,5).

Впервые показана возможность сохранения противоопухолевого эффекта при удлиненном временном интервале между первым и вторым курсами ПХТ и регулярном введении ритуксимаба: общая, бессобытийная и безрецидивная выживаемость пациентов с В-НХЛ, получивших инициальные курсы ПХТ с интервалом <21 дня, составила 92±4%; >21 дня 100±0%; Ш^Б 97±2% и 100±0%, соответственно.

Практическая значимость

Продемонстрирована высокая эффективность протокола В-НХЛ2004М у детей и подростков с продвинутыми (Ш-1У) стадиями В-НХЛ/ОЛ, что позволяет рекомендовать его в практику отделений детской гематологии и детской онкологии. Разработаны алгоритм сопроводительной терапии, подход к модификации тайминга и редукции доз химиотерапии, критерии оценки ответа и показания к проведению аутоТГСК у пациентов, получающих терапию согласно протоколу.

выводы

1. Протокол В-НХЛ-2004М комбинированной иммунохимиотерапии у детей и подростков со зрелоклеточными В-НХЛ/ОЛ III и IV ст. показал высокую эффективность при умеренной токсичности:

- достигнута ремиссия у 77 пациентов (97,4%) с В-НХЛ, показатели общей, бессобытийной и безрецидивной выживаемости для всей группы больных В-ОЛ, ЛБ и ДВККЛ составили 85±7%, 89±5% и 95±5% соответственно

- показатель индукционной летальности составил 4,8%; случаев смерти на терапии после достижения ремиссии не зарегистрировано; продолжительность лечения, соблюдение сроков выполнения терапевтических курсов соответствует определениям протокола (медиана выполнения протокола составила 4,1 мес.)

- из 79 пациентов, закончивших протокол, у 2-х больных (2,5%) заболевание было рефрактерным к терапии из 75 пациентов, достигших, ремиссии, рецидивы были зарегистрированы в 2-х случаях (2,6%).

2. Применение ритуксимаба сопряжено с побочными реакциями в виде рвоты, тошноты, лихорадки, бронхоспазма у трети пациентов, однако, все реакции были только на первое введение препарата. Токсических смертей зарегистрировано не было.

3. Факторами риска, влияющими на показатели выживаемости (ОБ и ЕББ) при лечении по протоколу В-НХЛ 2004М, являются: наличие выпота в полостях: плеврит (08=ЕР8): есть 79±8%; нет 94±3% (р=0,0330); асцит (08=ЕР8): есть 84±6%; нет 95±3% (р=0,096)

- инициальное поражение ЦНС: ОБ и ЕР Б у пациентов с инициальным поражением ЦНС составляет 81±10%, в отличие от пациентов без ЦНС поражения 91 ±4% (р=0.25), однако, различия не достоверны. Влияния на безрецидивную выживаемость не выявлено.

4. Снижение интенсивности ПХТ за счет уменьшения дозы метотрексата в индукционных курсах с 5г/м2 до 1г/м2 24 часа и суммарной дозы метотрексата от 4 до 83% (медиана 39,5%) при регулярном введении

ГУ ритуксимаба в дозе 375мг/м 1раз в 2 недели'в, составе первых 4-х курсов комбинированного лечения позволило* получить высокие показатели эффективности при умеренной токсичности и выполняемости программной терапии: 08=ЕР8 - доза снижена -96±4%, не снижена - 93±4% (р=0,5).

5. Регулярное введение ритуксимаба и сохранение противоопухолевого воздействия таргетного препарата при» удлинении временного интервала между первым и вторым курсом ПХТ, не оказало существенного влияния на общую, бессобытийную и безрецидивную выживаемость пациентов-с В-НХЛ, (08=ЕР8: <21 дня 92±4%; >21 дня 100±0%; 97±2% и 100±0%, соответственно) и позволило избежать тяжелых осложнений ПХТ и еще большего нарушения интервалов в случае их развития.

6. При выполнении протокола наблюдается замедленный темп регрессии опухолевых образований, за исключением больных с В-клеточным зрелоклеточным лейкозом (из 24 больных, закончивших протокол, ремиссия достигнута в более ранние сроки (после 3 курсов ПХТ) у 22 пациентов (91,6%)) в отличие от пациентов с ЛБ и ДВККЛ, что может говорить о более быстром клиренсе опухолевых клеток из костного мозга, чем из опухолевого инфильтрата; у 22-х больных В-НХЛ с большим инициальным объемом и локализации в костях, желудке и средостении остаточное образование определялось после окончания протокола; наличие остаточного образования после окончания протокола снижает 08 и ЕБ8 с 96±3% до 86±7% (р=0,09), результаты статистически недостоверны, влияния на безрецидивную выживаемость не получено.

7. Неполная регрессия опухолевого компонента может говорить как о резистентности процесса, так и о наличии фиброзной ткани или некротических масс. Ответить на этот вопрос может только гистологическое исследование инфильтрата после проведения 8-1 операции, а также специальные методы исследования, такие как ПЭТ.

8. Проведение дополнительной ПХТ и аутоТГСК показано только при доказанной остаточной опухоли по данным ПЭТ и повторной биопсии.

Практические рекомендации

Протокол В-НХЛ-2004М рекомендуется проводить больным в продвинутых стадиях В-НХЛ/В-ОЛ в клиниках гематологических отделений РФ как имеющий достаточно высокую эффективность.

2. При сравнении результатов терапии различных вариантов В-НХЛ (В-ОЛ, ЛБ*и ДВККЛ) у детей и подростков по протоколу В-НХЛ-2004М не выявлено отличий;в показателях эффективности-лечения, что позволяет рекомендовать комбинированную иммунохимиотерапию для лечения больных всеми вариантами зрелоклеточных В-НХЛ детского возраста.

3. С целью'улучшения выживаемости пациентов необходимо проводить адекватную сопроводительную терапию, направленную на предотвращение таких осложнений как СОЛ, тяжелые инфекционные процессы, особенно в период индукции, учитывая наличие 4-х ранних смертей при проведении данного протокола.

4. Рекомендуется использовать ритуксимаб при наличии тяжелых осложнений и невозможности начала химиотерапии.

5. С целью сохранения противоопухолевого эффекта при удлинении временного промежутка между курсами химиотерапии введение ритуксимаба должно проводиться регулярно 1 раз в 2 недели.

6. При наличии инфузионной реакции на первое введение ритуксимаба продолжение терапии согласно протоколу не противопоказано, поскольку вероятность повторения реакций при следующих введениях крайне низка.

7. При наличии остаточного1 образования после 5-6 курсов химиотерапии, особенно у пациентов с большим инициальным объемом, опухоли и локализации в костях, желудке и средостении, необходимо оценить характер остаточного образования с помощью таких методов обследования как КТ/МРТ, ПЭТ (не раньше чем через 4 нед. от завершения курса ПХТ), и повторной операции с гистологическим исследованием биопсийного материала.

8. Определение показаний для терапии второй линии с использованием аутоТГСК должно проводиться на основании комплексного обследования и анализа результатов с целью подтверждения рефрактерности заболевания.

9. Необходим ежемесячный мониторинг уровня сывороточных иммуноглобулинов (IgG) в течение 1 г. после окончания терапии и проведение заместительной терапии.

10.После окончания протокола, рекомендовано динамическое наблюдение за пациентами в течение 5 лет.