Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Комбинированное органосохраняющее лечение больных плоскоклеточным раком анального канала

На правах рукописи

КИМ ДМИТРИЙ ФЕЛИКСОВИЧ

КОМБИНИРОВАННОЕ ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ АНАЛЬНОГО КАНАЛА

Специальность 14.01.12 — онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

13 Кай 2015

Москва 2014

005568503

005568503

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении

«Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина»

Директор:

академик РАН, профессор Давыдов Михаил Иванович

Научные руководители:

профессор, доктор медицинских наук, Барсуков Юрий Андреевич '

лауреат премий Правительства РФ в области науки и техники (2004 и 2013 гг.)

профессор, доктор медицинских наук Ткачёв Сергей Иванович

Официальные оппоненты:

Сидоров Дмитрий Владимирович - доктор медицинских наук, руководитель абдоминального отделения ФГБУ Федерального Медицинского Исследовательского Центра им. П. А.Герцена Министерства Здравоохранения РФ, Москва.

Чуприк - Малиновская Татьяна Петровна - доктор медицинских наук, заведующая отделением лучевой терапии ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» управления делами Президента РФ, Москва.

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства Здравоохранения РФ, Москва.

Защита диссертации состоится «¿¿> 015 г. в _ часов на заседании

диссертационного совета Д001.017.02 Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 23.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина» (115478, Москва, Каширское шоссе, 24) и на сайте www.ronc.ru.

Автореферат разослан « » -'¿А о/¿>201^года ^-7"- '

Ученый секретарь диссертационного совета

д.м.н., профессор (п^^^"^Барсуков Юрий Андреевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Злокачественные опухоли анального канала являются редким заболеванием и составляют 1-6% от всех злокачественных опухолей прямой кишки. Плоскоклеточный рак анального канала составляет 85-90% всех опухолей данной локализации. Первоначально лечение злокачественных опухолей анального канала рассматривалось только как хирургическое. Однако частота рецидивов после хирургического лечения составляла — 2540%. В настоящее время в лечение опухолей анального канала в большинстве случаев используется химиолучевая терапия.

В отделении проктологии в ФГБНУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» в течение последних 15 лет проводится изучение возможностей улучшения результатов лечения больных плоскоклеточным раком анального канала. Первоначально (в 1990 г.) в целях повышения эффективности лучевой терапии был использован селективный радиомодификатор гипоксической фракции опухолевых клеток — локальная СВЧ-пшертермия. В последующем с целью усиления системного воздействия на опухолевые клетки данная программа была дополнена системной химиотерапией [Малихов А.Г., 2003]. Однако отдаленные результаты оставались по-прежнему малоудовлетворительными. Поэтому поиск дальнейшего улучшения результатов лечения был направлен на усиление канцерицидного действия лучевой терапии и в частности на повышение радиочувствительности опухолевых клеток с использованием нескольких радиомодификаторов (программа полирадиомодификации). Данная программа предусматривала применение нескольких радиомодификаторов, обладающих выраженным радиосенсибилизирующим воздействием на опухоль, что позволило существенно повысить эффективность лучевой терапии [Ярмоненко С.П., 2004].

Комплексная программа с включением полирадиомодификации была создана в РОНЦ им. H.H. Блохина в 2004 г. и заключалась в использовании нескольких радиомодификаторов в программе комплексного лечения аденогенного рака прямой кишки (патенты РФ № 2414936,24776641). Апробация данной программы комплексного лечения аденогенного рака прямой кишки показала ее высокую эффективность [Барсуков Ю.А., 2011].

Основываясь на полученных данных лечения больных аденогенным раком прямой кишки, представилось целесообразным использовать данную программу в комплексном лечении больных плоскоклеточным раком анального канала с использованием двух разнонаправленных радиомодифихаторов - локальной СВЧ-гипертермии, внутриректального подведения меггронидазола в составе полимерной композиции на фоне системной химиолучевой терапии. Поскольку данная программа лечения создана впервые в онкопрокгологии необходимо было изучить профиль токсичности, переносимость,

возможности выполнения органосохраняющего лечения, анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения. Этому и посвящена данная работа.

Цель исследования

Улучшить результаты лечения больных плоскоклеточным раком анального канала путем создания нового варианта комбинированной терапии, с использованием программы полирадиомодификации и системной цитотоксической терапии, и оценить возможности его лечения.

Задачи исследования

1. Создать новый вариант комбинированного лечения больных плоскоклеточным раком анального канала.

2. Изучить профиль токсичности нового варианта комбинированного лечения больных раком анального канала по сравнению с другими вариантами комбинированной терапии.

3. Оценить возможности органосохраняющего лечения при различных вариантах комбинированной терапии больных плоскоклеточным раком анального канала.

4. Провести анализ отдаленных результатов комбинированного лечения больных плоскоклеточным раком анального канала по частоте возникновения рецидивов, метастазов рака и показателям общей и безрецидивной выживаемости.

Научная новизна исследования

Разработан новый вариант программы комбинированного лечения больных плоскоклеточным раком анального канала (патент РФ «Способ лечения плоскоклеточного рака анального канала» № 2427399 от 16.12.2009 г). Впервые в отечественной и зарубежной онкопрокгологии представлен клинический опыт применения созданного варианта комбинированного лечения больных плоскоклеточным раком анального канала с использованием программы полирадиомодификации, включающей в себя термолучевую терапию, внутриректальное подведение метронидазола в составе полимерной композиции и лекарственную химиотерапию.

Практическая значимость работы

Реализация разработанного нового варианта комбинированного лечения больных раком анального канала (полирадиомодификации) с использованием термолучевой терапии, внутриректального введения метронидазола в составе полимерной композиции и химиотерапии позволила увеличить частоту органосохраняющего лечения у данного контингента больных наряду с тенденцией к улучшению показателей выживаемости. Показано, что созданный вариант комбинированного лечения обладает приемлемым профилем токсичности и удовлетворительно переносится больными.

4

Апробация диссертации

Апробация диссертационной работы проведена на совместной научной конференции кафедры онкологии лечебного факультета I МГМУ им. И.М.Сеченова, хирургического отделения № 3 проктологии, отделения радиационной онкологии и радиологического отделения, хирургического отделения № 2 (диагностики опухолей), отделения патологической анатомии опухолей человека, отделения абдоминальной онкологии, отделения опухолей печени и поджелудочной железы, отделения химиотерапии, отделения лучевой диагностики и рентгенохирургических методов лечения, ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» 14 июня 2013 г. (протокол № 10).

Внедрение результатов исследования в клиническую практику

Изученный режим внедрен в практическую деятельность хирургического отделения № 3 (проктологии) НИИ клинической онкологии ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина». Полученные данные опубликованы в центральной медицинской печати, доложены на научных конференциях.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано И печатных работ, в том числе 2 работ в журналах, рекомендованных ВАК, 1 патент.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, разработан дизайн исследования, выкопировка данных из медицинской документации. Под руководством и при непосредственном участии автора проведено внедрение новой программы лечения больных плоскоклеточным раком анального канала. Статистическая обработка данных, полученных в ходе исследования, проведена с личным участием автора. Автором осуществлен анализ и интерпретация полученных данных, сформулированы выводы и практические рекомендации, оформлена диссертационная работа.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.12 — «онкология», конкретно пунктам 2, 5, 6.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, трех глав, посвященных результатам собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Работа иллюстрирована

41 таблицами и 14 рисунками. Перечень литературы включает 168 источников, среди которых 42 отечественных и 126 зарубежных.

Материалы и методы исследования

Работа основана на ретроспективно-проспективном анализе результатов лечения 157 пациентов страдающих плоскоклеточным раком анального канала. Всем больным лечение проводилось в отделении проктологии ФГБНУ «РОНЦ имени Н.Н.Блохина» в период с 1990 года по 2012 год.

В основной исследуемой группе ТРХТ+М (терморадиохимиотерапия + метронидазол) лечилось 47(29,9%) пациентов. В качестве сравниваемых ретроспективных групп были взяты две группы пациентов: в группе ТРТ (терморадиотерапия) 22(14,0%) пациента и группа ТРХТ (терморадиохимиотерапия) 88(56,1%) пациента с аналогичными формами рака анального канала, которым в отделении проктологии РОНЦ имени Н.Н.Блохина проводилась другая схема лечения.

Критериями включения были, наличие морфологически верифицированного рака анального канала стадии Т1-4Ш-ЗМ0 (по системе ТОМ, 2002, шестое издание), общий статус по шкале Карновского 80 и выше, отсутствие отдалённых метастазов и метахронных злокачественных новообразований, уровень гемоглобина 90 г/л и выше, количество лейкоцитов 3,0x10% и выше, количество тромбоцитов 100х109/л и выше, креатинин менее 150 ммоль/л, общий билирубин менее 30 ммоль/л.

Лечение пациентов страдающих плоскоклеточным раком анального канала проводили в два этапа во всех группах лечения. В ретроспективной группе ТРТ у пациентов первый этап лечения включал в себя лучевую терапию с гипертермией. У пациентов ретроспективной группы ТРХТ лечение на первом этапе помимо лучевой терапии с гипертермией дополнялось химиотерапией, а в третьей исследуемой группе ТРХТ+М применялся созданный новый способ лечения («Способ лечения плоскоклеточного рака анального канала» патент РФ № 2427399, 2011 г.) с добавлением внутриректального введения метронидазола в составе полимерной композиции. На первом этапе проводилась дистанционная лучевая терапия мегавольтным тормозным рентгеновским излучением (фотоны) с энергией 6 Мэв и 18 Мэв на линейных ускорителях «РЫПр$ЗЬ-20», «РЫНрэЗЬ 75-5». На I этапе лучевому воздействию подвергалась область малого таза, включая первичную опухоль и зону регионарного метастазирования. Разовая очаговая доза (РОД) 2 Гр (в дни введения метронидазола РОД 4 Гр) ежедневно, 5 раз в неделю, 20-22 сеансов до СОД 44-46 Гр. Суммарная очаговая доза по изоэффекту была во всех группах сопоставимой.При конвенциональной лучевой терапии зон регионарного метастазирования и

первичной опухоли верхняя граница поля облучения располагалась на уровне позвонков L5-S1, нижний край поля - на 3 см дистальнее нижней границы опухоли. Латеральные границы облучения - на 1 см кнаружи от внутренних стенок малого таза. Дополнительное лучевое воздействие на паховые лимфатические узлы осуществляли с одного переднего поля электронами с энергией 9-15 МэВ или конформным методом в режиме 3D CRT с использованием многолепесткового коллиматора (MLC) на аппаратах «Primus» фирмы Siemens или «Clinac» фирмы Varían.

Локальную электромагнитную гипертермию проводили после 7-8 сеансов лучевой терапии по достижении СОД 14-16 Гр 2 раза в неделю с интервалом 72 часа на аппарате «Яхта-4» в СВЧ режиме радиоволн. Сеанс локальной электромагнитной гипертермии проводили непосредственно перед фракцией лучевой терапии, всего 4-5 сеансов. Химиотерапевтическое лечение в группе ТРХТ и ТРХТ+М проводилось цисплатином и блеомицином в дни лучевой терапии. Введение препаратов осуществлялось в виде 4-х последовательных циклов (один цикл включал 2 введения цисплатина и 2 введения блеомицина). Цисплатин (20 мг/м2/сутки) вводили внутривенной продленной инфузией на фоне водной нагрузки до 1600 мл в 1 и 3 дни цикла после лучевой терапии. Доза цисплатина не превышала 40 мг/сутки вне зависимости от площади поверхности тела. Инфузия цисплатина сопровождалась введением антиэметиков (ондансетрон, латран). Суммарная доза цисплатина составляла 240-320 мг на весь курс лечения. Разовая доза блеомицина составляла 15 мг (без учета площади поверхности тела) у всех пациентов. Блеомицин вводили внутримышечно во 2 и 4 дни цикла. Суммарная доза блеомицина составляла 120 мг на весь курс лечения. В группе ТРХТ+М полимерную композицию в виде гидрогеля содержащую метронидазол (10 мг/м2) на основе альгината натрия с вязкостью 2,63 Па с добавлением 2% раствора ДМСО (универсальный транспортер) вводили внутриректально дважды за 5 часов до выполнения локальной электромагнитной гипертермии, два раза за курс в 2 последние недели лучевой терапии. В дни введения метронидазола РОД лучевой терапии составляла 4 Гр и локальную электромагнитную гипертермию проводили после фракции облучения. Запланированный перерыв между этапами лечения составлял 1,5-3 недели в зависимости от выраженности лучевых реакций. В зависимости от степени регрессии опухоли определяли тактику второго этапа лечения: при регрессии опухоли более чем на 75% проводили локальное облучение первичной опухоли методом дистанционной конформной лучевой терапии в режиме 3DCRT (2 DRT в ретроспективных группах, или внутриполостная гамма-терапия на аппарате «Агат - В») на линейном ускорителе электронов фирмы Siemens аппарат «Primus», Varían «Clinac» РОД 2 Гр, 5 раз в неделю, СОД 20-24 Гр, ежедневно, используя энергию фотонов 6-18 Мэв или электронов 4-21 Мэв линейного ускорителя. При наличии

метастазов в паховых лимфатических узлах, также проводили облучение данной зоны РОД 2Гр, СОД 16 Гр. Окончательная оценка лечения проводилась через 6-8 недель после окончания 2-х этапного лечения. При регрессии первичной опухоли менее 75%, после гистологического исследования подтверждающего наличие остаточной опухоли, больным выполняли брюшно-промежностную экстирпацию прямой кишки. При наличие метастазов в паховые лимфатические узлы доказанных цитологическим исследованием пункционного аспирата больные подвергались операции Дюкена.

Общие данные об исследуемых группах Характеристика исследуемых групп

Созданный вариант комбинированного лечения (труппа терморадиохимиотерапии + метронидазол) применен у 47 больных. Группы ТРТ (терморадиотерапия) 22 пациента и ТРХТ (терморадиохимиотерапия) 88 пациентов взяты для сравнительной оценки результатов созданного варианта лечения.

Диагноз плоскоклеточного рака анального канала был верифицирован гистологическим исследованием у всех пациентов. В клинический стандарт обследования входило: клинические анализы, пальцевое исследование прямой кишки, колоноскопия, ТрУЗИ, УЗИ органов брюшной полоста, малого таза и паховых областей, рентгенография органов грудной клетки. При подозрении на метастатическое поражение регионарных паховых лимфатических узлов, тонкоигольная аспирационная биопсия с цитологическим исследованием. При подозрении на отдаленные метастазы компьютерная томография органов брюшной полости или трудной клетки. В нашем исследовании не встретилось ни одного пациента с ВИЧ или СПИД. Общее состояние всех больных „а момент включения в исследование было удовлетворительным. Клинико-морфологическая характеристика больных представлена в таб.№1.

Статистический анализ

Статистическая обработка информации проводилась при помощи протраммы StatisticaSoftware (Statsoft, Tulsa, OK), версии 6.0. Достоверность различий в частоте рецидивов, метастазов и частоте сохранения сфинктера оценивалась при помощи таблиц 2x2, X2 теста при двухстороннем р, а также по критерию Фишера. Во всех случаях применялся' 95% доверительный интервал и двусторонний Р.

Выживаемость в группах, в нашем исследовании, определялась моментным методом, или методом Каплан-Майера. Для сравнения выживаемости в труппах мы использовали логарифмический ранговый критерий и F-критерий Кокса.

Таблица 1. Клинико-морфологическан характеристика больных

ПАРАМЕТР/ГРУППА ТРТ п=22 ТРХТ п=88 ТРХТ+М п=47 Всего п=157

ПОЛ МУЖ. 5(22,7±9,1%) 13(14,8±3,8%) 8(17,1±5,5%) 26(16,6±3,0%)

ЖЕН. 17(77,3±9,1%) 75(85,2±3,8%) 39(82,9±5,5%) 131(83,4±3,0%)

Средний возраст (лет) 55,2 57,2 53,4 55,9

Гистологи ческий вариант опухоли ПЛОСКО-КЛЕТОЧНЫЙ Орогове- вающий рак 21(95,5±4,6%) 53(60,2±5,2%*) 22(46,8±7,3%*) 96(61,1±3,9%)

Неорого- вевающий рак 1(4,6±4,6%) 29(33,0±5,0%*) 19(40,4±7,2%*) 49(31,2±3,7%)

Базалоид-ный рак 0(0%) 6(6,8±2,7%) 6(12,8±4,9%) 12(7,7±2,1%)

Распределение по стадиям I стадия 4(18,2±8,4%) 12(13,6±3,7%) 8(17,0±5,5%) 24(15,3±2,9%)

II стадия 11(50,0±10,9%) 48(54,5±5,3%) 30(63,9±7,0%) 89(56,7±4,0%)

III А стадия 3(13,6±7,5%) 8(9,1±3,1%) 1(2,1±2,1%) 12(7,6±2,1%)

III В стадия 4(18,2±8,4%) 20(22,8±4,5%) 8(17,0±5,5%) 32(20,4±3,2%)

Регионарные метастазы 6(27,3±9,7%) 25(28,4±4,8%) 8(17,0±5,5%) 39(24,8%)

III А N1 2(33,3±21,1%) 5(20,0±8,2%) 0(0%) 7(4,4%)

III BN1,N2,N3 4(66,7±21,1%) 20(80,0±8,2%) 8(100%) 32(20,4%)

* р<0,05 по сравнению с группой ТРТ

Во всех исследуемых группах преобладали пациенты со II стадией опухолевого процесса (89 пациентов - 56,7%), хотя доля пациентов с III стадией (ША+ШВ) тоже была значительна (44 пациента - 28%).

Зависимость регионарного метастазирования от размера первичной опухоли представлена в таб.№2.

Таблица 2. Зависимость регионарного метастазироваиия от размера первичной опухоли

Размеры опухоли Ы-

Т1 п=30 24 80,0% 6 20,0%

Т2п=82 68 82,9% 14 17,1%

ТЗ п=36 21 58,3% 15 41,7%*

Т4 п=9 5 55,6% 4 44,4%

Всего п=157 118 75,2% 39 24,8%

*р<0,05 различия достоверные в группе ТЗ+Т4М+ по сравнению с группой Т1+Т2Ы+

Наибольшая частота поражения регионарных метастазов была выявлена при размере опухоли ТЗ-4 (86,1%) по сравнению с начальными стадиями рака Т1-2(37,1%), различия статистически достоверные. Обнаружено что чем больше размер опухоли, тем чаще возникали регионарные метастазы.

Собственные результаты исследования

Непосредственные результаты комбинированного лечения больных плоскоклеточным раком анального канала

Степень тяжести побочных эффектов комбинированного лечения оценивалась по критериям шкалы токсичности ЫС1-СТС у.З (введенной институтом рака США). Анализ произведен ранних осложнений химиолучевого лечения, из поздних лучевых повреждений наблюдались только лучевые язвы, которые диагностированы у 3 (3,4 ±1,9%) пациентов группы ТРХТ и наблюдались через 6-10 месяцев после лечения, впоследствии у 2 пациентов развился рецидив, и была выполнена брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки, у 1 пациента удалось вылечить язву консервативной терапией.

Для оценки переносимости комбинированной химиолучевой терапии и оценки влияния на отдаленные результаты лечения, чтобы анализировать более однородные группы, мы провели выделение пациентов с редукцией запланированного лечения на I этапе, так как на II этапе лечения, который проводится после перерыва для стихания воспалительных реакций, пациенты получают дополнительный курс лучевой терапии без радисенсибилизации и химиотерапии таб.№3. Под редукцией мы понимаем не только полное прекращение лечения, на I этапе, но и уменьшение дозы при лучевой терапии или химиотерапии на I этапе комбинированного лечения. Редукция лечения происходила только по причине осложнений средней и тяжелой степени тяжести, и учитывались осложнения и лучевой терапии и химиотерапии.

Таблица 3. Распределение пациентов с БПЭ, редукцией лечения и проведенным полным объемом лечения по группам

Группа лечения БПЭ (неэффективность I этапа) Терапия редуцированна на I этапе Терапия проведена в полном объеме

Абс.ч. % Абс.ч. % Абс.ч. %

ТРТ п=22 11 50,0+10,9 2 9,09+6,2 9 40,9+10,7

ТРХТ п=88 17 19,3+4,2** 14 15,9+3,9 57 64,7+5,0**

ТРХТ+М п=47 3 6,4+3,5* 7 14,9+5,1 37 78,7+5,9**

* - р< 0,05 по сравнению с группой ТРТ и ТРХТ;

** - р<0,05 по сравнению с группой ТРТ

Несмотря на добавление метронидазола в схему ТРХТ это не привело к достоверному увеличению редукции запланированного лечения (14,9% и 15,9%; р>0,05). В тоже время за счет более выраженной регрессии опухоли анального канала после первого этапа лечения с использованием двух радиомодификаторов в группе ТРХТ+М частота выполнения оперативных вмешательств в объеме БПЭ оказалась достоверно ниже, чем после ТРХТ (6,4% и 19,3%; достоверно по методу у? р=0,043, хотя с поправкой Йетса р=0,078, однако так же достоверно по методу Фишера р=0,046). Наихудшие результаты получены в группе ТРТ, где частота завершенного курса лечения достигнута лишь у 40,9% больных, что достоверно ниже, чем отличается от двух предыдущих групп (в группе ТРХТ 64,7%; по методу X2 р=0,04 однако с поправкой Йетса р=0,07, и в группе ТРХТ+М 78,7%; р=0,001).

У 85(54%) пациентов трех групп лечения зарегистрированы различные осложнения лечения. У 52(33,1%) зарегистрирована кожная токсичность, у 39(24,8%) кишечные осложнения, 35(22,3%) страдали от гематологических осложнений, циститы наблюдались у 32(20,4%) пациентов, аллергическими реакциями страдали всего 4(2,6%) больных. Степень выраженности любых осложнений была у большинства пациентов в пределах I-II степени. Токсичность IV ст. или смертей вследствие токсичности не зарегистрировало.

Органосохраняющее лечение плоскоклеточного рака анального канала

Из 157 пациентов, включенных в исследование у 126 (80,3%) удалось добиться полной регрессии опухоли и сохранить анальный канал с нормальной функцией дефекации. Под органосохраняющим лечением мы понимали полную регрессию опухоли, сохранение сфинктеров анального канала и нормального акта дефекации после лечения в сроки до 6 месяцев и более. В группе ТРТ удалось провести органосохраняющее лечение 11(50,0+10,9%) пациентам, в группе ТРХТ 71(80,7+4,2%) пациенту, а в группе ТРХТ+М 44(93,6+3,6%).

И

Частота выполнения БПЭ в группе ТРХТ с метронидазолом 3(6,4±3,5%) достоверно в 3 раза ниже по сравнению с группой ТРХТ 17(19,3+4,2%) р=0,043 и 7,8 раз с группой с ТРТ 11(50,0±10,9%) р=0,0001. В группе ТРХТ количество операции было также достоверно ниже по сравнению с группой ТРТ (19,3% и 50,0%, р=0,003). Данные по орпшосохраняющему лечению больных плоскоклеточным раком анального канала представлены в таб.№4.

Таблица 4. Органосохраняющее лечение больных плоскоклеточным раком анального канала

Группы лечения ТРТ п=22 ТРХТ п=88 ТРХТ+М п=47 ВСЕГО п=157

Органосохраняющее лечение 11(50,0±10,9%) 71(80,7+4,2%*) 44(93,6+3,6%**) 126(80,3%)

Органосохраняющее лечение в зависимости от общего количества пацие разных стадий в исследуемых группах нтов

I стадия 4(100%) 12(100%) 8(100%) 24(100%)

II стадия Общее количество 11(100%) 48(100%) 30(100%) 89(100%)

Органосохраняющее лечение 5(45,5+15,7%) 40(83,3+5,4%*) 28(93,3+4,6%*) 73(82%)

III стадия Общее количество 7(100%) 28(100%) 9(100%) 44(100%)

Органосохраняющее лечение 2(28,6±18,4%) 19(67,9+9,0%) 8(88,9+11,1%*) 29(65,9%)

11 +III стадия Общее количество 18(100%) 76(100%) 39(100%) 133(100%)

Органосохраняющее лечение 7(38,9±11,8%) 59(77,6+4,8%*) 36(92,3+4,2%**) 102(76,7%)

БПЭ (неэффективность I этапа) 11(50,0+10,9%) 17(19,3+4,2%*) 3(6,4+3,5%**) 31(19,7%)

** Р<0'05 ~ Достоверно по отношению к пациентам, получивших терморадиотерапию и терморадиохимиотерапшо

При I стадии у всех пациентов трех групп выполнено органосохраняющее лечение. При II стадии прослеживается статистически достоверные различия в увеличении органосохраняющего лечения между пациентами в группе ТРХТ по сравнению с группой ТРТ (83,3% и 45,5%; р=0,007) и в группе ТРХТ+М по сравнению с группой ТРТ (93,3% и 45,5%; р=0,0006). При сравнении между собой групп ТРХТ и ТРХТ+М различий не получено, хотя лучшие результаты получены в группе с применением метронидазола. При

12

III стадии достоверно сохранить анальный канал удалось в 3 раза чаще в группе с применением метронидазола по сравнению с группой терморадиотерапии (88,9% и 28,6%; р=0,01), но по сравнению с группой ТРХТ таких различий не выявлено (88,9% и 67,9%; р=0,2). При сравнении пациентов с III стадией групп ТРТ и ТРХТ достоверных различий не выявлено, но имеется тенденция к достоверности (67,9% и 28,6%; р=0,06). Таким образом, при II и III стадии опухолевого процесса предпочтительно применять комбинированное химиолучевое лечение с применением метронидазола, что достоверно увеличивает частоту органосохраняющего лечения по сравнению с терморадиотерапией, и увеличивает процент больных с сохраненным анальным каналом. Учитывая редкость заболевания и малочисленность групп представилось целесообразным для анализа органосохраняющего лечения объединить пациентов со II и III стадией заболевания. Из таблицы видно что у пациентов со II-III стадией опухолевого процесса удалось больше провести органосохраняющее лечение в группе ТРХТ+М по сравнению с группой ТРТ (92,3% и 38,9%; р=0,001) и с группой ТРХТ(92,3% и 77,6%; р=0,04). Различия так же имеются при сравнении группы ТРТ и ТРХТ (38,9% и 77,6%; р=0,001).

Таким образом, добавление метронидазола в схему комбинированного лечения плоскоклеточного рака анального канала позволяет достоверно увеличить частоту органосохраняющего лечения до 93,3% с 50,0% и 80,7% по сравнению с другими вариантами лечения, особенно при запущенных стадиях заболевания - II + III стадиях 92,3% по сравнению с 77,6% и 38,9% соответственно.

Отдаленные результаты лечения больных плоскоклеточным раком анального канала. Рецидивы плоскоклеточного рака анального канала

В нашем исследовании из 157 у 20 (18,5%) пациентов диагностированы рецидивы рака. Данные о возникновении рецидивов у больных представлены в таб. №5.

Таблица 5. Отдаленные результаты лечения больных плоскоклеточным раком анального канала - рецидивы

Группы лечения ТРТ п=22 ТРХТ п=88 ТРХТ+М п=47 ВСЕГО п=157

РЕЦИДИВЫ Общее количество 4(18,2±8,4%) 12(13,6±3,7%) 4(8,5+4,1%) 20(18,5%)

Органосохраняющее лечение 2(18,2±12,2%) 11(15,5+4,3%) 2(4,6+3,1%) 15(75%)

Рецидивы у пациентов с БПЭ (неэффективность I этапа) 2 1 2 5(25%)

Окончание табл. 5

Группы лечения ТРТ [ п=22 ТРХТ 1 ТРХТ+М 1 ВСЕГО п=88 п=47 п=157

Стади и у пациентов получивших органосохраняющее лечение с рецидивами

I стадия Общее количество 4 12 8 24

Рецидивы 0 0 0 0

II стадия Органосохраняющее лечение 5 40 28 73

Рецидивы 0 4(10,0+4,7%) 2(7,1+4,9%) 6

III стадия Органосохраняющее лечение 2 19 8 29

Рецидивы 2(100%) 7(36,8+11,4%) 0* 9

однако с поправкой Йетса р=0,1, а по методу Фишера р=0,06), р<0,05 достоверные различия между группами ТРХТ+М и ТРТ (р=0,001)

Как видно из представленной таблицы частота рецидивов при использовании

терморадиотерапии с метронидазолом (4,6%) ниже чем при использовании

терморадиохимиотерапии (15,5%) хотя при сравнении имеется только тенденция к

достоверности (р=0,07), однако различий с группой ТРТ нет из-за небольшого количества наблюдений.

В связи с неэффективностью первого этапа лечения после его завершения при условии, что резорбция опухоли меньше 75 % и повторном гистологическом подтверждении у 31 из 157 пациентов (19,8%) выполнено оперативное вмешательство в объеме брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки. В последующем у 5 пациентов из 31 (16.1%) оперированных возникли рецидивы рака, у двух после ТРХТ+М, у одного после ТРХТ и у двух после ТРТ.

При I стадии при органосохраняющем лечении рецидив рака не возник ни в одной группе. При II стадии рецидивы возникали примерно с одинаковой частотой. При III стадии выявляется тенденция к достоверности в уменьшении частоты возникновения рецидивов рака в группе терморадиохимиотерапии с метронидазолом по сравнению с ТРХТ (р<0,05, по методу Х2 р=0,04, однако с поправкой Йетса р=0,1, а по методу Фишера р=0,06), а в группе терморадиохимиотерапии с метронидазолом по сравнению с группой терморадиотерапии выявленные различия достоверны (р<0,05). Различии при сравнении труппы терморадиохимиотерапии и терморадиотерапии по тем же параметрическим тестам не

14

наблюдалось (р>0,05). Таким образом, при применении комбинированного метода лечения -терморадиохимиотерапии с метронидазолом при III стадии опухолевого процесса имеется отчетливая тенденция к снижению частоты рецидивов рака.

Общеизвестно, что подавляющее большинство рецидивов возникают в течение первых 3 лет. Учитывая, что созданный вариант комбинированного лечения применяется с 2009 года, медиана наблюдения составила 22 месяца, что дало основание провести сравнительный анализ частоты возникновения рецидивов в течение первых трех лет у пациентов получивших органосохраняющее лечение таб.№6. Больше всего во всех группах возникло рецидивов в течение 1 года. При сравнении групп между собой выявлено, что в группе терморадиотерапии с метронидазолом у пациентов, получивших органосохраняющее лечение в течение первого года меньше возникло рецидивов рака по сравнению с группой ТРХТ (2,4% и 12,9%, р=0,06) имеется тенденция к достоверности. По сравнению с группой ТРТ различий не получено, из-за малочисленности анализируемой группы. При сравнении частоты возникновения рецидивов в течение 1 года в группах ТРТ и ТРХТ достоверных различий не выявлено (р=0,9).

Таблица б. Частота рецидивов у пациентов, получивших органосохраняющее лечение (по годам)

Группы/ срок наблюдения ТРТ п=11 ТРХТ п=71 ТРХТ+М п=44 ВСЕГО п=126

Выбыло из наблюдения 3 9 3 15

1 год Органосохраняющее лечение 8 62 41 111

Рецидивы 1(12,5±12,5%) 8(12,9±4,3%) 1(2,4+2,4*%) 10

2 года Органосохраняющее лечение 5 48 20 73

Рецидивы 1(20,0±20,0%) 2(4,2±2,9%) 1(5,0+5,0%) 4(5,48%)

3 года Органосохраняющее лечение 3 40 10 53

Рецидивы 0 1(2,5±2,5%) 0 1(1,9%)

*-тенденция к достоверности между группой ТРХТ+М и группой ТРХТ (р=0,06)

Учитывая что, в исследуемой группе с применением полирадиомодификации наблюдалось 44 пациента с полной резорбцией опухоли в анальном канале, что составило 93,6%, с медианной наблюдения 22 месяца и то что, возникновение подавляющего большинства 14 (93,4%) из 20 рецидивов во всех группах, происходит в первые 2 года наблюдения, что является прогностически значимым, полученные результаты по органосохраняющему лечению следует считать достоверно значимыми.

Метастазы плоскоклеточного рака анального канала

Из 157 пациентов у 17(10,8%) выявлены метастазы рака. Пациенты с возникшими метастазами распределились по группам лечения следующим образом: в группе ТРТ наблюдалось 3(13,6±7,5%) пациента с метастазами, в группе терморадиохимиотерапии зарегистрировано 9(10,2±3,2%) пациентов с метастазами и в группе с метронидазолом было 5(10,б±4,5%) пациентов с метастазами, без достоверных различий между собой.

Отдаленные метастазы в нашем исследовании наблюдались в печень и легкие, хотя наблюдался один случай необычного метастазирования в верхнюю челюсть в группе терморадиохимиотерапии. Метастазы регионарного характера, возникшие метахронно, без локального рецидива возникали в паховых лимфатических узлах.

Выживаемость больных плоскоклеточным раком анального канала Общая и безрецидивная выживаемость

Общая 5-летняя выживаемость в группе ТРТ составила 40±14,2%, в группе ТРХТ -73,7+5,7%. Общая 3-летняя выживаемость в группе ТРТ составила б0,0±14,2%, в группе ТРХТ - 82,4±5,7%, а 3-летняя общая выживаемость в группе ТРХТ+М 96,4±3,6% соответственно. При сравнительной оценке общей выживаемости достоверные различия выявлены между группами ТРТ и ТРХТ, а также между ТРТ и ТРХТ+М. В тоже время, несмотря на высокие показатели выживаемости у пациентов, получивших лечение ТРХТ+ М (96,4+3,6%) с группой ТРХТ (82,4%±5,7%) не получено (рис. 1).

ОБЩАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ(Кар1ап-Ме1ег)

о Завершенные о Ценэурированные

Группы ТРТ и ТРХТ

(Лог-ранг тест рЧ/,006)

Группы ТРТ и ТРХТ+М (Лог-ранг тест р=0,005)

Группы ТРХТ и ТРХТ+М (Лог-ранг тест р-0,2)

-ТРТ

- ТРХТ

- ТРХТ+М

Рисунок 1 - Общая выживаемость среди пациентов исследуемых групп

Безрецидивная 5-летняя выживаемость в группе ТРТ составила 36,4+12,7%, в группе ТРХТ 59,6+5,9%. Безрецидивная 3-летняя выживаемость в группе ТРТ составила Зб,б±12,7%, в группе ТРХТ 69,8+5,9%, а в группе ТРХТ+М безрецидивная 3-летняя выживаемость составила 76,3±8,3%. При сравнении безрецидивной выживаемости у пациентов, получивших различных вариантов лечения достоверные отличия получены лишь между группами ТРТ и ТРХТ, а также между ТРТ и ТРХТ+М. В тоже время, не получено достоверных различий между группой пациентов, получивших лечение ТРХТ+М (76,3+8,3%) с группой ТРХТ (69,8+5,9%) (рис. 2).

БЕЗРЕЦИДИВНАЯ ВЬЖИВЛЕМОСТЦКарЬп-Мпег)

о Завершенные о Цензурироааимые

Группы ТРТ и ТРХТ

(Лог-ранг тест р=0,005)

Группы ТРТ и ТРХТ+М (Лог-ранг тест р=0,02)

Рисунок 2 - Безрецидивная выживаемость в исследуемых группах

Общая и безрецидивная выживаемость пациентов, получивших органосохраняющее лечение

При сравнительной оценке общей и безрецидивной выживаемости у пациентов, получивших органосохраняющее лечение мы исключили из анализа тех пациентов, которым в связи с неэффективностью лечения после I этапа выполнена брюшно-промежностная экстирпация.

Чтобы сравнить общую выживаемость пациентов получивших органосохраняющее лечение в трех исследуемых группах мы ввели предположительную смерть от заболевания у одного пациента в группе ТРХТ+М, так как умерших пациентов получивших органосохраняющее лечение в этой группе не было (рис. 3).

ОБЩАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ -ОРГАН О С ОХРАНЯЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ (Kaplan-Meier)

0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0.3 0,2 0.1

о Завершенные

Цензурированные

96;3±3,8%

_ V

.......А.....

81.8+6.3%

71,4±20,6%

66.7+20.6%

100

ВРЕМЯ

Группы ТРТ и ТРХТ (Лог-ранг тест р=0,2)

Группы ТРТ и ТРХТ+М (Лог-ранг тест Р'0,01)

Группы ТРХТ и ТРХТ+М (Лог-ранг тест р-0,1)

- ТРТ ТРХТ ТРХТ+М

Рисунок 3 - Общая выживаемость пациентов получивших органосохраняющее лечение в исследуемых группах

Общая 5-летняя выживаемость пациентов получивших органосохраняющее лечение в группе ТРТ составила 66,7±20,6%, в группе ТРХТ 81,8±6,3%. Общая 3-летняя выживаемость пациентов получивших органосохраняющее лечение в группе ТРТ составила 71,4±20,6%, в группе ТРХТ 90,0±6,3%. а в группе ТРХТ+М 96,3+3,8%. При сравнительном анализе общей выживаемости группы терморадиотерапии и терморадиохимиотерапии по лог-ранг тесту достоверных различий не выявлено (р=0,2).

У пациентов получивших органосохраняющее лечение в группе ТРХТ+М общая выживаемость была достоверно вьппе, чем в группе ТРТ (р=0,01), однако между ТРХТ+М и ТРХТ достоверных различий не получено (р=0,1).

Безрецидивная 5-летняя выживаемость у пациентов, получивших органосохраняющее лечение, наблюдалась в группе ТРТ у 46,7+19,8% пациентов, в группе ТРХТ у 58,1+6,8% пациентов. Безрецидивная 3-летняя выживаемость у пациентов, получивших органосохраняющее лечение, наблюдалась в группе ТРТ у 46,7+19,8% пациентов, в группе ТРХТ у 60,6+6,8% пациентов, а в группе ТРХТ+М составила 75,0+8,6% (рис. 4).

Сравнивая безрецидивную выживаемость у пациентов, получивших органосохраняющее лечение в трех исследуемых группах между собой, мы обнаружили, что статистических различий не выявлено.

Чтобы понять влияет ли завершенность лечения на I этапе на выживаемость и для того чтобы сравнить более однородные данные мы проанализировали общую выживаемость у пациентов, которые получили полный курс химиолучевой терапии на I этапе, исключив пациентов которым выполнена брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки после I

18

этапа, а также пациентов, у которых была произведена редукция лечения на I этапе, не смотря на то, что у пациентов с редукцией лечения не возникло ни одного рецидива.

БЕЗРЕЦИДИВНАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ -ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ, (Kaplan-Meier)

о Завершенные о Цекзурированные

Рисунок 4 - Безрецидивная выживаемость у пациентов, получивших органосохраняющее лечение

Общая 5-летняя выживаемость в группе ТРТ составила 55,б±23,2%, в группе ТРХТ -72,7±14,1%. Общая 3-летняя выживаемость в группе ТРТ составила 81,4±23,2%, в группе ТРХТ - 84,2±14,1%, а 3-летняя общая выживаемость в группе ТРХТ+М - 95,5±9,9% (рис. 5).

Рисунок 5 - Общая выживаемость у пациентов получивших полный курс органосохраняющего лечения в исследуемых группах 19

При сравнении трех групп по лог-ранг тесту статистических различий между ними не выявлено р>0,05. При сравнении пациентов, получивших полный курс органосохраняющего лечения с помощью СохК-1е51 в группе ТРТ и группе ТРХТ не было получено достоверных различий (р=0,2). При сравнении пациентов получивших полный курс органосохраняющего лечения выявлены достоверные отличия в группе ТРТ и ТРХТ+М (р=0,002), а так же при сравнении в группах ТРХТ и ТРХТ+М (р=0,0005). Таким образом, при сравнении общей выживаемости по Сох^Г-Тез! среди больных, получивших терапию в полном объеме и у которых выполнено органосохраняющее лечение, она была достоверно выше в группе ТРХТ+М, чем в двух других группах.

Безрецидивная 5-летняя выживаемость у пациентов получивших полный курс органосохраняющего лечения в группе ТРТ наблюдалась в 53,8+22,3%, в группе ТРХТ в 58,3+7,4%. Безрецидивная 3-летняя выживаемость у пациентов получивших полный курс органосохраняющего лечения в группе ТРТ наблюдалась в 53,8+22,3%, в группе ТРХТ в 60,6+7,4% а в группе ТРХТ+М в 73,9+4,6% (рис. 6).

БЕЗРЕДИДИВНАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ-5РГАНОСОХРАНЯЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ -ПОЛНЫЙ КУРС (Kapl Meier)

° Завершенные о Цвнзурированныв

1,0 0,9 0.8 0,7 О.в 2 0,5 S 0,4 О.З 0.2

;

%

^ 73,9±4,6%

Ц:?А б0,6±7,4%

ТА 583+7,4%

А" -—г—'

53,8+22,3%

Группы ТРТ и ТРХТ (Лог-ранг тест р>0,05)

Группы ТРТ и ТРХТ+М (Лог-ранг тест р>0,05)

Группы ТРХТ и ТРХТ+М (Лог-ранг тест р>0,05)

| 36 «I 60 Г"" ВРЕМЯ

-ТРТ

--ТРХТ

----- ТРХТ+М

Рисунок 6 - Безрецидивная выживаемость у пациентов получивших полный курс органосохраняющего лечения в исследуемых группах

При сравнении групп между собой по лог-ранг тесту достоверных отличий не выявлено (р>0,05). При анализе по Сох безрецидивной выживаемости у пациентов, которые получили полный курс органосохраняющего лечения исключив пациентов с редуцированным лечением (после первого курса) и пациентов, которым выполнена с бркшшо-промежностная экстирпация выявлены достоверные отличия в группе ТРТ и

ТРХТ+М (р=0,05), а так же при сравнении в группах ТРХТ и ТРХТ+М (р=0,01). Хотя у

пациентов получивших полный курс органосохраняющего лечения в группе ТРТ и группе

ТРХТ достоверных отличий не выявлено (р=0,1).

ВЫВОДЫ

1. Создан новый вариант лечения больных плоскоклеточным раком анального канала (патент РФ «Способ лечения плоскоклеточного рака анального канала» № 2427399 от 16.12.2009 г) с использованием программы полирадиомодификации, усиливающей процессы радиосенсибилизации и гибели гипоксических опухолевых клеток при совместном применении трех разнонаправленных радиомодификаторов -внутриполостной СВЧ-гипертермии, локального подведения метронидазола в составе полимерной композиции и лекарственной терапии.

2. Анализ переносимости созданного нового варианта комбинированного лечения позволил установить что, несмотря на введение в схему лечения электроноакцепторного соединения метронидазола, у 85.4% пациентов удалось провести запланированную терапию в полном объеме, что достоверно не отличается от пациентов двух других групп, получивших комбинированную терапию (ТРТ - 90,1% и ТРХТ-84,2%).

3. Частота редукции запланированного лечения созданного варианта сопоставима с аналогичной частотой при ТРХТ (15,9% и 14,9%) и достоверно не отличается от пациентов, получивших ТРТ (9,1% и 15,9%).

4. Полная регрессия опухоли, позволяющая сохранить анальный канал, получена у 93,6% пациентов в условиях созданного варианта комбинированного лечения, что достоверно выше, чем в двух других группах комбинированной терапии (50,0% при ТРТ р=0,0001 и 80,7% при ТРХТ р=0,04.)

5. Частота полных регрессий опухоли напрямую коррелирует со степенью местного распространения опухолевого процесса. При I стадии ни в одном наблюдении при всех вариантах комбинированного лечения не было выполнено ни одного оперативного вмешательства. При запущенных стадиях заболевания (II-III стадиях) программа комбинированного лечения ТРХТ+М позволят увеличить частоту полных регрессии опухоли до 92,3% по сравнению с другими вариантами лечения - с выраженной тенденцией к достоверности по сравнению с терморадиохимиотерапией

6. При использовании ТРХТ+М отмечено уменьшение в 3,5 раза частоты локорегионарных рецидивов у пациентов получивших завершенный курс органосохраняющего лечения по сравнению с группой ТРХТ с выраженной тенденцией к достоверности (5,4% и 19,3%; достоверно мо методу % р=0,05,однако с поправкой Йетса р=0,1, по методике Фишера при двустороннем р имеется тенденция р=0,07).

7. Улучшения показателей общей и безрецидивной выживаемости у больных с плоскоклеточным раком анального канала может быть достигнуто при новом варианте лечения лишь при завершенном полном курсе органосохраняющего лечения, при котором различия по общей выживаемости 95,5% по сравнению с 72,7% в группе ТРХТ и 55,5% в группе ТРТ и различия по безрецидивной выживаемости 73,9% по сравнению 58,3% в группе ТРХТ и 53,8% в группе ТРТ по Сох^-Тев! носят достоверный характер.

Список работ, опубликованных по теме диссертации в журналах, рекомендованных ВАК РФ:

1. Ким, Д.Ф. Комплексное лечение больных плоскоклеточным раком анального канала / A.B. Николаев, Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, С.С. Гордеев // Онкологическая колопроктология. - 2012. - №4. - С. 9-14.

2. Барсуков, Ю.А. Органосохраняющее лечение больных плоскоклеточным раком анального канала / Д.Ф. Ким, A.B. Николаев, С.И. Ткачев, А.Г. Малихов, Ю.М. Тимофеев, O.A. Власов, С.С. Гордеев// Онкологическая колопроктология. -2014. -№2.-С. 22-27.

3. Ткачев, С.И. Патент № 2427399, РФ, 27 августа 2011. «Способ лечения плоскоклеточного рака анального канала» / Ю.А. Барсуков, В.В. Глебовская, Ю.М. Тимофеев, В.Ф. Царюк, А.Г. Малихов, В.Г. Сахаровская, A.B. Завистовский, P.A. Гутник, Д.Ф. Ким; опубл. 27.08.2011.

Список других работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Malikhov, A. A. novel chemoradiotherapy regimen for squamous-cell anal cancer / U.A. Barsukov, A.V. Nikolaev, D.F. Kim, U.M. Timofeev// European Journal of Surgical Oncology. - 40 : 2014 (suppl; abstr 254).

2. Барсуков, Ю.А. Комплексный метод лечения больных плоскоклеточным раком анального канала / А.Г. Малихов, Ю.М. Тимофеев, С.И. Ткачев, В.В. Глебовская, Д.Ф. Ким // Диагностика и лечение онкологических заболеваний пищеварительной системы. - Казань, 2010. - С. 67-69.

3. Барсуков, Ю.А. Эффективность химиолучевого лечения плоскоклеточного рака анального канала / А.Г. Малихов, Ю.М. Тимофеев, С.И. Ткачев, В.В. Глебовская, Д.Ф. Ким //VI съезд онкологов и радиологов стран СНГ: Материалы съезда, 1-4 октября 2010 г., Душанбе. - Душанбе, 2010. - С. 172.

4. Тимофеев, Ю.М. Статус инфицированности вирусом папилломы человека у пациентов с плоскоклеточным раком анального канала / Ким Д.Ф. // Материалы II Съезда колопроктологов стран СНГ, III Съезда колопроктологов Украины с участием стран Центральной и Восточной Европы, 18-20 мая 2011 г, г. Одесса-Киев. - Одесса-Киев, 2011.-С.208-209.

5. Малихов, А.Г. Современное развитие методов лечения больных плоско клеточным раком анального канала / Ю.А. Барсуков, Ю.М. Тимофеев, С.И. Ткачев, В .А. Горбунова, Н.Ф. Орел, O.A. Малихова, Д.Ф. Ким // Материалы II Съезда колопроктологов стран СНГ, III Съезда колопроктологов Украины с участием стран Центральной и Восточной Европы, 18-20 мая 2011 г, Одесса-Киев. - Одесса-Киев, 2011. - С.151-152.

6. Барсуков, Ю.А. Органосохранякяцее лечение в комплексной терапии больных плоскоклеточным раком анального канала / Д.Ф. Ким, A.B. Николаев, А.Г. Малихов // Материалы III Съезда колопроктологов, 12-14 октября 2011 г., г. Минск, Беларусь. -Минск,2011.-С. 63.

7. Барсуков, Ю.А. Редкое наблюдение и тактика лечения рецидива нейроэндокринного рака анального канала / Д.Ф. Ким, C.JI. Гуторов, С.С. Гордеев // Онкологическая колопроктология. — 2012. — №1. - С. 43-46.

8. Барсуков, Ю.А. Варианты комбинированного и комплексного лечения больных операбельньм раком прямой кишки / С.И. Ткачев, 3.3. Мамедли, Д.В. Кузьмичев, В.А. Алиев, Д.Ф. Ким // Современная Онкология. - 2013. -№1. - С. 20-26.

Перечень сокращений, условных обозначений, единиц, символов и терминов

БПЭ - брюшно-промежностная экстирпация

Гр - грей

дмсо - диметилсульфоксид

Мэв - мегаэлектронвольт

МГц - мегагерц

РОД - разовая очаговая доза

свч - сверхвысокая частота

сод - суммарная очаговая доза

ТрУЗИ - трансректальное ультразвуковое исследование

ТРТ - терморадиотерапия

ТРХТ - терморадиохимиотерапия

ТРХТ+ М - терморадиохимиотерапия+ метронидазол ЭАС - электронакцепторное соединение

ФГБНУ «РОЩ имени Н.Н.Блохина» - Федеральное Государственное Бюджетное Научное Учреждение «Российский Онкологический Научный Центр имени H.H. Блохина»

Подписано в печать 22.12.14. Формат 60x84/16. Бумага офисная «SvetoCopy». Тираж 100 экз. Заказ № 690. Отпечатано на участке множительной техники ФГБНУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24